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KR20250123912A - 폐암에 대한 병용 요법 - Google Patents

폐암에 대한 병용 요법

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Publication number
KR20250123912A
KR20250123912A KR1020257024150A KR20257024150A KR20250123912A KR 20250123912 A KR20250123912 A KR 20250123912A KR 1020257024150 A KR1020257024150 A KR 1020257024150A KR 20257024150 A KR20257024150 A KR 20257024150A KR 20250123912 A KR20250123912 A KR 20250123912A
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KR
South Korea
Prior art keywords
antibody
lag
weeks
administered
seq
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020257024150A
Other languages
English (en)
Inventor
미나 마크람 아바스카룬
아룬 쿠마르
Original Assignee
브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 filed Critical 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Publication of KR20250123912A publication Critical patent/KR20250123912A/ko
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Abstract

본 발명은 예정사-1(PD-1) 경로 억제제(예를 들어 항-PD-1 항체) 및 동시 화학방사선요법(CCRT, 예를 들어 백금기반 이중 화학요법(PDCT) 및 방사선 요법), 이어서 PD-1 경로 억제제(예를 들어 항-PD-1 항체) 및 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3) 길항제(예를 들어 항-LAG-3 항체)의 조합을 사용하여 폐암(예를 들어 비소세포 폐암(NSCLC))을 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 방법은 PD-1 경로 억제제 및 CCRT를 사용한 치료의 완료시에 시작되고 PD-1 경로 억제제 및 LAG-3 길항제의 조합을 사용한 치료의 시작시에 종료되는 회복 기간을 포함한다.

Description

폐암에 대한 병용 요법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 PCT 출원은 2022년 12월 21일에 출원된 미국 가출원 제63/476,596호의 우선권 이익을 주장하며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
전자 제출 서열 목록의 참조
전자 제출 서열 목록(명칭: 3338_323PC01_Seqlisting_ST26; 크기: 102,064 바이트; 및 생성일: 2023년 12월 13일)의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 폐암을 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 예정사-1(programmed death-1; PD-1) 경로 억제제 및 동시 화학방사선요법을 투여하는 단계, 이어서 PD-1 경로 억제제 및 림프구 활성화 유전자-3(lymphocyte activation gene-3; LAG-3) 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
폐암은 전 세계적으로 암 사망의 주요 원인이다(문헌[International Agency for Research on Cancer, GLOBOCAN Cancer Facts Sheet: Lung Cancer, 2020]). 미국에서는 2022년에 약 236,740명의 사람이 폐암 진단을 받을 것으로 추산된다(문헌[American Cancer Society, Cancer Facts and Figures, 2022]). 폐암으로 매일 350명 초과의 사람이 사망하는데, 이는 유방암, 전립선암, 췌장암을 합친 것보다 많고, 암 사망의 두 번째 주요 원인인 결장직장 암종보다 2.5배 더 많다(문헌[Siegel et al., CA Cancer J. Clin. 2022;72:7-33]).
비소세포 폐암(NSCLC)은 전체 폐암의 대략 80%~85%를 나타내며 환자의 30%는 절제 불가능한 국소 진행성(III기) 질환을 보인다(문헌[GLOBOCAN Cancer Facts Sheet: Lung Cancer, 2020]; 문헌[Cancer Facts and Figures, 2022]; 문헌[Siegel et al.; Islami et al., CA Cancer J. Clin. 2018;68:31-54]). 절제불가능한 III기 NSCLC는 도전적인 다중 양식 치료 패러다임을 필요로 하는 이질적 질환을 나타낸다. 역사적으로, 이 집단의 예후는 차선이었으며, 이때 5년 생존율은 10% 내지 30%의 범위였다(문헌[Curran et al., J. Natl. Cancer Inst. 2011;103:1452-60]; 문헌[Bradley et al., Lancet Oncol. 2015;16:187-99]). 확정적 동시 화학방사선요법, 이어서 12개월의 더발루맙 유지요법 후의 환자 결과는, 새로운 표준 케어로 간주되기는 하지만, 상당수의 III기 국소 진행성 NSCLC 환자가 적절한 치료 옵션을 받지 못하고 있다(문헌[Spigel et al., J. Clin. Oncol. 2022;40:1301-11]).
폐암을 앓고 있는 인간 대상체를 치료하기 위한 개선된 방법이 필요하다.
본 발명은 폐암을 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다: (a) 예정사-1(PD-1) 경로 억제제 및 동시 화학방사선요법(CCRT), 이어서 (b) PD-1 경로 억제제 및 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3) 길항제.
일부 양태에서, 본 방법은 (a)에서의 투여의 완료시에 시작되고 (b)에서의 투여의 시작시에 종료되는 회복 기간을 대상체에게 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 회복 기간은 대상체가 피로, 식도염, 또는 탈모 이외의 CCRT 관련 독성으로부터 회복하기에 충분한 기간이다. 일부 양태에서, 회복 기간은 약 1주 내지 약 12주, 약 1주 내지 약 9주, 약 1주 내지 약 6주, 약 2주 내지 약 12주, 약 2주 내지 약 9주, 약 2주 내지 약 6주, 약 3주 내지 약 12주, 약 3주 내지 약 9주, 약 3주 내지 약 6주, (a)에서의 PD-1 경로 억제제의 최종 투여로부터 약 18일 내지 약 12주, (a)에서의 PD-1 경로 억제제의 최종 투여로부터 약 18일 내지 약 9주, 또는 (a)에서의 PD-1 경로 억제제의 최종 투여로부터 약 18일 내지 약 6주이다.
일부 양태에서, 본 방법은 1차 요법이다.
일부 양태에서, 대상체는 국소 진행성 질환에 대해 일차 요법으로서 주어지는 사전 국소 또는 전신 항암 요법을 받은 적이 없다.
일부 양태에서, 대상체는 암에 대해 사전 전신 요법을 받은 적이 없거나, 대상체는 폐암에 대해 사전 전신 요법을 받은 적이 없거나, 또는 대상체는 진행성 또는 전이성 폐암에 대해 사전 전신 요법을 받은 적이 없다.
일부 양태에서, 대상체는 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없거나, 대상체는 폐암에 대해 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없거나, 또는 폐암은 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없는 것이다.
일부 양태에서, 본 방법은 2차 요법이다. 일부 양태에서, 본 방법은 3차 요법이다. 일부 양태에서, 대상체는 사전 요법시에 진행이 있었다. 일부 양태에서, 폐암은 국소 진행성 폐암에 대한 다중-모드 요법 후에 재발한다.
일부 양태에서, 폐암은 절제불가능성, 진행성, 재발성, 및/또는 전이성이다.
일부 양태에서, 폐암은 소세포 폐암을 포함한다.
일부 양태에서, 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC)을 포함한다. 일부 양태에서, NSCLC는 편평세포 또는 비-편평세포 조직학적 특성을 갖는다. 일부 양태에서, NSCLC는 국소 진행성 IIIA기, IIIB기, 또는 IIIC기 NSCLC를 포함한다.
일부 양태에서, 대상체는 CCRT 또는 회복 기간 동안 진행성 폐암이 없다.
일부 양태에서, (a) 및 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 동일하다.
일부 양태에서, (a) 및 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 상이하다.
일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 전장 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 단클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이성 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 다중특이성 항체는 이중친화성 재표적화 항체(DART), DVD-Ig, 또는 이중특이성 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단쇄 결합 폴리펩티드를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, PDR001(스파탈리주맙), MEDI-0680, TSR-042, 세미플리맙, JS001, PF-06801591, BGB-A317, BI 754091, INCSHR1210, GLS-010, AM-001, STI-1110, AGEN2034, MGA012, BCD-100, IBI308, SSI-361, 또는 이의 항원 결합 부분을 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 이의 항원 결합 부분을 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 서열 번호 13에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 14에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호 15에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열 번호 16에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열 번호 17에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열 번호 18에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열 번호 19에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열 번호 20에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호 13 및 14에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호 11 및 12에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 가용성 PD-L2 폴리펩티드를 포함한다. 일부 양태에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 융합 폴리펩티드를 포함한다. 일부 양태에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 PD-L2 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함한다. 일부 양태에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 반감기 연장 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 반감기 연장 모이어티는 면역글로불린 불변 영역 또는 이의 일부, 면역글로불린-결합 폴리펩티드, 면역글로불린 G(IgG), 알부민-결합 폴리펩티드(ABP), PAS화 모이어티, HES화 모이어티, XTEN, PEG화 모이어티, Fc 영역, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 AMP-224를 포함한다.
일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 항-PD-L1 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 전장 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 단클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이성 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 다중특이성 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이성 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단쇄 결합 폴리펩티드를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, ICO 36, FAZ053, CK-301, 또는 이의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 BMS-986189를 포함한다.
일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 균일 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 적어도 약 0.25 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1600 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1200 mg, 약 0.25 mg 내지 약 800 mg, 약 0.25 mg 내지 약 400 mg, 약 0.25 mg 내지 약 100 mg, 약 0.25 mg 내지 약 50 mg, 약 0.25 mg 내지 약 40 mg, 약 0.25 mg 내지 약 30 mg, 약 0.25 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 약 20 mg 내지 약 1600 mg, 약 20 mg 내지 약 1200 mg, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1800 mg, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 약 100 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1800 mg, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg, 약 5 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7 mg, 약 7.25 mg, 약 7.5 mg, 약 7.75 mg, 약 8 mg, 약 8.25 mg, 약 8.5 mg, 약 8.75 mg, 약 9 mg, 약 9.25 mg, 약 9.5 mg, 약 9.75 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1040 mg, 약 1080 mg, 약 1100 mg, 약 1140 mg, 약 1180 mg, 약 1200 mg, 약 1240 mg, 약 1280 mg, 약 1300 mg, 약 1340 mg, 약 1380 mg, 약 1400 mg, 약 1440 mg, 약 1480 mg, 약 1500 mg, 약 1540 mg, 약 1580 mg, 약 1600 mg, 약 1640 mg, 약 1680 mg, 약 1700 mg, 약 1740 mg, 약 1780 mg, 약 1800 mg, 약 1840 mg, 약 1880 mg, 약 1900 mg, 약 1940 mg, 약 1980 mg, 또는 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 체중-기반 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 약 0.003 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 약 0.003 mg/kg, 약 0.004 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.006 mg/kg, 약 0.007 mg/kg, 약 0.008 mg/kg, 약 0.009 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11.0 mg/kg, 약 12.0 mg/kg, 약 13.0 mg/kg, 약 14.0 mg/kg, 약 15.0 mg/kg, 약 16.0 mg/kg, 약 17.0 mg/kg, 약 18.0 mg/kg, 약 19.0 mg/kg, 약 20.0 mg/kg, 약 21.0 mg/kg, 약 22.0 mg/kg, 약 23.0 mg/kg, 약 24.0 mg/kg, 또는 약 25.0 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, (a) 및 (b)에서의 PD-1 경로 억제제의 용량은 상이하다.
일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제의 용량은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 또는 약 12주마다 1회 투여된다.
일부 양태에서, CCRT는 백금기반 이중 화학요법(PDCT)을 포함한다. 일부 양태에서, PDCT는 뉴클레오시드 유사체, 항대사제, 탁산, 빈카 알칼로이드 또는 토포이소머라아제 억제제와 조합된 백금 제제를 포함한다. 일부 양태에서, 백금 제제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴, 리포플라틴, 또는 페난트리플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 백금 제제는 시스플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 백금 제제는 카보플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 뉴클레오시드 유사체는 시타라빈, 젬시타빈, 라미부딘, 엔테카비르, 또는 텔비부딘을 포함한다. 일부 양태에서, 뉴클레오시드 유사체는 젬시타빈을 포함한다. 일부 양태에서, 항대사제는 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 펜토스타틴, 프랄라트렉세이트, 또는 티오구아닌을 포함한다. 일부 양태에서, 항대사제는 페메트렉시드를 포함한다. 일부 양태에서, 탁산은 파클리탁셀, 알부민-결합 파클리탁셀, 도세탁셀, 또는 카바지탁셀을 포함한다. 일부 양태에서, 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 빈카미놀, 비네리딘, 또는 빈버닌을 포함한다. 일부 양태에서, 빈카 알칼로이드는 비노렐빈 또는 빈블라스틴을 포함한다. 일부 양태에서, 토포이소머라아제 억제제는 에토포시드, 미토잔트론, 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 또는 캄프토테신을 포함한다. 일부 양태에서, 토포이소머라아제 억제제는 에토포시드를 포함한다. 일부 양태에서, 토포이소머라아제 억제제는 이리노테칸을 포함한다. 일부 양태에서, PDCT는 젬시타빈, 페메트렉시드, 파클리탁셀, 알부민-결합 파클리탁셀, 도세탁셀, 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드, 또는 이리노테칸과 조합된 시스플라틴 또는 카보플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, PDCT는 파클리탁셀 또는 알부민-결합 파클리탁셀과 조합된 시스플라틴 또는 카보플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, PDCT는 페메트렉시드와 조합된 시스플라틴 또는 카보플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, PDCT는 에토포시드와 조합된 시스플라틴 또는 카보플라틴을 포함한다.
일부 양태에서, CCRT는 흉부 방사선요법 및/또는 체적-조절 호형 방사선치료(volumetric-modulated arc therapy; VMAT), 강도-조절 방사선 요법(intensity-modulated radiation therapy; IMRT), 또는 3차원 입체조형 방사선 치료(3-dimensional conformal radiation therapy; 3DRT)를 포함한다.
일부 양태에서, LAG-3 길항제는 항-LAG-3 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 전장 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 단클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이성 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 다중특이성 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이성 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단쇄 결합 폴리펩티드를 포함한다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016(렐라틀리맙), IMP731(H5L7BW), MK4280(28G-10, 파베젤리맙), REGN3767(피안리맙), GSK2831781, 인간화 BAP050, IMP-701(LAG525, 이에라밀리맙), aLAG3(0414), aLAG3(0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb841(XmAb22841), MGD013(테보텔리맙), BI754111, FS118, P 13B02-30, AVA-017, 25F7, AGEN1746, RO7247669, INCAGN02385, IBI-110, EMB-02, IBI-323, LBL-007, ABL501, 또는 이의 항원 결합 부분을 포함한다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 서열 번호 3에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 4에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함한다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호 5에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열 번호 6에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열 번호 7에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열 번호 8에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열 번호 9에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열 번호 10에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열 번호 3 및 4에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열 번호 1 및 2에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열 번호 21 및 2에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, LAG-3 길항제는 가용성 LAG-3 폴리펩티드를 포함한다. 일부 양태에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 융합 폴리펩티드를 포함한다. 일부 양태에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 LAG-3 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함한다. 일부 양태에서, LAG-3 세포외 도메인의 리간드 결합 단편은 서열 번호 22와 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 반감기 연장 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 반감기 연장 모이어티는 면역글로불린 불변 영역 또는 이의 일부, 면역글로불린-결합 폴리펩티드, 면역글로불린 G(IgG), 알부민-결합 폴리펩티드(ABP), PAS화 모이어티, HES화 모이어티, XTEN, PEG화 모이어티, Fc 영역, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 IMP321(에프틸라기모드 알파)을 포함한다.
일부 양태에서, LAG-3 길항제는 균일 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, LAG-3 길항제는 적어도 약 0.25 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1600 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1200 mg, 약 0.25 mg 내지 약 800 mg, 약 0.25 mg 내지 약 400 mg, 약 0.25 mg 내지 약 100 mg, 약 0.25 mg 내지 약 50 mg, 약 0.25 mg 내지 약 40 mg, 약 0.25 mg 내지 약 30 mg, 약 0.25 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 약 20 mg 내지 약 1600 mg, 약 20 mg 내지 약 1200 mg, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1800 mg, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 약 100 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1800 mg, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, LAG-3 길항제는 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg, 약 5 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7 mg, 약 7.25 mg, 약 7.5 mg, 약 7.75 mg, 약 8 mg, 약 8.25 mg, 약 8.5 mg, 약 8.75 mg, 약 9 mg, 약 9.25 mg, 약 9.5 mg, 약 9.75 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1040 mg, 약 1080 mg, 약 1100 mg, 약 1140 mg, 약 1180 mg, 약 1200 mg, 약 1240 mg, 약 1280 mg, 약 1300 mg, 약 1340 mg, 약 1380 mg, 약 1400 mg, 약 1440 mg, 약 1480 mg, 약 1500 mg, 약 1540 mg, 약 1580 mg, 약 1600 mg, 약 1640 mg, 약 1680 mg, 약 1700 mg, 약 1740 mg, 약 1780 mg, 약 1800 mg, 약 1840 mg, 약 1880 mg, 약 1900 mg, 약 1940 mg, 약 1980 mg, 또는 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, LAG-3 길항제는 체중-기반 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, LAG-3 길항제는 약 0.003 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, LAG-3 길항제는 약 0.003 mg/kg, 약 0.004 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.006 mg/kg, 약 0.007 mg/kg, 약 0.008 mg/kg, 약 0.009 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11.0 mg/kg, 약 12.0 mg/kg, 약 13.0 mg/kg, 약 14.0 mg/kg, 약 15.0 mg/kg, 약 16.0 mg/kg, 약 17.0 mg/kg, 약 18.0 mg/kg, 약 19.0 mg/kg, 약 20.0 mg/kg, 약 21.0 mg/kg, 약 22.0 mg/kg, 약 23.0 mg/kg, 약 24.0 mg/kg, 또는 약 25.0 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, LAG-3 길항제의 용량은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 또는 약 12주마다 1회 투여된다.
일부 양태에서, (a)에서의 PD-1 경로 억제제, CCRT, (b)에서의 PD-1 경로 억제제, 및/또는 LAG-3 길항제는 정맥내 투여용으로 제형화된다.
일부 양태에서, (b)에서의 PD-1 경로 억제제 및 LAG-3 길항제는 개별적으로 제형화된다. 일부 양태에서, (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 LAG-3 길항제 전에 투여된다. 일부 양태에서, LAG-3 길항제는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제 전에 투여된다. 일부 양태에서, (b)에서의 PD-1 경로 억제제 및 LAG-3 길항제는 동시에 투여된다.
일부 양태에서, (b)에서의 PD-1 경로 억제제 및 LAG-3 길항제는 함께 제형화된다.
일부 양태에서, (b)에서의 PD-1 경로 억제제 및 LAG-3 길항제는 유지 요법으로 투여된다. 일부 양태에서, 유지 요법은 최대 약 1년 동안 투여된다.
본 발명은 편평세포 또는 비-편평세포 조직학적 특성을 갖는 NSCLC를 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 대상체에게 서열 번호 13에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 14에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체 약 360 mg, 및 PDCT 및 방사선요법을 포함하는 CCRT를 투여하는 단계, (b) 대상체에게 (a)에서의 투여의 완료시에 시작되는 회복 기간을 제공하는 단계, 이어서 (c) 대상체에게 서열 번호 13에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 14에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체 약 480 mg, 및 서열 번호 3에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 4에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체 약 480 mg을 포함하는 유지 요법을 투여하는 단계.
일부 양태에서, PDCT는 시스플라틴 및 에토포시드를 포함한다. 일부 양태에서, (a)는 3회의 21일 주기를 포함하고, 여기서, 항-PD-1 항체가 각 주기의 1일차에 투여되고, 약 100 mg/m2의 에토포시드가 각 주기의 1일차, 2일차, 및 3일차에, 그리고 각 주기의 1일차에서의 항-PD-1 항체 이후에 투여되고, 약 80 mg/m2의 시스플라틴이 에토포시드 이후 각 주기의 1일차에 투여된다. 일부 양태에서, 시스플라틴 및 에토포시드 각각은 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, PDCT는 카보플라틴 및 파클리탁셀을 포함한다. 일부 양태에서, (a)는 3회의 21일 주기를 포함하고, 여기서, 항-PD-1 항체가 각 주기의 1일차에 투여되고, 약 175 mg/m2 또는 약 200 mg/m2의 파클리탁셀이 첫 번째 주기의 1일차에 투여되고, 약 45 mg/m2 또는 약 50 mg/m2의 파클리탁셀이 두 번째 및 세 번째 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 투여되고, 파클리탁셀이 각 주기의 1일차에서의 항-PD-1 항체 이후에 투여되고, 약 5 mg/mL·분 또는 약 6 mg/mL·분의 목표 AUC의 카보플라틴이 첫 번째 주기의 1일차에 투여되고, 약 2 mg/mL·분의 목표 AUC의 카보플라틴이 두 번째 및 세 번째 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 투여되고, 카보플라틴이 각 주기에서 파클리탁셀 이후에 투여된다. 일부 양태에서, 카보플라틴은 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 파클리탁셀은 첫 번째 주기에서 약 180분에 걸쳐, 그리고 두 번째 및 세 번째 주기에서 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, PDCT는 시스플라틴 및 페메트렉시드를 포함한다. 일부 양태에서, (a)는 3회의 21일 주기를 포함하고, 여기서, 항-PD-1 항체가 각 주기의 1일차에 투여되고, 약 500 mg/m2의 페메트렉시드가 항-PD-1 항체 이후 각 주기의 1일차에 투여되고, 약 75 mg/m2의 시스플라틴이 페메트렉시드 이후 각 주기의 1일차에 투여된다. 일부 양태에서, 시스플라틴은 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 페메트렉시드는 약 10분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 대상체가 시스플라틴에 대해 내약성이 없는 경우, 시스플라틴은 약 5 mg/mL·분의 목표 농도 시간 곡선하 면적(AUC)의 카보플라틴으로 대체된다. 일부 양태에서, 카보플라틴은 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 대상체가 페메트렉시드에 대해 내약성이 없는 경우 페메트렉시드는 에토포시드로 대체된다.
일부 양태에서, (a)에서의 항-PD-1 항체는 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, 방사선요법은 PDCT 이후에 투여되고, 약 60 Gy 내지 약 66 Gy의 선량을 포함한다. 일부 양태에서, 방사선요법은 흉부 방사선요법 및/또는 체적-조절 호형 방사선치료(VMAT), 강도-조절 방사선 요법(IMRT), 또는 3차원 입체조형 방사선 치료(3DRT)를 포함한다. 일부 양태에서, 방사선요법은 두 번째 및 세 번째 주기의 1일차에 시작되며 약 6주 내지 약 7주에 걸쳐 약 5일간의 온(on) 및 2일간의 오프(off)의 일정으로 2 Gy의 일일 분할 약 30회~약 33회를 포함한다.
일부 양태에서, 회복 기간은 대상체가 피로, 식도염, 또는 탈모 이외의 CCRT 관련 독성으로부터 회복하기에 충분한 기간이다. 일부 양태에서, 회복 기간은 약 1주 내지 약 12주, 약 1주 내지 약 9주, 약 1주 내지 약 6주, 약 2주 내지 약 12주, 약 2주 내지 약 9주, 약 2주 내지 약 6주, 약 3주 내지 약 12주, 약 3주 내지 약 9주, 약 3주 내지 약 6주, (a)에서의 항-PD-1 항체의 최종 투여로부터 약 18일 내지 약 12주, (a)에서의 항-PD-1 항체의 최종 투여로부터 약 18일 내지 약 9주, 또는 (a)에서의 항-PD-1 항체의 최종 투여로부터 약 18일 내지 약 6주이다.
일부 양태에서, 본 방법은 1차 요법이다.
일부 양태에서, 대상체는 국소 진행성 질환에 대해 일차 요법으로서 주어지는 사전 국소 또는 전신 항암 요법을 받은 적이 없다.
일부 양태에서, 대상체는 암에 대해 사전 전신 요법을 받은 적이 없거나, 대상체는 폐암에 대해 사전 전신 요법을 받은 적이 없거나, 또는 대상체는 진행성 또는 전이성 폐암에 대해 사전 전신 요법을 받은 적이 없다.
일부 양태에서, 대상체는 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없거나, 대상체는 폐암에 대해 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없거나, 또는 폐암은 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없는 것이다.
일부 양태에서, 본 방법은 2차 요법이다. 일부 양태에서, 본 방법은 3차 요법이다. 일부 양태에서, 대상체는 사전 요법시에 진행이 있었다. 일부 양태에서, NSCLC는 국소 진행성 NSCLC에 대한 다중-모드 요법 후에 재발한다.
일부 양태에서, NSCLC는 절제불가능성, 진행성, 재발성, 및/또는 전이성이다.
일부 양태에서, NSCLC는 편평세포 또는 비-편평세포 조직학적 특성을 갖는다.
일부 양태에서, NSCLC는 국소 진행성 IIIA기, IIIB기, 또는 IIIC기 NSCLC를 포함한다.
일부 양태에서, 대상체는 CCRT 또는 회복 기간 동안 진행성 NSCLC가 없다.
일부 양태에서, (b)에서의 항-PD-1 및 항-LAG-3 항체는 약 4주마다 1회 투여된다.
일부 양태에서, (b)에서의 항-PD-1 및 항-LAG-3 항체는 개별적으로 제형화된다. 일부 양태에서, (b)에서의 항-PD-1 항체는 항-LAG-3 항체 전에 투여된다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 (b)에서의 항-PD-1 항체 전에 투여된다. 일부 양태에서, (b)에서의 항-PD-1 및 항-LAG-3 항체는 동시에 투여된다.
일부 양태에서, (b)에서의 항-PD-1 및 항-LAG-3 항체는 함께 제형화된다.
일부 양태에서, (b)에서의 항-PD-1 및 항-LAG-3 항체는 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 항-PD-1 항체는 전장 항체를 포함한다. 일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 항-PD-1 항체는 단클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이성 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 다중특이성 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이성 항체를 포함한다. 일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 항-PD-1 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단쇄 결합 폴리펩티드를 포함한다. 일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 항-PD-1 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호 15에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열 번호 16에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열 번호 17에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열 번호 18에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열 번호 19에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열 번호 20에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3. 일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호 13 및 14에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호 11 및 12에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 전장 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 단클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이성 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 다중특이성 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이성 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단쇄 결합 폴리펩티드를 포함한다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호 5에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열 번호 6에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열 번호 7에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열 번호 8에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열 번호 9에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열 번호 10에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열 번호 3 및 4에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열 번호 1 및 2에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열 번호 21 및 2에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 대상체로부터의 종양 조직의 하나 이상의 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%의 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 면역 세포는 종양 침윤 림프구를 포함한다. 일부 양태에서, 종양 침윤 림프구는 CD8+ 세포를 포함한다.
일부 양태에서, 대상체로부터의 종양 조직의 하나 이상의 유핵 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 유핵 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%의 유핵 세포는 LAG-3을 발현한다.
일부 양태에서, 대상체로부터의 종양 조직의 하나 이상의 종양 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 종양 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%의 종양 세포는 PD-L1을 발현한다.
