KR20050083605A

KR20050083605A - 주사 가능한 다원성 중합체 데포트 조성물 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20050083605A
Application number: KR1020057001821A
Authority: KR
Inventors: 첸구오후아; 휴스톤폴; 클라이너로타르; 라이트제레미
Original assignee: 알자 코포레이션
Priority date: 2002-07-31
Filing date: 2003-07-28
Publication date: 2005-08-26
Also published as: DK1539101T3; WO2004011054A3; US20140051770A1; MXPA05001244A; WO2004011054A2; ATE419831T1; DE60325742D1; HK1079443A1; JP4639400B2; ES2321505T3; ZA200501645B; BR0313539A; US8501215B2; EP1539101B1; US20040022859A1; IL166463A0; EP1539101A2; AR040753A1; AU2010200348A1; NZ537953A

Abstract

본 발명은 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 다수의 중합체들의 각각의 중합체는 특정한 중량 평균 분자량을 가지며, 다수의 중합체들의 광범위한 분자량 분포를 갖는 중합체 매트릭스; 25℃에서 7% 이하의 수 혼화도를 갖는 용매(중합체를 가소시켜 겔을 형성하는 데에 효과적인 양으로 함유); 및 유익한 제제를 포함하는 주사 가능한 데포트 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 실질적으로 개선된 전단 박리 거동을 나타내고 주사에 드는 힘이 줄어들어서 환자의 체표면 아래에 주사로 쉽게 이식될 수 있다.

Description

주사 가능한 다원성 중합체 데포트 조성물 및 이의 용도{Injectable multimodal polymer depot compositions and uses thereof}

본 출원은 2002년 7월 31일자로 출원된 미국 가출원 번호 제60/399,832호의 우선권을 청구한다.

본 발명은 일반적으로 환자 체내의 원하는 위치에 주사되어 이식물을 형성함으로써 유익한 제제의 조절 방출 및 서방성 방출을 제공하는 데포트(depot) 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 유익한 제제 및 중합체 매트릭스의 데포트 조성물에 관한 것으로, 중합체 매트릭스는 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 갖고, 다수의 중합체들의 각각의 중합체는 특정한 중량 평균 분자량을 가지며, 중합체 매트릭스는 다수의 중합체들의 광범위한 분자량 분포, 바람직하게는 다원성 분포를 갖는다. 중합체 매트릭스는 데포트 조성물의 전단 박리성을 증진시키고 주사 성능을 개선시킨다.

생분해성 중합체는 다년간 의학 용도로 사용되어져 왔다. 생분해성 중합체로 이루어진 장치의 예로는 봉합사, 수술 클립, 스테이플, 이식물 및 약물 전달 시스템이 포함된다. 생분해성 중합체의 대부분은 글리콜라이드, 락타이드, 카프롤락톤 및 그의 공중합체를 기재로 한다.

생분해성 중합체는 가열되어 섬유, 클립, 스테이플, 핀, 필름 등과 같은 여러 가지 형상으로 성형될 수 있는 열가소성 재료일 수 있다. 달리, 이들은 고온에서도 용융되지 않고 유동성 액체를 형성하지 않는 고분자량의 재료를 생성하는 가교 결합 반응에 의해 형성된 열경화성 재료일 수 있다. 열가소성 및 열경화성의 생분해성 중합체는 생체의학적 용도에서 여러 가지 유용성을 갖지만 사람, 동물, 조류, 어류 및 파충류를 포함한 다양한 동물의 체내에 사용하는 데에는 중요한 몇 가지 제한사항이 있다.

열가소성 또는 열경화성의 생분해성 중합체 내에 혼입된 약물을 함유한 고체 이식 약물 전달 시스템은 광범위한 분야에서 성공적으로 사용되어지고 있다. 이러한 이식물은 절개를 통해 체내에 삽입되어야 하는데 이 때 절개는 의사가 원하는 바보다 가끔 더 크며 환자는 때때로 이러한 이식물 또는 약물 전달 시스템을 받아들이는 데에 거부감을 갖기도 한다. 미국 특허 제5,456,679호, 제5,336,057호, 제5,308,348호, 제5,279,608호, 제5,234,693호, 제5,234,692호, 제5,209,746호, 제5,151,093호, 제5,137,727호, 제5,112,614호, 제5,085,866호, 제5,059,423호, 제5,057,318호, 제4,865,845호, 제4,008,719호, 제3,987,790호 및 제3,797,492호는 이러한 약물 전달 시스템의 대표적인 것들로 믿어지며 본 명세서에 참조로서 기재된다. 이들 특허는 유익한 제제를 전달하기 위한 저장기 장치, 삼투 전달 장치 및 박동형 전달 장치를 개시한다.

소립자, 미세구 또는 미세 캡슐로서의 주사약 전달 시스템은 이식 약물 전달 시스템에서 요구되는 절개를 하지 않아도 된다. 그러나 이들 재료가 생분해성 이식물에 대한 요구 조건을 항상 만족시키는 것은 아니다. 이들 재료는 사실상 미립자이며 특정한 인공 보철물에서 요구되는 구조적 일체성을 갖는 연속 필름 또는 고체의 이식물을 형성하지 않고, 입자들은 응집하려는 경향이 있어서 이들의 거동을 예측하기가 어렵다. 이들 소립자, 미세구 또는 미세 캡슐은 상당한 유체 흐름이 존재하는 구강, 치주낭, 눈, 또는 질과 같은 특정한 체강에 삽입되었을 때 이들의 크기가 작고 불연속적 특성을 갖기 때문에 잘 유지되지 못한다. 더욱이, 합병증이 생겼을 때 대규모의 수술 요법 없이 체내로부터 미세 캡슐 또는 소립자 시스템을 제거하는 일은 고체 이식물에 비해서 훨씬 더 어렵다. 또한, 이들 중합체로부터 제조되고 체내에 방출하기 위한 약물을 함유하는 미세구 또는 미세 캡슐의 제조, 보관 및 주사에는 문제점들이 있다.

당업계에서는 상술한 문제들을 해결하기 위하여 다양한 약물 전달 시스템을 개발하여 왔다. 미국 특허 제5,990,194호, 제5,780,044호, 제5,733,950호, 제5,620,700호, 제5,599,552호, 제5,556,905호 제5,278,201호, 제5,242,910호 및 제4,938,763호 및 PCT 공개 WO 제98/27962호가 대표적이며 이들은 본 명세서에 참조로서 기재된다. 이들 특허는 용매 및/또는 가소제를 사용한 주사 가능한 이식물을 위한 중합체 조성물을 개시하였다.

앞서 설명한 주사 가능한 이식물을 위한 중합체 조성물은 이식 부위에서 중합체의 신속한 고화를 촉진시키고 이식물로부터 약물의 확산을 촉진시키기 위하여 수성의 체액에 매우 또는 비교적 용해성이 큰 용매/가소제를 사용한다. 이식물이 체내에 위치하여 수성 체액에 노출되었을 때 수용성 중합체 용매를 사용한 이러한 중합체 이식물 안으로 물이 빠르게 이동하는 것은 심각한 문제를 일으킨다. 빠른 물 흡수는 흔히 크기와 모양이 균일하지 않은 공극 구조를 갖는 이식물을 유도한다. 전형적으로 표면 공극들은 이식물 표면으로부터 이식물 안쪽으로 1/3밀리미터 또는 그 이상 연장된 손가락 모양의 공극 구조를 갖고, 이 손가락 모양의 공극들은 종종 이식물의 표면에서 사용 환경에 개방된다. 내부의 공극들은 더 작으며 사용 환경에 존재하는 유체에 접근하기 더 어려운 경향이 있다. 빠른 물 흡수는 종종 유익한 제제의 조절되지 않은 방출을 유발하는데, 이것은 이식물로부터 방출되는 유익한 제제의 "폭발적 분출(burst)"에 상응하는, 중합체 조성물로부터 유익한 제제가 초기에 빠르게 방출되는 것으로 확인된다. 폭발적 분출은 종종 매우 짧은 시간, 예를 들면 수 시간 또는 1 내지 2일 안에 유익한 제제를 전부는 아니더라도 상당 부분 방출시킨다. 이러한 현상은 유익한 제제를 2주 이상 또는 1개월의 기간에 걸쳐 조절된 방식으로 전달할 필요가 있거나, 치료 범위가 좁고 유익한 제제의 과다 방출이 치료 대상에 악영향을 미치거나, 치료 대상의 체내에서 호르몬 등과 같이 유익한 제제의 자연 발생적 일일 프로필을 모방해야 하는 환경에서는 특히 허용될 수 없다.

따라서, 이러한 장치가 이식되었을 때 손가락 모양의 공극들이 이식물 안쪽으로 수성의 체액을 매우 빠르게 흡수하여 상당량의 유익한 제제를 즉각적으로 신속하게 용해시킴으로써 유익한 제제를 사용 환경으로 지체없이 확산시켜 상기 언급한 폭발성 분출을 일으킨다.

게다가, 신속한 물 흡수는 너무 이른 중합체 침전을 초래하여 경화된 이식물 또는 경화된 외피를 갖는 이식물을 생성할 수 있다. 내부 공극 및 유익한 제제를 함유한 중합체 내부의 대부분은 체액과의 접촉으로부터 단절되며 무시할 수 없는 시간("지체 시간")에 걸쳐서 유익한 제제의 방출이 현저하게 감소될 수가 있다. 지체 시간은 치료 대상에 유익한 제제의 조절 방출 및 서방성 방출을 제공한다는 관점에서 바람직하지 않다. 이식 직후 단시간 내에 유익한 제제가 폭발적으로 분출되고, 유익한 제제가 전혀 방출되지 않거나 매우 소량만 방출되는 지체 시간이 있은 후에, (폭발적 분출 후에 유익한 제제가 남아 있다고 가정한다면) 약물의 공급원이 고갈될 때까지 유익한 제제가 연속적으로 전달되는 현상이 관찰된다.

폭발적 분출을 억제하고 유익한 제제의 전달을 조절 및 안정화하기 위한 다양한 방법이 개시되어 왔다. 미국 특허 제6,130,200호, 제5,990,194호, 제5,780,044호, 제5,733,950호, 제5,656,297호, 제5,654,010호, 제4,985,404호 및 제4,853,218호 및 PCT 공개 WO 제98/27962호가 대표적이며 이들은 본 명세서에 참조로서 기재된다. 이 방법들은 일부는 성공을 거뒀으나 이식물에 의해 효과적으로 전달될 수 있는 다수의 유익한 제제에 대해 전적으로 만족스럽지는 못하다.

종래의 용매 기재 데포트 조성물이 갖는 또 다른 문제점은 특히 고분자량 중합체가 사용된 경우에 주사 가능한 조성물의 점도가 비교적 높아지기 때문에 환자의 체내에 조성물을 주입하는데 힘이 많이 든다는 것이다(예: 미국 특허 제6,130,200호 참조). 그러나 겔의 높은 점도는 주사 후 투여되는 동안에 데포트의 일체성을 유지하는 데에 좋으며, 겔 안에 있는 유익한 제제의 바람직한 현탁 특성도 제공한다.

이 문제를 해결하기 위하여 당업자들은 저 분자량 중합체를 사용하는 방법, 용매에 대한 중합체의 비율을 낮추는 방법, 점도를 감소시키는 성분을 사용하는 방법과 같이 조성물의 전체 점도를 감소시키기 위한 다양한 방법들을 사용해 왔다(예: Dunn 등의 미국 특허 제5,733,950호, 제5,780,044호 및 제5,990,194호 참조). 국제 출원 WO 제98/27962호 및 동시 계류 중인 공유된 미국 가출원 계열 번호 제60/336,254호 및 제60/336,307호에는 겔을 주사기에서 배출시키는 데에 힘이 덜 들고 종래 기술에서 요구되는 바늘보다 더 작은 바늘을 사용함으로써 환자가 불편함을 덜 느끼도록 겔의 전단 박리성 및 더 높은 주사 성능을 제공하는 요변성 겔 조성물의 제조 방법이 개시되어 있다.

앞서 설명한 시스템들은 일부는 성공을 거뒀으나 전적으로 만족스럽지는 못하다. 예를 들면, 이 방법들은 약물 입자 침강, 높은 초기 폭발 분출, 비교적 다량의 유화제(예: 조성물의 총 중량의 약 1/3), 용매 휘발과 관련한 제조상의 문제, 사용된 용매/유화제에 따라 단백질 및 펩티드 약물의 변성 등을 야기할 수 있다. 더욱이, 생부식성 중합체가 낮은 분자량을 가져야 한다는 조건은 제조상의 견지에서 매우 제한적이다.

적합한 중합체 용매에 용해된 중합체 매트릭스를 함유하고, 중합체 매트릭스는 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 가지며, 다수의 중합체들의 각각의 중합체는 특정한 중량 평균 분자량을 갖고, 중합체 매트릭스는 다수의 중합체들의 광범위한 분자량 분포, 예를 들면 고, 중 및 저 분자량 중합체의 복합적 분포를 갖는 특정한 데포트 조성물이 앞서 설명한 데포트 겔 조성물에 비해 매우 현저하게 개선된 전단 박리성을 갖고 주사하는데 드는 힘이 더 적다는 사실을 발견하였다. 이 데포트 조성물은 분자량 분포 범위가 더 좁은 상술한 데포트 조성물에 비해 보다 낮은 전단 속도에서 비-뉴턴 흐름(non-Newtonian flow), 즉 전단 박리성을 나타냄으로써 환자가 큰 불편을 느끼지 않는 크기의 바늘을 통해 쉽게 주사될 수 있다.

발명의 요약

본 발명은 상술한 당업계의 요구에 부응하여, 개선된 전단 박리 거동을 나타냄으로써 주사에 드는 힘이 더욱 줄어들고 작은 직경(예: 16게이지 및 그 이상)의 바늘을 사용할 수 있는 주사 가능한 데포트 조성물을 제공한다. 특히, 주사 가능한 데포트 조성물은 유익한 제제를 침전시키지 않으면서 데포트 조성물의 전단 박리 거동과 조성의 균일성을 향상시킨다. 조성물은 초기의 폭발적 분출을 제한하면서 유익한 제제의 서방성 방출을 제공하고, 중합체/용매 비율 및 생부식성 중합체의 분자량에 대하여 증가된 융통성을 제공한다. 본 발명의 데포트 조성물은 유익한 제제의 생체내 방출 프로필을 손상시키지 않으면서 주사에 드는 힘을 현저하게 감소시킨다.

한 측면에서, 본 발명은

(a) 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 다수의 중합체들의 각각의 중합체는 특정한 중량 평균 분자량을 가지며, 다수의 중합체들의 광범위한 분자량 분포를 갖는 중합체 매트릭스;

(b) 25℃에서 7% 이하의 수 혼화도를 갖는 용매(중합체를 가소시켜 겔을 형성하는 데에 효과적인 양으로 함유); 및

(c) 겔에 용해 또는 분산된 유익한 제제를 포함하는 주사 가능한 데포트 조성물에 관한 것이다.

바람직한 양태에서, 중합체 매트릭스는 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들의 다원성 분자량 분포를 갖는데, 즉 다수의 제1 중합체는 저 분자량(LMW) 중합체이고, 다수의 제2 중합체는 고 분자량(HMW) 중합체이며, 임의로 다수의 제3 중합체는 중간 분자량(MMW) 중합체이다. 바람직하게 중합체 매트릭스는 2 이상, 더욱 바람직하게는 2.5 이상의 다분산도를 갖는다.

