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JP2015519375A - Ｐｄ−ｌ１に結合する抗原結合蛋白質 - Google Patents

Ｐｄ−ｌ１に結合する抗原結合蛋白質 Download PDF

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Abstract

抗ＰＤ−Ｌ１抗体に関するもしくは由来する組成物および方法を開示する。より具体的には、ＰＤ−Ｌ１に結合する完全ヒト抗体、該抗体のＰＤ−Ｌ１結合断片および誘導体ならびに該断片を含むＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを開示する。さらに、該抗体、抗体断片および誘導体ならびにポリペプチドをコードする核酸、該ポリヌクレオチドを含む細胞、該抗体、抗体断片および誘導体ならびにポリペプチドの作製方法、ならびに、該抗体、抗体断片および誘導体ならびにポリペプチドの使用方法、例えば種々の炎症性障害および種々のがんを含む、ＰＤ−Ｌ１関連性障害もしくは症状に罹患している対象の処置もしくは診断方法を開示する。

Description

本発明は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体に関連するまたは由来する組成物および方法を提供する。より具体的には、本発明は、ＰＤ−Ｌ１に結合するヒト抗体、ＰＤ−Ｌ１結合断片および該抗体の誘導体および、該断片を含む、ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを提供する。さらに、本発明は、該抗体、抗体断片および誘導体およびポリペプチドをコードする核酸、該ポリヌクレオチドを含む細胞、該抗体、抗体断片および誘導体およびポリペプチドの製造方法、ならびにかかる抗体、抗体断片および誘導体およびポリペプチドの使用方法、例えば、種々の炎症性障害および種々のがんを含む、ＰＤ−Ｌ１に関連する障害または症状を示す対象の処置または診断方法を提供する。
ＰＤ−Ｌ１ (Programmed death ligand １)は、４０ kDaのＩ型膜貫通型蛋白質である。ＰＤ-１のリガンドであるＰＤ−Ｌ１ (ヒトＰＤ−Ｌ１ cDNAは、EMBL/GenBank Acc. No. NM_００１２６７７０６によって示される基本配列からなり、マウスＰＤ−Ｌ１ cDNAは、NM_０２１８９３によって示される基本配列からなる) は、所謂抗原提示細胞、例えば、活性化単球および樹状細胞において発現する。これらの細胞は、種々の免疫誘発性シグナルをＴリンパ球に誘発する、相互作用分子を提示し、ＰＤ−Ｌ１は、ＰＤ−１に結合することにより、阻害シグナルを誘発するこれらの分子の１つである。ＰＤ−Ｌ１の結合により、ＰＤ-１発現Ｔ細胞の活性化（細胞増殖および種々のサイトカイン産生の誘導）が抑制されることが明らかになっている。ＰＤ−Ｌ１の発現は、免疫適格性の細胞だけでなく、特定の種類の腫瘍細胞株（単球性白血病由来の細胞株、脂肪細胞由来の細胞株、肝臓がん由来の細胞株、神経芽腫由来の細胞株および乳がん由来の細胞株）においても確認されている(Nature Immunology (2001), vol. 2, issue 3, p. 261-267)。
ＰＤ-１ (Programmed death １)は、ＣＤ２８ファミリーの受容体の一員であり、該ファミリーには、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ-４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−Ｌ１およびＢＴＬＡが含まれる。該ファミリーの最初のメンバーであるＣＤ２８は、モノクローナル抗体の添加後に、Ｔ細胞の増殖の促進に対する機能性の効果を示すことにより発見された (Hutloff et al. (1999) Nature 397:263-266; Hansen et al. (1980) Immunogenics 10:247-260)。ＰＤ-１に対する２つの細胞表面糖蛋白質リガンドである、 ＰＤ−Ｌ１およびＰＤＬ-２が同定され、これらは、ＰＤ-１結合に伴って起こるＴ細胞活性化およびサイトカインの分泌を下方制御することが示された(Freeman et al. (2000) J. Exp. Med. 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat. Immunol. 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32:634-43; Ohigashi et al. (2005) Clin. Cancer Res. 11:2947-53)。ＰＤ−Ｌ１ (Ｂ７-Ｈ１)およびＰＤ-Ｌ２ (Ｂ７-ＤＣ) は、ＰＤ-１に結合するＢ７ホモログである。細胞表面のＰＤ−Ｌ１の発現は、IFN-γ刺激によって上昇することもまた、示されている。
ＰＤ−Ｌ１は、いくつかのマウスおよびヒトのがん、例えばヒト肺がん、卵巣がんおよび結腸がんおよび種々の骨髄腫で発現することが明らかになっている (Iwai et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Ohigashi et al. (2005) Clin. Cancer Res. 11:2947-53) 。ＰＤ−Ｌ１は、抗原特異的Ｔ細胞クローンのアポトーシスを増加させることにより、腫瘍免疫において機能することが示唆されている(Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:793-800)。ＰＤ−Ｌ１が、腸粘膜の炎症に関連し得ること、ならびにＰＤ−Ｌ１の阻害により、大腸炎に伴う消耗性疾患が抑制されることもまた示唆されている(Kanai et al. (2003) J. Immunol. 171:4156-63)。
Nature Immunology (2001), vol. 2, issue 3, p. 261-267 Hutloff et al. (1999) Nature 397:263-266 Hansen et al. (1980) Immunogenics 10:247-260 Freeman et al. (2000) J. Exp. Med. 192:1027-34 Latchman et al. (2001) Nat. Immunol. 2:261-8 Carter et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32:634-43 Ohigashi et al. (2005) Clin. Cancer Res. 11:2947-53 Iwai et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:12293-7 Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:793-800 Kanai et al. (2003) J. Immunol. 171:4156-63
本発明は、少なくとも１０-６Mの結合親和性でＰＤ−Ｌ１エピトープに結合する、ＩｇＧクラスの完全ヒト抗体であって、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３５、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２３７、配列番号２３９、配列番号２４１およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＨ鎖可変領域配列を有し、
配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＬ鎖可変領域配列を有する、完全ヒト抗体を提供する。好ましくは、該完全ヒト抗体は、Ｈ鎖とＬ鎖の両方を有し、配列番号１/配列番号２ (本明細書中でＥ６と称する)、配列番号３/配列番号４ (本明細書中でＥ７と称する)、配列番号５/配列番号６ (本明細書中でＥ９と称する)、配列番号７/配列番号８ (本明細書中でＥ１１と称する)、配列番号９/配列番号１０ (本明細書中でＦ１と称する)、配列番号１１/配列番号１２ (本明細書中でＦ４と称する)、配列番号１３/配列番号１４ (本明細書中でＦ７と称する)、配列番号１５/配列番号１６ (本明細書中でＦ８と称する)、配列番号１７/配列番号１８ (本明細書中でＦ１１と称する)、配列番号１９/配列番号２０ (本明細書中でＧ４と称する)、配列番号２１/配列番号２２ (本明細書中でＧ９と称する)、配列番号２３/配列番号２４ (本明細書中でＧ１１と称する)、配列番号２５/配列番号２６ (本明細書中でＧ１２と称する)、配列番号２７/配列番号２８ (本明細書中でＨ１と称する)、配列番号２９/配列番号３０ (本明細書中でＨ３と称する)、配列番号３１/配列番号３２ (本明細書中でＨ４と称する)、配列番号３３/配列番号３４ (本明細書中でＨ５と称する)、配列番号３５/配列番号３６ (本明細書中でＨ６と称する)、配列番号３７/配列番号３８ (本明細書中でＨ１０と称する)、配列番号３９/配列番号４０ (本明細書中でＨ１２と称する)、配列番号４１/配列番号４２ (本明細書中でＰＤＬ−Ｄ２と称する)、配列番号４３/配列番号４４ (本明細書中でＰＤＬ−Ｄ１１と称する)、配列番号４５/配列番号４６ (本明細書中でＰＤＬ−Ｈ１と称する)、配列番号４７/配列番号４８ (本明細書中でＲＢ４と称する)、配列番号４９/配列番号５０ (本明細書中でＲＢ１１と称する)、配列番号５１/配列番号５２ (本明細書中でＲＣ５と称する)、配列番号５３/配列番号５４ (本明細書中でＲＦ５と称する)、配列番号５５/配列番号５６ (本明細書中でＲＧ９と称する)、配列番号５７/配列番号５８ (本明細書中でＲＤ１と称する)、配列番号５９/配列番号６０ (本明細書中でＲＦ１１と称する)、配列番号６１/配列番号６２ (本明細書中でＲＨ１１と称する)、配列番号６３/配列番号６４ (本明細書中でＲＤ９と称する)、配列番号６５/配列番号６６ (本明細書中でＲＥ１０と称する)、配列番号６７/配列番号６８ (本明細書中でＲＡ３と称する)、配列番号６９/配列番号７０ (本明細書中でＲＧ１と称する)、配列番号７１/配列番号７２ (本明細書中でＲＢ１と称する)、配列番号７３/配列番号７４ (本明細書中でＲＧ７と称する)、配列番号７５/配列番号７６ (本明細書中でＲＡ６と称する)、配列番号７７/配列番号７８ (本明細書中でＲＡ８と称する)、配列番号７９/配列番号８０ (本明細書中でＲＡ９と称する)、配列番号８１/配列番号８２ (本明細書中でＲＢ５と称する)、配列番号８３/配列番号８４ (本明細書中でＲＢ８と称する)、配列番号８５/配列番号８６ (本明細書中でＲＣ８と称する)、配列番号８７/配列番号８８ (本明細書中でＲＣ１０と称する)、配列番号８９/配列番号９０ (本明細書中でＲＤ２と称する)、配列番号９１/配列番号９２ (本明細書中でＲＥ８と称する)、配列番号９３/配列番号９４ (本明細書中でＲＥ９と称する)、配列番号９５/配列番号９６(本明細書中でＲＧ１２と称する)、配列番号９７/配列番号９８ (本明細書中でＲＳＡ１と称する)、配列番号９９/配列番号１００ (本明細書中でＲ２Ａ７と称する)、配列番号１０１/配列番号１０２ (本明細書中でＲ２Ｂ１２と称する)、配列番号１０３/配列番号１０４ (本明細書中でＲ２Ｃ９と称する)、配列番号１０５/配列番号１０６ (本明細書中でＲ２Ｄ５と称する)、配列番号１０７/配列番号１０８ (本明細書中でＲ２Ｄ７と称する)、配列番号１０９/配列番号１１０ (本明細書中でＲ２Ｆ４と称する)、配列番号１１１/配列番号１１２ (本明細書中でＲ２Ａ１０と称する)、配列番号１１３/配列番号１１４ (本明細書中でＲ２Ｅ２と称する)、配列番号１１５/配列番号１１６ (本明細書中でＲ３Ｂ８と称する)、配列番号１１７/配列番号１１８ (本明細書中でＲ３Ｃ３と称する)、配列番号１１９/配列番号１２０ (本明細書中でＲ３Ｅ９と称する)、配列番号１２１/配列番号１２２ (本明細書中でＲ３Ｅ１０と称する)、配列番号１２３/配列番号１２４ (本明細書中でＲ３Ｆ７と称する)、配列番号１２５/配列番号１２６ (本明細書中でＲ３Ｆ１０と称する)、配列番号１２７/配列番号１２８ (本明細書中でＲ４Ｂ１０と称する)、配列番号１２９/配列番号１３０ (本明細書中でＲ４Ｈ１と称する)、配列番号１３１/配列番号１３２ (本明細書中でＲ４Ａ１１と称する)、配列番号１３３/配列番号１３４ (本明細書中でＲ３Ｄ２と称する)、配列番号１３５/配列番号１３６ (本明細書中でＲ５Ｂ８と称する)、配列番号１３７/配列番号１３８ (本明細書中でＳＨ１Ａ１Ｑと称する)、配列番号１３９/配列番号１４０ (本明細書中で ＳＨ１Ｂ７Ｂ(Ｋ)と称する)、配列番号１４１/配列番号１４２ (本明細書中でＳＨ１Ｃ１と称する)、配列番号１４３/配列番号１４４ (本明細書中でＳＨ１Ｃ８と称する)、配列番号１４５/配列番号１４６ (本明細書中でＳＨ１Ｅ１０と称する)、配列番号１４７/配列番号１４８ (本明細書中でＳＨ１Ｅ２と称する)、配列番号１４９/配列番号１５０ (本明細書中でＳＨ１Ａ９と称する)、配列番号１５１/配列番号１５２ (本明細書中でＳＨ１Ｂ１１と称する)、配列番号１５３/配列番号１５４ (本明細書中でＳＨ１Ｅ４と称する)、配列番号１５５/配列番号１５６ (本明細書中でＳＨ１Ｂ３と称する)、配列番号１５７/配列番号１５８ (本明細書中でＳＨ１Ｄ１と称する)、配列番号１５９/配列番号１６０ (本明細書中でＳＨ１Ｄ２と称する)、配列番号１６１/配列番号１６２ (本明細書中でＳＨ１Ｄ１２と称する)、配列番号１６３/配列番号１６４ (本明細書中でＳＨ１Ｅ１と称する)、配列番号１６５/配列番号１６６ (本明細書中でＳＨ１Ｇ９と称する)、配列番号１６７/配列番号１６８ (本明細書中でＳＨ１Ａ１１と称する)、配列番号１６９/配列番号１７０ (本明細書中でＳＨ１Ｃ２と称する)、配列番号１７１/配列番号１７２ (本明細書中でＳＨ１Ｇ８と称する)、配列番号１７３/配列番号１７４ (本明細書中でＳＨ１Ｈ２と称する)、配列番号１７５/配列番号１７６ (本明細書中でＳＨ１Ｂ１０と称する)、配列番号１７７/配列番号１７８ (本明細書中で ＳＨ１Ｂ７Ａ(Ｌ)と称する)、配列番号１７９/配列番号１８０ (本明細書中でＳＨ１Ｅ６と称する)、配列番号１８１/配列番号１８２ (本明細書中でＳＨ１Ｃ１１と称する)、配列番号１８３/配列番号１８４ (本明細書中でＳＨ１Ａ２と称する)、配列番号１８５/配列番号１８６ (本明細書中でＳＨ１Ｂ１と称する)、配列番号１８７/配列番号１８８ (本明細書中でＲ６Ｂ２と称する)、配列番号１８９/配列番号１９０ (本明細書中でＲ６Ｂ７と称する)、配列番号１９１/配列番号１９２ (本明細書中でＲ６Ｂ１１と称する)、配列番号１９３/配列番号１９４ (本明細書中でＲ６Ｄ１と称する)、配列番号１９５/配列番号１９６ (本明細書中でＲ６Ｃ８と称する)、配列番号１９７/配列番号１９８ (本明細書中でＲ９Ｇ８と称する)、配列番号１９９/配列番号２００ (本明細書中でＲ７Ｄ１と称する)、配列番号２０１/配列番号２０２ (本明細書中でＲ７Ｄ２と称する)、配列番号２０３/配列番号２０４ (本明細書中でＲ７Ｅ７と称する)、配列番号２０５/配列番号２０６ (本明細書中でＲ７Ｆ２と称する)、配列番号２０７/配列番号２０８ (本明細書中でＲ７Ｆ７と称する)、配列番号２０９/配列番号２１０ (本明細書中でＲ９Ｈ２と称する)、配列番号２１１/配列番号２１２ (本明細書中でＲ９Ｈ６と称する)、配列番号２１３/配列番号２１４ (本明細書中でＨ６Ｂ１Ｌと称する)、配列番号２１５/配列番号２１６ (本明細書中でＨ６Ａ１と称する)、配列番号２１７/配列番号２１８ (本明細書中でＨ６Ｂ１と称する)、配列番号２１９/配列番号２２０ (本明細書中でＨ６Ｂ２と称する)、配列番号２２１/配列番号２２２ (本明細書中でＨ１９Ｃと称する)、配列番号２２３/配列番号２２４ (本明細書中でＨ１１０Ｄと称する)、配列番号２２５/配列番号２２６ (本明細書中でＨ１１Ｆと称する)、配列番号２２７/配列番号２２８ (本明細書中でＨ１Ｃ１と称する)、配列番号２２９/配列番号２３０ (本明細書中でＧＰＧ１Ａ２と称する)、配列番号２３１/配列番号２３２ (本明細書中でＧＰＧＧ８と称する)、配列番号２３３/配列番号２３４ (本明細書中でＧＰＧＧ１０と称する)、配列番号２３５/配列番号２３６ (本明細書中でＧＰＧＨ７と称する)、配列番号２３７/配列番号２３８ (本明細書中でＧＰＧＨ１０と称する)、配列番号２３９/配列番号２４０ (本明細書中でＧＰＧＨ１１と称する)、配列番号２４１/配列番号２４２ (本明細書中でＧＰＧＨ１０Ｐと称する)およびその組み合わせからなる群から選択されるＨ鎖／Ｌ鎖可変領域の配列を有する。
本発明は、Ｈ鎖由来の可変領域とＬ鎖由来の可変領域を有するＦａｂ完全ヒト抗体断片であって、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３５、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２３７、配列番号２３９、配列番号２４１およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＨ鎖可変領域配列を有し、
配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＬ鎖可変領域配列を有する、Ｆａｂ完全ヒト抗体断片を提供する。好ましくは、該完全ヒト抗体Ｆａｂ断片は、Ｈ鎖可変領域とＬ鎖可変領域の両方を有し、該抗体は、配列番号１/配列番号２、配列番号３/配列番号４、配列番号５/配列番号６、配列番号７/配列番号８、配列番号９/配列番号１０、配列番号１１/配列番号１２、配列番号１３/配列番号１４、配列番号１５/配列番号１６、配列番号１７/配列番号１８、配列番号１９/配列番号２０、配列番号２１/配列番号２２、配列番号２３/配列番号２４、配列番号２５/配列番号２６、配列番号２７/配列番号２８、配列番号２９/配列番号３０、配列番号３１/配列番号３２、配列番号３３/配列番号３４、配列番号３５/配列番号３６、配列番号３７/配列番号３８、配列番号３９/配列番号４０、配列番号４１/配列番号４２、配列番号４３/配列番号４４、配列番号４５/配列番号４６、配列番号４７/配列番号４８、配列番号４９/配列番号５０、配列番号５１/配列番号５２、配列番号５３/配列番号５４、配列番号５５/配列番号５６、配列番号５７/配列番号５８、配列番号５９/配列番号６０、配列番号６１/配列番号６２、配列番号６３/配列番号６４、配列番号６５/配列番号６６、配列番号６７/配列番号６８、配列番号６９/配列番号７０、配列番号７１/配列番号７２、配列番号７３/配列番号７４、配列番号７５/配列番号７６、配列番号７７/配列番号７８、配列番号７９/配列番号８０、配列番号８１/配列番号８２、配列番号８３/配列番号８４、配列番号８５/配列番号８６、配列番号８７/配列番号８８、配列番号８９/配列番号９０、配列番号９１/配列番号９２、配列番号９３/配列番号９４、配列番号９５/配列番号９６、配列番号９７/配列番号９８、配列番号９９/配列番号１００、配列番号１０１/配列番号１０２、配列番号１０３/配列番号１０４、配列番号１０５/配列番号１０６、配列番号１０７/配列番号１０８、配列番号１０９/配列番号１１０、配列番号１１１/配列番号１１２、配列番号１１３/配列番号１１４、配列番号１１５/配列番号１１６、配列番号１１７/配列番号１１８、配列番号１１９/配列番号１２０、配列番号１２１/配列番号１２２、配列番号１２３/配列番号１２４、配列番号１２５/配列番号１２６、配列番号１２７/配列番号１２８、配列番号１２９/配列番号１３０、配列番号１３１/配列番号１３２、配列番号１３３/配列番号１３４、配列番号１３５/配列番号１３６、配列番号１３７/配列番号１３８、配列番号１３９/配列番号１４０、配列番号１４１/配列番号１４２、配列番号１４３/配列番号１４４、配列番号１４５/配列番号１４６、配列番号１４７/配列番号１４８、配列番号１４９/配列番号１５０、配列番号１５１/配列番号１５２、配列番号１５３/配列番号１５４、配列番号１５５/配列番号１５６、配列番号１５７/配列番号１５８、配列番号１５９/配列番号１６０、配列番号１６１/配列番号１６２、配列番号１６３/配列番号１６４、配列番号１６５/配列番号１６６、配列番号１６７/配列番号１６８、配列番号１６９/配列番号１７０、配列番号１７１/配列番号１７２、配列番号１７３/配列番号１７４、配列番号１７５/配列番号１７６、配列番号１７７/配列番号１７８、配列番号１７９/配列番号１８０、配列番号１８１/配列番号１８２、配列番号１８３/配列番号１８４、配列番号１８５/配列番号１８６、配列番号１８７/配列番号１８８、配列番号１８９/配列番号１９０、配列番号１９１/配列番号１９２、配列番号１９３/配列番号１９４、配列番号１９５/配列番号１９６、配列番号１９７/配列番号１９８、配列番号１９９/配列番号２００、配列番号２０１/配列番号２０２、配列番号２０３/配列番号２０４、配列番号２０５/配列番号２０６、配列番号２０７/配列番号２０８、配列番号２０９/配列番号２１０、配列番号２１１/配列番号２１２、配列番号２１３/配列番号２１４、配列番号２１５/配列番号２１６、配列番号２１７/配列番号２１８、配列番号２１９/配列番号２２０、配列番号２２１/配列番号２２２、配列番号２２３/配列番号２２４、配列番号２２５/配列番号２２６、配列番号２２７/配列番号２２８、配列番号２２９/配列番号２３０、配列番号２３１/配列番号２３２、配列番号２３３/配列番号２３４、配列番号２３５/配列番号２３６、配列番号２３７/配列番号２３８、配列番号２３９/配列番号２４０、配列番号２４１/配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるＨ鎖／Ｌ鎖可変領域配列を有する。
本発明は、Ｈ鎖由来の可変領域およびＬ鎖由来の可変領域ならびに、Ｈ鎖とＬ鎖の可変領域をつなぐペプチドリンカーを有する一本鎖ヒト抗体であって、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３５、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２３７、配列番号２３９、配列番号２４１およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＨ鎖可変領域配列を有し、
配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＬ鎖可変領域配列を有する、一本鎖ヒト抗体を提供する。好ましくは、該完全ヒト一本鎖抗体は、Ｈ鎖可変領域とＬ鎖可変領域の両方を有し、配列番号１/配列番号２、配列番号３/配列番号４、配列番号５/配列番号６、配列番号７/配列番号８、配列番号９/配列番号１０、配列番号１１/配列番号１２、配列番号１３/配列番号１４、配列番号１５/配列番号１６、配列番号１７/配列番号１８、配列番号１９/配列番号２０、配列番号２１/配列番号２２、配列番号２３/配列番号２４、配列番号２５/配列番号２６、配列番号２７/配列番号２８、配列番号２９/配列番号３０、配列番号３１/配列番号３２、配列番号３３/配列番号３４、配列番号３５/配列番号３６、配列番号３７/配列番号３８、配列番号３９/配列番号４０、配列番号４１/配列番号４２、配列番号４３/配列番号４４、配列番号４５/配列番号４６、配列番号４７/配列番号４８、配列番号４９/配列番号５０、配列番号５１/配列番号５２、配列番号５３/配列番号５４、配列番号５５/配列番号５６、配列番号５７/配列番号５８、配列番号５９/配列番号６０、配列番号６１/配列番号６２、配列番号６３/配列番号６４、配列番号６５/配列番号６６、配列番号６７/配列番号６８、配列番号６９/配列番号７０、配列番号７１/配列番号７２、配列番号７３/配列番号７４、配列番号７５/配列番号７６、配列番号７７/配列番号７８、配列番号７９/配列番号８０、配列番号８１/配列番号８２、配列番号８３/配列番号８４、配列番号８５/配列番号８６、配列番号８７/配列番号８８、配列番号８９/配列番号９０、配列番号９１/配列番号９２、配列番号９３/配列番号９４、配列番号９５/配列番号９６、配列番号９７/配列番号９８、配列番号９９/配列番号１００、配列番号１０１/配列番号１０２、配列番号１０３/配列番号１０４、配列番号１０５/配列番号１０６、配列番号１０７/配列番号１０８、配列番号１０９/配列番号１１０、配列番号１１１/配列番号１１２、配列番号１１３/配列番号１１４、配列番号１１５/配列番号１１６、配列番号１１７/配列番号１１８、配列番号１１９/配列番号１２０、配列番号１２１/配列番号１２２、配列番号１２３/配列番号１２４、配列番号１２５/配列番号１２６、配列番号１２７/配列番号１２８、配列番号１２９/配列番号１３０、配列番号１３１/配列番号１３２、配列番号１３３/配列番号１３４、配列番号１３５/配列番号１３６、配列番号１３７/配列番号１３８、配列番号１３９/配列番号１４０、配列番号１４１/配列番号１４２、配列番号１４３/配列番号１４４、配列番号１４５/配列番号１４６、配列番号１４７/配列番号１４８、配列番号１４９/配列番号１５０、配列番号１５１/配列番号１５２、配列番号１５３/配列番号１５４、配列番号１５５/配列番号１５６、配列番号１５７/配列番号１５８、配列番号１５９/配列番号１６０、配列番号１６１/配列番号１６２、配列番号１６３/配列番号１６４、配列番号１６５/配列番号１６６、配列番号１６７/配列番号１６８、配列番号１６９/配列番号１７０、配列番号１７１/配列番号１７２、配列番号１７３/配列番号１７４、配列番号１７５/配列番号１７６、配列番号１７７/配列番号１７８、配列番号１７９/配列番号１８０、配列番号１８１/配列番号１８２、配列番号１８３/配列番号１８４、配列番号１８５/配列番号１８６、配列番号１８７/配列番号１８８、配列番号１８９/配列番号１９０、配列番号１９１/配列番号１９２、配列番号１９３/配列番号１９４、配列番号１９５/配列番号１９６、配列番号１９７/配列番号１９８、配列番号１９９/配列番号２００、配列番号２０１/配列番号２０２、配列番号２０３/配列番号２０４、配列番号２０５/配列番号２０６、配列番号２０７/配列番号２０８、配列番号２０９/配列番号２１０、配列番号２１１/配列番号２１２、配列番号２１３/配列番号２１４、配列番号２１５/配列番号２１６、配列番号２１７/配列番号２１８、配列番号２１９/配列番号２２０、配列番号２２１/配列番号２２２、配列番号２２３/配列番号２２４、配列番号２２５/配列番号２２６、配列番号２２７/配列番号２２８、配列番号２２９/配列番号２３０、配列番号２３１/配列番号２３２、配列番号２３３/配列番号２３４、配列番号２３５/配列番号２３６、配列番号２３７/配列番号２３８、配列番号２３９/配列番号２４０、配列番号２４１/配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるＨ鎖／Ｌ鎖可変領域配列を有する。
本発明はさらに、有効量の抗ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドを投与することを含む、広範囲の哺乳類がんまたは広範囲の炎症性疾患および自己免疫疾患の処置方法であって、該抗ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドが、少なくとも１０-６Mの結合親和性でＰＤ−Ｌ１エピトープに結合するＩｇＧクラスの完全ヒト抗体、Ｈ鎖由来の可変領域とＬ鎖由来の可変領域を有するＦａｂ完全ヒト抗体断片、Ｈ鎖由来の可変領域とＬ鎖由来の可変領域およびＨ鎖とＬ鎖の可変領域をつなぐペプチドリンカーを含む一本鎖抗体およびその組み合わせからなる群から選択される処置方法を提供し;ここで、
該完全ヒト抗体は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３５、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２３７、配列番号２３９、配列番号２４１およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＨ鎖可変領域配列を有し、
配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＬ鎖可変領域配列を有し;
該Ｆａｂ完全ヒト抗体断片は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３５、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２３７、配列番号２３９、配列番号２４１およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＨ鎖可変領域配列を有し、
配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＬ鎖可変領域配列を有し；
該一本鎖ヒト抗体は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３５、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２３７、配列番号２３９、配列番号２４１およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＨ鎖可変領域配列を有し、
配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＬ鎖可変領域配列を有する。
