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JP2025541738A - 抗ｐｄ１ａｂと化学療法での併用療法におけるｃｄ４０およびｃｄ１３７に対する多重特異性抗体 - Google Patents

抗ｐｄ１ａｂと化学療法での併用療法におけるｃｄ４０およびｃｄ１３７に対する多重特異性抗体

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JP2025541738A
JP2025541738A JP2025531646A JP2025531646A JP2025541738A JP 2025541738 A JP2025541738 A JP 2025541738A JP 2025531646 A JP2025531646 A JP 2025531646A JP 2025531646 A JP2025531646 A JP 2025531646A JP 2025541738 A JP2025541738 A JP 2025541738A
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JP2025531646A
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English (en)
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シャ－ヒン，ウ－グル
ニーウッド，ミシェル
ザ サード，ホーマー アダムズ
ヒッグス，ブランドン
アフマディ，タハムタン
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Biontech SE
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Publication date
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Abstract

本発明は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）の進行を低減もしくは防止するための、またはＨＮＳＣＣを処置するための、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤（特にペンブロリズマブ）であるチェックポイント阻害剤と組み合わせた、ヒトＣＤ４０およびヒトＣＤ１３７に結合する結合剤と、化学療法とを使用する併用療法に関する。

Description

本発明は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）の進行を低減もしくは防止するための、またはＨＮＳＣＣを処置するための、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤（特にペンブロリズマブ）であるチェックポイント阻害剤と組み合わせた、ヒトＣＤ４０およびヒトＣＤ１３７に結合する結合剤と、化学療法とを使用する併用療法に関する。
ＣＤ４０は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体（ＴＮＦＲ）ファミリーのメンバーであり、様々な細胞型で見出される共刺激タンパク質として公知である。ＣＤ４０は、樹状細胞（ＤＣ）、Ｂ細胞およびマクロファージなどの抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって構成的に発現される。これはまた、内皮細胞、血小板、平滑筋細胞、線維芽細胞および上皮細胞によっても発現され得る。正常細胞におけるその広範な発現と一致して、ＣＤ４０はまた、多様な腫瘍細胞でも発現される。
抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞に対するＭＨＣクラスＩＩ分子と関連するペプチド抗原の提示は、共刺激シグナル（ＣＤ８０および／またはＣＤ８６からの）と共に、ＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化、ならびにＤＣライセンス化因子であるＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）およびリンホトキシン－α１β２（ＬＴα１β２）の上方調節をもたらす。活性化された抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞でのＣＤ４０ＬおよびＬＴ ＬＴα１β２の発現は、ＣＤ４０およびＬＴβ受容体（ＬＴβＲ）を介してシグナル伝達を誘導し、これが、ＤＣに、ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を誘導するライセンスを与える。ＣＤ４０シグナル伝達は、インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）の生産、ならびにＣＤ７０、ＣＤ８６、４－１ＢＢリガンド（４－１ＢＢＬ）、ＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）およびＧＩＴＲリガンド（ＧＩＴＲＬ）の上方調節をもたらし、それに対してＬＴβＲシグナル伝達は、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）の生産を引き起こす。核内因子カッパＢ（ＮＦ－κＢ）の活性を制御するシグナル伝達系は、実質的に全てのＴＮＦＲスーパーファミリーメンバーに応答する。病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰｓ）もこれらの事象に寄与する。ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドによるＣＤ８＋Ｔ細胞のプライミングは、ＣＤ２７、４－１ＢＢ、ＯＸ４０およびグルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）の上方調節をもたらす。ＣＤ８＋Ｔ細胞におけるこれらの受容体のそのコグネートＴＮＦスーパーファミリーリガンドによる刺激は、ＩＬ－１２およびＩ型ＩＦＮと組み合わせて、ロバストなＣＤ８＋Ｔ細胞活性化、増殖およびエフェクター機能、加えて、ＣＤ８＋Ｔ細胞記憶の形成および維持をもたらす。ＣＤ４０抗体は、様々な作用、すなわち、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）または抗体依存性細胞媒介貪食（ＡＤＣＰ）の誘導によるＣＤ４０を発現する腫瘍細胞の死、直接のアポトーシスまたは成長の停止を誘導するための細胞シグナル伝達の誘導を発揮することができるが、抗がん免疫応答を刺激するための、ＡＰＣのライセンス化を介した腫瘍細胞でのＣＤ４０発現とは無関係である。ＣＤ４０に結合する抗体は、ＡＰＣ上のＣＤ４０によるエフェクター細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）のプライミングを開始させ、これらの細胞によるＩＬ－２の放出を誘導し、ＮＫ細胞を間接的に活性化することができる。ＣＤ４０を刺激する抗体は先行技術で開示されており、その例としては、ヒトＩｇＧ２抗体であるＣＰ－８７０，８９３（ＷＯ０３／０４０１７０）；ヒト化ＩｇＧ１抗体であるダセツズマブ（ＷＯ００／０７５３４８）およびキメラＩｇＧ１抗体であるＣｈｉ Ｌｏｂ７／４（ＵＳ２００９／００７４７１１）が挙げられる。さらに、アンタゴニストＣＤ４０抗体である、ヒトＩｇＧ１抗体であるルカツムマブ（ＷＯ０２／０２８４８１）が開示されている。
ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）はまた、ＴＮＦＲファミリーのメンバーでもある。ＣＤ１３７は、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫ（Ｔ）細胞）、Ｂ細胞ならびに好中球における共刺激分子である。Ｔ細胞において、ＣＤ１３７は、構成的に発現されないが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）活性化のときに誘導される（例えば、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）上で（Gros et al., J. Clin Invest 2014;124(5):2246-59））。その天然リガンド４－１ＢＢＬまたはアゴニスト抗体を介した刺激は、アダプターとしてＴＲＡＦ－２およびＴＲＡＦ－１を使用するシグナル伝達を引き起こす。ＣＤ１３７による早期シグナル伝達は、最終的に核内因子（ＮＦ）－κＢおよびマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路の活性化をもたらすＫ－６３ポリユビキチン化反応を含む。シグナル伝達は、Ｔ細胞共刺激の増加、増殖、サイトカイン生産、成熟および長期のＣＤ８＋Ｔ細胞生存を引き起こす。ＣＤ１３７に対するアゴニスト抗体は、様々な前臨床モデルにおいてＴ細胞による抗腫瘍制御を促進することが示されている（Murillo et al., Clin Cancer Res 2008;14(21):6895-906）。ＣＤ１３７を刺激する抗体は、Ｔ細胞の生存および増殖を誘導することができ、それによって抗腫瘍免疫応答が強化される。ＣＤ１３７を刺激する抗体は先行技術において開示されており、その例としては、ヒトＩｇＧ４抗体であるウレルマブ（ＡＵ２００４２７９８７７）およびヒトＩｇＧ２抗体であるウトミルマブ（Fisher et al., 2012, Cancer Immunol. Immunother. 61:1721-1733）が挙げられる。