다른 측면에서, 본 발명은

(a) 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 다수의 제1 중합체는 저 분자량(LMW) 중합체이고 다수의 제2 중합체는 고 분자량(HMW) 중합체이며, 다수의 중합체들의 이원성 분자량 분포를 갖는 중합체 매트릭스;

(b) 25℃에서 7% 이하의 수 혼화도를 갖는 방향족 알코올인 용매(중합체를 가소시켜 겔을 형성하는 데에 효과적인 양으로 함유); 및

또 다른 측면에서, 본 발명은

(a) 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 다수의 제1 중합체는 저 분자량(LMW) 중합체이고 다수의 제2 중합체는 고 분자량(HMW) 중합체이며 다수의 제3 중합체는 중간 분자량(MMW) 중합체이고, 다수의 중합체들의 광범위한 다원성 분자량 분포를 갖는 중합체 매트릭스;

다른 측면에서, 본 발명은

(b) 25℃에서 7% 이하의 수 혼화도를 갖고, 하기 화학식 Ⅰ을 갖는 방향족 알코올(중합체를 가소시켜 겔을 형성하는 데에 효과적인 양으로 함유); 및

Ar-(L)_n-OH

(위 식에서, Ar은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고, n은 0 또는 1이며, L은 연결 잔기이다)

또 다른 측면에서, 본 발명은

(a) 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 다수의 제1 중합체는 저 분자량(LMW) 중합체이고 다수의 제2 중합체는 고 분자량(HMW) 중합체이고 다수의 제3 중합체는 중간 분자량(MMW) 중합체이고, 다수의 중합체들의 광범위한 다원성 분자량 분포를 갖는 중합체 매트릭스;

[화학식 Ⅰ]

Ar-(L)_n-OH

다른 측면에서, 본 발명은

(b) 25℃에서 7% 이하의 수 혼화도를 갖고, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매(중합체를 가소시켜 겔을 형성하는 데에 효과적인 양으로 함유); 및

또 다른 측면에서, 본 발명은

(a) 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 다수의 제1 중합체는 저 분자량(LMW) 중합체이고 다수의 제2 중합체는 고 분자량(HMW) 중합체이고 다수의 제3 중합체는 중간 분자량(MMW) 중합체이며, 다수의 중합체들의 광범위한 다원성 분자량 분포를 갖는 중합체 매트릭스;

다른 측면에서, 본 발명은

(a) 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 다수의 제1 중합체는 저 분자량(LMW) 중합체이고 다수의 제2 중합체는 고 분자량(HMW) 중합체이고, 다수의 중합체들의 이원성 분자량 분포를 갖는 중합체 매트릭스;

(b) 방향족 알코올, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고, 25℃에서 7% 이하의 수 혼화도를 갖는 용매(중합체를 가소시켜 겔을 형성하는 데에 효과적인 양으로 함유); 및

또 다른 측면에서, 본 발명은

한 측면에서, 본 발명은

(c) 겔에 용해 또는 분산된 유익한 제제를 포함하고, 일원성의 더 좁은 분자량 분포를 갖는 생부식성 및 생적합성 중합체를 갖는 데포트 조성물에 비해서 주사에 드는 힘이 줄어든 주사 가능한 데포트 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 유익한 제제; 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 다수의 중합체들의 각각의 중합체는 특정한 중량 평균 분자량을 가지며, 다수의 중합체들의 광범위한 다원성 분자량 분포를 갖고, 다수의 제1 중합체는 저 분자량(LMW) 중합체이고 다수의 제2 중합체는 고 분자량(HMW) 중합체이며 임의로 다수의 제3 중합체는 중간 분자량(MMW) 중합체인 중합체 매트릭스; 및 방향족 알코올, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고, 25℃에서 7% 이하의 수 혼화도를 갖는 용매(중합체를 가소시켜 겔을 형성하는 데에 효과적인 양으로 함유)를 함유하는 조성물을 환자의 체표면 아래에 이식함을 포함하는, 유익한 제제를 환자에게 국소 또는 전신 투여하는 방법을 포함한다.

바람직한 양태에서, 중합체 매트릭스는 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 다수의 중합체들의 각각의 중합체는 특정한 중량 평균 분자량을 가지며, 중합체 매트릭스는 다수의 중합체들의 광범위한 다원성 분자량 분포를 갖고, 다수의 제1 중합체는 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 10,000인 저 분자량(LMW) 중합체이고, 다수의 제2 중합체는 중량 평균 분자량이 약 30,000 내지 약 250,000인 고 분자량(HMW) 중합체이며, 임의로 다수의 제3 중합체는 중량 평균 분자량이 약 10,000 내지 약 30,000인 중간 분자량(MMW) 중합체이다.

바람직하게, 중합체 매트릭스는 약 0중량% 내지 약 95중량%의 저 분자량(LMW) 중합체, 바람직하게는 약 20중량% 내지 약 90중량%의 저 분자량(LMW) 중합체, 더욱 바람직하게는 약 30중량% 내지 약 80중량%의 저 분자량(LMW) 중합체, 특히 바람직하게는 약 40중량% 내지 약 75중량%의 저 분자량(LMW) 중합체, 약 0중량% 내지 약 95중량%의 고 분자량(HMW) 중합체, 바람직하게는 약 0중량% 내지 약 70중량%의 고 분자량(HMW) 중합체, 바람직하게는 약 0중량% 내지 약 50중량%의 고 분자량(HMW) 중합체, 바람직하게는 약 5중량% 내지 약 40중량%의 고 분자량(HMW) 중합체, 더욱 바람직하게는 약 10중량% 내지 약 30중량%의 고 분자량(HMW) 중합체, 특히 바람직하게는 약 15중량% 내지 약 25중량%의 고 분자량(HMW) 중합체, 및 약 0중량% 내지 약 95중량%의 중간 분자량(MMW) 중합체, 바람직하게는 약 20중량% 내지 약 90중량%의 중간 분자량(MMW) 중합체, 더욱 바람직하게는 약 30중량% 내지 약 80중량%의 중간 분자량(MMW) 중합체, 특히 바람직하게는 약 40중량% 내지 약 60중량%의 중간 분자량(MMW) 중합체를 포함한다.

바람직한 양태에서, 중합체는 제한됨 없이 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프롤락톤, 폴리안하이드라이드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로오스, 키틴, 키토산, 히알우론산, 및 이들의 공중합체, 삼원중합체 및 혼합물을 포함하며, 더욱 바람직하게 중합체는 폴리락타이드, 즉 락트산 단독 기재의 중합체이거나 락트산과 글리콜산 기재의 공중합체일 수 있으며, 본 발명에 의해 달성될 수 있는 잇점들에 실질적으로 영향을 미치지 않는 소량의 기타 공단량체들을 포함할 수 있다.

바람직하게, 용매는 방향족 알코올, 방향족 산의 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직하게, 이 시스템은 환자에 이식된 후 처음 24시간 이내에 점성 겔에 존재하는 유익한 제제의 중량의 40% 이하를 방출한다. 더욱 바람직하게는 이식 후 처음 24시간 이내에 유익한 제제의 중량의 30% 이하를 방출하며, 이식된 조성물은 12 이하, 바람직하게는 8 이하의 폭발 분출 지수를 갖는다.

본 발명의 상기 및 기타의 목적, 특징 및 잇점들은 첨부 도면을 참조로 이하의 상세한 설명을 통해 더욱 쉽게 이해될 것이다.

도 1은 본 발명의 데포트 겔 조성물(조성물 1 내지 3)의 유동학적 거동을 나타낸 도표이다.

도 2는 상이한 분자량 분포를 갖는 본 발명의 PLGA 중합체에 대한 겔 투과 크로마토그래피(GPC) 도표이다.

도 3은 본 발명의 데포트 겔 조성물(조성물 4 내지 6)의 유동학적 거동을 나타낸 도표이다.

도 4는 본 발명의 데포트 겔 조성물(조성물 7 내지 9)의 유동학적 거동을 나타낸 도표이다.

도 5는 본 발명의 데포트 겔 조성물(조성물 7 내지 9)의 주사에 드는 힘을 나타낸 도표이다.

도 6은 본 발명의 데포트 겔 조성물(조성물 10 내지 12)의 유동학적 거동을 나타낸 도표이다.

도 7은 본 발명의 데포트 겔 조성물(조성물 13 내지 15)의 유동학적 거동을 나타낸 도표이다.

도 8은 본 발명의 데포트 겔 조성물(조성물 13 내지 15)의 주사에 드는 힘을 나타낸 도표이다.

도 9는 본 발명의 데포트 겔 조성물(조성물 16 내지 18)의 유동학적 거동을 나타낸 도표이다.

도 10은 본 발명의 데포트 겔 조성물(조성물 16 내지 18)의 주사에 드는 힘을 나타낸 도표이다.

도 11은 본 발명의 데포트 겔 조성물(조성물 19 내지 21)의 유동학적 거동을 나타낸 도표이다.

도 12는 본 발명의 데포트 겔 조성물(조성물 19 내지 21)의 주사에 드는 힘을 나타낸 도표이다.

도 13은 본 발명의 데포트 겔 조성물(조성물 22 내지 23)로부터 수득한 부피바카인 하이드로클로라이드의 생체내 방출 프로필을 나타낸 도표이다.

개요 및 정의:

본 발명은 환자의 체내에 주사된 후 유익한 제제의 이식된 서방성 전달 시스템으로서 작용하는 주사 가능한 데포트 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 개선된 전단 박리 거동을 나타내고 주사에 드는 힘이 적은 주사 가능한 데포트 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 환자에 유익한 제제를 투여하기 위하여 주사 가능한 데포트 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

주사 가능한 데포트 조성물은, 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 다수의 중합체들의 각각의 중합체는 특정한 중량 평균 분자량을 가지며, 다수의 중합체들의 광범위한 다원성 분자량 분포를 갖는 중합체 매트릭스; 25℃에서 7% 이하의 수 혼화도를 갖는 용매; 및 유익한 제제로부터 형성된 겔이다. 바람직한 양태에서, 중합체 매트릭스는 다수의 중합체들의 다원성 분자량 분포를 갖고, 다수의 제1 중합체는 저 분자량(LMW) 중합체이고, 다수의 제2 중합체는 고 분자량(HMW) 중합체이며, 임의로 다수의 제3 중합체는 중간 분자량(MMW) 중합체이다. 추가의 양태에서, 중합체 매트릭스는 다수의 중합체들의 이원성 분자량 분포를 갖고, 다수의 중합체들은 저 분자량(LMW)의 중합체, 고 분자량(HMW)의 중합체 및 중간 분자량(MMW)의 중합체로부터 선택된다.

일부 양태에서는 이식물 계로부터의 원하는 방출 프로필을 제공하기 위하여 이식물 계에 전형적인 제제학적 비히클 및 본 발명의 유리한 특성을 변화시키지 않는 기타의 첨가제와 더불어 공극 형성제 및 용해도 조절제를 첨가할 수 있다.

좁은 범위의 분자량 분포, 일반적으로는 일원성 분자량 분포를 갖는 상술한 데포트 겔 조성물은 뉴턴 흐름을 나타낸다. 이들 조성물은 매우 점성이 크고 높은 전단에서도 이들의 점도를 유지하기 때문에 주사하기가 어렵다. 본 명세서에서 설명된 바와 같은 광범위한 분자량 분포를 갖는 데포트 겔 조성물은 상술한 데포트 겔 조성물보다 더 낮은 전단 속도에서 비-뉴턴 흐름(전단 박리성)을 나타낸다는 사실을 발견하였다. 구체적으로, 이들 데포트 겔 조성물은 주사되는 동안과 같이 높은 전단에 있을 때 조성물의 점도가 현저하게 감소하여 주사 성능이 향상된다. 추가로, 이들 데포트 겔 조성물은 전단 박리 거동을 촉진시키고, 바람직하지 않은 폭발적 분출 없이 유리한 제제의 조절 방출 및 서방성 방출을 방해하지 않으면서 주사에 드는 힘을 현저하게 감소시킨다. 본 명세서에 더욱 상세히 설명된 바와 같이, 주사에 드는 힘은 상술한 데포트 조성물에 비해서 대략 30 내지 40%로 감소한다(아래에 상세히 설명된 실시예 11 및 13 내지 18, 및 도 1 및 3 내지 12를 참조한다).

조성물은 이식물 계를 둘러싼 수성의 환경으로부터 물의 이동을 제한하여 유익한 제제를 연장된 시간에 걸쳐 전달함으로써 유익한 제제의 서방성 방출을 제공한다. 물 흡수는 수 불혼화성 용매를 사용함으로써 억제된다. 조성물의 중합체는 생부식성이기 때문에 이식물로부터 유익한 제제가 고갈된 후 이식물 계를 수술에 의해 제거하지 않아도 된다.

일반적으로, 본 발명의 조성물은 겔과 같으며, 이식 후 약물이 전달되는 동안에 경화되면서도 이식물 전체에 걸쳐 실질적으로 균일한 비-다공성 구조를 형성한다. 또한 중합체 겔 이식물은 수성 환경에 놓였을 때 서서히 경화될 것이나, 경화된 이식물은 37℃ 미만의 유리 전이 온도 Tg를 갖는 고무상의(경직되지 않음) 조성물을 유지할 수 있다.

또한, 데포트 조성물의 중합체 매트릭스 내에 있는 고 분자량(HMW) 중합체는 일반적으로 데포트에 용매가 존재하는 경우 더욱 신속하게 경화되어 유익한 제제-확산 장벽의 형성을 잠재적으로 가속화한다. 이로써 데포트 겔 조성물은 바람직하지 않은 폭발적 분출 효과 없이 데포트 조성물로부터의 유익한 제제의 조절 방출 및 서방성 방출을 제공한다.

본 명세서에서 바람직한 조성물은 물 속에 유익한 제제를 포화시키는데 필요한 농도 이상으로 유익한 제제를 중합체 내부에 부하시킴으로써 유익한 제제의 영(0)차적 방출을 촉진한다. 추가로, 바람직한 조성물은 이식 후 24시간 또는 그 이상의 시간 동안 경직되지 않은 상태로 남아있도록 37℃ 미만의 유리 전이 온도를 갖는 점성 겔을 제공할 수 있다.

본 발명의 설명 및 청구의 범위에서는 아래에 정의된 용어들이 사용된다.

단수 형태로 사용된 용어는 달리 언급하지 않으면 복수 개의 지시 대상도 포함한다. 예를 들면 "용매"라 함은 단일 용매 뿐만 아니라 2종 이상의 상이한 용매들의 혼합물도 포함하고, "유익한 제제"라 함은 단일의 유익한 제제 뿐만 아니라 2종 이상의 상이한 유익한 제제의 조합도 포함하며, "방향족 알코올"이라 함은 단일의 방향족 알코올 뿐만 아니라 2종 이상의 상이한 방향족 알코올도 포함하는 것 등이다.

"유익한 제제"란 단독으로 또는 기타의 제제학적 비히클 또는 불활성 성분들과 조합되어 사람 또는 동물에 투여될 때 목적하는 유리한(종종 약리학적인) 효능을 나타내는 제제를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "폴리뉴클로오티드"란 임의 길이의 뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드 또는 데옥시리보뉴클레오티드의 중합체 형태를 의미하며, 이본쇄 및 일본쇄 DNA 및 RNA를 포함한다. 이것은 당업계에 공지된 개질, 치환 및 인터뉴클레오티드 개질된 공지된 종류들도 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "재조합 폴리뉴클레오티드"란 그의 기원 또는 조작에 의하여, 원래 연관되어 있던 폴리뉴클레오티드의 전체 또는 일부와 연관되지 않거나, 원래 연결되어 있던 것이 아닌 폴리뉴클레오티드에 연결되거나, 자연적으로 발생하는 것이 아닌 게놈 cDNA의 반합성 또는 합성 폴리뉴클레오티드를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "폴리펩티드"란 예를 들면 펩티드, 올리고펩티드, 및 단백질 및 유도체, 그의 동족체 및 단편을 포함하는 아미노산의 중합체는 물론 당업계에 공지된 천연 및 합성의 기타 개질물을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 폴리펩티드 또는 뉴클레오티드 서열에 있어서 용어 "정제" 및 "분리"란 지시된 분자가 동일 종류의 다른 생물학적 거대분자의 실질적 부재 하에 존재함을 의미한다. 용어 "정제"란 바람직하게 동일 종류의 생물학적 거대분자가 적어도 75중량%, 바람직하게는 적어도 85중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 95중량%, 가장 바람직하게는 적어도 98중량로 존재함을 의미한다.

용어 "AUC"란 환자에서 유익한 제제의 혈장 농도를 조성물을 이식한 시간으로부터 이식 후 "t"시간까지의 시간에 대해 플로팅하여 환자의 생체내 분석으로부터 얻은 곡선 하 면적을 의미한다. 시간 t는 유익한 제제가 환자에 전달된 시간에 상응할 것이다.

용어 "폭발 분출 지수"란 유익한 제제의 전신적 전달을 목적으로 한 특정 조성물에 대하여 (ⅰ) 조성물을 환자에 이식한 후 최초의 시간에 대해 산출한 AUC를 최초의 시간(t₁)으로 나눈 값을, (ⅱ) 유익한 제제가 전달되는 시간 동안 산출한 AUC를 전달의 총 지속 시간(t₂)으로 나눈 값으로 나누어서 얻은 몫을 의미한다. 예를 들면, 24시간에서 폭발 분출 지수는 (ⅰ) 조성물을 환자에 이식한 후 최초 24시간에 대해 산출한 AUC를 24로 나눈 값을, (ⅱ) 유익한 제제가 전달되는 시간 동안 산출한 AUC를 전달의 총 지속 시간으로 나눈 값으로 나누어서 얻은 몫이다.

문구 "용해 또는 분산"이란 겔 조성물 내에 유익한 제제가 존재할 수 있는 모든 형태를 포괄하며 용해, 분산, 현탁 등이 포함된다.

환자에 유익한 제제를 전달 또는 투여함에 있어 용어 "전신"이란 유익한 제제가 환자의 혈장에서 생물학적 유의 농도로 검출됨을 의미한다.

환자에 유익한 제제를 전달 또는 투여함에 있어 용어 "국소"란 유익한 제제가 환자의 국한된 부위에 전달되지만 환자의 혈장에서 생물학적 유의 농도로 검출되지 않음을 의미한다.

용어 "겔 비히클"란 유익한 제제 부재하에 중합체 및 용매의 혼합물에 의해 형성된 조성물을 의미한다.

용어 "연장된 기간"이란 본 발명의 이식물로부터 유익한 제제의 방출이 일어나는 시간을 의미하며, 일반적으로는 약 1주 또는 그 이상, 바람직하게는 약 30일 또는 그 이상일 것이다.

