MXPA05001242A

MXPA05001242A - Composiciones de deposito inyectable y usos de las mismas.

Info

Publication number: MXPA05001242A
Application number: MXPA05001242A
Authority: MX
Inventors: Lothar Walter Kleiner
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 2002-07-31
Filing date: 2002-11-14
Publication date: 2005-06-08
Also published as: EP1526835A1; KR20050038008A; AU2002359397B2; IL166418A0; ES2319400T3; US20040024069A1; US20130108681A1; EP1526835B1; HK1077735A1; JP2006503004A; WO2004012703A1; NO20051029L; DE60226282D1; ATE392886T1; US20140141086A1; AU2002359397A1; CN1668276A; NZ537955A; ZA200501640B; US8252303B2

Abstract

Se proporcionan composiciones de deposito inyectable que incluyen un polimero biocompatible, bioerosionable, un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% en peso a 28¦C, en una cantidad eficaz para plastificar el polimero y formar un gel con el mismo, un agente tixotropico, y un agente benefico. El solvente comprende un alcohol aromatico, un ester de un acido aromatico, una acetona aromatica, o mezclas de los mismos. Las composiciones tienen el comportamiento de afinamiento de corte sustancialmente mejorado y fuerza de inyeccion reducida, suministrado las composiciones facilmente implantadas por debajo de la superficie del cuerpo de un paciente por inyeccion.

Description

COMPOSICIONES DE DEPÓSITO INYECTABLE Y USOS DE LAS MISMAS REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U . No. 60/399,832, presentada el 31 de Julio de 2002.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición de depósito que puede inyectarse en una ubicación deseada dentro de un cuerpo de paciente para formar un implante, el cual se proporciona para la liberación sostenida, controlada de un agente benéfico. Más particularmente, la presente invención pertenece a composiciones de depósito que muestran comportamiento de afinamiento de corte mejorado y una fuerza de inyección baja. La presente invención también se refiere a un método para utilizar la composición de depósito a fin de administrar un agente benéfico a un paciente.

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA Los polímeros biodegradables se han utilizado para varios años en aplicaciones médicas. Los dispositivos ilustrativos compuestos de los polímeros biodegradables incluyen suturas, sujetadores quirúrgicos, grapas, implantes, y sistemas de suministro de fármaco. La mayoría de estos polímeros biodegradables se han basado en glicolida, lactida, caprolactona, y copolímeros de los mismos. Los polímeros biodegradables pueden ser materiales termoplásticos, entendiéndose que pueden calentarse y formarse en varias formas tales como fibras, sujetadores, grapas, clavijas, películas, etc. Alternativamente, pueden ser materiales termoestables formados por reacciones de degradación, las cuales conducen a materiales de alto peso molecular que no fusionan o forman líquidos fluibles a temperaturas altas. A pesar de que los polímeros biodegradables termoestables y termoplásticos tienen varias aplicaciones biomédicas útiles, existen varias limitaciones importantes para su uso en los cuerpos de varios animales incluyendo humanos, animales, pájaros, pescado, y reptiles. Los sistemas de suministro de fármaco de implante sólido que tienen un fármaco incorporado en polímeros biodegradables termoestables o termoplásticos, se han utilizado ampliamente de manera exitosa. Tales implantes tienen que insertarse en el cuerpo a través de una incisión que algunas veces es más grande que ía deseada por el médico y ocasionalmente conducen a una renuencia de los pacientes a aceptar tal implante o sistema de suministro de fármaco. Las siguientes patentes, Patentes de E.U. Nos. 5,456,679; 5,336,057; 5,308,348; 5,279,608; 5,234,693; 5,234,692; 5,209,746; 5, 151 ,093; 5, 137,727; 5, 1 12,614; 5,085,866; 5,059,423; 5,057,31 8; 4,865,845; 4,008,719; 3,987,790 y 3,797,492 se cree que son representativas de tales sistemas de suministro de fármaco y se incorporan en la presente para referencia. Estas patentes describen dispositivos de recipiente, dispositivos de suministro osmótico y dispositivos de suministro pulsadores para suministrar agentes benéficos. Al inyectar sistemas de suministro de fármaco tales como partículas pequeñas, microesferas, o microcápsulas se evita la incisión necesaria para implantar los sistemas de suministro de fármaco. Sin embargo, estos materiales no siempre satisfacen la demanda de un implante biodegradable. Estos materiales son particulados en naturaleza, no forman una película continua o implante sólido con la integridad estructural necesaria para ciertas prótesis, las partículas tienden a agregar y de esta manera su comportamiento es difícil de pronosticar. Cuando se injertan en ciertas cavidades del cuerpo tales como la boca, una cavidad periodontal, el ojo, o la vagina en donde existe flujo de fluidos considerable, estas partículas pequeñas, microesferas, o microcápsulas se retienen escasamente debido a su pequeño tamaño y naturaleza discontinua. Además, si existen complicaciones, la remoción de la microcápsula o los sistemas de partícula pequeña del cuerpo sin intervención quirúrgica extensiva es considerablemente más difícil que con los implantes sólidos. Adicionalmente, la fabricación, almacenamiento e inyectabilidad de las microesferas o microcápsulas preparadas de estos polímeros y que contienen fármacos para liberación en el cuerpo, presentan problemas.

La técnica ha desarrollado varios sistemas de suministro de fármaco en respuesta a los problemas anteriormente mencionados. Las siguientes patentes, Patentes de E.U . Nos. 5,990, 194; 5,780,044; 5,733,950; 5,620,700; 5,599,552; 5,556,905, 5,278,201 ; 5,242,910 y 4,938,763, y la publicación de PCT WO 98/27962 se cree que son representativas y se incorporan en la presente para referencia. Estas patentes describen composiciones de polímero para implantes inyectables que utilizan solventes y/o plastificantes. Las composiciones de polímero previamente descritas para implantes inyectables han utilizado solventes/plastificantes que son muy o relativamente solubles en fluidos corporales acuosos para promover la rápida solidificación del polímero en el sitio de implante y para promover la difusión del fármaco del implante. La rápida migración de agua hacia tales implantes poliméricos que utilizan solventes de polímero solubles en agua cuando los implantes se colocan en el cuerpo y se exponen a fluidos corporales acuosos, presenta un serio problema. La rápida toma de agua frecuentemente da como resultado implantes que tienen estructuras porosas que no son homogéneas en tamaño y forma. Típicamente, los poros de la superficie se asumen como un estructura porosa similar al dedo que se extiende tanto como un tercio de un milímetro de más de la superficie de implante hacia el implante, y tales poros similares al dedo se abren en la superficie del implante al ambiente de uso. Los poros internos tienden a ser más pequeños y menos accesibles a los fluidos presentes en el ambiente de uso. La característica de toma de agua rápida frecuentemente da como resultado una liberación no controlada de agente benéfico que se manifiesta por una liberación rápida, inicial del agente benéfico de la formulación de polímero, correspondiente a una "impulsión" del agente benéfico que se libera del implante. La impulsión frecuentemente da como resultado una parte sustancial del agente benéfico, sino es que toda, que se libera en tiempo muy corto, por ejemplo, horas o 1 -2 días. Tal efecto puede ser inaceptable, particularmente en aquellas circunstancias en donde un suministro controlado se desea, es decir, el suministro del agente benéfico en una manera controlada durante un período de más de dos semanas o hasta un mes, en donde existe una ventana terapéutica estrecha y la liberación del agente benéfico en exceso puede dar como resultado consecuencias adversas al sujeto que se está tratando, o en donde es necesario imitar la configuración diarla que ocurre naturalmente de los agentes benéficos, tales como las hormonas y lo similar, en el cuerpo del sujeto que se está tratando. De acuerdo con lo anterior, cuando tales dispositivos se implantan, los poros similares al dedo permiten una toma muy rápida de fluidos corporales acuosos en el interior del implante con disolución rápida e inmediata consecuente de cantidades significantes del agente benéfico y la difusión no impedida del agente benéfico en el ambiente de uso, produciendo el efecto de impulsión anteriormente discutido. Además, la rápida toma de agua puede dar como resultado la precipitación del polímero prematura de tal forma que un implante endurecido o uno con una piel endurecida se produce. Los poros internos y el gran interior del polímero que contiene el agente benéfico se desconectan del contacto con los fluidos corporales y una reducción importante en la liberación del agente benéfico puede darse sobre un período insignificante de tiempo ("tiempo de retardo"). El tiempo de retardo es indeseable desde el punto de vista de presentar un liberación controlada, sostenida del agente benéfico al sujeto que se está tratando. Lo que uno observa, así, es una impulsión del agente benéfico que se está liberando en un período corto de tiempo inmediatamente después de la implantación, un tiempo de retardo en el cual nada o muy poco agente benéfico se está liberando, y por consecuencia, el suministro continuó del agente benéfico (asumiendo que el agente benéfico permanece después de la impulsión) hasta que el suministro del agente benéfico se exhausta. Varios procedimientos para controlar la impulsión y modular y estabilizar el suministro del agente benéfico, se han descrito. Las siguientes patentes, Patentes de E.U. Nos. 6, 130,200; 5,990,1 94; 5,780,044; 5,733,950; 5,656,297; 5,654,010; 4,985,404 y 4,853,218 y la publicación de PCT WO 98/27962 se cree que son representativas y se incorporan en la presente para referencia. Sin considerar algo de éxito, aquellos métodos no han sido completamente satisfactorios para el gran número de agentes benéficos que podrían suministrarse eficazmente por implantes. Un problema adicional encontrado con las anteriores formulaciones de depósito basadas en solvente es que la viscosidad de la formulación inyectable es relativamente alta particularmente cuando se utilizan polímeros de peso molecular más alto, y la fuerza de inyección necesaria para introducir la formulación en el cuerpo de un paciente es por lo tanto así también alta (véase, por ejemplo, Patente de E. U . No. 6 , 130,200). Sin embargo, la viscosidad alta del gel es deseable para mantener la integridad del depósito después de la inyección y durante el período de distribución y también facilitar las características de suspensión deseadas del agente benéfico en el gel. Para señalar este problema, aquellos expertos en la materia han empleado varios métodos para reducir la viscosidad global de la formulación, tal como el uso de polímeros de peso molecular más bajo, un polímero más bajo a la proporción de solvente, y agentes q ue proporcionan reducción de viscosidad . Ver, por ejemplo, la Patente de E. U. No. 5,733,950, 5,780,044 y 5,990, 1 94 para Dunn eí al. , solicitud Internacional WO 98/27962. Estas patentes y publicaciones describen la formación de una formulación de gel tixotrópico que se proporciona para el afinamiento de corte e inyectabilidad más aceptable del gel, de tal forma q ue las fuerzas de inyección inferiores se necesitan para expulsar el gel de una jeringa y también disminuir la probabilidad de desagrado sustancial a un sujeto mediante el uso de agujas más pequeñas que de otra forma podrían requerirse. Sin considerar algo de éxito, los sistemas previamente descritos no han sido completamente satisfactorios. Por ejemplo, estos procedimientos podrían dar como resultado la fijación de la partícula de fármaco; una impulsión de liberación inicial más alta; cantidades relativamente grandes de agente emulsificante, por ejemplo, aproximadamente un tercio del peso total de la formulación; la elaboración de problemas en relación a la volatilidad del solvente; la desnaturalización de las proteínas y los fármacos de péptido dependiendo del solvente/agente emulsificador utilizado, y lo similar. Adicionalmente, el requisito de que el polímero bioerosionable tiene un bajo peso molecular, es casi restrictivo desde un punto de vista de fabricación. Se ha descubierto que en ciertos sistemas, los polímeros biodegradables disueltos en un solvente de polímero adecuado y mezclados con agente tixotrópico dan como resultado composiciones de depósito que muestran afinamiento de corte sustancialmente significativamente mejorado y fuerza de inyección reducida adicional según se compara a las formulaciones de gel de depósito anteriormente descritas. Estas composiciones de depósito tienen características de flujo modificadas sin la formación de una emulsión pero todavía dando como resultado las composiciones tixotrópicas que son fácilmente inyectables a través de las agujas que tienen una medida que cuando se utiliza no es indebidamente desagradable a un sujeto. También el uso de cantidades más pequeñas de un agente que imparte propiedades tixotrópicas al gel puede permitirse para volumen de depósito más pequeño y masa sin disminuir el suministro de una cantidad requerida de agente benéfico durante un período prolongado de tiempo para un efecto terapéutico pretendido.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a las necesidades anteriormente mencionadas en la materia y proporciona una composición de depósito inyectable que muestra comportamiento de afinamiento de corte mejorado y por lo tanto permite la fuerza de inyección reducida adicional y el uso de un diámetro pequeño de aguja (por ejemplo, medida 16 y más). En particular, la composición de depósito inyectable aumenta el comportamiento de afinamiento de corte y la homogeneidad de composición de la composición de depósito, sin dar como resultado la fijación del agente benéfico. Adicionalmente, la composición de depósito inyectable reduce la fuerza de inyección mientras que se mantiene la alta viscosidad de la composición a bajo corte, manteniendo de esta manera la integridad de la composición. La composición proporciona liberación sostenida de un agente benéfico mientras que se limita cualquier efecto de impulsión inicial, y ofrece flexibilidad de composición aumentada con respecto a la proporción de polímero/solvente y el peso molecular del polímero bioerosionable. En un aspecto, después, la invención se dirige a una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un polímero biocompatible, bioerosionable (polímero basado en ácido láctico); (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, en donde dicho solvente es un alcohol aromático; (c) una cantidad tixotrópica de un agente tixotrópico mezclado con la solución de polímero eficaz para formar una composición tixotrópica, el tixotrópico seleccionándose del grupo que cosiste esencialmente de alcanoles inferiores y dicha cantidad siendo menor a 15 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico; y (d) un agente benéfico. En otro aspecto, la invención se dirige a una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un polímero biocompatible, bioerosionable preferentemente un polímero basado en ácido láctico; (b) un alcohol aromático que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, en donde el alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I) Ar-(L)n-OH (I) en la cual Ar es un grupo heteroarilo o arilo sustituido o no sustituido, n es cero o 1 , y L es una porción de enlace; y (c) una cantidad tixotrópica de un agente tixotrópico mezclado con la solución de polímero eficaz para formar una composición tixotrópica, el tixotrópico seleccionándose del grupo que cosiste esencialmente de alcanoles inferiores y dicha cantidad siendo menor a 1 5 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico; y (d) un agente benéfico. En otro aspecto, la invención se dirige a una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un polímero biocompatible, bioerosionable preferentemente un polímero basado en ácido láctico; (b) un alcohol aromático que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, en donde el alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I) Ar-(L)n-OH (I) en la cual Ar es un grupo heteroarilo o arilo sustituido o no sustituido, n es cero o 1 , y L es una porción de enlace; y (c) una cantidad tixotrópica de un agente tixotrópico mezclado con la solución de polímero eficaz para formar una composición tixotrópica, el tixotrópico seleccionándose del grupo que cosiste esencialmente de alcanoles inferiores y dicha cantidad siendo menor a 15 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico; y (d) un agente benéfico. En otro aspecto, la invención se dirige a una composición de depósito inyectable que comprende: (a) aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 90% en peso de un polímero basado en ácido láctico, bioerosionable, biocompatible que tiene un peso molecular promedio en peso en el rango de aproximadamente 1 ,000 a aproximadamente 120,000, preferentemente aproximadamente 5,000 a aproximadamente 50,000, más preferentemente aproximadamente 8,000 a aproximadamente 30,000; (b) un alcohol aromático que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, en donde el alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I) Ar-(L)n-OH (I) en la cual Ar es un grupo heteroarilo o arilo sustituido o no sustituido, n es cero o 1 , y L es una porción de enlace; y (c) una cantidad tixotrópica de un agente tixotrópico mezclado con la solución de polímero eficaz para formar una composición tixotrópica, el tixotrópico seleccionándose del grupo que cosiste esencialmente de alcanoles inferiores y dicha cantidad siendo menor a 15 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico; y (d) un agente benéfico. En otro aspecto, la invención se dirige a una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un polímero biocompatible, bioerosionable preferentemente un polímero basado en ácido láctico; (b) un solvente seleccionado del grupo que consiste de alcoholes aromáticos, ésteres de ácidos aromáticos, acetonas aromáticas, y mezclas de los mismos, dicho solvente teniendo una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, y presentándose en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, (c) una cantidad tixotrópica de un agente tixotrópico mezclado con la solución de polímero eficaz para formar una composición tixotrópica, el tixotrópico seleccionándose del grupo que cosiste esencialmente de alcanoles inferiores y dicha cantidad siendo menor a 1 5 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico; y (d) un agente benéfico. En otro aspecto, la invención se dirige a una composición de depósito inyectable que comprende: (a) aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 90% en peso de un polímero basado en ácido láctico, bioerosionable, biocompatible que tiene un peso molecular promedio en peso en el rango de aproximadamente 1 ,000 a aproximadamente 120,000, preferentemente aproximadamente 5,000 a aproximadamente 50,000, más preferentemente aproximadamente 8,000 a aproximadamente 30,000; (b) un solvente seleccionado del grupo que consiste de un alcohol aromático, un éster de un ácido aromático, y mezclas de los mismos, dicho solvente teniendo una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, y presentándose en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, en donde el alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I) en donde Ar, n y L son según se definen anteriormente. (c) una cantidad tixotrópica de un agente tixotrópico mezclado con la solución de polímero eficaz para formar una composición tixotrópica, el tixotrópico seleccionándose del grupo que cosiste esencialmente de alcanoles inferiores y dicha cantidad siendo menor a 15 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico; y (d) un agente benéfico. Los alcanoles inferiores son alcoholes de cadena recta o ramificada que tienen 2-6 átomos de carbono según se ejemplifica por etanol, propanol, ¡sopropanol, y lo similar. Un agente tixotrópico preferido es etanol. La composición puede incluir una cantidad de etanol que es mayor a o igual a 0.01 por ciento en peso y menor a o igual a 1 5 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico. La composición puede incluir una cantidad de etanol que es mayor a o igual a 0.1 por ciento en peso y menor a o igual a 5 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico. La composición puede incluir una cantidad de etanol que es mayor a o igual a 0.5 por ciento en peso y menor a o igual a 5 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico. En otro aspecto, la invención comprende un método para administrar, local o sistémicamente, un agente benéfico a un sujeto el cual comprende implantar por debajo de la superficie del cuerpo del sujeto una composición inyectable según se describe anteriormente.