Westwood JA, et al., Leukemia Research 38 (2014), 948-954は、「マウスｍｙｃによって誘発される血液がんにおける抗ＣＤ１３７と抗ＣＤ４０との組合せの抗体療法（Combination anti-CD137 and anti-CD40 antibody therapy in murine myc-driven hematological cancers）」を開示している。ＷＯ２０１８／０１１４２１は、ヒトＣＤ４０と結合し、ヒトＣＤ１３７と結合する結合剤、例えば二重特異性抗体を提供する。このような二重特異性抗体は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上のＣＤ４０を活性化Ｔ細胞上の４－１ＢＢと架橋し、それによって、固形腫瘍の処置に有用な両方の細胞型における条件付きの刺激および共刺激活性を誘導する。
ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ－３、ＫＩＲまたはＬＡＧ－３は、免疫系を調節し、自己寛容を可能にする阻害性チェックポイント分子である。同時に阻害性チェックポイント分子は、がん免疫療法のための理想的な標的である。
腫瘍流入領域リンパ節中および腫瘍微小環境内において、４－１ＢＢは、高レベルのプログラム細胞死１（ＰＤ－１）を含む複数のＴＣＲ誘導性分子の共発現を特徴とするＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞のサブセットによって発現される（Gros et al., J. Clin Invest 2014;124(5):2246-59; Seifert et al., Cancers (Basel) 12; Simoni et al., Nature 557: 575-579）。Ｔ細胞におけるＰＤ－１の上方調節は、Ｔ細胞疲弊に寄与し、そのリガンドであるプログラム細胞死１リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）に結合するとＴ細胞活性化を低減する可能性がある（Yu et al., Eur J Pharmacol 881: 173240）。ＰＤ－Ｌ１発現は、特に炎症を起こしている腫瘍において、腫瘍細胞により上方調節されることが多い（Teng, et al., Cancer Res 75: 2139-2145）。それによって、腫瘍細胞は、活性化Ｔ細胞に阻害シグナルを提供し、それを介してそれらはＴ細胞媒介性細胞傷害を逃れることができる。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害軸をブロックする抗体は、Ｔ細胞の機能を回復させることができる（Boussiotis et al., N Engl J Med 375: 1767-1778; Chen et al., Nature 541: 321-330）。
頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）は、世界で年間６００，０００回を超えて下される診断である。２０２０年には、米国で、同じ期間にわたり口腔、咽頭、および喉頭がんのおよそ６５，６３０件の新規症例と推測１４，５００人の死亡が生じると予想される（Clinical Practice Guidelines in Oncology, version 2, 2021）。タバコの使用、アルコールの使用、およびヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染は、ＨＮＳＣＣ発症のリスクを増加させる。局所的にＨＰＶ陽性のＨＮＳＣＣを有する患者は、ＨＰＶ陰性疾患を有する患者と比較して改善された処置転帰を有する。再発性または転移性ＨＮＳＣＣを有する患者の場合、ペンブロリズマブ／白金（シスプラチンまたはカルボプラチン）／５－ＦＵおよびペンブロリズマブの単独療法が、推奨された１Ｌレジメンであるが、全生存期間中央値（ｍＯＳ）は、１５カ月未満である（Clinical Practice Guidelines in Oncology, version 2, 2021）。
それゆえに、ＨＮＳＣＣは、高度な未だ満たされていない医療上のニーズの領域のままであり、新規の処置アプローチで転帰を改善するさらなる機会が存在する。
本発明者らは、驚くべきことに、（ｉ）ヒトＣＤ４０およびヒトＣＤ１３７に結合する結合剤での刺激；（ｉｉ）チェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害（特にペンブロリズマブを使用する）；および（ｉｉｉ）白金ベースの化学療法剤（特にシスプラチンまたはカルボプラチン）と５－フルオロウラシルとを含む組合せを使用する化学療法の組合せが、ＨＮＳＣＣに対する免疫応答を増幅することを見出した。
したがって、第１の態様において、本発明の開示は、対象におけるＨＮＳＣＣの進行を低減もしくは防止するための、またはＨＮＳＣＣを処置するための方法における使用のための結合剤であって、前記方法は、（ｉ）結合剤、（ｉｉ）チェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤（以降、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤とも称される）、特に、ペンブロリズマブ、および（ｉｉｉ）白金ベースの化学療法剤（特にシスプラチンまたはカルボプラチン）と５－フルオロウラシルとを含む化学療法の組合せを前記対象に投与することを含み、結合剤は、ＣＤ４０に結合する第１の結合領域およびＣＤ１３７に結合する第２の結合領域を含む、結合剤を提供する。
第２の態様において、本発明の開示は、対象におけるＨＮＳＣＣの進行を低減もしくは防止するための、またはＨＮＳＣＣを処置するための方法であって、（ｉ）結合剤、（ｉｉ）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）、および（ｉｉｉ）白金ベースの化学療法剤（特にシスプラチンまたはカルボプラチン）と５－フルオロウラシルとを含む化学療法の組合せを前記対象に投与することを含み、結合剤は、ＣＤ４０に結合する第１の結合領域およびＣＤ１３７に結合する第２の結合領域を含む、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明の開示は、（ｉ）ＣＤ４０に結合する第１の結合領域と、ＣＤ１３７に結合する第２の結合領域とを含む結合剤、（ｉｉ）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）、（ｉｉｉ）白金ベースの化学療法剤（特にシスプラチンおよび／またはカルボプラチン）、および（ｉｖ）５－フルオロウラシルを含むキット、加えて、例えば対象におけるＨＮＳＣＣの進行を低減もしくは防止するための、またはＨＮＳＣＣを処置するための方法における使用のためのキットを提供する。
図１は、ＣＤ４０ｘ４－１ＢＢ二重特異性抗体の予想される作用機序の概略図を示す。ＣＤ４０は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、加えて腫瘍細胞上で発現される。４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）は、活性化Ｔ細胞上で発現される。ＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ４０ｘ４－１ＢＢ（ＧＥＮ１０４２／ＢＮＴ３１２）は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上のＣＤ４０を活性化Ｔ細胞上の４－１ＢＢと架橋し、それにより両方の細胞型を条件付きで刺激する二重特異性抗体である。それによりＣＤ４０ｘ４－１ＢＢ二重特異性抗体は、ＤＣライセンス化、Ｔ細胞クローン拡大、サイトカイン生産、Ｔ細胞生存ならびにＴ細胞およびＮＫ細胞媒介細胞傷害を強化することができる。 図２は、ｈＣＤ４０ｘｈ４－１ＢＢ ｄＫＩ Ｃ５７ＢＬ／６マウスへの１×１０６個のＭＣ３８細胞の皮下埋め込みによって確立されたＭＣ３８同系腫瘍モデルを示す。腫瘍が３７ｍｍ３の平均容量に達したら、マウスをランダム化し、ＧＥＮ１０４２－ｍＩｇＧ２ａ（１ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＷ×３）、抗マウスＰＤ－１抗体（抗ｍＰＤ－１；１０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＷ×３）、単独かまたは組み合わせるかのいずれかのカルボプラチン（２０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＷ×３）および５－フルオロウラシル（５－ＦＵ、２５ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×５）の化学療法レジメンで処置した。対照グループに、ＰＢＳおよび０．９％食塩水の両方を投与した（ＢＩＷ×３）。（Ａ）示されるデータは、処置グループ（ｎ＝１０）当たりの腫瘍容量中央値であり、終了基準に達した動物に関するデータは繰り越された。矢印は、処置の日数を示す。（Ｂ）示されるデータは、２０日目の異なる処置グループの腫瘍容量であり、最後の日、全てのグループはまだ無傷であり（Ａにおける垂直の点線）、完全な腫瘍退縮（ＣＲ）を示すマウスの数を含む。マン－ホイットニー分析を使用して、処置グループ間の腫瘍容量を比較した（ｐ＜０．０５＝＊）。 図３Ａは、化学療法剤、ペンブロリズマブおよびＧＥＮ１０４２で処置された、これまでに未処置の再発性または転移性のＨＮＳＣＣを有する対象の標的病変における最良の変化を示す。図３Ｂは、前記対象の経時的な標的病変における変化を示す。データカットオフの日付は、２０２２年１０月３日であった。 同上。 図４Ａは、ペンブロリズマブおよびＧＥＮ１０４２で処置された、これまでに未処置の再発性または転移性のＨＮＳＣＣを有する対象の標的病変における最良の変化を示す。図４Ｂは、前記対象の経時的な標的病変における変化を示す。データカットオフの日付は、２０２２年１０月７日であった。 同上。 図５は、ＧＥＮ１０４２＋ＳｏＣ投与の患者血清における炎症促進性ＩＦＮｇの増加を示す。ベースライン時に、ならびにサイクル１およびサイクル２中のＧＥＮ１０４２＋ＳｏＣの投与後の複数のタイムポイントに（１日目、３日目、８日目、および１５日目）、加えて、サイクル３における投与前に、血清サンプル中のＩＦＮｇ（インターフェロンガンマ）の循環レベルを測定した。