본 발명의 특정 조성물에 대하여 용어 "초기 폭발 분출"이란 (ⅰ) 이식 후 예정된 최초의 시간에 조성물로부터 방출된 유익한 제제의 중량을, (ⅱ) 이식된 조성물로부터 전달된 유익한 제제의 총량으로 나누어서 얻은 몫을 의미한다. 초기 폭발 분출은 이식물의 형상 및 표면적에 따라서 달라질 수 있음을 이해한다. 따라서, 본 명세서에서 설명된 초기 폭발 분출과 관련된 백분율 및 폭발 분출 지수는 표준 주사기로부터 분산되어 얻어지는 형태에서 시험되는 조성물에 적용하도록 한다.

유익한 제제에 관하여 용어 "용해도 조절제"란 중합체 용매 또는 물에 대한 유익한 제제의 용해도를 조절제 부재 시의 유익한 제제의 용해도로부터 변화시키는 제제를 의미한다. 조절제는 용매 또는 물 중의 유익한 제제의 용해도를 향상 또는 저지시킬 수 있다. 그러나 수용성이 매우 큰 유익한 제제의 경우 용해도 조절제는 일반적으로 물 중의 유익한 제제의 용해도를 저지시키는 성분일 것이다. 유익한 제제의 용해도 조절제의 효과는 용해도 조절제와 용매 또는 유익한 제제 자체 또는 이 둘 모두와의 상호 작용(예: 착물의 형성)에 의해 얻어질 수 있다. 이 목적을 위하여, 용해도 조절제가 유익한 제제와 "연합된다"고 할 때는 이러한 모든 상호 작용 또는 착물의 형성을 의미하는 것이다. 용해도 조절제는 점성 겔에 배합되기 이전에 유익한 제제와 혼합되거나 유익한 제제를 첨가하기 이전에 점성 겔에 적절히 첨가될 수 있다.

본 발명의 조성물의 투여에 관련하여 "대상" 및 "환자"란 동물 또는 사람을 의미한다.

모든 용매는 적어도 분자 수준에서 매우 제한된 정도로 물에 용해(즉 물에 혼화)되기 때문에, "불혼화성"이란 용어는 7중량% 이하, 바람직하게는 5중량% 이하의 용매가 물에 용해 또는 혼화될 수 있음을 의미한다. 본 설명의 목적상 용매의 수용해도 값은 25℃에서 측정되는 것으로 간주한다. 일반적으로 용해도 값은 항상 동일한 조건에서 수행될 수 없기 때문에, 본 명세서에서 물에 혼화 또는 용해 가능한 중량의 백분율로 기재된 용해도 범위 또는 상한치는 절대적일 수 없다. 예를 들어, 용매의 수용해도의 상한치가 "7중량%"로 기재되고 용매에 추가적 제한이 가해지지 않는 경우 물 100㎖ 중의 수용해도가 7.16g으로 기록된 "트리아세틴" 용매는 7%의 제한 범위에 포함되는 것으로 간주한다. 본 명세서에서 7중량% 미만의 수용해도는 트리아세틴 용매 혹은 트리아세틴과 같거나 더 큰 수용해도를 갖는 용매는 포함하지 않는다.

용어 "생부식성"이란 반응계 내에서 서서히 분해, 용해, 가수 분해 및/또는 침식되는 재료를 의미한다. 일반적으로, "생부식성" 중합체는 가수 분해성 중합체이며 동일반응계 내에서 주로 가수 분해를 통해 생체 침식된다.

용어 "다분산도"란 중량 평균 분자량(M_w)을 수 평균 분자량(M_n)으로 나눈 값(M_w/M_n)을 의미한다.

용어 "광범위한 분자량 분포"는 다수의 중합체들의 중합체 조성물이 2보다 큰, 바람직하게는 2.5 이상인 다분산도를 가짐을 의미한다.

용어 "좁은 분자량 분포"는 중합체 조성물이 2 미만의 다분산도를 가짐을 의미한다.

용어 "다원성 중합체 매트릭스"이란 다수의 중합체를 포함하고 다원성 분자량 분포를 가지며 각각의 중합체는 광범위한 또는 좁은 분자량 분포를 가질 수 있는 중합체 매트릭스를 의미한다. 일반적으로, 다원성 중합체 매트릭스는 분자량 분포 플롯(가로 좌표의 빈도수 및 세로 좌표의 분자량) 위에 하나 이상의 피이크를 갖는다(예: 도 2 참조). 예를 들어 다원성 중합체 매트릭스는 HMW PLGA RG503, MMW RG502 및 LMW PLGA와 같은 다수의 중합체를 포함하고 2.34의 분자량 분포(M_w/M_n)를 갖는다.

용어 "이원성 중합체 매트릭스"이란 다수의 중합체를 포함하고 이원성 분자량 분포를 가지며 각각의 중합체는 광범위한 또는 좁은 분자량 분포를 가질 수 있는 중합체 매트릭스를 의미한다. 일반적으로, 이원성 중합체 매트릭스는 분자량 분포 플롯(가로 좌표의 빈도수 및 세로 좌표의 분자량) 위에 2개의 피이크를 갖는다(예: 도 2 참조). 예를 들어 이원성 중합체 매트릭스는 HMW PLGA RG503 및 LMW PLGA와 같은 다수의 중합체를 포함하고 2.75의 분자량 분포(M_w/M_n)를 갖는다.

"일원성 중합체 매트릭스" 및 "단일성 중합체 매트릭스"은 상호 교환적으로 사용되고 이란 일원성 좁은 분자량 분포를 갖는 중합체 매트릭스를 의미한다. 일반적으로, 일원성 중합체 매트릭스는 분자량 분포 플롯(가로 좌표의 빈도수 및 세로 좌표의 분자량) 위에 하나의 피이크를 갖는다(예: 도 2 참조). 예를 들어 일원성 중합체 매트릭스는 MMW PLGA RG502와 같은 중합체를 포함하고 1.90의 분자량 분포(M_w/M_n)를 갖는다.

용어 "저 분자량(LMW) 중합체"란 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정된 중량 평균 분자량 범위가 약 3,000 내지 약 10,000, 바람직하게는 약 3,000 내지 약 9,000, 더욱 바람직하게는 약 4,000 내지 약 8,000인 생적합성 및 생부식성의 중합체를 의미하며, 특히 바람직하게 저 분자량 중합체는 약 7,000, 약 6,000, 약 5,000, 약 4,000 및 약 3,000의 분자량을 갖는다.

용어 "중간 분자량(MMW) 중합체"란 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정된 중량 평균 분자량 범위가 약 10,000 내지 약 30,000, 바람직하게는 약 12,000 내지 약 20,000, 더욱 바람직하게는 약 14,000 내지 약 18,000인 생적합성 및 생부식성의 중합체를 의미하며, 특히 바람직하게 중간 분자량 중합체는 약 14,000, 약 15,000, 약 16,000, 약 17,000 및 약 18,000의 분자량을 갖는다. 바람직한 양태에서 MMW 중합체는 PLGA RG502이다.

용어 "고 분자량(HMW) 중합체"란 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정된 중량 평균 분자량 범위가 30,000을 초과하는, 바람직하게는 약 30,000 내지 약 250,000, 더욱 바람직하게는 약 30,000 내지 약 120,000인 생적합성 및 생부식성의 중합체를 의미한다. 바람직한 양태에서 HMW 중합체는 PLGA RG503이다.

본 발명의 중합체, 용매 및 기타의 성분들은 "생적합성"이어야 하며, 다시 말해 사용 환경 내에서 자극 또는 괴사를 일으키지 않아야 한다. 사용 환경은 유체 환경이며, 사람 또는 동물의 피하, 근육내, 정맥내(고/저 유동), 심근내, 외막, 종양내 또는 뇌내 부분, 상처 부위, 관절 공간 또는 체강을 포함할 수 있다.

용어 "요변성"이란 전단력과 같은 기계적 힘이 가해질 때 액화되거나 적어도 겉보기 점도의 감소를 나타내는 겔 조성물을 의미하는 통상의 의미로 사용된다. 감소되는 정도는 부분적으로 전단력이 가해질 때의 겔의 전단 속도의 함수이다. 전단력이 제거되면 요변성 겔의 점도는 전단력이 가해지기 이전의 점도 또는 그에 근사하게 되돌아온다. 따라서 요변성 겔은 주사기로부터 주사될 때 전단력을 받게 되고 이것에 의해 주사되는 동안 그의 점도가 일시적으로 감소될 것이다. 주사 과정이 완료되면 전단력은 사라지고 겔은 그의 이전 상태에 매우 근사하게 회복된다.

용어 "요변성제"란 그를 함유한 조성물의 요변성을 증가시키고 전단 박리성을 증진시키며 주사에 드는 힘을 감소시킬 수 있는 성분이다.

분자 구조에서 사용된 하기 정의들을 설명하겠다.

"화학식을 갖는" 또는 "구조를 갖는"이란 말은 제한하고자 함이 아니라 "포함"한다는 용어가 일반적으로 사용되는 것과 마찬가지로 사용된다.

본원에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"이란 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 옥틸 또는 데실은 물론 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등의 사이클로알킬 그룹과 같이 전형적으로(필수는 아님) 1 내지 약 30개의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 그룹을 의미한다. 본 명세서에서는 일반적으로(필수는 아님) 알킬 그룹이 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "저급 알킬"이란 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "치환된 알킬"이란 하나 이상의 치환체 그룹에 의해 치환된 알킬을 의미하며, 용어 "헤테로원자 함유 알킬" 및 "헤테로알킬"이란 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 알킬을 의미한다. 달리 언급이 없으면 용어 "알킬" 및 "저급 알킬"은 직쇄, 측쇄, 사이클릭, 비치환, 치환 및/또는 헤테로원자 함유 알킬 또는 저급 알킬을 포괄한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"이란 달리 언급이 없으면 단일의 방향족 환, 또는 함께 융합되거나 공유 결합되거나 메틸렌 또는 에틸렌 잔기와 같은 통상의 그룹에 결합된 다중 방향족 환를 함유하는 방향족 치환체를 의미한다. 바람직한 아릴 그룹은 1개의 방향족 환 또는 2개의 융합 또는 결합된 방향족 환들을 함유하며, 예로는 메틸, 나프틸, 비페닐, 디페닐에테르, 디페닐아민, 벤조페논 등이 있고, 가장 바람직한 아릴 그룹은 모노사이클릭이다. "치환된 아릴"이란 하나 이상의 치환체 그룹으로 치환된 아릴 잔기를 의미하며, "헤테로원자 함유 아릴" 및 "헤테로아릴"이란 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 아릴을 의미한다. 달리 언급이 없으면 용어 "아릴"은 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴 그룹을 포함한다.

용어 "아르알킬"이란 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미하며, 이 때 알킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 용어 "헤테로아르알킬"이란 헤테로아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 달리 언급하지 않으면 "아르알킬"은 헤테로아르알킬, 치환된 아르알킬 그룹 및 치환되지 않은 아르알킬 그룹을 포함한다. 일반적으로 본 명세서에서 "아르알킬"이란 아릴로 치환된 저급 알킬 그룹을 의미하며, 바람직하게는 벤질, 펜에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필 등과 같은 페닐 치환된 저급 알킬 그룹이다.

용어 "헤테로원자 함유 하이드로카빌 그룹"에서와 같이 "헤테로원자 함유"란 하나 이상의 탄소 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들면 질소, 산소, 황, 인 또는 규소로 치환된 분자 또는 분자 절편을 의미한다. 유사하게 용어 "헤테로사이클릭"이란 헤테로원자 함유 사이클릭 치환체를 의미하고, "헤테로아릴"이란 헤테로원자 함유 아릴 치환체를 의미하고 그 외도 마찬가지이다.

상기 정의 중 일부에서 언급된 "치환된 알킬" 또는 "치환된 아릴" 등에서 "치환된"이란 각각 알킬 또는 아릴 잔기에서 탄소 원자에 결합된 적어도 하나의 수소 원자가 히드록실, 알콕시, 티오, 아미노, 할로 등과 같은 1개 이상의 비-간섭성 치환체로 치환됨을 의미한다.

Ⅰ. 주사 가능한 데포트 조성물:

상술한 바와 같이, 연장된 시간에 걸쳐 유익한 제제를 전달하기 위한 주사 가능한 데포트 조성물은 환자에 데포트를 주사하기 이전에 점성의 겔로서 형성될 수 있다. 점성 겔은 분산된 유익한 제제를 지탱하여, 유익한 제제가 데포트로부터 시간 경과에 따라 방출됨으로써 유익한 제제의 낮은 초기 폭발 분출을 나타내는 적합한 전달 프로필을 제공하게 한다.

전형적으로 점성 겔은 표준 피하 주사기로 주입되는데, 유익한 제제-점성 겔 조성물을 주사기에 미리 채워두어 데포트를 형성하게 한다. 피부를 통해 피하 조직에 주사를 놓는 경우 환자가 불편함을 덜 느끼도록 가장 작은 크기(즉, 직경)의 바늘을 사용하는 것이 종종 바람직하다. 16게이지 이상, 바람직하게는 20게이지 이상, 더욱 바람직하게는 22게이지 이상, 가장 바람직하게는 24게이지 이상의 바늘을 통해 겔을 주사할 수 있으면 좋다. 매우 점성이 큰 겔, 즉 약 200포이즈 이상의 점도를 갖는 겔을 20 내지 30게이지 범위의 바늘이 달린 주사기로 부터 분배시키기에는 힘이 많이 들어 주사하기가 어렵거나 수동 주사가 아예 불가능하다. 하지만, 매우 점도가 큰 겔은 주사 후 분산되는 동안에 데포트의 일체성을 유지시키는 데에 좋으며 겔에 존재하는 유익한 제제의 바람직한 현탁 특성도 제공한다.

본 명세서에 설명된 데포트 겔 조성물은 전단력이 가해질 때 감소된 점도를 나타낸다. 감소되는 정도는 부분적으로 전단력이 가해질 때의 겔의 전단 속도, 중합체의 분자량 및 중합체 매트릭스의 다분산도의 함수이다. 전단력이 제거되면 데포트 겔 조성물의 점도는 전단력이 가해지기 이전의 점도 또는 그에 근사하게 회복된다. 따라서 데포트 겔 조성물은 주사기로부터 주사될 때 전단력을 받게 되고 이것에 의해 주사되는 동안 그의 점도가 일시적으로 감소될 것이다. 주사 과정이 완료되면 전단력은 사라지고 겔은 그의 이전 상태에 매우 근사하게 회복된다.

A. 생부식성 및 생분해성 중합체:

본 발명의 방법 및 조성물에 사용 가능한 중합체는 생부식성이며, 다시 말해 환자의 수성 체액 내에서 서서히 가수 분해, 용해, 물리적 침식 또는 붕괴된다. 일반적으로 중합체는 가수 분해 또는 물리적 침식에 의해 생체 침식되지만, 주된 생체 침식 과정은 전형적으로 가수 분해이다.

이러한 중합체로는 제한됨 없이 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프롤락톤, 폴리안하이드라이드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로오스, 키틴, 키토산, 히알우론산 및 이들의 공중합체, 삼원중합체 및 혼합물이 포함된다.

바람직한 중합체는 폴리락타이드, 즉 락트산 단독 기재이거나 또는 락트산과 글리콜산 기재의 공중합체일 수 있는 락트산계 중합체이며, 본 발명에 의해 달성될 수 있는 잇점들에 실질적으로 영향을 미치지 않는 소량의 기타 공단량체들을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 "락트산"은 L-락트산, D-락트산, DL-락트산 이성질체 및 락타이드를 포함하며, "글리콜산"이란 글리콜라이드를 포함한다. 통칭 "PLGA"로 불리우는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)공중합체가 가장 바람직하다. 중합체는 락트산/글리콜산의 단량체 비율이 약 100:0 내지 약 15:85, 바람직하게는 약 75:25 내지 약 30:70, 더욱 바람직하게는 약 60:40 내지 약 40:60이며, 특히 유용한 공중합체는 약 50:50의 락트산/글리콜산의 단량체 비율을 갖는다.

종래의 주사 가능한 중합체 기재 데포트과는 대조적으로, 본 발명은 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 다수의 중합체들의 각각의 중합체는 특정한 중량 평균 분자량을 가지며, 다수의 중합체들의 광범위한 다원성 분자량 분포를 갖는 중합체 매트릭스를 사용할 수 있도록 한다. 바람직한 양태에서 중합체 매트릭스는 다수의 중합체들의 광범위한 다원성 분자량 분포를 갖고, 여기서 다수의 제1 중합체는 저 분자량(LMW) 중합체이고 다수의 제2 중합체는 고 분자량(HMW) 중합체이며 임의로 다수의 제3 중합체는 중간 분자량(MMW) 중합체이고, 각각의 중합체는 적어도 2의 다분산도를 갖는다. 바람직하게, 중합체 매트릭스는 약 0중량% 내지 약 95중량%의 저 분자량(LMW) 중합체, 바람직하게는 약 20중량% 내지 약 90중량%의 저 분자량(LMW) 중합체, 더욱 바람직하게는 약 30중량% 내지 약 80중량%의 저 분자량(LMW) 중합체, 특히 바람직하게는 약 40중량% 내지 약 75중량%의 저 분자량(LMW) 중합체, 약 0중량% 내지 약 95중량%의 고 분자량(HMW) 중합체, 바람직하게는 약 0중량% 내지 약 70중량%의 고 분자량(HMW) 중합체, 바람직하게는 약 0중량% 내지 약 50중량%의 고 분자량(HMW) 중합체, 바람직하게는 약 5중량% 내지 약 40중량%의 고 분자량(HMW) 중합체, 더욱 바람직하게는 약 10중량% 내지 약 30중량%의 고 분자량(HMW) 중합체, 특히 바람직하게는 약 15중량% 내지 약 25중량%의 고 분자량(HMW) 중합체, 및 약 0중량% 내지 약 95중량%의 중간 분자량(MMW) 중합체, 바람직하게는 약 20중량% 내지 약 90중량%의 중간 분자량(MMW) 중합체, 더욱 바람직하게는 약 30중량% 내지 약 80중량%의 중간 분자량(MMW) 중합체, 특히 바람직하게는 약 40중량% 내지 약 60중량%의 중간 분자량(MMW) 중합체를 포함한다.