일부 양태에서, 임의의 본 방법은 대상체에게 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 추가 치료제는 항암제를 포함한다. 일부 양태에서, 항암제는 티로신 키나아제 억제제, 항혈관신생제, 체크포인트 억제제, 체크포인트 자극제, 화학요법제, 면역요법제, 백금 제제, 알킬화제, 탁산, 뉴클레오시드 유사체, 항대사제, 토포이소머라아제 억제제, 안트라사이클린, 빈카 알칼로이드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 티로신 키나아제 억제제는 아파티닙, 에를로티닙, 다코미티닙, 게피티닙, 오시머티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 롤라티닙, 엔트렉티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 라로트렉티닙, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 항혈관신생제는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 억제제, VEGF 수용체(VEGFR), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), PDGF 수용체(PDGFR), 안지오포이에틴(Ang), Ig-유사 및 EGF-유사 도메인이 있는 티로신 키나아제(Tie) 수용체, 간세포 성장 인자(HGF), 티로신-단백질 키나아제 Met(c-Met), C형 렉틴 패밀리 14 구성원 A(CLEC14A), 멀티메린 2(MMRN2), 충격 단백질 70-1A(HSP70-1A), 표피 성장 인자(EGF), EGF 수용체(EGFR), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 항혈관신생제는 베바시주맙, 라무시루맙, 아플리버셉트, 타니비루맙, 올라라투맙, 네스바쿠맙, AMG780, MEDI3617, 바누시주맙, 릴로투무맙, 피클라투주맙, TAK-701, 오나투주맙, 에미베투주맙, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4) 억제제, T 세포 면역글로불린 및 ITIM 도메인(TIGIT) 억제제, T 세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3(TIM-3) 억제제, TIM-1 억제제, TIM-4 억제제, B7-H3 억제제, B7-H4 억제제, B 및 T 세포 림프구 감쇠자(BTLA) 억제제, T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자(VISTA) 억제제, 인돌아민 2,3-디옥시게나아제(IDO) 억제제, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다아제 이소형 2(NOX2) 억제제, 살해세포 면역글로불린-유사 수용체(KIR) 억제제, 아데노신 A2a 수용체(A2aR) 억제제, 전환 성장 인자 베타(TGF-β) 억제제, 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K) 억제제, CD47 억제제, CD48 억제제, CD73 억제제, CD113 억제제, 시알산 결합 면역글로불린-유사 렉틴-7(SIGLEC-7) 억제제, SIGLEC-9 억제제, SIGLEC-15 억제제, 글루코코르티코이드-유도 TNFR 관련 단백질(GITR) 억제제, 갈렉틴-1 억제제, 갈렉틴-9 억제제, 암배아항원 관련 세포 부착 분자-1(CEACAM-1) 억제제, G 단백질 결합 수용체 56(GPR56) 억제제, 당단백질 A 반복 우세(GARP) 억제제, 2B4 억제제, 예정사-1 동족체(PD1H) 억제제, 백혈구 관련 면역글로불린-유사 수용체 1(LAIR1) 억제제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제를 포함한다. 일부 양태에서, CTLA-4 억제제는 항-CTLA-4 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 전장 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 단클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이성 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 다중특이성 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이성 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단쇄 결합 폴리펩티드를 포함한다. 일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙, MK-1308, AGEN-1884, 또는 이의 항원 결합 부분을 포함한다.
본 발명은 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC))을 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다: (a) 예정사-1(PD-1) 경로 억제제(예를 들어 항-PD-1 항체) 및 동시 화학방사선요법(CCRT, 예를 들어 백금기반 이중 화학요법(PDCT) 및 방사선 요법), 이어서 (b) PD-1 경로 억제제(예를 들어 항-PD-1 항체) 및 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3) 길항제(예를 들어 항-LAG-3 항체). 일부 양태에서, 본 방법은 (a)에서의 PD-1 경로 억제제 및 CCRT의 투여의 완료시에 시작되고 (b)에서의 PD-1 경로 억제제 및 LAG-6 길항제의 투여의 시작시에 종료되는 회복 기간(예를 들어, 약 3주 내지 약 6주의 회복 기간)을 포함한다. 일부 양태에서, (b)에서의 PD-1 경로 억제제 및 LAG-3 길항제는 (예를 들어 최대 1년 동안) 유지 요법으로 투여된다.
I. 용어
본 발명을 보다 쉽게 이해할 수 있도록 특정 용어를 먼저 정의한다. 본 출원에서 사용되는 바와 같이, 본원에 명확히 달리 규정된 경우를 제외하고, 다음 용어는 각각 아래에 명시된 의미를 갖는다. 추가 정의는 출원서 전체에 걸쳐 명시되어 있다. 단수 형태의 개체는 하나 이상의 해당 개체를 지칭함에 유의해야 한다. 예를 들어 "뉴클레오티드 서열"은 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 용어 "하나", "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "및/또는"은 다른 하나가 있거나 없는 2개의 명시된 특징 또는 구성요소 각각의 특정 개시로 간주된다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독), 및 "B"(단독)를 포함하고자 한다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 하기 양태 각각을 포함하고자 한다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
본원에서 양태가 "포함하는"이라는 표현으로 기술된 어떤 경우든 "~로 구성된" 및/또는 "~로 본질적으로 구성된"이라는 용어로 기술되는 다른 유사한 양태도 제공되는 것으로 이해된다.
용어 "약" 또는 "~로 본질적으로 구성된"은 당업자에 의해 결정되는 특정 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 값 또는 조성을 나타내며, 이는 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방식에 따라, 즉 측정 시스템의 한계에 따라 부분적으로 달라진다. 예를 들어, "약" 또는 "~로 본질적으로 구성된"은 해당 기술 분야의 실시에 따라 1 이상의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "~로 본질적으로 구성된"은 최대 10% 또는 20%(즉, ±10% 또는 ±20%)의 범위를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3 mg은 2.7 mg 내지 3.3mg (10%의 경우) 또는 2.4 mg 내지 3.6 mg(20%의 경우)의 임의의 수를 포함할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템 또는 공정과 관련하여, 이 용어는 최대 10배 또는 최대 5배의 값을 의미할 수 있다. 본 출원 및 청구범위에 특정 값 또는 조성이 제공되는 경우, 달리 명시되지 않는 한, "약" 또는 "~로 본질적으로 구성된"의 의미는 해당 특정 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정해야 한다.
본원에 기술된 바와 같이, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위, 또는 정수 범위는 달리 명시되지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값 및, 적절한 경우 그 분수 값(예컨대, 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명과 관련된 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌[Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5th ed., 2013, Academic Press; 및 Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 2006, Oxford University Press]은 당업자에게 본 명세서에 사용된 많은 용어의 일반 사전을 제공할 수 있다.
단위, 접두어, 및 기호는 국제 단위계(SI)에서 허용된 형식으로 표시된다. 숫자 범위에는 해당 범위를 정의하는 숫자가 포함된다.
본원에 제공된 표제는 명세서 전체를 참조하여 얻을 수 있는 본 발명의 다양한 양태를 제한하는 것이 아니다. 따라서, 바로 아래에 정의된 용어는 명세서 전체를 참조하여 더욱 완전하게 정의된다.
"길항제"는 표적 분자(예를 들어, LAG-3)외 상호작용 또는 활성을 차단하거나, 감소시키거나, 달리 제한할 수 있는 임의의 분자를 제한 없이 포함한다. 일부 양태에서, 길항제는 항체이다. 다른 양태에서, 길항제는 소분자를 포함한다. 용어 "길항제" 및 "억제제"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
"항체"(Ab)는 항원에 특이적으로 결합하는 당단백질 면역글로불린을 제한 없이 포함하며, 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중(H)쇄와 2개의 경(L)쇄를 포함한다. 각각의 H쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 V H 로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역(본원에서 C H 로 약칭됨)을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인 C H1 , C H 2, 및 C H 3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 V L 로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역(본원에서 C L 로 약칭됨)을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인 C L 을 포함한다. V H 및 V L 영역은 프레임워크 영역(FR)으로 칭해지는 보다 보존된 영역이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 칭해지는 초가변성의 영역으로 더 세분될 수 있다. 각각의 V H 및 V L 은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 포함한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 이펙터 세포) 및 고전적 보체계의 첫 번째 구성요소(C1q)를 포함한, 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 중쇄는 C-말단 라이신을 가질 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 가변 영역의 아미노산은 Kabat 넘버링 시스템을 사용하여 넘버링되고 불변 영역의 아미노산은 EU 시스템을 사용하여 넘버링된다.
면역글로불린은 IgA, 분비 IgA, IgG, 및 IgM을 포함하지만 이에 한정되지 않는 일반적으로 알려진 임의의 이소타입으로부터 유래될 수 있다. IgG 서브클래스도 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이는 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 포함하나 이에 한정되지 않는다. "이소타입"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 클래스 또는 서브클래스(예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"는 예를 들어 자연 발생 항체 및 자연 비발생 항체; 단클론 항체 및 다클론 항체; 키메라 항체 및 인간화 항체; 인간 항체 또는 비인간 항체; 완전 합성 항체; 단쇄 항체; 단일특이성 항체; 이중특이성 항체; 및 다중특이성 항체를 포함한다. 비인간 항체는 인간에서의 면역원성을 감소시키기 위해 재조합 방법을 통해 인간화될 수 있다. 명시적으로 언급되지 않은 경우, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 전체 면역글로불린에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는, 상기 언급된 임의의 면역글로불린의 항원 결합 단편 또는 항원 결합 부분을 포함하며, 1가 및 2가 단편 또는 부분을 포함한다. "항원 결합 부분" 또는 "항원 결합 단편"의 예는 다음을 포함한다: (1) V L , V H , L C , 및 C H1 도메인으로 이루어진 Fab 단편(파파인 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 1가 단편; (2) 힌지 영역에서 디술피드 가교체에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 F(ab')2 단편(펩신 절단으로부터의 단편) 또는 유사한 2가 단편; (3) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (4) 단일 아암의 V L 및 V H 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (5) V H 도메인으로 이루어진 단일 도메인 항체(dAb) 단편(문헌[Ward et al., (1989) Nature 341:544-46]); (6) 힌지에 의해 연결된 2개의 V H 도메인으로 이루어진 이중 단일 도메인 항체(이중 친화성 재표적화 항체(DART)); 또는 (7) 이중 가변 도메인 면역글로불린. 또한, Fv 단편의 두 도메인 V L 및 V H 는 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들을 V L 및 V H 영역이 쌍을 형성하여 1가 분자를 형성한 단일 단백질 쇄(단쇄 Fv(scFv)로 알려짐; 예를 들어, 문헌[Bird et al. (1988) Science 242:423-426]; 및 문헌[Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조)로서 만들어질 수 있도록 하는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 이들을 연결할 수 있다.
"단리된 항체"는 항원 특이성이 상이한 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다(예를 들어, LAG-3에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 LAG-3에 특이적으로 결합하지 않는 항체가 실질적으로 없다). 그러나, LAG-3에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 LAG-3 분자들에 대해 교차 반응성을 가질 수 있다. 또한, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "단클론 항체"("mAb")는 단일 분자 조성의 항체 분자, 즉 1차 서열이 본질적으로 동일하고 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타내는 항체 분자의 자연 비발생 제조물을 지칭한다. mAb는 단리된 항체의 예이다. mAb는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉, 또는 당업자에게 알려진 기타 기술에 의해 생성될 수 있다.
"인간" 항체(HuMAb)는 프레임워크 영역 및 CDR 영역 둘 모두가 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 또한, 항체가 불변 영역을 포함하는 경우, 불변 영역도 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 생식세포계열 면역글로불린 서열에 의해 코딩되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 유발에 의해 도입되거나 생체 내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 또 다른 포유동물 종의 생식세포계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 그래프팅된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 용어 "인간" 항체와 "완전 인간" 항체는 동의어로 사용된다.
"인간화 항체"는 비인간 항체의 CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분, 또는 전부가 인간 면역글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 지칭한다. 항체의 인간화 형태의 일 양태에서, CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분, 또는 전부가 인간 면역글로불린의 아미노산으로 대체된 반면, 하나 이상의 CDR 영역 내의 일부, 대부분, 또는 모든 아미노산은 변경되지 않는다. 특정 항원에 결합하는 항체의 능력을 저해하지 않는 한, 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환, 또는 변형은 허용가능하다. "인간화" 항체는 원래 항체와 유사한 항원 특이성을 유지한다.
"키메라 항체"는 가변 영역이 마우스 항체로부터 유래되고 불변 영역이 인간 항체로부터 유래된 항체와 같이, 가변 영역이 한 종으로부터 유래되고 불변 영역이 또 다른 종으로부터 유래된 항체를 지칭한다.
"항-항원" 항체는 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-LAG-3 항체는 LAG-3에 특이적으로 결합한다.
"LAG-3"은 림프구 활성화 유전자 3을 지칭한다. 용어 "LAG-3"은 변이체, 이소형, 동족체, 오르토로그, 및 파라로그를 포함한다. 예를 들어, 인간 LAG-3 단백질에 특이적인 항체는 특정 경우에 인간 이외의 종의 LAG-3 단백질과 교차 반응할 수 있다. 다른 양태에서, 인간 LAG-3 단백질에 특이적인 항체는 인간 LAG-3 단백질에 완전히 특이적이고 종 또는 다른 유형의 교차 반응성을 나타내지 않을 수 있거나, 특정한 다른 종으로부터의 LAG-3과 교차 반응하지만 다른 모든 종과는 교차 반응하지 않을 수 있다(예를 들어, 원숭이 LAG-3과는 교차 반응하지만 마우스 LAG-3과는 교차 반응하지 않음). 용어 "인간 LAG-3"은 GenBank 수탁번호가 NP_002277인 인간 LAG-3의 완전한 아미노산 서열과 같은 인간 서열 LAG-3을 지칭한다. 용어 "마우스 LAG-3"은 GenBank 수탁번호가 NP_032505인 마우스 LAG-3의 완전한 아미노산 서열과 같은 마우스 서열 LAG-3을 지칭한다. LAG-3은 당업계에서 예를 들어 CD223으로도 알려져 있다. 인간 LAG-3 서열은 예를 들어 보존 돌연변이 또는 비보존 영역의 돌연변이를 가짐으로써 GenBank 수탁번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 다를 수 있으며, LAG-3은 GenBank 수탁번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 동일한 생물학적 기능을 갖는다. 예를 들어, 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 본 발명의 항체가 특이적으로 결합하는 LAG-3의 세포외 도메인에 있는 에피토프를 갖는 것이거나, 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 MHC 클래스 II 분자에 결합하는 것이다.
특정 인간 LAG-3 서열은 일반적으로 아미노산 서열이 GenBank 수탁번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 적어도 약 90% 동일할 것이며, 다른 종(예를 들어, 뮤린)의 LAG-3 아미노산 서열과 비교할 때 아미노산 서열이 인간임을 식별하는 아미노산 잔기를 포함한다. 특정 경우에, 인간 LAG-3은 아미노산 서열이 GenBank 수탁번호 NP_002277의 LAG-3과 적어도 약 95%, 또는 심지어 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100% 동일할 수 있다. 특정 양태에서, 인간 LAG-3 서열은 GenBank 수탁번호 NP_002277의 LAG-3 서열과 10개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 것이다. 특정 양태에서, 인간 LAG-3 서열은 GenBank 수탁번호 NP_002277의 LAG-3 서열과 5개 이하, 또는 심지어 4개, 3개, 2개, 또는 1개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 수 있다.
"예정사-1(PD-1)"은 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. PD-1은 주로 이전에 활성화된 생체 내 T 세포에서 발현되며, 2개의 리간드 PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PD-1"은 인간 PD-1(hPD-1), hPD-1의 변이체, 이소형, 및 종 동족체, 및 hPD-1과의 공통 에피토프 하나 이상을 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-1 서열은 GenBank 수탁번호 U64863에서 확인할 수 있다. "PD-1" 및 "PD-1 수용체"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
"세포독성 T-림프구 항원-4(CTLA-4)"는 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. CTLA-4는 생체 내 T 세포에서만 발현되며, 2개의 리간드 CD80 및 CD86(각각 B7-1 및 B7-2라고도 함)에 결합한다. 본원에서 사용되는 용어 "CTLA-4"는 인간 CTLA-4(hCTLA-4), hCTLA-4의 변이체, 이소형, 및 종 동족체, 및 hCTLA-4과의 공통 에피토프 하나 이상을 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hCTLA-4 서열은 GenBank 수탁번호 AAB59385에서 확인할 수 있다.
"예정사 리간드-1(PD-L1)"은 PD-1에 결합시 T 세포 활성화 및 사이토카인 분비를 하향조절하는 PD-1에 대한 2개의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다(다른 하나는 PD-L2임). 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1(hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형, 및 종 동족체, 및 hPD-L1과의 공통 에피토프 하나 이상을 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L1 서열은 GenBank 수탁번호 Q9NZQ7에서 확인할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예정사 리간드-2(PD-L2)"는 인간 PD-L2(hPD-L2), hPD-L2의 변이체, 이소형, 및 종 동족체, 및 hPD-L2와의 공통 에피토프 하나 이상을 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L2 서열은 GenBank 수탁번호 Q9BQ51에서 확인할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "환자"는 폐암(예를 들어, NSCLC)을 앓고 있는 임의의 환자를 포함한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
"투여"는 당업자에게 알려진 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용하여 대상체에게 치료제(예를 들어, 치료제를 포함하는 조성물 또는 제형)를 물리적으로 도입하는 것을 의미한다. 예시적인 투여 경로는 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척추 또는 기타 비경구 투여 경로를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "비경구 투여"는 일반적으로 주사에 의한 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프관내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체 내 전기천공을 제한 없이 포함한다. 일부 양태에서, 제형은 장관내 경로를 통해 투여되고, 일부 양태에서는 경구 투여된다. 다른 장관내 경로는 국소, 표피, 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질내, 직장내, 설하, 또는 국소 투여 경로를 포함한다. 투여는 또한 예를 들어 1회, 여러 회, 및/또는 1회 이상의 장기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 관련된 증상, 합병증 또는 병태, 또는 생화학적 징후의 진행, 발달, 중증도, 또는 재발을 역전시키거나, 완화하거나, 개선하거나, 억제하거나, 늦추는 것을 목적으로 대상체에게 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 대상체에게 활성제를 투여하는 것을 의미한다. 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST)은 치료 효능에 대한 척도이며, 치료 중 종양이 반응하거나 안정화되거나 진행되는 시점을 정의하는 확립된 규칙이다. RECIST 1.1은 성인 및 소아 암 임상 시험에 사용하기 위한 종양 크기 변화의 객관적 평가를 위한 고형 종양 측정 및 정의에 대한 현재 지침이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "유지 요법"은 종양의 발생 또는 재발을 방지하고자 하는 요법을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "회복 기간"은 하나의 요법의 완료시에 시작되고 또 다른 요법의 시작시에 종료되는 기간(예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 CCRT의 완료시에 시작되고 본원에 개시된 바와 같은 병용 요법 및/또는 유지 요법, 예컨대 본원에 개시된 바와 같은 PD-1 경로 억제제와 LAG-3 길항제의 조합의 투여시에 종료되는 기간)이다. 일부 양태에서, 회복 기간은 대상체가 요법과 관련된 이상사례 또는 심각한 이상사례로부터 회복하기에 충분한 기간(예를 들어, 대상체가 피로, 식도염, 또는 탈모 이외의 본원에 개시된 바와 같은 CCRT와 관련된 독성으로부터 회복하기에 충분한 기간)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "효과적인 치료"는 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상의 완화 등의 유익한 효과를 가져오는 치료를 의미한다. 유익한 효과는 기준선에 비해 개선된 형태, 즉 해당 방법에 따른 요법의 시작 전에 행한 측정 또는 관찰에 비해 개선된 형태를 취할 수 있다. 유익한 효과는 고형 종양 마커의 유해한 진행을 멈추거나, 늦추거나, 지연시키거나, 안정화시키는 형태를 취할 수도 있다. 효과적인 치료는 고형 종양의 적어도 하나의 증상의 완화를 의미할 수 있다. 이러한 효과적인 치료는 예를 들어 환자의 통증을 줄이고/줄이거나, 병변의 크기 및/또는 수를 줄이고/줄이거나, 종양의 전이를 줄이거나 예방하고/하거나, 종양 성장을 늦출 수 있다.
용어 "유효량"은 목적하는 생물학적, 치료적, 및/또는 예방적 결과를 제공하는 제제의 양을 의미한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인 중 하나 이상의 감소, 개선, 경감, 약화, 지연, 및/또는 완화이거나, 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화일 수 있다. 고형 종양과 관련하여, 유효량은 종양을 축소시키고/시키거나 종양 성장률을 감소시키거나(예컨대, 종양 성장을 억제하거나) 기타 원치 않는 세포 증식을 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 양태에서, 유효량은 종양 재발을 예방하거나 지연시키는 데 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) 암세포 수를 줄이고/줄이거나; (ii) 종양 크기를 줄이고/줄이거나; (iii) 말초기관으로의 암세포 침윤을 억제하고, 지연시키고, 어느 정도 늦추고 중단시키고/시키거나; (iv) 종양 전이를 억제하고(즉, 어느 정도 늦추고) 중단시키고/시키거나; (v) 종양 성장을 억제하고/하거나; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 예방하거나 지연시키고/시키거나; (vii) 암과 관련된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화할 수 있다. 일례에서, "유효량"은 암의 상당한 감소 또는 진행성 고형 종양과 같은 암의 진행 지연에 영향을 미치는 것으로 임상적으로 입증된, 항-LAG-3 항체 단독의 양 또는 항-LAG-3 항체의 양과 추가 치료제(예를 들어 항-PD-1 항체)의 양을 합한 양이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "고정 용량", "균일 용량", 및 "균일 고정 용량"은 상호교환가능하게 사용되며, 환자의 체중이나 체표면적(BSA)을 고려하지 않고 환자에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서, 고정 또는 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되지 않고 제제의 절대량(예를 들어, μg 또는 mg의 양)으로 제공된다.
본 발명의 조성물과 관련하여 용어 "고정 용량 조합"의 사용은 단일 조성물 내 본원에 기술된 바와 같은 2가지 이상의 서로 다른 억제제(예를 들어, 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체)가 서로 특정(고정) 비율로 조성물에 존재함을 의미한다. 일부 양태에서, 고정 용량은 억제제의 중량(예를 들어, mg)을 기준으로 한다. 특정 양태에서, 고정 용량은 억제제의 농도(예를 들어, mg/ml)를 기준으로 한다. 일부 양태에서, 비는 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1의 제1 억제제(mg) 대 제2 억제제(mg)이다. 예를 들어, 제1 억제제와 제2 억제제의 1:1 비는 바이알이 약 480 mg의 제1 억제제와 480 mg의 제2 억제제 또는 약 12 mg/ml의 제1 억제제와 12 mg/ml의 제2 억제제를 포함할 수 있음을 의미할 수 있다.
본원에 언급된 용어 "체중 기반 용량"은 환자에게 투여되는 용량이 환자의 체중을 기준으로 계산된다는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "투약 간격"은 대상체에게 투여되는 본원에 개시된 제형의 여러 용량 사이에 경과되는 시간을 의미한다. 따라서 투약 간격은 범위로 표시될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투약 빈도"는 주어진 시간 내에 본원에 개시된 제형의 용량을 투여하는 빈도를 의미한다. 투약 빈도는 주어진 시간당 투약 횟수, 예를 들어 주 1회 또는 2주에 1회 등으로 표시될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약 주 1회", "약 매주 1회", "약 2주마다 1회", 또는 임의의 다른 유사한 투약 간격 용어는 근사치를 의미하며, "약 주 1회" 또는 "약 매주 1회"는 7일 ± 2일마다, 즉 5일마다 내지 9일마다를 포함할 수 있다. 따라서 "주 1회"의 투약 빈도는 5일마다, 6일마다, 7일마다, 8일마다, 또는 9일마다일 수 있다. "약 3주마다 1회"는 21일 ± 3일마다, 즉 25일마다 내지 31일마다를 포함할 수 있다. 유사한 근사치가 예를 들어 약 2주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 및 약 12주마다 1회에 적용된다. 일부 양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투약 간격은 첫 번째 용량이 1주차의 임의의 날에 투여될 수 있고 이후 다음 용량이 각각 6주차 또는 12주차의 임의의 날에 투여될 수 있음을 의미한다. 다른 양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투약 간격은 첫 번째 용량이 1주차의 특정일(예를 들어, 월요일)에 투여되고 그 후 다음 용량이 각각 6주차 또는 12주차의 같은 날(즉, 월요일)에 투여됨을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "이상사례"(AE)는 의학적 치료의 사용과 관련된 임의의 불리하고 일반적으로 의도되지 않거나 바람직하지 않은 징후(비정상적인 검사 소견 포함), 증상, 또는 질환이다. 예를 들어, 이상사례는 치료에 대한 반응으로 면역계가 활성화되거나 면역계 세포(예를 들어, T 세포)가 확장되는 것과 관련될 수 있다. 의학적 치료에는 하나 이상의 관련 AE가 있을 수 있으며, 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "종양"은 전암성 병변을 포함하여 양성(비암성) 또는 악성(암성)의, 과도한 세포 성장 또는 증식으로 인해 발생하는 임의의 조직 덩어리를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생물학적 샘플"은 대상체로부터 단리된 생물학적 물질을 의미한다. 생물학적 샘플은, 예를 들어 종양(또는 순환 종양 세포)의 핵산을 시퀀싱하고 시퀀싱된 핵산의 게놈 변형을 식별하는 분석에 적합한 임의의 생물학적 물질을 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 예를 들어 종양 조직, 혈액, 혈장, 및 혈청과 같은 임의의 적합한 생물학적 조직 또는 체액일 수 있다. 생물학적 샘플은 검사 조직 샘플(예를 들어, 종양 세포 및 종양 침윤 염증 세포를 포함하는 조직 샘플)일 수 있다. 일 양태에서, 샘플은 종양 조직 생검, 예를 들어 포르말린-고정, 파라핀-포매(FFPE) 종양 조직, 또는 신선 동결 종양 조직 등이다. 다른 양태에서, 생물학적 샘플은 일부 양태에서 혈액, 혈청, 혈장, 순환 종양 세포, exoRNA, ctDNA, 및 cfDNA 중 하나 이상을 포함하는 액체 생검이다.
예를 들어, "항암제"는 대상체의 암 퇴행을 촉진한다. 바람직한 양태에서, 치료적 유효량의 제제는 암을 제거하는 시점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행 촉진"은 유효량의 항암제를 단독으로 또는 다른 제제와 조합하여 투여함으로써 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양 괴사, 적어도 하나의 질환 증상에 대한 중증도 감소, 질환 무증상 기간의 빈도와 지속의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 예방이 발생하는 것을 의미한다. 또한, 치료와 관련하여 "효과적" 및 "유효성"이라는 용어는 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성을 둘 다 포함한다. 약리학적 유효성은 환자의 암 퇴행을 촉진하는 제제의 능력을 의미한다. 생리학적 안전성은 제제의 투여로 인해 발생하는 독성, 또는 세포, 기관, 및/또는 유기체 수준에서의 기타 불리한 생리학적 효과(부작용)의 수준을 의미한다.