好ましくは、該完全ヒト抗体は、Ｈ鎖とＬ鎖の両方を有し、配列番号１/配列番号２ (本明細書中でＥ６と称する)、配列番号３/配列番号４ (本明細書中でＥ７と称する)、配列番号５/配列番号６ (本明細書中でＥ９と称する)、配列番号７/配列番号８ (本明細書中でＥ１１と称する)、配列番号９/配列番号１０ (本明細書中でＦ１と称する)、配列番号１１/配列番号１２ (本明細書中でＦ４と称する)、配列番号１３/配列番号１４ (本明細書中でＦ７と称する)、配列番号１５/配列番号１６ (本明細書中でＦ８と称する)、配列番号１７/配列番号１８ (本明細書中でＦ１１と称する)、配列番号１９/配列番号２０ (本明細書中でＧ４と称する)、配列番号２１/配列番号２２ (本明細書中でＧ９と称する)、配列番号２３/配列番号２４ (本明細書中でＧ１１と称する)、配列番号２５/配列番号２６ (本明細書中でＧ１２と称する)、配列番号２７/配列番号２８ (本明細書中でＨ１と称する)、配列番号２９/配列番号３０ (本明細書中でＨ３と称する)、配列番号３１/配列番号３２ (本明細書中でＨ４と称する)、配列番号３３/配列番号３４ (本明細書中でＨ５と称する)、配列番号３５/配列番号３６ (本明細書中でＨ６と称する)、配列番号３７/配列番号３８ (本明細書中でＨ１０と称する)、配列番号３９/配列番号４０ (本明細書中でＨ１２と称する)、配列番号４１/配列番号４２ (本明細書中でＰＤＬ−Ｄ２と称する)、配列番号４３/配列番号４４ (本明細書中でＰＤＬ−Ｄ１１と称する)、配列番号４５/配列番号４６ (本明細書中でＰＤＬ−Ｈ１と称する)、配列番号４７/配列番号４８ (本明細書中でＲＢ４と称する)、配列番号４９/配列番号５０ (本明細書中でＲＢ１１と称する)、配列番号５１/配列番号５２ (本明細書中でＲＣ５と称する)、配列番号５３/配列番号５４ (本明細書中でＲＦ５と称する)、配列番号５５/配列番号５６ (本明細書中でＲＧ９と称する)、配列番号５７/配列番号５８ (本明細書中でＲＤ１と称する)、配列番号５９/配列番号６０ (本明細書中でＲＦ１１と称する)、配列番号６１/配列番号６２ (本明細書中でＲＨ１１と称する)、配列番号６３/配列番号６４ (本明細書中でＲＤ９と称する)、配列番号６５/配列番号６６ (本明細書中でＲＥ１０と称する)、配列番号６７/配列番号６８ (本明細書中でＲＡ３と称する)、配列番号６９/配列番号７０ (本明細書中でＲＧ１と称する)、配列番号７１/配列番号７２ (本明細書中でＲＢ１と称する)、配列番号７３/配列番号７４ (本明細書中でＲＧ７と称する)、配列番号７５/配列番号７６ (本明細書中でＲＡ６と称する)、配列番号７７/配列番号７８ (本明細書中でＲＡ８と称する)、配列番号７９/配列番号８０ (本明細書中でＲＡ９と称する)、配列番号８１/配列番号８２ (本明細書中でＲＢ５と称する)、配列番号８３/配列番号８４ (本明細書中でＲＢ８と称する)、配列番号８５/配列番号８６ (本明細書中でＲＣ８と称する)、配列番号８７/配列番号８８ (本明細書中でＲＣ１０と称する)、配列番号８９/配列番号９０ (本明細書中でＲＤ２と称する)、配列番号９１/配列番号９２ (本明細書中でＲＥ８と称する)、配列番号９３/配列番号９４ (本明細書中でＲＥ９と称する)、配列番号９５/配列番号９６ (本明細書中でＲＧ１２と称する)、配列番号９７/配列番号９８ (本明細書中でＲＳＡ１と称する)、配列番号９９/配列番号１００ (本明細書中でＲ２Ａ７と称する)、配列番号１０１/配列番号１０２ (本明細書中でＲ２Ｂ１２と称する)、配列番号１０３/配列番号１０４ (本明細書中でＲ２Ｃ９と称する)、配列番号１０５/配列番号１０６ (本明細書中でＲ２Ｄ５と称する)、配列番号１０７/配列番号１０８ (本明細書中でＲ２Ｄ７と称する)、配列番号１０９/配列番号１１０ (本明細書中でＲ２Ｆ４と称する)、配列番号１１１/配列番号１１２ (本明細書中でＲ２Ａ１０と称する)、配列番号１１３/配列番号１１４ (本明細書中でＲ２Ｅ２と称する)、配列番号１１５/配列番号１１６ (本明細書中でＲ３Ｂ８と称する)、配列番号１１７/配列番号１１８ (本明細書中でＲ３Ｃ３と称する)、配列番号１１９/配列番号１２０ (本明細書中でＲ３Ｅ９と称する)、配列番号１２１/配列番号１２２ (本明細書中でＲ３Ｅ１０と称する)、配列番号１２３/配列番号１２４ (本明細書中でＲ３Ｆ７と称する)、配列番号１２５/配列番号１２６ (本明細書中でＲ３Ｆ１０と称する)、配列番号１２７/配列番号１２８ (本明細書中でＲ４Ｂ１０と称する)、配列番号１２９/配列番号１３０ (本明細書中でＲ４Ｈ１と称する)、配列番号１３１/配列番号１３２ (本明細書中でＲ４Ａ１１と称する)、配列番号１３３/配列番号１３４ (本明細書中でＲ３Ｄ２と称する)、配列番号１３５/配列番号１３６ (本明細書中でＲ５Ｂ８と称する)、配列番号１３７/配列番号１３８ (本明細書中でＳＨ１Ａ１Ｑと称する)、配列番号１３９/配列番号１４０ (本明細書中で ＳＨ１Ｂ７Ｂ(Ｋ)と称する)、配列番号１４１/配列番号１４２ (本明細書中でＳＨ１Ｃ１と称する)、配列番号１４３/配列番号１４４ (本明細書中でＳＨ１Ｃ８と称する)、配列番号１４５/配列番号１４６ (本明細書中でＳＨ１Ｅ１０と称する)、配列番号１４７/配列番号１４８ (本明細書中でＳＨ１Ｅ２と称する)、配列番号１４９/配列番号１５０ (本明細書中でＳＨ１Ａ９と称する)、配列番号１５１/配列番号１５２ (本明細書中でＳＨ１Ｂ１１と称する)、配列番号１５３/配列番号１５４ (本明細書中でＳＨ１Ｅ４と称する)、配列番号１５５/配列番号１５６ (本明細書中でＳＨ１Ｂ３と称する)、配列番号１５７/配列番号１５８ (本明細書中でＳＨ１Ｄ１と称する)、配列番号１５９/配列番号１６０ (本明細書中でＳＨ１Ｄ２と称する)、配列番号１６１/配列番号１６２ (本明細書中でＳＨ１Ｄ１２と称する)、配列番号１６３/配列番号１６４ (本明細書中でＳＨ１Ｅ１と称する)、配列番号１６５/配列番号１６６ (本明細書中でＳＨ１Ｇ９と称する)、配列番号１６７/配列番号１６８ (本明細書中でＳＨ１Ａ１１と称する)、配列番号１６９/配列番号１７０ (本明細書中でＳＨ１Ｃ２と称する)、配列番号１７１/配列番号１７２ (本明細書中でＳＨ１Ｇ８と称する)、配列番号１７３/配列番号１７４ (本明細書中でＳＨ１Ｈ２と称する)、配列番号１７５/配列番号１７６ (本明細書中でＳＨ１Ｂ１０と称する)、配列番号１７７/配列番号１７８ (本明細書中で ＳＨ１Ｂ７Ａ(Ｌ)と称する)、配列番号１７９/配列番号１８０ (本明細書中でＳＨ１Ｅ６と称する)、配列番号１８１/配列番号１８２ (本明細書中でＳＨ１Ｃ１１と称する)、配列番号１８３/配列番号１８４ (本明細書中でＳＨ１Ａ２と称する)、配列番号１８５/配列番号１８６ (本明細書中でＳＨ１Ｂ１と称する)、配列番号１８７/配列番号１８８ (本明細書中でＲ６Ｂ２と称する)、配列番号１８９/配列番号１９０ (本明細書中でＲ６Ｂ７と称する)、配列番号１９１/配列番号１９２ (本明細書中でＲ６Ｂ１１と称する)、配列番号１９３/配列番号１９４ (本明細書中でＲ６Ｄ１と称する)、配列番号１９５/配列番号１９６ (本明細書中でＲ６Ｃ８と称する)、配列番号１９７/配列番号１９８ (本明細書中でＲ９Ｇ８と称する)、配列番号１９９/配列番号２００ (本明細書中でＲ７Ｄ１と称する)、配列番号２０１/配列番号２０２ (本明細書中でＲ７Ｄ２と称する)、配列番号２０３/配列番号２０４ (本明細書中でＲ７Ｅ７と称する)、配列番号２０５/配列番号２０６ (本明細書中でＲ７Ｆ２と称する)、配列番号２０７/配列番号２０８ (本明細書中でＲ７Ｆ７と称する)、配列番号２０９/配列番号２１０ (本明細書中でＲ９Ｈ２と称する)、配列番号２１１/配列番号２１２ (本明細書中でＲ９Ｈ６と称する)、配列番号２１３/配列番号２１４ (本明細書中でＨ６Ｂ１Ｌと称する)、配列番号２１５/配列番号２１６ (本明細書中でＨ６Ａ１と称する)、配列番号２１７/配列番号２１８ (本明細書中でＨ６Ｂ１と称する)、配列番号２１９/配列番号２２０ (本明細書中でＨ６Ｂ２と称する)、配列番号２２１/配列番号２２２ (本明細書中でＨ１９Ｃと称する)、配列番号２２３/配列番号２２４ (本明細書中でＨ１１０Ｄと称する)、配列番号２２５/配列番号２２６ (本明細書中でＨ１１Ｆと称する)、配列番号２２７/配列番号２２８ (本明細書中でＨ１Ｃ１と称する)、配列番号２２９/配列番号２３０ (本明細書中でＧＰＧ１Ａ２と称する)、配列番号２３１/配列番号２３２ (本明細書中でＧＰＧＧ８と称する)、配列番号２３３/配列番号２３４ (本明細書中でＧＰＧＧ１０と称する)、配列番号２３５/配列番号２３６ (本明細書中でＧＰＧＨ７と称する)、配列番号２３７/配列番号２３８ (本明細書中でＧＰＧＨ１０と称する)、配列番号２３９/配列番号２４０ (本明細書中でＧＰＧＨ１１と称する)、配列番号２４１/配列番号２４２ (本明細書中でＧＰＧＨ１０Ｐと称する)およびその組み合わせからなる群から選択されるＨ鎖／Ｌ鎖可変領域配列を有する。好ましくは、該完全ヒト抗体Ｆａｂ断片は、Ｈ鎖可変領域配列とＬ鎖可変領域配列を有し、該抗体は、 配列番号１/配列番号２ (本明細書中でＥ６と称する)、配列番号３/配列番号４ (本明細書中でＥ７と称する)、配列番号５/配列番号６ (本明細書中でＥ９と称する)、配列番号７/配列番号８ (本明細書中でＥ１１と称する)、配列番号９/配列番号１０ (本明細書中でＦ１と称する)、配列番号１１/配列番号１２ (本明細書中でＦ４と称する)、配列番号１３/配列番号１４ (本明細書中でＦ７と称する)、配列番号１５/配列番号１６ (本明細書中でＦ８と称する)、配列番号１７/配列番号１８ (本明細書中でＦ１１と称する)、配列番号１９/配列番号２０ (本明細書中でＧ４と称する)、配列番号２１/配列番号２２ (本明細書中でＧ９と称する)、配列番号２３/配列番号２４ (本明細書中でＧ１１と称する)、配列番号２５/配列番号２６ (本明細書中でＧ１２と称する)、配列番号２７/配列番号２８ (本明細書中でＨ１と称する)、配列番号２９/配列番号３０ (本明細書中でＨ３と称する)、配列番号３１/配列番号３２ (本明細書中でＨ４と称する)、配列番号３３/配列番号３４ (本明細書中でＨ５と称する)、配列番号３５/配列番号３６ (本明細書中でＨ６と称する)、配列番号３７/配列番号３８ (本明細書中でＨ１０と称する)、配列番号３９/配列番号４０ (本明細書中でＨ１２と称する)、配列番号４１/配列番号４２ (本明細書中でＰＤＬ−Ｄ２と称する)、配列番号４３/配列番号４４ (本明細書中でＰＤＬ−Ｄ１１と称する)、配列番号４５/配列番号４６ (本明細書中でＰＤＬ−Ｈ１と称する)、配列番号４７/配列番号４８ (本明細書中でＲＢ４と称する)、配列番号４９/配列番号５０ (本明細書中でＲＢ１１と称する)、配列番号５１/配列番号５２ (本明細書中でＲＣ５と称する)、配列番号５３/配列番号５４ (本明細書中でＲＦ５と称する)、配列番号５５/配列番号５６ (本明細書中でＲＧ９と称する)、配列番号５７/配列番号５８ (本明細書中でＲＤ１と称する)、配列番号５９/配列番号６０ (本明細書中でＲＦ１１と称する)、配列番号６１/配列番号６２ (本明細書中でＲＨ１１と称する)、配列番号６３/配列番号６４ (本明細書中でＲＤ９と称する)、配列番号６５/配列番号６６ (本明細書中でＲＥ１０と称する)、配列番号６７/配列番号６８ (本明細書中でＲＡ３と称する)、配列番号６９/配列番号７０ (本明細書中でＲＧ１と称する)、配列番号７１/配列番号７２ (本明細書中でＲＢ１と称する)、配列番号７３/配列番号７４ (本明細書中でＲＧ７と称する)、配列番号７５/配列番号７６ (本明細書中でＲＡ６と称する)、配列番号７７/配列番号７８ (本明細書中でＲＡ８と称する)、配列番号７９/配列番号８０ (本明細書中でＲＡ９と称する)、配列番号８１/配列番号８２ (本明細書中でＲＢ５と称する)、配列番号８３/配列番号８４ (本明細書中でＲＢ８と称する)、配列番号８５/配列番号８６ (本明細書中でＲＣ８と称する)、配列番号８７/配列番号８８ (本明細書中でＲＣ１０と称する)、配列番号８９/配列番号９０ (本明細書中でＲＤ２と称する)、配列番号９１/配列番号９２ (本明細書中でＲＥ８と称する)、配列番号９３/配列番号９４ (本明細書中でＲＥ９と称する)、配列番号９５/配列番号９６
(本明細書中でＲＧ１２と称する)、配列番号９７/配列番号９８(本明細書中でＲＳＡ１と称する)、配列番号９９/配列番号１００ (本明細書中でＲ２Ａ７と称する)、配列番号１０１/配列番号１０２ (本明細書中でＲ２Ｂ１２と称する)、配列番号１０３/配列番号１０４ (本明細書中でＲ２Ｃ９と称する)、配列番号１０５/配列番号１０６ (本明細書中でＲ２Ｄ５と称する)、配列番号１０７/配列番号１０８ (本明細書中でＲ２Ｄ７と称する)、配列番号１０９/配列番号１１０ (本明細書中でＲ２Ｆ４と称する)、配列番号１１１/配列番号１１２ (本明細書中でＲ２Ａ１０と称する)、配列番号１１３/配列番号１１４ (本明細書中でＲ２Ｅ２と称する)、配列番号１１５/配列番号１１６ (本明細書中でＲ３Ｂ８と称する)、配列番号１１７/配列番号１１８ (本明細書中でＲ３Ｃ３と称する)、配列番号１１９/配列番号１２０ (本明細書中でＲ３Ｅ９と称する)、配列番号１２１/配列番号１２２ (本明細書中でＲ３Ｅ１０と称する)、配列番号１２３/配列番号１２４ (本明細書中でＲ３Ｆ７と称する)、配列番号１２５/配列番号１２６ (本明細書中でＲ３Ｆ１０と称する)、配列番号１２７/配列番号１２８ (本明細書中でＲ４Ｂ１０と称する)、配列番号１２９/配列番号１３０ (本明細書中でＲ４Ｈ１と称する)、配列番号１３１/配列番号１３２ (本明細書中でＲ４Ａ１１と称する)、配列番号１３３/配列番号１３４ (本明細書中でＲ３Ｄ２と称する)、配列番号１３５/配列番号１３６ (本明細書中でＲ５Ｂ８と称する)、配列番号１３７/配列番号１３８ (本明細書中でＳＨ１Ａ１Ｑと称する)、配列番号１３９/配列番号１４０ (本明細書中で ＳＨ１Ｂ７Ｂ(Ｋ)と称する)、配列番号１４１/配列番号１４２ (本明細書中でＳＨ１Ｃ１と称する)、配列番号１４３/配列番号１４４ (本明細書中でＳＨ１Ｃ８と称する)、配列番号１４５/配列番号１４６ (本明細書中でＳＨ１Ｅ１０と称する)、配列番号１４７/配列番号１４８ (本明細書中でＳＨ１Ｅ２と称する)、配列番号１４９/配列番号１５０ (本明細書中でＳＨ１Ａ９と称する)、配列番号１５１/配列番号１５２ (本明細書中でＳＨ１Ｂ１１と称する)、配列番号１５３/配列番号１５４ (本明細書中でＳＨ１Ｅ４と称する)、配列番号１５５/配列番号１５６ (本明細書中でＳＨ１Ｂ３と称する)、配列番号１５７/配列番号１５８ (本明細書中でＳＨ１Ｄ１と称する)、配列番号１５９/配列番号１６０ (本明細書中でＳＨ１Ｄ２と称する)、配列番号１６１/配列番号１６２ (本明細書中でＳＨ１Ｄ１２と称する)、配列番号１６３/配列番号１６４ (本明細書中でＳＨ１Ｅ１と称する)、配列番号１６５/配列番号１６６ (本明細書中でＳＨ１Ｇ９と称する)、配列番号１６７/配列番号１６８ (本明細書中でＳＨ１Ａ１１と称する)、配列番号１６９/配列番号１７０ (本明細書中でＳＨ１Ｃ２と称する)、配列番号１７１/配列番号１７２ (本明細書中でＳＨ１Ｇ８と称する)、配列番号１７３/配列番号１７４ (本明細書中でＳＨ１Ｈ２と称する)、配列番号１７５/配列番号１７６ (本明細書中でＳＨ１Ｂ１０と称する)、配列番号１７７/配列番号１７８ (本明細書中で ＳＨ１Ｂ７Ａ(Ｌ)と称する)、配列番号１７９/配列番号１８０ (本明細書中でＳＨ１Ｅ６と称する)、配列番号１８１/配列番号１８２ (本明細書中でＳＨ１Ｃ１１と称する)、配列番号１８３/配列番号１８４ (本明細書中でＳＨ１Ａ２と称する)、配列番号１８５/配列番号１８６ (本明細書中でＳＨ１Ｂ１と称する)、配列番号１８７/配列番号１８８ (本明細書中でＲ６Ｂ２と称する)、配列番号１８９/配列番号１９０ (本明細書中でＲ６Ｂ７と称する)、配列番号１９１/配列番号１９２ (本明細書中でＲ６Ｂ１１と称する)、配列番号１９３/配列番号１９４ (本明細書中でＲ６Ｄ１と称する)、配列番号１９５/配列番号１９６ (本明細書中でＲ６Ｃ８と称する)、配列番号１９７/配列番号１９８ (本明細書中でＲ９Ｇ８と称する)、配列番号１９９/配列番号２００ (本明細書中でＲ７Ｄ１と称する)、配列番号２０１/配列番号２０２ (本明細書中でＲ７Ｄ２と称する)、配列番号２０３/配列番号２０４ (本明細書中でＲ７Ｅ７と称する)、配列番号２０５/配列番号２０６ (本明細書中でＲ７Ｆ２と称する)、配列番号２０７/配列番号２０８ (本明細書中でＲ７Ｆ７と称する)、配列番号２０９/配列番号２１０ (本明細書中でＲ９Ｈ２と称する)、配列番号２１１/配列番号２１２ (本明細書中でＲ９Ｈ６と称する)、配列番号２１３/配列番号２１４ (本明細書中でＨ６Ｂ１Ｌと称する)、配列番号２１５/配列番号２１６ (本明細書中でＨ６Ａ１と称する)、配列番号２１７/配列番号２１８ (本明細書中でＨ６Ｂ１と称する)、配列番号２１９/配列番号２２０ (本明細書中でＨ６Ｂ２と称する)、配列番号２２１/配列番号２２２ (本明細書中でＨ１９Ｃと称する)、配列番号２２３/配列番号２２４ (本明細書中でＨ１１０Ｄと称する)、配列番号２２５/配列番号２２６ (本明細書中でＨ１１Ｆと称する)、配列番号２２７/配列番号２２８ (本明細書中でＨ１Ｃ１と称する)、配列番号２２９/配列番号２３０ (本明細書中でＧＰＧ１Ａ２と称する)、配列番号２３１/配列番号２３２ (本明細書中でＧＰＧＧ８と称する)、配列番号２３３/配列番号２３４ (本明細書中でＧＰＧＧ１０と称する)、配列番号２３５/配列番号２３６ (本明細書中でＧＰＧＨ７と称する)、配列番号２３７/配列番号２３８ (本明細書中でＧＰＧＨ１０と称する)、配列番号２３９/配列番号２４０ (本明細書中でＧＰＧＨ１１と称する)、配列番号２４１/配列番号２４２ (本明細書中でＧＰＧＨ１０Ｐと称する)およびその組み合わせからなる群から選択されるＨ鎖／Ｌ鎖可変領域配列を有する。好ましくは、該完全ヒト一本鎖抗体は、Ｈ鎖可変領域とＬ鎖可変領域の両方を有し、配列番号１/配列番号２、配列番号３/配列番号４、配列番号５/配列番号６、配列番号７/配列番号８、配列番号９/配列番号１０、配列番号１１/配列番号１２、配列番号１３/配列番号１４、配列番号１５/配列番号１６、配列番号１７/配列番号１８、配列番号１９/配列番号２０、配列番号２１/配列番号２２、配列番号２３/配列番号２４、配列番号２５/配列番号２６、配列番号２７/配列番号２８、配列番号２９/配列番号３０、配列番号３１/配列番号３２、配列番号３３/配列番号３４、配列番号３５/配列番号３６、配列番号３７/配列番号３８、配列番号３９/配列番号４０、配列番号４１/配列番号４２、配列番号４３/配列番号４４、配列番号４５/配列番号４６、配列番号４７/配列番号４８、配列番号４９/配列番号５０、配列番号５１/配列番号５２、配列番号５３/配列番号５４、配列番号５５/配列番号５６、配列番号５７/配列番号５８、配列番号５９/配列番号６０、配列番号６１/配列番号６２、配列番号６３/配列番号６４、配列番号６５/配列番号６６、配列番号６７/配列番号６８、配列番号６９/配列番号７０、配列番号７１/配列番号７２、配列番号７３/配列番号７４、配列番号７５/配列番号７６、配列番号７７/配列番号７８、配列番号７９/配列番号８０、配列番号８１/配列番号８２、配列番号８３/配列番号８４、配列番号８５/配列番号８６、配列番号８７/配列番号８８、配列番号８９/配列番号９０、配列番号９１/配列番号９２、配列番号９３/配列番号９４、配列番号９５/配列番号９６、配列番号９７/配列番号９８、配列番号９９/配列番号１００、配列番号１０１/配列番号１０２、配列番号１０３/配列番号１０４、配列番号１０５/配列番号１０６、配列番号１０７/配列番号１０８、配列番号１０９/配列番号１１０、配列番号１１１/配列番号１１２、配列番号１１３/配列番号１１４、配列番号１１５/配列番号１１６、配列番号１１７/配列番号１１８、配列番号１１９/配列番号１２０、配列番号１２１/配列番号１２２、配列番号１２３/配列番号１２４、配列番号１２５/配列番号１２６、配列番号１２７/配列番号１２８、配列番号１２９/配列番号１３０、配列番号１３１/配列番号１３２、配列番号１３３/配列番号１３４、配列番号１３５/配列番号１３６、配列番号１３７/配列番号１３８、配列番号１３９/配列番号１４０、配列番号１４１/配列番号１４２、配列番号１４３/配列番号１４４、配列番号１４５/配列番号１４６、配列番号１４７/配列番号１４８、配列番号１４９/配列番号１５０、配列番号１５１/配列番号１５２、配列番号１５３/配列番号１５４、配列番号１５５/配列番号１５６、配列番号１５７/配列番号１５８、配列番号１５９/配列番号１６０、配列番号１６１/配列番号１６２、配列番号１６３/配列番号１６４、配列番号１６５/配列番号１６６、配列番号１６７/配列番号１６８、配列番号１６９/配列番号１７０、配列番号１７１/配列番号１７２、配列番号１７３/配列番号１７４、配列番号１７５/配列番号１７６、配列番号１７７/配列番号１７８、配列番号１７９/配列番号１８０、配列番号１８１/配列番号１８２、配列番号１８３/配列番号１８４、配列番号１８５/配列番号１８６、配列番号１８７/配列番号１８８、配列番号１８９/配列番号１９０、配列番号１９１/配列番号１９２、配列番号１９３/配列番号１９４、配列番号１９５/配列番号１９６、配列番号１９７/配列番号１９８、配列番号１９９/配列番号２００、配列番号２０１/配列番号２０２、配列番号２０３/配列番号２０４、配列番号２０５/配列番号２０６、配列番号２０７/配列番号２０８、配列番号２０９/配列番号２１０、配列番号２１１/配列番号２１２、配列番号２１３/配列番号２１４、配列番号２１５/配列番号２１６、配列番号２１７/配列番号２１８、配列番号２１９/配列番号２２０、配列番号２２１/配列番号２２２、配列番号２２３/配列番号２２４、配列番号２２５/配列番号２２６、配列番号２２７/配列番号２２８、配列番号２２９/配列番号２３０、配列番号２３１/配列番号２３２、配列番号２３３/配列番号２３４、配列番号２３５/配列番号２３６、配列番号２３７/配列番号２３８、配列番号２３９/配列番号２４０、配列番号２４１/配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるＨ鎖／Ｌ鎖可変領域配列を有する。
好ましくは、処置する広範囲の哺乳類のがんは、卵巣がん、結腸がん、乳がん、肺がん、骨髄腫、神経芽腫由来CNS腫瘍、単球性白血病、Ｂ細胞由来白血病、Ｔ細胞由来白血病、Ｂ細胞由来リンパ腫、Ｔ細胞由来リンパ腫、肥満細胞由来腫瘍およびその組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、自己免疫疾患または炎症性疾患は、腸粘膜炎症、大腸炎に伴う消耗性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ウイルス感染症、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、クローン病および炎症性腸疾患からなる群から選択される。
抗ＰＤ−Ｌ１抗体Ｈ６およびＨ１０の、ヒトリンパ球に発現するヒトＰＤ−Ｌ１への結合および１００ pMの範囲におけるEC５０の決定を示す。 FACSAria解析による、本明細書に記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体のヒトリンパ球に対する結合を示す。 本明細書に記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体Ｈ１、Ｈ６およびＨ１０がリンパ球増殖を阻害することを示す。 本明細書に記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体Ｈ１０がＮＫ細胞増殖を阻害することを示す。 本明細書に記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体Ｈ６およびＨ１０が、細胞活性化を亢進することならびに応答性のリンパ球細胞集団がＮＫ細胞であることを示す。 抗ＰＤ−Ｌ１抗体Ｈ６およびＨ１０の、多発性硬化症（ＭＳ）マウスモデルにおける疾患の進行に対する影響を示す。 EC５０細胞結合フローサイトメトリー実験の結果を示し、抗ＰＤ−Ｌ１抗体Ｇ１２が、全長のＰＤ−Ｌ１を遺伝子導入したＣＨＯ細胞の表面に、濃度依存的に結合することを示す。 EC５０細胞結合フローサイトメトリー実験の結果を示し、抗ＰＤ−Ｌ１抗体Ｇ１２が、細胞のＰＤ−Ｌ１レベルが上昇するようにIFN−γを用いて誘導したＥＳ−２卵巣がん細胞の表面に濃度依存的に結合することを示す。 組み換えヒトＰＤ-１とＣＨＯ細胞の表面に発現するＰＤ−Ｌ１の間の相互作用の、抗ＰＤ−Ｌ１抗体による遮断についてのＩＣ５０データを示す。 リンパ球エフェクター細胞中のリンパ球活性に対する抗体の影響を評価するための混合リンパ球反応 (MLR) を示す。抗ＰＤ−Ｌ１ヒトモノクローナル抗体の存在下または非存在下にて、ＩＬ−２分泌を測定した。本明細書に記載する抗体Ｇ１２抗体を用い、以前に開示されていた抗体配列からの自家作製により得られた、開示されている抗体１０Ａ５および１２Ａ４ (Bristol-Myers/Medarex) (米国特許出願第2009/0055944号、当該文献の内容は引用により本明細書中に包含される)と比較した。 本明細書に列挙する抗ＰＤ−Ｌ１抗体によるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の遮断による、リンパ球エフェクター細胞に対する影響を評価するための混合リンパ球反応 (MLR) を示す。抗ＰＤ−Ｌ１ヒトモノクローナル抗体の存在下または非存在下にて、IFN−γ分泌を測定した。本明細書に記載する抗体Ｇ１２を用い、以前に開示されていた抗体配列からの自家作製により得られた、開示されている抗体１０Ａ５(Bristol-Myers/Medarex) (米国特許出願第2009/0055944号、当該文献の内容は引用により本明細書中に包含される)と比較した。 リンパ球エフェクター細胞における、抗ＰＤ−Ｌ１抗体によるリンパ球活性化に対する、該抗体の影響を評価するための混合リンパ球反応 (MLR) を示す。抗ＰＤ−Ｌ１ヒトモノクローナル抗体の存在下または非存在下にて、Ｔ細胞活性化を測定した。本明細書に記載する抗体Ｇ１２抗体を用い、以前に開示されていた抗体配列からの自家作製により得られた、開示されている抗体１０Ａ５および１２Ａ４ (Bristol-Myers/Medarex) (米国特許出願第2009/0055944号、当該文献の内容は引用により本明細書中に包含される)と比較した。 リンパ球エフェクター細胞における、抗ＰＤ−Ｌ１抗体によるリンパ球活性化に対する、該抗体の影響を評価するための混合リンパ球反応 (MLR) を示す。抗ＰＤ−Ｌ１ヒトモノクローナル抗体の存在下または非存在下にて、Ｔ細胞活性化を測定した。本明細書に記載する抗体Ｈ６Ｂ１Ｌ、ＲＳＡ１、ＲＡ３、ＲＣ５、ＳＨ１Ｅ２、ＳＨ１Ｅ４、ＳＨ１Ｂ１１およびＳＨ１Ｃ８抗体を用い、以前に開示されていた抗体配列からの自家作製により得られた、開示されている抗体１０Ａ５(Bristol-Myers-Squibb/Medarex)およびYW243.55S70 (Roche/Genentech) (米国特許出願第2009/0055944号および第2010/0203056号、当該文献の内容は引用により本明細書中に包含される)と比較した。 リンパ球エフェクター細胞中のリンパ球活性に対する抗体の影響を評価するための混合リンパ球反応 (MLR) を示す。抗ＰＤ−Ｌ１ヒトモノクローナル抗体の存在下または非存在下にて、ＩＬ−２分泌を測定した。本明細書に記載する抗体Ｈ６Ｂ１Ｌ、ＲＳＡ１、ＲＡ３、ＲＣ５、ＳＨ１Ｅ２、ＳＨ１Ｅ４、ＳＨ１Ｂ１１およびＳＨ１Ｃ８抗体を用い、以前に開示されていた抗体配列からの自家作製により得られた、開示されている抗体１０Ａ５(Bristol-Myers-Squibb/Medarex)およびYW243.55S70 (Roche/Genentech) (米国特許出願第2009/0055944号および第 2010/0203056号、当該文献の内容は引用により本明細書中に包含される)と比較した。 本明細書に列挙する抗ＰＤ−Ｌ１抗体によるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の遮断による、リンパ球エフェクター細胞に対する影響を示すための混合リンパ球反応 (MLR) を示す。抗ＰＤ−Ｌ１ヒトモノクローナル抗体の存在下または非存在下にて、ＩＦＮ−γ分泌を測定した。本明細書に記載する抗体Ｈ６Ｂ１Ｌ、ＲＳＡ１、ＲＡ３、ＲＣ５、ＳＨ１Ｅ２、ＳＨ１Ｅ４、ＳＨ１Ｂ１１およびＳＨ１Ｃ８抗体を用い、以前に開示されていた抗体配列からの自家作製により得られた、開示されている抗体１０Ａ５(Bristol-Myers-Squibb/Medarex)およびYW243.55S70 (Roche/Genentech) (米国特許出願第2009/0055944号および米国特許出願第2010/0203056号、これらの文献の内容は引用により本明細書中に包含される)と比較した。
本発明は、ＰＤ−Ｌ１エピトープに１０-６M以下の結合親和性で結合する、ＩｇＧクラスの完全ヒト抗体であって、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３５、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２３７、配列番号２３９、配列番号２４１およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＨ鎖可変領域を有し、
配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＬ鎖可変領域配列を有する、完全ヒト抗体を提供する。好ましくは、該完全ヒト抗体は、Ｈ鎖とＬ鎖の両方を有し、配列番号１/配列番号２ (Ｅ６と称する)、配列番号３/配列番号４ (Ｅ７と称する)、配列番号５/配列番号６ (Ｅ９と称する)、配列番号７/配列番号８ (Ｅ１１と称する)、配列番号９/配列番号１０ (Ｆ１と称する)、配列番号１１/配列番号１２ (Ｆ４と称する)、配列番号１３/配列番号１４ (Ｆ７と称する)、配列番号１５/配列番号１６ (Ｆ８と称する)、配列番号１７/配列番号１８ (Ｆ１１と称する)、配列番号１９/配列番号２０ (Ｇ４と称する)、配列番号２１/配列番号２２ (Ｇ９と称する)、配列番号２３/配列番号２４ (Ｇ１１と称する)、配列番号２５/配列番号２６ (Ｇ１２と称する)、配列番号２７/配列番号２８ (Ｈ１と称する)、配列番号２９/配列番号３０ (Ｈ３と称する)、配列番号３１/配列番号３２ (Ｈ４と称する)、配列番号３３/配列番号３４ (Ｈ５と称する)、配列番号３５/配列番号３６ (Ｈ６と称する)、配列番号３７/配列番号３８ (Ｈ１０と称する)、配列番号３９/配列番号４０ (Ｈ１２と称する)、配列番号４１/配列番号４２ (ＰＤＬ−Ｄ２と称する)、配列番号４３/配列番号４４ (ＰＤＬ−Ｄ１１と称する)、配列番号４５/配列番号４６ (ＰＤＬ−Ｈ１と称する)、配列番号４７/配列番号４８ (ＲＢ４と称する)、配列番号４９/配列番号５０ (ＲＢ１１と称する)、配列番号５１/配列番号５２ (ＲＣ５と称する)、配列番号５３/配列番号５４ (ＲＦ５と称する)、配列番号５５/配列番号５６ (ＲＧ９と称する)、配列番号５７/配列番号５８ (ＲＤ１と称する)、配列番号５９/配列番号６０ (ＲＦ１１と称する)、配列番号６１/配列番号６２ (ＲＨ１１と称する)、配列番号６３/配列番号６４ (ＲＤ９と称する)、配列番号６５/配列番号６６ (ＲＥ１０と称する)、配列番号６７/配列番号６８ (ＲＡ３と称する)、配列番号６９/配列番号７０ (ＲＧ１と称する)、配列番号７１/配列番号７２ (ＲＢ１と称する)、配列番号７３/配列番号７４ (ＲＧ７と称する)、配列番号７５/配列番号７６ (ＲＡ６と称する)、配列番号７７/配列番号７８ (ＲＡ８と称する)、配列番号７９/配列番号８０ (ＲＡ９と称する)、配列番号８１/配列番号８２ (ＲＢ５と称する)、配列番号８３/配列番号８４ (ＲＢ８と称する)、配列番号８５/配列番号８６ (ＲＣ８と称する)、配列番号８７/配列番号８８ (ＲＣ１０と称する)、配列番号８９/配列番号９０ (ＲＤ２と称する)、配列番号９１/配列番号９２ (ＲＥ８と称する)、配列番号９３/配列番号９４ (ＲＥ９と称する)、配列番号９５/配列番号９６ (ＲＧ１２と称する)、配列番号９７/配列番号９８ (ＲＳＡ１と称する)、配列番号９９/配列番号１００ (Ｒ２Ａ７と称する)、配列番号１０１/配列番号１０２ (Ｒ２Ｂ１２と称する)、配列番号１０３/配列番号１０４ (Ｒ２Ｃ９と称する)、配列番号１０５/配列番号１０６ (Ｒ２Ｄ５と称する)、配列番号１０７/配列番号１０８ (Ｒ２Ｄ７と称する)、配列番号１０９/配列番号１１０ (Ｒ２Ｆ４と称する)、配列番号１１１/配列番号１１２ (Ｒ２Ａ１０と称する)、配列番号１１３/配列番号１１４ (でＲ２Ｅ２と称する)、配列番号１１５/配列番号１１６ (Ｒ３Ｂ８と称する)、配列番号１１７/配列番号１１８ (Ｒ３Ｃ３と称する)、配列番号１１９/配列番号１２０ (Ｒ３Ｅ９と称する)、配列番号１２１/配列番号１２２ (Ｒ３Ｅ１０と称する)、配列番号１２３/配列番号１２４ (Ｒ３Ｆ７と称する)、配列番号１２５/配列番号１２６ (Ｒ３Ｆ１０と称する)、配列番号１２７/配列番号１２８ (Ｒ４Ｂ１０と称する)、配列番号１２９/配列番号１３０ (Ｒ４Ｈ１と称する)、配列番号１３１/配列番号１３２ (Ｒ４Ａ１１と称する)、配列番号１３３/配列番号１３４ (Ｒ３Ｄ２と称する)、配列番号１３５/配列番号１３６ (Ｒ５Ｂ８と称する)、配列番号１３７/配列番号１３８ (ＳＨ１Ａ１Ｑと称する)、配列番号１３９/配列番号１４０ (ＳＨ１Ｂ７Ｂ(Ｋ)と称する)、配列番号１４１/配列番号１４２ (ＳＨ１Ｃ１と称する)、配列番号１４３/配列番号１４４ (ＳＨ１Ｃ８と称する)、配列番号１４５/配列番号１４６ (ＳＨ１Ｅ１０と称する)、配列番号１４７/配列番号１４８ (ＳＨ１Ｅ２と称する)、配列番号１４９/配列番号１５０ (ＳＨ１Ａ９と称する)、配列番号１５１/配列番号１５２ (ＳＨ１Ｂ１１と称する)、配列番号１５３/配列番号１５４ (ＳＨ１Ｅ４と称する)、配列番号１５５/配列番号１５６ (ＳＨ１Ｂ３と称する)、配列番号１５７/配列番号１５８ (ＳＨ１Ｄ１と称する)、配列番号１５９/配列番号１６０ (ＳＨ１Ｄ２と称する)、配列番号１６１/配列番号１６２ (ＳＨ１Ｄ１２と称する)、配列番号１６３/配列番号１６４ (ＳＨ１Ｅ１と称する)、配列番号１６５/配列番号１６６ (ＳＨ１Ｇ９と称する)、配列番号１６７/配列番号１６８ (ＳＨ１Ａ１１と称する)、配列番号１６９/配列番号１７０ (ＳＨ１Ｃ２と称する)、配列番号１７１/配列番号１７２ (ＳＨ１Ｇ８と称する)、配列番号１７３/配列番号１７４ (ＳＨ１Ｈ２と称する)、配列番号１７５/配列番号１７６ (ＳＨ１Ｂ１０と称する)、配列番号１７７/配列番号１７８ (ＳＨ１Ｂ７Ａ(Ｌ)と称する)、配列番号１７９/配列番号１８０ (ＳＨ１Ｅ６と称する)、配列番号１８１/配列番号１８２ (ＳＨ１Ｃ１１と称する)、配列番号１８３/配列番号１８４ (ＳＨ１Ａ２と称する)、配列番号１８５/配列番号１８６ (ＳＨ１Ｂ１と称する)、配列番号１８７/配列番号１８８ (Ｒ６Ｂ２と称する)、配列番号１８９/配列番号１９０ (Ｒ６Ｂ７と称する)、配列番号１９１/配列番号１９２ (Ｒ６Ｂ１１と称する)、配列番号１９３/配列番号１９４ (Ｒ６Ｄ１と称する)、配列番号１９５/配列番号１９６ (Ｒ６Ｃ８と称する)、配列番号１９７/配列番号１９８ (Ｒ９Ｇ８と称する)、配列番号１９９/配列番号２００ (Ｒ７Ｄ１と称する)、配列番号２０１/配列番号２０２ (Ｒ７Ｄ２と称する)、配列番号２０３/配列番号２０４ (Ｒ７Ｅ７と称する)、配列番号２０５/配列番号２０６ (Ｒ７Ｆ２と称する)、配列番号２０７/配列番号２０８ (Ｒ７Ｆ７と称する)、配列番号２０９/配列番号２１０ (Ｒ９Ｈ２と称する)、配列番号２１１/配列番号２１２ (Ｒ９Ｈ６と称する)、配列番号２１３/配列番号２１４ (Ｈ６Ｂ１Ｌと称する)、配列番号２１５/配列番号２１６ (Ｈ６Ａ１と称する)、配列番号２１７/配列番号２１８ (Ｈ６Ｂ１と称する)、配列番号２１９/配列番号２２０ (Ｈ６Ｂ２と称する)、配列番号２２１/配列番号２２２ (Ｈ１９Ｃと称する)、配列番号２２３/配列番号２２４ (Ｈ１１０Ｄと称する)、配列番号２２５/配列番号２２６ (Ｈ１１Ｆと称する)、配列番号２２７/配列番号２２８ (Ｈ１Ｃ１と称する)、配列番号２２９/配列番号２３０ (ＧＰＧ１Ａ２と称する)、配列番号２３１/配列番号２３２ (ＧＰＧＧ８と称する)、配列番号２３３/配列番号２３４ (ＧＰＧＧ１０と称する)、配列番号２３５/配列番号２３６ (ＧＰＧＨ７と称する)、配列番号２３７/配列番号２３８ (ＧＰＧＨ１０と称する)、配列番号２３９/配列番号２４０ (ＧＰＧＨ１１と称する)、配列番号２４１/配列番号２４２ (ＧＰＧＨ１０Ｐと称する)およびその組み合わせからなる群から選択されるＨ鎖／Ｌ鎖可変領域配列を有する。