저 분자량(LMW) 생부식성 중합체는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정된 중량 평균 분자량 범위가 약 3,000 내지 약 10,000, 바람직하게는 약 3,000 내지 약 9,000, 더욱 바람직하게는 약 4,000 내지 약 8,000이고, 특히 바람직하게 저 분자량 중합체는 약 7,000, 약 6,000, 약 5,000, 약 4,000 및 약 3,000의 분자량을 갖는다.

중간 분자량(MMW) 생부식성 중합체는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정된 중량 평균 분자량 범위가 약 10,000 내지 약 30,000, 바람직하게는 약 12,000 내지 약 20,000, 더욱 바람직하게는 약 14,000 내지 약 18,000이며, 특히 바람직하게 중간 분자량 중합체는 약 14,000, 약 15,000, 약 16,000, 약 17,000 및 약 18,000의 분자량을 갖는다. 바람직한 양태에서 MMW 중합체는 PLGA RG502이다.

고 분자량(HMW) 생부식성 중합체는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정된 중량 평균 분자량 범위가 30,000을 초과하고, 바람직하게는 약 30,000 내지 약 250,000, 더욱 바람직하게는 약 30,000 내지 약 120,000이다. 바람직한 양태에서 HMW 중합체는 PLGA RG503이다.

상술한 미국 특허 제5,242,910호에서 지시된 바와 같이, 중합체는 미국 특허 제4,443,340호의 기술에 따라 제조될 수 있다. 다른 방법으로, 미국 특허 제5,310,865호에 설명된 기술에 따라 락트산계의 중합체를 락트산 또는 락트산과 글리콜산의 혼합물(추가의 공단량체의 존재 또는 부재 하에)로부터 직접 제조할 수도 있다. 이들 특허는 본 명세서에 참조로서 기재된다. 적합한 락트산계의 중합체는 상업적으로 구입 가능하다. 예를 들면 아래에 설명하는 바와 같이 분자량이 8,000, 10,000, 30,000 및 100,000인 50:50의 락트산:글리콜산 공중합체는 제조원[Boehringer Ingelheim(Petersburg, VA), Medisorb Technologies International L.P.(Cincinatti, OH) and Birmingham Polymers, Inc.(Birmingham, AL)]사로부터 구입 가능하다.

중합체의 예로는 제한됨 없이 폴리(D,L-락타이드) Resomer^R L104, PLA-L104, 코드 번호 33007, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 Resomer^R RG502, 코드 0000366, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 Resomer^R RG502H, PLGA-502H, 코드 번호 260187, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 Resomer^R RG503, PLGA-503, 코드 번호 0080765, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 Resomer^R RG506, PLGA-506, 코드 번호 95051, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 Resomer^R RG755, PLGA-755, 코드 번호 95037, 폴리 L-락타이드 MW 2,000(Resomer^R L 206, Resomer^R L 207, Resomer^R L 209, Resomer^R L 214); 폴리 D,L 락타이드(Resomer^R R 104, Resomer^R R 202, Resomer^R R 203, Resomer^R R 206, Resomer^R R 207, Resomer^R R 208); 폴리-L-락타이드-코-D,L-락타이드 90:10(Resomer^R LR 209); 폴리글리콜라이드(Resomer^R G 205); 폴리-D,L-락타이드-코-글리콜라이드 50:50 (Resomer^R RG 504H, Resomer^R RG 504, Resomer^R RG 505); 폴리-D,L-락타이드-코-글리콜라이드 75:25(Resomer^R RG 752, Resomer^R RG 756); 폴리-D,L-락타이드-코-글리콜라이드 85:15(Resomer^R RG 858); 폴리 L-락타이드-코-트리메틸렌 카보네이트 70:30(Resomer^R LT 706); 폴리디옥사논(Resomer^R X 210)(Boehringer Ingelheim Cehmicals, Inc., Petersburg, VA)가 포함된다.

추가의 예로는 제한됨 없이 DL-락타이드/글리콜라이드 100:0(MEDISORB^R Polymer 100 DL High, MEDISORB^R Polymer 100 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 85/15(MEDISORB^R Polymer 8515 DL High, MEDISORB^R Polymer 8515 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 75/25(MEDISORB^R Polymer 7525 DL High, MEDISORB^R Polymer 7525 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 65/35(MEDISORB^R Polymer 6535 DL High, MEDISORB^R Polymer 6535 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 54/46(MEDISORB^R Polymer 5050 DL High, MEDISORB^R Polymer 5050 DL Low); 및 DL-락타이드/글리콜라이드 54/46(MEDISORB^R Polymer 5050 DL 2A(3), MEDISORB^R Polymer 5050 DL 3A(3), MEDISORB^R Polymer 5050 DL 4A(3))(Medisorb Technologies International L.P., Cincinatti, OH); 및 폴리-D,L-락타이드-코-글리콜라이드 50:50; 폴리-D,L-락타이드-코-글리콜라이드 65:35; 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드 75:25; 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드 85:15; 폴리 DL-락타이드; 폴리 L-락타이드; 폴리 글리콜라이드; 폴리ε-카프롤락톤; 폴리 DL-락타이드-코-카프롤락톤 25:75; 및 폴리 DL-락타이드-코-카프롤락톤 75:25(Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL)이 포함된다.

생적합성 및 생부식성 중합체는 겔 조성물 중에 25℃에서 7중량% 미만의 수 혼화도를 갖는 용매와 생적합성 중합체를 함께 포함한 점성 겔의 중량에 대하여 약 5 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 80중량%, 전형적으로는 약 35 내지 약 75중량% 범위의 양으로 존재한다. 앞서 논의한 바와 같이 바람직하게 중합체 매트릭스는 약 0중량% 내지 약 95중량%의 저 분자량(LMW) 중합체, 바람직하게는 약 20중량% 내지 약 90중량%의 저 분자량(LMW) 중합체, 더욱 바람직하게는 약 30중량% 내지 약 80중량%의 저 분자량(LMW) 중합체, 특히 바람직하게는 약 40중량% 내지 약 75중량%의 저 분자량(LMW) 중합체; 약 0중량% 내지 약 95중량%의 고 분자량(HMW) 중합체, 바람직하게는 약 0중량% 내지 약 70중량%의 고 분자량(HMW) 중합체, 바람직하게는 약 0중량% 내지 약 50중량%의 고 분자량(HMW) 중합체, 바람직하게는 약 5중량% 내지 약 40중량%의 고 분자량(HMW) 중합체, 더욱 바람직하게는 약 10중량% 내지 약 30중량%의 고 분자량(HMW) 중합체, 특히 바람직하게는 약 15중량% 내지 약 25중량%의 고 분자량(HMW) 중합체; 및 약 0중량% 내지 약 95중량%의 중간 분자량(MMW) 중합체, 바람직하게는 약 20중량% 내지 약 90중량%의 중간 분자량(MMW) 중합체, 더욱 바람직하게는 약 30중량% 내지 약 80중량%의 중간 분자량(MMW) 중합체, 특히 바람직하게는 약 40중량% 내지 약 60중량%의 중간 분자량(MMW) 중합체를 포함한다.

용매는 이식 가능한 또는 주사 가능한 점성 겔을 제공하기 위하여 아래에 기재된 양으로 중합체에 첨가될 것이다. 본 명세서에 설명된 LMW, MMW 및 HMW 및 용매의 조합은 종래 기술로 얻은 것에 비해 더 넓은 범위의 중합체/용매 비율을 제공할 수 있으며, 개선된 주사 성능을 갖는 데포트 조성물을 제공한다.

B. 용매:

본 발명의 주사 가능한 데포트 조성물은 생부식성 중합체, 요변성제 및 유익한 제제 이외에 수 혼화도가 25℃에서 7중량% 미만인 수 불혼화성 용매를 함유한다. 용매는 생적합성이며, 중합체와 함께 겔, 바람직하게는 점성 겔을 형성하고, 이식물 안으로 물이 흡수되는 것을 제한해야 한다. 적합한 용매는 상기 언급된 바와 같이 이식물에 의한 물의 흡수를 실질적으로 제한할 것이며, 수 용해도 또는 수 혼화도가 최대 7중량%로서 물에 혼화되지 않는 것이 특징이다. 바람직하게, 방향족 알코올의 수 용해도는 5중량% 이하, 더욱 바람직하게는 3중량% 이하, 특히 바람직하게는 1중량% 이하이다. 가장 바람직하게, 방향족 알코올의 수 용해도는 0.5중량% 이하이다. 바람직한 양태에서, 용매는 방향족 알코올, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.

수 혼화도는 다음과 같이 실험을 통해 측정할 수 있다. 무게를 단 투명 용기 안에 약 25℃의 조절된 온도에서 물(1 내지 5g)을 담고 무게를 잰 후 시험 용매를 적가한다. 용액을 저어서 상 분리를 관찰한다. 상 분리를 관찰하여 포화점에 도달된 것으로 확인되면 용액을 밤새 방치하고 다음 날 다시 체크한다. 상 분리를 관찰한 바 용액이 여전히 포화 상태이면 첨가된 용매의 백분율(w/w)을 측정한다. 이와 다르게 더 많은 용매를 첨가하고 이 과정을 반복한다. 용해도 또는 혼화도는 첨가된 용매의 총 중량을 용매/물 혼합물의 최종 중량으로 나눈 값으로 결정한다. 용매 혼합물을 사용하는 경우에는 물에 첨가하기에 앞서 이들을 미리 혼합한다.

방향족 알코올은 하기 화학식 Ⅰ의 구조를 갖는다.

화학식 I

Ar-(L)_n-OH

위 식에서, Ar은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고, n은 0 또는 1이며, L은 연결 잔기이다. 바람직하게, Ar은 히드록실, 알콕시, 티오, 아미노, 할로 등과 같은 하나 이상의 비간섭성 치환체로 임의로 치환된 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다. 더욱 바람직하게, Ar은 페닐, 사이클로펜타디에닐, 피리디닐, 피리마디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등과 같은 치환되지 않은 5 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다. "n"은 0 또는 1이며 연결 잔기 L이 존재하거나 또는 존재하지 않음을 나타낸다. 바람직하게, n은 1이며 L은 일반적으로 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급 알킬렌 연결기이고, 연결기는 O, N 또는 S와 같은 헤테로원자를 포함할 수 있다. 가장 바람직한 방향족 알코올은 Ar이 페닐이고 n이 1이며 L이 메틸렌인 벤질 알코올이다.

방향족 산 에스테르 또는 케톤은 생적합성이며, 중합체와 함께 겔, 바람직하게는 점성 겔을 형성하고, 이식물 안으로 물이 흡수되는 것을 제한해야 한다. 방향족 알코올과 마찬가지로 적합한 방향족 산 에스테르 및 케톤은 상기 언급된 바와 같이 이식물에 의한 물의 흡수를 실질적으로 제한할 것이며, 수 용해도 또는 수 혼화도가 최대 7중량%로서 물에 혼화되지 않는 것이 특징이다. 바람직하게, 용매의 수 용해도는 5중량% 이하, 더욱 바람직하게는 3중량% 이하, 특히 바람직하게는 1중량% 이하이다. 가장 바람직하게, 용매의 수 용해도는 0.5중량% 이하이다.

방향족 산 에스테르 또는 케톤은 방향족 산의 저급 알킬 및 아르알킬 에스테르, 및 아릴 및 아르알킬 케톤으로부터 선택될 수 있다. 필수는 아니더라도 일반적으로 방향족 산 에스테르 및 케톤은 각각 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 구조를 갖는다.

화학식 Ⅱ의 에스테르에서, R¹은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 바람직하게는 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 히드록실, 카복실, 알콕시, 티오, 아미노, 할로 등과 같은 하나 이상의 비간섭성 치환체로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴, 특히 바람직하게는 페닐, 사이클로펜타디에닐, 피리디닐, 피리마디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴 등과 같은 5 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴, 가장 바람직하게는 5 또는 6원 아릴이다. R²는 하이드로카빌 또는 헤테로원자-치환된 하이드로카빌, 전형적으로는 저급 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, 더욱 바람직하게는 저급 알킬, 또는 히드록실, 카복실, 알콕시, 티오, 아미노, 할로 등과 같은 하나 이상의 비간섭성 치환체로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, 특히 바람직하게는 저급 알킬 또는 5 또는 6원 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, 더욱 바람직하게는 저급 알킬, 또는 구조가 -O-(CO)-R¹인 하나 이상의 추가의 에스테르 그룹으로 임의로 치환된 5 또는 6원 아릴이다. 가장 바람직한 에스테르는 벤조산 및 프탈산 유도체이다.

화학식 Ⅲ의 케톤에서, R³ 및 R⁴는 상기 정의된 R¹ 및 R² 그룹 중에서 선택될 수 있다.

용해도 조건을 만족시키는 용매로서 선택 가능한 선행 기술분야의 벤조산 유도체로는 제한됨 없이 1,4-사이클로헥산 디메탄올 디벤조에이트, 디에틸렌 글리콜 디벤조에이트, 디프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 폴리프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 디에틸렌 글리콜 벤조에이트와 디프로필렌 글리콜 벤조에이트의 배합물, 폴리에틸렌 글리콜(200) 디벤조에이트, 이소데실 벤조에이트, 네오펜틸 글리콜 디벤조에이트, 글리세릴 트리벤조에이트, 펜타에리트리톨 테트라벤조에이트, 쿠밀페닐 벤조에이트, 트리메틸 펜타디올 디벤조에이트가 포함된다.

용해도 조건을 만족시키는 용매로서 선택 가능한 선행 기술 분야의 프탈산 유도체로는 제한됨 없이 알킬 벤질 프탈레이트, 비스-쿠밀-페닐 이소프탈레이트, 디부톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디이소부틸 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소헵틸 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 노닐 운데실 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 디-이소옥틸 프탈레이트, 디카프릴 프탈레이트, 혼합된 알코올 프탈레이트, 디-(2-에틸헥실) 프탈레이트, 직쇄 헵틸 노닐 프탈레이트, 직쇄 헵틸 노닐 운데실 프탈레이트, 직쇄 노닐 프탈레이트, 직쇄 노닐 운데실 프탈레이트, 직쇄 디노닐 디데실 프탈레이트(디이소데실 프탈레이트), 디운데실 프탈레이트, 디트리데실 프탈레이트, 운데실도데실 프탈레이트, 데실트리데실 프탈레이트, 디옥틸 및 디데실 프탈레이트의 배합물(50/50), 부틸 벤질 프탈레이트 및 디사이클로헥실 프탈레이트가 포함된다.

가장 바람직한 용매는 벤조산의 유도체로서 제한됨 없이 메틸 벤조에이트, 에틸 벤조에이트, n-프로필 벤조에이트, 이소프로필 벤조에이트, 부틸 벤조에이트, 이소부틸 벤조에이트, 2급-부틸 벤조에이트, 3급-부틸 벤조에이트, 이소아밀 벤조에이트 및 벤질 벤조에이트가 포함되며, 벤질 벤조에이트가 가장 바람직하다.

조성물은 수 불혼화성 용매(들) 이외에 1종 이상의 추가의 혼화성 용매("성분 용매")도 함유할 수 있으며, 단 이러한 추가의 용매는 저급 알칸올 이외의 용매이다. 제1 용매(들)와 상용 및 혼화 가능한 성분 용매는 보다 높은 수 혼화도를 가질 수 있고, 생성된 혼합물은 여전히 이식물로의 물 흡수를 현저하게 제한할 수 있다. 이러한 혼합물은 "성분 용매 혼합물"로서 언급된다. 유용한 성분 용매 혼합물은 본 발명의 이식물에 의한 물 흡수의 제한을 방해하지 않으면서 제1 용매 자체보다 더 높은 수 용해도, 전형적으로는 0.1중량% 내지 50중량% 이하, 바람직하게는 30중량% 이하, 가장 바람직하게는 10중량% 이하의 수 용해도를 가질 수 있다.