９人の患者を分析し、処置ごとにグループ分けした。中間データは全てのタイムポイントで成熟データを制限するため、いずれか所与のタイムポイントにおけるレジメン当たり利用可能な最大のｎは、ＧＥＮ１０４２＋ｐｅｍｂｒｏ［５］およびＧＥＮ１０４２＋ｃｈｅｍｏ＋ｐｅｍｂｒｏ［４］であった。血清サンプル中のＩＦＮｇレベルを、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）マルチプレックス免疫アッセイによって決定した。略語：ＩＦＮ＝インターフェロン、１０４２＝ＧＥＮ１０４２、Ｃｈｅｍｏ＝５ＦＵ＋ｃａｒｂｏ／シスプラチン、ｐｅｍｂｒｏ＝ペンブロリズマブ、ｐｇ＝ピコグラム、ｍＬ＝ミリリットル、ＳＥＭ＝標準誤差、ｐｒｅ＝投与前、ＳｏＣ＝標準的治療。試験参照範囲：ＩＦＮｇ（ｐｇ／ｍＬ）＜１１．８１；臨床データカットオフ＝２０２２年９月２６日。 図６は、ＧＥＮ１０４２＋ＳｏＣ投与の患者血清におけるＴＡＲＣの増加を示す。ベースライン時に、ならびにサイクル１およびサイクル２中のＧＥＮ１０４２＋ＳｏＣの投与後の複数のタイムポイントに（１日目、３日目、８日目、および１５日目）、加えて、サイクル３における投与前に、血清サンプル中のＴＡＲＣの循環レベルを測定した。７人の患者を分析し、処置ごとにグループ分けした。中間データは全てのタイムポイントで成熟データを制限するため、いずれか所与のタイムポイントにおけるレジメン当たり利用可能な最大のｎは、ＧＥＮ１０４２＋ｐｅｍｂｒｏ［３］およびＧＥＮ１０４２＋ｃｈｅｍｏ＋ｐｅｍｂｒｏ［４］であった。血清サンプル中のＴＡＲＣレベルを、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）マルチプレックス免疫アッセイによって決定した。略語：ＴＡＲＣ＝胸腺および活性化制御ケモカイン、１０４２＝ＧＥＮ１０４２、Ｃｈｅｍｏ＝５ＦＵ＋ｃａｒｂｏ／シスプラチン、ｐｅｍｂｒｏ＝ペンブロリズマブ、ｐｇ＝ピコグラム、ｍＬ＝ミリリットル、ＳＥＭ＝標準誤差、ｐｒｅ＝投与前、ＤＣ＝樹状細胞、ＳｏＣ＝標準的治療。試験参照範囲：ＴＡＲＣ（ｐｇ／ｍＬ）＜５１３；臨床データカットオフ＝２０２２年９月２６日。 図７は、ＧＥＮ１０４２＋ＳｏＣ投与後の免疫細胞のトラフィッキング／辺縁趨向を示す。末梢血液の免疫表現型検査を、ベースライン時に、ならびにサイクル１およびサイクル２中のＧＥＮ１０４２＋ＳｏＣの投与後の複数のタイムポイントに（１日目、３日目、８日目および１５日目）、ならびにサイクル３における投与前に収集された全血で実行した。６人の患者を分析し、処置ごとにグループ分けした。中間データは全てのタイムポイントで成熟データを制限するため、いずれか所与のタイムポイントにおけるレジメン当たり利用可能な最大のｎは、ＧＥＮ１０４２＋ｐｅｍｂｒｏ［３］およびＧＥＮ１０４２＋ｃｈｅｍｏ＋ｐｅｍｂｒｏ［３］であった。免疫細胞の頻度を、フローサイトメトリーによって、全血サンプル中で評価した。図７Ａは、ＣＤ８Ｔ細胞に関する結果を示す。図７Ｂは、Ｂ細胞に関する結果を示す。略語：１０４２＝ＧＥＮ１０４２、Ｃｈｅｍｏ＝５ＦＵ＋ｃａｒｂｏ／シスプラチン、ｐｅｍｂｒｏ＝ペンブロリズマブ、ｕＬ＝マイクロリットル、ＳＥＭ＝標準誤差、ｐｒｅ＝投与前、ａｂｓ＝絶対数、ＳｏＣ＝標準的治療。臨床データカットオフ＝２０２２年９月２６日。 同上。 図８は、ＧＥＮ１０４２＋ＳｏＣ投与後のＴ細胞の増殖を示す。末梢血液の免疫表現型検査を、ベースライン時に、ならびにサイクル１およびサイクル２中のＧＥＮ１０４２＋ＳｏＣの投与後の複数のタイムポイントに（１日目、３日目、８日目および１５日目）、ならびにサイクル３における投与前に収集された全血で実行した。７人の患者を分析し、処置ごとにグループ分けした。中間データは全てのタイムポイントで成熟データを制限するため、いずれか所与のタイムポイントにおけるレジメン当たり利用可能な最大のｎは、ＧＥＮ１０４２＋ｐｅｍｂｒｏ［３］およびＧＥＮ１０４２＋ｃｈｅｍｏ＋ｐｅｍｂｒｏ［４］であった。増殖する（％Ｋｉ６７）Ｔ細胞の頻度を、フローサイトメトリーによって、全血サンプル中で評価した。図８Ａは、増殖する（％Ｋｉ６７）ＣＤ８Ｔ細胞に関する結果を示す。図８Ｂは、増殖する（％Ｋｉ６７）エフェクターメモリーＣＤ８Ｔ細胞（ＣＤ４５ＲＡ－、ＣＣＲ７－）に関する結果を示す。略語：１０４２＝ＧＥＮ１０４２、Ｃｈｅｍｏ＝５ＦＵ＋ｃａｒｂｏ／シスプラチン、ｐｅｍｂｒｏ＝ペンブロリズマブ、ｕＬ＝マイクロリットル、ＳＥＭ＝標準誤差、ｐｒｅ＝投与前、ａｂｓ＝絶対数、ＳｏＣ＝標準的治療、Ｔｅｍ＝Ｔエフェクターメモリー。臨床データカットオフ＝２０２２年９月２６日。 同上。 図９は、ＧＥＮ１０４２＋ＳｏＣ投与後のＴ細胞の活性化を示す。末梢血液の免疫表現型検査を、ベースライン時に、ならびにサイクル１およびサイクル２中のＧＥＮ１０４２＋ＳｏＣの投与後の複数のタイムポイントに（１日目、３日目、８日目および１５日目）、ならびにサイクル３における投与前に収集された全血で実行した。７人の患者を分析し、処置ごとにグループ分けした。中間データは全てのタイムポイントで成熟データを制限するため、いずれか所与のタイムポイントにおけるレジメン当たり利用可能な最大のｎは、ＧＥＮ１０４２＋ｐｅｍｂｒｏ［３］およびＧＥＮ１０４２＋ｃｈｅｍｏ＋ｐｅｍｂｒｏ［４］であった。活性化された（％４－１ＢＢ）ＣＤ８Ｔ細胞の頻度を、フローサイトメトリーによって、全血サンプル中で評価した。図９Ａは、ＣＤ８Ｔ細胞に関する結果を示す。図９Ｂは、具体的にエフェクターメモリーＣＤ８Ｔ細胞（ＣＤ４５ＲＡ－、ＣＣＲ７－）に関する結果を示す。略語：１０４２＝ＧＥＮ１０４２、Ｃｈｅｍｏ＝５ＦＵ＋ｃａｒｂｏ／シスプラチン、ｐｅｍｂｒｏ＝ペンブロリズマブ、ｕＬ＝マイクロリットル、ＳＥＭ＝標準誤差、ｐｒｅ＝投与前、ａｂｓ＝絶対数、ＳｏＣ＝標準的治療、Ｔｅｍ＝Ｔエフェクターメモリー。臨床データカットオフ＝２０２２年９月２６日。 同上。 図１０は、ＧＥＮ１０４２＋ＳｏＣ投与後のＢ細胞活性化を示す。末梢血液の免疫表現型検査を、ベースライン時に、ならびにサイクル１およびサイクル２中のＧＥＮ１０４２＋ＳｏＣの投与後の複数のタイムポイントに（１日目、３日目、８日目および１５日目）、ならびにサイクル３における投与前に収集された全血で実行した。６人の患者を分析し、処置ごとにグループ分けした。中間データは全てのタイムポイントで成熟データを制限するため、いずれか所与のタイムポイントにおけるレジメン当たり利用可能な最大のｎは、１０４２＋ｐｅｍｂｒｏ［３］および１０４２＋ｃｈｅｍｏ＋ｐｅｍｂｒｏ［３］であった。活性化された（％４－１ＢＢ＋）Ｂ細胞の頻度を、フローサイトメトリーによって、全血サンプル中で評価した。略語：１０４２＝ＧＥＮ１０４２、Ｃｈｅｍｏ＝５ＦＵ＋ｃａｒｂｏ／シスプラチン、ｐｅｍｂｒｏ＝ペンブロリズマブ、ｕＬ＝マイクロリットル、ＳＥＭ＝標準誤差、ｐｒｅ＝投与前、ａｂｓ＝絶対数、ＳｏＣ＝標準的治療。臨床データカットオフ＝２０２２年９月２６日。
表1-配列
配列番号６３ＨＣＤＲ１（ＭＡＢ－１９－０６１８） ＫａｂａｔとＩＭＧＴの共通部分
配列番号６４ＨＣＤＲ１（ＭＡＢ－１９－０６１８） Ｋａｂａｔ
配列番号４５ＨＣＤＲ１（ＭＡＢ－１９－０６１８） ＩＭＧＴ
配列番号６５ＨＣＤＲ２（ＭＡＢ－１９－０６１８） ＫａｂａｔとＩＭＧＴの共通部分（＝ＩＭＧＴ）
配列番号６６ＨＣＤＲ２（ＭＡＢ－１９－０６１８） Ｋａｂａｔ
配列番号４７ＨＣＤＲ３（ＭＡＢ－１９－０６１８） ＫａｂａｔとＩＭＧＴの共通部分（＝Ｋａｂａｔ）
配列番号６７ＨＣＤＲ３（ＭＡＢ－１９－０６１８） ＩＭＧＴ
配列番号４８ＬＣＤＲ１（ＭＡＢ－１９－０６１８） ＫａｂａｔとＩＭＧＴの共通部分（＝ＩＭＧＴ）
配列番号６８ＬＣＤＲ１（ＭＡＢ－１９－０６１８） Ｋａｂａｔ
配列番号４９ＬＣＤＲ２（ＭＡＢ－１９－０６１８） ＫａｂａｔとＩＭＧＴの共通部分（＝ＩＭＧＴ）
配列番号６９ＬＣＤＲ２（ＭＡＢ－１９－０６１８） Ｋａｂａｔ
配列番号５０ＬＣＤＲ３（ＭＡＢ－１９－０６１８） 共通部分＝Ｋａｂａｔ＝ＩＭＧＴ
本発明の開示はさらに、以下でより詳細に説明するが、本明細書に記載される特定の手法、プロトコールおよび試薬は、変更が可能であるため、この開示はそれらに限定されないことが理解されるものとする。また、本明細書において使用される用語は、単に特定の実施形態を説明する目的のためであり、本発明の開示の範囲を限定することを意図せず、このような範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになることも理解されるものとする。別段の定義がない限り、本明細書において使用される全ての専門用語や科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
以下に、本発明の開示の要素をより詳細に説明する。これらの要素を具体的な実施形態と共に列挙するが、それらは、あらゆる方式、あらゆる順番で組み合わせて、追加の実施形態を作り出すことができることが理解されるものとする。様々に記載された例および好ましい実施形態は、本発明の開示を明示的に記載された実施形態にのみ限定するものとして解釈されるべきではない。この説明は、明示的に記載された実施形態を様々な開示されたおよび／または好ましい要素と組み合わせた実施形態を支持し、それらを包含すると理解されるべきである。さらに、本出願に記載された全ての要素のあらゆる順列および組合せが、文脈上別段の指定がない限り、本出願の記載によって開示されたとみなされるべきである。例えば、本明細書において使用される結合剤の好ましい実施形態において、第１の重鎖が、配列番号２６または３４に記載のアミノ酸配列［ＩｇＧ１－Ｆｃ＿ＦＥＡＲ］を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなり、本明細書において使用される結合剤の別の好ましい実施形態において、第２の重鎖が、配列番号２５または３３［ＩｇＧ１－Ｆｃ＿ＦＥＡＬ］に記載のアミノ酸配列を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなる場合、本明細書において使用される結合剤のさらに好ましい実施形態において、第１の重鎖は、配列番号２６または３４に記載のアミノ酸配列［ＩｇＧ１－Ｆｃ＿ＦＥＡＲ］を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなり、第２の重鎖は、配列番号２５または３３に記載のアミノ酸配列［ＩｇＧ１－Ｆｃ＿ＦＥＡＬ］を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなる。