本発明は、Ｈ鎖由来の可変領域とＬ鎖由来の可変領域を有するＦａｂ完全ヒト抗体断片であって、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３５、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２３７、配列番号２３９、配列番号２４１およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＨ鎖可変領域配列を有し、
配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＬ鎖可変領域配列を有する、Ｆａｂ完全ヒト抗体断片を提供する。好ましくは、該完全ヒト抗体Ｆａｂ断片は、Ｈ鎖可変領域とＬ鎖可変領域配列の両方を有し、該抗体は、配列番号１/配列番号２、配列番号３/配列番号４、配列番号５/配列番号６、配列番号７/配列番号８、配列番号９/配列番号１０、配列番号１１/配列番号１２、配列番号１３/配列番号１４、配列番号１５/配列番号１６、配列番号１７/配列番号１８、配列番号１９/配列番号２０、配列番号２１/配列番号２２、配列番号２３/配列番号２４、配列番号２５/配列番号２６、配列番号２７/配列番号２８、配列番号２９/配列番号３０、配列番号３１/配列番号３２、配列番号３３/配列番号３４、配列番号３５/配列番号３６、配列番号３７/配列番号３８、配列番号３９/配列番号４０、配列番号４１/配列番号４２、配列番号４３/配列番号４４、配列番号４５/配列番号４６、配列番号４７/配列番号４８、配列番号４９/配列番号５０、配列番号５１/配列番号５２、配列番号５３/配列番号５４、配列番号５５/配列番号５６、配列番号５７/配列番号５８、配列番号５９/配列番号６０、配列番号６１/配列番号６２、配列番号６３/配列番号６４、配列番号６５/配列番号６６、配列番号６７/配列番号６８、配列番号６９/配列番号７０、配列番号７１/配列番号７２、配列番号７３/配列番号７４、配列番号７５/配列番号７６、配列番号７７/配列番号７８、配列番号７９/配列番号８０、配列番号８１/配列番号８２、配列番号８３/配列番号８４、配列番号８５/配列番号８６、配列番号８７/配列番号８８、配列番号８９/配列番号９０、配列番号９１/配列番号９２、配列番号９３/配列番号９４、配列番号９５/配列番号９６、配列番号９７/配列番号９８、配列番号９９/配列番号１００、配列番号１０１/配列番号１０２、配列番号１０３/配列番号１０４、配列番号１０５/配列番号１０６、配列番号１０７/配列番号１０８、配列番号１０９/配列番号１１０、配列番号１１１/配列番号１１２、配列番号１１３/配列番号１１４、配列番号１１５/配列番号１１６、配列番号１１７/配列番号１１８、配列番号１１９/配列番号１２０、配列番号１２１/配列番号１２２、配列番号１２３/配列番号１２４、配列番号１２５/配列番号１２６、配列番号１２７/配列番号１２８、配列番号１２９/配列番号１３０、配列番号１３１/配列番号１３２、配列番号１３３/配列番号１３４、配列番号１３５/配列番号１３６、配列番号１３７/配列番号１３８、配列番号１３９/配列番号１４０、配列番号１４１/配列番号１４２、配列番号１４３/配列番号１４４、配列番号１４５/配列番号１４６、配列番号１４７/配列番号１４８、配列番号１４９/配列番号１５０、配列番号１５１/配列番号１５２、配列番号１５３/配列番号１５４、配列番号１５５/配列番号１５６、配列番号１５７/配列番号１５８、配列番号１５９/配列番号１６０、配列番号１６１/配列番号１６２、配列番号１６３/配列番号１６４、配列番号１６５/配列番号１６６、配列番号１６７/配列番号１６８、配列番号１６９/配列番号１７０、配列番号１７１/配列番号１７２、配列番号１７３/配列番号１７４、配列番号１７５/配列番号１７６、配列番号１７７/配列番号１７８、配列番号１７９/配列番号１８０、配列番号１８１/配列番号１８２、配列番号１８３/配列番号１８４、配列番号１８５/配列番号１８６、配列番号１８７/配列番号１８８、配列番号１８９/配列番号１９０、配列番号１９１/配列番号１９２、配列番号１９３/配列番号１９４、配列番号１９５/配列番号１９６、配列番号１９７/配列番号１９８、配列番号１９９/配列番号２００、配列番号２０１/配列番号２０２、配列番号２０３/配列番号２０４、配列番号２０５/配列番号２０６、配列番号２０７/配列番号２０８、配列番号２０９/配列番号２１０、配列番号２１１/配列番号２１２、配列番号２１３/配列番号２１４、配列番号２１５/配列番号２１６、配列番号２１７/配列番号２１８、配列番号２１９/配列番号２２０、配列番号２２１/配列番号２２２、配列番号２２３/配列番号２２４、配列番号２２５/配列番号２２６、配列番号２２７/配列番号２２８、配列番号２２９/配列番号２３０、配列番号２３１/配列番号２３２、配列番号２３３/配列番号２３４、配列番号２３５/配列番号２３６、配列番号２３７/配列番号２３８、配列番号２３９/配列番号２４０、配列番号２４１/配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるＨ鎖／Ｌ鎖可変領域配列を有する。
本発明は、Ｈ鎖由来の可変領域とＬ鎖由来の可変領域およびＨ鎖とＬ鎖の可変領域をつなぐペプチドリンカーを有する一本鎖ヒト抗体であって、
配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３５、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２３７、配列番号２３９、配列番号２４１およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＨ鎖可変領域配列を有し、
配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＬ鎖可変領域配列を有する、一本鎖ヒト抗体を提供する。好ましくは、該完全ヒト一本鎖抗体は、Ｈ鎖可変領域とＬ鎖可変領域の両方を有し、配列番号１/配列番号２、配列番号３/配列番号４、配列番号５/配列番号６、配列番号７/配列番号８、配列番号９/配列番号１０、配列番号１１/配列番号１２、配列番号１３/配列番号１４、配列番号１５/配列番号１６、配列番号１７/配列番号１８、配列番号１９/配列番号２０、配列番号２１/配列番号２２、配列番号２３/配列番号２４、配列番号２５/配列番号２６、配列番号２７/配列番号２８、配列番号２９/配列番号３０、配列番号３１/配列番号３２、配列番号３３/配列番号３４、配列番号３５/配列番号３６、配列番号３７/配列番号３８、配列番号３９/配列番号４０、配列番号４１/配列番号４２、配列番号４３/配列番号４４、配列番号４５/配列番号４６、配列番号４７/配列番号４８、配列番号４９/配列番号５０、配列番号５１/配列番号５２、配列番号５３/配列番号５４、配列番号５５/配列番号５６、配列番号５７/配列番号５８、配列番号５９/配列番号６０、配列番号６１/配列番号６２、配列番号６３/配列番号６４、配列番号６５/配列番号６６、配列番号６７/配列番号６８、配列番号６９/配列番号７０、配列番号７１/配列番号７２、配列番号７３/配列番号７４、配列番号７５/配列番号７６、配列番号７７/配列番号７８、配列番号７９/配列番号８０、配列番号８１/配列番号８２、配列番号８３/配列番号８４、配列番号８５/配列番号８６、配列番号８７/配列番号８８、配列番号８９/配列番号９０、配列番号９１/配列番号９２、配列番号９３/配列番号９４、配列番号９５/配列番号９６、配列番号９７/配列番号９８、配列番号９９/配列番号１００、配列番号１０１/配列番号１０２、配列番号１０３/配列番号１０４、配列番号１０５/配列番号１０６、配列番号１０７/配列番号１０８、配列番号１０９/配列番号１１０、配列番号１１１/配列番号１１２、配列番号１１３/配列番号１１４、配列番号１１５/配列番号１１６、配列番号１１７/配列番号１１８、配列番号１１９/配列番号１２０、配列番号１２１/配列番号１２２、配列番号１２３/配列番号１２４、配列番号１２５/配列番号１２６、配列番号１２７/配列番号１２８、配列番号１２９/配列番号１３０、配列番号１３１/配列番号１３２、配列番号１３３/配列番号１３４、配列番号１３５/配列番号１３６、配列番号１３７/配列番号１３８、配列番号１３９/配列番号１４０、配列番号１４１/配列番号１４２、配列番号１４３/配列番号１４４、配列番号１４５/配列番号１４６、配列番号１４７/配列番号１４８、配列番号１４９/配列番号１５０、配列番号１５１/配列番号１５２、配列番号１５３/配列番号１５４、配列番号１５５/配列番号１５６、配列番号１５７/配列番号１５８、配列番号１５９/配列番号１６０、配列番号１６１/配列番号１６２、配列番号１６３/配列番号１６４、配列番号１６５/配列番号１６６、配列番号１６７/配列番号１６８、配列番号１６９/配列番号１７０、配列番号１７１/配列番号１７２、配列番号１７３/配列番号１７４、配列番号１７５/配列番号１７６、配列番号１７７/配列番号１７８、配列番号１７９/配列番号１８０、配列番号１８１/配列番号１８２、配列番号１８３/配列番号１８４、配列番号１８５/配列番号１８６、配列番号１８７/配列番号１８８、配列番号１８９/配列番号１９０、配列番号１９１/配列番号１９２、配列番号１９３/配列番号１９４、配列番号１９５/配列番号１９６、配列番号１９７/配列番号１９８、配列番号１９９/配列番号２００、配列番号２０１/配列番号２０２、配列番号２０３/配列番号２０４、配列番号２０５/配列番号２０６、配列番号２０７/配列番号２０８、配列番号２０９/配列番号２１０、配列番号２１１/配列番号２１２、配列番号２１３/配列番号２１４、配列番号２１５/配列番号２１６、配列番号２１７/配列番号２１８、配列番号２１９/配列番号２２０、配列番号２２１/配列番号２２２、配列番号２２３/配列番号２２４、配列番号２２５/配列番号２２６、配列番号２２７/配列番号２２８、配列番号２２９/配列番号２３０、配列番号２３１/配列番号２３２、配列番号２３３/配列番号２３４、配列番号２３５/配列番号２３６、配列番号２３７/配列番号２３８、配列番号２３９/配列番号２４０、配列番号２４１/配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるＨ鎖／Ｌ鎖可変領域配列を有する。
本発明はさらに、有効量の抗ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドを投与することを含む、広範囲の哺乳類のがんまたは炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法を提供し、ここで、該抗ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドは、少なくとも１０-６Mの結合親和性でＰＤ−Ｌ１エピトープに結合するＩｇＧクラスの完全ヒト抗体、Ｈ鎖由来の可変領域とＬ鎖由来の可変領域を有するＦａｂ完全ヒト抗体断片、Ｈ鎖由来の可変領域とＬ鎖由来の可変領域およびＨ鎖とＬ鎖の可変領域をつなぐペプチドリンカーを有する一本鎖ヒト抗体およびその組み合わせからなる群から選択され;
該完全ヒト抗体は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３５、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２３７、配列番号２３９、配列番号２４１およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＨ鎖可変領域を有し、
配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一のＬ鎖可変領域配列を有し;
該Ｆａｂ完全ヒト抗体断片は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３５、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２３７、配列番号２３９、配列番号２４１およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＨ鎖可変領域配列を有し、
配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＬ鎖可変領域配列を有し;
該一本鎖ヒト抗体は、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３５、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２３７、配列番号２３９、配列番号２４１およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＨ鎖可変領域配列を有し、
配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＬ鎖可変領域配列を有する。
好ましくは、該完全ヒト抗体は、Ｈ鎖とＬ鎖の両方を有し、配列番号１/配列番号２、配列番号３/配列番号４、配列番号５/配列番号６、配列番号７/配列番号８、配列番号９/配列番号１０、配列番号１１/配列番号１２、配列番号１３/配列番号１４、配列番号１５/配列番号１６、配列番号１７/配列番号１８、配列番号１９/配列番号２０、配列番号２１/配列番号２２、配列番号２３/配列番号２４、配列番号２５/配列番号２６、配列番号２７/配列番号２８、配列番号２９/配列番号３０、配列番号３１/配列番号３２、配列番号３３/配列番号３４、配列番号３５/配列番号３６、配列番号３７/配列番号３８、配列番号３９/配列番号４０、配列番号４１/配列番号４２、配列番号４３/配列番号４４、配列番号４５/配列番号４６、配列番号４７/配列番号４８、配列番号４９/配列番号５０、配列番号５１/配列番号５２、配列番号５３/配列番号５４、配列番号５５/配列番号５６、配列番号５７/配列番号５８、配列番号５９/配列番号６０、配列番号６１/配列番号６２、配列番号６３/配列番号６４、配列番号６５/配列番号６６、配列番号６７/配列番号６８、配列番号６９/配列番号７０、配列番号７１/配列番号７２、配列番号７３/配列番号７４、配列番号７５/配列番号７６、配列番号７７/配列番号７８、配列番号７９/配列番号８０、配列番号８１/配列番号８２、配列番号８３/配列番号８４、配列番号８５/配列番号８６、配列番号８７/配列番号８８、配列番号８９/配列番号９０、配列番号９１/配列番号９２、配列番号９３/配列番号９４、配列番号９５/配列番号９６、配列番号９７/配列番号９８、配列番号９９/配列番号１００、配列番号１０１/配列番号１０２、配列番号１０３/配列番号１０４、配列番号１０５/配列番号１０６、配列番号１０７/配列番号１０８、配列番号１０９/配列番号１１０、配列番号１１１/配列番号１１２、配列番号１１３/配列番号１１４、配列番号１１５/配列番号１１６、配列番号１１７/配列番号１１８、配列番号１１９/配列番号１２０、配列番号１２１/配列番号１２２、配列番号１２３/配列番号１２４、配列番号１２５/配列番号１２６、配列番号１２７/配列番号１２８、配列番号１２９/配列番号１３０、配列番号１３１/配列番号１３２、配列番号１３３/配列番号１３４、配列番号１３５/配列番号１３６、配列番号１３７/配列番号１３８、配列番号１３９/配列番号１４０、配列番号１４１/配列番号１４２、配列番号１４３/配列番号１４４、配列番号１４５/配列番号１４６、配列番号１４７/配列番号１４８、配列番号１４９/配列番号１５０、配列番号１５１/配列番号１５２、配列番号１５３/配列番号１５４、配列番号１５５/配列番号１５６、配列番号１５７/配列番号１５８、配列番号１５９/配列番号１６０、配列番号１６１/配列番号１６２、配列番号１６３/配列番号１６４、配列番号１６５/配列番号１６６、配列番号１６７/配列番号１６８、配列番号１６９/配列番号１７０、配列番号１７１/配列番号１７２、配列番号１７３/配列番号１７４、配列番号１７５/配列番号１７６、配列番号１７７/配列番号１７８、配列番号１７９/配列番号１８０、配列番号１８１/配列番号１８２、配列番号１８３/配列番号１８４、配列番号１８５/配列番号１８６、配列番号１８７/配列番号１８８、配列番号１８９/配列番号１９０、配列番号１９１/配列番号１９２、配列番号１９３/配列番号１９４、配列番号１９５/配列番号１９６、配列番号１９７/配列番号１９８、配列番号１９９/配列番号２００、配列番号２０１/配列番号２０２、配列番号２０３/配列番号２０４、配列番号２０５/配列番号２０６、配列番号２０７/配列番号２０８、配列番号２０９/配列番号２１０、配列番号２１１/配列番号２１２、配列番号２１３/配列番号２１４、配列番号２１５/配列番号２１６、配列番号２１７/配列番号２１８、配列番号２１９/配列番号２２０、配列番号２２１/配列番号２２２、配列番号２２３/配列番号２２４、配列番号２２５/配列番号２２６、配列番号２２７/配列番号２２８、配列番号２２９/配列番号２３０、配列番号２３１/配列番号２３２、配列番号２３３/配列番号２３４、配列番号２３５/配列番号２３６、配列番号２３７/配列番号２３８、配列番号２３９/配列番号２４０、配列番号２４１/配列番号２４２、およびその組み合わせからなる群から選択されるＨ鎖／Ｌ鎖可変領域配列を有する。好ましくは、該完全ヒト抗体Ｆａｂ断片は、Ｈ鎖可変領域とＬ鎖可変領域の両方を有し、該抗体は、配列番号１/配列番号２、配列番号３/配列番号４、配列番号５/配列番号６、配列番号７/配列番号８、配列番号９/配列番号１０、配列番号１１/配列番号１２、配列番号１３/配列番号１４、配列番号１５/配列番号１６、配列番号１７/配列番号１８、配列番号１９/配列番号２０、配列番号２１/配列番号２２、配列番号２３/配列番号２４、配列番号２５/配列番号２６、配列番号２７/配列番号２８、配列番号２９/配列番号３０、配列番号３１/配列番号３２、配列番号３３/配列番号３４、配列番号３５/配列番号３６、配列番号３７/配列番号３８、配列番号３９/配列番号４０、配列番号４１/配列番号４２、配列番号４３/配列番号４４、配列番号４５/配列番号４６、配列番号４７/配列番号４８、配列番号４９/配列番号５０、配列番号５１/配列番号５２、配列番号５３/配列番号５４、配列番号５５/配列番号５６、配列番号５７/配列番号５８、配列番号５９/配列番号６０、配列番号６１/配列番号６２、配列番号６３/配列番号６４、配列番号６５/配列番号６６、配列番号６７/配列番号６８、配列番号６９/配列番号７０、配列番号７１/配列番号７２、配列番号７３/配列番号７４、配列番号７５/配列番号７６、配列番号７７/配列番号７８、配列番号７９/配列番号８０、配列番号８１/配列番号８２、配列番号８３/配列番号８４、配列番号８５/配列番号８６、配列番号８７/配列番号８８、配列番号８９/配列番号９０、配列番号９１/配列番号９２、配列番号９３/配列番号９４、配列番号９５/配列番号９６、配列番号９７/配列番号９８、配列番号９９/配列番号１００、配列番号１０１/配列番号１０２、配列番号１０３/配列番号１０４、配列番号１０５/配列番号１０６、配列番号１０７/配列番号１０８、配列番号１０９/配列番号１１０、配列番号１１１/配列番号１１２、配列番号１１３/配列番号１１４、配列番号１１５/配列番号１１６、配列番号１１７/配列番号１１８、配列番号１１９/配列番号１２０、配列番号１２１/配列番号１２２、配列番号１２３/配列番号１２４、配列番号１２５/配列番号１２６、配列番号１２７/配列番号１２８、配列番号１２９/配列番号１３０、配列番号１３１/配列番号１３２、配列番号１３３/配列番号１３４、配列番号１３５/配列番号１３６、配列番号１３７/配列番号１３８、配列番号１３９/配列番号１４０、配列番号１４１/配列番号１４２、配列番号１４３/配列番号１４４、配列番号１４５/配列番号１４６、配列番号１４７/配列番号１４８、配列番号１４９/配列番号１５０、配列番号１５１/配列番号１５２、配列番号１５３/配列番号１５４、配列番号１５５/配列番号１５６、配列番号１５７/配列番号１５８、配列番号１５９/配列番号１６０、配列番号１６１/配列番号１６２、配列番号１６３/配列番号１６４、配列番号１６５/配列番号１６６、配列番号１６７/配列番号１６８、配列番号１６９/配列番号１７０、配列番号１７１/配列番号１７２、配列番号１７３/配列番号１７４、配列番号１７５/配列番号１７６、配列番号１７７/配列番号１７８、配列番号１７９/配列番号１８０、配列番号１８１/配列番号１８２、配列番号１８３/配列番号１８４、配列番号１８５/配列番号１８６、配列番号１８７/配列番号１８８、配列番号１８９/配列番号１９０、配列番号１９１/配列番号１９２、配列番号１９３/配列番号１９４、配列番号１９５/配列番号１９６、配列番号１９７/配列番号１９８、配列番号１９９/配列番号２００、配列番号２０１/配列番号２０２、配列番号２０３/配列番号２０４、配列番号２０５/配列番号２０６、配列番号２０７/配列番号２０８、配列番号２０９/配列番号２１０、配列番号２１１/配列番号２１２、配列番号２１３/配列番号２１４、配列番号２１５/配列番号２１６、配列番号２１７/配列番号２１８、配列番号２１９/配列番号２２０、配列番号２２１/配列番号２２２、配列番号２２３/配列番号２２４、配列番号２２５/配列番号２２６、配列番号２２７/配列番号２２８、配列番号２２９/配列番号２３０、配列番号２３１/配列番号２３２、配列番号２３３/配列番号２３４、配列番号２３５/配列番号２３６、配列番号２３７/配列番号２３８、配列番号２３９/配列番号２４０、配列番号２４１/配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるＨ鎖／Ｌ鎖可変領域配列を有する。好ましくは、該完全ヒト一本鎖抗体は、Ｈ鎖可変領域とＬ鎖可変領域の両方を有し、配列番号１/配列番号２、配列番号３/配列番号４、配列番号５/配列番号６、配列番号７/配列番号８、配列番号９/配列番号１０、配列番号１１/配列番号１２、配列番号１３/配列番号１４、配列番号１５/配列番号１６、配列番号１７/配列番号１８、配列番号１９/配列番号２０、配列番号２１/配列番号２２、配列番号２３/配列番号２４、配列番号２５/配列番号２６、配列番号２７/配列番号２８、配列番号２９/配列番号３０、配列番号３１/配列番号３２、配列番号３３/配列番号３４、配列番号３５/配列番号３６、配列番号３７/配列番号３８、配列番号３９/配列番号４０、配列番号４１/配列番号４２、配列番号４３/配列番号４４、配列番号４５/配列番号４６、配列番号４７/配列番号４８、配列番号４９/配列番号５０、配列番号５１/配列番号５２、配列番号５３/配列番号５４、配列番号５５/配列番号５６、配列番号５７/配列番号５８、配列番号５９/配列番号６０、配列番号６１/配列番号６２、配列番号６３/配列番号６４、配列番号６５/配列番号６６、配列番号６７/配列番号６８、配列番号６９/配列番号７０、配列番号７１/配列番号７２、配列番号７３/配列番号７４、配列番号７５/配列番号７６、配列番号７７/配列番号７８、配列番号７９/配列番号８０、配列番号８１/配列番号８２、配列番号８３/配列番号８４、配列番号８５/配列番号８６、配列番号８７/配列番号８８、配列番号８９/配列番号９０、配列番号９１/配列番号９２、配列番号９３/配列番号９４、配列番号９５/配列番号９６、配列番号９７/配列番号９８、配列番号９９/配列番号１００、配列番号１０１/配列番号１０２、配列番号１０３/配列番号１０４、配列番号１０５/配列番号１０６、配列番号１０７/配列番号１０８、配列番号１０９/配列番号１１０、配列番号１１１/配列番号１１２、配列番号１１３/配列番号１１４、配列番号１１５/配列番号１１６、配列番号１１７/配列番号１１８、配列番号１１９/配列番号１２０、配列番号１２１/配列番号１２２、配列番号１２３/配列番号１２４、配列番号１２５/配列番号１２６、配列番号１２７/配列番号１２８、配列番号１２９/配列番号１３０、配列番号１３１/配列番号１３２、配列番号１３３/配列番号１３４、配列番号１３５/配列番号１３６、配列番号１３７/配列番号１３８、配列番号１３９/配列番号１４０、配列番号１４１/配列番号１４２、配列番号１４３/配列番号１４４、配列番号１４５/配列番号１４６、配列番号１４７/配列番号１４８、配列番号１４９/配列番号１５０、配列番号１５１/配列番号１５２、配列番号１５３/配列番号１５４、配列番号１５５/配列番号１５６、配列番号１５７/配列番号１５８、配列番号１５９/配列番号１６０、配列番号１６１/配列番号１６２、配列番号１６３/配列番号１６４、配列番号１６５/配列番号１６６、配列番号１６７/配列番号１６８、配列番号１６９/配列番号１７０、配列番号１７１/配列番号１７２、配列番号１７３/配列番号１７４、配列番号１７５/配列番号１７６、配列番号１７７/配列番号１７８、配列番号１７９/配列番号１８０、配列番号１８１/配列番号１８２、配列番号１８３/配列番号１８４、配列番号１８５/配列番号１８６、配列番号１８７/配列番号１８８、配列番号１８９/配列番号１９０、配列番号１９１/配列番号１９２、配列番号１９３/配列番号１９４、
配列番号１９５/配列番号１９６、配列番号１９７/配列番号１９８、配列番号１９９/配列番号２００、配列番号２０１/配列番号２０２、配列番号２０３/配列番号２０４、配列番号２０５/配列番号２０６、配列番号２０７/配列番号２０８、配列番号２０９/配列番号２１０、配列番号２１１/配列番号２１２、配列番号２１３/配列番号２１４、配列番号２１５/配列番号２１６、配列番号２１７/配列番号２１８、配列番号２１９/配列番号２２０、配列番号２２１/配列番号２２２、配列番号２２３/配列番号２２４、配列番号２２５/配列番号２２６、配列番号２２７/配列番号２２８、配列番号２２９/配列番号２３０、配列番号２３１/配列番号２３２、配列番号２３３/配列番号２３４、配列番号２３５/配列番号２３６、配列番号２３７/配列番号２３８、配列番号２３９/配列番号２４０、配列番号２４１/配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるＨ鎖／Ｌ鎖可変領域配列を有する。
好ましくは、処置する広範囲の哺乳類のがんは、卵巣がん、結腸がん、乳がん、肺がん、骨髄腫、神経芽腫由来CNS腫瘍、単球性白血病、Ｂ細胞由来白血病、Ｔ細胞由来白血病、Ｂ細胞由来リンパ腫、Ｔ細胞由来リンパ腫、肥満細胞由来腫瘍およびその組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、自己免疫疾患または炎症性疾患は、腸粘膜炎症、大腸炎に伴う消耗性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ウイルス感染症、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、クローン病および炎症性腸疾患からなる群から選択される。
「抗原結合蛋白質」は、抗原結合部位および、場合によっては、抗原結合蛋白質の抗原への結合を促進する構造を抗原結合部位が取ることを可能にする足場もしくはフレームワーク部位を含む、蛋白質である。抗原結合蛋白質の例としては、抗体、抗体断片 (例えば抗体の抗原結合部位)、抗体の誘導体および抗体の類似体が挙げられる。抗原結合蛋白質は、例えば、代替の蛋白質足場または、移植ＣＤＲもしくはＣＤＲ誘導体を含む人工足場を含んでいてもよい。かかる足場としては、例えば、該抗原結合蛋白質の３次元構造を安定させるために導入した変異を含む、抗体由来の足場ならびに、例えば生体適合性のポリマーを含む全体的に合成の足場が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、Korndorfer et al., 2003, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, Volume 53, Issue 1:121-129; Roque et al., 2004, Biotechnol. Prog. 20:639-654を参照のこと。さらに、ペプチド抗体模倣物 (「PAM」)ならびにフィブロネクチン成分を用いた抗体模倣物に基づく足場を、足場として用いてもよい。
抗原結合蛋白質は、例えば、天然起源の免疫グロブリン構造を有していてよい。「免疫グロブリン」は、４量体分子である。天然起源の免疫グロブリンにおいて、各４量体は、それぞれ１本の「Ｌ」鎖（約２５kDa）と「Ｈ」鎖（約５０〜７０kDa）を有する、同一の２対のポリペプチド鎖からなる。各鎖のＮ末端部位は、主に抗原認識の原因となる約１００〜１１０またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のＣ末端部位は、主にエフェクターの機能の原因となる定常領域を規定する。ヒトのＬ鎖は、κまたはλＬ鎖に分類される。Ｈ鎖は、μ、δ、γ、αまたはεに分類され、それぞれ、抗体のアイソタイプをＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥと規定する。Ｌ鎖およびＨ鎖において、可変領域と定常領域は、約１２もしくはそれ以上のアミノ酸からなる「Ｊ領域」により連結しており、Ｈ鎖はまた、約１０もしくはそれ以上のアミノ酸の「Ｄ領域」も含む。一般的なことについては、Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))を参照のこと。インタクトな免疫グロブリンが２つの結合部位を持つように、各Ｌ鎖／Ｈ鎖対の可変領域は抗体結合部位を形成する。
天然起源の免疫グロブリン鎖の可変領域は、相補性決定領域すなわちＣＤＲとも呼ばれる３つの超可変領域により連結した、比較的保存された、一般的に同じ構造のフレームワーク領域（ＦＲ）を示す。Ｌ鎖およびＨ鎖はともに、Ｎ末からＣ末の方向に、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４領域を含む。各ドメインへのアミノ酸の割当は、Kabat et al. (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5.sup.th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991)の定義にしたがう。免疫グロブリン鎖のアミノ酸についての他の番号付け系としては、IMGT.RTM. (International ImMunoGeneTics information system; Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol. 29:185-203; 2005)およびAHo (Honegger and Pluckthun, J. Mol. Biol. 309(3):657-670; 2001)が挙げられる。
抗体は、血清または血漿のような、種々の抗原特異性を有する免疫グロブリンを含む供給源から入手し得る。該抗体を親和性精製に付した場合、特定の抗原特異性に富むようにすることができる。かかる抗体の富化生成物は、通常、特定の抗原に対する特異的な結合活性を有する抗体が約１０％よりも少ない状態で作製される。これらの生成物に対して親和性精製を複数回行うことで、該抗原に対する特異的な結合活性を有する抗体の割合を上昇させることができる。このように作製した抗体は、しばしば、「単一特異性」と称される。単一特異性抗体生成物は、特定の抗原に対する特異的な結合活性を有する抗体の割合が、約１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、７５%、８０%、８５%、９０%、９５%、９７%、９９%または９９.９%である状態で製造されてよい。
「抗体」は、特にことわらない限り、インタクトな免疫グロブリンまたは、特定の結合についてインタクトな抗体と競合する、その抗原結合部位を指す。抗原結合部位は、組み換えＤＮＡ技術またはインタクトな抗体の酵素的もしくは化学的切断により作製し得る。抗原結合部位としては、とりわけ、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、F(ab')２、Fv、ドメイン抗体 (dAb) および相補性決定領域(CDR) 断片、一本鎖抗体(scFv)、キメラ抗体、二特異性抗体、三特異性抗体、四特異性抗体および特定の抗原をポリペプチドに結合させるのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部を含むポリペプチドが挙げられる。
Ｆａｂ断片は、VL、VH、CLおよびCH１領域を有する一価の断片であり; F(ab')２断片は、ヒンジ領域においてジスルフィド結合により連結した２つのＦａｂ断片を有する二価の断片であり; Fd断片は、VHおよびCH１領域を有し; Fv断片は、抗体の単一のアームのVL領域およびVH領域を有し; dAb断片は、VH領域、VL領域または、VHもしくはVL領域の抗原結合断片を有する (米国特許第6,846,634号および第6,696,245号、米国特許公開第20/0202512号; 第2004/0202995号; 第2004/0038291号; 第2004/0009507号;第20 03/0039958号およびWard et al., Nature 341:544-546, 1989)。