성분 용매 혼합물에 사용 가능한 성분 용매는 제1 용매 또는 용매 혼합물과 혼화 가능한 용매로서, 그 예로는 제한됨 없이 트리아세틴, 디아세틴, 트리부티린, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸글리세라이드, 트리에틸 포스페이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 타르트레이트, 광물유, 폴리부텐, 실리콘 유체, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 옥타놀, 에틸 락테이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 부티롤락톤, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 글리세롤 포르말, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 테트라하이드로푸란, 카프롤락탐, 데실메틸설폭시드, 올레산 및 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온 및 이들의 혼합물이 포함된다.

용매 또는 용매 혼합물은 중합체를 용해시켜서, 용해 또는 분산되어 있는 유익한 제제의 입자를 방출 전 사용 환경으로부터 격리시켜 유지할 수 있는 점성의 겔을 형성한다. 본 발명의 조성물은 낮은 폭발 분출 지수를 갖는 이식물을 제공한다. 중합체를 용해 또는 가소화시키면서도 이식물로의 물 흡수를 실질적으로 제한하는 용매 또는 성분 용매 혼합물을 사용함으로써 물 흡수를 억제한다.

용매 또는 용매 혼합물은 전형적으로 점성 겔에 대해 약 95 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 75 내지 약 15중량%, 가장 바람직하게는 약 65 내지 약 20중량%의 양으로 존재한다. 특히 바람직한 양태에서, 용매는 방향족 알코올, 벤조산의 저급 알킬 및 아르알킬 에스테르로부터 선택된다. 현재, 가장 바람직한 용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트 및 벤조산의 저급 알킬 에스테르이다. 특정 양태에서 용매는 방향족 알코올(화학식 Ⅰ), 방향족 산 에스테르(화학식 Ⅱ) 및 케톤(화학식 Ⅲ)의 혼합물을 포함한다. 에스테르 또는 케톤에 대한 방향족 알코올의 중량비는 일반적으로 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 10% 내지 약 90%, 종종 약 20% 내지 약 80%의 범위이다.

중합체와 용매를 혼합하여 형성한 점성 겔은 혼합을 완료한 후 약 1 내지 2일 후에 Haake 점도 측정기를 사용하여 0.1sec^-1의 전단 속도 및 25℃에서 측정한 점도가 전형적으로 약 200 내지 약 200,000포이즈, 바람직하게는 약 2,000 내지 약 50,000포이즈, 종종 약 1,000 내지 약 50,000포이즈이다. 중합체와 용매의 혼합은 로스 더블 플래너터리 믹서(Ross double planetary mixer)와 같은 통상의 저 전단 장치를 사용하여 약 10분 내지 약 1시간(당업자는 제조하고자 하는 조성물의 특정한 물성에 따라서 보다 더 짧거나 긴 시간을 선택할 수 있다) 동안 수행할 수 있다. 이식물은 주사 가능한 조성물로서 투여되는 것이 바람직하기 때문에 점성 겔의 이식물을 제조할 때 중합체, 용매 및 유익한 제제의 조성물은 직경이 예를 들면 16게이지 이상, 바람직하게는 20게이지 이상, 더욱 바람직하게는 22게이지 이상, 특히 바람직하게는 24게이지 이상인 가는 바늘을 통해 밀려나갈 수 있도록 충분히 낮은 점도를 가져야 한다는 점도 함께 고려해야 한다. 필요에 따라서는 본 명세서에 설명된 유화제를 사용하여 주사용 겔의 점도를 조절할 수 있다. 또한 이러한 조성물은 국소적으로 잔류되고 필요한 경우 제거될 수 있도록 적합한 치수 안정성을 가져야 한다. 본 발명의 특정한 겔 또는 겔상의 조성물은 이러한 요구 조건을 충족시킨다.

C. 유익한 제제:

유익한 제제는 제제학적으로 허용되는 담체, 및 본 발명에 의해 달성될 수 있는 잇점에 악영향을 거의 미치지 않는 산화 방지제, 안정화제, 투과 증진제 등과 같은 추가의 성분과 임의로 배합되는 생리학적 또는 약리학적으로 활성인 물질 또는 물질들이다. 유익한 제제는 사람 또는 동물의 체내에 전달되고 중합체-용해성 용매보다는 물에서 더 잘 용해되는 것으로 알려진 임의의 제제일 수 있다. 이들 제제로는 약물, 의약, 비타민 및 영양제 등이 포함된다. 상기된 것을 만족시키는제제의 종류로는 저 분자량 화합물, 단백질, 펩티드, 유전학적 물질, 영양소, 비타민, 식품 보충물, 섹스 소독제, 수정 억제제 및 수정 촉진제가 포함된다.

본 발명에 의해 전달될 수 있는 제제로는 말초 신경, 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체, 골격 근육, 심혈관계, 평활근, 혈액 순환계, 공관 부위, 신경효과기 연접 부위, 내분비계 및 호르몬계, 면역계, 생식계, 골격계, 오타코이드계, 위장관 및 배설계, 히스타민계 및 중추 신경계에 작용하는 제제가 포함된다. 적합한 제제로는 예를 들면 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오티드, 핵단백질, 폴리사카라이드, 당단백질, 지질단백질, 폴리펩티드, 스테로이드, 진통제, 국소 마취제, 항생제, 화학 요법제, 면역 억제제, 소염성 코르티코스테로이드를 포함한 소염제, 증식 억제제, 유사 분열 억제제, 혈관 형성제, 항정신병제, 중추 신경계(CNS) 제제, 항응고제, 섬유소 용해제, 성장 인자, 항체, 안약 및 대사 산물, 동족체(합성 및 치환된 동족체 포함), 유도체(당업계에 공지된 수단에 의한 다른 거대 분자와의 집합적 접합체/융합체 및 무관한 화학 잔기와의 공유 접합체 포함) 절편, 및 이들의 정제 및 분리된 재조합 및 화학적 합성 제제가 포함된다.

본 발명의 조성물에 의해 전달될 수 있는 약물의 예로는 제한됨 없이 프로카인, 프로카인 하이드로클로라이드, 테트라카인, 테트라카인 하이드로클로라이드, 코카인, 코카인 하이드로클로라이드, 클로로프로카인, 클로로프로카인 하이드로클로라이드, 프로파라카인, 프로파라카인 하이드로클로라이드, 피페로카인, 피페로카인 하이드로클로라이드, 헥실카인, 헥실카인 하이드로클로라이드, 나에파인, 나에파인 하이드로클로라이드, 벤족시네이트, 벤족시네이트 하이드로클로라이드, 사이클로메틸카인, 사이클로메틸카인 하이드로클로라이드, 사이클로메틸카인 설페이트, 리도카인, 리도카인 하이드로클로라이드, 부피비카인, 부피비카인 하이드로클로라이드, 메피비카인, 메피비카인 하이드로클로라이드, 프릴로카인, 프릴로카인 하이드로클로라이드, 디부카인 및 디부카인 하이드로클로라이드, 에티도카인, 벤조카인, 프로폭시카인, 디클로닌, 프라목신, 옥시부프로카인, 프로클로르페르진 에디실레이트, 황산제일철, 아미노카프로산, 메카밀아민 하이드로클로라이드, 프로카인아미드 하이드로클로라이드, 암페타민 설페이트, 메트암페타민 하이드로클로라이드, 벤즈암페타민 하이드로클로라이드, 이소프로테레놀 설페이트, 펜메트라진 하이드로클로라이드, 베타네콜 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 피롤카르핀 하이드로클로라이드, 아트로핀 설페이트, 스코폴라민 브로마이드, 이소프로파미드 요오다이드, 트리디헥세틸 클로라이드, 펜포르민 하이드로클로라이드, 메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 테오필린 콜리네이트, 세팔렉신 하이드로클로라이드, 디페니돌, 메클리진 하이드로클로라이드, 프로클로르페라진 말레이트, 페녹시벤즈아민, 티에틸페르진 말레이트, 아니신돈, 디페나디온 에리트리틸 테트라니트레이트, 디곡신, 이소플루로페이트, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로프로마이드, 톨라자미드, 클로르마디논 아세테이트, 페나글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 설피속사졸, 에리트로마이신, 하이드로코르티손, 하이드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손 및 그의 유도체(예: 베타메타손), 트리암시놀론, 메틸테스토스테론, 17-S-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프레드니솔론, 17α-하이드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐, 노르에틴드론, 노르에티스테론, 노르에티에데론, 프로게스테론, 노르게스테론, 노르에티노드렐, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 설린닥, 인도프로펜, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 프로프라놀롤, 티몰롤, 아테놀롤, 알프레놀롤, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로르프로마진, 메틸도파, 디하이드록시페닐알라닌, 테오필린, 칼슘 글루코네이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리트로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 유산철, 빈카민, 디아제팜, 페녹시벤즈아민, 딜티아젬, 밀리논, 만돌, 쿠안벤즈, 하이드로클로로티아지드, 라니티딘, 플루르비프로펜, 페누펜, 플루프로펜, 톨메틴, 알클로페낙, 메페나믹, 플루페나믹, 디푸이날, 니모디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 리도플라진, 티아파밀, 갈로파밀, 암로디핀, 미오플라진, 리시놀프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 카프토프릴, 라미프릴, 파모티딘, 니자티딘, 수크랄페이트, 에틴티딘, 테트라톨롤, 미녹시딜, 클로르디아제폭시드, 디아제팜, 아미트리프틸린 및 이미프라민이 포함된다. 추가의 예는 제한 없이 골 형성 단백질, 인슐린, 콜키신, 글루카곤, 티로이드 자극 호르몬, 파라티로이드 및 뇌하수체 호르몬, 칼시토닌, 레닌, 프롤락틴, 코르티코트로핀, 갑상선 자극 호르몬, 난포 자극 호르몬, 융모성 고나도트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬, 소 소마토트로핀, 돼지 소마토트로핀, 옥시토신, 바소프레신, GRF, 소마토스타틴, 리프레신, 판크레오지민, 황체 형성 호르몬, LHRH, LHRH 효능제 및 길항제, 류프롤라이드, 인터페론(예: 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b 및 공통 인터페론), 인터류킨, 성장 인자, 예를 들면 상피 성장 인자(EGF), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 전환 성장 인자-α(TGF-α), 전환 성장 인자-β(TGF-β), 에리트로포이에틴(EPO), 인슐린-유사 성장 인자-Ⅰ(IGF-Ⅰ), 인슐린-유사 성장 인자-Ⅱ(IGF-Ⅱ), 인터류킨-1, 인터류킨-2, 인터류킨-6, 인터류킨-8, 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 종양 괴사 인자-β(TNF-β), 인터페론-α(INF-α), 인터페론-β(INF-β), 인터페론-γ(INF-γ), 인터페론-ω(INF-ω), 콜로니 자극 인자(CGF), 혈관 세포 성장 인자(VEGF), 트롬보포이에틴(TPO), 매트릭스 세포-유래 인자(SDF), 태반 성장 인자(PIGF), 간세포 성장 인자(HGF), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 신경교-유래 향신경성 인자(GDNF), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 섬모 향신경성 인자(CNTF), 골 형성 단백질(BMP), 응고 인자, 사람 췌장 호르몬 방출 인자, 이들 화합물의 동족체 및 유도체, 제제학적으로 허용되는 이들 화합물의 염, 또는 이들의 동족체 또는 유도체를 포함하는 단백질 및 펩티드이다.

본 발명의 조성물에 의해 전달될 수 있는 약물의 추가의 예는 제한 없이, 천연 단백질을 포함한 증식 억제제/유사 분열 억제제, 예를 들면 빈카 알칼로이드(즉, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈), 파클리탁셀, 에피디포도필로톡신(즉, 에토포시드, 테니포시드), 항생제(닥티노마이신, 악티노마이신 D, 다우노루비신, 독소루비신 및 이다루비신), 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신) 및 미토마이신, 효소(L-아스파라긴을 전신적으로 대사하고 이들 자신의 아스파라긴을 합성하는 능력이 없는 세포를 고갈시키는 L-아스파라기나제); G(GP)Ⅱ_bⅢ_a 억제제 및 비트로넥틴 수용체 길항제와 같은 항혈소판제; 질소 겨자(메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 설포네이트-부설판, 니트로소우레아(카르무스틴(BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라제네스-다카르바지닌(DTIC)과 같은 증식 억제/유사 분열 억제 알킬화제; 엽산 유사체(메토트렉세이트), 피리미딘 유사체(플루오로우라실, 플록스우리딘 및 시타라빈), 푸린 유사체 및 관련 억제제(머캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈))과 같은 증식 억제/유사 분열 억제 항대사제; 백금 배위 착물(시스플라틴, 카보플라틴), 프로카바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬(즉, 에스트로겐); 항정신병제(예: 제한 없이 페노티아진, 티옥산텐, 부티로페논, 디벤조옥사제핀, 디벤조디아제핀 및 디페닐부틸피페리딘을 포함하는, 도파민, 히스타민, 무스카린 콜린성 수용체, 아드레날린성 수용체 및 세로토닌 수용체에 결합하는 항정신병 약물, 신경 이완 약물, 정신분열증 치료제 및 항정신병제); 중추 신경계(CNS) 제제; 항응고제(헤파린, 합성 헤파린 염 및 기타의 트롬빈 억제제); 섬유소 용해제(예: 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 아브식시맙; 이동 억제제; 분비 억제제(브레벨딘); 부신피질 스테로이드(코르티솔, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손 및 덱사메타손), 비-스테로이드제(살리실산 유도체, 즉 아스피린; 파라-아미노페놀 유도체, 즉 아세토미노펜)와 같은 소염제; 인돌 및 인덴 아세트산(인도메타신, 설린닥 및 에토달락), 헤테로아릴 아세트산(톨메틴, 디클로페낙 및 케토롤락), 아릴프로피온산(이부프로펜 및 유도체), 안트라닐산(메페남산 및 메클로페남산), 에놀산(피록시캄, 테녹시캄, 페닐부타존 및 옥시펜타트라존), 나부메톤, 금 화합물(아우라노핀, 아우로티오글루코오스, 금 소듐 티오말레이트); 면역 억제제(사이클로스포린, 타크롤리무스(FK-506), 시롤리무스(라파마이신), 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸); 혈관 형성제; 혈관 내피세포 성장 인자(VEGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF); 안지오텐신 수용체 차단제; 산화질소 공여체; 안티센스(antisense) 올리고뉴클레오티드 및 이들의 배합; 세포 주기 억제제, mTOR 억제제 및 성장 인자 시그날 전달 키나제 억제제, 이들 화합물의 유사체 및 유도체, 제제학적으로 허용되는 이들 화합물의 염, 또는 이들의 동족체 또는 유도체가 포함된다.

바람직한 특정 양태에서, 유익한 제제는 화학주성 성장 인자, 증식 성장 인자, 자극 성장 인자, 및 상피 성장 인자(EGFs), 혈소판-유래 성장 인자(PDGFs), 인슐린-유사 성장 인자(IGFs), 섬유아세포 성장 인자(FGFs), 전환 성장 인자(TGFs), 인터류킨(ILs), 콜로니 자극 인자(CSFs, MCFs, GCSFs, GMCSFs), 인터페론(IFNs), 내피세포 성장 인자(VEGF, EGFs), 에리트로포이에틴(EPOs), 안지오포이에틴(ANGs), 태반-유래 성장 인자(PIGFs) 및 저산소증 유도된 전사 조절제(HIFs)의 유전자, 전구체, 해독후 변이체, 대사물, 결합-단백질, 수용체, 수용체 효능제 및 길항제를 포함하는 형질전환 펩티드 성장 인자를 포함한다.

본 발명은 전신적 부작용을 방지 또는 최소화하기 위해 화학 요법제를 국소 투여하기 위한 용도도 갖는다. 화학 치료제를 함유하는 본 발명의 겔을 화학 치료제의 지연된 전달 시간 동안 종양 조직에 직접 주사할 수 있다. 일부의 경우, 종양을 절제한 후에 생긴 공동에 겔을 직접 이식하거나 나머지 조직에 피복물로서 적용할 수 있다. 수술 후에 겔을 이식하는 경우에는 직경이 작은 바늘을 통과시킬 필요가 없기 때문에 보다 높은 점도를 갖는 겔을 사용할 수 있다. 본 발명에 따라 전달될 수 있는 대표적인 화학 치료제는 예를 들면 카보플라틴, 시스플라틴, 파크리탁셀, BCNU, 빈크리스틴, 캄프토테신, 에톱시드, 시토킨, 리보자임, 인터페론, 종양 유전자의 번역 또는 전사를 억제하는 올리고뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오티드 서열, 이들의 관능성 유도체, 및 미국 특허 제5,651,986호에 개시된 것과 같은 일반적으로 공지된 화학 치료제를 포함한다. 본 발명은 수용성 화학 치료제, 예를 들면 시스플라틴 및 카보플라틴, 및 파크리탁셀의 수용성 유도체의 지연된 전달에 있어 특히 유용하다. 폭발적 분출을 최소화하는 본 발명의 특성은 모든 종류의 수용성의 유익한 제제를 투여하는데 유리하지만, 특히 임상학적 유용성과 효능을 갖지만 부작용이 생길 수 있는 화합물들을 투여하는 데에 더욱 유리하다.