好ましくは、本明細書において使用される用語は、“A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)”, H.G.W. Leuenberger, B. Nagel, and H. Koelbl, Eds., Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland, (1995)に記載された通りに定義される。
本発明の開示の実施は、別段の指定がない限り、当分野の文献で説明される従来の化学、生化学、細胞生物学、免疫学、および組換えＤＮＡ技術を採用するであろう（例えば、Organikum, Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1990; Streitwieser/Heathcook, “Organische Chemie”, VCH, 1990; Beyer/Walter, “Lehrbuch der Organischen Chemie”, S. Hirzel Verlag Stuttgart, 1988; Carey/Sundberg, “Organische Chemie”, VCH, 1995; March, “Advanced Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, 1985; Roempp Chemie Lexikon, Falbe/Regitz (Hrsg.), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1989; Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, J. Sambrook et al. eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor 1989を参照されたい。
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書において別段の指定がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、どのような好適な順番で実行してもよい。本明細書で提供されるありとあらゆる例、または例示的な言語（例えば、「例えば、など」）の使用は、本発明の開示をよりよく例示することを意図しているにすぎず、それ以外の方式で特許請求された本発明の開示の範囲に限定を課さない。明細書中のいずれの言語も、本発明の開示の実施に必須の何らかの特許請求されていない要素を示すとして解釈されるべきではない。
本明細書における値の範囲の詳述は、範囲内に含まれるそれぞれ別個の値を個々に述べる簡略的な方法として役立つことを単に意図する。本明細書において別段の指定がない限り、それぞれ個々の値は、本明細書で個々に列挙されたかのように明細書に取り入れられる。
本明細書の本文にわたり数々の文書が引用される。本明細書において引用された文書（全ての特許、特許出願、科学的な刊行物、製造元の明細書、説明書などを含む）のそれぞれは、上記かまたは下記かにかかわらず、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。本明細書におけるいかなる記載も、本発明が先行発明に基づきこのような開示に先行する資格がないことの承認として解釈されないものとする。
定義
以下、定義を提供し、これらは本発明の開示の全ての態様に適用される。以下の用語は、別段の指定がない限り、以下の意味を有する。定義されていない全ての用語は、それらの分野で認識される意味を有する。
本明細書とそれに続く特許請求の範囲にわたり、文脈上別の意味で解釈すべき場合を除き、言葉「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、述べられている要素、整数もしくは工程または要素、整数もしくは工程のグループを包含することを意味するが、他のいかなる要素、整数もしくは工程または要素、整数もしくは工程のグループも排除しないことを理解されるであろう。用語「から実質的になる」は、何らかの本質的な重要性を有する他の要素、整数または工程を除外することを意味する。用語「含む」は、用語「から実質的になる」を包含し、順にこれは、用語「からなる」を包含する。したがって、本出願における出現ごとに、用語「含む」は、用語「から実質的になる」または「からなる」で置き換えることができる。同様に、本出願における出現ごとに、用語「から実質的になる」は、用語「からなる」で置き換えることができる。
本発明の開示を記載する文脈で（特に特許請求の範囲の文脈で）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」ならびに類似の言及は、本明細書において別段の指定がない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を網羅すると解釈されるものとする。
「および／または」は、本明細書において使用される場合、他方を伴うかまたは伴わない、２つの特定された特徴または構成要素のそれぞれの具体的な開示として解釈されるものとする。例えば、「Ｘおよび／またはＹ」は、本明細書において各々が個々に述べられているかのように、（ｉ）Ｘ、（ｉｉ）Ｙ、ならびに（ｉｉｉ）ＸおよびＹのそれぞれの具体的な開示として解釈されるものとする。
本発明の開示の文脈において、用語「約」は、問題の特徴の技術的な作用がそれでもなお確保されると当業者が理解していると予想される正確さの範囲を意味する。この用語は、典型的には、指定された数値からの、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、±０．９％、±０．８％、±０．７％、±０．６％、±０．５％、±０．４％、±０．３％、±０．２％、±０．１％、±０．０５％の偏差、例えば±０．０１％の偏差を示す。当業者によって理解されていると予想されるように、このような所与の技術的な作用に関する数値からの具体的な偏差は、技術的な作用の性質に依存することになる。例えば、天然の、または生物学的な技術的作用は、一般的に、人工の、または工学的な技術的作用のものより大きいこのような偏差を有する場合がある。
用語「結合剤」は、本発明の開示の文脈において、所望の抗原に結合することが可能なあらゆる物質を指す。本発明の開示の特定の実施形態において、結合剤は、抗体、その抗体断片、またはコンストラクトである。結合剤はまた、合成、改変された、または天然に存在しない部分、特に非ペプチド部分を含み得る。このような部分は、例えば、所望の抗原結合官能基または領域、例えば抗体または抗体断片を連結することができる。一実施形態において、結合剤は、抗原結合ＣＤＲまたは可変領域を含む合成コンストラクトである。
「免疫チェックポイント」は、本明細書で使用される場合、免疫系のレギュレーター、特に、抗原のＴ細胞受容体認識の範囲および品質を調節する共刺激および阻害シグナルを指す。特定の実施形態において、免疫チェックポイントは、阻害シグナルである。特定の実施形態において、阻害シグナルは、ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２との相互作用である。特定の実施形態において、阻害シグナルは、ＣＤ２８結合を置き換えるための、ＣＴＬＡ－４と、ＣＤ８０またはＣＤ８６との相互作用である。特定の実施形態において、阻害シグナルは、ＬＡＧ－３と、ＭＨＣクラスＩＩ分子との相互作用である。特定の実施形態において、阻害シグナルは、ＴＩＭ－３と、そのリガンドの１つまたは複数、例えばガレクチン９、ＰｔｄＳｅｒ、ＨＭＧＢ１およびＣＥＡＣＡＭ１との相互作用である。特定の実施形態において、阻害シグナルは、１つまたは数種のＫＩＲと、そのリガンドとの相互作用である。特定の実施形態において、阻害シグナルは、ＴＩＧＩＴと、そのリガンドの１つまたは複数、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２およびＰＶＲＬ３との相互作用である。特定の実施形態において、阻害シグナルは、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａと、ＨＬＡ－Ｅとの相互作用である。特定の実施形態において、阻害シグナルは、ＶＩＳＴＡと、その結合パートナーとの相互作用である。特定の実施形態において、阻害シグナルは、１つまたは複数のシグレック（Ｓｉｇｌｅｃ）と、そのリガンドとの相互作用である。特定の実施形態において、阻害シグナルは、ＧＡＲＰと、そのリガンドの１つまたは複数との相互作用である。特定の実施形態において、阻害シグナルは、ＣＤ４７とＳＩＲＰαとの相互作用である。特定の実施形態において、阻害シグナルは、ＰＶＲＩＧとＰＶＲＬ２との相互作用である。特定の実施形態において、阻害シグナルは、ＣＳＦ１ＲとＣＳＦ１との相互作用である。特定の実施形態において、阻害シグナルは、ＢＴＬＡとＨＶＥＭとの相互作用である。特定の実施形態において、阻害シグナルは、アデノシン作動性経路の一部であり、例えば、ＣＤ３９およびＣＤ７３によって生産されるＡ２ＡＲおよび／またはＡ２ＢＲとアデノシンとの相互作用である。特定の実施形態において、阻害シグナルは、Ｂ７－Ｈ３とその受容体および／またはＢ７－Ｈ４とその受容体の相互作用である。特定の実施形態において、阻害シグナルは、ＩＤＯ、ＣＤ２０、ＮＯＸまたはＴＤＯによって媒介される。