一本鎖抗体(scFv)は、VL領域およびVH領域が、リンカー(例えばアミノ酸残基の合成配列) により連結して連続的な蛋白質鎖を形成し、該蛋白質が折り重なり、一価の抗原結合部位を形成できる程度に該リンカーが長い抗体である(例えば、Bird et al., 1988, Science 242:423-26およびHuston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-83参照)。二特異性抗体は、２つのポリペプチド鎖を含み、各ポリペプチド鎖が、同一鎖上の２つの領域間で対になるには短すぎるリンカーにより連結しているVHおよびVL領域を含むため、各ドメインが他のポリペプチド鎖上の相補的なドメインと対になっている二価の抗体である(例えば、Holliger et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-48およびPoljak et al., 1994, Structure 2:1121-23参照)。二特異性抗体の２つのポリペプチド鎖が同一である場合、それらが対になることにより生じる二特異性抗体は、２つの同一の抗原結合部位を有する。異なる配列を有するポリペプチド鎖は、２つの異なる抗原結合部位を有する二特異性抗体の作製に用いることができる。同様に、三特異性抗体および四特異性抗体は、それぞれ３つおよび４つのポリペプチド鎖を含み、３つおよび４つの抗原結合部位を形成する抗体であり、該抗原結合部位は同一であっても異なっていてもよい。
特定の抗体の相補性決定領域(CDR)およびフレームワーク領域 (FR)は、上述のKabat et ala; Lefranc et al.,および／またはHonegger and Pluckthunに記載されている系を用いて同定し得る。１種以上のCDRを共有結合もしくは非共有結合により分子に組み入れて、抗原結合蛋白質としてもよい。抗原結合蛋白質は、大きいポリペプチド鎖の一部としてCDRを取り込んでも、他のポリペプチド鎖にＣＤＲを共有結合させていても、またはＣＤＲを非共有結合により取り込んでいてもよい。該CDRにより、抗原結合蛋白質が、所望の特定抗原に特異的に結合することが可能になる。
抗原結合蛋白質は、１つ以上の結合部位を有していてよい。結合部位が２つ以上である場合、該結合部位は、互いに同一であっても異なっていてもよい。例えば、天然起源のヒト免疫グロブリンは、典型的には２つの同一の結合部位を持ち、「二特異性」または「二機能性」抗体は、２つの異なる結合部位を持つ。
「ヒト抗体」という語は、ヒト免疫グロブリン配列由来の可変領域および定常領域を１つ以上有する抗体全てを含む。態様の一において、完全ヒト抗体の可変領域および定常領域は、全てヒト免疫グロブリン配列由来である（完全ヒト抗体）。これらの抗体は、例えば以下に示すような種々の方法で作製されてよく、例えば、ヒトのＨ鎖および／またはＬ鎖をコードする遺伝子から得られる抗体を発現するように遺伝的に修飾したマウスを、所望の抗原で免疫化することにより作製することも含まれる。
ヒト化抗体は、該ヒト化抗体をヒト対象に投与した場合に、非ヒト種抗体と比較して、免疫応答を誘発する可能性が低くなるように、および／または誘発する免疫応答の重症度が低くなるようにするための、１つ以上のアミノ酸の置換、欠失および／または付加により、非ヒト種由来の抗体配列とは異なる配列を有する。態様の一において、非ヒト種抗体のＨ鎖および／またはＬ鎖のフレームワーク領域および定常領域の特定のアミノ酸を変異させてヒト化抗体を作製する。他の態様において、ヒト抗体の定常領域を、非ヒト種の可変領域に融合させる。他の態様において、非ヒト抗体の１つ以上のＣＤＲ配列の１つ以上のアミノ酸を変異させて、ヒト対象に投与した場合に、該非ヒト抗体の免疫原性を低下させ、ここで、前述の変異させたアミノ酸残基は、抗体の抗原への免疫特異的な結合にとって重要なものでないか、または、アミノ酸配列の変異が、保存的な変異であるため、該ヒト化抗体の抗原への結合が、非ヒト抗体の抗原への結合よりも有意に低くなることはない。ヒト化抗体の作製方法は、例えば米国特許第6,054,297号; 第5,886,152号;および第5,877,293号に記載されている。
「キメラ抗体」という語は、１つの抗体由来の１つ以上の領域と他の１つ以上の抗体由来の１つ以上の領域とを含む抗体を指す。態様の一において、１つ以上のＣＤＲは、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体由来である。他の態様において、全てのＣＤＲがヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体由来である。他の態様において、２つ以上のヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体由来のＣＤＲが、キメラ抗体において混合され、対応している。例えば、キメラ抗体は、第一のヒト抗PAR-２抗体のＬ鎖由来のCDR１、第二のヒトＰＤ−Ｌ１抗体のＬ鎖由来のＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに、第三の抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＨ鎖由来ＣＤＲを含んでいてよい。他の組み合わせも可能である。
さらに、フレームワーク領域は、同一の抗ＰＤ−Ｌ１抗体の１つ由来であっても、１つ以上の異なる抗体由来であってもよく、例えばヒト抗体由来であっても、またはヒト化抗体由来であってもよい。キメラ抗体の一例においては、Ｈ鎖および／またはＬ鎖の一部は、特定の種由来の抗体と同一であるか、相同であるかもしくは該抗体由来であるか、または、特定の抗体のクラスまたはサブクラスに属しており、一方、該鎖の残りは、他の種由来の抗体と同一であるか、相同であるかもしくは該抗体由来であるか、または他の抗体のクラスもしくはサブクラスに属している。所望の生物活性(すなわち、ＰＤ−Ｌ１に対する特異的な結合能)を示す該抗体の断片も含まれる。
「中和抗体」または「阻害抗体」は、過剰の抗ＰＤ−Ｌ１抗体が本明細書の実施例に記載のアッセイで、活性化の量を少なくとも約２０％低下させる場合、ＰＤ−Ｌ１の蛋白質分解性の活性化を阻害する抗体である。種々の態様において、該抗原結合蛋白質は、ＰＤ−Ｌ１の蛋白質分解性の活性化量を少なくとも３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、７５%、８０%、８５%、９０%、９５%、９７%、９９%および９９.９%低下させる。
抗体の断片または類似体は、本明細書の以下の記載および当該分野で公知の技術を用いて当業者により容易に製造し得る。断片または類似体のＮ末端およびＣ末端は、機能性ドメインの境界の近くであることが好ましい。構造ドメインおよび機能性ドメインは、ヌクレオチドおよび／またはアミノ酸配列を、公共のもしくは私有の配列データベースと比較することにより特定し得る。コンピューターによる比較方法を用いて、構造および／または機能が知られている他の蛋白質に見られる配列モチーフまたは予測される蛋白質立体構造を特定してもよい。公知の３次元構造に折りたたまれる蛋白質配列を特定する方法が知られている。Bowie et al., 1991, Science 253:164を参照のこと。
「ＣＤＲ移植抗体(CDR grafted antibody)」は、特定の種の抗体またはアイソタイプ由来の１つ以上のＣＤＲと、同じもしくは異なる種の抗体またはアイソタイプ由来のフレームワークを含む抗体である。
「多重特異性抗体」は、１つ以上の抗原の２つ以上のエピトープを認識する抗体である。この種類の抗体のサブクラスは、同じもしくは異なる抗原の２つの異なるエピトープを認識する、「二重特異性抗体」である。
抗原結合蛋白質は、抗原（例えばヒトＰＤ−Ｌ１）に１nM以下の解離定数で結合する場合、「特異的に結合」しているとみなされる。
「抗原結合ドメイン」、「抗原結合領域」または「抗原結合部位」は、抗原と相互作用し、抗原結合蛋白質の抗原に対する特異性および親和性に寄与するアミノ酸残基（または他の部分）を含む、抗原結合蛋白質の一部である。抗原に特異的に結合する抗体については、ここに、少なくとも１つのＣＤＲドメインの少なくとも一部が含まれる。
「エピトープ」は、抗原結合蛋白質（例えば抗体）が結合する、分子の部位である。エピトープは、該分子の非近接部位(例えば、ポリペプチドにおいて、その一次配列では近接していないが、三次構造および四次構造では、抗原結合蛋白質が結合できる程度に互いに近接しているアミノ酸残基)を含んでいてもよい。
２つのポリヌクレオチドまたは２つのポリペプチド配列の「パーセント同一性」は、該配列をＧＡＰコンピュータープログラム(GCG Wisconsin Package, version １０.３ の一部(Accelrys, San Diego, Calif.))をそのデフォルトのパラメーターで用いて比較することにより決定する。
「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」および「核酸」という語は、本明細書を通じて互換可能なように用いられ、DNA分子 (例えばcDNAまたはゲノムDNA)、RNA分子 (例えばmRNA)、核酸類似体（例えばペプチド核酸および非天然起源のヌクレオチド類似体）を用いて作製したDNAまたはRNA類似体およびその混成体を含む。該核酸分子は、一本鎖であっても二本鎖であってもよい。態様の一において、本発明の核酸分子は、抗体、その断片、誘導体、ムテインまたは変異体をコードする、近位のオープンリーディングフレームを含む。
ギャップを導入することなく、１本のポリヌクレオチド中の全てのヌクレオチドが、もう１本のポリヌクレオチドの相補的なヌクレオチドと反対になるように、２本の一本鎖ポリヌクレオチドの配列を逆平行方向に並べることができ、いずれかの配列の５’末端または３’末端に不対ヌクレオチドが生じることがない場合、これらのポリヌクレオチドは互いの「相補体」である。２つのポリヌクレオチドが、適度に厳密な条件下で互いにハイブリダイズすることができる場合、ポリヌクレオチドは、他のポリヌクレオチドと「相補的」である。したがって、ポリヌクレオチドは、他のポリヌクレオチドの相補体ではないが、相補的である場合がある。
「ベクター」は、そこに連結した他の核酸を細胞に導入するのに用い得る核酸である。ベクターの１種は、「プラスミド」であり、これは、付加的な核酸セグメントを結合させることができる、直鎖もしくは環状の二本鎖ＤＮＡ分子を指す。他の種類のベクターとしては、付加的なＤＮＡセグメントをウイルスゲノムに導入することができるウイルスベクター(例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルス)がある。特定のベクターは、それらが導入されたホスト細胞中で、自立的に複製を行うことができる(例えば、バクテリアの複製起源を含むバクテリアベクターおよびエピソーム哺乳類ベクター)。他のベクター (例えば非エピソーム哺乳類ベクター) には、ホスト細胞への導入時に、ホスト細胞のゲノムに取り込まれ、それにより、ホストゲノムとともに複製されるものがある。「発現ベクター」は、選択したポリヌクレオチドを発現させ得る、ベクターの一種である。
調節配列がヌクレオチド配列の発現（例えばレベル、タイミングまたは発現部位）に影響を与える場合、ヌクレオチド配列は、調節配列に「作動可能に連結」している。「調節配列」は、それが作動可能に連結している核酸の発現（例えばレベル、タイミングまたは発現部位）に影響を与える核酸である。調節配列は、例えば、直接的に、または１つ以上の他の分子（例えば、調節配列および／または核酸に結合するポリペプチド）の作用を介して、調節される核酸に影響を及ぼし得る。調節配列の例としては、例えばプロモーター、エンハンサーおよび他の発現調節エレメント（例えばポリアデニル化シグナル）が挙げられる。調節配列のさらなる例は、例えば、Goeddel, 1990, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CalifおよびBaron et al., 1995, Nucleic Acids Res. 23:3605-06に記載されている。
「ホスト細胞」は、核酸、例えば本発明の核酸を発現させるのに用い得る細胞である。ホスト細胞は、大腸菌 (E. Coli)のような原核生物であっても、または真核生物、例えば単細胞真核生物（例えば酵母または他の真菌）、植物細胞（例えばタバコまたはトマト植物細胞）、動物細胞（例えばヒト細胞、サル細胞、ハムスター細胞、ラット細胞、マウス細胞または昆虫細胞）またはハイブリドーマであってもよい。ホスト細胞の例としては、サルの腎臓細胞であるCOS-７細胞株 (ATCC CRL 1651) (Gluzman et al., 1981, Cell 23:175)、L細胞、C127細胞、3T3細胞 (ATCC CCL 163)、チャイニーズハムスター卵巣 (CHO) 細胞またはその誘導体、例えばVeggie CHOおよび血清不含培地で増殖する、関連細胞株(Rasmussen et al., 1998, Cytotechnology 28:31参照)またはDHFRが欠損しているCHO系統のDX-B11 (Urlaub et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-20参照)、HeLa細胞、BHK (ATCC CRL 10)細胞株、アフリカミドリザルの腎臓細胞株CV1由来のCV1/EBNA細胞株 (ATCC CCL 70) (McMahan et al., 1991, EMBO J. 10:2821参照)、ヒト胎児由来腎臓細胞、例えば293、293 EBNAもしくはMSR 293、ヒト表皮Ａ431細胞、ヒトColo205細胞、他の形質転換霊長類細胞株、正常二倍体細胞、初代培養組織の試験管内培養由来の細胞株、初代人工培養組織、HL-60、U937、HaKまたはJurkat細胞が挙げられる。典型的に、ホスト細胞は、ポリペプチドをコードする核酸で形質転換または遺伝子導入し、次にそれを該ホスト細胞中で発現させることのできる培養細胞である。「組み換えホスト細胞」という語は、発現させる核酸で形質転換したか、または遺伝子導入したホスト細胞を表すのに用い得る。ホスト細胞はまた、核酸を含むが、調節配列を該核酸と作動可能に連結するように該ホスト細胞に導入しなければ、所望のレベルでは該核酸を発現しない細胞であってもよい。ホスト細胞という語は、特定の対象細胞だけでなく、該細胞の子孫もしくは潜在的な子孫も指すということは理解されている。世代が引き継がれる際に、例えば変異または環境の影響によって特定の変化が起こり得るため、かかる子孫は実際には親細胞と同一ではない可能性もあるが、本明細書で用いる該用語の範囲内に含まれる。
好ましくは、処置する哺乳類のがんは、卵巣がん、結腸がん、乳がんまたは肝がん細胞株、骨髄腫、神経芽腫由来CNS腫瘍、単球性白血病、Ｂ細胞由来白血病、Ｔ細胞由来白血病、Ｂ細胞由来リンパ腫、Ｔ細胞由来リンパ腫、肥満細胞由来腫瘍およびその組み合わせからなる群から選択される。
本発明のポリペプチドは、当該分野で公知の、任意の標準的な方法を用いて作製してよい。一例としては、ポリペプチドは、該ポリペプチドをコードする核酸配列（例えばｃＤＮＡ）を組み換え発現ベクターに挿入し、発現を促進する条件下にて該ＤＮＡ配列を発現させることによる、組み換えＤＮＡ法により作製する。
本明細書に記載する種々のポリペプチドの任意のものをコードする核酸は、化学的に合成してもよい。細胞内の発現を上昇させるために、コドン使用頻度を選択してもよい。該コドン使用頻度は、選択する細胞の種類に依存する。大腸菌および他の細菌ならびに哺乳類細胞、植物細胞、酵母細胞および昆虫細胞について、特定化したコドン使用頻度パターンが発達している。例えば: Mayfield et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003 100(2):438-42; Sinclair et al. Protein Expr. Purif. 2002 (1):96-105; Connell N D. Curr. Opin. Biotechnol. 2001 12(5):446-9; Makrides et al. Microbiol. Rev. 1996 60(3):512-38; およびSharp et al. Yeast. 1991 7(7):657-78を参照のこと。
核酸操作の一般的な技術は、例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2 ed., 1989またはF. Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (Green Publishing and Wiley-Interscience: New York, 1987) およびその最新版に記載されており、これらの文献は引用により本明細書中に包含される。ポリペプチドをコードするＤＮＡは、哺乳類、ウイルスまたは昆虫遺伝子由来の適当な転写もしくは翻訳調節エレメントに作動可能に連結している。かかる調節エレメントには、転写プロモーター、転写を調節する任意のオペレーター配列、適当なｍＲＮＡリボソーム結合部位をコードする配列ならびに転写および翻訳の終結を調節する配列が含まれる。通常複製起点によってもたらされる、ホストにおける複製能および、形質転換体の認識を促進するための選択遺伝子をさらに組み込んでもよい。
また、該組み換えＤＮＡは、蛋白質精製に有用であり得る、任意の種類の蛋白質タグ配列を含んでいてよい。蛋白質タグの例としては、ヒスチジンタグ、ＦＬＡＧタグ、ｍｙｃタグ、ＨＡタグ、またはＧＳＴタグが挙げられるが、これらに限定されるものではない。細菌、真菌、酵母および哺乳類細胞ホストに用いる適当なクローニングおよび発現ベクターはCloning Vectors: A Laboratory Manual, (Elsevier, N.Y., 1985)に記載されている。
該発現コンストラクトを、適当な方法を用いてホスト細胞に導入する。ホスト細胞へ核酸を導入する方法としては、当該分野において種々の方法が知られており、例えば、エレクトロポレーション；塩化カルシウム、塩化ルビジウム、リン酸カルシウム、DEAE−デキストランまたは他の物質を用いた遺伝子導入；微粒子銃；リポフェクション；および感染（ベクターが感染性である場合）が挙げられるが、これらに限定されない。適当なホスト細胞としては、原核生物、酵母、哺乳類細胞または細菌細胞が挙げられる。
適当な細菌としては、グラム陰性もしくはグラム陽性生物、例えば大腸菌またはバチルス種(Bacillus spp.)が挙げられる。酵母、好ましくはサッカロマイシス(Saccharomyces)種、例えば出芽酵母(S. cerevisiae)を、ポリペプチドの作製に用いてもよい。種々の哺乳類もしくは昆虫細胞の培養系を、組み換え蛋白質の発現に用いてもよい。昆虫細胞内で異種性の蛋白質を作製するためのバキュロウイルス系は、LuckowおよびSummersにより概説されている(Bio/Technology, 6:47, 1988)。適当な哺乳類ホスト細胞株の例としては、内皮細胞、COS-7サル腎臓細胞、CV-1、L細胞、C127、3T3、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)、HEK（ヒト胎児由来腎臓）細胞、HeLa、293、293TおよびBHK細胞株が挙げられる。精製ポリペプチドは、適当なホスト／ベクター系を培養して組み換え蛋白質を発現させることにより作製する。多くの適用において、本明細書に記載のポリペプチドの多くはサイズが小さいため、大腸菌での発現が好ましい発現方法となる。その後、該蛋白質を、培養培地または細胞抽出物から精製する。
本明細書に記載の蛋白質は、細胞翻訳系を用いて作製してもよい。かかる目的のためには、該ポリペプチドをコードする核酸を修飾して、試験管内での転写によるｍＲＮＡの産生および、用いる特定の無細胞系（真核生物、例えば哺乳類もしくは酵母の無細胞翻訳系または原核生物、例えば細菌の無細胞翻訳系）における該ｍＲＮＡの無細胞翻訳を可能にしなければならない。
ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドはまた、化学合成 (例えば、 Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., 1984, The Pierce Chemical Co., Rockford, Illに記載の方法)を用いて作製してもよい。該蛋白質の修飾もまた、化学合成によって作製してよい。
本発明のポリペプチドは、蛋白質化学の分野で一般的に知られている蛋白質の単離／精製方法により精製し得る。非限定的な例としては、抽出、再結晶、塩析（例えば、硫酸アンモニウムもしくは硫酸ナトリウムを用いた塩析）、遠心分離、透析、限外濾過、吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、ゲル濾過、ゲル浸透クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、電気泳動、向流分配またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。精製後、ポリペプチドは、当該分野で公知の任意の方法、例えば非限定的な例としては、濾過および透析によって、緩衝媒体を交換するか、および／または、濃縮してもよい。
該精製ポリペプチドは、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８％の純度である。厳密な純度の値に関わらず、本ポリペプチドは、医薬的製品として用いるのに充分な純度である。
ポリペプチドの翻訳後修飾
特定の態様において、本発明の結合ポリペプチドは、さらに、翻訳後修飾を含んでいてもよい。翻訳後の蛋白質修飾の例としては、リン酸化、アセチル化、メチル化、ADP-リボース化、ユビキチン化、グリコシル化、カルボニル化、SUMO化、ビオチン化またはポリペプチド側鎖もしくは疎水性基の付加が挙げられる。結果として、修飾された可溶ポリペプチドには、非アミノ酸エレメント、例えば脂質、多糖もしくは単糖、およびリン酸が含まれていてよい。グリコシル化の好ましい形態は、該ポリペプチドに１つ以上のシアル酸部分を結合させる、シアル酸付加である。シアル酸部分は、該蛋白質の溶解度および血清半減期を改善する一方で、免疫原性を低下させる。Raju et al. Biochemistry. 2001 31; 40(30):8868-76を参照のこと。該非アミノ酸エレメントのポリペプチドの官能性に対する影響は、そのＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１の機能に対する拮抗作用、例えば血管新生または腫瘍成長に対する阻害効果について試験してよい。
特定の態様の一において、対象の可溶ポリペプチドの修飾形態は、かかる対象の可溶ポリペプチドの非蛋白質性のポリマーへの連結を含む。特定の態様の一において、該ポリマーは、米国特許第4,640,835号; 第4,496,689号; 第4,301,144号; 第4,670,417号; 第4,791,192号または第4,179,337号に記載されているように、ポリエチレングリコール(「ＰＥＧ」)、ポリプロピレングリコールまたはポリオキシアルキレンである。
ＰＥＧは、市販されているか、または当該分野でよく知られている方法によるエチレングリコールの開環重合により製造し得る水溶性ポリマーである(Sandler and Karo, Polymer Synthesis, Academic Press, New York, Vol. 3, p 138-161)。「ＰＥＧ」という語は、サイズまたはＰＥＧ末端の修飾に関わらず、任意のポリエチレングリコール分子を広く指すのに用いられ、
式: Ｘ--Ｏ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ-１ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ (１)
で表され、式中で、ｎは２０〜２３００であり、ＸはＨまたは末端修飾、例えばＣ１-４アルキルである。態様の一において、本発明のＰＥＧは、一方の末端がヒドロキシまたはメトキシである、すなわち、ＸがＨまたはＣＨ３である(「メトキシＰＥＧ」)。ＰＥＧは、さらに、結合反応に必要な化学基を含んでいてよく; それは、該分子の化学合成により生じたものか、または;分子の距離が最適になるためのスペーサーである。さらに、該ＰＥＧは、互いに結合している１つ以上のＰＥＧ側鎖からなっていてよい。２つ以上のＰＥＧ鎖を有するＰＥＧは、多アーム(multiarmed)または分枝ＰＥＧと呼ばれる。分枝ＰＥＧは、例えば、ポリエチレンオキシドを種々のポリオール、例えば、グリセロール、ペンタエリトリトール(pentaerythriol)およびソルビトールに添加することにより作製し得る。例えば、４分枝ＰＥＧは、ペンタエリトリトール(pentaerythriol)とエチレンオキシドから作製し得る。分枝ＰＥＧは、例えば欧州特許公開第0 473 084号および米国特許第5,932,462号に記載されている。ＰＥＧの形態の一つには、リジンの第一級アミノ基を介して結合した２ＰＥＧ側鎖 (ＰＥＧ２) が挙げられる(Monfardini et al., Bioconjugate Chem. 6 (1995) 62-69)。
ＰＥＧはよく知られているが、ＰＥＧ化１０Fn３ポリペプチドが、ＰＥＧ化して、リガンド結合活性を維持し得ることが示されたのは、知る限りではこれが最初である。好ましい態様において、該ＰＥＧ化１０Fn３ポリペプチドは、部位特異的なＰＥＧ化、特に、Ｎ末端またはＣ末端におけるシステインへのＰＥＧの結合により、作製される。したがって、本発明は、薬理学的な性質が改善されている標的結合性の１０Fn３ポリペプチドであって、該１０Fn３ドメインのループの少なくとも１つが標的結合に機能している、約８０〜約１５０アミノ酸の１０Fn３ドメインおよび；共有結合したPEG部分を含む１０Fn３ポリペプチドを提供し、ここで、該１０Fn３ポリペプチドは哺乳類において、１００nMより低いＫＤで標的に結合し、３０mL/時間/kgより低いクリアランス率を示す。該ＰＥＧ部分は、１０Fn３ポリペプチドに、部位特異的なＰＥＧ化、例えばＣｙｓ残基への結合によって結合していてよく、ここで、該Cys残基は、該１０Fn３ポリペプチドのＮ末端またはＮ末端とＮ最末端のβ鎖もしくはβ様鎖の間、または該１０Fn３ポリペプチドのＣ末端またはＣ末端とＣ最末端のβ鎖もしくはβ様鎖の間に位置していてよい。Cys残基は、他の位置、具体的には、標的結合に関与しない任意のループ上であってもよい。ＰＥＧ部分は、他の化学反応、例えば、アミンへの結合によって、結合していてもよい。
ＰＥＧのペプチドまたは蛋白質への結合は、通常、ＰＥＧの活性化および該活性化ＰＥＧ中間体の、標的蛋白質／ペプチドへの直接的なカップリング、もしくは、続いて活性化されて標的蛋白質／ペプチドにカップリングするリンカーへのカップリングを伴う(Abuchowski et al., J. Biol. Chem., 252, 3571 (1977) and J. Biol. Chem., 252, 3582 (1977)、Zalipsky, et al., and Harris et. al., in: Poly(ethylene glycol) Chemistry: BiotechnicalおよびBiomedical Applications; (J. M. Harris ed.) Plenum Press: New York, 1992; Chap.21 and 22を参照のこと)。ＰＥＧ分子を含む結合ポリペプチドもまた、結合蛋白質として知られていること、その一方で、結合しているＰＥＧ分子を欠落する蛋白質は、非結合体と称し得ることは留意されるべきである。
ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドへの結合については、例えば、約１,０００ダルトン (Da)〜１００,０００Da (ｎは２０〜２３００)の、種々の分子量のＰＥＧを選択してよい。ＰＥＧにおける繰り返しユニットの数「ｎ」は、Ｄａで表される分子量に近似される。活性化リンカー上のＰＥＧの組み合わせた分子量が、医薬用途に適当であることが好ましい。したがって、態様の一において、該ＰＥＧ分子の分子量は、１００,０００Daを超えない。例えば、３つのＰＥＧ分子がリンカーに結合している場合、各ＰＥＧ分子は、１２,０００Da (各ｎは約２７０)という同じ分子量を有し、このとき、リンカー上のＰＥＧの総分子量は約３６,０００Da (ｎの合計は約８２０)である。該リンカーに結合したＰＥＧの分子量は異なっていてもよく、例えば、リンカー上の３つの分子のうち、２つのＰＥＧ分子がそれぞれ５,０００Da (各ｎは約１１０) であり、１つのＰＥＧ分子が１２,０００ Da (ｎは約２７０)であってよい。
本発明の特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドは、
式:--ＣＯ--(ＣＨ２)ｘ--(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｍ--ＯＲ
のポリ（エチレングリコール）基の１つに、該ポリ(エチレングリコール) 基の--ＣＯ (すなわちカルボニル)が、結合ポリペプチドのアミノ基の１つとアミド結合を形成するように、共有結合しており;Ｒは低級アルキルであり; ｘは２または３であり; ｍは約４５０〜約９５０であり; ｎおよびｍは、結合体から結合性のポリペプチドを引いた分子量が約１０〜４０ kDaになるように選択される。態様の一において、結合ポリペプチドのリジンの６-アミノ基は、利用可能な (遊離の) アミノ基である。
上述の結合体は、より具体的には、式（ＩＩ）:
Ｐ--ＮＨＣＯ--(ＣＨ２)ｘ--(ＯＣＨ２ＣＨ２)ｍ--ＯＲ (II)
によって表され、式中、Pは本明細書に記載の結合ポリペプチドの基であり（すなわち式（ＩＩ）に示すカルボニルとアミド結合を形成するアミノ基を含まない）； Ｒは低級アルキルであり; xは２または３であり; ｍは約４５０〜約９５０であり、結合体から結合ポリペプチドを引いた分子量が約１０〜約４０kDaになるように選択される。本明細書において、「ｍ」の特定の範囲は、配向について意味を持つ。「ｍ」の範囲は、いずれの場合においても、ＰＥＧ基の分子量によって厳密に決定される。
当業者は、例えば、ＰＥＧ化結合ポリペプチドが、治療的にどのように用いられるか、所望の用量、循環時間、蛋白質分解に対する耐性、免疫原性および他の考慮する事項に基づいて、ＰＥＧの適当な分子量を選択し得る。蛋白質の性質を増強させるためのＰＥＧおよびその使用に関する議論については、Katre, Advanced Drug Delivery Reviews 10: 91-114 (1993)を参照のこと。
態様の一において、PEG分子は、活性化して、結合ポリペプチド上のアミノ基、例えばリジンと反応してもよい (Bencham et al., Anal. Biochem., 131, 25 (1983); Veronese et al., Appl. Biochem., 11, 141 (1985).; Zalipsky et al., Polymeric Drugs and Drug Delivery Systems, adrs 9-110 ACS Symposium Series 469 (1999); Zalipsky et al., Europ. Polym. J., 19, 1177-1183 (1983); Delgado et al., Biotechnology and Applied Biochemistry, 12, 119-128 (1990))。
特定の態様の一において、ＰＥＧのカルボネートエステルは、ＰＥＧ−結合ポリペプチド結合体を形成するのに用いられる。Ｎ，Ｎ’-ジスクシンイミジルカルボネート (DSC)を、ＰＥＧとの反応に用いて、活性化混合ＰＥＧ-スクシンイミジルカルボネートを形成し、これを次にリンカーの求核基または結合ポリペプチドのアミノ基と反応させてもよい (米国特許第５,２８１,６９８号および第５,９３２,４６２号参照)。同様の種類の反応において、１,１’-(ジベンゾトリアゾリル)カルボネートおよびジ-(２-ピリジル)カルボネートを、ＰＥＧと反応させて、それぞれＰＥＧ-ベンゾトリアゾリルおよびＰＥＧ-ピリジル混合カルボネート(米国特許第５,３８２,６５７号)を形成してよい。
１０Fn３ポリペプチドのＰＥＧ化は、当該分野の最新の方法によって、例えば結合ポリペプチドと求電子活性ＰＥＧ(供給元: Shearwater Corp., USA, www.shearwatercorp.com)の反応によって行ってよい。本発明の好ましいPEG試薬は、例えば、N-スクシンイミジルプロピオネート (PEG-SPA)、ブタノエート (PEG-SBA)、PEG-スクシンイミジルプロピオネートまたは分枝N-ヒドロキシスクシンイミド、例えばmPEG２-NHS (Monfardini et al., Bioconjugate Chem. 6 (1995) 62-69)である。該方法を、結合ポリペプチドのリジンのｆ−アミノ基またはＮ末端のアミノ基でのＰＥＧ化に用いてよい。