그 외에도 상술한 미국 특허 제5,242,910호에 개시된 유익한 제제도 사용할 수 있다. 본 발명의 한 가지 특정한 잇점은 미세캡슐화 또는 미세구로 만드는 공정이 까다로운, 효소 리소자임으로 예시되는 단백질과 바이러스 및 비바이러스성 벡터 안에 혼입된 cDNA 및 DNA와 같은 재료를 다른 공정 기술에서 종종 나타나는 고온 및 변성 용매에의 노출로 인한 분해 없이 본 발명의 조성물 중에 혼입시킬 수 있다는 것이다.

유익한 제제는 중합체와 용매로부터 형성된 점성의 겔 중에 전형적으로 약 0.1 내지 약 250미크론, 바람직하게는 약 1 내지 약 200미크론 및 종종 30 내지 125미크론의 평균 입도를 갖는 입자 형태로 혼입되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 50% 수크로오스 및 50% 닭 리소자임(건조 중량 기준)을 함유하는 수성 혼합물 및 10 내지 20% hGH 및 15 내지 30mM 아연 아세테이트의 혼합물을 분무 건조 또는 동결 건조시켜서 약 5미크론의 평균 입도를 갖는 입자를 제조한다. 도면에 예시된 특정 실시예에서는 이러한 입자를 사용하였다. 유익한 제제의 다양한 크기의 입자들을 형성하기 위하여 적합한 동결 및 건조 주기를 사용하는 통상의 동결 건조 공정을 사용할 수도 있다.

중합체와 용매로부터 형성된 점성 겔 중의 유익한 제제 입자의 현탁액 또는 분산액을 제조하는 데에는 주위 환경에서 로스 더블 플래너터리 믹서와 같은 통상의 저 전단 장치를 사용할 수 있다. 이 방법에서는 유익한 제제를 실질적으로 변성시키지 않으면서 유익한 제제의 효과적인 분포를 달성할 수 있다.

유익한 제제는 중합체 혼합물, 용매 및 유익한 제제의 총량에 대하여 전형적으로 약 0.1 내지 약 50중량% 이하, 바람직하게는 약 1 내지 약 30중량%, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 20중량%, 종종 2 내지 10중량%의 양으로 조성물 중에 용해 또는 분산된다. 조성물에 존재하는 유익한 제제의 양에 따라서 상이한 방출 프로필 및 폭발 분출 지수가 얻어질 수 있다. 더욱 상세하게, 주어진 중합체 및 용매에 대하여 이들 성분의 양 및 유익한 제제의 양을 조절함으로써 조성물로부터의 유익한 제제의 확산보다는 중합체의 분해에 더 의존하는 방출 프로필 또는 그 반대의 방출 프로필을 얻을 수 있다. 이에 관해, 유익한 제제의 부하량이 낮으면 일반적으로 중합체의 분해를 반영하는 방출 프로필(방출 속도는 시간이 경과될수록 증가한다)이 얻어진다. 부하량이 보다 높으면 일반적으로 유익한 제제의 확산에 의해 일어난 방출 프로필이 얻어진다(방출 속도는 시간이 경과될수록 감소된다). 중간 부하량에서는 복합적인 방출 프로필이 얻어져, 원한다면 거의 일정한 방출 속도를 달성할 수 있다. 폭발적 분출을 최소화하기 위해서 유익한 제제의 부하량은 겔 조성물, 즉 중합체, 용매 및 유익한 제제의 총 중량의 30% 이하가 바람직하며 20% 이하의 부하량이 더욱 바람직하다.

유익한 제제의 방출 속도 및 부하량은 의도한 지연된 전달 기간에 걸쳐 치료학적으로 효과적인 유익한 제제의 전달이 이루어지도록 조절될 것이다. 유익한 제제를 분산시키는 약물 저장기를 제공하기 위하여 유익한 제제는 중합체 겔 중에 그의 수중 포화 농도보다 높은 농도로 존재하는 것이 바람직할 것이다. 유익한 제제의 방출 속도는 투여될 유익한 제제와 같은 특정 환경에 따라 달라지지만, 약 24시간 내지 약 180일, 바람직하게는 24시간 내지 약 120일, 더욱 바람직하게는 24시간 내지 약 90일, 종종 3일 내지 약 90일의 기간 동안 약 0.1㎍/하루 내지 약 10㎎/하루, 바람직하게는 약 1㎍/하루 내지 약 5㎎/하루, 더욱 바람직하게는 약 10㎍/하루 내지 약 1㎎/하루의 방출 속도가 얻어질 수 있다. 추가로, 유익한 제제의 투여량은 주사되는 데포트 겔의 양을 조절함으로써 조정이 가능하다. 보다 단기간에 걸쳐 전달이 일어나야 하는 경우에는 보다 많은 양이 전달될 수 있다. 일반적으로, 보다 큰 폭발적 분출이 허용될 수 있다면 보다 높은 방출 속도가 가능하다. 겔 조성물을 수술을 통해 이식하는 경우나, 질환 또는 기타 질병 치료 수술이 수반될 때 겔 조성물을 "수술 후 수술 부위에 잔류하는(leave behind)" 데포트로서 사용하는 경우에는 이식물이 주사될 때 통상적으로 투여되는 양보다 더 많은 양을 제공할 수 있다. 또한, 유익한 제제의 투여량은 이식되는 겔 또는 주사되는 겔의 부피를 조절함으로써도 조정이 가능하다. 바람직하게, 이 시스템은 점성 겔에 존재하는 유익한 제제의 40중량% 이하를 대상에 이식 후 최초 24시간 이내에 방출한다. 더욱 바람직하게는 유익한 제제의 약 30중량% 이하가 이식 후 최초 24시간 이내에 방출될 것이며, 이식된 조성물은 12 이하, 바람직하게는 8 이하의 폭발 분출 지수를 갖는다.

D. 임의의 부가 성분:

겔 조성물 중에 폴리에틸렌 글리콜, 습도 조정제(hydroscopic agent), 안정화제, 공극 형성제, 요변성제 등과 같은 기타의 성분들을 원하는 양 또는 조성물에 유용한 특성을 제공하는 양으로 첨가할 수 있다. 조성물이 수성 환경에서 용해성이거나 불안정한 펩티드 또는 단백질을 함유하는 경우에는, 조성물 중에 예를 들면 안정화제일 수 있는 용해도 조절제를 함유하는 것이 매우 좋다. 본 명세서에 참조로서 기재하는 미국 특허 제5,654,010호 및 제5,656,297호에 다양한 조절제가 개시되어 있다. 예를 들어 hGH의 경우 2가 금속, 바람직하게는 아연의 염을 함유하는 것이 바람직하다. 유익한 제제와 착물을 형성하거나 결합되어 안정화 또는 조절된 방출 효과를 제공할 수 있는 조절제 및 안정화제의 예로는 탄산마그네슘, 탄산아연, 탄산칼슘, 마그네슘 아세테이트, 황산마그네슘, 아연 아세테이트, 황산아연, 염화아연, 염화마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 기타의 제산제 등으로서 존재하는 금속 양이온(바람직하게는 2가)이 포함된다. 이러한 성분의 사용량은 형성된 착물(존재한다면)의 성질 또는 유익한 제제와 성분 사이의 연합 성질에 따라 달라질 것이다. 유익한 제제에 대한 용해도 조절제 또는 안정화제의 몰비는 전형적으로 약 100:1 내지 1:1, 바람직하게는 10:1 내지 1:1일 수 있다.

공극 형성제는 체액과 접촉 시에 용해, 분산 또는 분해되어 중합체 매트릭스 안에 공극 또는 통로를 형성하는 생적합성 물질을 포함한다. 전형적으로, 당(예: 수크로오스, 덱스트로스)과 같은 수용성의 유기 및 비-유기 물질, 수용성 염(예: 염화나트륨, 인산나트륨, 염화칼륨 및 탄산나트륨), N-메틸-2-피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 용매 및 수용성 중합체(예: 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 등)는 공극 형성제로서 편리하게 사용될 수 있다. 이러한 물질은 중합체 중량의 약 0.1% 내지 약 100%, 전형적으로는 중합체 중량의 50% 미만, 더욱 전형적으로는 10 내지 20%의 양으로 존재할 수 있다.

요변성제는 저급 알칸올(예: 에탄올, 이소프로판올) 등과 같은, 중합체 겔에 요변 특성을 부여하는 성분들을 포함한다. 본 발명의 요변성제는 조성물의 성분들의 농도를 단순히 감소시킴으로써 점도를 낮추는 단순한 희석제나 중합체-용매를 구성하는 것이 아님을 이해해야 한다. 통상의 희석제를 사용하면 점도를 감소시킬 수는 있으나, 희석된 조성물을 주사했을 때 앞서 언급했던 폭발적 분출 현상을 일으킬 수도 있다. 이와 반대로, 본 발명의 주사 가능한 데포트 조성물은 일단 주사되면 요변성제가 원래 계의 방출 특성에 거의 영향을 주지 않도록 요변성제를 선택하여 제조함으로써 폭발적 분출 현상을 피할 수 있다. 바람직하게, 이 시스템은 점성 겔에 존재하는 유익한 제제의 40중량% 이하를 대상에 이식 후 최초 24시간 이내에 방출한다. 더욱 바람직하게는 유익한 제제의 약 30중량% 이하가 이식 후 최초 24시간 이내에 방출될 것이며, 이식된 조성물은 12 이하, 바람직하게는 8 이하의 폭발 분출 지수를 갖는다.

Ⅱ. 효능 및 투여:

이식물의 투여 수단은 종종 주사가 바람직할 수 있으나 이러한 전달 형태에 국한되지는 않는다. 이식물을 "수술 후 수술 부위에 잔류하는" 제제로서 투여할 경우에는 수술이 완료된 후에 생긴 체강 안에 꼭 맞도록 형성하거나 남은 조직 또는 골 위에 겔을 브러슁 또는 펠릿화함으로써 유동성 겔로서 도포할 수 있다. 이러한 투여는 겔 중의 유익한 제제의 부하량을 주사 가능한 조성물에 전형적으로 존재하는 농도보다 더 높여줄 수 있다.

유익한 제제를 함유하지 않은 본 발명의 조성물은 상처 치유, 골 복구 및 기타의 구조적 지지 목적에 유용하다.

본 발명의 여러 가지 특징을 더 잘 이해하기 위하여, 하기 실시예에 따라서 도면에 설명된 결과를 얻는다.

실시예 1

데포트 겔의 제조

주사 가능한 데포트 조성물에 사용하기 위한 겔 비히클은 다음과 같이 제조한다. 유리 용기를 Mettler PJ3000 탑 로더 저울에 무게를 단다. 고유 점도가 0.15인 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드(PLGA)(L/G 비율 50/50)(PLGA-BPI, Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL), 및 Resomer^R PLGA RG502(L/G 비율 50/50) 또는 Resomer^R PLGA RG503(L/G 비율 50/50)을 유리 용기에 넣는다. 중합체가 담긴 유리 용기의 무게를 달고 상응하는 용매를 첨가한다. 다양한 중합체/용매 배합물에 대한 양(백분율로 표시)은 하기 표 1에 기재되어 있다. 중합체/용매 혼합물을 250±50rpm(IKA 전자 교반기, IKH-Werke GmbH & Co., Stanfen, Germany)으로 약 5 내지 10분간 교반함으로써 중합체 입자를 함유한 점성 페이스트 형태의 물질을 수득한다. 중합체/용매 혼합물이 담긴 용기를 밀봉하고, 37℃로 균형을 유지하는 온도 조절된 인큐베이터 안에서 간헐적으로 교반하면서, 용매와 중합체의 형태 및 용매와 중합체 비율에 따라서 1 내지 4일간 놓아둔다. 투명한 호박색의 균질 용액이 되었을 때 중합체/용매 혼합물을 용기에서 꺼낸다. 그런 다음 혼합물을 30분간 오븐(65℃)에 넣어둔다. 오븐에서 꺼낼 때 PLGA가 혼합물 중에 용해된 것에 유념한다.

추가의 데포트 겔 비히클을 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올, 에틸 벤조에이트 및 이들의 혼합물과 같은 용매 또는 용매 혼합물과, 폴리(D,L-락타이드) Resomer^R L104, PLA-L104, 코드 번호 33007, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 Resomer^R RG502, 코드 0000366, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 Resomer^R RG502H, PLGA-502H, 코드 번호 260187, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 Resomer^R RG503, PLGA-503, 코드 번호 0080765, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 Resomer^R RG755, PLGA-755, 코드 번호 95037, 폴리 L-락타이드 MW 2,000(Resomer^R L 206, Resomer^R L 207, Resomer^R L 209, Resomer^R L 214); 폴리 D,L 락타이드(Resomer^R R 104, Resomer^R R 202, Resomer^R R 203, Resomer ^R R 206, Resomer^R R 207, Resomer^R R 208); 폴리-L-락타이드-코-D,L-락타이드 90:10(Resomer^R LR 209); 폴리-D,L-락타이드-코-글리콜라이드 75:25(Resomer^R RG 752, Resomer^R RG 756); 폴리-D,L-락타이드-코-글리콜라이드 85:15(Resomer^R RG 858); 폴리 L-락타이드-코-트리메틸렌 카보네이트 70:30(Resomer^R LT 706); 폴리디옥사논(Resomer^R X 210)(Boehringer Ingelheim Cehmicals, Inc., Petersburg, VA); DL-락타이드/글리콜라이드 100:0(MEDISORB^R Polymer 100 DL High, MEDISORB^R Polymer 100 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 85/15(MEDISORB^R Polymer 8515 DL High, MEDISORB^R Polymer 8515 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 75/25(MEDISORB^R Polymer 7525 DL High, MEDISORB^R Polymer 7525 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 65/35(MEDISORB^R Polymer 6535 DL High, MEDISORB^R Polymer 6535 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 54/46(MEDISORB^R Polymer 5050 DL High, MEDISORB^R Polymer 5050 DL Low); 및 DL-락타이드/글리콜라이드 54/46(MEDISORB^R Polymer 5050 DL 2A(3), MEDISORB^R Polymer 5050 DL 3A(3), MEDISORB^R Polymer 5050 DL 4A(3))(Medisorb Technologies International L.P., Cincinatti, OH); 및 폴리-D,L-락타이드-코-글리콜라이드 50:50; 폴리-D,L-락타이드-코-글리콜라이드 65:35; 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드 75:25; 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드 85:15; 폴리 DL-락타이드; 폴리 L-락타이드; 폴리 글리콜라이드; 폴리ε-카프롤락톤; 폴리 DL-락타이드-코-카프롤락톤 25:75; 및 폴리 DL-락타이드-코-카프롤락톤 75:25(Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL)의 중합체를 사용하여 제조한다

a- 고 분자량(HMW)의 PLGA(RG503), MW = 38,000;

b- 중간 분자량(MMW)의 PLGA RG 502, MW = 16,000;

c- 저 분자량(LMW)의 PLGA, MW = 8,000 및

d- 10% 제제 부하

실시예 2

hGH 입자의 제조

사람 성장 호르몬(hGH) 입자(임의로 아연 아세테이트를 함유)를 다음과 같이 제조한다.

hGH 수용액(5㎎/㎖)(BresaGen Corporation, Adelaide, Australia)을 농축/투석 선별기 투석여과(diafiltering) 장치를 사용하여 10㎎/㎖로 농축시킨다. 투석여과된 hGH 용액을 트리스 또는 포스페이트 완충 용액(pH 7.6)을 사용하여 5회 세척한다. 그런 다음 통상의 기술을 사용하여 분무 건조 또는 동결 건조시킴으로써 hGH의 입자를 형성한다. hGH(5㎎/㎖)를 함유하는 포스페이트 완충 용액(5 또는 50mM){Zn 착화된 입자를 제조하는 경우에는 다양한 양의 아연 아세테이트(0 내지 30mM)도 임의로 함유}을 하기 파라미터로 설정된 야마토(Yamato) 소형 분무 건조기를 사용하여 분무 건조시킨다.

분무 건조기 파라미터	세팅
분무 공기	2psi
주입구 온도	120℃
흡인기 다이알	7.5
용액 펌프	2 - 4
주요 공기 밸브	40 내지 45 psi

2 내지 100미크론 범위의 크기를 갖는 hGH 입자를 수득한다. hGH(5㎎/㎖)를 함유하는 트리스 완충 용액(5 또는 50mM: pH 7.6)으로부터 Durastop μP 동결 건조기를 사용하여 다음과 같은 동결 및 건조 주기에 따라서 동결 건조된 입자를 제조한다.

동결 주기	분당 2.5℃로 -30℃까지 실온 강하 및 30분동안 유지
동결 주기	분당 2.5℃로 -30℃까지 실온 강하 및 30분동안 유지
건조 주기	분당 0.5℃로 10℃까지 실온 강하 및 960분동안 유지
	분당 0.5℃로 20℃까지 실온 강하 및 480분동안 유지
	분당 0.5℃로 25℃까지 실온 강하 및 300분동안 유지
	분당 0.5℃로 30℃까지 실온 강하 및 300분동안 유지
	분당 0.5℃로 5℃까지 실온 강하 및 5000분동안 유지

2 내지 100미크론 범위의 크기를 갖는 hGH 입자를 수득한다.