Preferentemente, el sistema libera 40% o menos en peso del agente benéfico presente en el gel viscoso dentro de las primeras 24 horas después de la implantación en el sujeto. Más preferentemente, 30% o menos en peso del agente benéfico se liberará dentro de las primeras 24 horas después de la implantación, y la composición implantada tiene un índice de impulsión de 12 o menos, preferentemente 8 o menos. En otro aspecto, la invención pertenece a una composición de depósito inyectable y un método para administrar tal composición según se describe anteriormente, en donde el gel viscoso además comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de polilactidas, poliglicólidos, poli(caprolactona), polianhídridos, poliaminas, póliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, polioxaésteres, poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, poli(ácido málico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, glicol de polietileno, polihidroxicelulosa, quitina, quitosan, ácido hialurónico y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos. En las modalidades preferidas, el polímero es un polímero basado en ácido láctico. Preferentemente, el polímero de ácido poliláctico puede tener un peso molecular promedio en peso en el rango de aproximadamente 1 ,000 a aproximadamente 120,000; preferentemente aproximadamente 5,000 a aproximadamente 50,000; y más preferentemente aproximadamente 8.000 a aproximadamente 30,000. En las modalidades preferidas, el solvente se selecciona del grupo que consiste de un alcohol aromático, un éster de un ácido aromático, y mezclas de los mismos. Preferentemente, el solvente se selecciona de alcohol bencílico, benzoato bencílico y benzoato de etilo. En las modalidades preferidas, la composición se encuentra libre de solventes que tienen una miscibilidad en agua que es mayor a 7% en peso a 25°C. Preferentemente, el solvente tiene una miscibilidad en agua de menos de 7% en peso, más preferentemente menos de 5% en peso y más preferentemente de menos de 3% en peso. En otro aspecto, la invención pertenece a una composición de depósito inyectable por catéter y un método para administrar tal composición según se describe anteriormente, en donde el agente benéfico se selecciona de un fármaco, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, sacáridos, glicoproteínas,, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides, analgésicos, anestesia local, anestesias locales, agentes antibióticos, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunosupresores, agentes antiinflamatorios, agentes anti-proliferativos, agentes antimitóticos, agentes angiogénicos, anticoagulantes, agentes fibrinolíticos, factores de crecimiento, anticuerpos, fármacos oculares, y metabolitos, análogos, fragmentos y versiones sintetizadas químicamente, recombinantes, aisladas y purificadas de estas especies. En las modalidades preferidas, el agente benéfico es una hormona de crecimiento humano, hormona de crecimiento humano metionina; hormona de crecimiento human des-fenilalanina, ¡nterferona alfa-, beta- o gamma, eritropoyetina, glucagon, calcitonina, heparina, ¡nterleuquina 1 , intereleuquina 2, Factor VI I I , Factor IX, hormona leutenizante, relaxina, hormona estimuladora de folículos, factor natriurético atrial, factores de crecimiento epidérmico filgrastim (EGFs), factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFs), factores de crecimiento como la insulina (IGFs), factores de crecimiento de fibroblasto (FGFs), factores de crecimiento transformador (TGFs), ¡nterleuquinas (lLs), factores estimuladores de colonia (CSFs, MCFs, GCSFs, G CSFs), interferonas (IFNs), factores de crecimiento endotelial (VEGF, EGFs), eritropoyetinas (EPOs), angiopoyetinas (ANGs), factores de crecimiento derivados de placenta (PIGFs) y reguladores de transcripción inducida por hipoxia (H IFs). Preferentemente, el agente benéfico se presenta en una cantidad de desde 0.1 a 50% en peso de las cantidades combinadas del polímero, el solvente y el agente benéfico. En las modalidades preferidas, el agente benéfico se encuentra en la forma de partículas dispersas o disueltas en el gel viscoso; en donde el agente benéfico se encuentra en la forma de partículas que tienen un tamaño de partícula promedio de desde 0.1 a 250 micrones. En ciertas modalidades preferidas, el agente benéfico se encuentra en la forma de partículas en donde la partícula además comprende un componente seleccionado del grupo que consiste de un agente estabilizador, agente quelante, y un agente regulador.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Lo precedente y otros objetos, características y ventajas de la presente invención se entenderán más fácilmente en la lectura de la siguiente descripción detallada junto con los dibujos en los cuales: La Figura 1 es una gráfica que ilustra el comportamiento reológico de los vehículos de depósito formulados con diferentes solventes, es decir, Formulaciones 5, 6 y 7. La Figura 2 es una gráfica que ilustra la fuerza de inyección requerida para distribuir las Formulaciones 5, 6 y 7 de una aguja de medida 24 en 1 ml/minuto, a temperatura ambiente. La Figura 3 es una gráfica que ilustra la fuerza de inyección requerida para distribuir composiciones de depósito inyectables formuladas con pesos moleculares de promedio en peso de poli(lactida-co-glicólido) variantes en combinación con benzoato de bencilo o alcohol bencilo de una aguja de medida 24 a 1 ml/minuto, a temperatura ambiente. La Figura 4 es una gráfica que ilustra la fuerza de inyección requerida para distribuir composiciones de depósito formuladas con pesos moleculares de promedio en peso de poli(lactida-co-glicólido) variantes en combinación con benzoato de bencilo o alcohol bencilo de una aguja de medida 24 a 1 ml/minuto, a temperatura ambiente. La Figura 5 es una gráfica que ilustra el comportamiento reológico de los vehículos de depósito formulados con diferentes solventes, es decir, Formulaciones 8, 9 y 10. La Figura 6 es una gráfica que ilustra la fuerza de inyección requerida para distribuir diversas composiciones de depósito, es decir, Formulaciones 8, 9 y 1 0 de una aguja de medida 24 a 1 ml/minuto, a temperatura ambiente. La Figura 7 es una g ráfica q ue ilustra el comportamiento reológico de los vehículos de depósito formulados con diferentes solventes, es decir, Formulaciones 1 1 , 12 y 1 3. La Figura 8 es una gráfica que ilustra el comportamiento reológico de los veh ículos de depósito formulados con diferentes solventes , es decir, Formulaciones 1 1 , 14, y 15. La Figura 9 es una gráfica que ilustra la fuerza de inyección requerida para distribuir diversas composiciones de depósito, es decir, Formulaciones 1 1 , 12 y 1 3 de una aguja de medida 24 a 1 ml/minuto, a temperatura ambiente. La Figura 1 0 es una gráfica que ilustra la fuerza de inyección requerida para distribuir diversas composiciones de depósito, es decir, Formulaciones 1 1 , 14 y 15 de una aguja de medida 24 a 1 ml/minuto, a temperatura ambiente. La Figura 1 1 es una gráfica q ue ilustra la configuración de liberación in vivo de hormona de crecimiento humano ("hGH") obtenida de diversas composiciones de depósito, incluyendo aquellas de la presente invención (Formulaciones 16-1 8). La Figura 12 es una gráfica que ilustra la config uración de liberación in vivo de hormona de crecimiento humano ("hGH") obtenida de d iversas composiciones de depósito, incluyendo aquellas de la presente invención (Formulaciones 1 8 y 1 9). La Figura 13 es una gráfica que ilustra la configuración de liberación in vivo de bupivacaína obtenida de diversas composiciones de depósito, incluyendo aquellas de la presente invención (Formulaciones 20 y 21 ). La Figura 14 es una gráfica q ue ilustra la configuración de liberación in vivo de bupivacaína obtenida de diversas composiciones de depósito, incluyendo aq uellas de la presente invención (Formulaciones 22 y 21 ). La Figura 15 es una gráfica q ue ilustra la configuración de liberación in vivo de bupivacaína obtenida de las composiciones de depósito, incluyendo aq uellas de la presente invención (Formulaciones 23 y 24). La Fig ura 1 6 ilustra la estabilidad de hGH en las diversas formulaciones de depósito, incluyendo aquellas de la presente invención, como una función de tiempo a 5°C. La Figura 1 7 ilustra la fuerza de inyección de diversas formulaciones de depósito, incluyendo aq uellas de la presente invención, como una función de los niveles de carga y los tamaños de partícula de agente benéfico. La Figura 1 8 ilustra la estabilidad de PDGF en las diversas formulaciones de depósito, incluyendo aq uellas de la presente invención, como una función de tiempo a 5°C. La Figura 1 9 ilustra la estabilidad de PDGF en las diversas formulaciones de depósito, incluyendo aq uellas de la presente invención , como una función de tiempo a 25°C. La Figura 20 ilustra la estabilidad de PDG F en las diversas formulaciones de depósito, incluyendo aquellas de la presente invención , como una función de tiempo a 40°C. La Figura 21 es una gráfica que ¡lustra la liberación in vivo de PDGF obtenida de diversas composiciones de depósito, incluyendo aquellas de la presente invención (Formulaciones 43-46).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN Vista Panorámica y Definiciones; La presente invención se dirige a una composición de depósito inyectable que sirve como un sistema de suministro de agente benéfico de liberación sostenida implantada después de la inyección hacia el cuerpo de un paciente. En particular, la presente invención pertenece a una composición de depósito inyectable que muestra comportamiento de afinamiento de corte mejorado y una fuerza de inyección baja. Al mantener la alta viscosidad de la composición a bajo corte, la integridad de la composición se mantiene. La presente invención también se refiere a un método para utilizar la composición de depósito inyectable para administrar un agente benéfico a un paciente. La composición de depósito inyectable es un gel formado de un polímero biocompatible, bioerosionable; una cantidad tixotrópica de un agente tixotrópico mezclado con la solución de polímero eficaz para formar una composición de tixotrópico, el tixotrópico seleccionándose del grupo que consiste esencialmente de alcanoles inferiores y dicha cantidad siendo menor a 15 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico, y un agente benéfico. La composición proporciona liberación sostenida del agente benéfico al restringir la migración de agua del ambiente acuoso que rodea el sistema de implante, suministrando de esta manera el agente benéfico durante un período prolongado de tiempo. La toma de agua se controla por virtud de los solventes inmiscibles en agua. Debido a que el polímero de la composición es bioerosionable, el sistema de implante no tiene que removerse quirúrgicamente después de que el agente benéfico se suprime del implante. Generalmente, las composiciones de la invención son similares al gel y forman una estructura no porosa sustancialmente homogénea a lo largo del implante en la implantación y durante el suministro de fármaco, aún si éste se endurece. Además, mientras el implante de gel de polímero se endurecerá lentamente cuando se somete a un ambiente acuoso, el implante endurecido puede mantener una composición rugosa (no rígida) con la temperatura de transición A pesar de que el alcohol aromático en estas composiciones por sí mismo actúa como un agente tixotrópico, se ha descubierto que la adición de una cantidad tixotrópica de un agente tixotrópico mezclado con la solución de polímero eficaz para formar una composición tixotrópica según se describe en la presente, proporciona una composición de depósito inyectable que tiene sorprendentemente un comportamiento de afinamiento de corte significativamente sustancialmente mejorado y fuerza de reducción adicional según se compara a las composiciones de depósito previamente descritas. En algunas modalidades, los formadores de poro y moduladores de solubilidad del agente benéfico pueden agregarse a los sistemas de implante para proporcionar las configuraciones de liberación deseada de los sistemas de implante, junto con los excipientes farmacéuticos típicos y otros aditivos que no cambian los aspectos benéficos de la presente invención. Las composiciones preferidas en la presente, permiten al agente benéfico cargarse en el interior del polímero en niveles que se encuentran arriba de lo requerido para saturar el agente benéfico en agua, facilitando de tal modo la liberación de orden cero del agente benéfico. Adicionalmente, las composiciones preferidas pueden proporcionar geles viscosos que tienen una temperatura de transición vitrea que es menor a 37°C, de tal forma que el gel permanece no rígido por un período de tiempo después de implantación de 24 horas o más. En la descripción y reivindicación de la presente invención, se utilizará la siguiente terminología de acuerdo con las definiciones establecidas abajo. Las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencias plurales al menos que el contexto claramente dicte otra forma. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "un solvente" indica un solvente único así como también una mezcla de dos o más solventes diferentes, la referencia a "un agente benéfico" incluye un agente benéfico único así como también dos o más agentes benéficos diferentes en combinación, la referencia a "un alcohol aromático" incluye un alcohol aromático único así como también una mezcla de dos o más alcoholes aromáticos diferentes, y lo similar. El término "agente benéfico" significa un agente que efectúa un efecto benéfico deseado, frecuentemente farmacológico, en la administración a un humano o un animal, ya sea solo o en combinación con otros excipientes farmacéuticos o ingredientes inertes. Según se utiliza en la presente, el término "polinucleótido" se refiere a una forma polimérica de nucleótidos de cualquier longitud, ya sea ribonucleótidos o deoxiribonucieótidos, e incluye ADN de filamento único y doble y ARN. También incluye tipos conocidos de modificaciones, sustituciones, y modificaciones de internucleótidos, los cuales se conocen en la materia. Según se utiliza en la presente, el término "polinucleótido recombinante" se refiere a un polinucleótido de cADN genómico, semisintético o de origen sintético que, por virtud de su origen o manipulación: no se asocia con toda o parte de un polinucleótido con el cual se asocia en naturaleza; se une a un polinucleótido diferente a aquel al cual se une en naturaleza; o no se origina en naturaleza. Según se utiliza en la presente, el término "polipéptido" se refiere a un polímero de aminoácidos, incluyendo por ejemplo, péptidos, oligopéptidos, y proteínas y derivados, análogos y fragmentos de los mismos, así como también otras modalidades conocidas en la materia, que ocurren tanto naturalmente como no naturalmente. Según se utiliza en la presente, el término "purificado" y "aislado" cuando se refiere a una secuencia de nucleótidos o polipéptidos, significa que la molécula indicada se presenta en la ausencia sustancial de otras macromoléculas biológicas del mismo tipo. El término "purificado" según se utiliza en la presente sig nifica al menos 75% en peso, más preferentemente al menos 85% en peso, más preferentemente todavía al menos 95% en peso, y más preferentemente al menos 98% en peso, de macromoléculas biológicas del mismo tipo presentes. El término "AUC" significa el área bajo la curva obtenida de un ensayo in vivo en un sujeto al representar por diagrama la concentración de plasma sanguíneo del agente benéfico en el sujeto contra el tiempo, según se mide desde el tiempo de implantación de la composición, a un tiempo "t" después de la implantación. El tiempo t corresponderá al período de suministro del agente benéfico a un sujeto.