예를 들어 종양 치료의 경우, 치료적 유효량의 항암제는 치료받지 않은 대상체에 비해 세포 성장 또는 종양 성장을 약 20% 이상, 약 40% 이상, 약 60% 이상, 또는 약 80% 이상 억제할 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 더 바람직하게는 적어도 약 40일, 또는 적어도 약 60일 동안 관찰되고 지속될 수 있다. 치료 유효성의 이러한 측정에도 불구하고, 면역치료제의 평가는 면역 관련 반응 패턴도 고려해야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "면역항암" 요법 또는 "I-O" 또는 "IO" 요법은 대상체의 종양을 표적화하고 치료하기 위해 면역 반응을 이용하는 것을 포함하는 요법이다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, I-O 요법은 항암 요법의 한 유형이다. 일부 양태에서, I-O 요법은 대상체에게 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, I-O 요법은 대상체에게 면역 세포, 예를 들어, T 세포, 예를 들어 변형된 T 세포, 예를 들어 키메라 항원 수용체 또는 특정 T 세포 수용체를 발현하도록 변형된 T 세포를 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, I-O 요법은 대상체에게 치료 백신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, I-O 요법은 대상체에게 사이토카인 또는 케모카인을 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, I-O 요법은 대상체에게 인터루킨을 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, I-O 요법은 대상체에게 인터페론을 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, I-O 요법은 대상체에게 콜로니 자극 인자를 투여하는 것을 포함한다.
"면역 반응"은 침입 병원균, 병원균에 감염된 세포 또는 조직, 암세포 또는 기타 비정상 세포, 또는 자가면역 또는 병적 염증의 경우 정상 인간 세포 또는 조직에 대한 선택적 표적화, 결합, 손상, 파괴, 및/또는 척추동물의 신체로부터의 제거 결과를 가져오는, 면역계 세포(예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연살해(NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포, 및 호중구) 및 이들 임의의 세포 또는 간에서 생성되는 가용성 거대분자(항체, 사이토카인, 보체 포함)의 작용을 의미한다.
"종양 침윤 염증 세포" 또는 "종양 관련 염증 세포"는, 일반적으로 대상체의 면역 반응에 관여하고 종양 조직에 침투하는 임의의 유형의 세포이다. 이러한 세포는 종양 침윤 림프구(TIL), 대식세포, 단핵구, 호산구, 조직구, 및 수지상 세포를 포함한다.
LAG-3 발현과 관련하여 용어 "LAG-3 양성" 또는 "LAG-3 발현 양성"은 LAG-3을 발현하는 면역 세포(예를 들어, CD8+ T 세포와 같은 종양 침윤 림프구)의 비율(즉, 백분율)을 기반으로 하여(예를 들어, 1% 이상의 발현), 또는 LAG-3을 발현하는 유핵 세포의 비율(즉, 백분율)을 기반으로 하여(즉, 총 유핵 세포의 비율로서 LAG-3을 발현하는 면역 세포, 예를 들어 1% 이상의 발현), LAG-3을 발현하는 것으로 스코어링된 종양 조직(예를 들어, 테스트 조직 샘플)을 지칭한다.
"LAG-3 음성" 또는 "LAG-3 발현 음성"은 LAG-3을 발현하는 것으로 스코어링된 것이 아닌(예를 들어, 면역 세포 및/또는 유핵 세포에서 1% 미만의 LAG-3 발현) 종양 조직(예를 들어, 테스트 조직 샘플)을 지칭한다.
PD-1 발현과 관련하여 용어 "PD-1 양성" 또는 "PD-1 발현 양성"은 PD-1을 발현하는 면역 세포(예를 들어, CD8+ T 세포와 같은 종양 침윤 림프구)의 비율(즉, 백분율)을 기반으로 하여(예를 들어, 1% 이상의 발현), 또는 PD-1을 발현하는 유핵 세포의 비율(즉, 백분율)을 기반으로 하여(즉, 총 유핵 세포의 비율로서 PD-1을 발현하는 면역 세포, 예를 들어 1% 이상의 발현), PD-1을 발현하는 것으로 스코어링된 종양 조직(예를 들어, 테스트 조직 샘플)을 지칭한다.
"PD-1 음성" 또는 "PD-1 발현 음성"은 PD-1을 발현하는 것으로 스코어링된 것이 아닌(예를 들어, 1% 미만의 PD-1 발현) 종양 조직(예를 들어, 테스트 조직 샘플)을 지칭한다.
세포 표면 PD-L1 발현과 관련하여 용어 "PD-L1 양성" 또는 "PD-L1 발현 양성"은 PD-L1을 발현하는 종양 세포의 비율(즉, 백분율)을 기반으로 하여(예를 들어, 1% 이상의 발현), 또는 PD-L1을 발현하는 유핵 세포의 비율(즉, 백분율)을 기반으로 하여(즉, 총 유핵 세포의 비율로서 PD-L1을 발현하는 종양 세포, 예를 들어 1% 이상의 발현), PD-L1을 발현하는 것으로 스코어링된 종양 조직(예를 들어, 테스트 조직 샘플)을 지칭한다.
용어 "PD-L1 음성" 또는 "PD-L1 발현 음성"은 PD-L1을 발현하는 것으로 스코어링된 것이 아닌(예를 들어, 1% 미만의 발현) 종양 조직(예를 들어, 테스트 조직 샘플)을 지칭한다.
본 발명의 다양한 양태는 다음 하위 섹션에서 더 자세히 설명된다.
II. 본 발명의 방법
폐암을 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함한다: (a) 예정사-1(PD-1) 경로 억제제(예를 들어 항-PD-1 항체) 및 동시 화학방사선요법(CCRT, 즉, 동시 화학요법 및 방사선요법, 예를 들어 백금기반 이중 화학요법(PDCT) 및 방사선 요법), 이어서 (b) PD-1 경로 억제제(예를 들어 항-PD-1 항체) 및 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3) 길항제(예를 들어 항-LAG-3 항체). (b)에서의 투여는 또한 본원에서 PD-1 경로 억제제 및 LAG-3 길항제(예를 들어, PD-1 경로 억제제 및 LAG-3 길항제를 포함하는 고정 용량 조합)를 포함하는 병용 요법으로서 상호교환가능하게 지칭된다.
일부 양태에서, 본 방법은 (a)에서의 투여의 완료시에 시작되고 (b)에서의 투여의 시작시에 종료되는 회복 기간을 대상체에게 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 회복 기간은 대상체가 (a)에서의 투여와 관련된 이상사례로부터 회복하기에 충분한 기간이다. 일부 양태에서, 이상사례는 심각한 이상사례이다. 일부 양태에서, 회복 기간은 대상체가 피로, 식도염, 또는 탈모 이외의 CCRT 관련 독성으로부터 회복하기에 충분한 기간이다. 일부 양태에서, (a)에서의 PD-1 경로 억제제는 CCRT 전에 투여된다. 일부 양태에서, 회복 기간은 CCRT의 완료시에 시작된다. 일부 양태에서, CCRT의 화학요법은 CCRT의 방사선요법 전에 투여된다. 일부 양태에서, 회복 기간은 방사선요법의 완료시에 시작된다. 일부 양태에서, 회복 기간은 약 1주 내지 약 12주, 약 1주 내지 약 9주, 약 1주 내지 약 6주, 약 2주 내지 약 12주, 약 2주 내지 약 9주, 약 2주 내지 약 6주, 약 3주 내지 약 12주, 약 3주 내지 약 9주, 약 3주 내지 약 6주, (a)에서의 PD-1 경로 억제제의 최종 투여로부터(예를 들어, (a)에서의 해당 투여가 PD-1 경로 억제제의 다회 용량을 포함하는 경우 PD-1 경로 억제제의 마지막 용량으로부터) 약 18일 내지 약 12주, (a)에서의 PD-1 경로 억제제의 최종 투여로부터 약 18일 내지 약 9주, 또는 (a)에서의 PD-1 경로 억제제의 최종 투여로부터 약 18일 내지 약 6주이다.
일부 양태에서, 본 방법은 1차(1L) 요법이다.
일부 양태에서, 본 방법은 2차(2L) 요법이다.
일부 양태에서, 본 방법은 3차(3L) 요법이다.
일부 양태에서, 대상체는 사전 요법시에(예를 들어, 표준 케어 요법시에) 진행이 있었다. 상이한 유형의 암에 대한 표준 케어 요법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 내 21개 주요 암 센터의 연합인 국립 종합 암 네트워크(National Comprehensive Cancer Network; NCCN)는 매우 다양한 암에 대한 표준 케어 치료에 대한 상세한 최신 정보를 제공하는 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN GUIDELINES®)을 발행한다. NCCN GUIDELINES®, 2022-2023, https://www.nccn.org/guidelines/category_1(마지막 접속: 2022년 12월 20일)을 참조한다.
일부 양태에서, 폐암은 국소 진행성 폐암에 대한 다중-모드 요법 후에 재발한다.
일부 양태에서, 대상체는 국소 진행성 질환에 대해 일차 요법으로서 주어지는 사전 국소 또는 전신 항암 요법을 받은 적이 없다.
일부 양태에서, 대상체는 암에 대해 사전 전신 요법을 받은 적이 없거나, 대상체는 폐암에 대해 사전 전신 요법을 받은 적이 없거나, 또는 대상체는 진행성 또는 전이성 폐암에 대해 사전 전신 요법을 받은 적이 없다.
일부 양태에서, 대상체는 사전 면역항암(I-O) 요법을 받은 적이 없다. 일부 양태에서, 대상체는 I-O 요법을 받은 적이 없거나, 폐암 이외의 암에 대한 I-O 요법을 받은 적이 있거나, 이전 폐암에 대한 I-O 요법을 받은 적이 있지만 현재 폐암에 대해서는 받은 적이 없다. 일부 양태에서, 대상체는 사전 I-O 요법을 받은 적이 없거나, 대상체는 폐암에 대한 사전 I-O 요법을 받은 적이 없거나, 폐암은 사전 I-O 요법을 받은 적이 없는 것이다. 일부 양태에서, 사전 I-O 요법은 항체이다. 일부 양태에서, 항체는 체크포인트 억제제에 결합한다. 일부 양태에서, 사전 I-O 요법은 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-1 항체와 항-CTLA-4 항체의 조합이다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 본원에 개시된 바와 같은 표준 케어 요법(예를 들어, CCRT, 이어서 더발루맙을 사용한 유지 요법) 및/또는 사전 요법과 비교하여 무진행 생존율(PFS), 객관적 반응률(ORR), 전체 생존율(OS), 또는 이들의 임의의 조합을 증가시킨다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 종양의 크기를 감소시키거나, 종양의 성장을 억제하거나, 대상체에서 종양을 제거하거나, 폐암의 재발을 방지하거나, 폐암의 관해를 유도하거나, 완전 반응 또는 부분 반응, 또는 이들의 임의의 조합을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 대상체의 활동도 및/또는 암 병기를 기반으로 하여 대상체에게 투여된다. 활동도 및/또는 암 병기는 당업계의 임의의 하나 이상의 시스템에 의해 표시될 수 있다.
일부 양태에서, 폐암은 절제불가능성, 진행성, 재발성, 및/또는 전이성이다.
일부 양태에서, 활동도는, 질환이 환자의 일상 생활 능력에 어떻게 영향을 미치는지를 측정하기 위한 표준화된 기준을 이용하는 미국 동부 종양학 협력 그룹 활동도(Eastern Cooperative Oncology Group performance status; ECOG PS)에 의해 표시된다. ECOG PS에 대한 예시적인 정의는 다음을 포함한다: 질환 전 모든 활동을 제한 없이 수행할 수 있는 완전한 활동 상태의 환자의 경우 "0"; 신체적으로 힘든 활동은 제한되나, 보행이 가능하고 가벼운 작업이나 앉아서 하는 작업은 가능한 환자의 경우 "1"; 보행과 모든 자가간호가 가능하고, 깨어 있는 시간의 50% 이상 서서 생활 가능하나, 어떠한 작업 활동도 수행할 수 없는 환자의 경우 "2"; 제한적인 자가간호만 가능하고, 깨어 있는 시간의 50% 이상을 누워서 또는 앉아서 지내야 하는 환자의 경우 "3"; 및 완전히 장애가 있어 자가간호를 할 수 없고 누워서 또는 앉아서만 지내야 하는 환자의 경우 "4".
일부 양태에서, 대상체는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 ECOG PS를 갖는다. 일부 양태에서, 대상체는 ≤ 3의 ECOG PS를 갖는다. 일부 양태에서, 대상체는 ≤ 2의 ECOG PS를 갖는다. 일부 양태에서, 대상체는 ≤ 1의 ECOG PS를 갖는다.
일부 양태에서, 폐암은 종양(T)/림프절(N)/전이(M) 병기분류 시스템(T/N/M), 예컨대 미국 암 위원회(American Joint Committee on Cancer; AJCC) 분류를 기반으로 하여 병기분류된다. 예를 들어, https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/detection-diagnosis-staging/staging-nsclc.html(마지막 접속: 2022년 12월 20일)을 참조한다.
폐암(예를 들어, NSCLC) 병기는 다음을 포함한다: 잠복 병기(숨겨진 병기), 0기(상피내암종), I기(예를 들어 IA1기, IA2기, IA3기, 및 IB기 NSCLC), II기(예를 들어 IIA기 및 IIB기 NSCLC), III기(예를 들어 IIIA기, IIIB기, IIIC기 NSCLC), 및 IV기(예를 들어 IVA기 및 IVB기 NSCLC).
일부 양태에서, 대상체는 잠복 병기(숨겨진 병기) 폐암(예를 들어, NSCLC)을 앓고 있다. 잠복 병기에서, 암은 영상 검사 또는 기관지경 검사(TX)로 확인될 수 없고, 림프절(N0)까지 확산되지 않았으며, 전이되지 않았다(M0)(TX/N0/M0).
일부 양태에서, 대상체는 0기 폐암(예를 들어, NSCLC)을 앓고 있다. 0기(Tis/N0/M0)에서, 암세포는 기도 내벽에서만 발견되며 다른 폐 조직으로 더 깊이 침습하지 않았다(Tis). N0 및 M0은 상기에 기술된 바와 같다.
일부 양태에서, 대상체는 I기 폐암(예를 들어, NSCLC)을 앓고 있다. I기 폐암은 예를 들어 NSCLC에 대해 IA1기, IA2기, IA3기 및 IB기로 나뉜다. N0 및 M0은 상기에 기술된 바와 같다. IA1기(T1mi/N0/M0)에서, 암은 최소 침습성 선암종이며, 해당 종양은 직경이 3 센티미터(cm) 이하이고, 이때 더 깊은 폐 조직으로 침습한 부분은 직경이 0.5 cm 이하이다(T1mi). IA1기(T1a/N0/M0)에서 종양은 직경이 1 cm 이하이며, 폐를 둘러싸고 있는 막 내로 성장하지 않고, 기관지의 주간지에 영향을 미치지 않는다(T1a). IA2기(T1b/N0/M0)에서 종양은 직경이 1 cm 초과, 2 cm 이하이며, 폐를 둘러싸고 있는 막 내로 성장하지 않고, 기관지의 주간지에 영향을 미치지 않는다(T1b). IA3기(T1c/N0/M0)에서 종양은 직경이 2 cm 초과, 3 cm 이하이며, 폐를 둘러싸고 있는 막 내로 성장하지 않고, 기관지의 주간지에 영향을 미치지 않는다(T1c). IB기(T2a/N0/M0)에서 다음 중 하나 이상이 해당된다: 1) 종양은 직경이 3 cm 초과, 4 cm 이하임; 2) 암이 주기관지까지 확산되었고 기관이 기관지에 연결되는 지점에서 적어도 2 cm 아래에 있음; 3) 암이 폐를 덮고 있는 막의 최내측 층까지 확산되었고 직경이 4 cm 이하임; 또는 4) 종양은 직경이 4 cm 이하이지만 기도를 부분적으로 막고 있음(T2a).
일부 양태에서, 대상체는 II기 폐암(예를 들어, NSCLC)을 앓고 있다. II기는 NSCLC에 대해 예를 들어 IIA기(T2b/N0/M0) 및 IIB기(T1a/T1b/T1c/N1/M0 또는 T2a/T2b/N1/M0 또는 T3/N0/M0)로 나뉜다. N0 및 M0은 상기에 기술된 바와 같다. IIA기에서 다음 중 하나 이상이 해당된다: 1) 종양은 직경이 4 cm 초과, 5 cm 이하임; 2) 암이 주기관지까지 확산되었고, 기관이 기관지에 연결되는 지점에서 적어도 2 cm 아래에 있고, 종양은 직경이 4 cm 초과, 5 cm 이하임; 3) 암이 폐를 덮고 있는 막의 최내측 층까지 확산되었고, 종양은 직경이 4 cm 초과, 5 cm 이하임; 또는 4) 종양은 직경이 4 cm 초과, 5 cm 이하이며 기도를 부분적으로 막고 있음(T2b). IIB기에서, 암은 림프절까지 확산되었거나 그렇지 않았다. 암이 림프절까지 확산되었다면, 암은 종양과 같은 쪽 가슴의 림프절까지만 확산되었을 수 있으며, 암이 있는 림프절은 폐 내부 또는 기관지 근처에 있다(N1). T1a/T1b/T1c/N1/M0에 있어서, 종양은 직경이 3 cm 이하이며, 폐를 둘러싸고 있는 막 내로 성장하지 않고, 기관지의 주간지에 영향을 미치지 않는다(T1a/T1b/T1c). T2a/T2b/N1/M0에 있어서 다음 중 하나 이상이 해당된다: 1) 종양은 직경이 3 cm 초과, 5 cm 이하임; 2) 암이 주기관지까지 확산되었고 기관이 기관지에 연결되는 지점에서 적어도 2 cm 아래에 있고, 종양은 직경이 5 cm 이하임; 3) 암이 폐를 덮고 있는 막의 최내측 층까지 확산되었고 직경이 5 cm 이하임; 또는 4) 종양은 직경이 5 cm 이하이고 기도를 부분적으로 막고 있음(T2a/T2b). T3/N0/M0에서, 암이 림프절까지 확산되지 않았거나 전이되지 않았지만 다음 중 하나 이상이 해당된다: 1) 암은 직경이 5 cm 초과, 7 cm 이하임; 2) 암이 흉벽, 벽측 흉막, 횡격신경 또는 벽측 심낭 내로 성장함, 또는 3) 동일 폐엽이 2개 이상의 별개의 종양 결절을 가짐(T3).
일부 양태에서, 대상체는 III기 폐암(예를 들어, NSCLC)을 앓고 있다. III기는 NSCLC에 대해 예를 들어 IIIA기(T1a/T1b/T1c/N2/M0 또는 T2a/T2b/N2/M0 또는 T3/N1/M0 또는 T4/N0 또는 N1/M0), IIIB기(T1a/T1b/T1c/N3/M0 또는 T2a/T2b/N3/M0 또는 T3/N2/M0 또는 T4/N2/M0), 및 IIIC기(T3/N3/M0 또는 T4/N3/M0)로 나뉜다. T1a/T1b/T1c, T2a/T2b, T3, N0, N1, 및 M0은 상기에 기술된 바와 같다. N2에 있어서, 암은 종양과 같은 쪽의 종격동 내에 또는 용골 주변의 림프절까지 확산되었다. N3에 있어서, 암은 쇄골 근처의 신체의 어느 한쪽의 림프절까지 확산되었고/되었거나 주종양으로부터 폐문 또는 종격동 림프절까지 신체의 다른 쪽에서 확산되었다. T4에 있어서 다음 중 하나 이상이 해당된다: 1) 종양은 직경이 7 cm 초과임; 2) 종양은 종격동, 심장, 심장 근처의 큰 혈관(예를 들어, 대동맥), 기관, 식도, 횡격막, 골격, 또는 용골 내로 성장함; 또는 3) 2개 이상의 종양 결절이 동일한 폐의 서로 다른 엽에 존재함.
일부 양태에서, 대상체는 IV기 폐암(예를 들어, NSCLC)을 앓고 있다. IV기는 NSCLC에 대해 예를 들어 IVA기(임의의 T/임의의 N/M1a 또는 임의의 T/임의의 N/M1b) 및 IVB기(임의의 T/임의의 N/M1c)로 나뉜다. 임의의 T에 있어서, 종양은 임의의 크기일 수 있으며, 근처 구조 내로 성장했을 수도 있고 성장하지 않았을 수도 있다. 임의의 N에 있어서, 암은 근처의 림프절에 도달했을 수도 있고 도달하지 않았을 수도 있다. M1a에 있어서 다음 중 하나 이상이 해당된다: 1) 암이 양쪽 폐까지 확산됨; 2) 암세포는 폐 주위의 체액에서 발견됨; 3) 암세포는 심장 주위의 체액에서 발견됨. M1b에 있어서, 암은 단일 종양으로서 원격 림프절 또는 다른 장기(예를 들어, 간, 뼈, 또는 뇌)까지 확산되었다. M1c에 있어서, 암은 2개 이상의 종양으로서 원격 림프절 및/또는 다른 장기(예를 들어, 간, 뼈, 또는 뇌)까지 확산되었다.
일부 양태에서, 폐암은 소세포 폐암(SCLC)이다. 일부 양태에서, SCLC의 병기분류는 T/N/M 병기분류에 의한 것이다. 일부 양태에서, T/N/M 병기분류가 아닌 제한 병기 또는 확장 병기로 SCLC가 병기분류된다. 제한 병기 SCLC는 한쪽 폐 및/또는 국소 림프절에 국한된다. 확장 병기 SCLC는 양쪽 폐 및/또는 신체의 원격 부위에서 발견된다.
일부 양태에서, 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC)이다. NSCLC은 "달리 명시되지 않은" 조직학적 특성을 갖는 NSCLC(NOS), 편평세포 조직학적 특성을 갖는 NSCLC(SQ), 및 비-편평세포 조직학적 특성을 갖는 NSCLC(NSQ(선암종, 대세포 암종, 미분화 암종 포함))를 포함한다. 일부 양태에서, NSCLC는 편평세포 조직학적 특성을 갖는다. 일부 양태에서, NSCLC는 비-편평세포 조직학적 특성을 갖는다. 일부 양태에서, NSCLC의 병기분류는 T/N/M 병기분류에 의한 것이다. 일부 양태에서, NSCLC는 국소 진행성 IIIA기, IIIB기, 또는 IIIC기 NSCLC를 포함한다. 일부 양태에서, 대상체는 CCRT 또는 본원에 개시된 바와 같은 방법의 회복 기간 동안 진행성 폐암이 없다.
수술(즉, 외과적 절제술), 방사선요법(RT, 또한 본원에서 방사선 요법으로 상호교환가능하게 지칭됨), 및 화학요법은 NSCLC 환자 치료에 일반적으로 사용되는 3가지 양식이다. 전체로서는, NSCLC는 소세포 암종과 비교하여 화학요법 및 RT에 상대적으로 둔감하다. 일반적으로 I기 또는 II기 질환 환자의 경우 외과적 절제가 최상의 치유 가능성을 제공하였으며, 이때 화학요법이 수술 전과 수술 후 둘 모두에 종종 사용된다. 또한 RT는 절제가능 NSCLC 환자를 위한 보조 요법, 일차 국소 치료로서, 또는 불치성 NSCLC 환자의 완화 요법으로 사용될 수 있다. 양호한 활동도(PS)를 갖는 진행성 또는 전이성 질환(예를 들어, IV기 NSCLC) 환자는 화학요법의 혜택을 볼 수 있다.
또한, 상피 성장 인자 수용체(EGFR), 역형성 림프종 키나아제(ALK), ROS-1, 뉴로트로핀 수용체 티로신 키나아제(NTRK) 및 B-급속 가속 섬유육종 원종양유전자(BRAF, 예를 들어, BRAF V600E 돌연변이)에 대한 유전자에 민감성 돌연변이가 있는 대상체에서 진행성 또는 전이성 NSCLC를 치료하기 위해 특이적 표적화 요법이 또한 개발되었다.
일부 양태에서, 대상체는 표적화 억제제 요법에 민감한 EGFR, ALK, NTRK, ROS-1, 또는 BRAF 돌연변이를 갖는다.
일부 양태에서, 대상체는 표적화 억제제 요법에 민감한 EGFR, ALK, NTRK, ROS-1, 또는 BRAF 돌연변이를 갖지 않는다.
II.A PD-1 경로 억제제
일부 양태에서, 개시된 방법에서 CCRT와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제는 개시된 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제와 동일하다.
일부 양태에서, 개시된 방법에서 CCRT와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제는 개시된 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제와 상이하다.
일부 양태에서, CCRT 및/또는 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제는 PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제를 포함한다. 일부 양태에서, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제는 소분자를 포함한다. 일부 양태에서, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제는 밀라분자(millamolecule)를 포함한다. 일부 양태에서, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제는 거대환식 펩티드를 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 억제제 및/또는 PD-L1 억제제는 BMS-986189를 포함한다. 일부 양태에서, PD-1 억제제는 국제 공개WO2014/151634(이는 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 억제제를 포함한다. 일부 양태에서, PD-1 억제제는 INCMGA00012(Insight Pharmaceuticals)이다. 일부 양태에서, PD-1 억제제는 본원에 개시된 항-PD-1 항체 및 PD-1 소분자 억제제의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, PD-L1 억제제는 화학식 I에 기재된 화학식을 갖는 밀라분자를 포함한다:
[화학식 I]
여기서, R1~R13은 아미노산 측쇄이고, Ra~Rn은 수소, 메틸이거나, 또는 인접한 R 기와 고리를 형성하며고, R14는 -C(O)NHR15이고, R15는 수소, 또는 추가의 글리신 잔기 및/또는 테일(이는 약동학적 특성을 개선시킬 수 있음)로 선택적으로 치환된 글리신 잔기이다. 일부 양태에서, PD-L1 억제제는 국제 공개WO2014/151634(이는 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 양태에서, PD-L1 억제제는 국제 공개 WO2016/039749, WO2016/149351, WO2016/077518, WO2016/100285, WO2016/100608, WO2016/126646, WO2016/057624, WO2017/151830, WO2017/176608, WO2018/085750, WO2018/237153, 또는 WO2019/070643(이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 양태에서, PD-L1 억제제는 국제 공개 WO2015/034820, WO2015/160641, WO2018/044963, WO2017/066227, WO2018/009505, WO2018/183171, WO2018/118848, WO2019/147662, 또는 WO2019/169123(이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 소분자형 PD-L1 억제제를 포함한다.
일부 양태에서, CCRT 및/또는 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제는 가용성 PD-L2 폴리펩티드를 포함한다. 일부 양태에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 융합 폴리펩티드를 포함한다. 일부 양태에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 PD-L2 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함한다. 일부 양태에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 반감기 연장 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 반감기 연장 모이어티는 면역글로불린 불변 영역 또는 이의 일부, 면역글로불린-결합 폴리펩티드, 면역글로불린 G(IgG), 알부민-결합 폴리펩티드(ABP), PAS화 모이어티, HES화 모이어티, XTEN, PEG화 모이어티, Fc 영역, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 AMP-224이다(예를 들어, US 2013/0017199 참조).