他の態様において、ＰＥＧ分子を、結合ポリペプチド上のスルフヒドリル基にカップリングさせてよい(Sartore et al., Appl. Biochem. Biotechnol., 27, 45 (1991); Morpurgo et al., Biocon. Chem., 7, 363-368 (1996); Goodson et al., Bio/Technology (1990) 8, 343; 米国特許第5,766,897号)。米国特許第6,610,281号および第5,766,897号には、スルフヒドリル基にカップリングさせてよい、反応性のＰＥＧ種の例が記載されている。
ＰＥＧ分子が、結合ポリペプチドのシステイン残基に結合している態様において、該システイン残基は、結合ポリペプチド由来のものである場合もある一方で、他の態様においては、１つ以上のシステイン残基が結合ポリペプチド中に操作により導入されている場合もある。システイン残基を作製するために、結合ポリペプチドコード配列に変異を導入してもよい。これは、例えば、１つ以上のアミノ酸残基をシステインに変異させることにより達成し得る。システイン残基に変異させるのに好ましいアミノ酸としては、セリン、スレオニン、アラニンおよび他の親水性残基が挙げられる。システインに変異させる残基は、表面に露出している残基であることが好ましい。一次配列または蛋白質に基づいて、残基の表面接近性を予測するためのアルゴリズムが、当該分野ではよく知られている。あるいは、結合ポリペプチドがそれに基づいてデザインされ、展開されているフレームワークの結晶構造が解明されている場合、結合ポリペプチドのアミノ酸配列を比較することにより、表面残基を予測し(Himanen et al., Nature. (2001) 20-27; 414(6866):933-8を参照のこと)、それにより表面に露出する残基を特定することができる。態様の一において、システイン残基をＮ末端および／またはＣ末端もしくはその付近、またはループ領域内にて、結合ポリペプチドに導入する。
いくつかの態様において、ＰＥＧ化結合ポリペプチドは、Ｎ末端のアミノ酸のαアミノ基に共有結合したＰＥＧ分子を含む。部位特異的なＮ末端の還元的アミノ化は、Pepinsky et al., (2001) JPET, 297, 1059および米国特許第5,824,784号に記載されている。他の利用可能な求核性アミノ基を用いた蛋白質の還元的アミノ化のためのＰＥＧ−アルデヒドの使用が、米国特許第4,002,531号、Wieder et al., (1979) J. Biol. Chem. 254,12579および Chamow et al., (1994) Bioconjugate Chem. 5, 133に記載されている。
他の態様において、ＰＥＧ化結合ポリペプチドは、リンカーに共有結合した１つ以上のＰＥＧ分子を含み、該リンカーは、それ自体は結合ポリペプチドのＮ末端のアミノ酸残基のαアミノ基に結合している。かかる方法は、米国特許公開第2002/0044921号および国際公開第094/01451号に記載されている。
態様の一において、結合ポリペプチドは、Ｃ末端においてＰＥＧ化される。特定の態様の一において、蛋白質は、Ｃ末端のアジドメチオニンの導入およびそれに続くシュタウディンガー反応を介するメチル−ＰＥＧ−トリアリールホスフィン化合物の結合によりＣ末端でＰＥＧ化される。このＣ末端の結合方法は、Cazalis et al., Bioconjug. Chem. 2004; 15(5):1005-1009に記載されている。
結合ポリペプチドのモノＰＥＧ化は、また、国際公開第94/01451号に記載の一般的な方法によって作製してもよい。国際公開第94/01451号は、修飾された末端のアミノ酸のα炭素反応基を有する組み換えポリペプチドを作製する方法を記載している。該方法の工程には、該組み換えポリペプチドの形成および該ポリペプチドを、Ｎ末端αアミンおよびＣ末端αカルボキシルに生物学的に付加した、１つ以上の保護基で保護することを含む。その後、該ポリペプチドを、化学的な保護剤と反応させて、反応性の側鎖基を選択的に保護し、それにより、側鎖が修飾されるのを防いでよい。その後、該ポリペプチドを、生物学的な保護基に特異的な切断試薬で切断し、保護されていない末端アミノ酸α炭素反応性基を形成する。かかる保護されていない末端のアミノ酸のα炭素反応基を、化学修飾剤を用いて修飾する。次に、側鎖が保護されている、末端が修飾されたシングルコピーのポリペプチドを、側鎖基において脱保護し、末端が修飾された組み換えシングルコピーポリペプチドを形成する。該方法の工程の数および順番は、該ポリペプチドのＮ末端および／またはＣ末端のアミノ酸にて選択的な修飾を達成するために変動してよい。
結合反応中の、結合ポリペプチドの活性化ＰＥＧに対する比率は約１:０.５〜１:５０、約１:１〜１:３０または約１:５〜１:１５であってよい。ＰＥＧの結合ポリペプチドへの共有結合による付加を触媒する本発明の方法において、種々の水性緩衝液を用いてよい。態様の一において、緩衝液のpHは、約７.０〜９.０である。他の態様において、該pHは、わずかに塩基性の範囲、例えば約７.５〜８.５である。中性の範囲に近いpKaを有する緩衝液、例えばリン酸緩衝液を用いてもよい。
ＰＥＧ化結合ポリペプチドの精製に、当該分野で知られている慣用的な分離および精製技術、例えばサイズ排除クロマトグラフィー（例えばゲル濾過）およびイオン交換クロマトグラフィーを用いてよい。生成物は、SDS-PAGEを用いて分離してもよい。分離し得る生成物としては、モノ−、ジ−、トリ−、ポリ−ＰＥＧ化および非ＰＥＧ化結合ポリペプチドならびに遊離のＰＥＧが含まれる。モノＰＥＧ結合体のパーセンテージは、溶出ピーク周辺のより広範囲の画分をプールすることにより、組成物中のモノＰＥＧのパーセンテージが高くなるように調節することができる。モノＰＥＧ結合体が約９０％である場合に、収量および活性のバランスが良い。例えば、結合体の少なくとも９２％または少なくとも９６％がモノＰＥＧ種である組成物が望ましい場合もある。本発明の態様の一において、モノ−ＰＥＧ結合体のパーセンテージは、９０％〜９６％である。
態様の一において、本発明のＰＥＧ化結合ポリペプチドは、１つ、２つまたはそれより多いＰＥＧ部分を含む。態様の一において、該ＰＥＧ部分は、蛋白質の表面上および／または標的リガンドに接触する表面から離れた、アミノ酸残基に結合している。態様の一において、ＰＥＧ−結合ポリペプチドのＰＥＧの、組み合わせたまたは合計の分子量は、約３,０００Da〜６０,０００Daであり、場合によっては約１０,０００Da〜３６,０００Daである。態様の一において、該ＰＥＧ化結合ポリペプチド中のＰＥＧは、実質的に、直線の、直鎖ＰＥＧである。
本発明の態様の一において、該ＰＥＧ化結合ポリペプチド中のＰＥＧは、例えば４５０mM ヒドロキシルアミン(ｐＨ６.５)、８〜１６時間、室温にてヒドロキシルアミンアッセイを用いて、該ＰＥＧ化アミノ酸残基から加水分解されていないために、安定である。態様の一において、該組成物の８０%より多く、より好ましくは少なくとも９０%、最も好ましくは少なくとも９５%が、安定したモノ-ＰＥＧ-結合ポリペプチドである。
他の態様において、本発明のＰＥＧ化結合ポリペプチドは、修飾されていない蛋白質が有する生物活性を少なくとも２５%、５０%、６０%、７０%、８０%、８５%、９０%、９５%または１００%維持していることが好ましい。態様の一において、生物活性は、KD、konまたはkoffによって評価される、ＰＤ−Ｌ１への結合能を指す。特定の態様の一において、該ＰＥＧ化結合ポリペプチド蛋白質は、非ＰＥＧ化結合ポリペプチドと比較してＰＤ−Ｌ１への結合の上昇を示す。
ＰＥＧ修飾ポリペプチドの血清クリアランス率は非修飾結合ポリペプチドと比較して約１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、８０%または９０%低下し得る。該ＰＥＧ修飾ポリペプチドの半減期(t１/２)は、非修飾蛋白質の半減期と比べて、上昇していてよい。ＰＥＧ−結合ポリペプチドの半減期は、非修飾結合ポリペプチドと比較して、少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、８０%、９０%、１００%、１２５%、１５０%、１７５%、２００%、２５０%、３００%、４００%または５００%または１０００%上昇していてよい。いくつかの態様において、該蛋白質の半減期は、試験管内、例えば緩衝食塩水もしくは血清中で決定する。他の態様において、該蛋白質の半減期は、生体内半減期、例えば、血清または動物の他の体液中での半減期である。
治療用製剤と投与方法
本発明は、ＰＤ−Ｌ１の生物活性の阻害に応答する症状の処置または前症状の予防方法を特徴づける。好ましい例は、炎症または細胞の過剰増殖により特徴づけられる症状である。投与技術および用量は、具体的なポリペプチドの種類および処置する具体的な症状によって変わるが、これは当業者によって容易に決定し得るものである。一般的に、規制当局は、治療剤として用いる蛋白質製剤は、発熱物質が許容できる程度に低いレベルになるように製剤することを要求している。したがって、一般的に治療剤は、本質的に発熱性物質を含まないか、または適当な規制当局（例えばＦＤＡ）により決定された許容されるレベル以下の発熱性物質しか含まないという点において、他の製剤と異なる。
本発明の治療用組成物は、薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤とともに単位剤形で投与してもよい。投与は、非経口（例えば静脈内、皮下）、経口または局所投与であってよいが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明のポリペプチドをコードする核酸を用いた任意の遺伝子治療技術、例えばＤＮＡ自体の送達、組み換え遺伝子およびベクター、細胞ベースの送達、例えば患者の細胞の生体外操作などを用いてもよい。
本組成物は、経口投与用の丸剤、錠剤、カプセル剤、液剤または徐放性錠剤；静脈内、皮下もしくは非経口投与用の液剤；局所投与用のゲル剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤またはポリマーまたは他の徐放性ビヒクルの形態であってよい。
当該分野でよく知られている、製剤の製造方法は、例えば「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」 (20th ed., ed. A. R. Gennaro A R., 2000, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa.)に記載されている。非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、生理食塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物由来の油または水素化ナフタレンを含んでいてよい。生体適合性の、生分解性乳酸ポリマー、乳酸／グリコール酸コポリマーまたはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを、該化合物の徐放に用いてもよい。ナノ粒子性の製剤(例えば、生体分解性ナノ粒子、固体脂質ナノ粒子、リポソーム) を該化合物の生体内分布の制御に用いてもよい。有用な可能性のある他の非経口送達系としては、エチレン−ビニルアセテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入系およびリポソームが挙げられる。製剤中の該化合物の濃度は、多数の要素、例えば投与する薬物の用量、および投与経路によって変化する。
該ポリペプチドは、薬学的に許容される塩、例えば製薬業で通常用いられている、非毒性の酸付加塩または、金属錯体として投与してもよい。酸付加塩の例としては、有機酸、例えば酢酸、乳酸、パモ酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸など；ポリマー酸、例えばタンニン酸またはカルボキシメチルセルロースなど；無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸などが挙げられる。金属錯体には、亜鉛および鉄などが含まれる。一例において、該ポリペプチドは、熱安定性を高めるために、酢酸ナトリウムの存在下で製剤する。
経口使用に用いる製剤としては、有効成分を、非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む錠剤が挙げられる。これらの賦形剤は、例えば、不活性の希釈剤または注入剤（例えばスクロースおよびソルビトール）、滑沢剤、滑剤および付着防止剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油またはタルク）であってよい。
経口用の製剤はまた、咀嚼錠または有効成分が不活性の固体希釈剤と混合している硬ゼラチンカプセル剤、または有効成分が水もしくは油性媒体と混合している軟ゼラチンカプセル剤として提供されてもよい。
治療上有効な用量、という語は、そのために投与している治療効果をもたらす用量を指す。厳密な用量は、処置する障害により変わるが、公知の技術を用いて当業者により確認できるものである。一般的に、ポリペプチドは、１日あたり約０.０１μg/kg〜約５０mg/kg、好ましくは１日あたり０.０１mg/kg〜約３０mg/kg、最も好ましくは１日あたり０.１mg/kg〜約２０mg/kg投与される。該ポリペプチドは、毎日(例えば、１日１回、２回、３回、または４回) または好ましくはより低い頻度で(例えば毎週、２週間毎、３週間毎、毎月または３ヶ月毎)投与してよい。さらに、当該分野では知られていることであるが、年齢ならびに体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与のタイミング、薬物相互作用および疾患の重症度に応じて調節することが必要な場合もあるが、これらは、当業者の通常の実験方法により決定し得るものである。
本明細書に記載の抗体と腫瘍ワクチンの医薬製剤
本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体と治療用ワクチンの組み合わせ治療製品または製剤は、相乗的な腫瘍治療上の利点をもたらす。例えば、本発明は、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体と、米国特許第８,２２２,２１４号に記載されている、アジュバントとしてGM-CSFを組み合わせた、HER２/neuから単離されたE７５由来の９merの合成ペプチドである「Neuvax」との組合せ剤を提供し、該文献の記載内容は、引用により本明細書に包含される。さらに、本発明は、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体と、がん胎児抗原と組み合わせたカナリアポックスウイルスであるALVAC-CEAワクチンとの組合せ剤を提供する。
使用例
本明細書に記載のＰＤ−Ｌ１結合蛋白質およびその関連する変異体は、多数の治療および診断への適用に有用である。これらには、ＰＤ−Ｌ１への結合の競合または遮断によるＰＤ−Ｌ１の生物活性の阻害ならびに、細胞、特にＰＤ−Ｌ１発現細胞への細胞毒性またはイメージング剤の送達が含まれる。これらの分子のサイズが小さく、構造が安定していることは、薬物の製造、急速なクリアランスが望ましい特定の適用における、体内からの急速なクリアランスまたは、適当な、またはかかる特徴を有する分子を用いて改善される新規の送達系への製剤について特に有用であり得る。
本発明のポリペプチドは、そのＰＤ−Ｌ１生物活性の阻害剤としての有効性に基づいて、多数のがんの症状ならびにがんに起因する合併症、例えば胸水貯留および腹水貯留に対して有効である。好ましくは、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドは、過増殖性疾患またはがんおよび、がんの転移による広がりの処置または予防に有用であり得る。本明細書に記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体にとって好ましい適応症としては、結腸直腸がん、頭頸部がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および膵臓がんが挙げられる。がんの非限定的な例としては、膀胱がん、血液がん、骨がん、脳がん、乳がん、軟骨がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、リンパ節がん、神経組織がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、骨格筋がん、皮膚がん、脊髄がん、脾臓がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、気管がん、泌尿生殖器がん、尿管がん、尿道がん、子宮がんまたは膣がんが挙げられる。
さらに、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドにより、種々の炎症性障害を処置し得る。該炎症性障害としては、例えば、腸粘膜炎症、大腸炎に伴う消耗性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ウイルス感染症、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬およびクローン病が挙げられる。
ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドは、単独でまたはさらなる治療、例えば化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的介入またはこれらの任意の組み合わせの１つ以上と組み合わせて投与してよい。上述するように、他の治療戦略における補助治療として、長期間の治療も同様に可能である。
かかる方法の特定の態様において、１つ以上のポリペプチド治療剤を、併用的に（同時に）または異なるタイミングで（連続的に）投与してよい。さらに、ポリペプチド治療剤は、他の種類のがんの処置用、または血管新生の阻害用の化合物と併用して投与してよい。
特定の態様において、本発明の対象の抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬剤は、単独で使用してよい。あるいは、対象となる剤は、増殖性障害（例えば腫瘍）の処置または予防に関する他の慣用的な抗がん治療法と組み合わせて用いてよい。例えば、該方法は、がんの予防、外科手術後のがんの再発および転移の予防に用いてよく、他の慣用的ながん治療の補助として用いてよい。慣用的ながん治療（例えば化学療法、放射線療法、光線療法、免疫療法および外科手術）の効果を本発明の対象のポリペプチド治療剤によって増強し得ることは、本明細書の記載により確認できる。
一連の広い範囲の既知化合物が、抗腫瘍活性を示すことが示されている。これらの化合物は、化学療法において、固形腫瘍の収縮、転移およびさらなる増殖の予防または白血病性または骨髄悪性腫瘍中の悪性細胞の数を減少させるために医薬剤として用いられている。化学療法は種々の種類の悪性腫瘍を処置する上で効果的であるが、抗腫瘍性の化合物は、多くが望ましくない副作用を誘発する。２つ以上の異なる処置を組み合わせた場合、かかる処置は相乗的に作用し、各処置の用量を低下させ、それにより各化合物が高用量で引き起こす有害な副作用を軽減することができることが示されている。他の例において、処置に対して不応性の悪性腫瘍は、２つ以上の異なる治療の組み合わせには反応する場合がある。
本発明のポリペプチド治療剤を他の慣用的な抗腫瘍剤と組み合わせて、同時または連続的に投与する場合、該治療剤は、該抗腫瘍剤の治療効果を増強するか、または該抗腫瘍剤への細胞の耐性を克服することができることが示され得る。これにより、抗腫瘍剤の用量を低下させ、それにより、望ましくない副作用を低下させるか、または、耐性細胞における抗腫瘍剤の効果を回復することが可能になる。
組み合わせ抗腫瘍治療に用い得る医薬化合物としては：アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、bcg、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエンエストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン(ironotecan)、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンが挙げられるが、これらは例示のみを目的とするものである。
特定の化学療法用抗腫瘍化合物は、その作用機序によって、例えば以下の群に分けられる: 抗代謝剤/抗がん剤、例えばピリミジン類似体(５-フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン)およびプリン類似体、葉酸拮抗剤および関連阻害剤(メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２-クロロデオキシアデノシン(クラドリビン)); 抗増殖/抗有糸分裂剤、例えば天然産物、例えばビンカアルカロイド (ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン)、微小管崩壊剤（microtubule disruptor）、例えばタキサン (パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポシロンおよびナベルビン、エピジポドフィロトキシン(epidipodophyllotoxins) (エトポシド、テニポシド)、DNA傷害剤(アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド(iphosphamide)、メルファラン、メクロレタミン(merchlorehtamine)、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、トリエチレンチオホスホラミド(triethylenethiophosphoramide)およびエトポシド(VP１６)); 抗生物質、例えばダクチノマイシン(アクチノマイシンＤ)、ダウノルビシン、ドキソルビシン (アドリアマイシン)、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミスラマイシン) およびマイトマイシン;酵素(L-アスパラギンを全身的に代謝し、自身でアスパラギンを合成する能力を持たない細胞を取り除くＬ−アスパラギナーゼ); 抗血小板剤; 抗増殖/抗有糸分裂アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード(メクロレタミン、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミンおよびメチルメラミン(ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ)、アルキルスルホネート-ブスルファン、ニトロソウレア(カルムスチン(BCNU) および類似体、ストレプトゾシン)、トラゼン−ダカルバジニン(trazenes-dacarbazinine) (DTIC); 抗増殖/抗有糸分裂抗代謝剤、例えば葉酸類似体 (メトトレキサート); プラチナ配位錯体(シスプラチン、カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド; ホルモン、ホルモン類似体 (エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド) およびアロマターゼ阻害剤(レトロゾール、アナストロゾール); 抗凝固剤(ヘパリン、合成ヘパリン塩および他のトロンビン阻害剤); 血栓溶解剤 (例えば組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ)、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ; 抗遊走剤(antimigratory agent); 抗分泌剤(ブレフェルジン(breveldin)); 免疫抑制剤 (シクロスポリン、タクロリムス (FK-５０６)、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル); 抗血管新生化合物(TNP-４７０、ゲニステイン)および増殖因子阻害剤(例えばＶＥＧＦ阻害剤、線維芽細胞増殖因子(FGF)阻害剤); アンジオテンシン受容体遮断薬; 一酸化窒素ドナー; アンチセンスオリゴヌクレオチド; 抗体 (トラスツズマブ); 細胞周期阻害剤および分化誘導因子 (トレチノイン); mTOR阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤 (ドキソルビシン (アドリアマイシン)、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド(eniposide)、エピルビシン、エトポシド、イダルビシンおよびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン)、コルチコステロイド (コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン(methylpednisolone)、プレドニゾンおよびプレドニゾロン); 増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤; ミトコンドリア機能不全誘導因子およびカスパーゼ活性化因子;およびクロマチン崩壊剤。
組み合わせ療法の性質によって、本ポリペプチド治療剤の投与を、他の治療剤を投与している間および／またはその後に続けてもよい。本ポリペプチド治療剤の投与は、単回用量で行っても複数用量で行ってもよい。本ポリペプチド治療剤の投与は、慣用療法の少なくとも数日前に開始する場合もあれば、慣用療法の直前または慣用療法の投与時に投与を始める場合もある。
診断適用の一例において、生体試料、例えば不適当な血管新生に特徴づけられる症状を示す疑いのある患者由来の血清または生検組織を、検出可能なように標識した本発明のポリペプチドと接触させて、ＰＤ−Ｌ１のレベルを検出する。次に、検出したＰＤ−Ｌ１のレベルを、標識ポリペプチドと接触させた正常な試料で検出されたＰＤ−Ｌ１レベルと比較する。ＰＤ−Ｌ１のレベルの少なくとも１０%、２０%、３０%、４０%、５０%、６０%、７０%、８０%または９０%の上昇は、診断の指標とみなし得る。
特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを、検出可能な標識にさらに結合させる(該標識は、例えば、放射性同位体、蛍光化合物、酵素または酵素コファクターであってよい)。活性部分は、例えば、放射活性剤、例えば放射活性重金属、例えば鉄キレート、ガドリニウムまたはマンガンの放射活性キレート、酸素、窒素、鉄、炭素またはガリウムのポジトロン放射体、４３Ｋ、５２Ｆｅ、５７Ｃｏ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３２Ｉまたは９９Ｔｃであってよい。かかる部分に取り付けた結合剤は、イメージング剤として用いてもよく、哺乳類、例えばヒトにおいて診断に用いるために有効量を投与した後、該イメージング剤の局在および集積を検出する。イメージング剤の局在および集積は、ラジオシンチグラフィー、核磁気共鳴イメージング、コンピューター断層撮影、またはポジトロン放出断層撮影により検出し得る。ＰＤ−Ｌ１を対象とする、ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを用いた免疫シンチグラフィーは、がんおよび脈管構造の検出および／または診断に使用し得る。例えば、９９テクネチウム、１１１インジウムまたは１２５ヨウ素で標識したＰＤ−Ｌ１マーカーに対する任意の結合ポリペプチドを、かかるイメージングに有効に用いてよい。当業者には明らかなことであるが、投与する放射性同位体の量は、該放射性同位体に依存する。当業者は、活性部分として用いる特定の放射性核種の特定の活性およびエネルギーに基づいて、投与するイメージング剤の量を容易に処方することができる。典型的にはイメージング剤１用量あたり０.１〜１００ミリキュリー、好ましくは１〜１０ミリキュリー、最も頻繁には２〜５ミリキュリーが投与される。したがって、放射活性部分に結合した標的化部分を含む、イメージング剤として有用な本発明の組成物は、０.１〜１００ミリキュリー、いくつかの態様においては、好ましくは１〜１０ミリキュリー、いくつかの態様においては好ましくは２〜５ミリキュリー、いくつかの態様においてはより好ましくは１〜５ミリキュリーを含む。
本ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドはまた、さらなる治療剤（薬物化合物、化学療法用化合物および放射線療法用化合物を含むが、これらに限定されない）を、ＰＤ−Ｌ１を発現する細胞または組織に送達するのに用いてもよい。一例において、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞または組織を標的として送達するために、化学療法剤に本ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを融合させる。
本ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドは、研究、診断および治療など種々のものに適用するのに有用である。例えば、受容体またはその一部の単離および／または精製、ならびに受容体構造（例えば立体構造）および機能の研究に用い得る。
特定の局面において、種々の結合ポリペプチドを、ＰＤ−Ｌ１の発現、例えば内皮細胞（例えば静脈内皮細胞）またはＰＤ−Ｌ１遺伝子を遺伝子導入した細胞における発現を検出または測定するのに用い得る。したがって、それらはまた、診断および研究用の目的のためのセルソーティングおよびイメージング（例えばフローサイトメトリーおよび蛍光標示式セルソーティング）への適用にも有用である。
特定の態様において、本結合ポリペプチドまたはその断片は、診断用の目的のために、標識してもしなくてもよい。典型的には、診断アッセイは、結合ポリペプチドがＰＤ−Ｌ１に結合することにより生じる複合体の形成の検出を伴う。本結合ポリペプチドまたは断片は、抗体と同様に直接標識してよい。種々の標識を用いてよく、例えば、放射性核種、蛍光体、酵素、酵素基質、酵素コファクター、酵素阻害剤およびリガンド（例えばビオチン、ハプテン）が挙げられるが、これらに限定されない。多数の適当な免疫アッセイが当業者に知られている (米国特許第3,817,827号; 第3,850,752号; 第3,901,654号;および第4,098,876号)。標識されていない場合、該結合ポリペプチドは、例えば凝集アッセイのようなアッセイに用いてよい。標識していない結合ポリペプチドはまた、該結合ポリペプチドの検出に用い得る他の（１種以上の）適当な試薬、例えば該結合ポリペプチドに反応を示す標識抗体または他の適当な試薬（例えば標識プロテインＡ）と組み合わせて用いてもよい。
態様の一において、本発明の結合ポリペプチドは、酵素免疫アッセイに使用してよく、ここで、対象となるポリペプチドは、酵素に結合している。ＰＤ−Ｌ１蛋白質を含む生物試料を対象の結合ポリペプチドと組み合わせた場合、該結合ポリペプチドとＰＤ−Ｌ１蛋白質との間に結合が見られる。態様の一において、ＰＤ−Ｌ１蛋白質を発現する細胞（例えば内皮細胞）を含む試料を対象の抗体と組み合わせた場合、該結合ポリペプチドと、該結合ポリペプチドにより認識されるＰＤ−Ｌ１蛋白質を有する細胞の間で結合が見られる。例えば、酵素による作用によって、発色または他の検出可能な変化をもたらす酵素の基質に該試料を接触させることにより、これらの結合した細胞を結合していない試薬から分離し、細胞に特異的に結合した結合ポリペプチド−酵素の結合体の存在を決定することができる。他の態様において、対象となる結合ポリペプチドは標識されていなくてもよく、該対象結合ポリペプチドを認識する二次的な標識ポリペプチド（例えば抗体）を添加してもよい。