El término "índice de impulsión" significa, con respecto a una composición particular pretendida para el suministro sistémico de un agente benéfico, el cociente aritmético formado al dividir (i) la AUC calculada del primer período de tiempo después de la implantación de la composición en un sujeto dividida por el número de horas en el primer período de tiempo (t-, ), por (ii) la AUC calculada por el período de tiempo de suministro del agente benéfico, dividida por el número de horas en la duración total del período de suministro (t2). Por ejemplo, el índice de impulsión a las 24 horas es el cociente aritmético formado al dividir (i) la AUC calculada por las primeras veinticuatro horas después de la implantación de la composición en un sujeto dividida por el número 24, por (ii) la AUC calculada por el período de tiempo de suministro del agente benéfico, dividida por el número de horas en la duración total del período de suministro. La frase "disuelto o disperso" se pretende que abarque todos los medios para establecer una presencia de agente benéfico en la composición de gel e incluye la disolución, dispersión, suspensión y lo similar. El término "sistémico" significa, con respecto al suministro o administración de un agente benéfico a un sujeto, que el agente benéfico es detectable a un nivel biológicamente importante en el plasma sanguíneo del sujeto. El término "local" significa, con respecto al suministro o administración de un agente benéfico a un sujeto, que el agente benéfico se suministra a un sitio ubicado en el sujeto pero no es detectable a un nivel biológicamente significante en el plasma sanguíneo del sujeto. El término "vehículo de gel" significa la composición formada por mezcla del polímero y el solvente en la ausencia del agente benéfico. El término "período prolongado" significa un período de tiempo durante el cual ocurre la liberación de un agente benéfico del implante de la invención, el cual será generalmente aproximadamente de una semana o más, y preferentemente aproximadamente 30 días o más. El término "impulsión inicial" significa, con respecto a una composición en particular de esta invención, el cociente aritmético obtenido al dividir (i) la cantidad en peso del agente benéfico liberado de la composición en un período inicial predeterminado de tiempo después de la implantación, por (i¡) la cantidad total de agente benéfico que se suministrará desde una composición implantada. Se entiende que la impulsión inicial puede variar dependiendo de la forma y área de superficie del implante. De acuerdo con lo anterior, los porcentajes e índices de impulsión asociados con la impulsión inicial descrita en la presente se pretende que se apliquen a composiciones probadas en una forma que se da como resultado de la distribución de la composición de una jeringa estándar. El término "modulador de solubilidad" significa, con respecto al agente benéfico, un agente que alterará la solubilidad del agente benéfico, con referencia al solvente de polímero o agua, de la solubilidad de agente benéfico en la ausencia del modulador. El modulador puede mejorar o retardar la solubilidad del agente benéfico en el solvente o agua. Sin embargo, en el caso de agentes benéficos que son altamente solubles en agua, el modulador de solubilidad generalmente será un agente que retardará la solubilidad del agente benéfico en agua. Los efectos de los moduladores de solubilidad del agente benéfico pueden darse como resultado de la interacción del modulador de solubilidad con el solvente, o con el agente benéfico por sí mismo, tal como por la formación de complejos, o con ambos. Para los propósitos de la presente, cuando el modulador de solubilidad se "asocia" con el agente benéfico, se pretende que puedan ocurrir tales interacciones o formaciones. Los moduladores de solubilidad pueden mezclarse con el agente benéfico antes de su combinación con el gel viscoso o pueden agregarse al gel viscoso antes de la adición del agente benéfico, según sea adecuado. Los términos "sujeto" y "paciente" significan, con respecto a la administración de una composición de la invención, un animal o un ser humano. Ya que todos los solventes, al menos en un nivel molecular, serán solubles en agua (es decir, miscibles con agua) a cierto grado muy limitado, el término "inmiscible" según se utiliza en la presente significa que 7% o menos en peso, preferentemente 5% o menos, del solvente es soluble en o miscible con agua. Para los propósitos de esta descripción, los valores de solubilidad de solvente en agua se considera que se determinarán a 25°C. Ya que se reconoce generalmente que los valores de solubilidad según se reportan pueden no siempre conducirse en las mismas condiciones, los límites de solubilidad citados en la presente como porcentaje en peso miscibles o solubles con agua como parte de un rango o límite superior, pueden no ser absolutos. Por ejemplo, si el límite superior en la solubilidad de solvente en el agua se cita en la presente como "7% en peso", y no se proporcionan más limitaciones en el solvente, el solvente "triacetina", que tiene una solubilidad reportada en el agua de 7.17 gramos en 100 mi de agua, se considera que se incluye dentro del límite del 7%. Una solubilidad en agua de menos de 7% en peso según se utiliza en la presente no incluye el solvente triacetina o solventes que tienen solubilidades en agua iguales o mayores a la triacetina. El término "bioerosionable" se refiere a un material que gradualmente se descompone, disuelve, hidroliza y/o erosiona en su sitio. Generalmente, los polímeros "bioerosionables" en la presente son polímeros que son hidrolizables, y bioerosionables en su sitio principalmente a través de la hidrólisis. El término "tixotrópico" se utiliza en su sentido convencional para referirse a una composición de gel que puede licuar o al menos una reducción en viscosidad aparente en la aplicación de fuerza mecánica tal como fuerza de corte. El grado de reducción es en parte una función de la velocidad de corte del gel cuando se somete a la fuerza cortante. Cuando la fuerza cortante se remueve, la viscosidad del gel tixotrópico se vuelve a una viscosidad en o cerca de la cual se muestra antes de que se someta a la fuerza cortante. De acuerdo con lo anterior, un gel tixotrópico puede someterse a una fuerza cortante cuando se inyecta de una jeringa que temporalmente reduce su viscosidad durante el proceso de inyección.

Cuando el proceso de inyección se completa, la fuerza cortante se remueve y el gel se vuelve muy cerca de su estado previo. Un "agente tixotrópico" según se utiliza en la presente es uno que aumenta la tixotropía de la composición en la cual se contiene, promoviendo el afinamiento de corte y permitiendo el uso de fuerza de inyección reducida. El polímero, solvente y otros agentes de la invención deben ser "biocompatibles"; es decir, no deben causar irritación o necrosis en el ambiente de uso. El ambiente de uso es un ambiente fluido y puede comprender una porción subcutánea, intramuscular, intravascular (flujo alto/bajo), intramiocardial, adventicial, intratumoral, o intracerebral; sitios de herida, espacios de articulación estrecha o cavidad corporal de un humano o animal. Las siguientes definiciones aplican a las estructuras moleculares descritas en la presente: Según se utiliza en la presente, la frase "teniendo la fórmula" o "teniendo la estructura" no se pretende que sea limitante y se utiliza en la misma manera que el término "comprendiendo" se utiliza comúnmente. El término "alquilo" según se utiliza en la presente se refiere a un grupo de hidrocarburo saturado típicamente a pesar de no contener necesariamente 1 a aproximadamente 30 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, octilo, decilo, y lo similar, así como también grupos alquilo tales como ciclopentilo, ciclohexilo y lo similar. Generalmente, a pesar de no necesariamente nuevamente, los grupos alquilo en la presente contienen 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "alquilo Inferior" pretende un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo sustituido" se refiere a alquilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes, y los términos "alquilo que contiene heteroátomo" y "heteroalquilo" se refieren a alquilo en el cual al menos un átomo de carbono se reemplaza con un heteroátomo. Si no se indica de otra forma, los términos "alquilo" y "alquilo inferior" incluyen alquilo inferior y/o alquilo - que contiene heteroátomo lineal, ramificado, cíclico, no sustituido, sustituido. El término "arilo" según se utiliza en la presente, y al menos que se especifique de otra forma, se refiere a un sustituyente aromático que contiene un anillo aromático único o anillos aromáticos múltiples que se fusionan juntos, unidos covalentemente, o enlazados a un grupo común tal como porción de etileno o metileno. Los grupos arilo preferidos contienen un anillo aromático o dos anillos aromáticos enlazados o fusionados, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo, difeniléter, difenilamina, benzofenona, y lo similar, y la mayoría de los grupos arilo preferidos son monocíclicos. "Arilo sustituido" se refiere a una porción arilo sustituida con uno o más grupos sustituyentes, y los términos "arilo que contiene heteroátomo" y "heteroarilo" se refieren a arilo en el cual al menos un átomo de carbono se reemplaza con un heteroátomo. Al menos que se indique de otra forma, el término "arilo" incluye grupos heteroarilo, arilo sustituido, y heteroarilo sustituido. El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo, en donde el alquilo y el arilo son según se definen anteriormente. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo. Al menos que se indique de otra forma, el término "aralquilo" incluye grupos heteroaralquilo y aralquilo sustituido así como también grupos aralquilo no sustituidos. Generalmente, el término "aralquilo" en la presente se refiere a un grupo alquilo inferior sustituido por arilo, preferentemente un grupo alquilo inferior sustituido por fenilo tal como bencilo, fenetilo, 1 -fenilpropilo, 2-fenilpropilo, y lo similar. El término "que contiene heteroátomo" como en un "grupo hidrocarbilo que contiene heteroátomo" se refiere a un fragmento molecular o una molécula en la cual uno o más átomos de carbono se reemplaza con un átomo diferente al carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo o silicio. De igual forma, el término "heterocíclico" se refiere a un sustituyente cíclico que es que contiene heteroátomo, el término "heteroarilo" se refiere a un sustituyente arilo que es que contiene heteroátomo, y lo similar. Por "sustituido" como en "alquilo sustituido", "arilo sustituido" y lo similar, según se alude en algunas definiciones anteriormente mencionada, se entiende que en la porción de alquilo o arilo, respectivamente, al menos un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono se reemplaza con uno o más sustituyentes de no interferencia tales como hidroxilo, alcoxi, tio, amino, halo, y lo similar.

I. Composiciones de Depósito Inyectables: Según se describe previamente, las composiciones de depósito inyectables para el suministro de agentes benéficos durante un período prolongado de tiempo pueden formarse como geles viscosos antes de la inyección del depósito en un sujeto. El gel viscoso soporta el agente benéfico disperso para proporcionar configuraciones de suministro adecuadas, que incluyen aquellas que tienen impulsión inicial baja, del agente benéfico a medida que el agente benéfico se libera del depósito a través del tiempo. El polímero, solvente y otros agentes de la invención deben ser "biocompatibles"; es decir, no deben causar irritación o necrosis en el ambiente de uso. El ambiente de uso es un ambiente fluido y puede comprender una porción subcutánea, intramuscular, intravascular (flujo alto/bajo), intramiocardial, adventicial, intratumoral, o intracerebral; sitios de herida, espacios de articulación estrecha o cavidad corporal de un humano o animal. En ciertas modalidades, el agente benéfico puede administrarse localmente para evitar o minimizar los efectos secundarios adversos. Los geles de la presente invención que contienen un agente benéfico pueden inyectarse/implantarse directamente a o aplicarse como un revestimiento en la ubicación deseada, por ejemplo, porción subcutánea, intramuscular, intravascular (flujo alto/bajo), intramiocardial, adventicial, intratumoral, o intracerebral; sitios de herida, espacios de articulación estrecha o cavidad corporal de un humano o animal Típicamente, el gel viscoso se inyectará de una jeringa hipodérmica estándar que se ha pre-relienado con la composición de gel viscoso de agente benéfico para formar el depósito. Frecuentemente se prefiere que las inyecciones tengan lugar utilizando la agujera de tamaño más pequeño (es decir, diámetro más pequeño) para reducir el desagrado al sujeto cuando la inyección tiene lugar a través de la piel y hacia el tejido subcutáneo. Es deseable ser capaz de inyectar geles a través de agujas que varían de 16 media y más, preferentemente medida 20 y más, más preferentemente medida 22 y más, aún más preferentemente medida 24 y más. Con geles altamente viscosos, es decir, geles que tienen una viscosidad de aproximadamente 200 poise o más, las fuerzas de inyección para distribuir el gel de una jeringa que tiene una aguja en la medida 20-30 puede ser tan alta como para hacer la inyección difícil o razonablemente imposible cuando se hace manualmente. Al mismo tiempo, la viscosidad alta del gel es deseable para mantener la integridad del depósito después de la inyección y durante el período de distribución y también para facilitar las características de suspensión deseadas del agente benéfico en el gel. Un gel tixotrópico muestra viscosidad reducida cuando se somete a fuerza cortante. El grado de la reducción es en parte una función de la velocidad de corte del gel cuando se somete a la fuerza cortante, el peso molecular del polímero y la polidispersidad del aglomerante de polímero. Cuando la fuerza cortante se remueve, la viscosidad de la composición de gel de depósito vuelve a una viscosidad en o cerca de la cual se muestra antes de someterse a la fuerza cortante. De acuerdo con lo anterior, un gel tixotrópico puede someterse a una fuerza cortante cuando se inyecta de una jeringa que temporalmente reduce su viscosidad durante el proceso de inyección. Cuando el proceso de inyección se completa, la fuerza cortante se remueve y el gel se vuelve muy cerca de su estado previo. Una composición de un polímero y solvente de polímero que incluye un agente que imparte características tixotrópicas al gel viscoso formado por el solvente de polímero y el polímero proporciona las ventajas deseadas anteriormente mencionadas. Adicionalmente es deseable utilizar el agente tixotrópico en cantidades que son lo suficientemente pequeñas a fin de aumentar innecesariamente la masa y el volumen del depósito que se inyectará. En este aspecto es deseable que el agente tixotrópico, es decir, alcanoles inferiores, etanol particularmente, no sea un solvente de polímero. Según se describe más completamente abajo, la adición de pequeñas cantidades de alcanoles inferiores, especialmente etanol, a depósitos de polímero formados como geles viscosos de polímeros basados en ácido láctico y solventes de polímero adecuados proporcionan las características precedentes deseables en composiciones de la invención descrita aquí.

A. El Polímero Biocompatible. Bioerosionable: Los polímeros que son útiles junto con los métodos y composiciones de la invención son bioerosionables, es decir, gradualmente se hidrolizan, se disuelven, erosionan físicamente, o de otra forma se desintegran dentro de los fluidos acuosos del cuerpo de un paciente. Generalmente, los polímeros se bioerosionan como un resultado de hidrólisis o erosión física, a pesar de que el proceso de bioerosión principal es típicamente hidrólisis. Tales polímeros incluyen, pero no se limitan a, polilactidas, poliglicólidos, policaprolactonas, polianhídridos, poliaminas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, políoxaésteres, poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, poli(ácido mélico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, glicol de polietileno, polihidroxicelulosa, quitina, quitosan, ácido hialurónico y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos. Los polímeros actualmente preferidos son polilactidas, es decir, un polímero basado en ácido láctico que puede basarse únicamente en ácido láctico o puede ser un copolímero basado en ácido láctico y ácido glicólico, y que puede incluir todas las cantidades de otros comonómeros que no afectan sustancialmente los resultados ventajosos que pueden lograrse de acuerdo con la presente invención. Según se utiliza en la presente, el término "ácido láctico" incluye los isómeros ácido láctico L, ácido láctico D, ácido láctico DL y lactida, mientras que el término "ácido glicólico" incluye glicólido. Los copolímeros más preferidos son poli(lactida-co-glicólido), comúnmente referidos como "PLGA". El polímero puede tener una proporción de monómero de ácido láctico/ácido glicólido de desde aproximadamente 100:0 aproximadamente 15:85, preferentemente de aproximadamente 75:25 a aproximadamente 30:70, más preferentemente de aproximadamente 60:40 a aproximadamente 40:60, y un copolímero especialmente útil tiene una proporción de monómero de ácido láctico/ácido glicólico de aproximadamente 50:50. El polímero basado en ácido láctico tiene un peso molecular promedio en número de desde aproximadamente 1 ,000 a aproximadamente 1 20,000, preferentemente de aproximadamente 5,000 a 50,000, más preferentemente de aproximadamente 8,000 a aproximadamente 30,000, según se determina por la cromatografía de permeabilidad de gel (GPC). En contraste a los depósitos inyectables basados en el polímero anterior, la presente invención permite el uso de polímeros de peso molecular más alto, hasta ahora como el alcohol aromático de la composición proporciona excelente afinamiento de corte aún con polímeros de peso molecular alto. Según se indica en la Patente de E. U . anteriormente mencionada No. 5,242,910, el polímero puede prepararse de acuerdo con las enseñanzas de la Patente de E.U. No. 4,443,340. Alternativamente, el polímero basado en ácido láctico puede prepararse directamente de ácido láctico o una mezcla de ácido láctico y ácido glicólico (con o sin un comonómero adicional) de acuerdo con las técnicas establecidas en la Patente de E. U. No. 5,310,865. Los contenidos de todas estas patentes se incorporan para referencia. Los polímeros basados en ácido láctico adecuados se encuentran disponibles comercialmente. Por ejemplo, los copolímeros de ácido láctico:ácido glicólico 50:50 que tienen pesos moleculares de 8,000, 10,000, 30,000 y 100,000 se encuentran disponibles de Boehringer Ingelheim (Petersburg, VA), Medisorb Technologies International L. P. (Cincinatti, OH) y Birmingham Polymers, Inc. (Birmingham, AL) según se describe abajo. Los ejemplos de polímeros incluyen, pero no se limitan a, Poli (D,L-lactida) Resomer® L104, PLA-104, Poli (D,L-iactida-co-glicolido) 50:50 Resomer® RG502, Poli (D,L-lactida-co-glicolido) 50:50 Resomer® RG502H, Poli (D,L-lactida-co-glicolido) 50:50 Resomer® RG503, Poli (D,L-Iactida-co-glicolido) 50:50 Resomer® RG506, Poli L-lactida MW 2,000 (Resomer® L 206, Resomer® L 207, Resomer® L 209, Resomer® L 214); Poli D,L Lactida (Resomer® R 104, Resomer® R 202, Resomer® R 203, Resomer® R 206, Resomer® R 207, Resomer® R 208); Poli L-Lactida-co-D,L-lactida 90: 10 (Resomer® LR 209); Poli glicoiido (Resomer® G 205); Poli D,L-lactida-co-glicolido 50:50 (Resomer® RG 504 H, Resomer® RG 504, Resomer® RG 505); Poli D-L-lactida-co-gliCóIido 75:25 (Resomer® RG 752, Resomer® RG 755, Resomer® RG 756); Poli D,L-lactida-co-glicolido 85: 15 (Resomer® RG 858); Poli L-lactida-co-carbonato trimetileno 70:30 (Resomer® LT 706); Poli dioxanona (Resomer® X 210) (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA). Los ejemplos adicionales incluyen, pero no se limitan a, DL-lactida/glicolido 100:0 (MEDISORB® Polímero 100 DL Alto, MEDISORB® Polímero 100 DL Bajo); DL-lactida/glicolido 85/15 (MED I SORB® Polímero 8515 DL Alto, MED ISORB® Polímero 851 5 DL Bajo); DL-lactida/glicolido 75/25 (MED ISORB® Polímero 7525 DL Alto, MED ISORB® Polímero 7525 DL Bajo); D L-lactida/glicolido 65/35 (MED ISORB® Polímero 6535 DL Alto, MED ISORB® Polímero 6535 DL Bajo); DL-lactida/glicolido 54/46 (MED ISORB® Polímero 5050 DL Alto, MED ISORB® Polímero 5050 DL Bajo); y DL-lactida/glicolido 54/46 (MED ISORB® Polímero 5050 DL 2A(3), MEDISORB® Polímero 5050 DL 3A(3), MEDISORB® Polímero 5050 DL 4A(3)) (Medisorb Technologies International L. P. , Cincinatti , OH); y Poli D, L-lactida-co-glicolido 50:50; Poli D, L-lactida-co-g licolido 65:35, Poli D, L-lactida-co-glicoüdo 75:25 , Poli D , L-lactida-co-glicolido 85: 1 5; Poli DL-lactida; Poli L-lactida; Poli glicolido; Poli e-caprolactona; Poli DL-lactida-co-caprolactona 25:75; y Poli DL-lactida-co-caprolactona 75:25 (Birmingham Polimers, Inc. , Birmíngham, AL). El polímero biocompatible se presenta en la composición de gel en una cantidad q ue varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 90% en peso, preferentemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 80% en peso y típicamente de aproximadamente 35 a aproximadamente 75% en peso del gel viscoso, el gel viscoso comprendiendo las cantidades combinadas del polímero biocompatible y un solvente q ue tiene una miscibilidad en agua que es menor a 7% en peso a 25°C. El solvente se agregará al polímero en cantidades descritas abajo, para proporcionar geles viscosos inyectables o implantables. Nuevamente, la combinación del solvente y el agente tixotropico descrito en la presente permite el rango mucho más amplio de proporciones de polímero/solvente que las previamente obtenibles.