일부 양태에서, CCRT 및/또는 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, CCRT 및/또는 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제는 균일 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, CCRT 및/또는 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제는 적어도 약 0.25 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1600 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1200 mg, 약 0.25 mg 내지 약 800 mg, 약 0.25 mg 내지 약 400 mg, 약 0.25 mg 내지 약 100 mg, 약 0.25 mg 내지 약 50 mg, 약 0.25 mg 내지 약 40 mg, 약 0.25 mg 내지 약 30 mg, 약 0.25 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 약 20 mg 내지 약 1600 mg, 약 20 mg 내지 약 1200 mg, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1800 mg, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 약 100 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1800 mg, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, CCRT 및/또는 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제는 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg, 약 5 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7 mg, 약 7.25 mg, 약 7.5 mg, 약 7.75 mg, 약 8 mg, 약 8.25 mg, 약 8.5 mg, 약 8.75 mg, 약 9 mg, 약 9.25 mg, 약 9.5 mg, 약 9.75 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1040 mg, 약 1080 mg, 약 1100 mg, 약 1140 mg, 약 1180 mg, 약 1200 mg, 약 1240 mg, 약 1280 mg, 약 1300 mg, 약 1340 mg, 약 1380 mg, 약 1400 mg, 약 1440 mg, 약 1480 mg, 약 1500 mg, 약 1540 mg, 약 1580 mg, 약 1600 mg, 약 1640 mg, 약 1680 mg, 약 1700 mg, 약 1740 mg, 약 1780 mg, 약 1800 mg, 약 1840 mg, 약 1880 mg, 약 1900 mg, 약 1940 mg, 약 1980 mg, 또는 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, CCRT 및/또는 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제는 체중-기반 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, CCRT 및/또는 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제는 약 0.003 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, CCRT 및/또는 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제는 약 0.003 mg/kg, 약 0.004 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.006 mg/kg, 약 0.007 mg/kg, 약 0.008 mg/kg, 약 0.009 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11.0 mg/kg, 약 12.0 mg/kg, 약 13.0 mg/kg, 약 14.0 mg/kg, 약 15.0 mg/kg, 약 16.0 mg/kg, 약 17.0 mg/kg, 약 18.0 mg/kg, 약 19.0 mg/kg, 약 20.0 mg/kg, 약 21.0 mg/kg, 약 22.0 mg/kg, 약 23.0 mg/kg, 약 24.0 mg/kg, 또는 약 25.0 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, CCRT와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제의 용량은 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제의 용량과 상이하다.
일부 양태에서, CCRT 및/또는 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제의 용량은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 또는 약 12주마다 1회 투여된다.
일부 양태에서, PD-1 경로 억제제는 3회의 21일 주기 동안 본원에 개시된 바와 같은 CCRT와 함께 투여된다.
일부 양태에서, PD-1 경로 억제제는 유지 요법으로서 약 4주마다 1회, 본원에 개시된 바와 같은 LAG-3 길항제와 함께 투여된다.
II.A.1 항-PD-1 항체
당업계에 알려진 항-PD-1 항체가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 높은 친화도로 PD-1에 특이적으로 결합하는 다양한 인간 단클론 항체는 미국 특허 제8,008,449호에 개시되었다. 미국 특허 제8,008,449호에 개시된 항-PD-1 인간 항체는 하기 특징 중 하나 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) Biacore 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명으로 측정시 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합; (b) 인간 CD28, CTLA-4, 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응(MLR) 분석에서 T-세포 증식 증가; (d) MLR 분석에서 인터페론-γ 생성 증가; (e) MLR 분석에서 IL-2 분비 증가; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합; (g) PD-1에 대한 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합 억제; (h) 항원 특이적 기억 반응 자극; (i) 항체 반응 자극; 및 (j) 생체 내 종양 세포 성장 억제. 본 발명에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 한 가지, 일부 양태에서는 적어도 다섯 가지를 나타내는 단클론 항체를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 다른 항-PD-1 단클론 항체는 예를 들어 미국 특허 제6,808,710호, 제7,488,802호, 제8,168,757호 및 제8,354,509호, 미국 공개번호 2016/0272708, 및 PCT 공개번호 WO 2012/145493, WO 2008/156712, WO 2015/112900, WO 2012/145493, WO 2015/112800, WO 2014/206107, WO 2015/35606, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2017/020291, WO 2017/020858, WO 2016/197367, WO 2017/024515, WO 2017/025051, WO 2017/123557, WO 2016/106159, WO 2014/194302, WO 2017/040790, WO 2017/133540, WO 2017/132827, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/106061, WO 2017/19846, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540에 기술되었으며, 이들 각각은 그 전체가 참고로 포함된다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 다음을 포함한다: 니볼루맙(OPDIVO®, 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 및 ONO-4538로도 알려짐), 펨브롤리주맙(Merck; KEYTRUDA®, 람브롤리주맙, 및 MK3475로도 알려짐; WO 2008/156712 참조), PDR001(Novartis; 스파탈리주맙으로도 알려짐; WO 2015/112900, 및 미국 특허 제9,683,048호 참조), MEDI-0680(AstraZeneca; AMP-514로도 알려짐; WO 2012/145493 참조), TSR-042(Tesaro Biopharmaceutical; ANB011 또는 도스탈리맙으로도 알려짐; WO 2014/179664 참조), 세미플리맙(Regeneron; LIBTAYO® 또는 REGN2810으로도 알려짐; WO 2015/112800 및 미국 특허 제9,987,500호 참조), JS001(TAIZHOU JUNSHI PHARMA; 토리팔리맙으로도 알려짐; 문헌[Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), PF-06801591(Pfizer; 사산리맙으로도 알려짐; US 2016/0159905), BGB-A317(Beigene; 티슬렐리주맙으로도 알려짐; WO 2015/35606 및 US 2015/0079109 참조), BI 754091(Boehringer Ingelheim; 문헌[Zettl M et al., Cancer. Res. (2018);78(13 Suppl):Abstract 4558] 참조), INCSHR1210(Jiangsu Hengrui Medicine; SHR-1210 또는 캄렐리주맙으로도 알려짐; WO 2015/085847; 문헌[Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), GLS-010(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals; WBP3055로도 알려짐; 문헌[Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), AM-0001(Armo), STI-1110(Sorrento Therapeutics; WO 2014/194302 참조), AGEN2034(Agenus; WO 2017/040790 참조), MGA012(Macrogenics, WO 2017/19846 참조), BCD-100(Biocad; 문헌[Kaplon et al., mAbs 10(2):183-203 (2018)]), IBI308(Innovent; 신틸리맙으로도 알려짐; WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540 참조), 및 SSI-361(Lyvgen Biopharma Holdings Limited, US 2018/0346569).
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 또한, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙(예를 들어, 미국 특허 제8,008,449호 및 제8,779,105호; WO 2013/173223 참조)과 교차 경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기술된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 양태에서, 인간 PD-1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어 니볼루맙과 교차 경쟁하거나, 이와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 단클론 항체이다. 인간 대상체에게 투여하는 경우, 이러한 교차 경쟁 항체는 키메라 항체, 엔지니어링된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 엔지니어링, 인간화 또는 인간 단클론 항체는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조되고 단리될 수 있다.
항원에의 결합에 대해 교차 경쟁할 수 있는 항체들의 능력은 해당 항체들이 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 해당 특정 에피토프 영역에 대한 다른 교차 경쟁 항체들의 결합을 공간적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이러한 교차 경쟁 항체는 동일 에피토프 영역에의 결합에 의해 기준 항체, 예를 들어 니볼루맙과 매우 유사한 기능적 특성을 가질 것으로 예상된다. 교차 경쟁 항체는 Biacore 분석, ELISA 분석, 또는 유세포 분석과 같은 표준 결합 분석에서의 교차 경쟁 능력을 바탕으로 쉽게 식별될 수 있다(예를 들어, WO 2013/173223 참조).
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 또한 임의의 상기 전장 항체의 항원 결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 충분히 입증되었다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 높은 특이성 및 친화도로 PD-1에 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 방법의 임의의 조성물에서, 항-PD-1 "항체"는 PD-1 수용체에 결합하고 리간드 결합 억제 및 면역계 상향조절에 있어서 전체 항체와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원 결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차 경쟁한다.
일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 전장 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 단클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이성 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 다중특이성 항체는 이중친화성 재표적화 항체(DART), DVD-Ig, 또는 이중특이성 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단쇄 결합 폴리펩티드를 포함한다.
일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, PDR001(스파탈리주맙), MEDI-0680, TSR-042, 세미플리맙, JS001, PF-06801591, BGB-A317, BI 754091, INCSHR1210, GLS-010, AM-001, STI-1110, AGEN2034, MGA012, BCD-100, IBI308, SSI-361, 또는 이의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 정맥내 투여용으로 제형화된다.
일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 약 30분 동안 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙을 포함한다. 니볼루맙은 PD-1 리간드(PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선별적으로 방지함으로써 항종양 T-세포 기능의 하향조절을 차단하는 완전 인간 IgG4(S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다(미국 특허 제8,008,449호; 문헌[Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56]).
일부 양태에서, 니볼루맙은 약 240 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 양태에서, 니볼루맙은 약 240 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 양태에서, 니볼루맙은 약 360 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 양태에서, 니볼루맙은 약 480 mg의 균일 용량으로 약 4주마다 1회 투여된다.
일부 양태에서, 니볼루맙은 2주 주기의 1일차에 약 30분 동안 약 240 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, 니볼루맙은 3주 주기의 1일차에 약 30분 동안 약 360 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, 니볼루맙은 4주 주기의 1일차에 약 30분 동안 약 480 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열 번호 13에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 14에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 다음을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다: (a) 서열 번호 15에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열 번호 16에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열 번호 17에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열 번호 18에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열 번호 19에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열 번호 20에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 각각 서열 번호 13 및 14에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 각각 서열 번호 11 및 12에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙을 포함한다. 펨브롤리주맙은 인간 세포 표면 수용체 PD-1에 대한 인간화 단클론 IgG4(S228P) 항체이다. 펨브롤리주맙은 예를 들어 미국 특허번호 8,354,509 및 8,900,587에 기술되어 있다.
일부 양태에서, 펨브롤리주맙은 약 200 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 양태에서, 펨브롤리주맙은 약 200 mg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 양태에서, 펨브롤리주맙은 약 400 mg의 균일 용량으로 약 6주마다 1회 투여된다. 일부 양태에서, 펨브롤리주맙은 약 300 mg의 균일 용량으로 약 4~5주마다 1회 투여된다.
일부 양태에서, 펨브롤리주맙은 1일차에, 이어서 약 3주마다 1회 약 200 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열 번호 79에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 80에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 다음을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다: (a) 서열 번호 81에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열 번호 82에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열 번호 83에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열 번호 84에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열 번호 85에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열 번호 86에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 각각 서열 번호 79 및 80에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 각각 서열 번호 77 및 78에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙(REGN2810)을 포함한다. 세미플리맙은 예를 들어 WO 2015/112800 및 미국 특허 제9,987,500호에 기술되어 있다.
일부 양태에서, 세미플리맙은 약 3주마다 1회 약 3 mg/kg 또는 약 350 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열 번호 35에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 36에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 다음을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다: (a) 서열 번호 37에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열 번호 38에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열 번호 39에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열 번호 40에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열 번호 41에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열 번호 42에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 각각 서열 번호 35 및 36에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 각각 서열 번호 33 및 34에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 스파탈리주맙(PDR001)을 포함한다. 스파탈리주맙은 예를 들어 WO 2015/112900 및 미국 특허 제9,683,048호에 기술되어 있다.
일부 양태에서, 스파탈리주맙은 약 3주마다 1회 약 300 mg 또는 약 4주마다 1회 400 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열 번호 59에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 60에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 다음을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다: (a) 서열 번호 61에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열 번호 62에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열 번호 63에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열 번호 64에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열 번호 65에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열 번호 66에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 각각 서열 번호 59 및 60에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 각각 서열 번호 57 및 58에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체를 포함한다.
II.A.2 항-PD-L1 항체
당업계에 알려진 항-PD-L1 항체가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 예는 미국 특허번호 9,580,507에 개시된 항체를 포함한다. 미국 특허 제9,580,507호에 개시된 항-PD-L1 인간 단클론 항체는 다음 특징 중 하나 이상을 나타내는 것으로 입증되었다. (a) Biacore 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명으로 측정시 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-L1에 결합; (b) 혼합 림프구 반응(MLR) 분석에서 T-세포 증식 증가; (c) MLR 분석에서 인터페론-γ 생성 증가; (d) MLR 분석에서 IL-2 분비 증가; (e) 항체 반응 자극; 및 (f) T 세포 이펙터 세포 및/또는 수지상 세포에 대한 T 조절 세포의 효과 역전. 본 발명에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 한 가지, 일부 양태에서는 적어도 다섯 가지를 나타내는 단클론 항체를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체는 다음을 포함한다: BMS-936559(12A4, MDX-1105로도 알려짐; 예를 들어 미국 특허 제7,943,743호 및 WO 2013/173223 참조), 아테졸리주맙(Roche; TECENTRIQ®; MPDL3280A, RG7446으로도 알려짐; US 8,217,149 참조; 또한, 문헌[Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000] 참조), 더발루맙(AstraZeneca; IMFINZI™, MEDI-4736으로도 알려짐; WO 2011/066389 참조), 아벨루맙(Pfizer; BAVENCIO®, MSB-0010718C로도 알려짐; WO 2013/079174 참조), STI-1014(Sorrento; WO2013/181634 참조), CX-072(Cytomx; WO2016/149201 참조), KN035(3D Med/Alphamab; 문헌[Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)] 참조), LY3300054(Eli Lilly Co.; 예를 들어, WO 2017/034916 참조), BGB-A333(BeiGene; 문헌[Desai et al., JCO 36 (15suppl):TPS3113 (2018)] 참조), ICO 36, FAZ053(Novartis), 및 CK-301(Checkpoint Therapeutics; 문헌[Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)] 참조).
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체는 또한, 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-L1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 더발루맙, 및/또는 아벨루맙과 교차 경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기술된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 더발루맙, 및/또는 아벨루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어 아테졸리주맙, 더발루맙, 및/또는 아벨루맙과 교차 경쟁하거나, 이와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 단클론 항체이다. 인간 대상체에게 투여하는 경우, 이러한 교차 경쟁 항체는 키메라 항체, 엔지니어링된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 엔지니어링, 인간화 또는 인간 단클론 항체는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조되고 단리될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체는 또한 임의의 상기 전장 항체의 항원 결합 부분을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체는 높은 특이성 및 친화도로 PD-L1에 결합하고, PD-1의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 방법의 임의의 조성물에서, 항-PD-L1 "항체"는 PD-L1에 결합하고 수용체 결합 억제 및 면역계 상향조절에 있어서 전체 항체와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원 결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 양태에서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 인간 PD-L1에의 결합에 대해 아테졸리주맙, 더발루맙, 및/또는 아벨루맙과 교차 경쟁한다.
일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 임의의 방법에서 항-PD-1 항체를 대체한다.
일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 전장 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 단클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이성 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 다중특이성 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이성 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단쇄 결합 폴리펩티드를 포함한다.
일부 양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, ICO 36, FAZ053, CK-301, 또는 이의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 양태에서, PD-L1 항체는 아테졸리주맙을 포함한다. 아테졸리주맙은 완전 인간화 IgG1 단클론 항-PD-L1 항체이다. 일부 양태에서, 아테졸리주맙은 약 800 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 양태에서, 아테졸리주맙은 약 840 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다.
일부 양태에서, 아테졸리주맙은 3주 주기의 1일차에 약 1,200 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, PD-L1 항체는 더발루맙을 포함한다. 더발루맙은 인간 IgG1 카파 단클론 항-PD-L1 항체이다. 일부 양태에서, 더발루맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 양태에서, 더발루맙은 최대 12개월 동안 약 2주마다 1회 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 더발루맙은 약 800 mg/kg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 양태에서, 더발루맙은 약 1200 mg/kg의 균일 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다.
일부 양태에서, PD-L1 항체는 아벨루맙을 포함한다. 아벨루맙은 인간 IgG1 람다 단클론 항-PD-L1 항체이다. 일부 양태에서, 아벨루맙은 약 800 mg의 균일 용량으로 약 2주마다 1회 투여된다.
II.B CCRT
당업계에 공지된 동시 화학방사선요법(CCRT) 및 본원에 개시된 CCRT가 개시된 방법에서 사용될 수 있다.
일부 양태에서, CCRT는 백금기반 이중 화학요법(PDCT)을 포함한다.
일부 양태에서, PDCT는 뉴클레오시드 유사체, 항대사제, 탁산, 빈카 알칼로이드 또는 토포이소머라아제 억제제와 조합된 백금 제제를 포함한다.
일부 양태에서, 백금 제제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴, 리포플라틴, 또는 페난트리플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 백금 제제는 시스플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 백금 제제는 카보플라틴을 포함한다.
일부 양태에서, 뉴클레오시드 유사체는 시타라빈, 젬시타빈, 라미부딘, 엔테카비르, 또는 텔비부딘을 포함한다. 일부 양태에서, 뉴클레오시드 유사체는 젬시타빈을 포함한다.
일부 양태에서, 항대사제는 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 펜토스타틴, 프랄라트렉세이트, 또는 티오구아닌을 포함한다. 일부 양태에서, 항대사제는 페메트렉시드를 포함한다.
일부 양태에서, 탁산은 파클리탁셀, 알부민-결합 파클리탁셀(nab-파클리탁셀로도 칭해짐), 도세탁셀, 또는 카바지탁셀을 포함한다. 일부 양태에서, 탁산은 파클리탁셀을 포함한다.
일부 양태에서, 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 빈카미놀, 비네리딘, 또는 빈버닌을 포함한다. 일부 양태에서, 빈카 알칼로이드는 비노렐빈 또는 빈블라스틴을 포함한다.
일부 양태에서, 토포이소머라아제 억제제는 에토포시드, 미토잔트론, 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 또는 캄프토테신을 포함한다. 일부 양태에서, 토포이소머라아제 억제제는 에토포시드를 포함한다. 일부 양태에서, 토포이소머라아제 억제제는 이리노테칸을 포함한다.
일부 양태에서, PDCT는 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 약 15주, 약 16주, 약 17주, 약 18주, 약 19주, 약 20주, 약 21주, 약 22주, 약 23주, 또는 약 24주 동안 투여된다.
일부 양태에서, PDCT는 약 1 주기, 약 2 주기, 약 3 주기, 약 4 주기, 약 5 주기, 약 6 주기, 약 7 주기, 또는 약 8 주기 동안 약 3주마다 투여된다. 일부 양태에서, PDCT는 약 1 주기, 약 2 주기, 약 3 주기, 약 4 주기, 약 5 주기, 또는 약 6 주기 동안 약 3주마다 투여된다. 일부 양태에서, PDCT는 약 1 주기, 약 2 주기, 약 3 주기, 또는 약 4 주기 동안 약 3주마다 투여된다. 일부 양태에서, PDCT는 3회의 21일 주기 동안 투여된다.
일부 양태에서, 백금 제제는 시스플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 시스플라틴은 약 25 mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 또는 약 75 mg/m2 내지 약 80 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 시스플라틴은 약 50 mg/m2, 약 55 mg/m2, 약 60 mg/m2, 약 65 mg/m2, 약 70 mg/m2, 약 75 mg/m2, 약 76 mg/m2, 약 77 mg/m2, 약 78 mg/m2, 약 79 mg/m2, 약 80 mg/m2, 약 85 mg/m2, 약 90 mg/m2, 약 95 mg/m2, 또는 약 100 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 시스플라틴은 약 60분 동안 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 시스플라틴은 각각의 3회의 21일 주기의 1일차에 투여된다.
일부 양태에서, 백금 제제는 카보플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 카보플라틴은 약 1 mg/mL·분 내지 약 10 mg/mL·분의 목표 농도-시간 곡선 하 면적(AUC)을 위한 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 카보플라틴은 약 1 mg/mL·분, 약 2 mg/mL·분, 약 3 mg/mL·분, 약 4 mg/mL·분, 약 5 mg/mL·분, 약 6 mg/mL·분, 약 7 mg/mL·분, 약 8 mg/mL·분, 약 9 mg/mL·분, 또는 약 10 mg/mL·분의 목표 AUC를 위한 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 카보플라틴은 약 2 mg/mL·분의 목표 AUC를 위한 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 카보플라틴은 약 5 mg/mL·분 또는 약 6 mg/mL·분의 목표 AUC를 위한 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 카보플라틴은 약 5 mg/mL·분의 목표 AUC를 위한 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 카보플라틴은 약 6 mg/mL·분의 목표 AUC를 위한 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 카보플라틴은 약 30분 동안 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 카보플라틴은 각각의 3회의 21일 주기의 1일차에 투여된다. 일부 양태에서, 카보플라틴은 첫 번째 21일 주기의 1일차 및 두 번째 및 세 번째 21일 주기 각각의 1일차, 8일차, 및 15일차에 투여된다.
카보플라틴 용량은 당업계에 공지된 방법에 따라 계산될 수 있다. 일부 양태에서, 카보플라틴 용량은 다음과 같이 Calvert 식을 사용하여 계산된다:
카보플라틴 용량(mg) = 목표 AUC x (CrCl [mL/분] + 25).
Calvert 식에서의 크레아틴 제거율(CrCl) 계산은 다음의 Cockcroft-Gault 식을 사용하여 결정될 수 있다:
Cockcroft-Gault CrCl = [(140-연령) x (체중(kg)) x (여성인 경우 0.85)] / (72 x Cr).
Cockcroft-Gault 식은 대상체의 가장 최근의 체중(kg) 및 가장 최근의 혈청 크레아티닌(Cr) 농도(mg/dL)를 포함한다. 일부 양태에서, Cockcroft-Gault 식에 의한 CrCl의 계산이 125 mL/분 초과의 결과를 얻는다면, CrCl은 기관 표준에 따른 대안적인 식에 의해 계산되거나 125 mL/분으로 제한된다.
일부 양태에서, PDCT는 젬시타빈, 파클리탁셀, 알부민-결합 파클리탁셀, 도세탁셀, 페메트렉시드, 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드, 또는 이리노테칸과 조합된 시스플라틴 또는 카보플라틴을 포함한다.
일부 양태에서, PDCT는 젬시타빈과 조합된 시스플라틴 또는 카보플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 젬시타빈은 약 1,000 mg/m2 내지 약 1,250 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 젬시타빈은 약 1,000 mg/m2, 약 1,050 mg/m2, 약 1,100 mg/m2, 약 1,150 mg/m2, 약 1,200 mg/m2, 또는 약 1,250 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 젬시타빈은 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 젬시타빈은 최대 약 3 주기, 약 4 주기, 약 5 주기, 또는 약 6 주기 동안 3주 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 투여된다. 일부 양태에서, 젬시타빈은 최대 약 3 주기, 약 4 주기, 약 5 주기, 또는 약 6 주기 동안 3주 주기의 1일차 및 8일차에 투여된다. 일부 양태에서, PDCT는 3주 주기의 1일차 및 8일차에 약 3 주기 동안 투여되는 약 1,000 mg/m2 내지 약 1,250 mg/m2의 용량의 젬시타빈 및 각 주기의 1일차에 투여되는 약 75 mg/m2 내지 약 80 mg/m2의 용량의 시스플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 젬시타빈은 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 시스플라틴은 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, PDCT는 3주 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 약 3 주기 동안 투여되는 약 1,000 mg/m2의 용량의 젬시타빈 및 각 주기의 1일차에 약 5 mg/mL·분의 표적 AUC를 위한 용량으로 투여되는 카보플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 젬시타빈 및 카보플라틴은 각각 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, PDCT는 파클리탁셀 또는 알부민-결합 파클리탁셀과 조합된 시스플라틴 또는 카보플라틴을 포함한다.
일부 양태에서, PDCT는 파클리탁셀과 조합된 시스플라틴 또는 카보플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 파클리탁셀은 약 45 mg/m2 내지 약 200 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 파클리탁셀은 약 45 mg/m2, 약 50 mg/m2, 약 55 mg/m2, 약 60 mg/m2, 약 65 mg/m2, 약 70 mg/m2, 약 75 mg/m2, 약 80 mg/m2, 약 85 mg/m2, 약 90 mg/m2, 약 95 mg/m2, 약 100 mg/m2, 약 105 mg/m2, 약 110 mg/m2, 약 115 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 125 mg/m2, 약 130 mg/m2, 약 135 mg/m2, 약 140 mg/m2, 약 145 mg/m2, 약 150 mg/m2, 약 155 mg/m2, 약 160 mg/m2, 약 165 mg/m2, 약 170 mg/m2, 약 175 mg/m2, 약 180 mg/m2, 약 185 mg/m2, 약 190 mg/m2, 약 195 mg/m2, 또는 약 200 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 파클리탁셀은 약 60분 내지 약 180분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, PDCT는 3주 주기의 1일차에 약 3 주기 동안 투여되는 약 175 mg/m2 또는 약 200 mg/m2의 용량의 파클리탁셀 및 각 주기의 1일차에 투여되는 약 75 mg/m2 내지 약 80 mg/m2의 용량의 시스플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, PDCT는 3주 주기의 1일차에 약 3 주기 동안 투여되는 약 135 mg/m2의 용량의 파클리탁셀 및 각 주기의 1일차에 투여되는 약 75 mg/m2의 용량의 시스플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 파클리탁셀은 약 180분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 시스플라틴은 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, PDCT는 첫 번째 3주 주기의 1일차에 투여되는 약 175 mg/m2 또는 약 200 mg/m2의 용량의 파클리탁셀 및 해당 주기의 1일차에 약 5 mg/mL·분 또는 약 6 mg/mL·분의 목표 AUC를 위한 용량으로 투여되는 카보플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 파클리탁셀은 약 180분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 카보플라틴은 첫 번째 주기에서 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, PDCT는 두 번째 및 세 번째 3주 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 투여되는 약 45 mg/m2 또는 약 50 mg/m2의 용량의 파클리탁셀, 및 두 번째 및 세 번째 주기 각각의 1일차, 8일차, 및 15일차에 약 2 mg/mL·분의 목표 AUC를 위한 용량으로 투여되는 카보플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 파클리탁셀은 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 카보플라틴은 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여된다(두 번째 및 세 번째 주기에서). 일부 양태에서, 카보플라틴은 각 주기에서 파클리탁셀 이후에 투여된다.