실시예 3

hGH-스테아르산 입자의 제조

사람 성장 호르몬(hGH) 입자를 다음과 같이 제조한다. 동결 건조된 hGH(3.22g, Pharmacia-Upjohn, Stockholm, Sweden) 및 스테아르산(3.22g, 순도 95%, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)을 배합하고 분쇄한다. 분쇄된 재료를 13㎜ 원형 다이에서 10,000파운드의 힘으로 5분간 압축시킨다. 압축된 정제를 분쇄하고 70메쉬 스크린, 이어서 400메쉬 스크린을 통해 체쳐서 38 내지 212미크론 범위의 크기를 갖는 입자를 수득한다.

실시예 4

부피바카인 기제의 제조

부피바카인 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)를 탈이온(DI)수에 40㎎/㎖(포화)의 농도로 용해시킨다. 수산화나트륨(1N 용액의 형태) 계산량을 용액에 첨가하고 최종 혼합물의 pH를 10으로 조정하여 부피바카인 기제를 침전시킨다. 침전된 생성물을 여과하고 DI수로 3회 이상 세척한다. 침전된 생성물을 약 40℃에서 진공 하에 24시간 동안 건조시킨다.

실시예 5

부피바카인 입자의 제조

부피바카인 약물 입자(기제 및 하이드로클로라이드염 모두를 포함)를 다음과 같이 제조한다. 부피바카인 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) 또는 실시예 4에서 제조된 부피바카인 기제를 분쇄한 후 3" 스테인레스 강 체를 사용하여 고정된 범위로 체질한다. 전형적인 범위는 25㎛ 내지 38㎛, 38㎛ 내지 63㎛, 및 63㎛ 내지 125㎛를 포함한다.

실시예 6

부피바카인-스테아르산 입자의 제조

부피바카인 입자를 다음과 같이 제조한다. 부피바카인 하이드로클로라이드(100g, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)를 분쇄하고 63 내지 125미크론의 체를 통해 체질한다. 부피바카인 입자 및 스테아르산(100g, 순도 95%, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)을 배합하고 분쇄한다. 분쇄된 재료를 13㎜ 원형 다이에서 5,000파운드의 힘으로 5분간 압축시킨다. 압축된 정제를 분쇄하고 120메쉬 스크린, 이어서 230메쉬 스크린을 통해 체질하여 63 내지 125미크론 범위의 크기를 갖는 입자를 수득한다.

실시예 7

약물 부하

스테아르산을 포함 또는 포함하지 않는, 상기에서 제조한 유익한 제제를 포함하는 입자를 10 내지 30중량%의 양으로 겔 비히클에 첨가하고, 건조 분말이 완전히 젖을 때까지 수동으로 배합한다. 그런 다음, 우유와 같은 담황색의 입자/겔 혼합물을 끝이 네모난 금속 스페츌라가 부착된 Caframo 기계 교반기를 사용하여 통상의 혼합법으로 완전히 배합한다. 최종의 균일한 데포트 조성물은 3, 10 또는 30cc의 1회용 주사기에 넣어 보관 또는 사용한다.

이식 가능한 대표적인 데포트들을 상술한 방법에 따라 제조하고, 유익한 제제의 시험관내 방출을 시간의 함수로서 시험하고, 또한 쥐를 사용하여 유익한 제제의 방출을 측정하기 위한 생체내 연구를 수행한다(방출은 유익한 제제의 혈청 또는 혈장 농도를 시간 함수로 측정하여 결정한다).

실시예 8

부피바카인의 생체내 연구

쥐(4 또는 5마리/군)를 사용한 생체내 연구는 본 발명의 이식물 시스템을 통해 부피바카인을 전신 투여했을 때 부피바카인의 혈장 농도를 측정하기 위한 개방형 프로토콜에 따라 수행한다. 데포트 겔 부피바카인 조성물을 주문 제작한 0.5cc의 1회용 주사기에 부하한다. 1회용의 18게이지 바늘을 주사기에 꽂고, 순환 수조를 사용하여 37℃로 가열한다. 데포트 겔 부피바카인 조성물을 쥐에 주사하고 특정한 시간 간격(1시간, 4시간 및 1일, 2일, 5일, 7일, 9일 및 14일, 21일 및 28일)으로 혈액을 채취한 후 LC/MS를 사용하여 부피바카인에 대해 분석한다.

실시예 9

hGH의 생체내 연구

쥐를 사용한 생체내 hGH 연구는 본 발명의 이식물 시스템을 통해 hGH를 전신 투여했을 때 hGH의 혈장 농도를 측정하기 위한 개방형 프로토콜에 따라 수행한다. 데포트 겔 hGH 조성물을 주문 제작한 0.5cc의 1회용 주사기에 넣는다. 1회용의 16게이지 바늘을 주사기에 꽂고, 순환 수조를 사용하여 37℃로 가열한다. 데포트 겔 hGH 조성물을 면역 억제된 쥐에 주사하고 특정한 시간 간격으로 혈액을 채취한다. 모든 혈청 시료는 분석하기 이전에 4℃에서 보관한다. 시료를 방사선 면역 측정법(RIA)을 사용하여 온전한 hGH 함량에 대해 분석한다.

실시예 10

데포트 겔 조성물의 점도 및 주사 성능의 측정

데포트 비히클 조성물의 점도는 Bohlin CVO 120 유량계를 사용하여 시험한다. 모든 시험은 24℃에서 20㎜의 평행 플레이트를 사용하여 수행한다. 데포트 비히클 조성물의 주사력은 인스트론(Instron) 인장 시험 장치를 사용하여 시험하는데, 주사기 플런저를 1㎖/분의 속도로 이동시키는데 필요한 최대의 힘을 측정한다. 비히클 조성물은 인스트론 시험 전에 해밀톤(Hamilton) 주사기에 미리 채워둔다. 모든 시험은 길이가 0.5인치인 24게이지 바늘을 사용하여 실온에서 수행한다.

실시예 11

벤질 벤조에이트 중의 비히클 조성물

용매로서 벤질 벤조에이트 및 여러 가지 분자량 분포를 갖는 PLGA(일원성 PLGA RG502, 이원성 HMW PLGA RG503와 LMW PLGA의 혼합물, 또는 다원성 HMW PLGA RG503, MMW RG502 및 LMW PLGA의 혼합물, 표 1의 조성물 1 내지 3 참조)를 중합체/용매 비율 50/50으로 배합하여 데포트 비히클을 제조한다. 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 이원성 분자량 분포를 갖는 비히클 조성물에서 현저한 전단 박리 거동이 관찰된다.

실시예 12

다양한 분자량 분포를 갖는 PLGA에 대한 GPC 측정

PLGA의 분자량 및 분자량 분포는 Waters 410 시차 굴절계 측정기가 장착된 Waters 600E(Milford, MA)를 사용하고 용매로는 용출 속도 1㎖/분의 THF를 사용하여 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정한다. 폴리스티렌을 표준물로서 사용한다. 도 2에 나타난 바와 같이, 실시예 11에서 사용한 3종의 PLGA는 M_w이 16,000이지만, 일원성, 이원성 및 다원성 MWD PLGA에 대해 분자량 분포(MWD, M_w/M_n)는 각각 1.90, 2.75 및 2.34이다.

실시예 13

중합체/용매 비율이 50/50인 벤질 알코올 중의 비히클 조성물

용매로서 벤질 알코올 및 여러 가지 분자량 분포를 갖는 PLGA(일원성 MMW PLGA RG502, 이원성 HMW PLGA RG503와 LMW PLGA의 혼합물, 또는 다원성 HMW PLGA RG503, MMW RG502 및 LMW PLGA의 혼합물, 표 1의 조성물 4 내지 6 참조)를 중합체/용매 비율 50/50으로 배합하여 데포트 비히클을 제조한다. 도 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 이원성 및 다원성 분자량 분포를 갖는 비히클 조성물에서 현저한 전단 박리 거동이 관찰된다.

실시예 14

중합체/용매 비율이 45/55인 벤질 알코올 중의 비히클 조성물

용매로서 벤질 알코올 및 여러 가지 분자량 분포를 갖는 PLGA(일원성 MMW PLGA RG502, 이원성 HMW PLGA RG503와 LMW PLGA의 혼합물, 또는 다원성 HMW PLGA RG503, MMW RG502 및 LMW PLGA의 혼합물, 표 1의 조성물 7 내지 9 참조)를 중합체/용매 비율 45/55로 배합하여 데포트 비히클을 제조한다. 도 4 및 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 이원성 및 다원성 분자량 분포를 갖는 비히클 조성물에서 현저한 전단 박리 거동이 관찰되고 주사에 드는 힘이 적음이 확인된다.

실시예 15

벤질 벤조에이트 및 벤질 알코올의 혼합물(25/25) 중의 비히클 조성물

용매로서 벤질 벤조에이트와 벤질 알코올의 혼합물(50/50) 및 여러 가지 분자량 분포를 갖는 PLGA(일원성 MMW PLGA RG502, 이원성 HMW PLGA RG503와 LMW PLGA의 혼합물, 또는 다원성 HMW PLGA RG503, MMW RG502 및 LMW PLGA의 혼합물, 표 1의 조성물 10 내지 12 참조)를 중합체/용매 비율 50/50으로 배합하여 데포트 비히클을 제조한다. 도 6 및 7에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 이원성 및 다원성 분자량 분포를 갖는 비히클 조성물에서 현저한 전단 박리 거동이 관찰되고 주사에 드는 힘이 적음이 확인된다.

실시예 16

벤질 벤조에이트 및 벤질 알코올의 혼합물(41.3/13.7) 중의 비히클 조성물

용매로서 벤질 벤조에이트와 벤질 알코올의 혼합물(41.3/13.7) 및 여러 가지 분자량 분포를 갖는 PLGA(일원성 MMW PLGA RG502, 이원성 HMW PLGA RG503와 LMW PLGA의 혼합물, 또는 다원성 HMW PLGA RG503, MMW RG502 및 LMW PLGA의 혼합물, 표 1의 조성물 13 내지 15 참조)를 중합체/용매 비율 45/55로 배합하여 데포트 비히클을 제조한다. 도 8에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 이원성 및 다원성 분자량 분포를 갖는 비히클 조성물에서 현저한 전단 박리 거동이 관찰된다.

실시예 17

중합체/용매 비율이 45/55인 벤질 알코올의 혼합물 중의 비히클 조성물

용매로서 벤질 알코올 및 여러 가지 분자량 분포를 갖는 PLGA(일원성 MMW PLGA RG502, 이원성 HMW PLGA RG503와 LMW PLGA의 혼합물, 또는 다원성 HMW PLGA RG503, MMW RG502 및 LMW PLGA의 혼합물, 표 1의 조성물 16 내지 18 참조)를 중합체/용매 비율 45/55로 배합하여 데포트 비히클을 제조한다. 도 9 및 10에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 이원성 및 다원성 분자량 분포를 갖는 비히클 조성물에서 현저한 전단 박리 거동이 관찰되고 주사에 드는 힘이 적음이 확인된다.

실시예 18

중합체/용매 비율이 40/60인, 벤질 벤조에이트 및 벤질 알코올의 혼합물(45/15) 중의 비히클 조성물

용매로서 벤질 벤조에이트와 벤질 알코올의 혼합물(45/15) 및 여러 가지 분자량 분포를 갖는 PLGA(일원성 MMW PLGA RG502, 이원성 HMW PLGA RG503와 LMW PLGA의 혼합물, 또는 다원성 HMW PLGA RG503, MMW RG502 및 LMW PLGA의 혼합물, 표 1의 조성물 19 내지 21 참조)를 중합체/용매 비율 40/60으로 배합하여 데포트 비히클을 제조한다. 도 11 및 12에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 이원성 및 다원성 분자량 분포를 갖는 비히클 조성물에서 현저한 전단 박리 거동이 관찰되고 주사에 드는 힘이 적음이 확인된다.

실시예 19

상이한 PLGA 분자량 분포를 갖는 부피바카인 데포트 조성물에 대한 생체내 연구

표 1에 기재된 바와 같이, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 및 이들의 혼합물과 같은 상이한 용매 중에 상이한 분자량 분포를 갖는 PLGA를 상이한 중합체/용매 비율로 사용하여 다양한 데포트 비히클 조성물을 제조할 수 있다. 스테아르산(SA)과 같은 소수성 부형제를 함유 또는 함유하지 않는 약물 입자를 본 명세서에 설명된 데포트 비히클에 사용하여 데포트 조성물을 제조할 수 있다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 부피바카인 데포트를 벤질 벤조에이트 중에 두 가지의 상이한 분자량 분포를 갖는 PLGA(일원성 MMW PLGA RG502, 이원성 HMW PLGA RG503와 LMW PLGA의 혼합물, 표 1의 조성물 22 및 23 참조)와 함께 배합한다. 도 13은 쥐에서 확인된 조성물 22 및 23으로부터의 부피바카인의 대표적인 생체내 방출 프로필을 보여준다.

이 실시예에서 예증된 바와 같이, 이원성 분자량 분포를 갖는 PLGA를 사용한 데포트 조성물은 단일 분자량 분포를 갖는 조성물과 유사한 방출 속도 프로필을 나타내지만 현저한 전단 박리 거동을 보이며 주사에 드는 힘이 덜 든다.

상기 설명된 전형적인 양태들은 본 발명의 모든 측면을 예시하기 위함이며 제한하고자 함이 아니다. 따라서 본 발명은 구체적인 실행에 있어서 당업자에 의해 본 명세서의 설명으로부터 다양한 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형 및 개선은 본 발명의 범주 및 정신에 속하는 것으로 간주한다.

Claims

(a) 각각 특정한 중량 평균 분자량을 갖는, 다수의 생부식성(bioerodible) 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 당해 다수의 중합체들의 분자량 분포가 광범위한 중합체 매트릭스;

(b) 중합체를 가소시켜 겔을 형성하기에 효과적인 양의, 25℃에서의 수 혼화도가 7% 이하인 용매 및

(c) 겔에 용해 또는 분산된 유익한 제제를 포함하는, 주사 가능한 데포트(depot) 조성물.
(a) 제1 중합체가 저 분자량(LMW) 중합체이고 제2 중합체가 고 분자량(HMW) 중합체인 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 당해 다수의 중합체들의 분자량 분포가 이원 형태인 중합체 매트릭스;

(b) 중합체를 가소시켜 겔을 형성하기에 효과적인 양의, 25℃에서의 수 혼화도가 7% 이하인 용매 및

(c) 겔에 용해 또는 분산된 유익한 제제를 포함하는, 주사 가능한 데포트 조성물.
(a) 제1 중합체가 저 분자량(LMW) 중합체이고 제2 중합체가 고 분자량(HMW) 중합체이며 제3 중합체가 중간 분자량(MMW) 중합체인 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체를 포함하며, 당해 다수의 중합체들의 분자량 분포가 다원성인 중합체 매트릭스;

(b) 중합체를 가소시켜 겔을 형성하기에 효과적인 양의, 25℃에서의 수 혼화도가 7% 이하인 용매 및

(c) 겔에 용해 또는 분산된 유익한 제제를 포함하는, 주사 가능한 데포트 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 방향족 알코올, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는, 주사 가능한 데포트 조성물.
제1항에 있어서, 중합체 매트릭스가, 제1 중합체는 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 10,000인 저 분자량(LMW) 중합체이고 제2 중합체는 중량 평균 분자량이 약 30,000 을 초과하는 고 분자량(HMW) 중합체이며 제3 중합체는 중량 평균 분자량이 약 10,000 내지 약 30,000인 중간 분자량(MMW) 중합체인, 분자량 분포가 다원성인 다수의 중합체를 갖는, 주사 가능한 데포트 조성물.
제5항에 있어서, 중합체 매트릭스가, 약 0중량% 내지 약 95중량%의 저 분자량(LMW) 중합체; 약 0중량% 내지 약 95중량%의 고 분자량(HMW) 중합체; 및 약 0중량% 내지 약 95중량%의 중간 분자량(MMW) 중합체를 포함하는, 주사 가능한 데포트 조성물.
제1항에 있어서, 중합체가 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리안하이드라이드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로오스, 폴리포스포에스테르, 키틴, 키토산, 및 이들의 공중합체, 삼원중합체 및 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는 조성물.
제7항에 있어서, 중합체가 락트산계 중합체인 조성물.
제8항에 있어서, 중합체가 락트산 및 글리콜산의 공중합체인 조성물.
제7항에 있어서, 생분해성 및 생적합성의 락트산계 중합체를 약 5중량% 내지 약 90중량% 포함하는 조성물.
제10항에 있어서, 생분해성 및 생적합성의 락트산계 중합체를 약 25중량% 내지 약 80중량% 포함하는 조성물.
제4항에 있어서, 용매의 25℃에서의 수 혼화도가 5중량% 이하인 조성물.
제12항에 있어서, 용매의 25℃에서의 수 혼화도가 3중량% 이하인 조성물.
제13항에 있어서, 용매의 25℃에서의 수 혼화도가 1중량% 이하인 조성물.
제14항에 있어서, 용매의 25℃에서의 수 혼화도가 0.5중량% 이하인 조성물.
제4항에 있어서, 방향족 알코올이 하기 화학식 Ⅰ을 갖는, 주사 가능한 데포트 조성물.