B. Solventes: La composición de depósito inyectable de la invención contiene un solvente inmiscible en agua que tiene una miscibilidad en agua que es menor a 7% en peso a 25°C, además del polímero bioerosionable, el agente tixotrópico y el agente benéfico. Preferentemente, las composiciones descritas en la presente también se encuentran libres de solventes que tienen una miscibilidad en agua que es mayor a 7% en peso a 25°C. El solvente debe ser biocompatible, deberá formar un gel, preferentemente un gel viscoso con el polímero, y restringir la toma de agua en el implante. Los solventes adecuados restringirán sustancialmente la toma de agua por el implante y, según se señala anteriormente, puede caracterizarse como inmiscible en agua, es decir, que tiene una solubilidad o miscibilidad en agua de a lo mucho 7% en peso. Preferentemente, la solubilidad de agua del alcohol aromático es 5% en peso o menos, más preferentemente 3% en peso o menos, y aún más preferentemente 1 % en peso o menos. Más preferentemente, la solubilidad del alcohol aromático en agua es igual a o menor a 0.5 por ciento en peso. En las modalidades preferidas, el solvente se selecciona del grupo que consiste de un alcohol aromático, esteres de ácidos aromáticos, acetonas aromáticas, y mezclas de los mismos.

La miscibilidad de agua puede determinarse experimentalmente como sigue: el agua (1 -5 g) se coloca en un contenedor claro con alquitrán a una temperatura controlada, aproximadamente 25°C, y se pesa, y un solvente candidato se agrega gota a gota. La solución se arremolina para observar la separación por fases. Cuando el punto de saturación parece alcanzarse, según se determina por observación de la separación por fase, la solución se deja mantener durante la noche y se vuelve a checar al siguiente día. Si la solución se encuentra saturada todavía, según se determina por observación de separación por fase, entonces el porcentaje (p/p) del solvente agregado se determina. De otra forma, se agrega más solvente y el proceso se repite. La solubilidad o miscibilidad se determina al dividir el peso total del solvente agregado por el peso final de la mezcla de solvente/agua. Cuando las mezclas de solvente se utilizan, se pre-mezclan antes de agregar al agua. El alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I) Ar-(L)n-OH (I) en donde Ar es un grupo heteroarilo o arilo sustituido o no sustituido, n es cero o 1 , y L es una porción de enlace. Preferentemente, Ar es un grupo heteroarilo o arilo monocíclico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de no interferencia tales como hidroxi, alcoxi, tio, amino, halo, y lo similar. Más preferentemente, Ar es un grupo heteroarilo o arilo de 5 o 6 miembros no sustituido tales como fenilo, ciclopentadienilo, piridinilo, pirimadinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, o lo similar. El subíndice "n" es cero o 1 , significando que la porción de enlace L puede o no puede presentarse. Preferentemente, n es 1 y L es generalmente un enlace de alquileno inferior tal como metileno o etileno, en donde el enlace puede incluir heteroátomos tales como O, N o S. Más preferentemente, Ar es fenilo, n es 1 , y L es metileno, de tal forma q ue el alcohol aromático es alcohol bencílico. El éster de ácido aromático o acetona deben ser biocompatibles, deberán formar un gel viscoso con el polímero, y restringir la toma de agua en el implante. Así como el alcohol aromático, los ésteres de ácido aromático adecuados y acetonas restringirán sustancialmente la toma de agua por el implante y, según se señala anteriormente, pueden caracterizarse como inmiscibles en agua, es decir, teniendo una solubilidad o miscibilidad en ag ua de a lo mucho 7% en peso. Preferentemente, la solubilidad de ag ua del alcohol de solvente es 5% en peso o menos, más preferentemente 3% en peso o menos, y aún más preferentemente 1 % en peso o menos. Más preferentemente, la solubilidad del solvente en el agua es igual o menor a 0.5 por ciento en peso. El éster de ácido aromático o la acetona pueden seleccionarse de los ésteres de aralquilo y alquilo inferior de ácidos aromáticos, y acetonas de aralquilo y arilo. Generalmente, a pesar de no necesariamente, los ésteres de ácido aromático y las acetonas tendrán respectivamente la fórmula estructural (I I) o (I I I) R1 Q o 2 (H) o R3 C — R4 O») En el éster de la fórmula (I I), R1 es arilo sustituido o no sustituido, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, preferentemente heteroarilo o arilo no sustituido o sustituido, más preferentemente heteroarilo o arilo bicíclico o monocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de no interferencia tales como hidroxilo, carboxilo, alcoxi, tío, amino, halo, y lo similar, todavía más preferentemente heteroarilo o arilo de 5 o 6 miembros tales como fenilo, ciclopentadienilo, piridinilo, pirimadinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, o isotiazolilo, y más preferentemente arilo de 5 o 6 miembros. R2 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido por heteroátomo, típicamente alquilo inferior o arilo sustituido o no sustituido, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, preferentemente alquilo inferior o heteroaralquilo o aralquilo sustituido o no sustituido, más preferentemente alquilo inferior o heteroaralquilo o aralquilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de no interferencia tales como hidroxilo, carboxilo, alcoxi, tio, amino, halo, y lo similar, todavía más preferentemente alquilo inferior o heteroaralquilo o aralquilo de 5 o 6 miembros, y más preferentemente alquilo inferior o arilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos de éster adicionales que tienen la estructura -0-(CO)-R1. Los ésteres más preferidos son derivados de ácido itálico y ácido benzoico. En ia acetona de la fórmula (I I I), R3 y R4 pueden seleccionarse de cualquiera de los grupos R y R2 anteriormente identificados. Los derivados de ácido benzoico reconocidos en la materia de los cuales pueden seleccionarse los solventes que tienen solubilidad requisito incluyen, sin limitación: dibenzoato de dimetanol 1 ,4-ciclohexano, dibenzoato de glicol dietileno, dibenzoato de glicol dipropileno, dibenzoato de glicol polipropileno, dibenzoato de glicol propileno, benzoato de glicol dietileno y mezcla de benzoato de glicol dipropileno, dibenzoato de glicol polietileno (200), benzoato de isodecilo, dibenzoato de glicol neopentilo, tribenzoato de gliceriio, tetrabenzoato de pentaeriltritol, benzoato de cumilfenilo, dibenzoato de pentanodiol trimetilo. Los derivados de ácido ftálico reconocidos en la materia de los cuales pueden seleccionarse los solventes que tienen la solubilidad requisito incluyen: ftalato de bencilo alquilo, isoftalato de bis-cumil-fenilo, ftalato de dibutoxietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, ftalato de diisobutilo, ftalato de octilo butilo, ftalato de diisoheptilo, ftalato de octilo butilo, ftalato diisononilo, ftalato undecilo nonilo, ftalato dioctilo, ftalato di-isooctilo, ftalato de dicaprilo, ftalato de alcohol mezclado, ftalato de di-(2-etilhexil), heptilo lineal, nonilo, ftalato, heptilo lineal, nonilo, ftalato undecilo, ftalato nonilo lineal, ftalato undecilo nonilo lineal, dinonilo lineal, ftalato de didecilo (ftalato de düsodecilo), ftalato de diundecilo, ftalato de ditridecilo, ftalato de undecildodecilo, ftalato de deciltridecilo, mezcla de (50/50) ftalatos de didecilo y dioctilo, ftalato de bencilo butilo, y ftalato de diclohexilo. Los solventes más preferidos son derivados de ácido benzoico e incluyen, pero no se limitan a, benzoato de metilo, benzoato de etilo, benzoato de n-propilo, benzoato de isopropilo, benzoato de butilo, benzoato de isobutilo, benzoato de sec-butilo, benzoato de tert-butilo, benzoato de isoamilo y benzoato de bencilo, con benzoato de bencilo siendo especialmente más preferido. La composición también puede incluir, además del (de los) solvente (s) inmiscible (s) en agua, uno o más solventes miscibles adicionales ("solventes de componente"), con la condición de cualquier solvente adicional es diferente a un alcanol inferior. Los solventes de componente compatibles y miscibles con el (los) solvente (s) primario (s) pueden tener una miscibilidad más alta con agua y las mezclas resultantes pueden todavía mostrar una restricción significante de toma de agua en el implante. Tales mezclas se referirán como "mezclas de solvente de componente". Las mezclas de solvente de componente útil pueden mostrar solubilidades en agua más grandes que los solventes primarios por sí mismos, típicamente entre 0.1 por ciento en peso y hasta e incluyendo 50 por ciento en peso, preferentemente hasta e incluyendo 30 por ciento en peso, y más preferentemente hasta e incluyendo 10 por ciento en peso, sin afectar nocivamente la restricción de toma de agua mostrada por los implantes de la invención. Los solventes de componente útiles en las mezclas de solvente de componente son aquellos solventes que son miscibles con el solvente primario o la mezcla de solvente, e incluyen, pero no se limitan a, triacetina, diacetina, tributirina, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo acetilo, citrato de tributilo acetilo, trietilglicéridos, fosfato de trietilo, ftalato de dietilo, tartrato de dietilo, aceite mineral, polibuteno, fluido de silicona, glicerina, glicol de etileno, glicol de polietileno, octanol, lactato de etilo, glicol de propileno, carbonato de propileno, carbonato de etileno, butirolactona, óxido de etileno, óxido de propileno, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, formal glicerol, acetato de metilo, acetato de etilo, acetona de etilo metilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, caprolactam, decilmetilsulfóxido, ácido oleico, y 1 -dodecilazaciclo-heptan-2-ona, y mezclas de los mismos. El solvente o la mezcla de solvente es capaz de disolver el polímero para formar un gel viscoso que puede mantener las partículas del agente benéfico disuelto o disperso y aislado del ambiente de uso antes de la liberación. Las composiciones de la presente invención proporcionan implantes que tienen un índice de impulsión bajo. La toma de agua se controla por el uso de un solvente o mezcla de solvente de componente que solubiliza o plastifica el polímero pero sustancialmente restringe la toma de agua en el implante.

El solvente o la mezcla de solvente se presenta típicamente en una cantidad de desde aproximadamente 95 a aproximadamente 5% en peso, preferentemente aproximadamente 75 a aproximadamente 15% en peso, y más preferentemente aproximadamente 65% a aproximadamente 20% en peso del gel viscoso. En ciertas modalidades, el solvente comprende una mezcla de alcohol aromático (fórmula I), éster de ácido aromático (fórmula II) y acetona (fórmula II I). En una modalidad especialmente preferida, el solvente se selecciona de un alcohol aromático, ésteres de aralquiio o alquilo inferior de ácido benzoico. Actualmente, los solventes más preferidos son alcohol bencílico, benzoato de bencilo y los ésteres de alquilo inferior de ácido benzoico, preferentemente benzoato de etilo. Generalmente, la proporción en peso del alcohol aromático al éster o acetona se encuentra en el rango de aproximadamente 1 % a aproximadamente 99%, preferentemente en el rango de aproximadamente 1 0% a aproximadamente 90%, frecuentemente en el rango de aproximadamente 20% a aproximadamente 80%. El gel viscoso formado al mezclar el polímero y el solvente típicamente muestra una viscosidad de desde aproximadamente 100 a aproximadamente 200,000 poise, preferentemente de aproximadamente 500 a aproximadamente 50,000 poise, frecuentemente de aproximadamente 1 ,000 a aproximadamente 50,000 poise medidos a una velocidad de corte de 0.1 seg"1 y 25°C utilizando un Reómetro Haake en aproximadamente 12 días después de que se completa el mezclado. El mezclado del polímero con el solvente puede lograrse con equipo de bajo corte convencional tal como un mezclador planetario doble Ross por desde aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora, a pesar de que pueden seleccionarse períodos más largos o más cortos por un experto en la materia dependiendo de las características físicas particulares de la composición que se prepara. Frecuentemente es deseable administrar el implante como una composición inyectable, una consideración compensatoria cuando se forman implantes que son geles viscosos es que el polímero, el solvente y la composición de agente benéfico tienen viscosidad lo suficientemente baja a fin de permitir que se fuerza a través de un diámetro pequeño, por ejemplo, medida 16 y más, preferentemente medida 20 y más, más preferentemente medida 22 y más, aún más preferentemente medida 24 y más de medida de aguja. Si es necesario, el ajuste de viscosidad del gel para la inyección puede lograrse con agentes emulsificantes según se describe en la presente. Todavía, tales composiciones deberán tener estabilidad dimensional adecuada a fin de permanecer localizado y de ser capaz de removerse si es necesario. El gel particular o las composiciones similares al gel de la presente invención satisfacen tales requisitos.

C. Agente Tixotrópicos: El agente tixotrópico, es decir, un agente que imparte propiedades tixotrópicas al gel de polímero, se selecciona de alcanoles inferiores. El alcanol inferior significa un alcohol que contiene 2-6 átomos de carbono y es de cadena recta o de cadena ramificada. Tales alcoholes pueden ejemplificarse por etanol, isopropano, y lo similar. De manera importante, tal agente tixotrópico no es un solvente de polímero. (Véase, por ejemplo, Development of an in situ forming bidegradable poly-lactide-co-glycolide system for controlled reléase of proteins, Lambert, W.J., y Peck. , K.D. , Journal of Controlled Reléase, 33 (1995) 189-195). Se ha descubierto que la adición de una cantidad tixotrópica de un agente tixotrópico a la solución de polímero del polímero y el solvente de polímero proporciona una composición de depósito inyectable que tiene sorprendentemente un comportamiento de afinamiento de corte significativamente sustancialmente mejorado y fuerza de reducción adicional según se compara a las composiciones de depósito previamente descritas. Sorprendentemente, solamente una cantidad muy pequeña de agente tixotrópico se necesita agregar a la solución de polímero del polímero y el solvente de polímero para obtener la reducción deseada en la fuerza de inyección cuando el gel se distribuye de una jeringa. De acuerdo con lo anterior, una cantidad de agente tixotrópico que es menor a 15% en peso del peso combinado del solvente de polímero y el agente tixotrópico se ha encontrado que es satisfactorio. El agente tixotrópico puede presentarse en cantidades de 0.01 a 15 por ciento en peso, y frecuentemente en cantidades de 0.5 a 5 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico.

Se entenderá que el agente tixotrópico de la presente invención no constituye un diluyeron mero o un solvente de polímero que reduce la viscosidad al reducir simplemente la concentración de los componentes de la composición. El uso de diluyeníes convencionales pueden reducir la viscosidad, pero también pueden originar el efecto de impulsión mencionado previamente cuando la composición diluida se inyecta. En contraste, la composición de depósito inyectable de la presente invención puede formularse para evitar el efecto de impulsión a seleccionar el agente tixotrópico de tal forma que una vez inyectado en su lugar, el agente tixotrópico tiene poco impacto en las propiedades de liberación del sistema original. Preferentemente, el sistema libera 40% o menos en peso del agente benéfico presente en el gel viscoso dentro de las primeras 24 horas después de la implantación en el sujeto. Más preferentemente, 30% o menos en peso del agente benéfico se liberará dentro de las primeras 24 horas después de la implantación, y la composición implantada tiene un índice de impulsión de 12 o menos, preferentemente 8 o menos.