일부 양태에서, PDCT는 알부민-결합 파클리탁셀과 조합된 시스플라틴 또는 카보플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 알부민-결합 파클리탁셀은 약 100 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 알부민-결합 파클리탁셀은 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, PDCT는 3주 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 약 3 주기 동안 투여되는 약 100 mg/m2의 용량의 알부민-결합 파클리탁셀 및 각 주기의 1일차에 투여되는 약 75 mg/m2 내지 약 80 mg/m2의 용량의 시스플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 알부민-결합 파클리탁셀은 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 시스플라틴은 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, PDCT는 3주 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 약 3 주기 동안 투여되는 약 100 mg/m2의 용량의 알부민-결합 파클리탁셀 및 각 주기의 1일차에 약 6 mg/mL·분의 표적 AUC를 위한 용량으로 투여되는 카보플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 알부민-결합 파클리탁셀 및 카보플라틴은 각각 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, PDCT는 도세탁셀과 조합된 시스플라틴 또는 카보플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 도세탁셀은 약 75 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 도세탁셀은 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, PDCT는 3주 주기의 1일차에 약 3 주기 동안 투여되는 약 75 mg/m2의 용량의 도세탁셀 및 각 주기의 1일차에 투여되는 약 75 mg/m2의 용량의 시스플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 도세탁셀 및 시스플라틴은 각각 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, PDCT는 3주 주기의 1일차에 약 3 주기 동안 투여되는 약 75 mg/m2의 용량의 도세탁셀 및 각 주기의 1일차에 약 6 mg/mL·분의 목표 AUC를 위한 용량으로 투여되는 카보플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 도세탁셀은 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 카보플라틴은 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, PDCT는 페메트렉시드와 조합된 시스플라틴 또는 카보플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 페메트렉시드는 약 500 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 페메트렉시드는 약 10분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, PDCT는 3주 주기의 1일차에 약 3 주기 동안 투여되는 약 500 mg/m2의 용량의 페메트렉시드 및 각 주기의 1일차에 투여되는 약 75 mg/m2의 용량의 시스플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 페메트렉시드는 약 10분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 시스플라틴은 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 시스플라틴은 페메트렉시드 이후에 투여된다. 일부 양태에서, 대상체가 시스플라틴에 대해 내약성이 없는 경우 시스플라틴은 카보플라틴으로 대체된다. 일부 양태에서, PDCT는 3주 주기의 1일차에 약 3 주기 동안 투여되는 약 500 mg/m2의 용량의 페메트렉시드 및 각 주기의 1일차에 약 5 mg/mL·분의 목표 AUC를 위한 용량으로 투여되는 카보플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 페메트렉시드는 약 10분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 카보플라틴은 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 카보플라틴은 페메트렉시드 이후에 투여된다. 일부 양태에서, 대상체가 페메트렉시드에 대해 내약성이 없는 경우 페메트렉시드는 에토포시드로 대체된다.
일부 양태에서, PDCT는 에토포시드와 조합된 시스플라틴 또는 카보플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 에토포시드는 약 50 mg/m2 내지 약 100 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 에토포시드는 약 30분 내지 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, PDCT는 3주 주기의 1일차, 2일차, 및 3일차에 약 3 주기 동안 투여되는 약 100 mg/m2의 용량의 에토포시드 및 각 주기의 1일차에 투여되는 약 80 mg/m2의 용량의 시스플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 에토포시드 및 시스플라틴은 각각 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 시스플라틴은 에토포시드 이후에 투여된다. 일부 양태에서, PDCT는 3주 주기의 1일차, 2일차, 및 3일차에 약 3 주기 동안 투여되는 약 100 mg/m2의 용량의 에토포시드 및 각 주기의 1일차에 약 5 mg/mL·분의 표적 AUC를 위한 용량으로 투여되는 카보플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 에토포시드 및 카보플라틴은 각각 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 카보플라틴은 에토포시드 이후에 투여된다.
일부 양태에서, PDCT는 시스플라틴 및 비노렐빈을 포함한다. 일부 양태에서, 비노렐빈은 약 25 mg/m2 내지 약 30 mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 비노렐빈은 약 5분 내지 약 10분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, PDCT는 3주 주기의 1일차 및 8일차에 약 3 주기 동안 투여되는 약 25 mg/m2 내지 약 30 mg/m2의 용량의 비노렐빈 및 각 주기의 1일차에 투여되는 약 75 mg/m2 내지 약 80 mg/m2의 용량의 시스플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 비노렐빈은 약 5분 내지 약 10분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 시스플라틴은 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, PDCT는 3주 주기의 1일차, 8일차, 15일차, 및 22일차에 약 3 주기 동안 투여되는 약 25 mg/m2의 용량의 비노렐빈 및 각 주기의 1일차 및 8일차에 투여되는 약 50 mg/m2의 용량의 시스플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 비노렐빈은 약 5분 내지 약 10분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 시스플라틴은 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, PDCT는 3주 주기의 1일차, 8일차, 15일차, 및 22일차에 약 3 주기 동안 투여되는 약 30 mg/m2의 용량의 비노렐빈 및 각 주기의 1일차에 투여되는 약 100 mg/m2의 용량의 시스플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 비노렐빈은 약 5분 내지 약 10분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 시스플라틴은 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, CCRT는 흉부 방사선요법 및/또는 체적-조절 호형 방사선치료(VMAT), 강도-조절 방사선 요법(IMRT), 또는 3차원 입체조형 방사선 치료(3DRT)를 포함한다.
일부 양태에서, 방사선요법은 두 번째 및 세 번째 주기의 1일차에 시작되며 약 6주 내지 약 7주에 걸쳐 약 5일간의 온(on) 및 2일간의 오프(off)의 일정으로 2 Gy의 일일 분할 약 30회~약 33회를 포함한다.
II.C LAG-3 길항제
본 발명의 방법에 사용하기 위한 LAG-3 길항제는 LAG-3 결합 제제 및 가용성 LAG-3 폴리펩티드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. LAG-3 결합 제제는 LAG-3에 특이적으로 결합하는 항체(즉, "항-LAG-3 항체")를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "LAG-3 길항제"는 용어 "LAG-3 억제제"와 상호교환가능하다.
일부 양태에서, LAG-3 길항제는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
LAG-3에 결합하는 항체는 예를 들어 국제 공개 WO/2015/042246 및 미국 특허 공개 공보 제2014/0093511호 및 제2011/0150892호에 개시되었으며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명에 유용한 예시적인 LAG-3 항체는 (미국 특허 공개 공보 제2011/0150892호에 기술된) 25F7을 포함한다. 본 발명에 유용한 추가의 예시적인 LAG-3 항체는 BMS-986016(렐라틀리맙)을 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명에 유용한 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 교차 경쟁한다. 일부 양태에서, 본 발명에 유용한 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016의 6개의 CDR을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 당업계에 인식된 다른 항-LAG-3 항체는 IMP731(H5L7BW)(US 2011/007023에 기술됨), MK-4280(28G-10, 파베젤리맙)(WO2016/028672 및 미국 특허 공개 공보 제2020/0055938호에 기술됨), REGN3767(피안리맙)(문헌[Burova E, et al., J. Immunother. Cancer (2016); 4(Supp. 1):P195] 및 미국 특허 제10,358,495호에 기술됨), 인간화 BAP050(WO2017/019894에 기술됨), GSK2831781, IMP-701(LAG525; 이에라밀리맙)(미국 특허 제10,711,060호 및 미국 특허 공개 공보 제2020/0172617호에 기술됨), aLAG3(0414), aLAG3(0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb841(이전에는 XmAb22841), MGD013(테보텔리맙), BI754111, FS118, P 13B02-30, AVA-017, AGEN1746, RO7247669, INCAGN02385, IBI-110, EMB-02, IBI-323, LBL-007, 및 ABL501을 포함한다. 청구된 발명에 유용한 이들 항체 및 기타 항-LAG-3 항체는, 예를 들어, US 10,188,730, WO 2016/028672, WO 2017/106129, WO2017/062888, WO2009/044273, WO2018/069500, WO2016/126858, WO2014/179664, WO2016/200782, WO2015/200119, WO2017/019846, WO2017/198741, WO2017/220555, WO2017/220569, WO2018/071500, WO2017/015560, WO2017/025498, WO2017/087589, WO2017/087901, WO2018/083087, WO2017/149143, WO2017/219995, US2017/0260271, WO2017/086367, WO2017/086419, WO2018/034227, WO2018/185046, WO2018/185043, WO2018/217940, WO19/011306, WO2018/208868, WO2014/140180, WO2018/201096, WO2018/204374, 및 WO2019/018730에서 발견될 수 있다. 이들 참고문헌 각각의 내용은 그 전체가 참고로 포함된다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-LAG-3 항체는 또한, 인간 LAG-3에 특이적으로 결합하고 인간 LAG-3에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-LAG-3 항체, 예를 들어 렐라틀리맙과 교차 경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 본원에 기술된 임의의 항-LAG-3 항체, 예를 들어 렐라틀리맙과 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 양태에서, 인간 LAG-3에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-LAG-3 항체, 예를 들어 렐라틀리맙과 교차 경쟁하거나, 이와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 단클론 항체이다. 인간 대상체에게 투여하는 경우, 이러한 교차 경쟁 항체는 키메라 항체, 엔지니어링된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 엔지니어링, 인간화 또는 인간 단클론 항체는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조되고 단리될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-LAG-3 항체는 또한 임의의 상기 전장 항체의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 전장 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 단클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이성 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 다중특이성 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이성 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단쇄 결합 폴리펩티드를 포함한다.
일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016(렐라틀리맙), IMP731(H5L7BW), MK4280(28G-10, 파베젤리맙), REGN3767(피안리맙), GSK2831781, 인간화 BAP050, IMP-701(LAG525, 이에라밀리맙), aLAG3(0414), aLAG3(0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb841(XmAb22841), MGD013(테보텔리맙), BI754111, FS118, P 13B02-30, AVA-017, 25F7, AGEN1746, RO7247669, INCAGN02385, IBI-110, EMB-02, IBI-323, LBL-007, ABL501, 또는 이의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 정맥내 투여용으로 제형화된다.
일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 약 30분 동안 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 렐라틀리맙을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열 번호 3에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 4에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 다음을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다: (a) 서열 번호 5에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열 번호 6에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열 번호 7에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열 번호 8에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열 번호 9에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열 번호 10에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 각각 서열 번호 3 및 4에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 각각 서열 번호 1 및 2에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 각각 서열 번호 21 및 2에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 이중특이성 PD-1 x LAG-3 DART인 MGD013(테보텔리맙)을 포함한다. 일부 양태에서, 테보텔리맙은 약 2주 또는 3주마다 1회 약 300 mg 또는 약 600 mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 테보텔리맙은 약 2주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 테보텔리맙은 약 3주마다 1회 약 600 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 REGN3767(피안리맙)을 포함한다. 일부 양태에서, 피안리맙은 약 3주마다 1회 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 10 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 피안리맙은 약 3주마다 1회 약 1600 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열 번호 25에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 26에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 다음을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다: (a) 서열 번호 27에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열 번호 28에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열 번호 29에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열 번호 30에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열 번호 31에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열 번호 32에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 각각 서열 번호 25 및 26에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 각각 서열 번호 23 및 24에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 LAG525(이에라밀리맙)를 포함한다. 일부 양태에서, 이에라밀리맙은 약 2, 3, 또는 4주마다 1회 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 또는 약 1300 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열 번호 47에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 49에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열 번호 48에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 50에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 다음을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다: (a) 서열 번호 51에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열 번호 52에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열 번호 53에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열 번호 54에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열 번호 55에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열 번호 56에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 각각 서열 번호 47 및 49에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 각각 서열 번호 48 및 50에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 각각 서열 번호 43 및 45에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 각각 서열 번호 44 및 46에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 Mk4280(파베젤리맙)을 포함한다. 일부 양태에서, 파베젤리맙은 약 3주마다 1회 또는 약 6주마다 1회 약 7 mg, 약 21 mg, 약 70 mg, 약 210 mg, 약 700 mg, 또는 약 800 mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 파베젤리맙은 약 3주마다 1회 약 200 mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 파베젤리맙은 약 6주마다 1회 약 800 mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 파베젤리맙은 1일차에, 그 후 약 3주마다 1회 약 800 mg의 용량으로 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 파베젤리맙은 최대 35 주기 동안 투여된다. 일부 양태에서, 파베젤리맙은 최대 35 주기 동안 3주 주기의 1일차에 약 30분 동안 약 800 mg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 서열 번호 69에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 70에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 다음을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다: (a) 서열 번호 71에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열 번호 72에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열 번호 73에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열 번호 74에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열 번호 75에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열 번호 76에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 각각 서열 번호 69 및 70에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 각각 서열 번호 67 및 68에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 LAG-3 발현을 결정하기 위해 사용된다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 포르말린-고정 파라핀-포매(FFPE) 조직 검체에서 LAG-3에 결합하는 능력에 따라 선택된다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 동결 조직에서 LAG-3에 결합할 수 있다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 LAG-3의 막결합 형태, 세포질 형태, 및/또는 가용성 형태를 구별할 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 LAG-3 발현을 분석, 검출, 및/또는 정량화하는 데 유용한 항-LAG-3 항체는 17B4 마우스 IgG1 항-인간 LAG-3 단클론 항체이다. 예를 들어, 문헌[Matsuzaki, J et al., PNAS (2010); 107:7875]을 참조한다.
일부 양태에서, LAG-3 길항제는 가용성 LAG-3 폴리펩티드를 포함한다. 일부 양태에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 융합 폴리펩티드, 예를 들어, LAG-3의 세포외 부분을 포함하는 융합 단백질이다. 일부 양태에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 MHC 클래스 II에 결합할 수 있는 LAG-3-Fc 융합 폴리펩티드이다. 일부 양태에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 LAG-3 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함한다. 일부 양태에서, LAG-3 세포외 도메인의 리간드 결합 단편은 서열 번호 22와 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 반감기 연장 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 반감기 연장 모이어티는 면역글로불린 불변 영역 또는 이의 일부, 면역글로불린-결합 폴리펩티드, 면역글로불린 G(IgG), 알부민-결합 폴리펩티드(ABP), PAS화 모이어티, HES화 모이어티, XTEN, PEG화 모이어티, Fc 영역, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 IMP321(에프틸라기모드 알파)이다. 예를 들어, 문헌[Brignone C, et al., J. Immunol. (2007); 179:4202-4211 및 WO2009/044273을 참조한다. 일부 양태에서, 에프틸라기모드 알파는 약 30 mg의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 에프틸라기모드 알파는 약 2주마다 1회 약 30 mg의 용량으로 피하 투여된다.
일부 양태에서, LAG-3 길항제는 균일 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, LAG-3 길항제는 적어도 약 0.25 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1600 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1200 mg, 약 0.25 mg 내지 약 800 mg, 약 0.25 mg 내지 약 400 mg, 약 0.25 mg 내지 약 100 mg, 약 0.25 mg 내지 약 50 mg, 약 0.25 mg 내지 약 40 mg, 약 0.25 mg 내지 약 30 mg, 약 0.25 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 약 20 mg 내지 약 1600 mg, 약 20 mg 내지 약 1200 mg, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1800 mg, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 약 100 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1800 mg, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, LAG-3 길항제는 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg, 약 5 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7 mg, 약 7.25 mg, 약 7.5 mg, 약 7.75 mg, 약 8 mg, 약 8.25 mg, 약 8.5 mg, 약 8.75 mg, 약 9 mg, 약 9.25 mg, 약 9.5 mg, 약 9.75 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1040 mg, 약 1080 mg, 약 1100 mg, 약 1140 mg, 약 1180 mg, 약 1200 mg, 약 1240 mg, 약 1280 mg, 약 1300 mg, 약 1340 mg, 약 1380 mg, 약 1400 mg, 약 1440 mg, 약 1480 mg, 약 1500 mg, 약 1540 mg, 약 1580 mg, 약 1600 mg, 약 1640 mg, 약 1680 mg, 약 1700 mg, 약 1740 mg, 약 1780 mg, 약 1800 mg, 약 1840 mg, 약 1880 mg, 약 1900 mg, 약 1940 mg, 약 1980 mg, 또는 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, LAG-3 길항제는 체중-기반 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, LAG-3 길항제는 약 0.003 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, LAG-3 길항제는 약 0.003 mg/kg, 약 0.004 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.006 mg/kg, 약 0.007 mg/kg, 약 0.008 mg/kg, 약 0.009 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11.0 mg/kg, 약 12.0 mg/kg, 약 13.0 mg/kg, 약 14.0 mg/kg, 약 15.0 mg/kg, 약 16.0 mg/kg, 약 17.0 mg/kg, 약 18.0 mg/kg, 약 19.0 mg/kg, 약 20.0 mg/kg, 약 21.0 mg/kg, 약 22.0 mg/kg, 약 23.0 mg/kg, 약 24.0 mg/kg, 또는 약 25.0 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, 상기 용량은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 또는 약 12주마다 1회 투여된다.
일부 양태에서, CCRT와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제, CCRT, LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제, 및/또는 LAG-3 길항제는 정맥내 투여용으로 제형화된다.
일부 양태에서, LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제는 LAG-3 길항제와 별개로 제형화된다. 일부 양태에서, PD-1 경로 억제제는 LAG-3 길항제 전에 투여된다. 일부 양태에서, LAG-3 길항제는 PD-1 경로 억제제 전에 투여된다. 일부 양태에서, PD-1 경로 억제제 및 LAG-3 길항제는 동시에 투여된다.
일부 양태에서, LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 경로 억제제는 LAG-3 길항제와 함께 제형화된다(예를 들어, PD-1 경로 억제제 및 LAG-3 길항제를 포함하는 고정 용량 조합).
일부 양태에서, PD-1 경로 억제제는 약 4주마다 1회 LAG-3 길항제와 함께 투여된다. 일부 양태에서, PD-1 경로 억제제는 유지 요법으로서 LAG-3 길항제와 함께 투여된다. 일부 양태에서, 유지 요법은 최대 약 1년 동안 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 니볼루맙 및 렐라틀리맙을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호 13에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 14에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체; 및 (b) 서열 번호 3에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 4에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 각각 서열 번호 15, 서열 번호 16, 및 서열 번호 17에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열 번호 18, 서열 번호 19, 및 서열 번호 20에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체, 및 (b) 각각 서열 번호 5, 서열 번호 6, 및 서열 번호 7에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열 번호 8, 서열 번호 9, 및 서열 번호 10에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 각각 서열 번호 13 및 14에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체; 및 (b) 각각 서열 번호 3 및 4에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 각각 서열 번호 11 및 12에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체; 및 (b) 각각 서열 번호 1 및 2에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 각각 서열 번호 11 및 12에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체; 및 (b) 각각 서열 번호 21 및 2에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 펨브롤리주맙 및 파베젤리맙을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호 79에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 80에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체; 및 (b) 서열 번호 69에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 70에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 각각 서열 번호 81, 서열 번호 82, 및 서열 번호 83에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열 번호 84, 서열 번호 85, 및 서열 번호 86에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체, 및 (b) 각각 서열 번호 71, 서열 번호 72, 및 서열 번호 73에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열 번호 74, 서열 번호 75, 및 서열 번호 76에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 각각 서열 번호 79 및 80에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체; 및 (b) 각각 서열 번호 69 및 70에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 각각 서열 번호 77 및 78에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체; 및 (b) 각각 서열 번호 67 및 68에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 세미플리맙 및 피안리맙을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호 35에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 36에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체; 및 (b) 서열 번호 25에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 26에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 각각 서열 번호 37, 서열 번호 38, 및 서열 번호 39에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열 번호 40, 서열 번호 41, 및 서열 번호 42에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체, 및 (b) 각각 서열 번호 27, 서열 번호 28, 및 서열 번호 29에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열 번호 30, 서열 번호 31, 및 서열 번호 32에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 각각 서열 번호 35 및 36에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체; 및 (b) 각각 서열 번호 25 및 26에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 각각 서열 번호 33 및 34에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체; 및 (b) 각각 서열 번호 23 및 24에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 스파탈리주맙 및 이에라밀리맙을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호 59에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 60에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체; 및 (b) 서열 번호 47에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 49에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호 59에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 60에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체; 및 (b) 서열 번호 48에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 50에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 각각 서열 번호 61, 서열 번호 62, 및 서열 번호 63에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열 번호 64, 서열 번호 65, 및 서열 번호 66에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-PD-1 항체, 및 (b) 각각 서열 번호 51, 서열 번호 52, 및 서열 번호 53에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및 각각 서열 번호 54, 서열 번호 55, 및 서열 번호 56에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 항-LAG-3 항체.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 각각 서열 번호 59 및 60에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체; 및 (b) 각각 서열 번호 47 및 49에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 각각 서열 번호 59 및 60에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-PD-1 항체; 및 (b) 각각 서열 번호 48 및 50에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-LAG-3 항체.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 각각 서열 번호 57 및 58에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체; 및 (b) 각각 서열 번호 43 및 45에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 LAG-3 길항제와 함께 투여되는 PD-1 길항제는 다음을 포함한다: (a) 각각 서열 번호 57 및 58에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체; 및 (b) 각각 서열 번호 44 및 46에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-LAG-3 항체.
편평세포 또는 비-편평세포 조직학적 특성을 갖는 NSCLC를 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 대상체에게 서열 번호 13에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 14에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체 약 360 mg, 및 PDCT 및 방사선요법을 포함하는 CCRT를 투여하는 단계, (b) 대상체에게 (a)에서의 투여의 완료시에 시작되는 회복 기간을 제공하는 단계, 이어서 (c) 대상체에게 서열 번호 13에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 14에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체 약 480 mg, 및 서열 번호 3에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 4에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체 약 480 mg을 포함하는 유지 요법을 투여하는 단계.
일부 양태에서, PDCT는 시스플라틴 및 에토포시드를 포함한다. 일부 양태에서, (a)는 3회의 21일 주기를 포함하고, 여기서, 항-PD-1 항체가 각 주기의 1일차에 투여되고, 약 100 mg/m2의 에토포시드가 각 주기의 1일차, 2일차, 및 3일차에, 그리고 각 주기의 1일차에서의 항-PD-1 항체 이후에 투여되고, 약 80 mg/m2의 시스플라틴이 에토포시드 이후 각 주기의 1일차에 투여된다. 일부 양태에서, 시스플라틴 및 에토포시드 각각은 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, PDCT는 카보플라틴 및 파클리탁셀을 포함한다. 일부 양태에서, (a)는 3회의 21일 주기를 포함하고, 여기서, 항-PD-1 항체가 각 주기의 1일차에 투여되고, 약 175 mg/m2 또는 약 200 mg/m2의 파클리탁셀이 첫 번째 주기의 1일차에 투여되고, 약 45 mg/m2 또는 약 50 mg/m2의 파클리탁셀이 두 번째 및 세 번째 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 투여되고, 파클리탁셀이 각 주기의 1일차에서의 항-PD-1 항체 이후에 투여되고, 약 5 mg/mL·분 또는 약 6 mg/mL·분의 목표 AUC의 카보플라틴이 첫 번째 주기의 1일차에 투여되고, 약 2 mg/mL·분의 목표 AUC의 카보플라틴이 두 번째 및 세 번째 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 투여되고, 카보플라틴이 각 주기에서 파클리탁셀 이후에 투여된다. 일부 양태에서, 카보플라틴은 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 파클리탁셀은 첫 번째 주기에서 약 180분에 걸쳐, 그리고 두 번째 및 세 번째 주기에서 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, PDCT는 시스플라틴 및 페메트렉시드를 포함한다. 일부 양태에서, (a)는 3회의 21일 주기를 포함하고, 여기서, 항-PD-1 항체가 각 주기의 1일차에 투여되고, 약 500 mg/m2의 페메트렉시드가 항-PD-1 항체 이후 각 주기의 1일차에 투여되고, 약 75 mg/m2의 시스플라틴이 페메트렉시드 이후 각 주기의 1일차에 투여된다. 일부 양태에서, 시스플라틴은 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 페메트렉시드는 약 10분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 대상체가 시스플라틴에 대해 내약성이 없는 경우, 시스플라틴은 약 5 mg/mL·분의 목표 농도 시간 곡선하 면적(AUC)의 카보플라틴으로 대체된다. 일부 양태에서, 카보플라틴은 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여된다. 일부 양태에서, 대상체가 페메트렉시드에 대해 내약성이 없는 경우 페메트렉시드는 에토포시드로 대체된다.
일부 양태에서, (a)에서의 항-PD-1 항체는 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, 방사선요법은 PDCT 이후에 투여되고, 약 60 Gy 내지 약 66 Gy의 선량을 포함한다.
일부 양태에서, 방사선요법은 흉부 방사선요법 및/또는 체적-조절 호형 방사선치료(VMAT), 강도-조절 방사선 요법(IMRT), 또는 3차원 입체조형 방사선 치료(3DRT)를 포함한다. 일부 양태에서, 방사선요법은 두 번째 및 세 번째 주기의 1일차에 시작되며 약 6주 내지 약 7주에 걸쳐 약 5일간의 온(on) 및 2일간의 오프(off)의 일정으로 2 Gy의 일일 분할 약 30회~약 33회를 포함한다.
일부 양태에서, 회복 기간은 대상체가 피로, 식도염, 또는 탈모 이외의 CCRT 관련 독성으로부터 회복하기에 충분한 기간이다. 일부 양태에서, 회복 기간은 약 1주 내지 약 12주, 약 1주 내지 약 9주, 약 1주 내지 약 6주, 약 2주 내지 약 12주, 약 2주 내지 약 9주, 약 2주 내지 약 6주, 약 3주 내지 약 12주, 약 3주 내지 약 9주, 약 3주 내지 약 6주, (a)에서의 항-PD-1 항체의 최종 투여로부터 약 18일 내지 약 12주, (a)에서의 항-PD-1 항체의 최종 투여로부터 약 18일 내지 약 9주, 또는 (a)에서의 항-PD-1 항체의 최종 투여로부터 약 18일 내지 약 6주이다.
일부 양태에서, 본 방법은 1차 요법이다.
일부 양태에서, 대상체는 국소 진행성 질환에 대해 일차 요법으로서 주어지는 사전 국소 또는 전신 항암 요법을 받은 적이 없다.
일부 양태에서, 대상체는 암에 대해 사전 전신 요법을 받은 적이 없거나, 대상체는 폐암에 대해 사전 전신 요법을 받은 적이 없거나, 또는 대상체는 진행성 또는 전이성 폐암에 대해 사전 전신 요법을 받은 적이 없다.
일부 양태에서, 대상체는 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없거나, 대상체는 폐암에 대해 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없거나, 또는 폐암은 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없는 것이다.
일부 양태에서, 본 방법은 2차 요법이다.
일부 양태에서, 본 방법은 3차 요법이다.
일부 양태에서, 대상체는 사전 요법시에 진행이 있었다.
일부 양태에서, NSCLC는 국소 진행성 NSCLC에 대한 다중-모드 요법 후에 재발한다.
일부 양태에서, NSCLC는 절제불가능성, 진행성, 재발성, 및/또는 전이성이다.
일부 양태에서, NSCLC는 편평세포 또는 비-편평세포 조직학적 특성을 갖는다.
일부 양태에서, NSCLC는 국소 진행성 IIIA기, IIIB기, 또는 IIIC기 NSCLC를 포함한다.