화학식 Ⅰ

Ar-(L)_n-OH

상기 화학식 I에서,

Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

n은 0 또는 1이며,

L은 연결 잔기이다.
제16항에 있어서, Ar이 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고, n이 1이며, L이 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 저급 알킬렌인 조성물.
제17항에 있어서, Ar이 모노사이클릭 아릴이고, L이 저급 알킬렌인 조성물.
제18항에 있어서, Ar이 페닐이고, L이 메틸렌인 조성물.
제19항에 있어서, 방향족 산이 벤질 알코올인 조성물.
제4항에 있어서, 방향족 산의 에스테르가 벤조산의 저급 알킬 에스테르 또는 아르알킬 에스테르인 조성물.
제21항에 있어서, 방향족 산의 에스테르가 벤질 벤조에이트이고, 방향족 산의 저급 알킬 에스테르가 에틸 벤조에이트인 조성물.
제4항에 있어서, 용매가 방향족 알코올 및 방향족 산의 에스테르의 혼합물인 조성물.
제23항에 있어서, 방향족 산의 에스테르에 대한 방향족 알코올의 비가 약 1중량% 내지 약 99중량% 범위인 조성물.
제24항에 있어서, 방향족 산의 에스테르에 대한 방향족 알코올의 비가 약 10중량% 내지 약 90중량% 범위인 조성물.
제25항에 있어서, 방향족 산의 에스테르에 대한 방향족 알코올의 비가 약 20중량% 내지 약 80중량% 범위인 조성물.
제1항에 있어서, 성분 용매가 트리아세틴, 디아세틴, 트리부티린, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸글리세라이드, 트리에틸 포스페이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 타르트레이트, 광물유, 폴리부텐, 실리콘 유체, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 옥타놀, 에틸 락테이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 부티롤락톤, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 글리세롤 포르말, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 테트라하이드로푸란, 카프롤락탐, 데실메틸설폭시드, 올레산 및 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는 조성물.
(a) 제1 중합체가 저 분자량(LMW) 중합체이고 제2 중합체가 고 분자량(HMW) 중합체이며 제3 중합체가 중간 분자량(MMW) 중합체인, 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 당해 다수의 중합체들의 분자량 분포가 광범위하고 다원성인 중합체 매트릭스;

(b) 중합체를 가소시켜 겔을 형성하기에 효과적인 양의 25℃에서 수 혼화도가 7% 이하인 용매 및

(c) 겔 속에 용해 또는 분산된 유익한 제제를 포함하는, 유익한 제제를 조절된 방식으로 환자에 전신계 전달하기 위한 주사 가능한 데포트 조성물.
(a) 제1 중합체가 저 분자량(LMW) 중합체이고 제2 중합체가 고 분자량(HMW) 중합체이며 제3 중합체가 중간 분자량(MMW) 중합체인, 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 당해 다수의 중합체들의 분자량 분포는 광범위하고 다원성인 중합체 매트릭스;

(b) 중합체를 가소시켜 겔을 형성하기에 효과적인 양의, 25℃에서의 수 혼화도가 7% 이하인 용매 및

(c) 겔 속에 용해 또는 분산된 유익한 제제를 포함하고, 여기서, 유익한 제제는 1년의 기간에 걸쳐서 조절된 방식으로 전신계 전달됨을 특징으로 하는, 환자에게 유익한 제제를 지속적으로 전달하기 위한 주사 가능한 데포트 조성물.
(a) 제1 중합체가 저 분자량(LMW) 중합체이고 제2 중합체가 고 분자량(HMW) 중합체이며 제3 중합체가 중간 분자량(MMW) 중합체인 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 당해 다수의 중합체들의 분자량 분포는 광범위하고 다원성인 중합체 매트릭스;

(b) 중합체를 가소시켜 겔을 형성하기에 효과적인 양의, 25℃에서의 수 혼화도가 7% 이하인 용매 및

(c) 겔 속에 용해 또는 분산된 유익한 제제를 포함하는, 유익한 제제를 조절된 방식으로 환자에 국소 전달하기 위한 주사 가능한 데포트 조성물.
(a) 제1 중합체가 저 분자량(LMW) 중합체이고 제2 중합체가 고 분자량(HMW) 중합체이며 제3 중합체가 중간 분자량(MMW) 중합체인, 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 당해 다수의 중합체들의 분자량 분포는 광범위하고 다원성인 중합체 매트릭스;

(b) 중합체를 가소시켜 겔을 형성하기에 효과적인 양의, 25℃에서의 수 혼화도가 7% 이하인 용매 및

(c) 겔 속에 용해 또는 분산된 유익한 제제를 포함하고, 여기서, 유익한 제제는 1년의 기간에 걸쳐서 조절된 방식으로 국소 전달됨을 특징으로 하는, 환자에게 유익한 제제를 지속적으로 전달하기 위한 주사 가능한 데포트 조성물.
제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 방향족 알코올, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는 주사 가능한 데포트 조성물.
제32항에 있어서, 중합체 매트릭스가, 제1 중합체는 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 10,000인 저 분자량(LMW) 중합체이고, 제2 중합체는 중량 평균 분자량이 약 30,000 을 초과하는 고 분자량(HMW) 중합체이며, 제3 중합체는 중량 평균 분자량이 약 10,000 내지 약 30,000인 중간 분자량(MMW) 중합체인, 분자량 분포가 다원성인 다수의 중합체를 갖는, 주사 가능한 데포트 조성물.
제33항에 있어서, 중합체 매트릭스가 약 0중량% 내지 약 95중량%의 저 분자량(LMW) 중합체; 약 0중량% 내지 약 95중량%의 고 분자량(HMW) 중합체; 및 약 0중량% 내지 약 95중량%의 중간 분자량(MMW) 중합체를 포함하는, 주사 가능한 데포트 조성물.
제32항에 있어서, 중합체가 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리안하이드라이드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로오스, 폴리포스포에스테르, 키틴, 키토산, 및 이들의 공중합체, 삼원중합체 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
제35항에 있어서, 중합체가 락트산계 중합체인 조성물.
제36항에 있어서, 중합체가 락트산 및 글리콜산의 공중합체인 조성물.
제35항에 있어서, 생분해성 및 생적합성의 락트산계 중합체를 약 5중량% 내지 약 90중량% 포함하는 조성물.
제38항에 있어서, 생분해성 및 생적합성의 락트산계 중합체를 약 25중량% 내지 약 80중량% 포함하는 조성물.
제32항에 있어서, 용매의 25℃에서의 수 혼화도가 5중량% 이하인 조성물.
제40항에 있어서, 용매의 25℃에서의 수 혼화도가 3중량% 이하인 조성물.
제41항에 있어서, 용매의 25℃에서의 수 혼화도가 1중량% 이하인 조성물.
제42항에 있어서, 용매의 25℃에서의 수 혼화도가 0.5중량% 이하인 조성물.
제32항에 있어서, 방향족 알코올이 하기 화학식 Ⅰ를 갖는 주사 가능한 데포트 조성물.

화학식 Ⅰ

Ar-(L)_n-OH

상기 화학식 I에서,

Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

n은 0 또는 1이며,

L은 연결 잔기이다.
제44항에 있어서, Ar이 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고, n이 1이며, L이 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 저급 알킬렌인 조성물.
제45항에 있어서, Ar이 모노사이클릭 아릴이고, L이 저급 알킬렌인 조성물.
제46항에 있어서, Ar이 페닐이고, L이 메틸렌인 조성물.
제47항에 있어서, 방향족 산이 벤질 알코올인 조성물.
제32항에 있어서, 방향족 산의 에스테르가 벤조산의 저급 알킬 에스테르 또는 아르알킬 에스테르인 조성물.
제49항에 있어서, 방향족 산의 에스테르가 벤질 벤조에이트이고, 방향족 산의 저급 알킬 에스테르가 에틸 벤조에이트인 조성물.
제32항에 있어서, 용매가 방향족 알코올 및 방향족 산의 에스테르의 혼합물인 조성물.
제51항에 있어서, 방향족 산의 에스테르에 대한 방향족 알코올의 비가 약 1중량% 내지 약 99중량%의 범위인 조성물.
제52항에 있어서, 방향족 산의 에스테르에 대한 방향족 알코올의 비가 약 10중량% 내지 약 90중량%의 범위인 조성물.
제53항에 있어서, 방향족 산의 에스테르에 대한 방향족 알코올의 비가 약 20중량% 내지 약 80중량%의 범위인 조성물.
제32항에 있어서, 성분 용매가 트리아세틴, 디아세틴, 트리부티린, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸글리세라이드, 트리에틸 포스페이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 타르트레이트, 광물유, 폴리부텐, 실리콘 유체, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 옥타놀, 에틸 락테이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 부티롤락톤, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 글리세롤 포르말, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 테트라하이드로푸란, 카프롤락탐, 데실메틸설폭시드, 올레산 및 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는 조성물.
(a) 제1 중합체가 저 분자량(LMW) 중합체이고 제2 중합체가 고 분자량(HMW) 중합체이며 제3 중합체가 중간 분자량(MMW) 중합체인 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 당해 다수의 중합체들의 분자량 분포는 광범위하고 다원성인 중합체 매트릭스;

(b) 중합체를 가소시켜 겔을 형성하기에에 효과적인 양의, 25℃에서의 수 혼화도가 7% 이하인 용매 및

(c) 겔에 용해 또는 분산된 유익한 제제를 포함하는 주사 가능한 데포트 조성물을 투여함을 포함하는, 유익한 제제를 1년까지의 기간에 걸쳐서 조절된 방식으로 환자에게 투여하는 방법.
(a) 제1 중합체가 저 분자량(LMW) 중합체이고 제2 중합체가 고 분자량(HMW) 중합체이며 제3 중합체가 중간 분자량(MMW) 중합체인, 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 당해 다수의 중합체들의 분자량 분포는 광범위하고 다원성인 중합체 매트릭스;

(b) 중합체를 가소시켜 겔을 형성하기에 효과적인 양의, 25℃에서 수 혼화도가 7% 이하인 용매 및

(c) 겔에 용해 또는 분산된 유익한 제제를 포함하고, 여기서, 유익한 제제는 1년까지의 기간에 걸쳐서 조절된 방식으로 전신계로 전달됨을 특징으로 하는, 주사 가능한 데포트 조성물을 투여함을 포함하여, 유익한 제제를 환자에게 투여하는 방법.
(a) 제1 중합체가 저 분자량(LMW) 중합체이고 제2 중합체가 고 분자량(HMW) 중합체이며 제3 중합체가 중간 분자량(MMW) 중합체인, 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 당해 다수의 중합체들의 분자량 분포는 광범위하고 다원성인 중합체 매트릭스;

(b) 중합체를 가소시켜 겔을 형성하기에 효과적인 양의, 25℃에서의 수 혼화도가 7% 이하인 용매 및

(c) 겔 속에 용해 또는 분산된 유익한 제제를 포함하고, 여기서, 당해 시스템은 이식 후 24시간 이내에 전달 기간 동안에 걸쳐서 공급될 유익한 제제의 양의 20중량% 이하를 방출함을 특징으로 하는, 주사가능한 데포트 조성물을 투여함을 포함하여, 유익한 제제를 1년의 기간에 걸쳐서 조절된 방식으로 환자에게 국소 투여하는 방법.
(a) 제1 중합체가 저 분자량(LMW) 중합체이고 제2 중합체가 고 분자량(HMW) 중합체이며 제3 중합체가 중간 분자량(MMW) 중합체인, 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 당해 다수의 중합체들의 분자량 분포는 광범위하고 다원성인 중합체 매트릭스;

(b) 중합체를 가소시켜 겔을 형성하기 효과적인 양의, 25℃에서의 수 혼화도가 7% 이하인 용매 및

(c) 겔에 용해 또는 분산된 유익한 제제를 포함하고, 당해 유익한 제제는 1년까지의 기간에 걸쳐서 조절된 방식으로 국소 전달됨을 특징으로 하는, 주사 가능한 데포트 조성물을 투여함을 포함하여, 유익한 제제를 환자에 투여하는 방법.
용매가 방향족 알코올, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 투여되는 주사 가능한 데포트 조성물.
제60항에 있어서, 중합체 매트릭스가, 제1 중합체는 중량 평균 분자량이 약 3,000 내지 약 10,000인 저 분자량(LMW) 중합체이고, 제2 중합체는 중량 평균 분자량이 약 30,000 을 초과하는 고 분자량(HMW) 중합체이며, 제3 중합체는 중량 평균 분자량이 약 10,000 내지 약 30,000인 중간 분자량(MMW) 중합체인, 분자량 분포가 광범위하고, 다원성인 다수의 중합체를 갖는 주사 가능한 데포트 조성물.
제61항에 있어서, 중합체 매트릭스가 약 0중량% 내지 약 95중량%의 저 분자량(LMW) 중합체; 약 0중량% 내지 약 95중량%의 고 분자량(HMW) 중합체; 및 약 0중량% 내지 약 95중량%의 중간 분자량(MMW) 중합체를 포함하는 주사 가능한 데포트 조성물.
제60항에 있어서, 중합체가 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리안하이드라이드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로오스, 폴리포스포에스테르, 키틴, 키토산, 및 이들의 공중합체, 삼원중합체 및 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는 조성물.
제63항에 있어서, 중합체가 락트산계의 중합체인 조성물.
제64항에 있어서, 중합체가 락트산 및 글리콜산의 공중합체인 조성물.
제63항에 있어서, 생분해성 및 생적합성의 락트산계 중합체를 약 5중량% 내지 약 90중량% 포함하는 조성물.
제66항에 있어서, 생분해성 및 생적합성의 락트산계 중합체를 약 25중량% 내지 약 80중량%로 포함하는 조성물.
제60항에 있어서, 용매의 25℃에서 수 혼화도가 5중량% 이하인 조성물.
제68항에 있어서, 용매의 25℃에서의 수 혼화도가 3중량% 이하인 조성물.
제69항에 있어서, 용매의 25℃에서의 수 혼화도가 1중량% 이하인 조성물.
제70항에 있어서, 용매의 25℃에서의 수 혼화도가 0.5중량% 이하인 조성물.
제60항에 있어서, 방향족 알코올이 하기 화학식 I를 갖는 주사 가능한 데포트 조성물.

화학식 Ⅰ

Ar-(L)_n-OH

상기 화학식 I에서,

Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

n은 0 또는 1이며,

L은 연결 잔기이다.
제72항에 있어서, Ar이 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고, n이 1이며, L이 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 저급 알킬렌인 조성물.
제73항에 있어서, Ar이 모노사이클릭 아릴이고, L이 저급 알킬렌인 조성물.
제74항에 있어서, Ar이 페닐이고, L이 메틸렌인 조성물.
제75항에 있어서, 방향족 산이 벤질 알코올인 조성물.
제60항에 있어서, 방향족 산의 에스테르가 벤조산의 저급 알킬 에스테르 또는 아르알킬 에스테르인 조성물.
제77항에 있어서, 방향족 산의 에스테르가 벤질 벤조에이트이고, 방향족 산의 저급 알킬 에스테르가 에틸 벤조에이트인 조성물.
제60항에 있어서, 용매가 방향족 알코올 및 방향족 산의 에스테르의 혼합물인 조성물.
제79항에 있어서, 방향족 산의 에스테르에 대한 방향족 알코올의 비가 약 1중량% 내지 약 99중량% 범위인 조성물.
제80항에 있어서, 방향족 산의 에스테르에 대한 방향족 알코올의 비가 약 10중량% 내지 약 90중량% 범위인 조성물.
제81항에 있어서, 방향족 산의 에스테르에 대한 방향족 알코올의 비가 약 20중량% 내지 약 80중량% 범위인 조성물.
제60항에 있어서, 성분 용매가 트리아세틴, 디아세틴, 트리부티린, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸글리세라이드, 트리에틸 포스페이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 타르트레이트, 광물유, 폴리부텐, 실리콘 유체, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 옥타놀, 에틸 락테이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 부티롤락톤, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 글리세롤 포르말, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 테트라하이드로푸란, 카프롤락탐, 데실메틸설폭시드, 올레산 및 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
(a) 제1 중합체가 저 분자량(LMW) 중합체이고 제2 중합체가 고 분자량(HMW) 중합체이며 제3 중합체가 중간 분자량(MMW) 중합체인, 다수의 생부식성 및 생적합성 중합체들을 포함하고, 당해 다수의 중합체들의 분자량 분포는 광범위하고 다원성인 중합체 매트릭스;

(b) 중합체를 가소시켜 겔을 형성하기에 효과적인 양의, 25℃에서의 수 혼화도가 7% 이하인 용매; 및

(c) 겔 속에 용해 또는 분산된 유익한 제제를 포함하고, 임의로

(d) 유화제;

(c) 공극 형성제;

(f) 유익한 제제용의 당해 유익한 제제와 임의로 연합된 용해도 조절제; 및

(g) 삼투제를 포함하고, 여기서, 적어도 용해도 조절제와 임의로 연합된 유익한 제제는 환자에 투여되는 시간까지 용매로부터 격리되어 유지됨을 특징으로 하는, 유익한 제제를 환자에 투여하기 위한 키트.