D. Agentes Benéficos: El agente benéfico puede ser cualquiera o cualesquiera sustancia o sustancias fisiológicamente o farmacológicamente activa (s) opcionalmente en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables e ingredientes adicionales tales como antioxidantes, agentes estabilizadores, reforzadores de permeabilidad, etc, que no afectan sustancialmente adversamente los resultados ventajosos que pueden lograrse por la presente Invención. El agente benéfico puede ser cualquiera de los agentes que se conocen por suministrarse al cuerpo de un humano o un animal y que son preferentemente solubles en agua en lugar del solvente que disuelve el polímero. Estos agentes incluyen agentes de fármaco, medicamentos, vitaminas, nutrientes, o lo similar. Incluidos entre los tipos de agentes que satisfacen esta descripción se encuentran los compuestos de peso molecular inferior, proteínas, péptidos, material genético, nutrientes, vitaminas, complementos alimenticios, esterilizadores de sexo, inhibidores de fertilidad y promotores de fertilidad. Los agentes de fármaco que pueden suministrarse por la presente invención incluyen fármacos que actúan en los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, los músculos esqueléticos, el sistema cardiovascular, músculos lisos, el sistema circulatorio de sangre, sitios sinópticos, sitios de articulación neuroefectora, el sistema esquelético, sistemas autacoides, los sistemas excretores y alimenticios, el sistema de histamina y el sistema nervioso central. Los agentes adecuados pueden seleccionarse de, por ejemplo, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esferoides, analgésicos, anestesias locales, agentes antibióticos, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunosupresores, agentes anti-inflamatorios que incluyen corticoesteroides anti-inflamatorios, agentes anti-proiiferativos, agentes antimitóticos, agentes angiogénicos, agentes antipsicóticos, agentes de sistema nervioso central (CNS), anticoagulantes, agentes fibrinolíticos, factores de crecimiento, anticuerpos, fármacos oculares, y metabolitos, análogos (incluyendo análogos sustituidos y sintéticos), derivados (incluyendo conjugados agregados/fusión con otras macromoléculas y conjugados covalentes con porciones químicas no relacionadas por medios conocidos en la materia), fragmentos, y versiones sintetizadas químicamente, recombinantes, aisladas y purificadas de estas especies. Los ejemplos de fármacos que pueden suministrarse por la composición de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, procaína, hidrocloruro de procaína, tetracaína, hidrocloruro de tetracaína, cocaína, hidrocloruro de cocaína, cloroprocaína, hidrocloruro de cloroprocaína, proparacaína, hidrocloruro de proparacaína, piperocaína, hidrocloruro de piperocaína, hexilcaína, hidrocloruro de hexilcaína, naepaína, hidrocloruro de naepaína, benzoxinato, hidrocloruro de benzoxinato, ciclometilcaína, hidrocloruro de ciclometilcaína, sulfato de ciclometilcaína, lidocaína, hidrocloruro de lidocaína, bupivicaína, hidrocloruro de bupivicaína, mepivicaína, hidrocloruro de mepivacaína, prilocaína, hidrocloruro de prilocaína, dibucaína e hidrocloruro de dibucaína, etidocaína, benzocaína, propoxicaína, diclonina, pramoxina, oxibuprocaína, edisilato de proclorperzina, sulfato ferroso, ácido aminocaproico, hidrocloruro de mecamilamina, hidrocloruro de procaínamida, sulfato de anfetamina, hidrocloruro de metanfetamina, hidrocloruro de benzanfetamina, sulfato de isoproterenol, hidrocloruro de fenmetrazina, cloruro de betanocol, cloruro de metacolina, hidrocloruro de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de scopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo, hidrocloruro de fenformina, hidrocloruro de metilfenidato, colinato de teofilina, hidrocloruro de cefalexina, difenidol, hidrocloruro de meclizina, maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, maleato de tietilperzina, anisindona, tetranitrato de eritritilo difenadiona, digoxina, isoflurofato, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, cloropromaida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina ds aluminio, metotrexato, sulfisoxazola de acetilo, eritromicina, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametasona y sus derivados tales como betametasona, triamcinolona, metiltestosterona, 17-S-estradiol, estradio etinilo, éter 3-metiIo de estradiol etinilo, prednisolon, acetato de17a-hidroxiprogesterona, 1 9-nor-progesterona, norgestrel, noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxeno, fenoprofen, sulindac, indoprofeno, nitroglicerina, dinitrato de isosorbide, propanolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, clorpromacina, metildopa, dihidroxifenilalanina, teofilina, gluconato de calcio, cetoprofen, ibuprofeno, cefalexina, eritromicina; haloperidol, zomepirac, lactato ferroso, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, diltiazem, milrinona, mandol, quanbenz, hidroclorotiazida, ranitidina, flurbiprofen, fenufen, fluprofen, tolmetin, alclofenac, mefanámico, flufenámico, difuinal, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflacina, tiapamil, galopamil, amiodipina, mioflazina, lisinolpril, enalapril, enalaprilat, captopril, ramipril, famotidina, nizatidina, sucralfato, etintidina, tetratolol, minoxidil, clordiazepoxido, diazepam, amitriptilina, e ¡mipramina. Ejemplos adicionales son proteínas y péptidos que incluyen, pero no se limitan a, proteínas morfogénicas de hueso, insulina, colquicina, glucagon, hormona estimuladora de la tiroide, hormonas pituitarias y paratiroideas, calcitonina, renina, prolactina, corticotrofina, hormona tirotrópica, hormona estimuladora de folículos, gonadotropina coriónica, hormona liberadora de gonadotropina, somatotropina de bovino, somatotropina de porcino, oxitocina, vasopresina, GRF, somatostatina, lipresina, pancreozymin, hormona luteinizante, LHRH, combatientes y antagonistas LHRH, leuprolide, interferonas tales como interferona alfa-2a, interferona alfa-2b, e interferona de consenso, interleuquinas, factores de crecimiento tales como factores de crecimiento epidérmico (EGF), factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento de fibroblasto (FGF), factores a de crecimiento transformador (TGF-a), factores ß de crecimiento transformador (TGF-ß), eritropoyetina (EPO), factor I de crecimiento similar a insulina (IGF-I), factor II de crecimiento similar a insulina (IGF-I I), interleuquina 1 , interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 8, factor a de necrosis tumoral (TNF- ), factor ß de necrosis tumoral (TNF-ß), Interferona a (INF-a), Interferona ß (INF-ß), Interferona ? (iNF-?), Interferona ? (INF-?), factores estimuladores de colonia (CGF), factor de crecimiento vascular (VEGF), trombopoyetina (TPO), factores derivados de célula estromal (SDF), factor de crecimiento de placenta (PIGF), factor de crecimiento de hepatocito (HGF), factor estimulador de colonia de macrófago granuloclto (GM-CSF), factor de neurotropina derivado de glial (GDNF), factor estimulador de colonia de granulocito (G-CSF), factor neurotrópico ciliar (CNTF), proteínas morfogenéicas de hueso (BMP), factores de coagulación, factor de liberación de hormona de páncreas humano, análogos y derivados de estos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, o sus análogos o derivados. Los ejemplos adicionales de fármacos que pueden suministrarse a la composición de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agentes antiproliferativos/antimitóticos que incluyen productos naturales tales como alcaloides vinca (es decir, vinblastina, vincristina, y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (es decir, etoposide, teniposide), antibióticos (dactinomicina, actinomicina D, daunorubicina, doxorubicina e idarubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa que sistémicamente metaboliza L-asparagina y priva las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes anti-plaquetas tales como inhibidores G(GP)l lbl l la y antagonistas de receptor de vitronectina; agentes de alquilación antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalan, clorambucil), etileniminas y metilmelaminas (hexameíilmelamina y tiotepa), sulfonatos-busulfan de alquilo, nirtosoureas (carmustine (BCNU) y análogos, streptozocin), trazenos-dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracil, floxuridina, y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodeoxiadenosina (cladribina)); complejos de coordinación de platino (cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (es decir, estrógeno); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tales como el accionador de plasminogen de tejido, streptoquinasa y uroquinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidin, clopidogrel, abciximab; antimigratorio; antisecretador (breveldin); antiinflamatorio: tales como los esferoides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6 -metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, y dexametasona), agentes no esferoidales (derivados de ácidos salicílico, es decir, aspirina; derivados de para-aminofenol, es decir, acetominofen); ácidos acético de indeno e indol (indometacina, sulindac, y etodalac), ácidos acéticos de heteroarilo (tolmetin, diclofenac, y cetorolac), ácidos arilpropiónicos (ibuprofeno y derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenámico, y ácido meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, feinlbutazona, y oxifentatrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofin, aurotioglucosa, tiomalato de sodio de oro); inmunosupresores: (ciclosporina, tacrolimo (FK-506), sirolimo (rapamicina), azatioprina, micofenolato mofetil); agentes angiogénicos: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblasto (FGF); bloqueador de receptor angiotensina; donadores de óxido nítrico; oligonucleótidos anti-sentido y combinaciones de los mismos; inhibidores de ciclo de célula, inhibidores mTOR, e inhibidores de quinasa de transducción de señal de factor de crecimiento, análogos y derivados de estos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, o sus análogos o derivados. En ciertas modalidades preferidas, el agente benéfico incluye factores de crecimiento quimiotácticos, factores de crecimiento proliferativos, factores de crecimiento estimuladores, y factores de crecimiento de péptido transformacional incluyendo genes, precursores, variantes post-translacionales, metabolitos, proteínas de unión, receptores, combatientes de receptor y antagonistas de las siguientes familias de factor de crecimiento: factores de crecimiento epidérmico (EGFs), factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFs), factores de crecimiento como insulina (IGFs), factores de crecimiento de fibroblasto (FGFs), factores de crecimiento transformador (TGFs), interleuquinas (I Ls), factores estimuladores de colonia (CSFs, MCFs, GCSFs, G CSFs), Interferonas (IFNs), factores de crecimiento endotelial (VEGF, EGFs), eritropoyetinas (EPOs), angiopoyetinas (ANGs), factores de crecimiento derivados de placenta (PIGFs), y reguladores de transcripción inducidos por hipoxia (HIFs).

La presente invención también encuentra aplicación con agentes terapéuticos para la aplicación local de tales agentes para evitar o minimizar efectos secundarios sistémicos. Los geles de la presente invención que contienen agentes quimioterapéuticos pueden inyectarse directamente en el tejido de tumor para el suministro sostenido del agente quimioterapéutico a través del tiempo. En algunos casos, particularmente después de la resección del tumor, el gel puede implantarse directamente en la cavidad resultante o puede aplicarse al tejido restante tal como un revestimiento. En casos en donde el gel se implanta después de la cirugía, es posible utilizar geies que tienen viscosidades más altas ya que no tienen que pasar a través de una aguja de diámetro pequeño. Los agentes quimioterapéuticos representativos que pueden suministrarse de acuerdo con la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, carboplatina, cisplatin, paclitaxel, BCNU, vincristina, camptotecina, etopsida, citoquinas, ribozimas, interferonas, oligonucleótidos y secuencias de oligonucleótidos que inhiben la translación o transcripción de los genes tumorales, derivados funcionales de los precedentes, y agentes quimoterapéuticos generalmente conocidos tales como aquellos descritos en la Patente de E.U . 5,651 ,986. La presente aplicación tiene utilidad particular en el suministro sostenido de agentes quimioterapéuticos solubles en agua, tales como por ejemplo, cisplatina y carboplatina y los derivados solubles en agua de paclitaxel. Esas características de la invención que minimizan el efecto de impulsión son particularmente ventajosas en la administración de agentes benéficos solubles en agua de todos los tipos, pero particularmente aquellos compuestos que son clínicamente útiles y eficaces pero que pueden tener efectos secundarios adversos. Al grado de no mencionarse anteriormente, los agentes benéficos descritos en la Patente de E.U. anteriormente mencionada No. 5,242,910 también pueden utilizarse. Una ventaja particular de la presente invención es que los materiales, tales como las proteínas, según se ejemplifica por la lisozima de enzima, y cADN, y ADN incorporado en vectores tanto virales como no virales, que son difíciles de microencapsular o procesar en microsferas, pueden incorporarse en las composiciones de la presente invención sin el nivel de degradación originado por la exposición a altas temperaturas y los solventes de desnaturalización frecuentemente presentes en otras técnicas de procesamiento. El agente benéfico se incorpora preferentemente en el gel viscoso formado del polímero y el solvente en la forma de partículas típicamente teniendo un tamaño de partícula promedio de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 micrones, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 micrones y frecuentemente de 30 a 125 micrones. Por ejemplo, las partículas que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 5 micrones se han producido por secado por aspersión o üofilización de una mezcla acuosa que contiene 50% de sucrosa y 50% de lisosima de pollo (en una base de peso seco) y mezclas de 10-20% de hGH y 15-30 mM de acetato de zinc. Tales partículas se han utilizado en ciertos ejemplos ilustrados en las figuras. Los procesos de liofilización convencionales también pueden utilizarse para formar las partículas de agentes benéficos de tamaños variables utilizando los ciclos de secado y liofilización adecuados. Para formar una suspensión o dispersión de partículas del agente benéfico en el gel viscoso formado del polímero y el solvente, cualquier dispositivo de bajo corte convencional puede utilizarse tal como un mezclador planetario doble Ross en condiciones ambientales. En esta manera, la distribución eficaz del agente benéfico puede lograrse sustancialmente sin degradar el agente benéfico. El agente benéfico típicamente se disuelve o se dispersa en la composición en una cantidad de desde aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 50% en peso, preferentemente en una cantidad de desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 30%, más preferentemente en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%, y frecuentemente 2 a 10% en peso de las cantidades combinadas de la mezcla de polímero, solvente, y agente benéfico. Dependiendo de la cantidad de agente benéfico presente en la composición, uno puede obtener diferentes configuraciones de liberación e índices de impulsión. Más específicamente, para un polímero dado y solvente, al ajustar las cantidades de estos componentes y la cantidad del agente benéfico, uno puede obtener una configuración de liberación que depende más de la degradación del polímero que la difusión del agente benéfico de la composición o viceversa. En este aspecto, en velocidades de carga de agente benéfico inferior, uno generalmente obtiene una configuración de liberación que refleja la degradación del polímero en donde la velocidad de liberación aumenta con el tiempo. En velocidades de carga más altas, uno generalmente obtiene una configuración de liberación originada por la difusión del agente benéfico en donde la velocidad de liberación se reduce con el tiempo. En velocidades de carga intermedias, uno obtiene configuraciones de liberación combinadas de tal forma que si se desea, puede lograrse una velocidad de liberación sustancialmente constante. A fin de minimizar la impulsión, la carga del agente benéfico en el orden de 30% o menos en peso de la composición de gel total, es decir, polímero, solvente y agente benéfico, se prefiere, y la carga de 20% o menos se prefiere más. Las velocidades de liberación y carga del agente benéfico se ajustarán para proporcionarse para el suministro terapéuticamente eficaz del agente benéfico durante el período de suministro sostenido pretendido. Preferentemente, el agente benéfico se presentará en el gel de polímero en concentraciones que se encuentran arriba de la concentración de saturación de agente benéfico en agua para proporcionar un recipiente de fármaco del cual se distribuye el agente benéfico. Mientras que la velocidad de liberación del agente benéfico depende de las circunstancias particulares, tales como el agente benéfico a administrar, las velocidades de liberación en el orden de desde aproximadamente 0.1 microgramos/día a aproximadamente 1 0 miligramos/día, preferentemente de aproximadamente 1 microgramo/día a aproximadamente 5 miligramos por d ía, más preferentemente de aproximadamente 1 0 microgramos/d ía a aproximadamente 1 miligramo/día, por períodos de desde aproximadamente 24 horas a aproximadamente 1 80 días, preferentemente 24 horas a aproximadamente 120 días, más preferentemente 24 horas a aproximadamente 90 días, frecuentemente 3 días a aproximadamente 90 d ías, pueden obtenerse. Además, la dosis del agente benéfico puede ajustarse al ajustar la cantidad de gel de depósito inyectado. Las cantidades más grandes pueden suministrarse si el suministro ocurre en períodos más cortos . Generalmente, la velocidad de liberación más alta es posible si una impulsión mayor puede tolerarse. En casos en donde ia composición de gel se implanta quirúrgicamente, o se utiliza como un depósito "dejado atrás" cuando la cirugía para tratar el estado de enfermedad u otra condición se conduce concurrentemente, es posible proporcionar dosis más altas que lo que podría normalmente administrarse si el implante se inyectó. Además, la dosis del agente benéfico puede controlarse al ajustar el volumen del gel implantado o el gel inyectable inyectado. Preferentemente, el sistema libera 40% o menos en peso del agente benéfico presente en el gel viscoso dentro de las primeras 24 horas después de la implantación en el sujeto. Más preferentemente, 30% o menos en peso del agente benéfico se liberará dentro de las primeras 24 horas después de la implantación, y la composición implantada tiene un índice de impulsión de 12 o menos, preferentemente 8 o menos.

Componentes Adicionales Opcionales: Otros componentes adicionales pueden presentarse en la composición de gel, al grado que se deseen o proporcionen propiedades útiles a la composición, tal como glicol de polietileno, agentes hidroscópicos, agentes estabilizadores, agentes formadores de poro, agentes tixotrópicos, y otros. Cuando la composición incluye un péptido o una proteína que es soluble en o inestable en un ambiente acuoso, puede ser altamente deseable incluir un modulador de estabilidad que, por ejemplo, puede ser un agente estabilizador, en la composición. Varios agentes moduladores se describen en las Patentes de E.U . Nos. 5,654,010 y 5,656,297, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente para referencia. En el caso de hGH, por ejemplo, es preferible incluir una cantidad de una sal de un metal divalente, preferentemente zinc: ejemplos de tales moduladores y agentes estabilizadores, que pueden formar complejos con el agente benéfico o se asocian para proporcionar el efecto de liberación modulada o estabilizadora, incluyen cationes metálicos, preferentemente divalentes, presentes en la composición como carbonato de magnesio, carbonato de zinc, carbonato de calcio, acetato de magnesio, sulfato de magnesio, acetato de zinc, sulfato de zinc, cloruro de zinc, cloruro de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, otros antácidos, y lo similar. Las cantidades de tales agentes utilizados dependerán de la naturaleza del complejo formado, si lo hubiere, o la naturaleza de la asociación entre el agente benéfico y el agente. Las proporciones molares del modulador de estabilidad o agente estabilizador a agente benéfico de aproximadamente 100: 1 a 1 : 1 , preferentemente 10: 1 a 1 : 1 , típicamente puede utilizarse. Los agentes formadores de poro incluyen materiales biocompatibles que cuando se contactan con los fluidos corporales se disuelven, dispersan o degradan para crear poros o canales en el aglomerante de polímero. Típicamente, los materiales no orgánicos y orgánicos que son solubles en agua tales como azúcares (por ejemplo, sucrosa, dextrosa), sales solubles en agua (por ejemplo, cloruro de sodio, fosfato de sodio, cloruro de potasio, y carbonato de sodio), solventes solubles en agua tales como N-metil-2-pirrolidona y glicol de polietileno y polímeros solubles en agua (por ejemplo, carboximetllcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y lo similar) pueden utilizarse convenientemente como formadores de poro. Tales materiales pueden presentarse en cantidades que varían de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 100% del peso del polímero, pero típicamente serán menores a 50% y más típicamente menores a 10-20% del peso de polímero.