일부 양태에서, 대상체는 CCRT 또는 회복 기간 동안 진행성 NSCLC가 없다.
일부 양태에서, (b)에서의 항-PD-1 및 항-LAG-3 항체는 약 4주마다 1회 투여된다.
일부 양태에서, (b)에서의 항-PD-1 및 항-LAG-3 항체는 개별적으로 제형화된다. 일부 양태에서, (b)에서의 항-PD-1 항체는 항-LAG-3 항체 전에 투여된다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 (b)에서의 항-PD-1 항체 전에 투여된다. 일부 양태에서, (b)에서의 항-PD-1 및 항-LAG-3 항체는 동시에 투여된다.
일부 양태에서, (b)에서의 항-PD-1 및 항-LAG-3 항체는 함께 제형화된다.
일부 양태에서, (b)에서의 항-PD-1 및 항-LAG-3 항체는 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여된다.
일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 항-PD-1 항체는 전장 항체를 포함한다.
일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 항-PD-1 항체는 단클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이성 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 다중특이성 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이성 항체를 포함한다.
일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 항-PD-1 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단쇄 결합 폴리펩티드를 포함한다.
일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 항-PD-1 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호 15에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열 번호 16에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열 번호 17에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열 번호 18에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열 번호 19에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열 번호 20에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3. 일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호 13 및 14에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, (a) 및/또는 (b)에서의 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호 11 및 12에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 전장 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 단클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이성 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 다중특이성 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이성 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단쇄 결합 폴리펩티드를 포함한다.
일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 다음을 포함한다: (a) 서열 번호 5에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1; (b) 서열 번호 6에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2; (c) 서열 번호 7에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3; (d) 서열 번호 8에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1; (e) 서열 번호 9에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 (f) 서열 번호 10에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열 번호 3 및 4에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열 번호 1 및 2에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일부 양태에서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열 번호 21 및 2에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
II.D LAG-3 및/또는 PD-L1 발현
일부 양태에서, 본원에 개시된 방법에서 대상체로부터의 종양 조직의 하나 이상의 면역 세포는 LAG-3을 발현(즉, 환자로부터의 종양 조직은 LAG-3 양성임)하고/하거나 대상체로부터의 종양 조직의 하나 이상의 유핵 세포는 LAG-3를 발현(즉, 환자로부터의 종양 조직은 LAG-3 양성임)하고/하거나 대상체로부터의 종양 조직의 하나 이상의 종양 세포는 PD-L1을 발현한다(즉, 환자로부터의 종양 조직은 PD-L1 양성임).
일부 양태에서, 대상체로부터의 종양 조직의 하나 이상의 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 7%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%의 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 약 1%보다 많은 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 5%의 면역 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 면역 세포는 종양 침윤 림프구를 포함한다. 일부 양태에서, 종양 침윤 림프구는 CD8+ 세포를 포함한다.
일부 양태에서, 대상체로부터의 종양 조직의 하나 이상의 유핵 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 유핵 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%의 유핵 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 약 1%보다 많은 유핵 세포는 LAG-3을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 5%의 유핵 세포는 LAG-3을 발현한다.
일부 양태에서, 대상체로부터의 종양 조직의 하나 이상의 종양 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 7%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 종양 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%의 종양 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%의 종양 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 양태에서, 약 1%보다 많은 종양 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 5%의 종양 세포는 PD-L1을 발현한다.
일부 양태에서, 대상체로부터의 종양 조직의 하나 이상의 유핵 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 7%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 유핵 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%의 유핵 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 1%의 유핵 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 양태에서, 약 1%보다 많은 유핵 세포는 PD-L1을 발현한다. 일부 양태에서, 적어도 약 5%의 유핵 세포는 PD-L1을 발현한다.
일부 양태에서, "적어도 약 X%"의 임의의 값은 "X% 이상"이다.
일부 양태에서, 환자로부터의 종양 조직은 LAG-3 음성이다. 일부 양태에서, 약 1% 미만의 면역 세포가 LAG-3을 발현하는 경우 종양 조직은 LAG-3 음성이다. 일부 양태에서, 약 1% 미만의 유핵 세포가 LAG-3을 발현하는 경우 종양 조직은 LAG-3 음성이다.
일부 양태에서, 환자로부터의 종양 조직은 PD-1 음성이다. 일부 양태에서, 약 1% 미만의 면역 세포가 PD-1을 발현하는 경우 종양 조직은 PD-1 음성이다. 일부 양태에서, 약 1% 미만의 유핵 세포가 PD-1을 발현하는 경우 종양 조직은 PD-1 음성이다.
일부 양태에서, 환자로부터의 종양 조직은 PD-L1 음성이다. 일부 양태에서, 약 1% 미만의 종양 세포가 PD-L1을 발현하는 경우 종양 조직은 PD-L1 음성이다. 일부 양태에서, 약 1% 미만의 유핵 세포가 PD-L1을 발현하는 경우 종양 조직은 PD-L1 음성이다.
일부 양태에서, 대상체의 종양 조직에서의 LAG-3, PD-1, 및/또는 PD-L1 발현은 테스트 조직 샘플로부터 결정된다. 일부 양태에서, 테스트 조직 샘플은 임의의 임상적으로 관련 있는 조직 샘플, 예컨대 종양 생검, 중심부 생검, 절개 생검, 절제 생검, 수술 검체, 세침 흡인물, 또는 혈액, 혈장, 혈청, 림프, 복수액, 낭포액, 또는 소변과 같은 체액 샘플을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 테스트 조직 샘플은 원발성 종양에서 채취된다. 일부 양태에서, 테스트 조직 샘플은 전이에서 채취된다. 일부 양태에서, 테스트 조직 샘플은 치료 전, 치료 중, 및/또는 치료 후 등 여러 시점에 채취된다. 일부 양태에서, 테스트 조직 샘플은 대상체의 다양한 부위, 예를 들어 원발성 종양 및 전이에서 채취된다.
일부 양태에서, 테스트 조직 샘플은 파라핀-포매 고정 조직 샘플이다. 일부 양태에서, 테스트 조직 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매(FFPE) 조직 샘플이다. 일부 양태에서, 테스트 조직 샘플은 신선한 조직(예를 들어, 종양) 샘플이다. 일부 양태에서, 테스트 조직 샘플은 동결 조직 샘플이다. 일부 양태에서, 테스트 조직 샘플은 신선 동결(FF) 조직(예를 들어, 종양) 샘플이다. 일부 양태에서, 테스트 조직 샘플은 체액으로부터 단리된 세포이다. 일부 양태에서, 테스트 조직 샘플은 순환 종양 세포(CTC)를 포함한다. 일부 양태에서, 테스트 조직 샘플은 종양 침윤 림프구(TIL)를 포함한다. 일부 양태에서, 테스트 조직 샘플은 종양 세포 및 종양 침윤 림프구(TIL)를 포함한다. 일부 양태에서, 테스트 조직 샘플은 순환 림프구를 포함한다. 일부 양태에서, 테스트 조직 샘플은 보관된 조직 샘플이다. 일부 양태에서, 테스트 조직 샘플은 진단, 치료, 및/또는 결과 이력이 알려진 보관된 조직 샘플이다. 일부 양태에서, 샘플은 조직 블록이다. 일부 양태에서, 테스트 조직 샘플은 분산된 세포이다. 일부 양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 1 x 106개 세포 이상이다. 일부 양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 1 x 105개 세포이다. 일부 양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 10,000개 세포이다. 일부 양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 1,000개 세포이다. 일부 양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 100개 세포이다. 일부 양태에서, 샘플 크기는 약 1개 세포 내지 약 10개 세포이다. 일부 양태에서, 샘플 크기는 단일 세포이다.
일부 양태에서, LAG-3, PD-1, 및/또는 PD-L1 발현은 각각 LAG-3, PD-1, 및/또는 PD-L1 RNA의 존재를 검출하는 분석을 수행하여 평가된다. 일부 양태에서, LAG-3, PD-1, 및/또는 PD-L1 RNA의 존재는 RT-PCR, 원위치 혼성화, 또는 RNase 보호에 의해 검출된다.
일부 양태에서, LAG-3, PD-1, 및/또는 PD-L1 발현은 각각 LAG-3, PD-1, 및/또는 PD-L1 폴리펩티드의 존재를 검출하는 분석을 수행하여 평가된다. 일부 양태에서, LAG-3, PD-1, 및/또는 PD-L1 폴리펩티드의 존재는 면역조직화학(IHC), 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA), 생체 내 영상화, 또는 유세포 분석에 의해 검출된다.
II.E. 추가 치료제
본원에 개시된 방법은 폐암을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 당업계의 표준 케어를 포함한 임의의 공지된 치료제 또는 항암 요법을 포함할 수 있는 추가 치료제 및/또는 항암 요법을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 치료제 및/또는 요법은 NSCLC의 치료에 대한 NCCN Guidelines®에 의해 기술된다. 예를 들어, 다음에 기술된 치료제 및 요법을 참조한다:
https://www.cancertherapyadvisor.com/home/cancer-topics/lung-cancer/lung-cancer-treatment-regimens-landing-page/non-small-cell-lung-cancer-treatment-regimens/(마지막 접속: 2022년 12월 20일).
II.E.1. 치료제
일부 양태에서, 추가 치료제는 항암제를 포함한다. 일부 양태에서, 항암제는 티로신 키나아제 억제제, 항혈관신생제, 체크포인트 억제제, 체크포인트 자극제, 화학요법제, 면역요법제, 백금 제제, 알킬화제, 탁산, 뉴클레오시드 유사체, 항대사제, 토포이소머라아제 억제제, 안트라사이클린, 빈카 알칼로이드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 티로신 키나아제 억제제는 소라페닙(예를 들어, 소라페닙 토실레이트(NEXAVAR®로도 알려짐)), 렌바티닙(예를 들어, 렌바티닙 메실레이트(LENVIMA®로도 알려짐)), 레고라페닙(예를 들어 STIVARGA®), 카보잔티닙 (예를 들어, 카보잔티닙 S-말레이트(CABOMETYX®로도 알려짐)), 수니티닙(예를 들어, 수니티닙 말레이트(SUTENT®로도 알려짐)), 브리바닙, 리니파닙, 페미가티닙(PEMAZYRETM로도 알려짐), 에베롤리무스(AFINITOR® 또는 ZORTRESS®로도 알려짐), 게피티닙(IRESSA®, EGFR의 소분자 TKI), 이마티닙(예를 들어, 이마티닙 메실레이트), 라파티닙(예를 들어, 라파티닙 디토실레이트(TYKERB®로도 알려짐)), 닐로티닙(예를 들어, 닐로티닙 히드로클로라이드(TASIGNA®로도 알려짐)), 파조파닙(예를 들어, 파조파닙 히드로클로라이드(VOTRIENT®로도 알려짐)), 템시롤리무스(TORISEL®로도 알려짐), 에를로티닙(예를 들어, 에를로티닙 히드로클로라이드(TARCEVA®로도 알려짐), EGFR의 소분자 TKI), 아파티닙(GILOTRIF®, EGFR의 소분자 TKI), 다코미티닙 (VIZIMPRO®, EGFR의 소분자 TKI), 오시머티닙(TAGRISSO®, EGFR의 소분자 TKI), 알렉티닙(ALECENSA®, ALK의 소분자 TKI), 세리티닙(ZYKADIA®, ROS-1 및 ALK의 소분자 TKI), 브리가티닙(ALUNBRIG®, ALK의 소분자 TKI), 크리조티닙(XALKORI®, ROS-1 및 ALK의 소분자 TKI), 롤라티닙(LORBRENA®, ROS-1 및 ALK의 소분자 TKI), 엔트렉티닙(ROZLYTREK®, NTRK 및 ROS-1의 소분자 TKI), 다브라페닙(TAFINLAR®, BRAF의 소분자 TKI), 트라메티닙(MEKINIST®, BRAF의 소분자 TKI), 베무라페닙(ZELBORAF®, BRAF의 소분자 TKI), 라로트렉티닙(ROZLYTREK®, NTRK의 소분자 TKI), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 항혈관신생제는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 억제제, VEGF 수용체(VEGFR), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), PDGF 수용체(PDGFR), 안지오포이에틴(Ang), Ig-유사 및 EGF-유사 도메인이 있는 티로신 키나아제(Tie) 수용체, 간세포 성장 인자(HGF), 티로신-단백질 키나아제 Met(c-Met), C형 렉틴 패밀리 14 구성원 A(CLEC14A), 멀티메린 2(MMRN2), 충격 단백질 70-1A(HSP70-1A), 표피 성장 인자(EGF), EGFR, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 항혈관신생제는 베바시주맙(AVASTIN®으로도 알려짐), 라무시루맙(CYRAMZA®로도 알려짐), 애플리버셉트(EYLEA® 또는 ZALTRAP®으로도 알려짐), 타니비루맙, 올라라투맙(LARTRUVOTM로도 알려짐), 네스바쿠맙, AMG780, MEDI3617, 바누시주맙, 릴로투무맙, 피클라투주맙, TAK-701, 오나르투주맙, 에미베투주맙, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 항혈관신생제는 베바시주맙이다. 일부 양태에서, 베바시주맙은 약 15 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 베바시주맙은 3주 주기의 1일차에 약 15 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, 체크포인트 자극제는 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB(CD137), 4-1BBL, GITR, 유도성 T 세포 공동자극제(ICOS), ICOS-L, OX40, OX40L, CD70, CD27, CD40, 사멸 수용체 3(DR3), CD28H, 또는 이들의 임의의 조합의 작용제를 포함한다.
일부 양태에서, 화학요법제는 알킬화제, 항대사제, 항종양 항생제, 유사분열 억제제, 호르몬 또는 호르몬 조절제, 단백질 티로신 키나아제 억제제, 표피 성장 인자 억제제, 프로테아좀 억제제, 신생물제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 면역요법제는 EGFR(예를 들어, 세툭시맙(ERBITUX®)), ALK, ROS-1, NTRK, BRAF, ICOS, CD137(4-1BB), CD134(OX40), NKG2A, CD27, CD96, GITR, 헤르페스 바이러스 침입 매개체(HVEM), PD-1, PD-L1, CTLA-4, BTLA, TIM-3, A2aR, 살해세포 렉틴-유사 수용체 G1(KLRG-1), 자연살해세포 수용체 2B4(CD244), CD160, TIGIT, VISTA, KIR, TGFβ, IL-10, IL-8, B7-H4, Fas 리간드, CSF1R, CXCR4, 메소텔린, CEACAM-1, CD52, HER2, MICA, MICB, 또는 이들의 임의의 조합에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 백금 제제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴(예를 들어, 트리플라틴 테트라니트레이트), 리포플라틴, 페난트리플라틴, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 알킬화제는 알트레타민, 벤다무스틴, 부설판, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카바진, 이포스파미드, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 옥살리플라틴, 프로카바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 탁산은 파클리탁셀, 알부민-결합 파클리탁셀(즉, nab-파클리탁셀), 도세탁셀, 카바지탁셀, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 뉴클레오시드 유사체는 시타라빈, 젬시타빈, 라미부딘, 엔테카비르, 텔비부딘, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 항대사제는 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 펜토스타틴, 프랄라트렉세이트, 티오구아닌, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 토포이소머라아제 억제제는 에토포시드, 미토잔트론, 독소루비신, 이노테칸, 토포테칸, 캄프토테신, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 안트라사이클린은 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신,이다루비신, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 양태에서, 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 빈카미놀, 비네리딘, 빈버닌, 또는 이들의 임의의 조합이다.
II.E.2. 체크포인트 억제제
일부 양태에서, 본 발명의 방법에서 추가 치료제로서 투여되는 항암제는 체크포인트 억제제이다.
일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4) 억제제, T 세포 면역글로불린 및 ITIM 도메인(TIGIT) 억제제, T 세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3(TIM-3) 억제제, TIM-1 억제제, TIM-4 억제제, B7-H3 억제제, B7-H4 억제제, B 및 T 세포 림프구 감쇠자(BTLA) 억제제, T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자(VISTA) 억제제, 인돌아민 2,3-디옥시게나아제(IDO) 억제제(예를 들어, 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1(IDO1) 억제제, 에파카도스타트(INCB24360), 나복시모드(GDC-0919), 또는 린로도스타트(BMS-986205)(린로도스타트 염, 예를 들어, 린로도스타트 메실레이트를 포함함)), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다아제 이소형 2(NOX2) 억제제, 살해세포 면역글로불린-유사 수용체(KIR) 억제제, 아데노신 A2a 수용체(A2aR) 억제제, 전환 성장 인자 베타(TGF-β) 억제제, 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K) 억제제, CD47 억제제, CD48 억제제, CD73 억제제, CD113 억제제, 시알산 결합 면역글로불린-유사 렉틴-7(SIGLEC-7) 억제제, SIGLEC-9 억제제, SIGLEC-15 억제제, 글루코코르티코이드-유도 TNFR 관련 단백질(GITR) 억제제, 갈렉틴-1 억제제, 갈렉틴-9 억제제, 암배아항원 관련 세포 부착 분자-1(CEACAM-1) 억제제, G 단백질 결합 수용체 56(GPR56) 억제제, 당단백질 A 반복 우세(GARP) 억제제, 2B4 억제제, 예정사-1 동족체(PD1H) 억제제, 백혈구 관련 면역글로불린-유사 수용체 1(LAIR1) 억제제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 정맥내 투여용으로 제형화된다.
일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 균일 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 적어도 약 0.25 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1600 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1200 mg, 약 0.25 mg 내지 약 800 mg, 약 0.25 mg 내지 약 400 mg, 약 0.25 mg 내지 약 100 mg, 약 0.25 mg 내지 약 50 mg, 약 0.25 mg 내지 약 40 mg, 약 0.25 mg 내지 약 30 mg, 약 0.25 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 약 20 mg 내지 약 1600 mg, 약 20 mg 내지 약 1200 mg, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1800 mg, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 약 100 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1800 mg, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg, 약 5 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7 mg, 약 7.25 mg, 약 7.5 mg, 약 7.75 mg, 약 8 mg, 약 8.25 mg, 약 8.5 mg, 약 8.75 mg, 약 9 mg, 약 9.25 mg, 약 9.5 mg, 약 9.75 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1040 mg, 약 1080 mg, 약 1100 mg, 약 1140 mg, 약 1180 mg, 약 1200 mg, 약 1240 mg, 약 1280 mg, 약 1300 mg, 약 1340 mg, 약 1380 mg, 약 1400 mg, 약 1440 mg, 약 1480 mg, 약 1500 mg, 약 1540 mg, 약 1580 mg, 약 1600 mg, 약 1640 mg, 약 1680 mg, 약 1700 mg, 약 1740 mg, 약 1780 mg, 약 1800 mg, 약 1840 mg, 약 1880 mg, 약 1900 mg, 약 1940 mg, 약 1980 mg, 또는 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 체중-기반 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 약 0.003 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 약 0.003 mg/kg, 약 0.004 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.006 mg/kg, 약 0.007 mg/kg, 약 0.008 mg/kg, 약 0.009 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11.0 mg/kg, 약 12.0 mg/kg, 약 13.0 mg/kg, 약 14.0 mg/kg, 약 15.0 mg/kg, 약 16.0 mg/kg, 약 17.0 mg/kg, 약 18.0 mg/kg, 약 19.0 mg/kg, 약 20.0 mg/kg, 약 21.0 mg/kg, 약 22.0 mg/kg, 약 23.0 mg/kg, 약 24.0 mg/kg, 또는 약 25.0 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, 체크포인트 억제제의 용량은 1주마다, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다, 9주마다, 10주마다, 11주마다, 또는 12주마다 투여된다.
II.E.3 CTLA-4 억제제
일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제를 포함한다. 일부 양태에서, CTLA-4 억제제는 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 결합하여 CTLA-4와 인간 B7 수용체의 상호작용을 방해한다. CTLA-4와 B7의 상호작용은 CTLA-4 수용체를 지닌 T-세포의 비활성화로 이어지는 신호를 전달하기 때문에, 상호작용의 방해는 이러한 T 세포의 활성화를 효과적으로 유도, 강화, 또는 연장하여, 면역 반응을 유도, 강화, 또는 연장한다.
높은 친화도로 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 인간 단클론 항체는 미국 특허 제6,984,720호에 개시되었다. 기타 항-CTLA-4 단클론 항체는 예를 들어 미국 특허 제5,977,318호, 제6,051,227호, 제6,682,736호, 및 제7,034,121호, 및 국제 공개 WO 2012/122444, WO 2007/113648, WO 2016/196237, 및 WO 2000/037504에 기술되었으며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 미국 특허 제6,984,720호에 개시된 항-CTLA-4 인간 단클론 항체는 다음 특징 중 하나 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) Biacore 분석으로 측정시 적어도 약 107 M-1, 또는 약 109 M-1, 또는 약 1010 M-1 내지 1011 M-1 이상의 평형 결합 상수(K a )에 의해 반영되는 결합 친화도로 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합; (b) 적어도 약 103, 약 104, 또는 약 105 m-1 s-1의 속도론적 결합 상수(k a ); (c) 적어도 약 103, 약 104, 또는 약 105 m-1 s-1의 속도론적 해리 상수(k d ); 및 (d) B7-1(CD80) 및 B7-2(CD86)에 대한 CTLA-4의 결합 억제. 본 발명에 유용한 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 상기 특징 중 적어도 한 가지, 적어도 두 가지, 또는 적어도 세 가지를 나타내는 단클론 항체를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙(YERVOY®, MDX-010, 10D1로도 알려짐; 미국 특허 제6,984,720호 참조), MK-1308(Merck), AGEN-1884(Agenus Inc.; WO 2016/196237 참조), 및 트레멜리무맙(AstraZeneca; 티실리무맙, CP-675,206으로도 알려짐; 문헌[WO 2000/037504 및 Ribas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)] 참조)을 포함한다.
일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고, 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차 경쟁한다. 일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 본원에 기술된 임의의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 양태에서, 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차 경쟁하거나, 이와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 단클론 항체이다. 인간 대상체에게 투여하는 경우, 이러한 교차 경쟁 항체는 키메라 항체, 엔지니어링된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 항-CTLA-4 항체는 또한 임의의 상기 전장 항체의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 전장 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 단클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이성 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 다중특이성 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이성 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단쇄 결합 폴리펩티드를 포함한다.
일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙, MK-1308, AGEN-1884, 또는 이의 항원 결합 부분을 포함한다.
일부 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙을 포함한다. 이필리무맙은 CTLA-4와 이의 B7 리간드의 결합을 차단하여 T 세포 활성화를 자극하는 완전 인간 IgG1 단클론 항체이다. 일부 양태에서, 이필리무맙은 약 3 mg/kg의 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 양태에서, 이필리무맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 양태에서, 이필리무맙은 약 10 mg/kg의 용량으로 약 12주마다 1회 투여된다. 일부 양태에서, 이필리무맙은 4회 용량으로 투여된다. 일부 양태에서, 이필리무맙은 각 주기의 1일차에 투여된다.
II.E.4. 민감성 돌연변이에 대한 요법
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 EGFR, ALK, ROS-1, NTRK, 또는 BRAF와 같은 유전자의 민감성 돌연변이와 같은 표적화 억제제 요법에 민감한 돌연변이를 갖는 대상체를 치료하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 NSCLC를 앓고 있는 이러한 돌연변이를 갖는 대상체를 위한 표준 케어 요법을 포함하는, 돌연변이된 유전자의 표적화된 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 민감성 EGFR 돌연변이를 갖고 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓고 있는 대상체에게 아파티닙(예를 들어, 경구 일일 1회 40 mg), 에를로티닙(예를 들어, 경구 일일 1회 150 mg), 다코미티닙(예를 들어, 경구 일일 1회 45 mg), 게피티닙(예를 들어, 경구 일일 1회 250 mg), 또는 오시머티닙(예를 들어, 일일 1회 경구 80 mg)을 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 민감성 EGFR 돌연변이를 갖고 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓고 있는 대상체에게 아파티닙 및 세툭시맙(예를 들어, 2주 주기에서 1일차에 500 mg/m2의 세툭시맙 및 1일차~14일차에 일일 1회 경구 40 mg 아파티닙) 또는 오시머티닙(예를 들어, 일일 1회 경구 80 mg)을 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 민감성 ALK 돌연변이(예를 들어, ALK 재배열)를 갖고 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓고 있는 대상체에게 알렉티닙(예를 들어, 일일 2회 경구 600 mg), 브리가티닙(예를 들어, 1일차~7일차에 일일 1회 경구 90 mg의 4주 주기, 8일차~28일차에 일일 1회 경구 180 mg, 이어서 29일차~56일차에 일일 1회 경구 180 mg), 세리티닙(예를 들어, 일일 1회 경구 450 mg) 또는 크리조티닙(예를 들어, 일일 2회 경구 250 mg)을 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 민감성 ALK 돌연변이(예를 들어, ALK 재배열)를 갖고 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓고 있는 대상체에게 롤라티닙(예를 들어,일일 1회 경구 100 mg)을 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 민감성 ROS-1 돌연변이(예를 들어, ROS-1 재배열)를 갖고 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓고 있는 대상체에게 세리티닙(예를 들어, 일일 1회 경구 450 mg), 크리조티닙(예를 들어, 일일 2회 경구 250 mg), 또는 엔트렉티닙(예를 들어, 일일 1회 경구 600 mg)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 방법은 민감성 ROS-1 돌연변이(예를 들어, ROS-1 재배열)를 갖고 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓고 있는 대상체에게 롤라티닙(예를 들어,일일 1회 경구 100 mg)을 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 민감성 BRAF 돌연변이(예를 들어, BRAF V600E)를 갖고 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓고 있는 대상체에게 다브라페닙(예를 들어, 일일 2회 경구 150 mg), 다브라페닙 및 트라메티닙(예를 들어, 일일 2회 경구 150 mg 및 일일 1회 경구 2 mg 트라메티닙), 또는 베무라페닙(예를 들어, 일일 1회 경구 960 mg)을 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 민감성 NTRK 돌연변이(예를 들어, NTRK 유전자 융합)를 갖고 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓고 있는 대상체에게 엔트렉티닙(예를 들어, 일일 1회 경구 600 mg) 또는 라로트렉티닙(예를 들어, 일일 2회 경구 100 mg)을 투여하는 것을 포함한다.
III. 제약 조성물
본 발명의 치료제는 조성물, 예를 들어 본원에 개시된 바와 같은 억제제, 항체, 및/또는 제제 및 제약상 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물로 구성될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용가능한 담체"는 생리학적으로 상용성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 억제제, 항체, 및/또는 제제를 함유하는 조성물용 담체는 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의한) 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추, 또는 표피 투여에 적합하다. 일부 양태에서, 담체는 장관내, 예를 들어 경구 투여에 적합하다. 일부 양태에서, 피하 주사는 Halozyme Therapeutics의 ENHANZE® 약물 전달 기술을 기반으로 한다(전체가 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제7,767,429호 참조). ENHANZE®는 세포외 기질로 인해 피하로 전달될 수 있는 생물학적 제제 및 약물의 양에 대한 기존 제한을 없애는, 재조합 인간 히알루로니다아제 효소(rHuPH20)와 항체의 복합 제형을 사용한다(미국 특허 제7,767,429호 참조). 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용가능한 염, 항산화제, 수성 및 비수성 담체, 및/또는 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 재조합 인간 히알루로니다아제 효소(예를 들어, rHuPH20)를 추가로 포함할 수 있다.