用語「チェックポイント阻害剤」（ＣＰＩ）および「免疫チェックポイント（ＩＣＰ）阻害剤」は、本明細書において、同意語として使用される。この用語は、１種または複数のチェックポイントタンパク質を、完全または部分的に、低減する、阻害する、それに干渉する、もしくは負にモジュレートする結合剤などの分子を指すか、または免疫チェックポイントを阻害する、特に免疫チェックポイントの阻害シグナルを阻害する結合剤などの分子のような１つまたは複数のチェックポイントタンパク質の発現を、完全または部分的に、低減する、阻害する、それに干渉する、もしくは負にモジュレートする結合剤などの分子を指す。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、１種または複数のチェックポイントタンパク質に結合する。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質を調節する１つまたは複数の分子に結合する。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡレベルで、１種または複数のチェックポイントタンパク質の前駆体に結合する。本発明の開示に従ってチェックポイント阻害剤として機能するあらゆる薬剤を使用することができる。用語「部分的に」は、本明細書で使用される場合、レベルにおける、例えば、チェックポイントタンパク質の阻害のレベルにおける、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を意味する。
一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントの阻害シグナルを阻害するあらゆる化合物、例えばあらゆる結合剤であってもよく、この場合、阻害シグナルは、ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２との相互作用（このようなＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を阻害するチェックポイント阻害剤は、本明細書ではＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤とも称される）ＣＤ２８結合を置き換えるためのＣＴＬＡ－４と、ＣＤ８０またはＣＤ８６との相互作用；ＬＡＧ－３と、ＭＨＣクラスＩＩ分子との相互作用；ＴＩＭ－３と、そのリガンドの１つまたは複数、例えばガレクチン９、ＰｔｄＳｅｒ、ＨＭＧＢ１およびＣＥＡＣＡＭ１との相互作用；１つまたは数種のＫＩＲと、そのリガンドとの相互作用；ＴＩＧＩＴと、そのリガンド、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２およびＰＶＲＬ３の１つまたは複数との相互作用；ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａと、ＨＬＡ－Ｅとの相互作用；ＶＩＳＴＡと、その結合パートナーとの相互作用；１つまたは複数のシグレックと、そのリガンドとの相互作用；ＧＡＲＰと、そのリガンドの１つまたは複数との相互作用；ＣＤ４７と、ＳＩＲＰαとの相互作用；ＰＶＲＩＧと、ＰＶＲＬ２との相互作用；ＣＳＦ１Ｒと、ＣＳＦ１との相互作用；ＢＴＬＡと、ＨＶＥＭとの相互作用；アデノシン作動性経路の一部、例えば、Ａ２ＡＲおよび／またはＡ２ＢＲと、ＣＤ３９およびＣＤ７３によって生産されたアデノシンとの相互作用；Ｂ７－Ｈ３と、その受容体および／またはＢ７－Ｈ４ならびにその受容体との相互作用；ＩＤＯ、ＣＤ２０、ＮＯＸまたはＴＤＯによって媒介される阻害シグナルからなる群から選択される。一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、およびＧＡＲＰ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つである。一実施形態において、チェックポイント阻害剤は、阻止抗体、例えばＰＤ－１阻止抗体、ＣＴＬＡ４阻止抗体、ＰＤ－Ｌ１阻止抗体、ＰＤ－Ｌ２阻止抗体、ＴＩＭ－３阻止抗体、ＫＩＲ阻止抗体、ＬＡＧ－３阻止抗体、ＴＩＧＩＴ阻止抗体、ＶＩＳＴＡ阻止抗体、またはＧＡＲＰ阻止抗体であってもよい。ＰＤ－１阻止抗体の例としては、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、およびスパルタリズマブが挙げられる。ＣＴＬＡ４阻止抗体の例としては、イピリムマブおよびトレメリムマブが挙げられる。ＰＤ－Ｌ１阻止抗体の例としては、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、およびアベルマブが挙げられる。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号４４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、
（ｉ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
（ｉｉｉ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
を含み；
軽鎖可変領域は、
（ｉ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｉｉｉ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む。
本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体の一実施形態において、重鎖可変ドメインは、配列番号４３のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号４４のアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、
（ｉ）配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
（ｉｉｉ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
を含み、軽鎖可変領域は、
（ｉ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
（ｉｉｉ）配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む。
本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体の一実施形態において、重鎖可変ドメインは、配列番号８７のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号８８のアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体の一実施形態において、重鎖は、配列番号８９のアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号９０のアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、本明細書で開示される方法における使用に好適な免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１を標的化する抗体である。好ましい実施形態において、本明細書で開示される方法における使用に好適な免疫チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブである。
用語「免疫グロブリン」は、免疫グロブリンスーパーファミリーのタンパク質に関し、好ましくは、抗原受容体、例えば抗体またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）に関する。免疫グロブリンは、構造ドメイン、すなわち、特徴的な免疫グロブリン（Ｉｇ）フォールドを有する免疫グロブリンドメインを特徴とする。この用語は、膜結合型免疫グロブリンに加えて、可溶性免疫グロブリンを包含する。膜結合型免疫グロブリンはまた、表面免疫グロブリンまたは膜免疫グロブリンとも呼ばれ、これらは一般的にＢＣＲの一部である。可溶性免疫グロブリンは、一般的に抗体と呼ばれる。
免疫グロブリンの構造は、よく特徴付けられている。例えば、Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))を参照されたい。簡単に言えば、免疫グロブリンは、一般的に数々の鎖を含み、典型的には、ジスルフィド結合を介して連結された２つの同一な重鎖および２つの同一な軽鎖を含む。これらの鎖は、主として、免疫グロブリンドメインまたは領域で構成され、例えば、ＶＬまたはＶＬ（可変軽鎖）ドメイン／領域、ＣＬまたはＣＬ（定常軽鎖）ドメイン／領域、ＶＨまたはＶＨ（可変重鎖）ドメイン／領域、ならびにＣＨまたはＣＨ（定常重鎖）ドメイン／領域ＣＨ１（ＣＨ１）、ＣＨ２（ＣＨ２）、ＣＨ３（ＣＨ３）、およびＣＨ４（ＣＨ４）で構成される。重鎖定常領域は、典型的には、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３で構成される。ヒンジ領域は、重鎖のＣＨ１およびＣＨ２ドメインの間の領域であり、高度にフレキシブルである。ヒンジ領域中のジスルフィド結合は、ＩｇＧ分子中の２つの重鎖間の相互作用の一部である。各軽鎖は、典型的には、ＶＬおよびＣＬで構成される。軽鎖定常領域は、典型的には、１つのドメイン、ＣＬで構成される。ＶＨおよびＶＬ領域はさらに、超可変性を有する領域（または配列において高度に可変性であってもよく、および／または構造的に定義されたループの形態であってもよい高度可変領域）に細分でき、これはまた、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより高度に保存された領域が散在する相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる。各ＶＨおよびＶＬは、典型的には３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成され、これらは、アミノ末端からカルボキシ末端に、以下の順番：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配列されている（Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196, 901-917 (1987)も参照）。別段明記されない限り、または文脈上矛盾しない限り、本明細書におけるＣＤＲ配列は、ＤｏｍａｉｎＧａｐＡｌｉｇｎを使用してＩＭＧＴの規則に従って同定される（Lefranc MP., Nucleic Acids Research 1999;27:209-212 and Ehrenmann F., Kaas Q. and Lefranc M.-P. Nucleic Acids Res., 38, D301-307 (2010)；また、インターネットhttpアドレスwww.imgt.orgも参照されたい。別段明記されない限り、または文脈上矛盾しない限り、本発明の開示における定常領域中のアミノ酸位置への言及は、ＥＵナンバリングに従う（Edelman et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1969 May;63(1):78-85; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. 1991 NIH Publication No. 91-3242）。