特定の局面において、生体試料中でＰＤ−Ｌ１蛋白質の存在を検出するのに用いるためのキットもまた調製し得る。かかるキットは、ＰＤ−Ｌ１蛋白質または該受容体の一部に結合するＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドならびに該結合ポリペプチドと、該受容体蛋白質もしくはその一部の間の複合体の存在を検出するのに適当な、補助的な試薬を１種以上含む。本発明のポリペプチド組成物は、単独または他のエピトープに特異的なさらなる抗体と組み合わせて、凍結乾燥形態で提供されてよい。本結合ポリペプチドおよび／または抗体は、標識されていてもされていなくてもよく、補助的な成分（例えば緩衝剤、例えばトリス緩衝液、リン酸緩衝液および炭酸緩衝液、安定剤、賦形剤、殺生物剤および／または不活性蛋白質、例えばウシ血清アルブミン）とともにキットに含まれていてよい。例えば、本結合ポリペプチドおよび／または抗体は、補助成分とともに凍結乾燥混合物として提供されても、または、該補助成分が、使用者が組み合わせるように別々に提供されてもよい。一般的に、これらの補助物質は、有効結合ポリペプチドまたは抗体の量に基づいて約５%未満で存在しており、通常、ポリペプチドまたは抗体の濃度に基づいて少なくとも約０.００１%の総量で存在している。本結合ポリペプチドに結合できる二次抗体を用いる場合、該抗体を、例えば、別々のバイアルまたは容器中でキット中に提供してもよい。該二次抗体は、存在する場合は、典型的に標識されており、上述の抗体製剤と同様の方法で製剤し得る。
同様に、本発明はまた、ＰＤ−Ｌ１の発現を検出および／または定量する方法であって、細胞またはその画分（例えば膜画分）を含む組成物を、結合に適当な条件下で、ＰＤ−Ｌ１または該受容体の一部に結合する結合ポリペプチドと接触させ、その結合をモニターする、方法を提供する。結合ポリペプチドとＰＤ−Ｌ１もしくはその一部の間での複合体の形成を示唆する、結合ポリペプチドが検出されると、該受容体が存在することが示される。ポリペプチドの細胞への結合は、標準的な方法、例えば本明細書の実施例に記載する方法により決定し得る。該方法は、個体由来の細胞におけるＰＤ−Ｌ１の発現の検出に使用し得る。場合によっては、内皮細胞の表面上のＰＤ−Ｌ１の定量的な発現を、例えば、フローサイトメトリーによって評価してよく、該染色強度は、疾患の易罹患性、進行または危険性と関連付けられてよい。
本発明はまた、哺乳類の特定のがんに対する易罹患性を検出する方法を提供する。例えば、該方法は、哺乳類における、細胞上に存在するＰＤ−Ｌ１の量および／またはＰＤ−Ｌ１陽性細胞の数に基づいて、進行する疾患に対する哺乳類の易罹患性を検出するのに使用し得る。
ポリペプチド配列は、標準の一文字または三文字の略号を用いて表記する。とくにことわらない限り、各ポリペプチド配列は、左側がＮ末端、右側がＣ末端であり；各一本鎖ヌクレオチド配列および各二本鎖核酸配列の上側の鎖は、左側が５’末端、右側が３’末端である。参照配列とどのように相違するかを説明することによって、特定のポリペプチド配列を表記することも可能である。
「ＰＤ−Ｌ１阻害剤」および「ＰＤ−Ｌ１拮抗剤」という語は、互換可能に用いられる。それぞれは、ＰＤ−Ｌ１の機能の少なくとも１つを検出可能に阻害する分子である。反対に、「ＰＤ−Ｌ１作動薬」は、ＰＤ−Ｌ１の機能の少なくとも１つを検出可能に上昇させる分子である。ＰＤ−Ｌ１阻害剤により引き起こされる阻害は、アッセイを用いて検出可能であれば、完全なものでなくてもよい。ＰＤ−Ｌ１の機能については任意のアッセイを用いてよく、その例は本明細書に記載する。ＰＤ−Ｌ１阻害剤により阻害され得る、またはＰＤ−Ｌ１作動薬により上昇し得るＰＤ−Ｌ１の機能の例としては、がん細胞増殖またはアポトーシス（プログラム細胞死）などが挙げられる。ＰＤ−Ｌ１阻害剤およびＰＤ−Ｌ１作動薬の種類の例としては、抗原結合蛋白質（例えばＰＤ−Ｌ１阻害性抗原結合蛋白質）、抗体、抗体断片および抗体誘導体などのＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「ペプチド」、「ポリペプチド」および「蛋白質」という語はそれぞれ、ペプチド結合により互いに結合した２つ以上のアミノ酸残基を含む分子を指す。これらの語は、例えば、天然および人工の蛋白質、蛋白質断片および蛋白質配列のポリペプチド類似体（例えばムテイン、変異体および融合蛋白質）ならびに翻訳後、もしくはそれ以外の方法で、共有結合または非共有結合により修飾された蛋白質を含む。ペプチド、ポリペプチドまたは蛋白質は、単量体もしくは多量体であってよい。
ポリペプチド（例えば抗体）の「変異体」は、他のポリペプチド配列と比較して、アミノ酸配列に１つ以上のアミノ酸が挿入されているか、欠失しているかおよび／または置換されているアミノ酸配列を含む。本明細書に記載する変異体としては、例えば、融合蛋白質が挙げられる。
ポリペプチドの「誘導体」は、例えば他の化学的な部分（例えばポリエチレングリコールまたはアルブミン、例えばヒト血清アルブミン）への結合、リン酸化およびグリコシル化により化学的に修飾されたポリペプチド（例えば抗体）である。特にことわらない限り、「抗体」という語は、２本の全長のＨ鎖および２本の全長のＬ鎖を含む抗体に加え、その誘導体、変異体、断片およびムテインを含み、その例は以下に記載する。
「抗原結合蛋白質」は、抗原結合部位および、場合によっては、抗原結合蛋白質の抗原への結合を促進する構造を抗原結合部位が取ることを可能にする足場もしくはフレームワーク部位を含む、蛋白質である。抗原結合蛋白質の例としては、抗体、抗体断片 (例えば抗体の抗原結合部位)、抗体の誘導体および抗体の類似体が挙げられる。抗原結合蛋白質は、例えば、代替の蛋白質足場または、移植CDRもしくはCDR誘導体を含む人工足場を含んでいてもよい。かかる足場としては、例えば、該抗原結合蛋白質の３次元構造を安定させるために導入した変異を含む、抗体由来の足場ならびに、例えば生体適合性のポリマーを含む全体的に合成の足場が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、Korndorfer et al., 2003, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, Volume 53, Issue 1:121-129; Roque et al., 2004, Biotechnol. Prog. 20:639-654を参照のこと。さらに、ペプチド抗体模倣物 (「PAM」)ならびにフィブロネクチン成分を用いた抗体模倣物に基づく足場を、足場として用いてもよい。
抗原結合蛋白質は、例えば、天然起源の免疫グロブリン構造を有していてよい。「免疫グロブリン」は、４量体分子である。天然起源の免疫グロブリンにおいて、各４量体は、それぞれ１本の「Ｌ鎖」（約２５kDa）と「Ｈ」鎖（約５０〜７０kDa）を有する、同一の２対のポリペプチド鎖からなる。各鎖のＮ末端部位は、主に抗原認識の原因となる約１００〜１１０またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のＣ末端部位は、主にエフェクターの機能の原因となる定常領域を規定する。ヒトのＬ鎖は、κまたはγＬ鎖に分類される。Ｈ鎖は、μ、δ、γ、αまたはεに分類され、それぞれ、抗体のアイソタイプをＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥと規定する。好ましくは、本明細書中に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｈ鎖のVHおよびＬ鎖のVLアミノ酸配列の可変領域配列により特徴づけられる。好ましい抗体は、κIgＧ抗体であるＡ６である。Ｌ鎖およびＨ鎖において、可変領域と定常領域は、約１２もしくはそれ以上のアミノ酸からなる「Ｊ領域」により連結しており、Ｈ鎖はまた、約１０もしくはそれ以上のアミノ酸の「Ｄ領域」も含む。一般的なことについては、Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))を参照のこと。インタクトな免疫グロブリンが２つの結合部位を持つように、各Ｌ鎖／Ｈ鎖対の可変領域は抗体結合部位を形成する。
「多重特異性抗体」は、１つ以上の抗原の２つ以上のエピトープを認識する抗体である。この種類の抗体のサブクラスは、同じもしくは異なる抗原の２つの異なるエピトープを認識する、「二重特異性抗体」である。
抗原結合蛋白質は、抗原（例えばヒトＰＤ−Ｌ１）に１nM以下の解離定数で結合する場合、「特異的に結合」しているとみなされる。
「抗原結合ドメイン」、「抗原結合領域」または「抗原結合部位」は、抗原と相互作用し、抗原結合蛋白質の抗原に対する特異性および親和性に寄与するアミノ酸残基（または他の部分）を含む、抗原結合蛋白質の一部である。抗原に特異的に結合する抗体については、ここに、少なくとも１つのＣＤＲドメインが少なくとも部分的に含まれる。
「エピトープ」は、抗原結合蛋白質（例えば抗体）が結合する、分子の部位である。エピトープは、該分子の非近接部位(例えば、ポリペプチドにおいて、その一次配列では近接していないが、三次構造および四次構造では、抗原結合蛋白質が結合できる程度に互いに近接しているアミノ酸残基)を含んでいてもよい。
２つのポリヌクレオチドまたは２つのポリペプチド配列の「パーセント相同性」は、該配列をＧＡＰコンピュータープログラム(GCG Wisconsin Package, version 10.3 の一部(Accelrys, San Diego, Calif.))をそのデフォルトのパラメーターで用いて比較することにより決定する。
「ホスト細胞」は、核酸を発現させるのに用い得る細胞である。ホスト細胞は、大腸菌のような原核生物であっても、または真核生物、例えば単細胞真核生物（例えば酵母または他の真菌）、植物細胞（例えばタバコまたはトマト植物細胞）、動物細胞（例えばヒト細胞、サル細胞、ハムスター細胞、ラット細胞、マウス細胞または昆虫細胞）またはハイブリドーマであってもよい。ホスト細胞の例としては、サルの腎臓細胞であるCOS-7細胞株 (ATCC CRL 1651) (Gluzman et al., 1981, Cell 23:175)、L細胞、C127細胞、3T3細胞 (ATCC CCL 163)、チャイニーズハムスター卵巣 (CHO) 細胞またはその誘導体、例えばVeggie CHOおよび血清不含培地で増殖する、関連細胞株(Rasmussen et al., 1998, Cytotechnology 28:31)またはDHFRが欠損しているCHO系統のDX-B11 (Urlaub et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-20)、HeLa細胞、BHK (ATCC CRL 10)細胞株、アフリカミドリザルの腎臓細胞株CV1由来のCV1/EBNA細胞株 (ATCC CCL 70) (McMahan et al., 1991, EMBO J. 10:2821)、ヒト胎児由来腎臓細胞、例えば293、293 EBNAもしくはMSR 293、ヒト表皮Ａ431細胞、ヒトColo205細胞、他の形質転換霊長類細胞株、正常二倍体細胞、初代培養組織の試験管内培養由来の細胞株、初代人工培養組織、HL-60、U937、HaKまたはJurkat細胞が挙げられる。典型的に、ホスト細胞は、ポリペプチドをコードする核酸で形質転換または遺伝子導入し、次にそれを該ホスト細胞中で発現させることのできる培養細胞である。「組み換えホスト細胞」という語は、発現させる核酸で形質転換したか、または遺伝子導入したホスト細胞を表すのに用い得る。ホスト細胞はまた、核酸を含むが、調節配列を該核酸と作動可能に連結するように該ホスト細胞に導入しなければ、所望のレベルでは該核酸を発現しない細胞であってもよい。ホスト細胞という語は、特定の対象細胞だけでなく、該細胞の子孫もしくは潜在的な子孫も指すということは理解されている。世代が引き継がれる際に、例えば変異または環境の影響によって特定の変化が起こり得るため、かかる子孫は実際には親細胞と同一ではない可能性もあるが、本明細書で用いる該用語の範囲内に含まれる。
抗原結合蛋白質
抗原結合蛋白質 (例えば、抗体、抗体断片、抗体誘導体、抗体ムテインおよび抗体変異体) は、ＰＤ−Ｌ１ (好ましくはヒトＰＤ−Ｌ１)に結合するポリペプチドである。抗原結合蛋白質には、ＰＤ−Ｌ１の生物活性を阻害する抗原結合蛋白質が含まれる。
１つ以上の抗原結合蛋白質を含む多量体を、ＰＤ−Ｌ１拮抗剤として用いてもよい。多量体は、共有結合もしくは非共有結合により連結した二量体、三量体もしくはそれ以上の多量体の形態であってよい。２つ以上の抗原結合蛋白質を含む多量体は、例えばホモ二量体として用いることが考えられる。他の多量体としては、ヘテロ二量体、ホモ三量体、ヘテロ三量体、ホモ四量体、ヘテロ四量体などが挙げられる。
態様の一は、抗原結合蛋白質に融合したペプチド部分間の、共有結合もしくは非共有結合による相互作用を介して結合した複数の抗原結合蛋白質を含む多量体に関する。かかるペプチドは、ペプチドリンカー（スペーサー）または、多量体化を促進する性質を持つペプチドであってよい。以下に詳述するように、結合する抗原結合蛋白質の多量体化を促進し得るペプチドとしては、ロイシンジッパーおよび抗体由来の特定のポリペプチドが挙げられる。
特定の態様において、多量体は、２〜４個の抗原結合蛋白質を含む。該多量体の抗原結合蛋白質は、例えば、上述の変異体または断片のような、任意の形態であってよい。該多量体は、ＰＤ−Ｌ１結合活性を有する抗原結合蛋白質を含むのが好ましい。
態様の一において、多量体は、免疫グロブリン由来のポリペプチドを用いて作製する。抗体由来のポリペプチドの様々な部分（Ｆｃドメインを含む）に融合した、特定の異種性ポリペプチドを含む融合蛋白質の作製は、例えば、Ashkenazi et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10535; Byrn et al., 1990, Nature 344:677; and Hollenbaugh et al., 1992 “Construction of Immunoglobulin Fusion Proteins”, in Current Protocols in Immunology, Suppl. 4, pages 10.19.1-10.19.11に記載されている。
態様の一は、ＰＤ−Ｌ１抗体のＰＤ−Ｌ１結合断片を抗体のＦｃ領域に融合させることにより作製した２つの融合蛋白質を含む二量体に関する。該二量体は、例えば、融合蛋白質をコードする遺伝子融合物を適当な発現ベクターに挿入し、該組み換えベクターで形質転換したホスト細胞において該遺伝子融合物を発現させ、発現した融合蛋白質を抗体分子のように集合させて、Ｆｃ部の間に鎖間のジスルフィド結合を形成することを可能にすることによって、二量体を得ることにより作製し得る。
「Ｆｃポリペプチド」という語は、抗体のＦｃ領域由来のポリペプチドの天然およびムテイン形態を含む。二量体化を促進するヒンジ領域を含む該ポリペプチドの切断型もまた含まれる。Ｆｃ部 (およびそこから形成される多量体) を含む融合蛋白質は、プロテインＡまたはプロテインＧカラムでの親和性クロマトグラフィーによる精製が容易であるという利点をもたらす。
多量体の抗原結合蛋白質の他の製造方法としては、ロイシンジッパーの使用が挙げられる。ロイシンジッパードメインは、それらが存在する蛋白質の多量体化を促進するペプチドである。ロイシンジッパーは、元々、いくつかのＤＮＡ結合蛋白質で同定され (Landschulz et al., 1988, Science 240:1759)、それ以来種々の異なる蛋白質で発見されている。公知のロイシンジッパーには、天然起源のペプチドと、二量体化もしくは三量体化するその誘導体がある。可溶性の多量体蛋白質の作製に適したロイシンジッパードメインの例は、国際公開第94/10308号に記載されており、肺サーファクト蛋白質Ｄ（ＳＰＤ）由来のロイシンジッパーが、Hoppe et al., 1994, FEBS Letters 344:191に記載されている。そこに融合した異種性の蛋白質の安定的な三量体化を可能にする修飾ロイシンジッパーの使用が、Fanslow et al., 1994, Semin. Immunol. 6:267-78に記載されている。一つの方法において、ロイシンジッパーペプチドに融合した、抗ＰＤ−Ｌ１抗体断片またはその誘導体を含む組み換え融合蛋白質を適当なホスト細胞で発現させ、形成した可溶性の多量体抗ＰＤ−Ｌ１抗体断片または誘導体を、培養上清より回収する。
本発明の抗原結合蛋白質の抗原結合断片は、慣用的な技術により作製してよい。かかる断片の例としては、ＦａｂおよびＦ(ａｂ’)２断片が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明は、ＰＤ−Ｌ１に結合するモノクローナル抗体を提供する。モノクローナル抗体は、当該分野で知られている任意の技術、例えば免疫化スケジュールの完了後に遺伝子導入動物から回収した脾臓細胞を不死化することにより作製してよい。該脾臓細胞は、当該分野で公知の任意の技術、例えばそれらを骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを作製することにより不死化し得る。ハイブリドーマ作製融合手法で用いる骨髄腫細胞は、抗体を産生せず、融合効率が高く、所望する融合細胞（ハイブリドーマ）のみの増殖を支持する特定の選択的な培地中での増殖を不可能にする酵素欠損を有することが好ましい。マウスの融合において使用する適当な細胞株の例としては、Sp-20、P3-X63/Ag8、P3-X63-Ag8.653、NS1/1.Ag 4 1、Sp210-Ag14、FO、NSO/U、MPC-11、MPC11-X45-GTG 1.7およびS194/5XX0 Bulが挙げられ; ラット融合に用いる細胞株の例としては、R210.RCY3、Y3-Ag 1.2.3、IR983Fおよび48210が挙げられる。細胞融合に有用な他の細胞株としては、U-266、GM1500-GRG2、LICR-LON-HMy2およびUC729-6が挙げられる。
ＰＤ−Ｌ１に対する抗原結合蛋白質を、例えば、試験管内または生体内において、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドの存在を検出するためのアッセイに使用してよい。該抗原結合蛋白質はまた、免疫親和性クロマトグラフィーによるＰＤ−Ｌ１蛋白質の精製に用いてもよい。遮断性抗原結合蛋白質は、本明細書に記載の方法に使用してよい。ＰＤ−Ｌ１拮抗剤として機能する該抗原結合蛋白質は、任意のＰＤ−Ｌ１誘発性の症状、例えば非限定的な例としては種々のがんの処置に使用し得る。
抗原結合蛋白質は、試験管内手法に使用しても、生体内でＰＤ−Ｌ１誘発性の生物活性を阻害するために投与してもよい。したがって、本明細書中に例を挙げるような、ＰＤ−Ｌ１の蛋白質分解性の活性化により（直接的または間接的に）引き起こされるもしくは悪化する障害を処置してもよい。態様の一において、本発明は、ＰＤ−Ｌ１誘発性の生物活性を低下させるために、ＰＤ−Ｌ１遮断性抗原結合蛋白質を、それを必要としている哺乳類に有効量で生体内投与することを含む、治療方法を提供する。
抗原結合蛋白質は、ＰＤ−Ｌ１の生物活性を阻害する完全ヒトモノクローナル抗体を含む。
抗原結合蛋白質は、多数の慣用技術のうちの任意の技術により作製してよい。例えば、天然で発現する細胞から単離してもよく（例えば、抗体を、それを産生するハイブリドーマから精製してよい）または、当該分野で公知の任意の技術を用いて組み換え発現系で作製してよい。例えば、以下を参照のこと：Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Kennet et al. (eds.), Plenum Press, New York (1980); およびAntibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Land (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., (1988)。
当該分野で公知の任意の発現系を、本発明の組み換えポリペプチドの作製に用いてよい。一般的に、ホスト細胞を、所望のポリペプチドをコードするＤＮＡを含む組み換え発現ベクターを用いて形質転換する。使用し得るホスト細胞としては、原核生物、酵母または高等真核生物細胞が挙げられる。原核生物には、グラム陰性または陽性生物、例えば大腸菌または桿菌(bacilli)が含まれる。高等真核生物細胞には、昆虫細胞および哺乳類起源の確立された細胞株が含まれる。適当な哺乳類ホスト細胞株の例としては、サル腎臓細胞のCOS-7株(ATCC CRL 1651) (Gluzman et al., 1981, Cell 23:175)、L細胞、293細胞、C127細胞、3T3細胞 (ATCC CCL 163)、チャイニーズハムスター卵巣 (CHO)細胞、HeLa細胞、BHK (ATCC CRL 10) 細胞株および、McMahan et al., 1991, EMBO J. 10: 2821に記載されている、アフリカミドリザル腎臓細胞株CV1 (ATCC CCL 70)由来のCV1/EBNA細胞株が挙げられる。細菌、真菌、酵母および哺乳類ホスト細胞に用いるのに適当なクローニングおよび発現ベクターは、Pouwels et alに記載されている(Cloning Vectors: A Laboratory Manual, Elsevier, N.Y., 1985)。
形質転換細胞は、ポリペプチドの発現を促進する条件下で培養してよく、該ポリペプチドは、慣用的な蛋白質精製手法により回収する。かかる精製手法の１つは、親和性クロマトグラフィー、例えばそこに結合しているＰＤ−Ｌ１の全てまたは一部（例えば細胞外ドメイン）を有するマトリクスに対する親和性クロマトグラフィーの使用を含む。本明細書で使用することを考慮しているポリペプチドとしては、内在性の物質の混入を実質的に含まない、実質的に同種の組み換え哺乳類抗ＰＤ−Ｌ１抗体が挙げられる。
多数の公知の技術のうちの任意のものを用いて、抗原結合蛋白質を作製し、所望の性質についてスクリーニングしてよい。特定の技術は、所望の抗原結合蛋白質（例えば抗ＰＤ−Ｌ１抗体）のポリペプチド鎖（またはその一部）をコードする核酸を単離すること、および該核酸を組み換えＤＮＡ技術によって操作することを含む。該核酸はまた、所望の他の核酸に融合させても、または（例えば変異導入または他の慣用的な技術によって）例えば１以上のアミノ酸残基を付加、欠失または置換させて変異させてもよい。
一本鎖抗体は、Ｈ鎖とＬ鎖の可変領域（Ｆｖ領域）断片を、アミノ酸架橋（短ペプチドリンカー）を介して連結し、一本鎖のポリペプチド鎖を得ることにより形成し得る。該一本鎖Fv (scFv) は、２つの可変領域ポリペプチド(VLおよびVH)をコードするＤＮＡ間のペプチドリンカーをコードするＤＮＡを融合することにより作製する。得られたポリペプチドは、折りたたまれて、２つの可変領域間の可動性リンカーの長さによって、抗原結合単量体を形成するか、またはマルチマー（例えば二量体、三量体または四量体）を形成し得る(Kortt et al., 1997, Prot. Eng. 10:423; Kortt et al., 2001, Biomol. Eng. 18:95-108)。異なるVLおよびVHを含むポリペプチドを組み合わせることによって、異なるエピトープに結合するマルチマーのscFvを形成し得る(Kriangkum et al., 2001, Biomol. Eng. 18:31-40)。一本鎖抗体の作製用に開発された技術には、米国特許第4,946,778号; Bird, 1988, Science 242:423; Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879; Ward et al., 1989, Nature 334:544, de Graaf et al., 2002, Methods Mol. Biol. 178:379-87に記載されているものが含まれる。
所望の抗体から、異なるサブクラスまたはアイソタイプの抗体を得る、すなわちサブクラススイッチの技術は公知である。したがって、例えば、ＩｇＭ抗体からＩｇＧ抗体を得ることは可能であり、逆もまた可能である。かかる技術により、特定の抗体（親抗体）の抗原結合性を有するが、親抗体とは異なる抗体のアイソタイプもしくはサブクラスに関連する生物学的性質を有する、新規の抗体を作製することが可能である。組み換えＤＮＡ技術を用いてよい。特定の抗体ポリペプチドをコードするクローニングしたＤＮＡ、例えば所望のアイソタイプの抗体の定常領域をコードするＤＮＡを、かかる手法に用いてよい(Lantto et al., 2002, Methods Mol. Biol. 178:303-16)。さらに、ＩｇＧ4抗体を作製しようとする場合、ＩｇＧ4抗体において不均一性をもたらし得るＨ鎖間ジスルフィド結合が形成される傾向を低下させるために、ヒンジ領域に点変異(CPSCP→CPPCP)を導入することが望ましい場合もある (Bloom et al., 1997, Protein Science 6:407)。
特定の態様において、本発明の抗原結合蛋白質は、ＰＤ−Ｌ１に対して少なくとも１０６の結合親和性(Ka)を示す。他の態様において、該抗原結合蛋白質は、少なくとも１０７、少なくとも１０８、少なくとも１０９または少なくとも１０１０MのKaを示す。他の態様において、該抗原結合蛋白質は、本明細書の実施例に記載する抗体と実質的に同じKaを示す。
他の態様において、本発明は、ＰＤ−Ｌ１からの解離速度の低い抗原結合蛋白質を提供する。態様の一において、該抗原結合蛋白質は１X１０-４〜１X１０-１Mまたはそれより低いKoffを示す。他の態様において、Koffは５X１０-５〜５X１０-１Mであるかまたはそれより低い。他の態様において、Koffは、本発明の明細書に記載する抗体と実質的に同じである。他の態様において、該抗原結合蛋白質は、本明細書に記載する抗体と実質的に同じKoffでＰＤ−Ｌ１と結合する。
他の局面において、本発明は、ＰＤ−Ｌ１の活性を阻害する、抗原結合蛋白質を提供する。態様の一において、該抗原結合蛋白質は、１０００nM以下のIC５０を有する。他の態様において、該IC５０は１００ nM以下であり; 他の態様において、IC５０は１０nM以下である。他の態様において、該IC５０は本明細書の実施例に記載する抗体のIC５０と実質的に同じである。他の態様において、該抗原結合蛋白質は、本明細書に記載する抗体と実質的に同じIC５０でＰＤ−Ｌ１の活性を阻害する。
他の局面において、本発明は、細胞の表面に発現しているヒトＰＤ−Ｌ１に結合し、そのように結合した場合に、細胞表面のＰＤ−Ｌ１量を有意に減少させることなく細胞内のＰＤ−Ｌ１シグナル伝達活性を阻害する抗原結合蛋白質を提供する。細胞の表面および／または内部のＰＤ−Ｌ１量を決定または評価するための任意の方法を用いてもよい。他の態様において、該抗原結合蛋白質のＰＤ−Ｌ１発現細胞への結合は、細胞表面のＰＤ−Ｌ１の内在化を約７５%、５０%、４０%、３０%、２０%、１５%、１０%、５%、１%または０.１%より低く減少させる。
他の局面において、本発明は、試験管内または生体内（例えばヒト対象に投与した場合）において、少なくとも１日の半減期を有する、抗原結合蛋白質を提供する。態様の一において、該抗原結合蛋白質は少なくとも３日の半減期を有する。他の態様において、該抗原結合蛋白質は、４日以上の半減期を有する。また別の態様において、該抗原結合蛋白質は、８日以上の半減期を有する。また別の態様において、該抗原結合蛋白質は、誘導体化していないまたは修飾していない抗原結合蛋白質と比較して半減期が長くなるように誘導体化または修飾される。また別の態様において、該抗原結合蛋白質は、例えば、国際公開第００/０９５６０号に記載されているように、血清半減期を長くするための１以上の点変異を含み、該文献は引用により本明細書中に包含される。
本発明はさらに、多特異性抗原結合蛋白質、例えば二重特異性抗原結合蛋白質、例えば、２つの異なる抗原結合部位または領域を介して、ＰＤ−Ｌ１の異なる２つのエピトープに結合する、またはＰＤ−Ｌ１のエピトープと他の分子のエピトープとに結合する抗体を提供する。さらに、本明細書に記載の二重特異性抗原結合蛋白質は、本明細書に記載する抗体の１つ由来のＰＤ−Ｌ１結合部位と、他文献の引用により本明細書に包含される抗体を含む、本明細書に記載する他の抗体由来の第二のＰＤ−Ｌ１結合領域とを含んでいてもよい。あるいは、二重特異性抗原結合蛋白質は、本明細書に記載する抗体の１つ由来の抗原結合部位と、当該分野で公知の他のＰＤ−Ｌ１抗体、または公知の方法もしくは本明細書に記載の方法により作製した抗体由来の第二の抗原結合部位を含んでいてよい。
二重特異性抗体の作製方法は当該分野で多数知られている。かかる方法には、Milstein et al., 1983, Nature 305:537に記載のハイブリッド−ハイブリドーマの使用および抗体断片の化学カップリング(Brennan et al., 1985, Science 229:81; Glennie et al., 1987, J. Immunol. 139:2367; 米国特許第6,010,902号)が含まれる。さらに、二重特異性抗体は、組み換え方法、例えばロイシンジッパー部分(すなわち、優先的にヘテロダイマーを形成するFosおよびJun蛋白質由来のロイシンジッパー部分; Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547) または米国特許第5,582,996号に記載されるような他の重要な相互作用性のドメイン構造を介して作製してもよい。さらなる有用な技術としては、米国特許第5,959,083号および第5,807,706号に記載されるものも含まれる。
他の局面において、該抗原結合蛋白質は、抗体の誘導体を含む。かかる誘導体の抗体は、所望の性質、例えば特定の用途における半減期の延長などを該抗体にもたらす任意の分子または物質を含んでいてよい。かかる誘導体抗体は、例えば、検出可能な（または標識）部分（例えば放射活性、発色性、抗原性または酵素分子）、検出可能なビーズ(例えば磁気ビーズ)、高電子密度ビーズ(electrodense)（例えば金ビーズ）または他の分子に結合する分子（例えばビオチンまたはストレプトアビジン）、治療用または診断用部分（例えば放射活性、細胞毒性または薬学的に活性な部分）または該抗体の特定の使用（例えば対象、例えばヒト対象への投与または他の生体内もしくは試験管内の使用）に対する適性を高める分子を含んでいてもよい。抗体を誘導体化させるのに使用し得る分子の例としては、アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。抗体のアルブミン連結およびＰＥＧ化誘導体は、当該分野でよく知られている技術を用いて作製し得る。態様の一において、該抗体は、トランスチレチン（ＴＴＲ）またはＴＴＲ変異体に共役しているかまたは別の方法で連結していてよい。該ＴＴＲまたはＴＴＲ変異体は、例えば、デキストラン、ポリ（ｎ−ビニルプロリドン）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオールおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される化学物質により化学的に修飾されていてもよい。
適応症
局面の一において、本発明は、対象の処置方法を提供する。該方法は、例えば、対象に対して一般的に健康によい影響を及ぼし得る、例えば、対象の期待寿命を延長し得る。あるいは、該方法は、例えば、疾患、障害、症状または疾病（「症状」）を処置、予防、治療、軽減または改善し得る。処置する症状には、ＰＤ−Ｌ１の不適当な発現または活性に特徴づけられる症状が含まれる。かかる症状には、発現または活性のレベルが高すぎるものがあり、処置には本明細書に記載するＰＤ−Ｌ１拮抗剤を投与することが含まれる。該障害または症状はがんと関連するものである。特に、それらのがんには、肺がん、卵巣がんおよび結腸がんおよび種々の骨髄腫が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書に記載の特定の抗原結合蛋白質で処置または予防し得る医学的症状および疾患には、種々のがんが含まれる。
治療方法および抗原結合蛋白質の投与
本明細書に記載の特定の方法には、ＰＤ−Ｌ１結合性の抗原結合蛋白質を対象に投与し、それにより、ＰＤ−Ｌ１誘発性の、特定の症状において機能する生物応答を低下させることが含まれる。特定の態様において、本発明の方法は、内在性のＰＤ−Ｌ１をＰＤ−Ｌ１ 結合性の抗原結合蛋白質と、例えば対象への投与または生体外手法により接触させることを含む。
「処置」という後は、障害の少なくとも１つの症候または他の局面の軽減または予防、または疾患の重症度の低下などを含む。抗原結合蛋白質は、実用可能な治療剤を構成するにあたって、完全な治癒をもたらすか、疾患の全ての症候または徴候を根絶する必要はない。関連分野では認識されていることであるが、治療剤として使用されている薬物は、有用な治療剤とみなされるためには、特定の疾患状態の重症度を低下させればよく、該疾患の全ての徴候を根絶する必要はない。同様に、実用可能な予防薬を構成するために、予防用に投与した処置が、症状の発症を予防するにあたって完全に有効である必要はない。単純に、（例えば、症候の数もしくは重症度を低下させることによって、または他の処置の有効性を高めることによって、または他の有用な効果をもたらすことによって）疾患の影響を低下させるか、または該疾患が対象において発症もしくは悪化する可能性を低下させれば充分である。本発明の態様の一は、患者にＰＤ−Ｌ１拮抗剤を、かかる特定の障害の重症度を反映する指標を、ベースラインを超えて持続的に改善させるのに十分な量および期間投与することを含む方法に関する。