임상적 이점이 관찰되는 한, 또는 허용될 수 없는 독성이나 질환 진행이 발생할 때까지 치료는 계속된다. 투여량과 빈도는 대상체에서의 억제제, 항체, 및/또는 제제의 반감기에 따라 다르다. 일반적으로, 인간 항체가 가장 긴 반감기를 나타내고, 인간화 항체, 키메라 항체, 및 비인간 항체가 그 뒤를 잇는다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인지 치료적인지 여부에 따라 달라질 수 있다. 예방적 적용에서는 일반적으로 상대적으로 낮은 투여량이 장기간에 걸쳐 상대적으로 드문 간격으로 투여된다. 일부 환자는 남은 생애 동안 계속 치료를 받는다. 치료적 적용에서는, 질환의 진행이 감소되거나 종료될 때까지, 바람직하게는 환자가 질환 증상의 부분적 또는 완전한 개선을 보일 때까지 상대적으로 짧은 간격으로 상대적으로 높은 투여량이 때때로 요구된다. 그 후, 환자는 예방 요법을 투여받을 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분(즉, 억제제, 항체, 및/또는 제제)의 실제 투여량 수준은, 환자에게 지나치게 독성이 강하지 않으면서 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 조성물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 약동학적 인자에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 조성물은 당업계에 잘 알려진 다양한 방법 중 하나 이상을 사용하여 하나 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 투여의 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다.
본원에 기술된 임의의 용량 또는 용량 조합의 본원에 기술된 바와 같은 항-LAG-3 항체 및 항-PD-1 항체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 본원에 기술된 바와 같이 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하기 위한 것이다(예를 들어, 유지 요법으로서).
일부 양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법은 본원에 기술된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 렐라틀리맙 용량 및 항-PD-1 항체 용량을 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파탈리주맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 파베젤리맙 용량 및 항-PD-1 항체 용량을 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파탈리주맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 피안리맙 용량 및 항-PD-1 항체 용량을 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파탈리주맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙이다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 이에라밀리맙 용량 및 항-PD-1 항체 용량을 포함한다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 또는 스파탈리주맙이다. 일부 양태에서, 항-PD-1 항체는 스파탈리주맙이다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체의 비를 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 약 1:3의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체의 비를 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 약 1:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체의 비를 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 약 2:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체의 비를 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 약 4:1의 항-LAG-3 항체 대 항-PD-1 항체의 비를 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 105 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 115 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 125 mg/mL, 약 130 mg/mL, 약 135 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 145 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 155 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 165 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 185 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 195 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 205 mg/mL, 약 210 mg/mL, 약 215 mg/mL, 약 220 mg/mL, 약 225 mg/mL, 약 230 mg/mL, 약 235 mg/mL, 약 240 mg/mL, 약 245 mg/mL, 약 250 mg/mL, 약 255 mg/mL, 약 260 mg/mL, 약 265 mg/mL, 약 270 mg/mL, 약 275 mg/mL, 약 280 mg/mL, 약 285 mg/mL, 약 290 mg/mL, 약 295 mg/mL, 약 300 mg/mL, 약 305 mg/mL, 약 310 mg/mL, 약 315 mg/mL, 약 320 mg/mL, 약 325 mg/mL, 약 330 mg/mL, 약 335 mg/mL, 약 340 mg/mL, 약 345 mg/mL, 약 350 mg/mL, 약 355 mg/mL, 약 360 mg/mL, 약 365 mg/mL, 약 370 mg/mL, 약 375 mg/mL, 약 380 mg/mL, 약 385 mg/mL, 약 390 mg/mL, 약 395 mg/mL, 약 400 mg/mL, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1010 mg, 약 1020 mg, 약 1030 mg, 약 1040 mg, 약 1050 mg, 약 1060 mg, 약 1070 mg, 약 1080 mg, 약 1090 mg, 약 1100 mg, 약 1110 mg, 약 1120 mg, 약 1130 mg, 약 1140 mg, 약 1150 mg, 약 1160 mg, 약 1170 mg, 약 1180 mg, 약 1190 mg, 약 1200 mg, 약 1210 mg, 약 1220 mg, 약 1230 mg, 약 1240 mg, 약 1250 mg, 약 1260 mg, 약 1270 mg, 약 1280 mg, 약 1290 mg, 약 1300 mg, 약 1310 mg, 약 1320 mg, 약 1330 mg, 약 1340 mg, 약 1350 mg, 약 1360 mg, 약 1370 mg, 약 1380 mg, 약 1390 mg, 약 1400 mg, 약 1410 mg, 약 1420 mg, 약 1430 mg, 약 1440 mg, 약 1450 mg, 약 1460 mg, 약 1470 mg, 약 1480 mg, 약 1490 mg, 약 1500 mg, 약 1510 mg, 약 1520 mg, 약 1530 mg, 약 1540 mg, 약 1550 mg, 약 1560 mg, 약 1570 mg, 약 1580 mg, 약 1590 mg, 약 1600 mg, 약 1610 mg, 약 1620 mg, 약 1630 mg, 약 1640 mg, 약 1650 mg, 약 1660 mg, 약 1670 mg, 약 1680 mg, 약 1690 mg, 약 1700 mg, 약 1710 mg, 약 1720 mg, 약 1730 mg, 약 1740 mg, 약 1750 mg, 약 1760 mg, 약 1770 mg, 또는 약 1780 mg이다.
일부 양태에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 25 mg/mL이다.
일부 양태에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 50 mg/mL이다.
일부 양태에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 150 mg/mL이다.
일부 양태에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 50 mg이다.
일부 양태에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 320 mg이다.
일부 양태에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 640 mg이다.
일부 양태에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 720 mg이다.
일부 양태에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 960 mg이다.
일부 양태에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 1000 mg이다.
일부 양태에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 1080 mg이다.
일부 양태에서, 제약 조성물 중 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 총량은 약 1440 mg이다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 약 10 mg/mL, 약 12.5 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 17.5 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 22.5 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 27.5 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 32.5 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 37.5 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 42.5 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 47.5 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 105 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 115 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 125 mg/mL, 130 mg/mL, 약 135 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 145 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 155 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 165 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 185 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 195 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 7 mg, 약 21 mg, 약 40 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 160 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 480 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 960 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 또는 약 1300 mg의 항-LAG-3 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 제약 조성물은 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 12.5 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 17.5 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 22.5 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 27.5 mg/ml, 약 30 mg/mL, 약 32.5 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 37.5 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 42.5 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 47.5 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 105 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 115 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 125 mg/mL, 130 mg/mL, 약 135 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 145 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 155 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 165 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 175 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 185 mg/mL, 약 190 mg/mL, 약 195 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 10 mg, 약 40 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 240 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 400 mg, 또는 약 480 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 약 12.5 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 37.5 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 약 20 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 5 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 약 75 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 75 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 약 100 mg/mL의 항-LAG-3 항체 및 약 50 mg/mL의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 약 80 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 240 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 약 160 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 480 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 약 360 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 360 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 약 480 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 480 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 약 720 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 360 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 약 800 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 200 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 약 960 mg의 항-LAG-3 항체 및 약 480 mg의 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 약 5 mM 내지 약 50 mM의 히스티딘, 약 50 mM 내지 약 300 mM의 수크로스, 약 5 μM 내지 약 1 mM의 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA) 또는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 및 약 0.001% 내지 약 1%(w/v)의 폴리소르베이트 또는 폴록사머(예를 들어, 폴리소르베이트 80(PS80), 폴리소르베이트 20(PS20), 폴록사머 188(PX188), 또는 이들의 임의의 조합)를 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물은 약 20 mM 히스티딘, 약 250 mM 수크로스, 약 50 μM DTPA, 및 0.05% PS80을 포함한다.
일부 양태에서, 제약 조성물의 pH는 약 5 내지 약 6.5이다. 일부 양태에서, pH는 약 5.3 내지 약 6.3이다. 일부 양태에서, pH는 5.8이다. 일부 양태에서, pH는 5.7이다.
본원에 기술된 바와 같은 제약 조성물을 포함하는 바이알, 주사기, 또는 정맥주사용 백이 본원에 제공된다. 일부 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 제약 조성물을 포함하는 오토인젝터를 포함한다.
일부 양태에서, 바이알은 본원에 기술된 바와 같은 제약 조성물을 포함하고, 바이알은 마개 및 밀봉부를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 바이알의 총 부피는 약 5 mL, 약 6 mL, 약 7 mL, 약 8 mL, 약 9 mL, 약 10 mL, 약 11 mL, 약 12 mL, 약 13 mL, 약 14 mL, 약 15 mL, 약 16 mL, 약 17 mL, 약 18 mL, 약 19 mL, 또는 약 20 mL이다.
폐암을 앓는 인간 대상체를 치료하기 위한 키트로서, 본원에 기술된 항체, 치료제, 및/또는 항암 요법 중 임의의 것을 포함하는 키트도 본 발명의 범위 내에 속한다.
전형적으로 키트는 키트 내용물의 의도된 용도를 나타내는 라벨 및 사용 설명서를 포함한다. "라벨"이라는 용어는 키트에 또는 키트와 함께 제공되거나, 달리 키트에 부속되는 임의의 글 또는 녹음 자료를 포함한다. 일부 양태에서, 키트는 폐암을 앓고 있는 인간 대상체를 치료하기 위한 방법에서 키트 구성요소를 사용하는 것에 대한 설명서를 포함한다.
항체는 본원에 기술된 임의의 용량 또는 용량 조합으로 제공될 수 있다.
일부 양태에서, 키트는 본원에 기술된 바와 같은 렐라틀리맙 용량 및 항-PD-1 항체 용량 또는 본원에 기술된 바와 같은 2개의 상이한 항-PD-1 항체용량을 포함하며, 여기서, 2개의 상이한 용량은 동일하거나 상이한 항-PD-1 항체의 것일 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 및 항-PD-1 항체의 용량은 단일 단위 투여 형태로 공동 패키징된다.
일부 양태에서, 항체의 모든 용량은 별개의 단위 투여 형태로 패키징된다.
일부 양태에서, 키트는 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 PDCT에 대한 치료제를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 하나 이상의 PDCT에 대한 치료제는 카보플라틴 및 파클리탁셀, 카보플라틴 및 알부민-결합 파클리탁셀, 카보플라틴 및 페메트렉시드, 및/또는 시스플라틴 및 페메트렉시드이다. 일부 양태에서, 치료제는 카보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, 알부민-결합 파클리탁셀, 및 페메트렉시드이다.
상기 인용된 모든 참고문헌과 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
하기 실시예는 예시로서 제공되며 제한을 위한 것이 아니다.
실시예
실시예 1
폐암 치료를 위한 항-PD-1 항체 + 동시 화학방사선요법, 이어서 항-PD-1 항체와 조합된 항-LAG-3 항체
다기관, 이중 맹검, 무작위 배정, 3상 글로벌 임상시험은 치료받지 않은 절제불가능성 IIIA기, IIIB기, IIIC기 국소 진행성 비소세포 폐암(NSCLC)을 앓는 대상체에서 CCRT + 위약, 이어서 더발루맙을 사용한 유지 요법에 대한 동시 화학방사선요법(CCRT) + 니볼루맙, 이어서 니볼루맙 및 렐라틀리맙의 고정 용량의 조합(FDC)을 사용한 유지 요법의 효능 및 안전성을 평가한다.
사전 동의서에 서명할 당시 연구가 진행 중인 관할 구역의 현지 동의 연령 또는 18세 이상인 남녀 성인 약 850명을 2개의 치료 아암(아암 A 및 B)에 무작위 배정하고(1:1), PD-L1 발현 수준(1% 이상, 1% 미만 또는 정량화불가능[NQ])과 폐암의 TNM(종양, 림프절, 전이)에 대한 미국 암 위원회(AJCC) 제8판(문헌[Amin et al., AJCC Cancer Staging Manual (8th edition). Springer International Publishing: American Joint Commission on Cancer; 2017])에 따른 질환 병기(IIIA, IIIB, IIIC)에 의해 계층화한다.
각 아암에는 CCRT 단계, 회복 기간, 및 유지 단계가 포함된다.
아암 A
· CCRT 단계(3회의 21일 주기): 니볼루맙(3주(Q3W) ± 3일마다 30 ± 5분에 걸쳐 360 mg IV 주입) 및 주기 1, 주기 2, 및 주기 3 각각에서 백금기반 이중 화학요법(PDCT, IV Q3W) + 주기 2 및 주기 3 동안 방사선요법(60~66 Gy의 선량).
· 유지 단계(최대 1년 동안의 28일 주기의 치료): Q4W 60분에 걸쳐 니볼루맙 480 mg + 렐라틀리맙 480 mg FDC IV 주입
아암 B
· CCRT 단계(3회의 21일 주기): 위약(Q3W ± 3일 30 ± 5분에 걸쳐 IV 주입) 및 PDCT(IV Q3W)(주기 1, 주기 2, 및 주기 3 각각에서), 및 방사선요법(60~66 Gy의 선량)(주기 2 및 주기 3에 있어서).
· 유지 단계(최대 1년 동안의 28일 주기의 치료): Q4W 60분에 걸쳐 더발루맙 1500 mg IV 주입.
CCRT 단계 동안, 니볼루맙(아암 A) 또는 위약(아암 B)은 화학요법(즉, PDCT) 투여 전에 각 주기의 1일차에 투여한다.
편평세포 조직학적 특성 NSCLC를 앓는 대상체는 CCRT 단계 동안 PDCT로서 시스플라틴/에토포시드 또는 카보플라틴/파클리탁셀을 투여받는다.
비편평세포 조직학적 특성 NSCLC를 앓는 대상체는 CCRT 단계 동안 PDCT로서 시스플라틴/에토포시드, 카보플라틴/파클리탁셀, 또는 시스플라틴/페메트렉시드를 투여받는다.
시스플라틴/에토포시드 PDCT의 경우, 각각의 주기 1, 주기 2, 및 주기 3의 1일차에 60분에 걸쳐 80 mg/m2 시스플라틴 IV 주입(또는 현지 표준에 따라)을 투여하고 각각의 주기 1, 주기 2, 및 주기 3의 1일차, 2일차, 및 3일차에 60분에 걸쳐 100 mg/m2 에토포시드 IV 주입(또는 현지 표준에 따라)을 투여한다. 2일차 및 3일차는 참가자의 치료 내약성과 연구자의 재량에 따라 중단되거나, 지연되거나, 중지될 수 있다. 에토포시드는 시스플라틴 전에 주입한다. 시스플라틴에 대해 내약성이 없을 수 있는 경우, 시스플라틴은 30분에 걸쳐(또는 현지 표준에 따라) IV 주입하는 5 mg/mL·분의 목표 농도 시간 곡선 하 면적(AUC)의 카보플라틴으로 대체할 수 있다.
카보플라틴/파클리탁셀 PDCT의 경우, 주기 1의 1일차에 30분에 걸친(또는 현지 표준에 따른) 카보플라틴 AUC 5 mg/mL·분 또는 6 mg/mL·분 IV 주입 또는 180분에 걸친(또는 현지 표준에 따른) 175 또는 200 mg/m2 파클리탁셀 IV 주입을 투여하는 한편, 주기 2 및 주기 3의 1일차, 8일차, 및 15일차에는 30분에 걸친(또는 현지 표준에 따른) 카보플라틴 AUC 2 mg/mL·분 IV 주입 및 60분에 걸친(또는 현지 표준에 따른) 45 또는 50 mg/m2 파클리탁셀 IV 주입을 투여한다. 파클리탁셀 주입은 주기 1, 주기 2, 및 주기 3에 있어서 카보플라틴 전에 투여한다. 주기 2 및 주기 3의 8일차 및 15일차는 참가자의 치료 내약성과 연구자의 재량에 따라 중단되거나, 지연되거나, 중지될 수 있다. 카보플라틴 용량은 Calvert 식에 따라 계산해야 한다. 크레아티닌 제거율(CrCl)을 계산할 때, Cockcroft-Gault 식(아래 참조)을 사용하거나 현지 표준에 따라야 한다.
· Calvert 식: 용량(mg) = 목표 AUC x (사구체 여과율 + 25)
· Cockcroft-Gault: CrCl(mL/분) = ([140 - 연령(세) x 실제 체중(kg)] / [72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL)]) × {여성의 경우 0.85}
시스플라틴/페메트렉시드 PDCT의 경우, 각각의 주기 1, 주기 2, 및 주기 3의 1일차에 60분에 걸친(또는 현지 기준에 따른) 75 mg/m2 시스플라틴 IV 주입 및 10분에 걸친(또는 현지 기준에 따른) 500 mg/m2 페메트렉시드 IV 주입을 투여한다. 페메트렉시드는 시스플라틴 전에 주입한다. 시스플라틴에 대해 내약성이 없을 수 있는 경우, 시스플라틴은 30분에 걸쳐(또는 현지 기준에 따라) IV 주입하는 AUC 5 mg/mL·분의 카보플라틴으로 대체할 수 있다. 페메트렉시드에 대해 내약성이 없을 수 있는 경우, 페메트렉시드는 에토포시드로 대체될 수 있다.
각 아암에서의 회복 기간은 CCRT 단계와 유지 단계 사이의 시간이다. 회복 단계는 이상사례/심각한 이상사례 및 필요한 치료에 따라 가변적이지만, 약 3주 내지 6주 동안, 그러나 Q3W 주기 동안 니볼루맙(아암 A) 또는 위약(아암 B)의 이전 투약으로부터 18일 이상 지속될 것으로 예상된다.
각 아암에서의 방사선요법은 6~7주에 걸쳐, 전형적으로 적절한 경우 약 5일간의 온 및 2일간의 오프의 일정으로, 2 Gy의 일일 분할 30~33회로 60~66 Gy의 선량으로 투여된다. 각 대상체는 강도-조절 방사선 요법(IMRT), 체적-조절 호형 방사선치료(VMAT), 또는 3차원 입체조형 방사선 치료(3DRT)의 형태의 흉부 방사선요법을 받는다. 방사선 조사는 CCRT 단계의 주기 2의 1일차에 시작된다.
CCRT에 대한 주요 포함 기준
· 확정적 CCRT에 대해 적격인 폐암의 TNM에 대한 AJCC(제8판)에 따른 국소 진행성 IIIA기, IIIB기 또는 IIIC기(T1-2 N2-3 M0, T3 N1-3 M0, 또는 T4 N0-3 M0) 병리학적 확진(세포 검사 포함) NSCLC. 잠재적 치유적 수술적 절제를 위한 계획이 없는 참가자가 적격임.
· 미국 동부 종양학 협력 그룹 활동도 ≤ 1.
· 국소 진행성 질환에 대해 치료 경험이 없고, 일차 요법으로서 주어지는 사전 국소 또는 전신 항암 요법을 받은 적이 없음.
· 고형 종양에서의 반응 평가 기준 버전 1.1(RECIST v1.1) 기준에 따라 측정가능한 질환.
· 모든 참가자는 바이오마커 분석에 이용가능한 충분한 신선 또는 보관 종양 조직을 가져야 함.
· 연구자는 가임기 여성(WOCBP) 참가자 및 WOCBP와 성생활을 하는 남성 참가자에게, 심지어 참가자가 성공적인 정관 절제술을 받았거나 파트너가 임신한 경우에도, 임신 예방의 중요성, 예상치 못한 임신의 영향, 및 정액에 존재하는 연구 개입이 발생 중인 태아에게 전달됨으로 인해 발생하는 태아 독성의 가능성에 대해 상담해야 함.
CCRT에 대한 주요 제외 기준
· 병인에 관계없이 심근염 병력이 있는 참가자.
· 치료가 필요한 동시 악성 종양(스크리닝 동안 존재) 또는 무작위 배정 전 2년 이내에 활동성이었던 과거 악성 종양의 병력.
· 활동성인, 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환이 있는 참가자.
· 무작위 배정 시작 전 14일 이내에 코르티코스테로이드(일일 10 mg 초과의 프레드니손 당량) 또는 기타 면역억제제를 이용한 전신 치료가 필요한 병태가 있는 참가자.
· 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 및/또는 x선에서 흉막/심낭 삼출의 존재.
유지에 대한 주요 포함 기준
· CCRT 동안 또는 회복 기간 동안 RECIST v1.1에 따른 BICR-확인 진행성 질환이 없음.
· 첫 번째 유지 용량 전 14일 이내에 면역억제제(10 mg/일의 일일 프레드니손 또는 당량을 초과하지 않음)를 현재 또는 과거에 사용한 적이 없음.
· CCRT로 인한 독성은 1등급 또는 기준선까지 해소되어야 함(2등급 피로, 식도염, 또는 탈모 제외).
유지에 대한 주요 제외 기준
· 크레아티닌 제거율 ≥ 40 mL/분(Cockcroft-Gault 식을 사용하여 측정하거나 계산함)이 아닌 한, 혈청 크레아티닌 > 1.5x 정상 상한치(ULN).
· 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제/알라닌 아미노트랜스퍼라아제 > 3.0x ULN.
· 총 빌리루빈 > 1.5x ULN (< 3.0x ULN의 총 빌리루빈 수준을 가져야 하는 길버트 증후군을 앓는 참가자는 제외)
· 트로포닌 T 또는 I > 2x 기관 ULN.
본 연구는 니볼루맙 + CCRT, 이어서 니볼루맙 및 렐라틀리맙 FDC를 사용한 유지(아암 A)가 CCRT + 위약, 이어서 더발루맙을 사용한 유지(아암 B)와 비교하여 국소 진행성의, 이전에 치료받지 않은 절제불가능성 III기 NSCLC를 앓는 참가자에서의 무진행 생존율(PFS)을 개선함을 입증한다.
서열
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Claims (184)

  1. 폐암을 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 다음을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    (a) 예정사-1(programmed death-1; PD-1) 경로 억제제 및 동시 화학방사선요법, 이어서
    (b) PD-1 경로 억제제 및 림프구 활성화 유전자-3(lymphocyte activation gene-3; LAG-3) 길항제.
  2. 제1항에 있어서, (a)에서의 투여의 완료시에 시작되고 (b)에서의 투여의 시작시에 종료되는 회복 기간을 대상체에게 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 회복 기간은 대상체가 피로, 식도염, 또는 탈모 이외의 CCRT 관련 독성으로부터 회복하기에 충분한 기간인, 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 회복 기간은 약 1주 내지 약 12주, 약 1주 내지 약 9주, 약 1주 내지 약 6주, 약 2주 내지 약 12주, 약 2주 내지 약 9주, 약 2주 내지 약 6주, 약 3주 내지 약 12주, 약 3주 내지 약 9주, 약 3주 내지 약 6주, (a)에서의 PD-1 경로 억제제의 최종 투여로부터 약 18일 내지 약 12주, (a)에서의 PD-1 경로 억제제의 최종 투여로부터 약 18일 내지 약 9주, 또는 (a)에서의 PD-1 경로 억제제의 최종 투여로부터 약 18일 내지 약 6주인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 1차 요법인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 국소 진행성 질환에 대해 일차 요법으로서 주어지는 사전 국소 또는 전신 항암 요법을 받은 적이 없는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 암에 대해 사전 전신 요법을 받은 적이 없거나, 대상체는 폐암에 대해 사전 전신 요법을 받은 적이 없거나, 또는 대상체는 진행성 또는 전이성 폐암에 대해 사전 전신 요법을 받은 적이 없는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없거나, 대상체는 폐암에 대해 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없거나, 폐암은 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없는 것인, 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 2차 요법인, 방법.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 3차 요법인, 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 대상체는 사전 요법시에 진행이 있었던, 방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암은 국소 진행성 폐암에 대한 다중-모드 요법 후에 재발되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암은 절제불가능성, 진행성, 재발성, 및/또는 전이성인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암은 소세포 폐암을 포함하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC)을 포함하는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, NSCLC는 편평세포 또는 비-편평세포 조직학적 특성을 갖는, 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, NSCLC는 국소 진행성 IIIA기, IIIB기, 또는 IIIC기 NSCLC를 포함하는, 방법.
  18. 제2항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 CCRT 또는 회복 기간 동안 진행성 폐암이 없는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 동일한, 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 상이한, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1 항체를 포함하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 항-PD-1 항체를 포함하는, 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 항-PD-1 항체는 전장 항체를 포함하는, 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체는 단클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이성 항체를 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 다중특이성 항체는 이중친화성 재표적화 항체(DART), DVD-Ig, 또는 이중특이성 항체를 포함하는, 방법.
  26. 제21항 또는 제22항에 있어서, 항-PD-1 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단쇄 결합 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, PDR001(스파탈리주맙), MEDI-0680, TSR-042, 세미플리맙, JS001, PF-06801591, BGB-A317, BI 754091, INCSHR1210, GLS-010, AM-001, STI-1110, AGEN2034, MGA012, BCD-100, IBI308, SSI-361, 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는, 방법.
  28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는, 방법.
  29. 제21항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체는 서열 번호 13에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 14에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는, 방법.
  30. 제21항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체는 다음을 포함하는, 방법:
    (a) 서열 번호 15에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
    (b) 서열 번호 16에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
    (c) 서열 번호 17에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (d) 서열 번호 18에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
    (e) 서열 번호 19에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
    (f) 서열 번호 20에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3.
  31. 제21항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호 13 및 14에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  32. 제21항 내지 제25항 또는 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호 11 및 12에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 방법.
  33. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 가용성 PD-L2 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 융합 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 PD-L2 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함하는, 방법.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 반감기 연장 모이어티를 추가로 포함하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 반감기 연장 모이어티는 면역글로불린 불변 영역 또는 이의 일부, 면역글로불린-결합 폴리펩티드, 면역글로불린 G(IgG), 알부민-결합 폴리펩티드(ABP), PAS화 모이어티, HES화 모이어티, XTEN, PEG화 모이어티, Fc 영역, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 PD-L2 폴리펩티드는 AMP-224를 포함하는, 방법.
  39. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 항-PD-L1 항체를 포함하는, 방법.
  40. 제21항 또는 제39항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 전장 항체를 포함하는, 방법.
  41. 제21항, 제39항 또는 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 단클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이성 항체를 포함하는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 다중특이성 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이성 항체를 포함하는, 방법.
  43. 제21항 또는 제39항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단쇄 결합 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
  44. 제21항 또는 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, BGB-A333, ICO 36, FAZ053, CK-301, 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는, 방법.