II . Utilidad y Administración: El medio de administración de los implantes no se limita a la inyección, a pesar de que el modo de suministro puede frecuentemente prepararse. En donde el implante se administrará como un produjo dejado atrás, puede formarse para fijarse en una cavidad corporal que existe después de completarse la cirugía o puede aplicarse como un gel fluible al cepillar o paletizar el gel en el tejido o hueso residual. Tales aplicaciones pueden permitir la carga del agente benéfico en el gel arriba de las concentraciones típicamente presentes con las composiciones inyectables. Las composiciones de esta invención sin agente benéfico son útiles para cicatrizar la herida, reparar el hueso y otros propósitos de soporte estructurales. Para entender más los diversos aspectos de la presente invención, los resultados establecidos en las figuras previamente descritas se obtuvieron de acuerdo con los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Un vehículo de gel para utilizarse en un depósito inyectable de la composición se preparó como sigue. Un recipiente de vidrio se alquitranó en un balance de cargador superior ettler PJ3000. Poli (D,L-lactida-co-glicólido) (PLGA), disponible como 50/50 Resomer® RG502 (PLGA RG502) se pesó en el recipiente de vidrio. El recipiente de vidrio que contiene el polímero se alquitranó y el solvente correspondiente se agregó. Las cantidades expresadas como porcentajes para varias combinaciones de polímero/solvente se establecen en la Tabla 1 , de abajo. La mezcla de polímero/solvente se agitó manualmente con una espátula de punta cuadrada de acero inoxidable, dando como resultado una sustancia similar a la pasta pegajosa que contiene partículas de polímero. El recipiente que contiene la mezcla de polímero/solvente se selló y se colocó en una incubadora controlada por temperatura a 39°C. La mezcla de polímero/solvente se removió de la incubadora cuando ésta parecía que era una solución homogénea de ámbar claro. Los intervalos de tiempo de incubación variaron de 1 a 4 días, dependiendo del tipo de solvente y polímero y proporciones de polímero y solvente. De allí en adelante, la mezcla se colocó en un horno (65°C) por 30 minutos. Se señaló que el PLGA-504 se disolvió en la mezcla en la remoción del horno. Los vehículos de gel de depósito adicionales se preparan con los siguientes solventes o mezclas de solventes: benzoato de bencilo, alcohol bencílico, glicol de propileno, y etanol y los siguientes polímeros: Poli (D,L-lactida) Resomer® L104, PLA-104, Poli (D,L-lactida-co-glicolido) 50:50 Resomer® RG502, Poli (D,L-lactida-co-glicolido) 50:50 Resomer® RG502H, Poli (D,L-lactida-co-glicolido) 50:50 Resomer® RG503, Poli L-lactida MW 2,000 (Resomer® L 206, Resomer® L 207, Resomer® L 209, Resomer® L 214); Poli D,L Lactida (Resomer® R 104, Resomer® R 202, Resomer® R 203, Resomer® R 206, Resomer® R 207, Resomer® R 208); Poli L-Lactida-co-D.L-lactida 90: 10 (Resomer® LR 209); Poli D-L-lactida-co-glicólido 75:25 (Resomer® RG 752, Resomer® RG 755, Resomer® RG 756); Poli D,L-lactida-co-glicolido 85: 15 (Resomer® RG 858); Poli L-lactida-co-carbonato trimetileno 70:30 (Resomer® LT 706); Poli dioxanona (Resomer® X 21 0) (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA); DL-lactida/glicolido 100:0 (MEDISORB® Polímero 100 DL Alto, MEDISORB® Polímero 100 DL Bajo); DL-lactida/glicolido 85/15 (MEDISORB® Polímero 8515 DL Alto, MEDISORB® Polímero 8515 DL Bajo); DL-lactida/glicolido 75/25 (MEDISORB® Polímero 7525 DL Alto, MEDISORB® Polímero 7525 DL Bajo); DL-lactida/glicolido 65/35 (MEDISORB® Polímero 6535 DL Alto, MEDISORB® Polímero 6535 DL Bajo); DL-lactida/glicolido 54/46 (MEDISORB® Polímero 5050 DL Alto, MEDISORB® Polímero 5050 DL Bajo); y DL-lactida/glicolido 54/46 (MEDISORB® Polímero 5050 DL 2A(3), MEDISORB® Polímero 5050 DL 3A(3), MEDISORB® Polímero 5050 DL 4A(3)) (Medisorb Technologies International L. P. , Cincinatti, OH); y Poli D,L-lactida-co-glicolido 50:50; Poli D,L-lactida-co-glicolido 65:35, Poli D,L-lactida-co-glicolido 75:25, Poli D, L-lactida-co-glicolido 85: 15; Poli DL-lactida; Poli L- lactida; Poli glicolido; Poli e-caprolactona; Poli DL-lactida-co- caprolactona 25:75; y Poli DL-lactida-co-caprolactona 75:25 (Birmingham Polimers, Inc. , Birmingham, AL). Los vehículos de gel representativos se describen en la Tabla 1 de abajo.

Tabla 1 Ejemplo 2 El comportamiento reológico se probó para los vehículos de depósito formulados con diferentes solventes. Un vehículo comprendiendo 50% peso de polímero (PLGA RG502) y 50% en peso del solvente (alcohol bencílico) se preparó de acuerdo a los procedimientos señalados en el Ejemplo 1 . Para propósitos comparativos, el solvente que comprende benzoato de bencilo (por ejemplo, formulación 5) o benzoato de bencilo combinado con etanol (por ejemplo, formulación 7) también se prepararon. La tabla 2 enlista las formulaciones utilizadas en la prueba.

Tabla 2 Las formulaciones 5, 6 y7 se probaron para viscosidad bajo varias velocidades de corte. Según se indica en la Figura 1 , el comportamiento de afinamiento de corte importante se observó cuando el alcohol bencílico se utilizó como el solvente (por ejemplo, formulación 6), en contraste a las formulaciones que utilizan benzoato de bencilo (por ejemplo, la formulación 5) y benzoato de bencilo con etanol como un agente tixotrópico (por ejemplo, la formulación 7), respectivamente.

Ejemplo 3 La fuerza de inyección requerida para distribuir los vehículos de depósito se evaluó para las tres formulaciones identificadas en el Ejemplo 2. Las formulaciones se inyectaron a través de un aguja de medida 24 en 1 ml/minuto, a temperatura ambiente. Según se indica en la Figura 2, la fuerza de inyección significativamente reducida se observó cuando el alcohol bencílico se utiliza como el solvente (por ejemplo, formulación 6), en contraste a las formulaciones que utilizan benzoato de bencilo (por ejemplo, formulación 5) y benzoato de bencilo con etanol como un agente tixotrópico (por ejemplo, formulación 7) respectivamente. Notablemente, debido al comportamiento de afinamiento de corte, las formulaciones que utilizan alcohol bencílico como el solvente (por ejemplo, la formulación 6), y el benzoato de bencilo con etanol como un agente tixotrópico (por ejemplo, formulación 7) mostraron fuerza de inyección significativamente reducida mientras que se mantienen las viscosidades iguales o mayores a las formulaciones que utilizan benzoato de bencilo (por ejemplo, formulación 5), a velocidad de corte inferior; manteniendo de esta manera la integridad del depósito después de la inyección en los animales.

Ejemplo 4 La fuerza de inyección requerida para distribuir los vehículos de depósito para una serie de vehículos. Las formulaciones que contienen PLGA RG502 en varios porcentajes en peso se combinaron cada una con solventes como sigue: 100% de benzoato de bencilo; 75% en peso de benzoato de bencilo, 25% en peso de alcohol bencílico; y 100% de alcohol bencílico. La cantidad del solvente se agregó para originar la cantidad total de la formulación a 100%, por ejemplo, si el PLGA-502 se utilizó en 45% en peso, 55% en peso del solvente se utilizó. Las formulaciones se probaron así para la fuerza de inyección necesaria para pasar la formulación a través de una aguja de medida 24 a 1 ml/minuto, a temperatura ambiente. Según se observa en la Figura 3, el alcohol bencílico ofrece flexibilidad para la formulación de vehículo de depósito, permitiendo de tal modo la formulación de los vehículos de depósito con pesos moleculares de PLGA mucho más altos mientras que se mantiene razonablemente la fuerza de baja inyección según se compara a las formulaciones que contienen benzoato de bencilo similares. Además, para cualquier porcentaje dado de PLGA-502 en la formulación, la fuerza de inyección se reduce a medida que el porcentaje del alcohol bencílico se aumenta, según se ¡lustra en la Figura 4.

Ejemplo 5 El comportamiento reológico se probó para los vehículos de depósito formulados con el etanol como un agente tixotrópico solo con alcohol bencílico según se describe en esta invención. Las formulaciones de vehículo que comprenden 50% en peso de polímero (PLGA RG502) alcohol bencílico como el solvente con 5 y 10% de etanol como un agente tixotrópico (por ejemplo, formulaciones 9 y 10), respectivamente, se prepararon de acuerdo a los procedimientos señalados en el Ejemplo 1 . Para propósitos comparativos, el solvente que comprende solamente benzoato de bencilo (por ejemplo, formulación 8) también se preparó. La tabla 3 enlista las formulaciones utilizadas en la prueba. Las formulaciones 8, 9 y 10 se probaron para viscosidad bajo varias velocidades de corte. Según se indica en la Figura 5, se observó comportamiento de afinamiento de corte más importante cuando se utilizó etanol como un agente tixotrópico junto con el solvente alcohol bencílico (por ejemplo, formulaciones 9 & 10), según se compara a la formulación utilizando solo alcohol bencílico (por ejemplo, formulación 8).

Tabla 3 Ejemplo 6 La fuerza de inyección requerida para distribuir los vehículos de depósito se evaluó para las tres formulaciones identificadas en el Ejemplo 5. Las formulaciones se inyectaron a través de un aguja de medida 24 en 1 ml/minuto, a temperatura ambiente. Según se indica en la Figura 6, la fuerza de inyección reducida adicional se observó cuando se utiliza etanol como un agente tixotrópico junto con el solvente alcohol bencílico (por ejemplo, formulaciones 9 y 1 0), según se compara a las formulaciones que utilizan alcohol bencílico solo (por ejemplo, formulación 8).

Ejemplo 7 El comportamiento reológico se probó para los vehículos de depósito formulados con el etanol como un agente tixotrópico junto con la mezcla de benzoato de bencilo y alcohol bencílico según se describe en esta invención. Las formulaciones de vehículo que comprenden 50% en peso de polímero (PLGA RG502) y la mezcla de benzoato de bencilo y alcohol bencílico como el solvente con 5 y 10% de etanol como un agente tixotrópico (por ejemplo, formulaciones 12-15), respectivamente, se prepararon de acuerdo a los procedimientos señalados en el Ejemplo 1 . Para propósitos comparativos, la mezcla de solvente sin etanol como un agente tixotrópico (por ejemplo, formulación 1 1 ) también se preparó. La tabla 4 enlista las formulaciones utilizadas en la prueba. Las formulaciones 1 1 -15 se probaron para viscosidad bajo varias velocidades de corte. Según se indica en las Figuras 7 y 8, se observó comportamiento de afinamiento de corte más importante cuando se utilizó etanol como un agente tixotrópico junto con la mezcla de benzoato de bencilo y alcohol bencílico como solvente (por ejemplo, formulaciones 12 & 13 en la Figura 7 y la formulación 14 & 15 en la Figura 8), según se compara a la formulación utilizando la mezcla de benzoato de bencilo y alcohol bencílico sin etanol como un agente tixotrópico (por ejemplo, formulación 1 1 ).

Tabla 4 Ejemplo 8 La fuerza de inyección requerida para distribuir los vehículos de depósito se evaluó para las tres formulaciones identificadas en el Ejemplo 7. Las formulaciones se inyectaron a través de un aguja de medida 24 en 1 ml/minuto, a temperatura ambiente. Según se indica en las Figuras 9 y 10, la fuerza de inyección reducida adicional se observó cuando se utiliza etanol como un agente tixotrópico junto con la mezcla de benzoato de bencilo y alcohol bencílico como el solvente (por ejemplo, formulaciones 12 & 13 en la Figura 9 y formulaciones 14 & 15 en la Figura 10), según se compara a la formulación que utiliza la mezcla sin etanol como un agente tixotrópico (por ejemplo, la formulación 1 1 ). Debido al comportamiento de afinamiento de corte, las formulaciones con alcohol bencílico como un solvente y/o etanol como un agente tixotrópico mostraron fuerza de inyección significativamente reducida mientras que se mantienen iguales o a más de aquellas formulaciones con benzoato de bencilo solo en velocidad de corte inferior; manteniendo de esta manera la integridad del depósito después de la inyección en los animales.

Ejemplo 9 Preparación de Partícula hGH Las partículas de hormona de crecimiento humano (hGH) (opcionalmente conteniendo acetato de zinc) se prepararon como sigue: La solución hGH (5 mg/ml) de solución en agua (BresaGen Corporation, Adelaide, Australia) se concentró a 10 mg/mL utilizando un aparato de diafiltración Selector de Diálisis/Concentración. La solución de hGH diafiltrada se lavó con 5 veces el volumen de solución de regulador de fosfato o tris (pH 7.6). Las partículas de hGH se formaron así por secado por aspersión o liofilización utilizando técnicas convencionales. Las soluciones de regulador de fosfato (5 o 50 mM) que contienen hGH (5 mg/mL) (y opcionalmente varios niveles de acetato de zinc (0 a 30 mM) cuando las partículas con complejo de Zn se prepararon) se secaron por aspersión utilizando un secador Mini Rociador Yamato fijado en los siguientes parámetros: las partículas de hGH que tienen un rango de tamaño entre 2-100 micrones, se obtuvieron.

Las partículas liofilizadas se prepararon de soluciones de regulador tris (5 o 50 mM; pH 7.6) conteniendo hGH (5 mg/mL) utilizando un Liofiiizador Durastop µ? de acuerdo con los siguientes ciclos de secado y liofilización: Ejemplo 10 Preparación de Partícula de Ácido Esteárico-hGH Las partículas de hormona de crecimiento humano (hGH) se prepararon como sigue: hGH liofilizada (3.22 gramos, Pharmacia- Upjohn, Estocolmo, Suiza) y ácido esteárico (3.22 gramos, 95% puro, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) se mezclaron y se trituraron. El material triturado se comprimió en un troquel redondo de 13 mm, con una fuerza de 10,000 libras por 5 minutos. Las tabletas comprimidas se trituraron y se cribaron a través de una pantalla de malla 70 seguida por una pantalla de malla 400 para obtener partículas que tiene un rango de tamaño entre 38-212 micrones.

Ejemplo 1 Preparación de Partícula de Ácido Esteárico de Bupivacaína Las partículas de bupivacaína se prepararon como sigue el hldrocloruro de Bupivacaína (100 gramos, Sigma-Aldrich-Corporation, Sí. Louis, O) se trituró y se cribó a través de cribas de 63-125 micrones. Las partículas de bupivacaína y ácido esteárico (1 00 gramos, 95% puros, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO), se mezclaron y se trituraron. El material triturado se comprimió en un troquel redondo de 1 3 mm, con una fuerza de 5,000 libras por 5 minutos. Las tabletas comprimidas se trituraron y se cribaron a través de una pantalla de malla 120 seguida por una pantalla de malla 230 para obtener partículas que tienen un rango de tamaño entre 63-125 micrones.

Ejemplo 12 Carga de Fármaco Las partículas comprimidas que comprenden agente benéfico con o sin ácido esteárico preparado según anteriormente se agregan a un vehículo de gel en una cantidad de 1 0-20% en peso y se mezclan manualmente hasta que el polvo seco se humecta completamente. Después, la mezcla de partícula/gel amarillo ligero lechosa se mezcla completamente por mezclado convencional utilizando un agitador mecánico Caframo con una espátula metálica de punta cuadrada anexa. Las formulaciones resultantes se ilustran en la Tabla 5 de abajo. Las composiciones de gel homogéneas finales se transfirieron a jeringas desechables de 3, 1 0 o 30 ce para almacenamiento o distribución.

Tabla 5 1 = polímero PLGA RG-502 (MW 16,000); 2 = polímero PLGA-L/G 50/50 (MW 22,600); 3 = PLGA L/G 50/50 con grupo final de éster (MW 8,000); 4 = PLGA L/G 50/50 con grupo final de ácido (MW 10,000); a = 5% de hGH, 5% de SA; b = 10% de bupivacaína; c = 10% de bupivacaína, 10% de SA.

Un número representativo de depósitos implantables se prepararon de acuerdo con los procedimientos precedentes y se probaron para la liberación ¡n vitro del agente benéfico como una función de tiempo y también en los estudios in vivo en ratas para determinar la liberación del agente benéfico según se determina por el suero sanguíneo o concentraciones de plasma de agente benéfico como una función de tiempo.

Ejemplo 13 Estudios In Vivo de hGH Los estudios de hGH in vivo en ratas se realizaron siguiendo un protocolo abierto para determinar los niveles de suero de hGH en la administración sistémica de hGH por medio de los sistemas de implante de esta invención. Las composiciones de hGH de gel de depósito se cargaron en jeringas desechables de 0.5 ce personalizadas. Las agujas de medida 18 1 " desechables se unieron a las jeringas y se calentaron a 37°C utilizando un baño en círculos. Las composiciones de hGH de gel de depósito se inyectaron en ratas inmunosuprimidas y las muestras de suero se colectaron postinyección a 1 hr, 4 hr, día 1 , 2, 4, 7, 10, 14; 21 y 28. Todas las muestras de suero se almacenaron a 4°C antes del análisis. Las muestras se analizaron para el contenido de hGH intacto utilizando un radio inmunoensayo (RIA). Al final del estudio, las ratas se eutanisaron por observación clínica abundante y el depósito se extrajo para observaciones de integridad. Las Figuras 1 1 & 12 ilustran las configuraciones de liberación in vivo representativas de la hormona de crecimiento humano ("hGH") obtenida en ratas de varias composiciones de depósito, incluyendo aquellas de la presente invención. La configuración de liberación in vivo de las formulaciones de depósito con el alcohol bencílico (por ejemplo, formulaciones 18 y 19) son comparables a la formulaciones de control (sin alcohol bencílico, por ejemplo, formulaciones 1 6 y 17). De esta manera, las composiciones de depósito de la presente invención reducen la fuerza de inyección significativamente sin comprometer la configuración de liberación in vivo del agente benéfico. Al final del estudio (es decir, en el día 28), los depósitos se extrajeron de las ratas. Generalmente, un depósito en forma redonda intacto de una pieza se recuperó correspondiente a cada depósito inyectado en el animal.