関連分野では理解されているように、抗体およびその断片を含む、本発明の医薬組成物は、症候に適当な方法で対象に投与する。医薬組成物は任意の適当な技術によって投与してよく、例えば、非経口、局所または吸入による投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。注射する場合、該医薬組成物は、例えば、関節内、静脈内、筋肉内、病巣内、腹腔内または皮下経路を介して、ボーラス注射または持続点滴により投与してよい。局所投与、例えば疾患または損傷が考えられる部位への局所投与は、経皮投与およびインプラントからの徐放である。吸入による送達としては、例えば、経鼻もしくは経口吸入、ネブライザーの使用、エアロゾル形態での該拮抗剤の吸入等が挙げられる。他の代替例としては、点眼剤：丸剤、シロップ剤、トローチ剤またはチューインガムを含む経口製剤：およびローション剤、ゲル剤、スプレー剤および軟膏剤のような局所用製剤が挙げられる。
生体外手法での抗原結合蛋白質の使用もまた考えられている。例えば、患者の血液もしくは他の体液を、生体外でＰＤ−Ｌ１に結合する抗原結合蛋白質と接触させてもよい。該抗原結合蛋白質は、適当な不溶マトリクスまたは固体の支持物質に結合させてよい。
抗原結合蛋白質は、１種以上の付加的な成分、例えば生理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物の形態で有利に投与される。該組成物は、１種以上の生理学的に有効な剤、例えば、第二の炎症もしくは免疫阻害物質、抗血管新生物質、鎮痛物質等を含んでいてよく、その非限定的な例を本明細書中に記載する。種々の特定の態様において、本組成物は、ＰＤ−Ｌ１結合性の抗原結合蛋白質に加えて、１種、２種、３種、４種、５種または６種の生理学的に有効な剤を含む。
組み合わせ療法
他の局面において、本発明は、ＰＤ−Ｌ１阻害性抗原結合蛋白質と１種以上の他の処置を用いて対象を処置する方法を提供する。態様の一において、かかる組み合わせ療法により、例えば、腫瘍中の複数の部位または複数の標的を攻撃することにより、相乗効果または相加効果が達成される。本発明に用い得る組み合わせ療法の種類としては、標的細胞および標的組織内の複数の種類の細胞において、単一の疾患関連性経路、複数の経路の複数のノードを阻害または（適当であれば）活性化することが挙げられる。
他の態様において、組み合わせ療法は、対象に、本明細書に記載するＰＤ−Ｌ１作動薬または拮抗剤を、２、３、４、５、６またはそれ以上の種類投与することを含む。他の態様において、該方法は、対象に、ともにＰＤ−Ｌ１介在性のシグナル伝達を（直接的または間接的に）阻害または活性化する２つ以上の処置を投与することを含む。該方法の例としては、２種以上のＰＤ−Ｌ１阻害性抗原結合蛋白質、１種のＰＤ−Ｌ１阻害性抗原結合蛋白質と１種以上の抗がん性の他の治療剤 (例えば、細胞傷害性剤および／または免疫調節剤)、または１種のＰＤ−Ｌ１阻害性抗原結合蛋白質と１つ以上の他の処置(例えば外科手術または放射線照射)の組み合わせが挙げられる。さらに、１種以上の抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗体誘導体は、１種以上の分子または他の処置と組み合わせて使用してよく、ここで、かかる他の分子および／または処置は、ＰＤ−Ｌ１に直接的には結合または影響を及ぼさないが、組み合わせることにより、処置する症状の処置または予防に効果的である。態様の一において、１種以上の分子および／または処置は、治療の過程において、他の１種以上の分子または処置により引き起こされる症状、例えば悪心、疲労、脱毛、悪液質、不眠等を処置または予防する。分子および／または他の処置の組み合わせを使用する全ての場合において、個々の分子および／または処置を、有効である任意の順番、期間で、例えば、同時、連続的または交互に投与してよい。態様の一において、該処置方法は、１種の分子または他の処置による第一の処理過程が完了した後に、第二の処理過程を開始することを含む。第一の処置過程の終了と第二の処置過程の開始の間の期間は、該治療過程が全体的に有効になり得る任意の期間であってよく、例えば秒、分、時間、日、週、月または年単位であってよい。
他の態様において、該方法は、本明細書に記載する１種以上のＰＤ−Ｌ１拮抗剤と１種以上の他の処置（例えば治療的処置または緩和処置）を投与することを含む。該方法が対象に２種以上の処置を投与することを含む場合、該処置の順番、タイミング、数、濃度および体積は、医学的な要件および処置の限定によってのみ限定される、すなわち、２つの処置を、例えば同時、連続的、交互あるいは他の任意のレジメンによって投与し得ることは理解されるべきである。
実施例１
この実施例は、ヒトリンパ球に発現するヒトＰＤ−Ｌ１に結合する、本明細書に記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体の特徴を示す。ヒト末梢血単核球を、抗CD３とともに３日間培養して活性化させ、ＰＤ−Ｌ１の発現を促進した。結合は、該活性化リンパ球に連続希釈した該抗体を添加することにより評価した。洗浄後、フィコエリトリン標識抗ヒトIg試薬による染色の後に、FACS Aria (Becton Dickinson, San Jose, CA)を用いた解析を行って結合を検出した。抗ヒトＩｇＧは、Ｂリンパ球上の免疫グロブリンと反応するため、細胞を、抗ヒトＣＤ１９ APC-Cy5試薬を用いて共染色した。データは、ＣＤ１９陰性のリンパ球をゲーティングすることにより得、結果は図１に示す。Ｈ６抗体およびＨ１０抗体はともに、１００pMの範囲のEC５０で、強力な結合活性を示す。
実施例２
この実施例により、本明細書に記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体のヒトリンパ球への結合の結果を示す。抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、非活性化リンパ球への結合について評価した。末梢血単核球を、抗ＰＤ−Ｌ１抗体 (１μg/ml)とともにインキュベーションした後、洗浄した。抗ＰＤ−Ｌ１抗体の結合を、フィコエリトリン結合型ヒトＩｇ試薬を用いて染色して検出した。染色された集団を特定するため、細胞を抗ＣＤ３ FITCまたは抗ＣＤ５６ APC試薬で共染色した。抗ヒトIg試薬は、Ｂリンパ球上の免疫グロブリンと反応するため、細胞を、抗ヒトＣＤ１９ APC-Cy５試薬でも染色した。図２に示すデータは、FACSAria (Becton Dickinson, San Jose, CA)を用いて、続けて解析したＣＤ１９陰性リンパ球より得られたものである。結果は、ＣＤ５６陽性ＮＫ細胞は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と反応するが、ＣＤ３+Ｔ細胞は反応しないことを示す。
実施例３
この実施例により、本明細書に記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、リンパ球の増殖に対して及ぼす影響を示す。抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、刺激に対するリンパ球の応答の調節能について評価した。抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるＨ１、Ｈ６およびＨ１０を１０μg/mlにて、蛍光色素カルボキシフルオセイン(CFSE)で標識し、抗ＣＤ３（１ng/ml）で刺激した末梢血単核球の培養物に添加した。３日間培養した後、FACS Aria (Becton Dickinson, San Jose, CA)を用いたフローサイトメトリーにより、増殖活性について該細胞を評価した。図３に示す結果により、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、リンパ球の増殖を阻害したことが示される。
実施例４
この実施例により、ＮＫ細胞の、本明細書に記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体が介在する細胞増殖阻害についての影響を示す。優先的にＮＫ細胞への結合を示す抗ＰＤ−Ｌ１抗体を用いて、増殖阻害におけるこのことの意義を試験した。FACS Aria (Becton Dickinson, Dan Jose, CA)を用いたセルソーティングにより、精製したＣＤ４+、ＣＤ８+、ＣＤ５６+ (NK)および単球の集団を得た。基本の培養として、１.５ x １０５個のＣＤ４+細胞と３ x １０４個の単球を、抗ＰＤ−Ｌ１抗体Ｈ１０(１０μg/ml)を添加して、または添加せずに抗ＣＤ３ (１ ng/ml)で刺激した。別々の培養において、ＣＤ８+細胞またはNK細胞 (ともに３ x １０４個)を、この基本培養物に添加した。３日間培養した後、フローサイトメトリーにより測定するリンパ球活性化の指標として、CD２５の発現について細胞染色を行った。図４に示す結果を、分画していない全PBMC (１.５ x １０５個)と比較した。抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、全PBMCを含む培養物中およびＮＫ細胞を添加した培養物のリンパ球の活性を阻害したが、ＮＫ細胞が存在しない場合は阻害しなかった。
実施例５
この実施例により、抗ＰＤ−Ｌ１のNK細胞活性化への影響を示す。本明細書に記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、リンパ球の活性化促進能について評価した。末梢血単核細胞またはセルソーティングにより単離したリンパ球サブセットの単離集団を、抗ＰＤ−Ｌ１抗体(１０μg/ml)の存在下もしくは非存在下にて、ＩＬ-２ (１００ U/ml) を添加して培養した。５日間培養した後、細胞の活性化の指標としてＣＤ２５の発現について細胞を染色し、フローサイトメトリーによって解析した。図５に示す結果により、Ｈ６およびＨ１０が、細胞の活性化を亢進し、応答性のリンパ球集団がＮＫ細胞であることが示される。
実施例６
この実施例により、本明細書に記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体の、多発性硬化症（ＭＳ）のマウスモデルにおける、疾患の進行に対する影響を示す。抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、ＭＳのモデルとして実験的自己免疫性脳炎(EAE) を発症するように誘導したマウスの疾患の過程の調節能について評価した。疾患の誘導は、C５７Bl/６マウスにおいて、ミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白質(MOG) ペプチドおよび百日咳毒素の注射により行った。疾患の症候が見られるようになると、該マウスに対して、１日おきに抗ＰＤ−Ｌ１抗体（０.１mg）の腹腔内注射を行った。図６より、抗ＰＤ−Ｌ１抗体Ｈ６およびＨ１０は、いずれも、疾患の発症過程に影響を及ぼし、Ｈ６は疾患の重症度を大きく低下させたことが示される。
実施例７
この実施例により、本明細書に記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体Ｇ１２の特徴付けを示す。標準的なNHS/EDCカップリング方法を用いて、rhＰＤ−Ｌ１をCM５センサーチップに固定した。全ての測定を、HBS-EPバッファー中で、流速３０μL/分にて行った。抗体の濃度を連続的に希釈した。該データに当てはめるのに、１:１ (ラングミュア) 結合モデルを用いた。
表１に、Ｇ１２についての結合データを示す。
Figure 2015519375
実施例８
この実施例により、Ｇ１２が、rhＰＤ-１とrhＰＤ−Ｌ１間の相互作用を遮断することを示す実験の結果を示す。９６ウェル ELISAプレートを、PD１/His １ng/μLで４℃にて一晩コーティングした後、ＰＢＳ中のカゼインでブロッキングを行った。２倍に連続希釈したIgG (２０μg/mlから開始)２０μlと０.２５μl/ml ＰＤ−Ｌ１/Fc ２０μlを予め混合し、該混合物を３０分間インキュベーションした。該プレートをPBS-Tween (PBST) で３回洗浄した。該混合物２５μlをＥＬＩＳＡプレートに移し、振盪しながら３０分間インキュベーションした。PBSTで３回洗浄した。HRP結合型ヤギ抗ヒトFc (カゼイン中１:５００)を添加し、基質としてTMBを使用して３０分間発色させた。２M H２SO４ を添加して反応を停止した。ODを４５０nmにて読み取った。
Figure 2015519375
実施例９
この実施例により、ＣＨＯ細胞の表面に発現するヒトＰＤ−Ｌ１に対するＧ１２の結合についての試験管内EC５０データを示す。この実施例により、細胞結合の最大化という観点による、この抗体の結合特性および５０%結合飽和 (EC５０)が達成される濃度が示される。この実施例における実験手法は以下の通りである: ５０,０００個のＣＨＯ-ＰＤ−Ｌ１細胞を、ｖ底の９６ウェルプレートのウェル中に、 FACSバッファー (PBS + ２% FBS) １００μl中にて一定量入れた。図７に示す濃度を含む、抗体の希釈曲線をＦＡＣＳバッファー中で作製した。細胞をスピンダウンし、FACSバッファーで１回洗浄した後、抗体溶液２５μlでの再懸濁を３つ組みで行った。０.５時間インキュベーションした後、細胞をFACSバッファーで１回洗浄し、PE結合型のヤギ抗ヒトIgG (γ鎖特異的) 二次抗体 (Southern Biotech カタログ番号２０４０-０９) ５０μlで再懸濁した。細胞をさらに０.５時間インキュベーションした後、FACSバッファーで１回洗浄した。細胞をFACSバッファー２５μl中で再懸濁した後、FL２-Hチャンネルの蛍光強度中央値（ＭＦＩ: median fluorescence intensity）を、Intellicyt HTFCフローサイトメーターを用いて決定した。
結果: 図７および表３に示すようにＧ１２抗ＰＤ−Ｌ抗体のＣＨＯ-ＰＤ-Ｌ1細胞に対する細胞結合EC５０は、１.７１E-０９ Mであった。データは、Intellicyt HTFCフローサイトメーターにて収集し、FlowJoソフトウェアを用いて処理し、非線形回帰を用いてGraph Pad Prizmで解析およびプロットした。データポイントは、陽性標識細胞のＭＦＩ±標準誤差として示す。
Figure 2015519375
実施例１０
この実施例により、組み換えヒトＰＤ-１ (PD-１-Fcキメラ; Sino Biologics) およびCHO細胞に発現するヒトＰＤ−Ｌ１の間の相互作用の、抗ＰＤ−Ｌ１抗体Ｇ１２による遮断についての試験管内IC５０データを示す。ここで、ＰＤ−Ｌ１を発現するＣＨＯ細胞を、rhＰＤ-１-Ｆｃキメラ蛋白質を添加する前にＧ１２と共インキュベーションした。インキュベーションして洗浄した後、細胞の表面に発現したＰＤ−Ｌ１へのＰＤ-１の結合を、Alexa-Fluor ６４７タグ化抗ＰＤ-１抗体を用いて、フローサイトメトリー(Intellicyt HTFC; FL-４H)により検出した。この実施例により、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体Ｇ１２が、CHO細胞の表面上に発現しているＰＤ−Ｌ１へのＰＤ-１の結合を効率的に阻害することができたことを示している。
結果: 図８および表４に示すように、PD-１/ＰＤ−Ｌ１細胞性相互作用のＧ１２による遮断についてのIC５０は１.７６E-０９Mである。データは、Intellicyt HTFCフローサイトメーターにて収集し、FlowJoソフトウェアを用いて処理し、非線形回帰を用いてGraph Pad Prizmにより解析してプロットした。データポイントは、FL-４H チャンネルのMFI±標準誤差として示す。
Figure 2015519375
実施例１１
この実施例により、ES-２ヒト卵巣がん細胞の表面に発現するＰＤ−Ｌ１へのＧ１２の結合についての試験管内EC５０データを示す。この実施例により、細胞結合の最大化という点についての抗体の結合特性および５０% 結合飽和 (EC５０)が達成される濃度が示される。この実施例において、実験手法は以下の通りである：ＥＳ−２細胞を、IFNγ５００IU/mlで１８時間処理して、ＰＤ−Ｌ１のレベルをベースの発現より上昇させた。誘導後、５０,０００個のＥＳ−２細胞をｖ底９６プレートのウェルに、FACS Buffer (PBS + ２% FBS) １００μl中にて一定量入れた。図９に示す濃度を含む、抗体の希釈曲線を、FACSバッファー中で作製した。細胞をスピンダウンし、FACSバッファーで１回洗浄した後、３つ組みで抗体溶液２５μl中に再懸濁した。０.５時間インキュベーションした後、細胞をFACSバッファーで１回洗浄し、PE結合型ヤギ抗ヒトIgG (γ鎖特異的)二次抗体(Southern Biotech カタログ番号２０４０-０９) ５０μlで再懸濁した。細胞をさらに０.５時間インキュベーションした後、FACSバッファーで１回洗浄した。細胞をFACSバッファー２５μlで再懸濁し、Intellicyt HTFCフローサイトメーターを用いてFL２-HチャンネルのMFIを決定した。
結果: 図９および表５に示すように、抗ＰＤ−Ｌ１抗体Ｇ１２の、ＥＳ−２卵巣がん細胞に対する細胞結合EC５０は４.５８E-１１Mであった。データはIntellicyt HTFCフローサイトメーターに収集し、FlowJoソフトウェアを用いて処理し、非線形回帰を用いてGraph Pad Prizmにて解析してプロットした。データポイントは、FL-２Hチャンネルで検出されるMFI±標準誤差として表す。組み換えhIFNγ５００ IU/mlで１８時間処理した後、ＥＳ−２卵巣がん細胞上に発現するヒトＰＤ−Ｌ１に対する、抗ＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂ Ｇ１２の細胞結合EC５０を表５に示す。
Figure 2015519375
実施例１２
この実施例により、リンパ球エフェクター細胞中のリンパ球の活性に対する抗体の影響を評価するための混合リンパ球反応(MLR) を示す。抗ＰＤ−Ｌ１ヒトモノクローナル抗体の存在下または非存在下にて、IL-２分泌を測定した (図１０)。抗体の機能的な活性を、精製ＣＤ４+Ｔリンパ球と、同種の樹状細胞からなる混合リンパ球反応(MLR) にて評価した。本明細書に記載する抗体Ｇ１２抗体を用い、以前に開示されていた抗体配列からの自家作製により得られた、開示されている抗体１０Ａ５および１２Ａ４ (Bristol-Myers/Medarex) (米国特許出願第2009/0055944号、当該文献の内容は引用により本明細書中に包含される)と比較した。樹状細胞を調製するために、不連続パーコール勾配を用いて精製した単球を、GM-CSF (１,０００U/ml)とＩＬ−４ (５００U/ml) を添加して７日間培養した。ＣＤ４+細胞は、ＣＤ８、ＣＤ１６、ＣＤ１９およびＣＤ２０に対して応答を示すビオチン化抗体を用いてネガティブセレクションにより調製した。応答性の細胞の除去は、ビオチン結合磁気ビーズを用いて達成した。抗体を、表記する濃度にて、カルボキシフルオセイン(CFSE)標識した１０５個のＣＤ４+細胞と１０４個の樹状細胞を含むウェルに添加した。５日間培養した後、サイトカイン定量用に上清を回収した。
実施例１３
この実施例により、抗ＰＤ−Ｌ１抗体によるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の遮断の、リンパ球エフェクター細胞に対する影響を示すために用いた、混合リンパ球反応(MLR) を示す。Ｔ細胞の活性化は、抗ＰＤ−Ｌ１ヒトモノクローナル抗体の存在下もしくは非存在下にて測定した(図１２)。抗体の機能性活性を、精製ＣＤ４+Ｔリンパ球と同種樹状細胞からなる同種混合リンパ球反応(MLR) にて評価した。本明細書に記載する抗体 Ｈ６Ｂ１Ｌ、ＲＳＡ１、ＲＡ３、ＲＣ５、ＳＨ１Ｅ２、ＳＨ１Ｅ４、ＳＨ１Ｂ１１およびＳＨ１Ｃ８を用い、以前に開示されている抗体配列からの自家作製により得られた、開示されている抗体である１０Ａ５ (Bristol-Myers-Squibb/Medarex) およびYW243.55S70 (Roche/Genentech) (米国特許出願第2009/0055944号および第2010/0203056号; 当該文献の内容は引用により本明細書中に包含される)と比較した。樹状細胞を調製するために、不連続パーコール勾配を用いて精製した単球を、GM-CSF (１,０００ U/ml)およびＩＬ−４ (５００ U/ml)を添加して７日間培養した。ＣＤ４+細胞は、ＣＤ８、ＣＤ１６、ＣＤ１９およびＣＤ２０に対して応答を示すビオチン化抗体を用いて、ネガティブセレクションにより調製した。応答性の細胞の除去は、ビオチン結合磁気ビーズを用いて達成した。抗体を表記する濃度にて、１０５個のカルボキシフルオレセイン(CFSE)標識したＣＤ４+細胞と１０４個の樹状細胞を含むウェルに添加した。５日間培養した後、細胞を回収し、細胞活性化の指標としてＣＤ２５発現について染色した。細胞の活性化をフローサイトメトリーにより測定した。
細胞の活性化についての結果を図１３に示す。全ての抗ＰＤ−Ｌ１抗体について、細胞の活性化が上昇していた。図１３において、データは、抗体を全く添加せずに、抗体の非存在下にて得られた試験値に対するパーセンテージとして表す。このように、細胞の活性化％が増加することが確認された。
実施例１４
抗ＰＤ−Ｌ１抗体の免疫応答の調節能を、混合リンパ球反応(MLR)を用いて評価した。このアッセイにおいて、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の細胞の活性化およびＩＬ−２産生に対する影響を測定した。MLRは、一人のドナー由来の１０５個の精製ヒトＣＤ４+細胞を、他のドナーから調製した１０４個の単球由来の樹状細胞とともに培養することにより行った。樹状細胞の調製のために、単離した単球を、GM-CSF (１,０００U/ml) とＩＬ−４ (５００ U/ml) とともに７日間培養した。特にことわらない限り、抗ＰＤ−Ｌ１抗体または対照抗体を同種MLR培養物に１０μg/mlにて添加した。市販のＥＬＩＳＡキット(Biolegend)を用いてＩＬ−２を測定するために、３日目および５日目に上清を回収できるように、プレートを並行して準備した。抗体は、本明細書に記載する抗体Ｈ６Ｂ１Ｌ、ＲＳＡ１、ＲＡ３、ＲＣ５、ＳＨ１Ｅ２、ＳＨ１Ｅ４、ＳＨ１Ｂ１１およびＳＨ１Ｃ８を用い、以前に開示されている抗体配列から自家作製された、開示されている抗体である１０Ａ５ (Bristol-Myers-Squibb/Medarex) およびYW243.55S70 (Roche/Genentech) (米国特許出願第2009/0055944 号および第2010/0203056号; 当該文献の内容は引用により本明細書中に包含される)と比較した。
ＩＬ−２の産生は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を添加することにより亢進された。
実施例１５
この実施例により、抗ＰＤ−Ｌ１抗体によるＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路の遮断の、リンパ球エフェクター細胞に対する影響を示すための混合リンパ球反応（ＭＬＲ）を示す。IFN−γ分泌を、抗ＰＤ−Ｌ１ヒトモノクローナル抗体の存在下もしくは非存在下にて測定した (図１１)。該抗体の機能的な活性は、精製したＣＤ４+Ｔリンパ球と同種の樹状細胞からなる同種の混合リンパ球反応(MLR) にて評価した。本明細書に開示する抗体Ｈ６Ｂ１Ｌ、ＲＳＡ１、ＲＡ３、ＲＣ５、ＳＨ１Ｅ２、ＳＨ１Ｅ４、ＳＨ１Ｂ１１およびＳＨ１Ｃ８を用い、以前に開示されていた抗体配列から自家作製された、開示されている抗体である１０Ａ５ (Bristol-Myers-Squibb/Medarex) およびYW243.55S70 (Roche/Genentech) (米国特許出願第2009/0055944号および第2010/0203056号; 当該文献の内容は引用により本明細書中に包含される)と比較した。
樹状細胞を調製するために、不連続パーコール勾配により精製した単球を、GM-CSF (１,０００U/ml)およびＩＬ−４ (５００U/ml)とともに７日間培養した。ＣＤ４+細胞は、ＣＤ８、ＣＤ１６、ＣＤ１９およびＣＤ２０に対して応答を示すビオチン化抗体を用いたネガティブセレクションにより調製した。応答性の細胞の除去は、ビオチン結合磁気ビーズを用いて達成した。抗体を、表記した濃度にて１０５個のカルボキシフルオレセイン(CFSE)標識したＣＤ４+細胞と１０４個の樹状細胞を含むウェルに添加した。５日間培養した後、サイトカイン定量用に上清を回収した。
IFN−γの産生は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の添加により亢進された。
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Claims (13)

  1. ＰＤ−Ｌ１エピトープに、少なくとも１０-６Mの結合親和性にて結合するＩｇＧクラスの完全ヒト抗体であって、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３５、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２３７、配列番号２３９、配列番号２４１およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＨ鎖可変領域配列を有し、
    配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＬ鎖可変領域配列を有する、完全ヒト抗体。
  2. 請求項１に記載の完全ヒト抗体であって、配列番号１/配列番号２ (Ｅ６と称する)、配列番号３/配列番号４ (Ｅ７と称する)、配列番号５/配列番号６ (Ｅ９と称する)、配列番号７/配列番号８ (Ｅ１１と称する)、配列番号９/配列番号１０ (Ｆ１と称する)、配列番号１１/配列番号１２ (Ｆ４と称する)、配列番号１３/配列番号１４ (Ｆ７と称する)、配列番号１５/配列番号１６ (Ｆ８と称する)、配列番号１７/配列番号１８ (Ｆ１１と称する)、配列番号１９/配列番号２０ (Ｇ４と称する)、配列番号２１/配列番号２２ (Ｇ９と称する)、配列番号２３/配列番号２４ (Ｇ１１と称する)、配列番号２５/配列番号２６ (Ｇ１２と称する)、配列番号２７/配列番号２８ (Ｈ１と称する)、配列番号２９/配列番号３０ (Ｈ３と称する)、配列番号３１/配列番号３２ (Ｈ４と称する)、配列番号３３/配列番号３４ (Ｈ５と称する)、配列番号３５/配列番号３６ (Ｈ６と称する)、配列番号３７/配列番号３８ (Ｈ１０と称する)、配列番号３９/配列番号４０ (Ｈ１２と称する)、配列番号４１/配列番号４２ (ＰＤＬ−Ｄ２と称する)、配列番号４３/配列番号４４ (ＰＤＬ−Ｄ１１と称する)、配列番号４５/配列番号４６ (ＰＤＬ−Ｈ１と称する)、配列番号４７/配列番号４８ (ＲＢ４と称する)、配列番号４９/配列番号５０ (ＲＢ１１と称する)、配列番号５１/配列番号５２ (ＲＣ５と称する)、配列番号５３/配列番号５４ (ＲＦ５と称する)、配列番号５５/配列番号５６ (ＲＧ９と称する)、配列番号５７/配列番号５８ (ＲＤ１と称する)、配列番号５９/配列番号６０ (ＲＦ１１と称する)、配列番号６１/配列番号６２ (ＲＨ１１と称する)、配列番号６３/配列番号６４ (ＲＤ９と称する)、配列番号６５/配列番号６６ (ＲＥ１０と称する)、配列番号６７/配列番号６８ (ＲＡ３と称する)、配列番号６９/配列番号７０ (ＲＧ１と称する)、配列番号７１/配列番号７２ (ＲＢ１と称する)、配列番号７３/配列番号７４ (ＲＧ７と称する)、配列番号７５/配列番号７６ (ＲＡ６と称する)、配列番号７７/配列番号７８ (ＲＡ８と称する)、配列番号７９/配列番号８０ (ＲＡ９と称する)、配列番号８１/配列番号８２ (ＲＢ５と称する)、配列番号８３/配列番号８４ (ＲＢ８と称する)、配列番号８５/配列番号８６ (ＲＣ８と称する)、配列番号８７/配列番号８８ (ＲＣ１０と称する)、配列番号８９/配列番号９０ (ＲＤ２と称する)、配列番号９１/配列番号９２ (ＲＥ８と称する)、配列番号９３/配列番号９４ (ＲＥ９と称する)、配列番号９５/配列番号９６ (ＲＧ１２と称する)、配列番号９７/配列番号９８ (ＲＳＡ１と称する)、配列番号９９/配列番号１００ (Ｒ２Ａ７と称する)、配列番号１０１/配列番号１０２ (Ｒ２Ｂ１２と称する)、配列番号１０３/配列番号１０４ (Ｒ２Ｃ９と称する)、配列番号１０５/配列番号１０６ (Ｒ２Ｄ５と称する)、配列番号１０７/配列番号１０８ (Ｒ２Ｄ７と称する)、配列番号１０９/配列番号１１０ (Ｒ２Ｆ４と称する)、配列番号１１１/配列番号１１２ (Ｒ２Ａ１０と称する)、配列番号１１３/配列番号１１４ (Ｒ２Ｅ２と称する)、配列番号１１５/配列番号１１６ (Ｒ３Ｂ８と称する)、配列番号１１７/配列番号１１８ (Ｒ３Ｃ３と称する)、配列番号１１９/配列番号１２０ (Ｒ３Ｅ９と称する)、配列番号１２１/配列番号１２２ (Ｒ３Ｅ１０と称する)、配列番号１２３/配列番号１２４ (Ｒ３Ｆ７と称する)、配列番号１２５/配列番号１２６ (Ｒ３Ｆ１０と称する)、配列番号１２７/配列番号１２８ (Ｒ４Ｂ１０と称する)、配列番号１２９/配列番号１３０ (Ｒ４Ｈ１と称する)、配列番号１３１/配列番号１３２ (Ｒ４Ａ１１と称する)、配列番号１３３/配列番号１３４ (Ｒ３Ｄ２と称する)、配列番号１３５/配列番号１３６ (Ｒ５Ｂ８と称する)、配列番号１３７/配列番号１３８ (ＳＨ１Ａ１Ｑと称する)、配列番号１３９/配列番号１４０ (ＳＨ１Ｂ７Ｂ(Ｋ)と称する)、配列番号１４１/配列番号１４２ (ＳＨ１Ｃ１と称する)、配列番号１４３/配列番号１４４ (ＳＨ１Ｃ８と称する)、配列番号１４５/配列番号１４６ (ＳＨ１Ｅ１０と称する)、配列番号１４７/配列番号１４８ (ＳＨ１Ｅ２と称する)、配列番号１４９/配列番号１５０ (ＳＨ１Ａ９と称する)、配列番号１５１/配列番号１５２ (ＳＨ１Ｂ１１と称する)、配列番号１５３/配列番号１５４ (ＳＨ１Ｅ４と称する)、配列番号１５５/配列番号１５６ (ＳＨ１Ｂ３と称する)、配列番号１５７/配列番号１５８ (ＳＨ１Ｄ１と称する)、配列番号１５９/配列番号１６０ (ＳＨ１Ｄ２と称する)、配列番号１６１/配列番号１６２ (ＳＨ１Ｄ１２と称する)、配列番号１６３/配列番号１６４ (ＳＨ１Ｅ１と称する)、配列番号１６５/配列番号１６６ (ＳＨ１Ｇ９と称する)、配列番号１６７/配列番号１６８ (ＳＨ１Ａ１１と称する)、配列番号１６９/配列番号１７０ (ＳＨ１Ｃ２と称する)、配列番号１７１/配列番号１７２ (ＳＨ１Ｇ８と称する)、配列番号１７３/配列番号１７４ (ＳＨ１Ｈ２と称する)、配列番号１７５/配列番号１７６ (ＳＨ１Ｂ１０と称する)、配列番号１７７/配列番号１７８ (ＳＨ１Ｂ７Ａ(Ｌ)と称する)、配列番号１７９/配列番号１８０ (ＳＨ１Ｅ６と称する)、配列番号１８１/配列番号１８２ (ＳＨ１Ｃ１１と称する)、配列番号１８３/配列番号１８４ (ＳＨ１Ａ２と称する)、配列番号１８５/配列番号１８６ (ＳＨ１Ｂ１と称する)、配列番号１８７/配列番号１８８ (Ｒ６Ｂ２と称する)、配列番号１８９/配列番号１９０ (Ｒ６Ｂ７と称する)、配列番号１９１/配列番号１９２ (Ｒ６Ｂ１１と称する)、配列番号１９３/配列番号１９４ (Ｒ６Ｄ１と称する)、配列番号１９５/配列番号１９６ (Ｒ６Ｃ８と称する)、配列番号１９７/配列番号１９８ (Ｒ９Ｇ８と称する)、配列番号１９９/配列番号２００ (Ｒ７Ｄ１と称する)、配列番号２０１/配列番号２０２ (Ｒ７Ｄ２と称する)、配列番号２０３/配列番号２０４ (Ｒ７Ｅ７と称する)、配列番号２０５/配列番号２０６ (Ｒ７Ｆ２と称する)、配列番号２０７/配列番号２０８ (Ｒ７Ｆ７と称する)、配列番号２０９/配列番号２１０ (Ｒ９Ｈ２と称する)、配列番号２１１/配列番号２１２ (Ｒ９Ｈ６と称する)、配列番号２１３/配列番号２１４ (Ｈ６Ｂ１Ｌと称する)、配列番号２１５/配列番号２１６ (Ｈ６Ａ１と称する)、配列番号２１７/配列番号２１８ (Ｈ６Ｂ１と称する)、配列番号２１９/配列番号２２０ (Ｈ６Ｂ２と称する)、配列番号２２１/配列番号２２２ (Ｈ１９Ｃと称する)、配列番号２２３/配列番号２２４ (Ｈ１１０Ｄと称する)、配列番号２２５/配列番号２２６ (Ｈ１１Ｆと称する)、配列番号２２７/配列番号２２８ (Ｈ１Ｃ１と称する)、配列番号２２９/配列番号２３０ (ＧＰＧ１Ａ２と称する)、配列番号２３１/配列番号２３２ (ＧＰＧＧ８と称する)、配列番号２３３/配列番号２３４ (ＧＰＧＧ１０と称する)、配列番号２３５/配列番号２３６ (ＧＰＧＨ７と称する)、配列番号２３７/配列番号２３８ (ＧＰＧＨ１０と称する)、配列番号２３９/配列番号２４０ (ＧＰＧＨ１１と称する)、配列番号２４１/配列番号２４２ (ＧＰＧＨ１０Ｐと称する)およびその組み合わせからなる群から選択される、Ｈ鎖／Ｌ鎖可変領域配列を有する、完全ヒト抗体。