５つのタイプの哺乳類免疫グロブリン重鎖、すなわちα、δ、ε、γ、およびμが存在し、これらは、異なるクラスの抗体、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭを構成する。可溶性免疫グロブリンの重鎖とは対照的に、膜または表面免疫グロブリンの重鎖は、膜貫通ドメインと、それらのカルボキシ末端に短い細胞質内ドメインとを含む。哺乳動物において、２つのタイプの軽鎖、すなわちラムダおよびカッパが存在する。免疫グロブリン鎖は、可変領域および定常領域を含む。定常領域は、実質的に、免疫グロブリンの異なるアイソタイプ内で保存されており、可変部分は高度に多様であり、抗原認識を担う。
用語「アミノ酸」および「アミノ酸残基」は、本明細書において同義的に使用される場合があり、限定とは理解されないものとする。アミノ酸は、各アミノ酸に特異的な側鎖（Ｒ基）と共に、アミン（－ＮＨ２）およびカルボキシル（－ＣＯＯＨ）官能基を含有する有機化合物である。本発明の開示の文脈において、アミノ酸は、構造および化学的特徴に基づいて分類することができる。したがって、アミノ酸のクラスは、以下の表の一方または両方に反映されている可能性がある：
表2: R基の構造および一般的な化学的特徴付けに基づく主要な分類
表3: アミノ酸残基の代替の物理的および機能的な分類
本発明の開示の目的のために、アミノ酸配列（ペプチド、タンパク質またはポリペプチド）の「変異体」は、アミノ酸挿入変異体、アミノ酸付加変異体、アミノ酸欠失変異体および／またはアミノ酸置換変異体を含む。用語「変異体」は、全ての突然変異体、スプライス変異体、翻訳後修飾された変異体、コンフォメーション、アイソフォーム、対立遺伝子変異体、種変異体、および種ホモログ、特に天然に存在するそれらを含む。用語「変異体」は、特に、アミノ酸配列の断片を含む。
アミノ酸挿入変異体は、特定のアミノ酸配列における単一または２つもしくはそれより多くのアミノ酸の挿入を含む。挿入を有するアミノ酸配列変異体の場合、１つまたは複数のアミノ酸残基がアミノ酸配列中の特定の部位に挿入されるが、得られた生成物の適切なスクリーニングによるランダムな挿入も可能である。
アミノ酸付加変異体は、１つまたは複数のアミノ酸、例えば１、２、３、５、１０、２０、３０、５０、またはそれより多くのアミノ酸の、アミノおよび／またはカルボキシ末端融合を含む。
アミノ酸欠失変異体は、配列からの１つまたは複数のアミノ酸の除去を特徴とし、例えば１、２、３、５、１０、２０、３０、５０、またはそれより多くのアミノ酸の除去を特徴とする。欠失は、タンパク質のいずれの位置にあってもよい。タンパク質のＮ末端および／またはＣ末端に欠失を含むアミノ酸欠失変異体はまた、Ｎ末端および／またはＣ末端トランケーション変異体とも呼ばれる。
アミノ酸置換変異体は、配列中の少なくとも１つの残基が除去され、その場所に別の残基が挿入されていることを特徴とする。あるアミノ酸の別のアミノ酸での置換は、保存的または非保存的置換として分類される場合もある。好ましくは、相同なタンパク質またはペプチド間で保存されていないアミノ酸配列中の位置における改変、および／またはアミノ酸を類似の特性を有する他のアミノ酸で置き換えることである。好ましくは、ペプチドおよびタンパク質変異体におけるアミノ酸変化は、保存的アミノ酸変化であり、すなわち、類似の電荷を有する、または電荷を有さないアミノ酸の置換である。保存的アミノ酸変化は、それらの側鎖において関連するアミノ酸のファミリーの１つの置換を含む。本発明の開示の文脈において、「保存的置換」は、１つのアミノ酸を、類似の構造的および／または化学的な特徴を有する別のアミノ酸で置換することであり、例えば、１つのアミノ酸残基を、上記の２つの表のいずれかで定義されるような同じクラスの別のアミノ酸残基で置換することであり、例えば、ロイシンはイソロイシンで置換されていてもよく、これはなぜなら、どちらも脂肪族の分岐した疎水性物質であるためである。同様に、アスパラギン酸はグルタミン酸で置換されていてもよく、これはなぜなら、どちらも小さい負電荷を有する残基であるためである。天然に存在するアミノ酸はまた、一般的に、以下の４つのファミリー：酸性（アスパラギン酸、グルタミン酸）、塩基性（リジン、アルギニン、ヒスチジン）、非極性（アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、および非荷電極性（グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、スレオニン、チロシン）アミノ酸に分けることができる。フェニルアラニン、トリプトファン、およびチロシンは、時には、芳香族アミノ酸として一緒に分類される。一実施形態において、保存的アミノ酸置換としては、以下のグループ内の置換が挙げられる：
－ グリシン、アラニン；
－ バリン、イソロイシン、ロイシン；
－ アスパラギン酸、グルタミン酸；
－ アスパラギン、グルタミン；
－ セリン、スレオニン；
－ リジン、アルギニン；および
－ フェニルアラニン、チロシン。
用語「位置～に相当するアミノ酸」および類似の表現は、本明細書で使用される場合、ヒトＩｇＧ１重鎖におけるアミノ酸位置の番号を指す。他の免疫グロブリンにおける対応するアミノ酸位置は、ヒトＩｇＧ１とのアライメントによって見出すことができる。したがって、ある配列におけるアミノ酸またはセグメントが、別の配列におけるアミノ酸またはセグメント「に対応する」とは、ある配列におけるアミノ酸またはセグメントが、ＡＬＩＧＮ、ＣｌｕｓｔａｌＷまたは類似のものなどの標準的な配列アライメントプログラムを典型的にはデフォルト設定で使用して他のアミノ酸またはセグメントとアライメントされ、ヒトＩｇＧ１重鎖と、少なくとも５０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の同一性を有することである。どのようにして配列または配列中のセグメントをアライメントすることによって、本発明の開示によるアミノ酸位置に対応する配列中の位置を決定するかは、当業界において周知とみなされる。
用語「抗体」（Ａｂ）は、本発明の開示の文脈において、典型的な生理学的条件下で、好ましくは、有意な期間の半減期で、例えば少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、約２４時間またはそれより長い、約４８時間またはそれより長い、約３、４、５、６、７日またはそれより長くなど、または他の任意の関連する機能的に定義された期間（例えば、抗原への抗体結合に関連する生理学的な応答を誘導する、促進する、強化する、および／もしくはモジュレートするのに十分な時間、ならびに／またはエフェクター活性を補充するのに抗体にとって十分な時間）で、抗原（特に抗原上のエピトープ）に特異的に結合する能力を有する、免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の断片、またはそれらのいずれかの誘導体を指す。特に、用語「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続した少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質を指す。用語「抗体」は、モノクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体および前述のもののいずれかの組合せを含む。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）および重鎖定常領域（ＣＨ）で構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）および軽鎖定常領域（ＣＬ）で構成される。可変領域および定常領域はまた、本明細書において、それぞれ可変ドメインおよび定常ドメインとしても言及される。ＶＨおよびＶＬ領域はさらに、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより高度に保存された領域が散在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性を有する領域に細分できる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成され、アミノ末端からカルボキシ末端に、以下の順番：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配列されている。ＶＨのＣＤＲは、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３（またはＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３）と呼ばれ、ＶＬのＣＤＲは、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３（またはＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３）と呼ばれる。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、重鎖定常領域（ＣＨ）および軽鎖定常領域（ＣＬ）を含み、ＣＨは、定常ドメインＣＨ１、ヒンジ領域、ならびに定常ドメインＣＨ２およびＣＨ３（アミノ末端からカルボキシ末端に、以下：ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３の順番で配列されている）にさらに細分できる。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）やＣ１ｑなどの補体系の構成要素を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。抗体は、天然源または組換え源由来の無傷の免疫グロブリンであってもよいし、無傷の免疫グロブリンの免疫活性部分であってもよい。抗体は、典型的には、免疫グロブリン分子の四量体である。抗体は、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、Ｆｖ、ＦａｂおよびＦ（ａｂ）２、加えて、単鎖抗体およびヒト化抗体などの様々な形態で存在していてもよい。