Ejemplo 14 Estudios In Vivo de Bupivacaína Los estudios in vivo en ratas (4 por grupo) se realizaron siguiendo un protocolo abierto para determinar los niveles de plasma de bupivacaína en la administración sistémica de bupivacaína por medio de los sistemas de implante de esta invención. Las composiciones de bupivacaína de gel de depósito se cargaron en jeringas desechables de 0.5 ce personalizadas. Las agujas de medida 18 desechables se unieron a las jeringas y se calentaron a 37°C utilizando un baño en círculos. Las composiciones de bupivacaína de gel de depósito se inyectaron en ratas y la sangre se extrajo en intervalos de tiempo específico (1 hora, 4 horas y en los días 1 , 2, 5, 7, 9 y 14,), y se analizaron para bupivacaína utilizando LC/MS. Al final del estudio (es decir, el día 14) las ratas se eutanisaron por observación clínica abundante y el depósito se extrajo para observaciones de integridad .

Las Figuras 13, 14 & 15 ilustran las configuraciones de liberación in vivo representativas de bupivacaína obtenida en ratas de varias composiciones de depósito, incluyendo aquellas de la presente invención. Las configuraciones de liberación in vivo de las formulaciones de depósito con el alcohol bencílico son comparables a la formulaciones de control (sin alcohol bencílico). De esta manera, las composiciones de depósito de la presente invención reducen la fuerza de inyección significativamente sin comprometer la configuración de liberación in vivo del agente benéfico. Al final del estudio (es decir, en el día 14), los depósitos se extrajeron de las ratas. Generalmente, un depósito en forma redonda intacto de una pieza se recuperó correspondiente a cada depósito inyectado en el animal.

Ejemplo 15 Estabilidad de hGH en las formulaciones de depósito Las formulaciones de hGH de gel de depósito se almacenaron a 5°C. En puntos de tiempo predeterminados, la formulación de hGH de gel de depósito (0.3 mi) se trató con un solvente orgánico enfriado (una mezcla de 50/50 de cloruro de metileno/acetona, 5°C, 3x3 mi) para extraer el polímero y los solvents de la formulación de depósito. La hGH residual resultante se disolvió en un regulador PBS (2 mi, pH 7.4) y la pureza del hGH se analizó por cromatografía de exclusión de tamaño (SEC). La Figura 16 ilustra la estabilidad de hGH en las diversas formulaciones de hGH d gel de depósito, incluyendo aquellas de la presente invención, como una función de tiempo a 5°C. La estabilidad de hGH en las formulaciones de depósito que comprende alcohol bencílico (por ejemplo, formulaciones 1 8 y 25) es comparable a las formulaciones de control sin alcohol bencílico (por ejemplo, formulaciones 16 y 17). De esta manera, las formulaciones de depósito de la presente invención reducen la fuerza de inyección significativamente sin comprometer la estabilidad del agente benéfico, por ejemplo, hGH.

Ejemplo 16 Parámetros que afectan la fuerza de invección Los siguientes parámetros afectan la fuerza de inyección para una formulación dada en temperatura pre-fija: el radio de jeringa (r); radio interno de la aguja (R); longitud de aguja (L); velocidad de inyección (Q). El efecto de estos cuatro parámetros de la fuerza de inyección se determinó utilizando un procedimiento de diseño factorial fraccional (8 ensayos) con un punto central cercano para confirmación. Los detalles del diseño se resumen en la Tabla 6 (ensayos 1 -9). La fuerza de inyección se probó utilizando la siguiente formulación (n=3); el vehículo conteniendo PLGA RG502/BB/BA (40/45/15% en peso), cargado con partículas de lisozima (1 0% en peso de 30 µ??). La correlación entre la fuerza de inyección y los parámetros de prueba se estableció utilizando el software JMP (el cual es muy similar a la predicción de la Ley de Energía) como sigue: ,2.475 , ¿0.770 . 0.715 = 0.028 · 2.630 Tabla 6 mm ), 25G (ID = 0.241 mm) y 27G (ID = 0.191 mm ); b Aguja que tiene las siguientes longitudes, se utilizaron : 0.5 pulgadas (12.7 mm), 1 pulgada (25.4 mm), 2 pulgadas (50.8 mm); c Dos jeringas diferentes (Hamilton): 250 µ? (ID = 2.30 mm); 500 µ?. (ID = 3.25 mm).

Ejemplo 17 Efecto del tamaño de partícula del fármaco y la carga en la fuerza de inyección de las formulaciones de depósito El tamaño de partícula y la carga del agente benéfico, es decir, el fármaco, son factores adicionales que afectan potencialmente la fuerza de inyección de la formulación de depósito. Las formulaciones de lisozima de gel de depósito se utilizaron para determinar el efecto del tamaño de partícula de fármaco y la carga en la fuerza de inyección de las formulaciones de depósito. Varias formulaciones de lisozima de gel de depósito de la presente invención que contiene diferentes cantidades (5-30% de carga) y tamaños de partículas (5-50 µ??) de lisozima se probaron para fuerza de inyección utilizando agujas de medida 27, 2". La velocidad de inyección se fijó a 50 µ?/min. Las formulaciones probadas se resumen en la Tabla 7. Según se utiliza en la Figura 17, la fuerza de inyección de las formulaciones de depósito aumenta con el aumento de la carga de partícula de carga. Con el 10% en peso de carga de partícula, las fuerzas de inyección aumentan aproximadamente 50% en comparación a la formulación de gel correspondiente, sin considerar la composición de la formulación de gel. La fuerza de inyección parece que es proporcional a la cantidad de alcohol bencílico en la formulación de gel, además indicando que el alcohol bencílico reduce significativamente la fuerza de inyección de las formulaciones de gel de depósito de la invención.

Tabla 7 26 34.0 38.3 12.8 15 5 27 38.0 42.8 14.2 5 50 28 34.0 38.3 12.8 1 5 50 29 36.0 40.5 13.5 10 20 30 38.0 - 57.0 5 5 31 34.0 - 51 .0 1 5 5 32 38.0 - 57.0 5 50 33 34.0 - 51 .0 15 50 34 36.0 - 54.0 1 0 20 35 30.8 34.7 1 1 .6 23 50 36 28.0 31 .5 10.5 30 50 37 30.8 - 46.2 23 50 38 28.0 - 42.0 30 50 39 40.0 45.0 15.0 0 - 40 40.0 - 60.0 0 - Ejemplo 8 Preparación de pre-formulación de PDGF Varias preformulaciones de Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF) se prepararon como sigue: Diálisis Los siguientes reguladores se prepararon para la diálisis: El regulador de histidina (10 m , pH 6,2 L) se preparó como sigue. La L-histidina (3.10 g) se pesó en un matraz volumétrico (2 L). Agua Milli-Q (1 800 mi) se agregó al matraz y la mezcla se agitó hasta que sólido se disolvió. HCL (0.1 N , 8 mi) se agregó, el pH se revisó y se ajustó a 6. La solución se diluyó con agua milli-Q a un volumen de 2 L. El regulador de succinato (10 mM, pH 6,2 L) se preparó como sigue. El ácido succínico (5.91 g) se pesó en un matraz volumétrico (250 mi) y agua milli-Q (250 mi) se agregó para obtener una solución de ácido succínico (0.2 M). La solución de NaOH (4 g, 50% p/p) se midió en un matraz volumétrico (250 mi) y se diluyó con agua milli-Q para obtener una solución de NaOH (0.2 M). La solución de ácido succínico (0.2 , 100 mi) se mezcló con la solución de NaOH (0.2M, 165 mi) y agua milli-Q (1600 mi) en un matraz volumétrico (2 L) el pH se revisó y se ajustó a 6. La solución se diluyó con agua milli-Q a un volumen de 2 L. La solución voluminosa de PDGF-BB, es decir, una solución acuosa de PDGF en regulador de acetato, se descongeló a temperatura ambiente. Varias alícuotas de la solución PDGF-BB se diluyeron adecuadamente para una medición de absorción de UV, utilizando una cubeta de longitud de 1 cm de trayectoria de 400 a 250 nm. La absorción se registró a 280 nm y se corrigió para dispersión de luz en el rango de 400 a 330 nm utilizando un logaritmo de extrapolación (Absorción) vs. Logaritmo (longitud de onda). La concentración de PDGF-BB se determinó utilizando un coeficiente de extinción de 0.574 ml/mg*ctn. La solución de PDGF-BB se concentró utilizando un Sistema de Filtración de Flujo Tangencial Millipore (teniendo un recipiente (100 mi) y una membrana de celulosa regenerada Pellicon XL PLCCC 5000 MWCO), y la proteína se dividió en dos partes. Una mitad de la proteína se diafiltró contra el regulador de histidina (10 mM, pH 6); y la segunda mitad de la proteína se diafiltró contra el regulador de succinato (10 mM, pH 6), de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Después de la diafiltración, una alícuota de cada parte se diluyó adecuadamente por una medición de absorción según se describe anteriormente, y se analizó por fase inversa y cromatografía líquida de presión de alta exclusión de tamaño (HPLC). La solución de proteína se removió del sistema TFF de acuerdo a las instrucciones de TFF Millipore.

Pre-formulación de PDGF-BB Las diversas pre-formulaciones de PDGF-BB se prepararon al agregar diferentes excipientes, por ejemplo, sucrosa, tween 20, acetato de Zn o combinaciones de los mismos, en la solución de PDGF-BB diafiltrado anterior; la solución se reguló ya sea con histidina o succinato para obtener la concentración de PDGF-BB final en la solución de aproximadamente 5 mg/ml (según se tabula en las Tablas 8 y 9). Aquellas soluciones se liofilizaron bajo las condiciones descritas abajo para lograr las formulaciones de PDGF-BB secas.

Liofilización El ciclo de liofilización se inició con un equilibrio de temperatura de almacenamiento a 4°C a 2.5°C/min y se mantuvo a esta temperatura por 30 minutos. La temperatura se condujo así a -50°C a 2.5°C/min y se mantuvo por 3 horas. Para el ciclo de secado primario, el vacío se aplicó y la temperatura de almacenamiento se aumentó como sigue: (i) -20°C a 0.14°C/min por 24 horas; (ii) -1 5°C a 0.14°C/min por 24 horas; y (iii) 0°C a 0.14°C/min por 12 horas. Para el ciclo de secado secundario se incluye la temperatura de almacenamiento que se aumentó como sigue: (i) 20°C a 0.14°C/min por 12 horas; y (i¡) 30°C a 0.14°C/min por 4 horas. Después del secado, la temperatura de almacenamiento se redujo a 0°C o 4°C y se mantuvo a esa temperatura hasta la remoción del instrumento. Los frascos se taparon utilizando la detención de almacenamiento, la ejecución se detuvo y los frascos se removieron.

Ejemplo 19 Estabilidad Preliminar de las pre-formulaciones de PDGF en el vehículo de ael Toda la formulación de proteína liofilizada se enlista en las Tablas 8 y 9, se mezclaron en un vehículo de gel con la composición de PLGA RG502/Benzoato de Bencilo (BB)/alcoho( bencílico (BA) de 40/45/15 con la carga de la formulación de proteína de aproximadamente 10% en peso. Después de almacenarse a 5°C por 1 día, las mezclas se extrajeron con una mezcla de solvente orgánico de cloruro de metileno y acetona (proporción de 50/50) según se describe en el ejemplo 15 anterior. La pureza del PDGF-BB se analizó tanto por HPLC de fase inversa (rpHPLC) como cromatografía de exclusión de tamaño (SEC). Los datos de estabilidad de la formulación de PDGF-BB después de mezclarse con el vehículo de gel se resumen en las Tablas 8 y 9. En general, la degradación no distinguible del PDGF-BB se encontró en la formulación de PDGF-BB incorporada con los excipientes según se describe en el ejemplo 18 y se mezcla con el vehículo de gel de la presente invención.

Tabla 8 a = PLGA RG502/BB/BA-40/45/15 Tabla 9 Formulación HA-1 HA-2 HA-3 HA-4 HA-5 PDGF en Volumen PDGF (mg) 1 1 1 1 1 Sucrosa (mg) 1 1 0 0 0 Tween 20 (mg) 0 0.2 0.2 0 0 Succinato (mg) 0.31 0.31 0.31 0.31 0.31 Acetato Zn (mg) 0 0 0 0 0.02 Vehículo de gel (mg)a 20.79 22.59 13.59 1 .79 1 1 .97 % de monómero de PDGF 99.15 99.15 99.07 99.01 99.04 99.27 por SEC % de dímero de PDGF por SEC 0.85 0.85 0.93 0.99 0.96 0.73 % de valor máximo a 1 .3 1 .0 10.9 10.8 10.9 1 1 .1 RRT= 0.93 por rp-HPLC % de valor máximo a 87.6 87.8 87.7 88.0 88.0 87.7 RRT= 1 .00 por rp-HPLC % de valor máximo a 1.1 1 .1 1 .2 1.2 1.1 1 .2 RRT= 1 .10 por rp-HPLC % de otros valores máximos 0.0 0.0 0.2 0.0 0.0 0.0 por rp-HPLC a = PLGA RG502/BB/BA-40/45/ 5 Ejemplo 20 Preparación de las Partículas de PDGF Las formulaciones de PDGF-BB con sucrosa en regulador de histidina y sin sucrosa en regulador de succinato se prepararon de igual forma que el ejemplo 18 anterior (Tabla 10): Descongelar la solución voluminosa de PDGF-BB. Combinar la solución y medir el volumen en un cilindro graduado. Tomar una alícuota y diluir adecuadamente por una medición de absorción UV. Registrar la absorción en una cubeta de longitud de 1 cm de trayectoria de 400 a 250 nm. Registrar la absorción a 280 nm y corregir para dispersión de luz en el rango de 400 a 330 nm utilizando una extrapolación de logaritmo (Absorción) contra logaritmo (longitud de onda). Determinar la concentración de PDGF-BB utilizando un coeficiente de extinción de 0.574 ml/mg x cm. Utilizando un Sistema de Filtración de Flujo Tangencial Miliipore con 100 mi de recipiente y una membrana de celulosa regenerada Pellicon XL PLCCC 5000 MWCO, concentrar sí es necesario, y diafiltrar la mitad de la proteína contra 10 mM de histidina pH 6 y concentrar, si es necesario, y diafiltrar la otra mitad contra 1 0 mM de succinato pH 6, de acuerdo a las instrucciones TFF.

Después de la diafiltración, remover una alícuota de cada uno y diluir adecuadamente para una medición de absorción de UV y analizar por fase inversa y HPLC de exclusión de tamaño. Remover toda la solución de proteína del sistema TFF de acuerdo a las instrucciones de TFF illipore. Para PDGF-BB en 10 mM de histidina agregar sucrosa para dar una proporción final de 1 :1 con la proteína (PDGF- BB en una concentración final de aproximadamente 5 mg/ml). Para la PDGF-BB en 10 mM de succinato pH 6 diluir con 10 mM de succinato para dar una concentración de proteína final de aproximadamente 5 mg/ml. Las formulaciones de alícuota se colocaron en frascos de liofilización de vidrio y se liofilizaron bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 18 para lograr las formulaciones de PDGF-BB secas liofilizadas. Las formulaciones PDGF liofilizadas se trituraron en un triturador y mortero agato. Las partículas trituradas se cribaron a través de una pantalla de malla US#230 (63 µ??) y se colectan en una Pantalla de Malla #500 (25 µ??).

Tabla 10 Ejemplo 21 Preparación de las formulaciones de depósito de PDGF Las formulaciones de depósito de PDGF se prepararon en dos etapas. La primera etapa fue elaborar las formulaciones de gel que utilizan el procedimiento según se describe abajo. Las cantidades adecuadas de PLGA RG502 pre-irradiado y el solvente se distribuyó en el cilindro mezclador híbrido Keyence (elaborado de polietileno de alta densidad (HDPE)). El cilindro mezclador se selló herméticamente, se colocó en el mezclador híbrido (Modelo HM-501 , Keyence Corp., Japón) y se mezcló (5-10 minutos) a la velocidad de mezclado (revolución 2000 rpm, rotación 800 rpm). El mezclado de las partículas en el gel se realizó a temperatura ambiente en una jeringa de vidrio (10 mi o 25 mi). Las partículas de PDGF y el gel se pesaron primero y se transfirieron en la jeringa. Después, las partículas de PDGF y la mezcla de gel se mezclaron completamente por mezclado convencional utilizando un agitador mecánico Caframo con una espátula de metal cuadrada anexa. Dando como resultado las formulaciones de la Tabla 1 1 .