  3. Ｈ鎖由来の可変領域とＬ鎖由来の可変領域配列を有するＦａｂ完全ヒト抗体断片であって、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３５、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２３７、配列番号２３９、配列番号２４１およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＨ鎖可変領域配列を有し、
    配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＬ鎖可変領域配列を有する、Ｆａｂ完全ヒト抗体断片。
  4. 請求項３記載の完全ヒト抗体Ｆａｂ断片であって、該抗体が、配列番号１/配列番号２、配列番号３/配列番号４、配列番号５/配列番号６、配列番号７/配列番号８、配列番号９/配列番号１０、配列番号１１/配列番号１２、配列番号１３/配列番号１４、配列番号１５/配列番号１６、配列番号１７/配列番号１８、配列番号１９/配列番号２０、配列番号２１/配列番号２２、配列番号２３/配列番号２４、配列番号２５/配列番号２６、配列番号２７/配列番号２８、配列番号２９/配列番号３０、配列番号３１/配列番号３２、配列番号３３/配列番号３４、配列番号３５/配列番号３６、配列番号３７/配列番号３８、配列番号３９/配列番号４０、配列番号４１/配列番号４２、配列番号４３/配列番号４４、配列番号４５/配列番号４６、配列番号４７/配列番号４８、配列番号４９/配列番号５０、配列番号５１/配列番号５２、配列番号５３/配列番号５４、配列番号５５/配列番号５６、配列番号５７/配列番号５８、配列番号５９/配列番号６０、配列番号６１/配列番号６２、配列番号６３/配列番号６４、配列番号６５/配列番号６６、配列番号６７/配列番号６８、配列番号６９/配列番号７０、配列番号７１/配列番号７２、配列番号７３/配列番号７４、配列番号７５/配列番号７６、配列番号７７/配列番号７８、配列番号７９/配列番号８０、配列番号８１/配列番号８２、配列番号８３/配列番号８４、配列番号８５/配列番号８６、配列番号８７/配列番号８８、配列番号８９/配列番号９０、配列番号９１/配列番号９２、配列番号９３/配列番号９４、配列番号９５/配列番号９６、配列番号９７/配列番号９８、配列番号９９/配列番号１００、配列番号１０１/配列番号１０２、配列番号１０３/配列番号１０４、配列番号１０５/配列番号１０６、配列番号１０７/配列番号１０８、配列番号１０９/配列番号１１０、配列番号１１１/配列番号１１２、配列番号１１３/配列番号１１４、配列番号１１５/配列番号１１６、配列番号１１７/配列番号１１８、配列番号１１９/配列番号１２０、配列番号１２１/配列番号１２２、配列番号１２３/配列番号１２４、配列番号１２５/配列番号１２６、配列番号１２７/配列番号１２８、配列番号１２９/配列番号１３０、配列番号１３１/配列番号１３２、配列番号１３３/配列番号１３４、配列番号１３５/配列番号１３６、配列番号１３７/配列番号１３８、配列番号１３９/配列番号１４０、配列番号１４１/配列番号１４２、配列番号１４３/配列番号１４４、配列番号１４５/配列番号１４６、配列番号１４７/配列番号１４８、配列番号１４９/配列番号１５０、配列番号１５１/配列番号１５２、配列番号１５３/配列番号１５４、配列番号１５５/配列番号１５６、配列番号１５７/配列番号１５８、配列番号１５９/配列番号１６０、配列番号１６１/配列番号１６２、配列番号１６３/配列番号１６４、配列番号１６５/配列番号１６６、配列番号１６７/配列番号１６８、配列番号１６９/配列番号１７０、配列番号１７１/配列番号１７２、配列番号１７３/配列番号１７４、配列番号１７５/配列番号１７６、配列番号１７７/配列番号１７８、配列番号１７９/配列番号１８０、配列番号１８１/配列番号１８２、配列番号１８３/配列番号１８４、配列番号１８５/配列番号１８６、配列番号１８７/配列番号１８８、配列番号１８９/配列番号１９０、配列番号１９１/配列番号１９２、配列番号１９３/配列番号１９４、配列番号１９５/配列番号１９６、配列番号１９７/配列番号１９８、配列番号１９９/配列番号２００、配列番号２０１/配列番号２０２、配列番号２０３/配列番号２０４、配列番号２０５/配列番号２０６、配列番号２０７/配列番号２０８、配列番号２０９/配列番号２１０、配列番号２１１/配列番号２１２、配列番号２１３/配列番号２１４、配列番号２１５/配列番号２１６、配列番号２１７/配列番号２１８、配列番号２１９/配列番号２２０、配列番号２２１/配列番号２２２、配列番号２２３/配列番号２２４、配列番号２２５/配列番号２２６、配列番号２２７/配列番号２２８、配列番号２２９/配列番号２３０、配列番号２３１/配列番号２３２、配列番号２３３/配列番号２３４、配列番号２３５/配列番号２３６、配列番号２３７/配列番号２３８、配列番号２３９/配列番号２４０、配列番号２４１/配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるＨ鎖／Ｌ鎖可変領域配列を有する、完全ヒト抗体Ｆａｂ断片。
  5. Ｈ鎖由来の可変領域とＬ鎖由来の可変領域およびＨ鎖とＬ鎖の可変領域配列をつなぐペプチドリンカーを有する一本鎖ヒト抗体であって、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３５、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２３７、配列番号２３９、配列番号２４１およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＨ鎖可変領域配列を有し、
    配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＬ鎖可変領域配列を有する、一本鎖ヒト抗体。
  6. 請求項５記載の完全ヒト一本鎖抗体であって、配列番号１/配列番号２、配列番号３/配列番号４、配列番号５/配列番号６、配列番号７/配列番号８、配列番号９/配列番号１０、配列番号１１/配列番号１２、配列番号１３/配列番号１４、配列番号１５/配列番号１６、配列番号１７/配列番号１８、配列番号１９/配列番号２０、配列番号２１/配列番号２２、配列番号２３/配列番号２４、配列番号２５/配列番号２６、配列番号２７/配列番号２８、配列番号２９/配列番号３０、配列番号３１/配列番号３２、配列番号３３/配列番号３４、配列番号３５/配列番号３６、配列番号３７/配列番号３８、配列番号３９/配列番号４０、配列番号４１/配列番号４２、配列番号４３/配列番号４４、配列番号４５/配列番号４６、配列番号４７/配列番号４８、配列番号４９/配列番号５０、配列番号５１/配列番号５２、配列番号５３/配列番号５４、配列番号５５/配列番号５６、配列番号５７/配列番号５８、配列番号５９/配列番号６０、配列番号６１/配列番号６２、配列番号６３/配列番号６４、配列番号６５/配列番号６６、配列番号６７/配列番号６８、配列番号６９/配列番号７０、配列番号７１/配列番号７２、配列番号７３/配列番号７４、配列番号７５/配列番号７６、配列番号７７/配列番号７８、配列番号７９/配列番号８０、配列番号８１/配列番号８２、配列番号８３/配列番号８４、配列番号８５/配列番号８６、配列番号８７/配列番号８８、配列番号８９/配列番号９０、配列番号９１/配列番号９２、配列番号９３/配列番号９４、配列番号９５/配列番号９６、配列番号９７/配列番号９８、配列番号９９/配列番号１００、配列番号１０１/配列番号１０２、配列番号１０３/配列番号１０４、配列番号１０５/配列番号１０６、配列番号１０７/配列番号１０８、配列番号１０９/配列番号１１０、配列番号１１１/配列番号１１２、配列番号１１３/配列番号１１４、配列番号１１５/配列番号１１６、配列番号１１７/配列番号１１８、配列番号１１９/配列番号１２０、配列番号１２１/配列番号１２２、配列番号１２３/配列番号１２４、配列番号１２５/配列番号１２６、配列番号１２７/配列番号１２８、配列番号１２９/配列番号１３０、配列番号１３１/配列番号１３２、配列番号１３３/配列番号１３４、配列番号１３５/配列番号１３６、配列番号１３７/配列番号１３８、配列番号１３９/配列番号１４０、配列番号１４１/配列番号１４２、配列番号１４３/配列番号１４４、配列番号１４５/配列番号１４６、配列番号１４７/配列番号１４８、配列番号１４９/配列番号１５０、配列番号１５１/配列番号１５２、配列番号１５３/配列番号１５４、配列番号１５５/配列番号１５６、配列番号１５７/配列番号１５８、配列番号１５９/配列番号１６０、配列番号１６１/配列番号１６２、配列番号１６３/配列番号１６４、配列番号１６５/配列番号１６６、配列番号１６７/配列番号１６８、配列番号１６９/配列番号１７０、配列番号１７１/配列番号１７２、配列番号１７３/配列番号１７４、配列番号１７５/配列番号１７６、配列番号１７７/配列番号１７８、配列番号１７９/配列番号１８０、配列番号１８１/配列番号１８２、配列番号１８３/配列番号１８４、配列番号１８５/配列番号１８６、配列番号１８７/配列番号１８８、配列番号１８９/配列番号１９０、配列番号１９１/配列番号１９２、配列番号１９３/配列番号１９４、配列番号１９５/配列番号１９６、配列番号１９７/配列番号１９８、配列番号１９９/配列番号２００、配列番号２０１/配列番号２０２、配列番号２０３/配列番号２０４、配列番号２０５/配列番号２０６、配列番号２０７/配列番号２０８、配列番号２０９/配列番号２１０、配列番号２１１/配列番号２１２、配列番号２１３/配列番号２１４、配列番号２１５/配列番号２１６、配列番号２１７/配列番号２１８、配列番号２１９/配列番号２２０、配列番号２２１/配列番号２２２、配列番号２２３/配列番号２２４、配列番号２２５/配列番号２２６、配列番号２２７/配列番号２２８、配列番号２２９/配列番号２３０、配列番号２３１/配列番号２３２、配列番号２３３/配列番号２３４、配列番号２３５/配列番号２３６、配列番号２３７/配列番号２３８、配列番号２３９/配列番号２４０、配列番号２４１/配列番号２４２、およびその組み合わせからなる群から選択されるＨ鎖／Ｌ鎖可変領域配列を有する、完全一本鎖ヒト抗体。
  7. Ｈ鎖可変領域とＬ鎖可変領域の両方を有する請求項５記載の完全ヒト一本鎖抗体であって、配列番号１/配列番号２、配列番号３/配列番号４、配列番号５/配列番号６、配列番号７/配列番号８、配列番号９/配列番号１０、配列番号１１/配列番号１２、配列番号１３/配列番号１４、配列番号１５/配列番号１６、配列番号１７/配列番号１８、配列番号１９/配列番号２０、配列番号２１/配列番号２２、配列番号２３/配列番号２４、配列番号２５/配列番号２６、配列番号２７/配列番号２８、配列番号２９/配列番号３０、配列番号３１/配列番号３２、配列番号３３/配列番号３４、配列番号３５/配列番号３６、配列番号３７/配列番号３８、配列番号３９/配列番号４０、配列番号４１/配列番号４２、配列番号４３/配列番号４４、配列番号４５/配列番号４６、配列番号４７/配列番号４８、配列番号４９/配列番号５０、配列番号５１/配列番号５２、配列番号５３/配列番号５４、配列番号５５/配列番号５６、配列番号５７/配列番号５８、配列番号５９/配列番号６０、配列番号６１/配列番号６２、配列番号６３/配列番号６４、配列番号６５/配列番号６６、配列番号６７/配列番号６８、配列番号６９/配列番号７０、配列番号７１/配列番号７２、配列番号７３/配列番号７４、配列番号７５/配列番号７６、配列番号７７/配列番号７８、配列番号７９/配列番号８０、配列番号８１/配列番号８２、配列番号８３/配列番号８４、配列番号８５/配列番号８６、配列番号８７/配列番号８８、配列番号８９/配列番号９０、配列番号９１/配列番号９２、配列番号９３/配列番号９４、配列番号９５/配列番号９６、配列番号９７/配列番号９８、配列番号９９/配列番号１００、配列番号１０１/配列番号１０２、配列番号１０３/配列番号１０４、配列番号１０５/配列番号１０６、配列番号１０７/配列番号１０８、配列番号１０９/配列番号１１０、配列番号１１１/配列番号１１２、配列番号１１３/配列番号１１４、配列番号１１５/配列番号１１６、配列番号１１７/配列番号１１８、配列番号１１９/配列番号１２０、配列番号１２１/配列番号１２２、配列番号１２３/配列番号１２４、配列番号１２５/配列番号１２６、配列番号１２７/配列番号１２８、配列番号１２９/配列番号１３０、配列番号１３１/配列番号１３２、配列番号１３３/配列番号１３４、配列番号１３５/配列番号１３６、配列番号１３７/配列番号１３８、配列番号１３９/配列番号１４０、配列番号１４１/配列番号１４２、配列番号１４３/配列番号１４４、配列番号１４５/配列番号１４６、配列番号１４７/配列番号１４８、配列番号１４９/配列番号１５０、配列番号１５１/配列番号１５２、配列番号１５３/配列番号１５４、配列番号１５５/配列番号１５６、配列番号１５７/配列番号１５８、配列番号１５９/配列番号１６０、配列番号１６１/配列番号１６２、配列番号１６３/配列番号１６４、配列番号１６５/配列番号１６６、配列番号１６７/配列番号１６８、配列番号１６９/配列番号１７０、配列番号１７１/配列番号１７２、配列番号１７３/配列番号１７４、配列番号１７５/配列番号１７６、配列番号１７７/配列番号１７８、配列番号１７９/配列番号１８０、配列番号１８１/配列番号１８２、配列番号１８３/配列番号１８４、配列番号１８５/配列番号１８６、配列番号１８７/配列番号１８８、配列番号１８９/配列番号１９０、配列番号１９１/配列番号１９２、配列番号１９３/配列番号１９４、配列番号１９５/配列番号１９６、配列番号１９７/配列番号１９８、配列番号１９９/配列番号２００、配列番号２０１/配列番号２０２、配列番号２０３/配列番号２０４、配列番号２０５/配列番号２０６、配列番号２０７/配列番号２０８、配列番号２０９/配列番号２１０、配列番号２１１/配列番号２１２、配列番号２１３/配列番号２１４、配列番号２１５/配列番号２１６、配列番号２１７/配列番号２１８、配列番号２１９/配列番号２２０、配列番号２２１/配列番号２２２、配列番号２２３/配列番号２２４、配列番号２２５/配列番号２２６、配列番号２２７/配列番号２２８、配列番号２２９/配列番号２３０、配列番号２３１/配列番号２３２、配列番号２３３/配列番号２３４、配列番号２３５/配列番号２３６、配列番号２３７/配列番号２３８、配列番号２３９/配列番号２４０、配列番号２４１/配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるＨ鎖／Ｌ鎖可変領域配列を有する、完全ヒト一本鎖抗体。
  8. 有効量の抗ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドを投与することを含む広範囲の哺乳類のがんまたは炎症性疾患もしくは自己免疫性疾患の処置方法であって、
    該抗ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドが、ＰＤ−Ｌ１エピトープに少なくとも１０-６Mの結合親和性で結合する、ＩｇＧクラスの完全ヒト抗体、Ｈ鎖由来の可変領域配列とＬ鎖由来の可変領域配列を有するＦａｂ完全ヒト抗体断片、Ｈ鎖由来の可変領域とＬ鎖由来の可変領域およびＨ鎖とＬ鎖の可変領域をつなぐペプチドリンカーを有する一本鎖ヒト抗体およびその組み合わせから選択され;ここで、
    該完全ヒト抗体が、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３５、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２３７、配列番号２３９、配列番号２４１およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＨ鎖可変領域を有し、
    配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＬ鎖可変領域配列を有しており;
    該Ｆａｂ完全ヒト抗体断片が、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３５、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＨ鎖可変領域配列を有し、
    配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＬ鎖可変領域配列を有しており；
    該一本鎖ヒト抗体が、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、配列番号７３、配列番号７５、配列番号７７、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７、配列番号８９、配列番号９１、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９７、配列番号９９、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２７、配列番号１２９、配列番号１３１、配列番号１３３、配列番号１３５、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、配列番号１６３、配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３、配列番号２０５、配列番号２０７、配列番号２０９、配列番号２１１、配列番号２１３、配列番号２１５、配列番号２１７、配列番号２１９、配列番号２２１、配列番号２２３、配列番号２２５、配列番号２２７、配列番号２２９、配列番号２３１、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２３７、配列番号２３９、配列番号２４１およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＨ鎖可変領域配列を有し、
    配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、配列番号１３６、配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、配列番号１６４、配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、配列番号２０６、配列番号２０８、配列番号２１０、配列番号２１２、配列番号２１４、配列番号２１６、配列番号２１８、配列番号２２０、配列番号２２２、配列番号２２４、配列番号２２６、配列番号２２８、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３４、配列番号２３６、配列番号２３８、配列番号２４０、配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＬ鎖可変領域配列を有する、処置方法。
  9. 請求項８記載の広範囲の哺乳類のがんの処置方法であって、
    該完全ヒト抗体が、配列番号１/配列番号２、配列番号３/配列番号４、配列番号５/配列番号６、配列番号７/配列番号８、配列番号９/配列番号１０、配列番号１１/配列番号１２、配列番号１３/配列番号１４、配列番号１５/配列番号１６、配列番号１７/配列番号１８、配列番号１９/配列番号２０、配列番号２１/配列番号２２、配列番号２３/配列番号２４、配列番号２５/配列番号２６、配列番号２７/配列番号２８、配列番号２９/配列番号３０、配列番号３１/配列番号３２、配列番号３３/配列番号３４、配列番号３５/配列番号３６、配列番号３７/配列番号３８、配列番号３９/配列番号４０、配列番号４１/配列番号４２、配列番号４３/配列番号４４、配列番号４５/配列番号４６、配列番号４７/配列番号４８、配列番号４９/配列番号５０、配列番号５１/配列番号５２、配列番号５３/配列番号５４、配列番号５５/配列番号５６、配列番号５７/配列番号５８、配列番号５９/配列番号６０、配列番号６１/配列番号６２、配列番号６３/配列番号６４、配列番号６５/配列番号６６、配列番号６７/配列番号６８、配列番号６９/配列番号７０、配列番号７１/配列番号７２、配列番号７３/配列番号７４、配列番号７５/配列番号７６、配列番号７７/配列番号７８、配列番号７９/配列番号８０、配列番号８１/配列番号８２、配列番号８３/配列番号８４、配列番号８５/配列番号８６、配列番号８７/配列番号８８、配列番号８９/配列番号９０、配列番号９１/配列番号９２、配列番号９３/配列番号９４、配列番号９５/配列番号９６、配列番号９７/配列番号９８、配列番号９９/配列番号１００、配列番号１０１/配列番号１０２、配列番号１０３/配列番号１０４、配列番号１０５/配列番号１０６、配列番号１０７/配列番号１０８、配列番号１０９/配列番号１１０、配列番号１１１/配列番号１１２、配列番号１１３/配列番号１１４、配列番号１１５/配列番号１１６、配列番号１１７/配列番号１１８、配列番号１１９/配列番号１２０、配列番号１２１/配列番号１２２、配列番号１２３/配列番号１２４、配列番号１２５/配列番号１２６、配列番号１２７/配列番号１２８、配列番号１２９/配列番号１３０、配列番号１３１/配列番号１３２、配列番号１３３/配列番号１３４、配列番号１３５/配列番号１３６、配列番号１３７/配列番号１３８、配列番号１３９/配列番号１４０、配列番号１４１/配列番号１４２、配列番号１４３/配列番号１４４、配列番号１４５/配列番号１４６、配列番号１４７/配列番号１４８、配列番号１４９/配列番号１５０、配列番号１５１/配列番号１５２、配列番号１５３/配列番号１５４、配列番号１５５/配列番号１５６、配列番号１５７/配列番号１５８、配列番号１５９/配列番号１６０、配列番号１６１/配列番号１６２、配列番号１６３/配列番号１６４、配列番号１６５/配列番号１６６、配列番号１６７/配列番号１６８、配列番号１６９/配列番号１７０、配列番号１７１/配列番号１７２、配列番号１７３/配列番号１７４、配列番号１７５/配列番号１７６、配列番号１７７/配列番号１７８、配列番号１７９/配列番号１８０、配列番号１８１/配列番号１８２、配列番号１８３/配列番号１８４、配列番号１８５/配列番号１８６、配列番号１８７/配列番号１８８、配列番号１８９/配列番号１９０、配列番号１９１/配列番号１９２、配列番号１９３/配列番号１９４、配列番号１９５/配列番号１９６、配列番号１９７/配列番号１９８、配列番号１９９/配列番号２００、配列番号２０１/配列番号２０２、配列番号２０３/配列番号２０４、配列番号２０５/配列番号２０６、配列番号２０７/配列番号２０８、配列番号２０９/配列番号２１０、配列番号２１１/配列番号２１２、配列番号２１３/配列番号２１４、配列番号２１５/配列番号２１６、配列番号２１７/配列番号２１８、配列番号２１９/配列番号２２０、配列番号２２１/配列番号２２２、配列番号２２３/配列番号２２４、配列番号２２５/配列番号２２６、配列番号２２７/配列番号２２８、配列番号２２９/配列番号２３０、配列番号２３１/配列番号２３２、配列番号２３３/配列番号２３４、配列番号２３５/配列番号２３６、配列番号２３７/配列番号２３８、配列番号２３９/配列番号２４０、配列番号２４１/配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるＨ鎖／Ｌ鎖可変領域配列を有する、処置方法。
  10. 請求項８記載の広範囲の哺乳類のがんの処置方法であって、
    該完全ヒト抗体Ｆａｂ断片が、Ｈ鎖可変領域とＬ鎖可変領域の両方を有し、該抗体が、配列番号１/配列番号２、配列番号３/配列番号４、配列番号５/配列番号６、配列番号７/配列番号８、配列番号９/配列番号１０、配列番号１１/配列番号１２、配列番号１３/配列番号１４、配列番号１５/配列番号１６、配列番号１７/配列番号１８、配列番号１９/配列番号２０、配列番号２１/配列番号２２、配列番号２３/配列番号２４、配列番号２５/配列番号２６、配列番号２７/配列番号２８、配列番号２９/配列番号３０、配列番号３１/配列番号３２、配列番号３３/配列番号３４、配列番号３５/配列番号３６、配列番号３７/配列番号３８、配列番号３９/配列番号４０、配列番号４１/配列番号４２、配列番号４３/配列番号４４、配列番号４５/配列番号４６、配列番号４７/配列番号４８、配列番号４９/配列番号５０、配列番号５１/配列番号５２、配列番号５３/配列番号５４、配列番号５５/配列番号５６、配列番号５７/配列番号５８、配列番号５９/配列番号６０、配列番号６１/配列番号６２、配列番号６３/配列番号６４、配列番号６５/配列番号６６、配列番号６７/配列番号６８、配列番号６９/配列番号７０、配列番号７１/配列番号７２、配列番号７３/配列番号７４、配列番号７５/配列番号７６、配列番号７７/配列番号７８、配列番号７９/配列番号８０、配列番号８１/配列番号８２、配列番号８３/配列番号８４、配列番号８５/配列番号８６、配列番号８７/配列番号８８、配列番号８９/配列番号９０、配列番号９１/配列番号９２、配列番号９３/配列番号９４、配列番号９５/配列番号９６、配列番号９７/配列番号９８、配列番号９９/配列番号１００、配列番号１０１/配列番号１０２、配列番号１０３/配列番号１０４、配列番号１０５/配列番号１０６、配列番号１０７/配列番号１０８、配列番号１０９/配列番号１１０、配列番号１１１/配列番号１１２、配列番号１１３/配列番号１１４、配列番号１１５/配列番号１１６、配列番号１１７/配列番号１１８、配列番号１１９/配列番号１２０、配列番号１２１/配列番号１２２、配列番号１２３/配列番号１２４、配列番号１２５/配列番号１２６、配列番号１２７/配列番号１２８、配列番号１２９/配列番号１３０、配列番号１３１/配列番号１３２、配列番号１３３/配列番号１３４、配列番号１３５/配列番号１３６、配列番号１３７/配列番号１３８、配列番号１３９/配列番号１４０、配列番号１４１/配列番号１４２、配列番号１４３/配列番号１４４、配列番号１４５/配列番号１４６、配列番号１４７/配列番号１４８、配列番号１４９/配列番号１５０、配列番号１５１/配列番号１５２、配列番号１５３/配列番号１５４、配列番号１５５/配列番号１５６、配列番号１５７/配列番号１５８、配列番号１５９/配列番号１６０、配列番号１６１/配列番号１６２、配列番号１６３/配列番号１６４、配列番号１６５/配列番号１６６、配列番号１６７/配列番号１６８、配列番号１６９/配列番号１７０、配列番号１７１/配列番号１７２、配列番号１７３/配列番号１７４、配列番号１７５/配列番号１７６、配列番号１７７/配列番号１７８、配列番号１７９/配列番号１８０、配列番号１８１/配列番号１８２、配列番号１８３/配列番号１８４、配列番号１８５/配列番号１８６、配列番号１８７/配列番号１８８、配列番号１８９/配列番号１９０、配列番号１９１/配列番号１９２、配列番号１９３/配列番号１９４、配列番号１９５/配列番号１９６、配列番号１９７/配列番号１９８、配列番号１９９/配列番号２００、配列番号２０１/配列番号２０２、配列番号２０３/配列番号２０４、配列番号２０５/配列番号２０６、配列番号２０７/配列番号２０８、配列番号２０９/配列番号２１０、配列番号２１１/配列番号２１２、配列番号２１３/配列番号２１４、配列番号２１５/配列番号２１６、配列番号２１７/配列番号２１８、配列番号２１９/配列番号２２０、配列番号２２１/配列番号２２２、配列番号２２３/配列番号２２４、配列番号２２５/配列番号２２６、配列番号２２７/配列番号２２８、配列番号２２９/配列番号２３０、配列番号２３１/配列番号２３２、配列番号２３３/配列番号２３４、配列番号２３５/配列番号２３６、配列番号２３７/配列番号２３８、配列番号２３９/配列番号２４０、配列番号２４１/配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるＨ鎖／Ｌ鎖可変領域配列を有する、処置方法。
  11. 請求項８記載の広範囲の哺乳類のがんの処置方法であって、
    該ヒト完全一本鎖抗体がＨ鎖可変領域およびＬ鎖可変領域の両方を有し、配列番号１/配列番号２、配列番号３/配列番号４、配列番号５/配列番号６、配列番号７/配列番号８、配列番号９/配列番号１０、配列番号１１/配列番号１２、配列番号１３/配列番号１４、配列番号１５/配列番号１６、配列番号１７/配列番号１８、配列番号１９/配列番号２０、配列番号２１/配列番号２２、配列番号２３/配列番号２４、配列番号２５/配列番号２６、配列番号２７/配列番号２８、配列番号２９/配列番号３０、配列番号３１/配列番号３２、配列番号３３/配列番号３４、配列番号３５/配列番号３６、配列番号３７/配列番号３８、配列番号３９/配列番号４０、配列番号４１/配列番号４２、配列番号４３/配列番号４４、配列番号４５/配列番号４６、配列番号４７/配列番号４８、配列番号４９/配列番号５０、配列番号５１/配列番号５２、配列番号５３/配列番号５４、配列番号５５/配列番号５６、配列番号５７/配列番号５８、配列番号５９/配列番号６０、配列番号６１/配列番号６２、配列番号６３/配列番号６４、配列番号６５/配列番号６６、配列番号６７/配列番号６８、配列番号６９/配列番号７０、配列番号７１/配列番号７２、配列番号７３/配列番号７４、配列番号７５/配列番号７６、配列番号７７/配列番号７８、配列番号７９/配列番号８０、配列番号８１/配列番号８２、配列番号８３/配列番号８４、配列番号８５/配列番号８６、配列番号８７/配列番号８８、配列番号８９/配列番号９０、配列番号９１/配列番号９２、配列番号９３/配列番号９４、配列番号９５/配列番号９６、配列番号９７/配列番号９８、配列番号９９/配列番号１００、配列番号１０１/配列番号１０２、配列番号１０３/配列番号１０４、配列番号１０５/配列番号１０６、配列番号１０７/配列番号１０８、配列番号１０９/配列番号１１０、配列番号１１１/配列番号１１２、配列番号１１３/配列番号１１４、配列番号１１５/配列番号１１６、配列番号１１７/配列番号１１８、配列番号１１９/配列番号１２０、配列番号１２１/配列番号１２２、配列番号１２３/配列番号１２４、配列番号１２５/配列番号１２６、配列番号１２７/配列番号１２８、配列番号１２９/配列番号１３０、配列番号１３１/配列番号１３２、配列番号１３３/配列番号１３４、配列番号１３５/配列番号１３６、配列番号１３７/配列番号１３８、配列番号１３９/配列番号１４０、配列番号１４１/配列番号１４２、配列番号１４３/配列番号１４４、配列番号１４５/配列番号１４６、配列番号１４７/配列番号１４８、配列番号１４９/配列番号１５０、配列番号１５１/配列番号１５２、配列番号１５３/配列番号１５４、配列番号１５５/配列番号１５６、配列番号１５７/配列番号１５８、配列番号１５９/配列番号１６０、配列番号１６１/配列番号１６２、配列番号１６３/配列番号１６４、配列番号１６５/配列番号１６６、配列番号１６７/配列番号１６８、配列番号１６９/配列番号１７０、配列番号１７１/配列番号１７２、配列番号１７３/配列番号１７４、配列番号１７５/配列番号１７６、配列番号１７７/配列番号１７８、配列番号１７９/配列番号１８０、配列番号１８１/配列番号１８２、配列番号１８３/配列番号１８４、配列番号１８５/配列番号１８６、配列番号１８７/配列番号１８８、配列番号１８９/配列番号１９０、配列番号１９１/配列番号１９２、配列番号１９３/配列番号１９４、配列番号１９５/配列番号１９６、配列番号１９７/配列番号１９８、配列番号１９９/配列番号２００、配列番号２０１/配列番号２０２、配列番号２０３/配列番号２０４、配列番号２０５/配列番号２０６、配列番号２０７/配列番号２０８、配列番号２０９/配列番号２１０、配列番号２１１/配列番号２１２、配列番号２１３/配列番号２１４、配列番号２１５/配列番号２１６、配列番号２１７/配列番号２１８、配列番号２１９/配列番号２２０、配列番号２２１/配列番号２２２、配列番号２２３/配列番号２２４、配列番号２２５/配列番号２２６、配列番号２２７/配列番号２２８、配列番号２２９/配列番号２３０、配列番号２３１/配列番号２３２、配列番号２３３/配列番号２３４、配列番号２３５/配列番号２３６、配列番号２３７/配列番号２３８、配列番号２３９/配列番号２４０、配列番号２４１/配列番号２４２およびその組み合わせからなる群から選択されるＨ鎖／Ｌ鎖可変領域配列を有する、処置方法。
  12. 請求項８記載の広範囲の哺乳類のがんまたは炎症性疾患もしくは自己免疫性疾患の処置方法であって、処置する広範囲の哺乳類のがんが、卵巣がん、結腸がん、乳がん、肺がん、骨髄腫、神経芽腫由来ＣＮＳ腫瘍、単球性白血病、Ｂ細胞由来白血病、Ｔ細胞由来白血病、Ｂ細胞由来リンパ腫、Ｔ細胞由来リンパ腫、脂肪細胞由来腫瘍およびその組み合わせからなる群から選択される、処置方法。
  13. 請求項８記載の広範囲の哺乳類のがんまたは炎症性疾患もしくは自己免疫性疾患の処置方法であって、広範囲の自己免疫性疾患または炎症性疾患が、腸粘膜炎症、大腸炎に伴う消耗性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ウイルス感染症、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、クローン病および炎症性腸疾患からなる群から選択される、処置方法。
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