免疫グロブリン分子の重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。用語「結合領域」および「抗原結合領域」は、本明細書において同義的に使用され、抗原と相互作用し、ＶＨ領域とＶＬ領域の両方を含む領域を指す。抗体は、本明細書で使用される場合、単一特異性抗体だけでなく、複数の、例えば２つまたはそれより多く、例えば３つまたはそれより多くの異なる抗原結合領域を含む多重特異性抗体も含む。
上記で示したように、本明細書における抗体という用語は、別段明記されない限り、または明らかに文脈上矛盾しない限り、抗原結合断片である抗体の断片、すなわち抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の断片を含む。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって発揮できることが示されている。用語「抗体」内に包含される抗原結合断片の例としては、（ｉ）Ｆａｂ’もしくはＦａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる１価断片、またはＷＯ２００７／０５９７８２（Ｇｅｎｍａｂ）に記載されるような１価抗体；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む２価断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインから実質的になるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインから実質的になるＦｖ断片；（ｖ）ＶＨドメインから実質的になり、ドメイン抗体（Holt et al; Trends Biotechnol. 2003 Nov;21(11):484-90）とも呼ばれるｄＡｂ断片（Ward et al., Nature 341, 544-546 (1989)）；（ｖｉ）ラクダまたはナノボディ分子（Revets et al; Expert Opin Biol Ther. 2005 Jan;5(1):111-24）；および（ｖｉｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインのＶＬおよびＶＨは別の遺伝子でコードされるが、それらは、ＶＬおよびＶＨ領域が対合して１価分子を形成する単一のタンパク質鎖としてそれらが作製されることを可能にする合成リンカーによって、組換え法を使用して合体させることができる（単鎖抗体または単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知であり、例えばBird et al., Science 242, 423-426 (1988) and Huston et al., PNAS USA 85, 5879-5883 (1988)を参照されたい）。このような単鎖抗体は、別段の断りがない限り、または文脈によって明らかに示されていない限り、抗体という用語に包含される。このような断片は一般的に抗体の意味のうちに含まれるが、それらは、集合的に、それぞれ独立して、様々な生物学的な特性および有用性を呈する本発明の開示の固有な特徴である。本発明の開示の文脈におけるこれらのおよび他の有用な抗体断片、加えてこのような断片の二重特異性様式は、さらに本明細書において論じられる。抗体という用語はまた、別段の規定がない限り、酵素的切断、ペプチド合成、および組換え技術などのあらゆる公知の技術によって提供される、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗体様ポリペプチド、例えばキメラ抗体およびヒト化抗体、ならびに抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体断片（抗原結合断片）も含むことも理解されるべきである。
生成されたままの抗体は、何らかのアイソタイプを有する可能性がある。用語「アイソタイプ」は、本明細書で使用される場合、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる免疫グロブリンのクラス（例えばＩｇＧ（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＤ、ＩｇＡ（例えばＩｇＡ１、ＩｇＡ２）、ＩｇＥ、ＩｇＭ、またはＩｇＹ）を指す。本明細書において特定のアイソタイプ、例えばＩｇＧ１が述べられる場合、この用語は、具体的なアイソタイプ配列、例えば特定のＩｇＧ１配列に限定されないが、抗体が、配列の点で、他のアイソタイプよりもそのアイソタイプに、例えばＩｇＧ１により近いことを示すのに使用される。したがって、例えば本明細書で開示されるＩｇＧ１抗体は、定常領域に変化を含む天然に存在するＩｇＧ１抗体の配列変異体であり得る。
ＩｇＧ１抗体は、アロタイプと呼ばれる複数の多形変異体で存在する可能性があり（Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7で総論されている）、そのうちのいずれかは、本明細書に記載の実施形態の一部における使用に好適である。ヒト集団における一般的なアロタイプ変異体は、ａ、ｆ、ｎ、ｚという文字またはそれらの組合せによって表示されるものである。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、抗体は、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域を含む重鎖Ｆｃ領域を含んでいてもよい。さらなる実施形態において、ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１を含む。
用語「多重特異性抗体」は、本発明の開示の状況において、異なる抗体配列によって定義される少なくとも２つの異なる抗原結合領域を有する抗体を指す。一部の実施形態において、前記異なる抗原結合領域は、同じ抗原上の異なるエピトープと結合する。しかしながら、好ましい実施形態において、前記異なる抗原結合領域は、異なる標的抗原と結合する。一実施形態において、多重特異性抗体は、「二重特異性抗体」または「ｂｓ」である。多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体は、本明細書の以下に記載される二重特異性または多重特異性抗体の様式のいずれかを含むどのような様式を有していてもよい。
用語「全長」は、抗体の文脈で使用される場合、抗体が、断片ではないが、天然のそのアイソタイプで通常見出される特定のアイソタイプのドメインの全てを含有する、例えばＩｇＧ１抗体の場合、ＶＨ、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、ヒンジ、ＶＬおよびＣＬドメインを含有することを示す。
用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列およびヒト免疫グロブリン定常ドメイン由来の可変およびフレームワーク領域を有する抗体を含むことが意図される。本明細書で開示されるヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムまたは部位特異的突然変異誘発によって、またはインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）での体細胞突然変異によって導入された突然変異、挿入または欠失）を含んでいてもよい。しかしながら、用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、別の非ヒト種、例えばマウスの生殖細胞系由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされた抗体を含むことは意図されない。
用語「キメラ抗体」は、本明細書で使用される場合、可変領域が非ヒト種由来（例えばげっ歯類由来）であり、定常領域が異なる種、例えばヒト由来である抗体を指す。キメラ抗体は、抗体操作によって生成してもよい。「抗体操作」は、一般的に抗体の様々な種類の改変に使用される用語であり、抗体操作のためのプロセスは、当業者周知である。特に、キメラ抗体は、Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning: A laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, Ch. 15に記載されるような標準的なＤＮＡ技術を使用することによって生成することができる。したがって、キメラ抗体は、遺伝学的に、または酵素的に操作された組換え抗体であり得る。キメラ抗体を生成することは当業者の知識の範囲内であり、したがって、キメラ抗体の生成は、本明細書に記載されたもの以外の他の方法によって実行することができる。ヒトにおける治療用途のためのキメラモノクローナル抗体は、非ヒト抗体、例えばげっ歯類抗体の予想される抗体免疫原性を低減するように開発されている。これらは、典型的には、目的の抗原に特異的な非ヒト（例えばマウスまたはウサギ）可変領域、ならびにヒト定常抗体重鎖および軽鎖ドメインを含有していてもよい。用語「可変領域」または「可変ドメイン」は、キメラ抗体の文脈で使用される場合、後述するように、免疫グロブリンの重鎖および軽鎖両方のＣＤＲおよびフレームワーク領域を含む領域を指す。