  45. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 BMS-986189를 포함하는, 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 균일 용량으로 투여되는, 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 적어도 약 0.25 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1600 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1200 mg, 약 0.25 mg 내지 약 800 mg, 약 0.25 mg 내지 약 400 mg, 약 0.25 mg 내지 약 100 mg, 약 0.25 mg 내지 약 50 mg, 약 0.25 mg 내지 약 40 mg, 약 0.25 mg 내지 약 30 mg, 약 0.25 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 약 20 mg 내지 약 1600 mg, 약 20 mg 내지 약 1200 mg, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1800 mg, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 약 100 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1800 mg, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg, 약 5 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7 mg, 약 7.25 mg, 약 7.5 mg, 약 7.75 mg, 약 8 mg, 약 8.25 mg, 약 8.5 mg, 약 8.75 mg, 약 9 mg, 약 9.25 mg, 약 9.5 mg, 약 9.75 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1040 mg, 약 1080 mg, 약 1100 mg, 약 1140 mg, 약 1180 mg, 약 1200 mg, 약 1240 mg, 약 1280 mg, 약 1300 mg, 약 1340 mg, 약 1380 mg, 약 1400 mg, 약 1440 mg, 약 1480 mg, 약 1500 mg, 약 1540 mg, 약 1580 mg, 약 1600 mg, 약 1640 mg, 약 1680 mg, 약 1700 mg, 약 1740 mg, 약 1780 mg, 약 1800 mg, 약 1840 mg, 약 1880 mg, 약 1900 mg, 약 1940 mg, 약 1980 mg, 또는 약 2000 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  49. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 체중-기반 용량으로 투여되는, 방법.
  50. 제1항 내지 제45항 또는 제49항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 약 0.003 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  51. 제1항 내지 제45항, 제49항 또는 제50항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 약 0.003 mg/kg, 약 0.004 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.006 mg/kg, 약 0.007 mg/kg, 약 0.008 mg/kg, 약 0.009 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11.0 mg/kg, 약 12.0 mg/kg, 약 13.0 mg/kg, 약 14.0 mg/kg, 약 15.0 mg/kg, 약 16.0 mg/kg, 약 17.0 mg/kg, 약 18.0 mg/kg, 약 19.0 mg/kg, 약 20.0 mg/kg, 약 21.0 mg/kg, 약 22.0 mg/kg, 약 23.0 mg/kg, 약 24.0 mg/kg, 또는 약 25.0 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  52. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b)에서의 PD-1 경로 억제제의 용량은 상이한, 방법.
  53. 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및/또는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제의 용량은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 또는 약 12주마다 1회 투여되는, 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, CCRT는 백금기반 이중 화학요법(PDCT)을 포함하는, 방법.
  55. 제54항에 있어서, PDCT는 뉴클레오시드 유사체, 항대사제, 탁산, 빈카 알칼로이드, 또는 토포이소머라아제 억제제와 조합된 백금 제제를 포함하는, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 백금 제제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴, 리포플라틴, 또는 페난트리플라틴을 포함하는, 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 백금 제제는 시스플라틴을 포함하는, 방법.
  58. 제55항 또는 제56항에 있어서, 백금 제제는 카보플라틴을 포함하는, 방법.
  59. 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체는 시타라빈, 젬시타빈, 라미부딘, 엔테카비르, 또는 텔비부딘을 포함하는, 방법.
  60. 제59항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체는 젬시타빈을 포함하는, 방법.
  61. 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 항대사제는 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 펜토스타틴, 프랄라트렉세이트, 또는 티오구아닌을 포함하는, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 항대사제는 페메트렉시드를 포함하는, 방법.
  63. 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀, 알부민-결합 파클리탁셀, 도세탁셀, 또는 카바지탁셀을 포함하는, 방법.
  64. 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 빈카미놀, 비네리딘, 또는 빈버닌을 포함하는, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 빈카 알칼로이드는 비노렐빈 또는 빈블라스틴을 포함하는, 방법.
  66. 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 토포이소머라아제 억제제는 에토포시드, 미톡산트론, 독소루비신, 이리노테칸, 토포테칸, 또는 캄프토테신을 포함하는, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 토포이소머라아제 억제제는 에토포시드를 포함하는, 방법.
  68. 제66항에 있어서, 토포이소머라아제 억제제는 이리노테칸을 포함하는, 방법.
  69. 제54항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, PDCT는 젬시타빈, 페메트렉시드, 파클리탁셀, 알부민-결합 파클리탁셀, 도세탁셀, 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드, 또는 이리노테칸과 조합된 시스플라틴 또는 카보플라틴을 포함하는, 방법.
  70. 제54항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, PDCT는 파클리탁셀 또는 알부민-결합 파클리탁셀과 조합된 시스플라틴 또는 카보플라틴을 포함하는, 방법.
  71. 제54항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, PDCT는 페메트렉시드와 조합된 시스플라틴 또는 카보플라틴을 포함하는, 방법.
  72. 제54항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, PDCT는 에토포시드와 조합된 시스플라틴 또는 카보플라틴을 포함하는, 방법.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, CCRT는 흉부 방사선요법 및/또는 체적-조절 호형 방사선치료(volumetric-modulated arc therapy; VMAT), 강도-조절 방사선 요법(intensity-modulated radiation therapy; IMRT), 또는 3차원 입체조형 방사선 치료(3-dimensional conformal radiation therapy; 3DRT)를 포함하는, 방법.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제는 항-LAG-3 항체를 포함하는, 방법.
  75. 제74항에 있어서, 항-LAG-3 항체는 전장 항체를 포함하는, 방법.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, 항-LAG-3 항체는 단클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이성 항체를 포함하는, 방법.
  77. 제74항에 있어서, 다중특이성 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이성 항체를 포함하는, 방법.
  78. 제74항에 있어서, 항-LAG-3 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단쇄 결합 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
  79. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016(렐라틀리맙), IMP731(H5L7BW), MK4280(28G-10, 파베젤리맙), REGN3767(피안리맙), GSK2831781, 인간화 BAP050, IMP-701(LAG525, 이에라밀리맙), aLAG3(0414), aLAG3(0416), Sym022, TSR-033, TSR-075, XmAb841(XmAb22841), MGD013(테보텔리맙), BI754111, FS118, P 13B02-30, AVA-017, 25F7, AGEN1746, RO7247669, INCAGN02385, IBI-110, EMB-02, IBI-323, LBL-007, ABL501, 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하는, 방법.
  80. 제74항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체는 서열 번호 3에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 4에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인을 포함하는, 방법.
  81. 제74항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체는 다음을 포함하는, 방법:
    (a) 서열 번호 5에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
    (b) 서열 번호 6에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
    (c) 서열 번호 7에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (d) 서열 번호 8에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
    (e) 서열 번호 9에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
    (f) 서열 번호 10에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3.
  82. 제74항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열 번호 3 및 4에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  83. 제74항 내지 제77항 및 제79항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열 번호 1 및 2에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 방법.
  84. 제74항 내지 제77항 및 제79항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열 번호 21 및 2에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 방법.
  85. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제는 가용성 LAG-3 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
  86. 제85항에 있어서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 융합 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
  87. 제85항 또는 제86항에 있어서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 LAG-3 세포외 도메인의 리간드 결합 단편을 포함하는, 방법.
  88. 제87항에 있어서, LAG-3 세포외 도메인의 리간드 결합 단편은 서열 번호 22와 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 약 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  89. 제85항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 반감기 연장 모이어티를 추가로 포함하는, 방법.
  90. 제89항에 있어서, 반감기 연장 모이어티는 면역글로불린 불변 영역 또는 이의 일부, 면역글로불린-결합 폴리펩티드, 면역글로불린 G(IgG), 알부민-결합 폴리펩티드(ABP), PAS화 모이어티, HES화 모이어티, XTEN, PEG화 모이어티, Fc 영역, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  91. 제85항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 LAG-3 폴리펩티드는 IMP321(에프틸라기모드 알파)을 포함하는, 방법.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제는 균일 용량으로 투여되는, 방법.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제는 적어도 약 0.25 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1600 mg, 약 0.25 mg 내지 약 1200 mg, 약 0.25 mg 내지 약 800 mg, 약 0.25 mg 내지 약 400 mg, 약 0.25 mg 내지 약 100 mg, 약 0.25 mg 내지 약 50 mg, 약 0.25 mg 내지 약 40 mg, 약 0.25 mg 내지 약 30 mg, 약 0.25 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 약 20 mg 내지 약 1600 mg, 약 20 mg 내지 약 1200 mg, 약 20 mg 내지 약 800 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1800 mg, 약 100 mg 내지 약 1600 mg, 약 100 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 2000 mg, 약 400 mg 내지 약 1800 mg, 약 400 mg 내지 약 1600 mg, 약 400 mg 내지 약 1400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제는 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg, 약 3.25 mg, 약 3.5 mg, 약 3.75 mg, 약 4 mg, 약 4.25 mg, 약 4.5 mg, 약 4.75 mg, 약 5 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7 mg, 약 7.25 mg, 약 7.5 mg, 약 7.75 mg, 약 8 mg, 약 8.25 mg, 약 8.5 mg, 약 8.75 mg, 약 9 mg, 약 9.25 mg, 약 9.5 mg, 약 9.75 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1040 mg, 약 1080 mg, 약 1100 mg, 약 1140 mg, 약 1180 mg, 약 1200 mg, 약 1240 mg, 약 1280 mg, 약 1300 mg, 약 1340 mg, 약 1380 mg, 약 1400 mg, 약 1440 mg, 약 1480 mg, 약 1500 mg, 약 1540 mg, 약 1580 mg, 약 1600 mg, 약 1640 mg, 약 1680 mg, 약 1700 mg, 약 1740 mg, 약 1780 mg, 약 1800 mg, 약 1840 mg, 약 1880 mg, 약 1900 mg, 약 1940 mg, 약 1980 mg, 또는 약 2000 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  95. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제는 체중-기반 용량으로 투여되는, 방법.
  96. 제1항 내지 제91항 또는 제95항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제는 약 0.003 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.2 mg/kg, 약 0.003 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  97. 제1항 내지 제91항, 제95항 또는 제96항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제는 약 0.003 mg/kg, 약 0.004 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.006 mg/kg, 약 0.007 mg/kg, 약 0.008 mg/kg, 약 0.009 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11.0 mg/kg, 약 12.0 mg/kg, 약 13.0 mg/kg, 약 14.0 mg/kg, 약 15.0 mg/kg, 약 16.0 mg/kg, 약 17.0 mg/kg, 약 18.0 mg/kg, 약 19.0 mg/kg, 약 20.0 mg/kg, 약 21.0 mg/kg, 약 22.0 mg/kg, 약 23.0 mg/kg, 약 24.0 mg/kg, 또는 약 25.0 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  98. 제92항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 길항제의 용량은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 약 7주마다 1회, 약 8주마다 1회, 약 9주마다 1회, 약 10주마다 1회, 약 11주마다 1회, 또는 약 12주마다 1회 투여되는, 방법.
  99. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, (a)에서의 PD-1 경로 억제제, CCRT, (b)에서의 PD-1 경로 억제제, 및/또는 LAG-3 길항제는 정맥내 투여용으로 제형화되는, 방법.
  100. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, (b)에서의 PD-1 경로 억제제 및 LAG-3 길항제는 개별적으로 제형화되는, 방법.
  101. 제100항에 있어서, (b)에서의 PD-1 경로 억제제는 LAG-3 길항제 전에 투여되는, 방법.
  102. 제100항에 있어서, LAG-3 길항제는 (b)에서의 PD-1 경로 억제제 전에 투여되는, 방법.
  103. 제100항에 있어서, (b)에서의 PD-1 경로 억제제 및 LAG-3 길항제는 동시에 투여되는, 방법.
  104. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, (b)에서의 PD-1 경로 억제제 및 LAG-3 길항제는 함께 제형화되는, 방법.
  105. 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, (b)에서의 PD-1 경로 억제제 및 LAG-3 길항제는 유지 요법으로 투여되는, 방법.
  106. 제105항에 있어서, 유지 요법은 최대 약 1년 동안 투여되는, 방법.
  107. 편평세포 또는 비-편평세포 조직학적 특성을 갖는 NSCLC를 앓고 있는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는, 방법:
    (a) 대상체에게 서열 번호 13에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 14에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체 약 360 mg, 및 PDCT 및 방사선요법을 포함하는 CCRT를 투여하는 단계,
    (b) 대상체에게 (a)에서의 투여의 완료시에 시작되는 회복 기간을 제공하는 단계, 이어서
    (c) 대상체에게 서열 번호 13에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 14에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체 약 480 mg, 및 서열 번호 3에 기재된 서열을 갖는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 서열 번호 4에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함하는 항-LAG-3 항체 약 480 mg을 포함하는 유지 요법을 투여하는 단계.
  108. 제107항에 있어서, PDCT는 시스플라틴 및 에토포시드를 포함하는, 방법.
  109. 제108항에 있어서, (a)는 3회의 21일 주기를 포함하고,
    여기서, 항-PD-1 항체가 각 주기의 1일차에 투여되고,
    약 100 mg/m2의 에토포시드가 각 주기의 1일차, 2일차, 및 3일차에, 그리고 각 주기의 1일차에서의 항-PD-1 항체 이후에 투여되고,
    약 80 mg/m2의 시스플라틴이 에토포시드 이후 각 주기의 1일차에 투여되는, 방법.
  110. 제108항 또는 제109항에 있어서, 시스플라틴 및 에토포시드 각각은 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여되는, 방법.
  111. 제107항에 있어서, PDCT는 카보플라틴 및 파클리탁셀을 포함하는, 방법.
  112. 제111항에 있어서, (a)는 3회의 21일 주기를 포함하고,
    여기서, 항-PD-1 항체가 각 주기의 1일차에 투여되고,
    약 175 mg/m2 또는 약 200 mg/m2의 파클리탁셀이 첫 번째 주기의 1일차에 투여되고, 약 45 mg/m2 또는 약 50 mg/m2의 파클리탁셀이 두 번째 및 세 번째 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 투여되고, 파클리탁셀이 각 주기의 1일차에서의 항-PD-1 항체 이후에 투여되고,
    약 5 mg/mL·분 또는 약 6 mg/mL·분의 목표 AUC의 카보플라틴이 첫 번째 주기의 1일차에 투여되고, 약 2 mg/mL·분의 목표 AUC의 카보플라틴이 두 번째 및 세 번째 주기의 1일차, 8일차, 및 15일차에 투여되고, 카보플라틴이 각 주기에서 파클리탁셀 이후에 투여되는, 방법.
  113. 제111항 또는 제112항에 있어서, 카보플라틴은 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 파클리탁셀은 첫 번째 주기에서 약 180분에 걸쳐, 그리고 두 번째 및 세 번째 주기에서 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여되는, 방법.
  114. 제107항에 있어서, PDCT는 시스플라틴 및 페메트렉시드를 포함하는, 방법.
  115. 제114항에 있어서, (a)는 3회의 21일 주기를 포함하고,
    여기서, 항-PD-1 항체가 각 주기의 1일차에 투여되고,
    약 500 mg/m2의 페메트렉시드가 항-PD-1 항체 이후 각 주기의 1일차에 투여되고,
    약 75 mg/m2의 시스플라틴이 페메트렉시드 이후 각 주기의 1일차에 투여되는, 방법.
  116. 제114항 또는 제115항에 있어서, 시스플라틴은 약 60분에 걸쳐 정맥내 투여되고, 페메트렉시드는 약 10분에 걸쳐 정맥내 투여되는, 방법.
  117. 제108항 내지 제110항 또는 제114항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 시스플라틴에 대해 내약성이 없는 경우, 시스플라틴은 약 5 mg/mL·분의 목표 농도 시간 곡선하 면적(AUC)의 카보플라틴으로 대체되는, 방법.
  118. 제117항에 있어서, 카보플라틴은 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여되는, 방법.
  119. 제114항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 페메트렉시드에 대해 내약성이 없는 경우, 페메트렉시드는 에토포시드로 대체되는, 방법.
  120. 제107항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, (a)에서의 항-PD-1 항체는 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여되는, 방법.
  121. 제107항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선요법은 PDCT 이후에 투여되고, 약 60 Gy 내지 약 66 Gy의 선량을 포함하는, 방법.
  122. 제107항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선요법은 흉부 방사선요법 및/또는 체적-조절 호형 방사선치료(VMAT), 강도-조절 방사선 요법(IMRT), 또는 3차원 입체조형 방사선 치료(3DRT)를 포함하는, 방법.
  123. 제107항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선요법은 두 번째 및 세 번째 주기의 1일차에 시작되며 약 6주 내지 약 7주에 걸쳐 약 5일간의 온(on) 및 2일간의 오프(off)의 일정으로 2 Gy의 일일 분할 약 30회~약 33회를 포함하는, 방법.
  124. 제107항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 회복 기간은 대상체가 피로, 식도염, 또는 탈모 이외의 CCRT 관련 독성으로부터 회복하기에 충분한 기간인, 방법.
  125. 제107항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 회복 기간은 약 1주 내지 약 12주, 약 1주 내지 약 9주, 약 1주 내지 약 6주, 약 2주 내지 약 12주, 약 2주 내지 약 9주, 약 2주 내지 약 6주, 약 3주 내지 약 12주, 약 3주 내지 약 9주, 약 3주 내지 약 6주, (a)에서의 항-PD-1 항체의 최종 투여로부터 약 18일 내지 약 12주, (a)에서의 항-PD-1 항체의 최종 투여로부터 약 18일 내지 약 9주, 또는 (a)에서의 항-PD-1 항체의 최종 투여로부터 약 18일 내지 약 6주인, 방법.
  126. 제107항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 1차 요법인, 방법.
  127. 제107항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 국소 진행성 질환에 대해 일차 요법으로서 주어지는 사전 국소 또는 전신 항암 요법을 받은 적이 없는, 방법.
  128. 제107항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 암에 대해 사전 전신 요법을 받은 적이 없거나, 대상체는 폐암에 대해 사전 전신 요법을 받은 적이 없거나, 또는 대상체는 진행성 또는 전이성 폐암에 대해 사전 전신 요법을 받은 적이 없는, 방법.
  129. 제107항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없거나, 대상체는 폐암에 대해 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없거나, 폐암은 사전 면역항암 요법을 받은 적이 없는 것인, 방법.
  130. 제107항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 2차 요법인, 방법.
  131. 제107항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 3차 요법인, 방법.
  132. 제130항 또는 제131항에 있어서, 대상체는 사전 요법시에 진행이 있었던, 방법.
  133. 제130항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, NSCLC는 국소 진행성 NSCLC에 대한 다중-모드 요법 후에 재발되는, 방법.
  134. 제107항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, NSCLC는 절제불가능성, 진행성, 재발성, 및/또는 전이성인, 방법.
  135. 제107항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, NSCLC는 편평세포 또는 비-편평세포 조직학적 특성을 갖는, 방법.
  136. 제107항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, NSCLC는 국소 진행성 IIIA기, IIIB기, 또는 IIIC기 NSCLC를 포함하는, 방법.
  137. 제107항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 CCRT 또는 회복 기간 동안 진행성 NSCLC가 없는, 방법.
  138. 제107항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, (b)에서의 항-PD-1 및 항-LAG-3 항체는 약 4주마다 1회 투여되는, 방법.
  139. 제107항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, (b)에서의 항-PD-1 및 항-LAG-3 항체는 개별적으로 제형화되는, 방법.
  140. 제139항에 있어서, (b)에서의 항-PD-1 항체는 항-LAG-3 항체 전에 투여되는, 방법.
  141. 제139항에 있어서, 항-LAG-3 항체는 (b)에서의 항-PD-1 항체 전에 투여되는, 방법.
  142. 제139항에 있어서, (b)에서의 항-PD-1 항체 및 항-LAG-3 항체는 동시에 투여되는, 방법.
  143. 제107항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, (b)에서의 항-PD-1 및 항-LAG-3 항체는 함께 제형화되는, 방법.
  144. 제107항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, (b)에서의 항-PD-1 및 항-LAG-3 항체는 약 30분에 걸쳐 정맥내 투여되는, 방법.
  145. 제107항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및/또는 (b)에서의 항-PD-1 항체는 전장 항체를 포함하는, 방법.
  146. 제107항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및/또는 (b)에서의 항-PD-1 항체는 단클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이성 항체를 포함하는, 방법.
  147. 제146항에 있어서, 다중특이성 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이성 항체를 포함하는, 방법.
  148. 제107항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및/또는 (b)에서의 항-PD-1 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단쇄 결합 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
  149. 제107항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및/또는 (b)에서의 항-PD-1 항체는 다음을 포함하는, 방법:
    (a) 서열 번호 15에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
    (b) 서열 번호 16에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
    (c) 서열 번호 17에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (d) 서열 번호 18에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
    (e) 서열 번호 19에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
    (f) 서열 번호 20에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3.
  150. 제107항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및/또는 (b)에서의 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호 13 및 14에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  151. 제107항 내지 제147항, 제149항 및 제150항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및/또는 (b)에서의 항-PD-1 항체는 각각 서열 번호 11 및 12에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 방법.
  152. 제107항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체는 전장 항체를 포함하는, 방법.
  153. 제107항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체는 단클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이성 항체를 포함하는, 방법.
  154. 제153항에 있어서, 다중특이성 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이성 항체를 포함하는, 방법.
  155. 제107항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단쇄 결합 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
  156. 제107항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체는 다음을 포함하는, 방법:
    (a) 서열 번호 5에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1;
    (b) 서열 번호 6에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2;
    (c) 서열 번호 7에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3;
    (d) 서열 번호 8에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1;
    (e) 서열 번호 9에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2; 및
    (f) 서열 번호 10에 기재된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3.
  157. 제107항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열 번호 3 및 4에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  158. 제107항 내지 제154항, 제156항 및 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열 번호 1 및 2에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 방법.
  159. 제107항 내지 제154항, 제156항 및 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 항-LAG-3 항체는 각각 서열 번호 21 및 2에 기재된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는, 방법.
  160. 제1항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 종양 조직의 하나 이상의 면역 세포는 LAG-3을 발현하는, 방법.
  161. 제160항에 있어서, 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 면역 세포는 LAG-3을 발현하는, 방법.
  162. 제160항 또는 제161항에 있어서, 적어도 약 1%의 면역 세포는 LAG-3을 발현하는, 방법.
  163. 제160항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 세포는 종양 침윤 림프구를 포함하는, 방법.
  164. 제163항에 있어서, 종양 침윤 림프구는 CD8+ 세포를 포함하는, 방법.
  165. 제1항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 종양 조직의 하나 이상의 유핵 세포는 LAG-3을 발현하는, 방법.
  166. 제165항에 있어서, 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 유핵 세포는 LAG-3을 발현하는, 방법.
  167. 제165항 또는 제166항에 있어서, 적어도 약 1%의 유핵 세포는 LAG-3을 발현하는, 방법.
  168. 제1항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 종양 조직의 하나 이상의 종양 세포는 PD-L1을 발현하는, 방법.
  169. 제168항에 있어서, 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%의 종양 세포는 PD-L1을 발현하는, 방법.
  170. 제168항 또는 제169항에 있어서, 적어도 약 1%의 종양 세포는 PD-L1을 발현하는, 방법.
  171. 제1항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  172. 제171항에 있어서, 추가 치료제는 항암제를 포함하는, 방법.
  173. 제172항에 있어서, 항암제는 티로신 키나아제 억제제, 항혈관신생제, 체크포인트 억제제, 체크포인트 자극제, 화학요법제, 면역요법제, 백금 제제, 알킬화제, 탁산, 뉴클레오시드 유사체, 항대사제, 토포이소머라아제 억제제, 안트라사이클린, 빈카 알칼로이드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  174. 제173항에 있어서, 티로신 키나아제 억제제는 아파티닙, 에를로티닙, 다코미티닙, 게피티닙, 오시머티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 롤라티닙, 엔트렉티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙, 라로트렉티닙, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  175. 제173항에 있어서, 항혈관신생제는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 억제제, VEGF 수용체(VEGFR), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), PDGF 수용체(PDGFR), 안지오포이에틴(Ang), Ig-유사 및 EGF-유사 도메인이 있는 티로신 키나아제(Tie) 수용체, 간세포 성장 인자(HGF), 티로신-단백질 키나아제 Met(c-Met), C형 렉틴 패밀리 14 구성원 A(CLEC14A), 멀티메린 2(MMRN2), 충격 단백질 70-1A(HSP70-1A), 표피 성장 인자(EGF), EGF 수용체(EGFR), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  176. 제173항 또는 제175항에 있어서, 항혈관신생제는 베바시주맙, 라무시루맙, 아플리버셉트, 타니비루맙, 올라라투맙, 네스바쿠맙, AMG780, MEDI3617, 바누시주맙, 릴로투무맙, 피클라투주맙, TAK-701, 오나투주맙, 에미베투주맙, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  177. 제173항에 있어서, 체크포인트 억제제는 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4) 억제제, T 세포 면역글로불린 및 ITIM 도메인(TIGIT) 억제제, T 세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3(TIM-3) 억제제, TIM-1 억제제, TIM-4 억제제, B7-H3 억제제, B7-H4 억제제, B 및 T 세포 림프구 감쇠자(BTLA) 억제제, T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자(VISTA) 억제제, 인돌아민 2,3-디옥시게나아제(IDO) 억제제, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 옥시다아제 이소형 2(NOX2) 억제제, 살해세포 면역글로불린-유사 수용체(KIR) 억제제, 아데노신 A2a 수용체(A2aR) 억제제, 전환 성장 인자 베타(TGF-β) 억제제, 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K) 억제제, CD47 억제제, CD48 억제제, CD73 억제제, CD113 억제제, 시알산 결합 면역글로불린-유사 렉틴-7(SIGLEC-7) 억제제, SIGLEC-9 억제제, SIGLEC-15 억제제, 글루코코르티코이드-유도 TNFR 관련 단백질(GITR) 억제제, 갈렉틴-1 억제제, 갈렉틴-9 억제제, 암배아항원 관련 세포 부착 분자-1(CEACAM-1) 억제제, G 단백질 결합 수용체 56(GPR56) 억제제, 당단백질 A 반복 우세(GARP) 억제제, 2B4 억제제, 예정사-1 동족체(PD1H) 억제제, 백혈구 관련 면역글로불린-유사 수용체 1(LAIR1) 억제제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  178. 제173항 또는 제177항에 있어서, 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제를 포함하는, 방법.
  179. 제178항에 있어서, CTLA-4 억제제는 항-CTLA-4 항체를 포함하는, 방법.
  180. 제179항에 있어서, 항-CTLA-4 항체는 전장 항체를 포함하는, 방법.
  181. 제179항 또는 제180항에 있어서, 항-CTLA-4 항체는 단클론, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다중특이성 항체를 포함하는, 방법.
  182. 제181항에 있어서, 다중특이성 항체는 DART, DVD-Ig, 또는 이중특이성 항체를 포함하는, 방법.
  183. 제179항에 있어서, 항-CTLA-4 항체는 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, scFv 단편, dsFv 단편, dAb 단편, 또는 단쇄 결합 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
  184. 제179항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙, MK-1308, AGEN-1884를 포함하거나 이의 항원 결합 부분을 포함하는, 방법.
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