Tabla 1 1 10% de la formulación 41 ; 10% de la formulación 42; Ejemplo 22 Estabilidad de PDGF en las formulaciones de depósito Las formulaciones de PDGF de gel de depósito se almacenaron por diferentes períodos de tiempo, a 5, 25 y 40°C, respectivamente. En puntos de tiempo predeterminados, la formulación de PDGF-BB de gel de depósito (0.3 mi) se trató con un solvente orgánico enfriado (una mezcla de 50/50 de cloruro de metileno/acetona, 5°C, 3x3.0 mi). El PDGF-BB residual resultante se disolvió en un regulador PBS (2 mi, pH 7.4) y la pureza del PDGF se analizó tanto por HPLC de fase inversa (rpHPLC) como por cromatografía de exclusión de tamaño (SEC). Las Figuras 18-20 ¡lustran la estabilidad de PDGF (% de monómero por SEC) en las diversas formulaciones de depósito, incluyendo aquellas de la presente invención, como una función de tiempo a 5°C (Figura 18), 25°C (Figura 19), y 40°C (Figura 20), respectivamente. La Tabla 12 resume la estabilidad química de PDGF probado por rpHPLC en las diversas formulaciones de depósito, incluyendo aquellas de la presente invención, como una función de tiempo a 5°C, 25°C y 40°C, respectivamente. Según se ilustra en las Figuras 1 8-20 y la Tabla 12, las formulaciones de PDGF de gel de depósito que contienen sucrosa sorprendentemente demostraron buena estabilidad con pérdida mínima de contenido de monómero y degradación química, según se compara a las formulaciones de PDGF de gel de depósito sin sucrosa, a todas las temperaturas medidas. La sucrosa tiene un efecto estabilizador importante en las diversas formulaciones de depósito de la presente invención.

Tabla 12 Formulación Temp. Tiempo RP-HPLC (% de Área de Valor Máximo) (día) Valor máximo Valor máximo Valor máximo Otros a (RRT=0.93) a(RRT=1.00) a(RRT=1.09) Valores Máximos PDGF 0 11.1 87.7 1.2 0 Voluminoso 0 13.03 + 0.12 85.04 + 0.43 1.2 ±0.35 0.72 + 0.09 5°C 14 12.77 + 0.28 85.94 ±0.17 1.06 + 0.03 0.23 ± 0. 19 5°C 5°C 12.1 ±0.32 86.03 + 0.77 1.11 ±0.34 0.69 + 0.08 5°C 90 12.1 ±0.35 86.14 ± 0.42 0.78 + 0.01 0.94 ± 0.08 43 25°C 14 9.57 ±0.14 89.52 + 0.18 (saliente) 0.91 ± 0.03 25°C 28 8.24 ± 0.12 90.98 + 0.09 (saliente) 0.78 ± 0.04 25°C go 8.96 ± 0.21 90.16 + 0.23 (NIA) 0.88 ±0.01 40°C 14 7.22 + 0.06 91.96 + 0.09 (saliente) 0.83 ± 0.02 40"C 28 5.54 + 0.13 93.80 ± 0.09 (saliente) 0.66 ±0.09 0 13.25 + 0.16 84.97 ± 0.34 1.5 ±0.36 0.28 ± 0.86 5°C 14 13.07 ±0.04 85.32 + 0.34 1.43 ±0.36 0.18 ± 0.03 5°C 28 12.93 + 0.08 85.62 + 0.43 1.27 ±0.37 0.18 ±0.06 5°C 90 14.07 + 0.25 83.87 ± 0.41 1.39 ±0.44 0.67 ± 0.28 25°C 14 12.19t0.10 86.28 ± 0.52 1.25 + 0.33 0.28 ±0.13 44 25°C 28 11.79 + 0.27 86.82 ± 0.09 1.30 + 0.35 0.10 ±0.02 25°C 90 14.57 + 0.11 83.84 ± 0.57 1.43 ±0.46 0.17 ±0.00 40°C 14 12.93 ±0.08 85.65 + 0.26 1.26 ±0.39 0.16 ±0.07 40°C 28 13.09 ±0.24 85.18 + 0.17 1.59 ±0.43 0.15 ±0.04 0 12.39 ±0.28 85.91 + 0.26 0.96 ± 0.02 0.73 + 0.04 5°C 14 12.21 ± 0.29 86.05 ± 0.34 1.10 + 0.32 0.64 ±0.36 5°C 28 11.38 ±0.18 87.11 +0.70 0.81 ± 0.04 0.9710.06 25°C 14 8.50 ±0.19 90.40 + 0.27 (saliente) 1.10±0.08 25°C 28 7.73 ±0.19 91.25±0.18 (saliente) 1.02 ±0.04 45 25°C 90 7.48 + 0.64 91.67 ±0.66 (N/A) 0.86 ±0.01 40°C 14 (saliente) 99.17 ±0.00 (saliente) 0.83 + 0.04 40°C 28 (saliente) 99.56 + 0.00 (saliente) 0.44 + 0.03 0 12.71+0.14 85.90 + 0.26 1.1 +0.01 0.3 ± 0.03 5°C 14 13.04 ±0.25 85.10 + 0.60 1.45 ±0.37 0.41 ±0.13 5°C 28 12.67 + 0.20 86.05: ± 0.17 1.04 ± 0.02 0.24 + 0.05 5°C 90 14.65 ± 0.08 83.65 + 0.07 1.04 + 0.01 0.66 ± 0.13 46 25°C 14 12.94 + 0.06 85.27 ± 0.43 1.50 ± 0.33 0.29 + 0.10 25°C 28 1264:t 0.19 85.55 ± 0.34 1.51 ± 0.41 0.30 + 0.09 25°C 90 14.11 ± 0.15 84.68 ± 0.10 1.01 ± 0.01 0.21 ± 0.04 40°C 14 12.10 ± 0.18 85.76 + 0.34 1.26 + 0.39 0.87 ± 0.46 40°C 28 11.12 + 0.22 88.05 ± 0.88 (saliente) 0.19 + 0.03 Ejemplo 23 Liberación in vitro de PDGF de las formulaciones de depósito La liberación in vitro de PDGF de la formulación de PDGF de gel de depósito de la presente invención se realizó como sigue. La formulación de PDG F de gel de depósito (80-1 20 mg) se cargó en una bolsa de té y se colocó en un frasco de escintilación de 20 mL y el medio de liberación (5 mL, salina de regulador de fosfato (PBS) + 0-1 % de Tween 20, pH 7.4) se agregó al frasco. El frasco se incubó en un baño de agua de 37°C con agitación suave. El medio se reemplazó diariamente para los primeros 5 días, después dos veces a la semana de allí hasta el final de la duración de liberación. La cantidad de PDGF liberado del depósito se midió por cromatografía de exclusión de tamaño (SEC) H PLC. Según se ilustra en la Figura 21 , la liberación sostenida de PDGF de las formulaciones de depósito de la presente invención se obtuvo por más de un mes.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Una composición de depósito inyectable que comprende: (a) aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 90% en peso de un polímero basado en ácido láctico, bioerosionable, biocompatible que tiene un peso molecular promedio en peso en el rango de aproximadamente 1 ,000 a aproximadamente 120,000; (b) un solvente seleccionado del grupo que consiste de un alcohol aromático, un éster de un ácido aromático, y mezclas de los mismos, dicho solvente teniendo una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, y presentándose en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, en donde el alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I) Ar-(L)n-OH (I) en la cual Ar es un grupo heteroarilo o arilo sustituido o no sustituido, n es cero o 1 , y L es una porción de enlace; y (c) una cantidad tixotrópica de un agente tixotrópico mezclado con la solución de polímero eficaz para formar una composición tixotrópica, el tixotrópico seleccionándose del grupo que cosiste esencialmente de alcanoles inferiores y dicha cantidad siendo menor a 15 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico; y (d) un agente benéfico. 2. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 1 , caracterizado porque el polímero es un copolímero de al menos dos de los siguientes monómeros: ácido láctico, ácido glicólico y caprolactona. 3. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 1 , caracterizada porque el polímero representa aproximadamente 1 0% en peso a aproximadamente 85% en peso de la composición. 4. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 3, caracterizada porque el polímero representan aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 75% en peso de la composición. 5. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 1 , caracterizada porque el polímero es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico. 6. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 5, caracterizada porque el polímero es un copolímero de al menos dos de los siguientes monómeros: ácido láctico, ácido glicólico y caprolactona. 7. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 1 , caracterizada porque Ar es un arilo monocíclico o heteroarilo, n es 1 , y L es alquileno inferior opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo. 8. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 7, caracterizada porque Ar es arilo monocíclico y L es alquileno inferior. 9. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 8, caracterizada porque Ar es fenilo y L es metileno. 10. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 1 , caracterizada porque el alcohol aromático es alcohol bencílico. 1 1 . La composición de depósito inyectable según la reivindicación 1 , caracterizada porque el solvente es una mezcla de un alcohol aromático y un éster de un ácido aromático. 12. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 1 1 , caracterizada porque el alcohol aromático es alcohol bencílico y el éster de un ácido aromático es un éster de alquilo inferior o un éster de aralquilo de ácido benzoico. 13. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 12, caracterizada porque el éster de un ácido aromático es benzoato de bencilo y el éster de alquilo inferior de un ácido aromático es benzoato de etilo. 14. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 1 1 , caracterizada porque la proporción del alcohol aromático al éster de un ácido aromático se encuentra en el rango de aproximadamente 1 % a aproximadamente 99% en peso. 15. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 13, caracterizada porque la proporción del alcohol aromático al éster de un ácido aromático se encuentra en el rango de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% en peso. 16. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 1 , caracterizada porque el polímero es un polímero poli(lactida-co-glicólido) (PLGA), el solvente se selecciona del grupo que consiste de un alcohol aromático, un éster de un ácido aromático, y mezclas de los mismos, y el agente tixotrópico es etanol y la cantidad de etanol es mayor a o igual a 0.01 por ciento en peso y menos de o igual a 15 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico. 17. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 16, caracterizada porque el alcohol aromático es alcohol bencílico. 18. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 16, caracterizada porque el alcohol aromático es alcohol bencílico y el éster de un ácido aromático es benzoato de bencilo. 19. La composición de depósito inyectable según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el agente tixotrópico es etanol. 20. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 1 9, caracterizada porque la cantidad de etanol es mayor a o igual a 0.01 por ciento en peso y menos de o igual a 15 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico. 21 . La composición de depósito inyectable según la reivindicación 19, caracterizada porque la cantidad de etanol es mayor a o igual a 0.1 por ciento en peso y menos de o igual a 5 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico. 22. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 19, caracterizada porque la cantidad de etanol es mayor o igual a 0.5 por ciento en peso y menor a o igual a 5 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico. 23. La composición de depósito inyectable según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, incluyendo al menos uno de los siguientes: un formador de poro, un modulador de solubilidad para el agente benéfico; y un agente osmótico. 24. El depósito inyectable según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el agente benéfico se selecciona de un fármaco, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides, analgésicos, anestesias locales, agentes antibióticos, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunosupresores, agentes anti-inflamatorios, agentes antiproliferativos, agentes antimitóticos, agentes angiogénicos, anticoagulantes, agentes fibrinolíticos, factores de crecimiento, anticuerpos, fármacos oculares, y metabolitos, análogos, derivados, y fragmentos de los mismos. 25. El depósito inyectable según la reivindicación 24, caracterizado porque el agente benéfico es una hormona de crecimiento. 26. El depósito inyectable según la reivindicación 24, caracterizado porque el agente benéfico es un factor de crecimiento. 27. El depósito inyectable según la reivindicación 24, caracterizado porque el agente benéfico se presenta en una cantidad de desde 0.1 a 50% en peso de las cantidades combinadas del polímero, el solvente y el agente benéfico. 28. El depósito inyectable según la reivindicación 24, caracterizado porque el agente benéfico se encuentra en la forma de partículas dispersas o disueltas en el gel viscoso. 29. El depósito inyectable según la reivindicación 28, caracterizado porque el agente benéfico se encuentra en la forma de partículas que tiene un tamaño de partícula promedio de desde 0.1 a 250 micrones. 30. El depósito inyectable según la reivindicación 28, caracterizado porque el agente benéfico se encuentra en la forma de partículas en donde la partícula además comprende un componente seleccionado del grupo que consiste de un agente estabilizador, agente de volumen, agente quelante, y un agente regulador. 31. Un método para administrar un agente benéfico a un sujeto comprendiendo las etapas de: (1 ) administrar una composición de depósito inyectable al sujeto en un sitio dentro del sujeto, la composición comprendiendo: (a) aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 90% en peso de un polímero basado en ácido láctico, bioerosionable, biocompatible que tiene un peso molecular promedio en peso en el rango de aproximadamente 1 ,000 a aproximadamente 120,000; (b) un solvente seleccionado del grupo que consiste de un alcohol aromático, un éster de un ácido aromático, y mezclas de los mismos, dicho solvente teniendo una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, y presentándose en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, en donde el alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I) Ar-(L)n-OH (I) en la cual Ar es un grupo heteroarilo o arilo sustituido o no sustituido, n es cero o 1 , y L es una porción de enlace; y (c) una cantidad tixotropica de un agente tixotrópico mezclado con la solución de polímero eficaz para formar una composición tixotropica, el tixotrópico seleccionándose del grupo que cosiste esencialmente de alcanoles inferiores y dicha cantidad siendo menor a 15 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico; y (d) un agente benéfico; y (2) formar un implante en el sitio en donde el implante proporciona liberación sostenida del agente benéfico en el sitio. 32. El método según la reivindicación 31 , caracterizado porque el polímero representa aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 85% en peso de la composición. 33. El método según la reivindicación 32, caracterizado porque el polímero representa aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 75% en peso de la composición. 34. El método según la reivindicación 31 , caracterizado porque el polímero es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico. 35. El método según la reivindicación 34, caracterizado porque el polímero es un copolímero de al menos dos de los siguientes monómeros: ácido láctico, ácido glicólico y caprolactona. 36. El método según la reivindicación 34, caracterizado porque Ar es un arilo monocíclico o heteroarilo, n es 1 , y L es alquileno inferior opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo. 37. El método según la reivindicación 36, caracterizado porque Ar es arilo monocíclico y L es alquileno inferior. 38. El método según la reivindicación 37, caracterizado porque Ar es fenilo y L es metileno. 39. El método según la reivindicación 34, caracterizado da porque el alcohol aromático es alcohol bencílico. 40. El método según la reivindicación 31 , caracterizado porque el solvente es una mezcla de un alcohol aromático y un éster de un ácido aromático. 41 . El método según la reivindicación 40, caracterizado porque el alcohol aromático es alcohol bencílico y el éster de un ácido aromático es un éster de alquilo inferior o un éster de aralquilo de ácido benzoico. 42. El método según la reivindicación 41 , caracterizado porque el éster de un ácido aromático es benzoato de bencilo y el éster de alquilo inferior de un ácido aromático es benzoato de etilo. 43. El método según la reivindicación 42, caracterizado porque la proporción del alcohol aromático al éster de un ácido aromático se encuentra en el rango de aproximadamente 1 % a aproximadamente 99% en peso. 44. El método según la reivindicación 43, caracterizado porque la proporción del alcohol aromático al éster de un ácido aromático se encuentra en el rango de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% en peso. 45. El método según la reivindicación 31 , caracterizado porque el polímero es un polímero poli(lactida-co-gl¡cólido) (PLGA), el solvente se selecciona del grupo que consiste de un alcohol aromático, un éster de un ácido aromático, y mezclas de los mismos, y el agente tixotropico es etanol y la cantidad de etanol es mayor a o igual a 0.01 por ciento en peso y menos de o igual a 15 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotropico. 46. Ei método según la reivindicación 45, caracterizado porque el alcohol aromático es alcohol bencílico. 47. El método según la reivindicación 45, caracterizado porque el alcohol aromático es alcohol bencílico y el éster de un ácido aromático es benzoato de bencilo. 48. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el agente tixotropico es etanol. 49. El método según la reivindicación 48, caracterizado porque la cantidad de etanol es mayor a o igual a 0.01 por ciento en peso y menos de o igual a 15 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico. 50. El método según la reivindicación 48, caracterizado porque la cantidad de etanol es mayor a o igual a 0.1 por ciento en peso y menos de o igual a 5 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico. 51 . El método según la reivindicación 48, caracterizado porque la cantidad de etanol es mayor o igual a 0.5 por ciento en peso y menor a o igual a 5 por ciento en peso del peso combinado del solvente y el agente tixotrópico. 52. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, incluyendo además al menos uno de los siguientes: un formador de poro, un modulador de solubilidad para el agente benéfico; y un agente osmótico. 53. El método según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el agente benéfico se selecciona de un fármaco, proteínas, enzimas, hormonas, poiinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides, analgésicos, anestesias locales, agentes antibióticos, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunosupresores, agentes anti-inflamatorios, agentes antiproliferativos, agentes antimitóticos, agentes angiogénicos, anticoagulantes, agentes fibrinolíticos, factores de crecimiento, anticuerpos, fármacos oculares, y metabolitos, análogos, derivados, y fragmentos de los mismos. 54. El método según la reivindicación 53, caracterizado porque el agente benéfico es una hormona de crecimiento. 55. El método según la reivindicación 53, caracterizado porque el agente benéfico es un factor de crecimiento. 56. El método según la reivindicación 53, caracterizado porque el agente benéfico se presenta en una cantidad de desde 0.1 a 50% en peso de las cantidades combinadas del polímero, el solvente y el agente benéfico. 57. El método según la reivindicación 53, caracterizado porque el agente benéfico se encuentra en la forma de partículas dispersas o disueltas en el gel viscoso. 58. El método según la reivindicación 57, caracterizado porque el agente benéfico se encuentra en la forma de partículas que tiene un tamaño de partícula promedio de desde 0.1 a 250 micrones. 59. El método según la reivindicación 57, caracterizado porque el agente benéfico se encuentra en la forma de partículas en donde la partícula además comprende un componente seleccionado del grupo que consiste de un agente estabilizador, agente de volumen, agente quelante, y un agente regulador.