用語「ヒト化抗体」は、本明細書で使用される場合、ヒト可変ドメインに対して高いレベルの配列相同性を含有するように改変されたヒト抗体定常ドメインおよび非ヒト可変ドメインを含有する、遺伝子操作された非ヒト抗体を指す。これは、相同なヒトアクセプターフレームワーク領域（ＦＲ）上に、一緒になって抗原結合部位を形成する６つの非ヒト抗体相補性決定領域（ＣＤＲ）をグラフトすることによって達成することができる（ＷＯ９２／２２６５３およびＥＰ０６２９２４０を参照）。親抗体の結合親和性および特異性を十分に再構成するために、親抗体（すなわち非ヒト抗体）からのフレームワーク残基のヒトフレームワーク領域への置換（復帰突然変異）が必要な場合がある。構造的な相同性モデリングは、抗体の結合特性に重要なフレームワーク領域中のアミノ酸残基を同定するのに役立つ可能性がある。したがって、ヒト化抗体は、非ヒトＣＤＲ配列、主として、非ヒトアミノ酸配列に対する１つまたは複数のアミノ酸復帰突然変異を含んでいてもよいヒトフレームワーク領域、および完全ヒト定常領域を含んでいてもよい。親和性や生化学的特性などの好ましい特徴を有するヒト化抗体を得るために、追加のアミノ酸改変が適用されてもよく、このような改変は、必ずしも復帰突然変異ではなくてもよい。
別のタンパク質「由来の」、例えば親タンパク質「由来の」タンパク質は、本明細書で使用される場合、タンパク質の１つまたは複数のアミノ酸配列が、他のまたは親タンパク質における１つまたは複数のアミノ酸配列と同一であるかまたは類似していることを意味する。例えば、別のまたは親の抗体、結合アーム、抗原結合領域、または定常領域由来の、抗体、結合アーム、抗原結合領域、定常領域などにおいて、１つまたは複数のアミノ酸配列は、他のまたは親の抗体、結合アーム、抗原結合領域、または定常領域のアミノ酸配列と同一であるかまたは類似している。このような１つまたは複数のアミノ酸配列の例としては、これらに限定されないが、ＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ、ならびに／またはフレームワーク領域、ＶＨ、ＶＬ、ＣＬ、ヒンジ、もしくはＣＨ領域の１つもしくは複数もしくは全てのアミノ酸配列が挙げられる。例えば、ヒト化抗体は、本明細書では非ヒト親抗体「由来の」と記載される場合があり、これは、少なくともＶＬおよびＶＨ ＣＤＲ配列が、前記非ヒト親抗体のＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ配列と同一であるかまたは類似していることを意味する。キメラ抗体は、本明細書では非ヒト親抗体「由来」と記載される場合があり、これは、典型的には、ＶＨおよびＶＬ配列が、非ヒト親抗体の配列と同一であるかまたは類似している可能性があることを意味する。別の例は、特定の親抗体「由来」と本明細書に記載される場合がある結合アームまたは抗原結合領域であり、これは、前記結合アームまたは抗原結合領域が、典型的には、前記親抗体の結合アームまたは抗原結合領域と同一な、または類似したＶＨおよび／もしくはＶＬ ＣＤＲ、またはＶＨおよび／もしくはＶＬ配列を含むことを意味する。しかしながら、本明細書の他所で記載されるように、アミノ酸改変、例えば突然変異は、所望の特徴を導入するために、抗体、結合アーム、抗原結合領域などにおけるＣＤＲ、定常領域またはそれ以外の場所になされていてもよい。第１のタンパク質または親タンパク質由来の１つまたは複数の配列の文脈で使用される場合、「類似の」アミノ酸配列は、好ましくは、少なくとも約５０％、例えば少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９７％、９８％もしくは９９％の配列同一性を有する。
非ヒト抗体は、様々な異なる種で生成でき、例えばマウス、ウサギ、ニワトリ、モルモット、ラマおよびヤギで生成できる。
モノクローナル抗体は、従来のモノクローナル抗体手法、例えば、Kohler and Milstein, Nature 256: 495 (1975)の標準的な体細胞ハイブリダイゼーション技術などの様々な技術によって生産することができる。モノクローナル抗体を生産するための他の技術、例えば、Ｂリンパ球のウイルスもしくは腫瘍形成性形質転換、または抗体遺伝子のライブラリーを使用するファージディスプレイ技術を採用してもよく、このような方法は当業者周知である。
このような非ヒト種におけるハイブリドーマ生産は、非常によく確立された手順である。融合のための免疫動物／非ヒト種の脾細胞の単離のための免疫化プロトコールおよび技術が当業界において公知である。また融合パートナー（例えば、マウス骨髄腫細胞）および融合手順も公知である。
本明細書において使用される場合、文脈上矛盾しない限り、用語「Ｆａｂアーム」または「アーム」は、１つの重鎖－軽鎖の対を指し、本明細書において「半分子」と同義的に使用される。
用語「抗原結合領域を含む結合アーム」は、抗原結合領域を含む抗体分子または断片を意味する。したがって、結合アームは、例えば、６つのＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ配列、ＶＨおよびＶＬ配列、ＦａｂもしくはＦａｂ’断片、またはＦａｂアームを含んでいてもよい。
本明細書において使用される場合、文脈上矛盾しない限り、用語「Ｆｃ領域」は、免疫グロブリンの重鎖の２つのＦｃ配列からなる抗体領域を指し、この場合、前記Ｆｃ配列は、少なくともヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン、およびＣＨ３ドメインを含む。一実施形態において、用語「Ｆｃ領域」は、本明細書で使用される場合、抗体のＮ末端からＣ末端の方向に、少なくともヒンジ領域、ＣＨ２領域およびＣＨ３領域を含む領域を指す。抗体のＦｃ領域は、免疫系の様々な細胞（例えばエフェクター細胞）や補体系の構成要素を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。
本発明の開示の文脈において、多重特異性抗体を含む抗体に関して使用される用語「より低い程度にＦｃ媒介エフェクター機能を誘導する」は、抗体が、（ｉ）前記抗体と同じＣＤＲ配列、特に同じ第１および第２の抗原結合領域を含むＣＤＲ配列、および（ｉｉ）ヒトＩｇＧ１ヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３領域を含む２つの重鎖を含むヒトＩｇＧ１抗体と比較してより低い程度に、Ｆｃ媒介エフェクター機能、例えば、特にＩｇＧ Ｆｃ受容体（ＦｃガンマＲ、ＦｃγＲ）結合、Ｃ１ｑ結合、ＡＤＣＣまたはＣＤＣの列挙から選択される機能を誘導することを意味する。
Ｆｃ媒介エフェクター機能は、ＦｃγＲへの結合、Ｃ１ｑへの結合、またはＦｃγＲを介したＦｃ媒介架橋の誘導によって測定することができる。
用語「ヒンジ領域」は、本明細書で使用される場合、免疫グロブリン重鎖のヒンジ領域を指す。したがって、例えば、ヒトＩｇＧ１抗体のヒンジ領域は、Ｋａｂａｔ（Kabat, E.A. et al., Sequences of proteins of immunological interest. 5th Edition - US Department of Health and Human Services, NIH publication No. 91-3242, pp 662,680,689 (1991)）に記載のＥＵナンバリングに従って、アミノ酸２１６～２３０に対応する。しかしながら、ヒンジ領域はまた、本明細書に記載される他のサブタイプのいずれかであってもよい。
用語「ＣＨ１領域」または「ＣＨ１ドメイン」は、本明細書で使用される場合、免疫グロブリン重鎖のＣＨ１領域を指す。したがって、例えば、ヒトＩｇＧ１抗体のＣＨ１領域は、Ｋａｂａｔ（同書中）に記載のＥＵナンバリングに従って、アミノ酸１１８～２１５に対応する。しかしながら、ＣＨ１領域はまた、本明細書に記載される他のサブタイプのいずれかであってもよい。
用語「ＣＨ２領域」または「ＣＨ２ドメイン」は、本明細書で使用される場合、免疫グロブリン重鎖のＣＨ２領域を指す。したがって、例えば、ヒトＩｇＧ１抗体のＣＨ２領域は、Ｋａｂａｔ（同書中）に記載のＥＵナンバリングに従って、アミノ酸２３１～３４０に対応する。しかしながら、ＣＨ２領域はまた、本明細書に記載される他のサブタイプのいずれかであってもよい。
用語「ＣＨ３領域」または「ＣＨ３ドメイン」は、本明細書で使用される場合、免疫グロブリン重鎖のＣＨ３領域を指す。したがって、例えば、ヒトＩｇＧ１抗体のＣＨ３領域は、Ｋａｂａｔ（同書中）に記載のＥＵナンバリングに従って、アミノ酸３４１～４４７に対応する。しかしながら、ＣＨ３領域はまた、本明細書に記載される他のサブタイプのいずれかであってもよい。
用語「１価抗体」は、本発明の開示の文脈において、抗体分子が、抗原の単一の分子と結合することが可能であり、したがって抗原の架橋が可能ではないことを意味する。
「ＣＤ４０抗体」または「抗ＣＤ４０抗体」は、上述した通り抗原ＣＤ４０に特異的に結合する抗体である。
「ＣＤ１３７抗体」または「抗ＣＤ１３７抗体」は、上述した通り抗原ＣＤ１３７に特異的に結合する抗体である。
「ＣＤ４０ｘＣＤ１３７抗体」または「抗ＣＤ４０ｘＣＤ１３７抗体」は、２つの異なる抗原結合領域を含み、抗原結合領域の一方は抗原ＣＤ４０に特異的に結合し、その他方は抗原ＣＤ１３７に特異的に結合する二重特異性抗体である。
本明細書で使用される場合、用語「結合すること」または「結合が可能な」は、予め決定された抗原またはエピトープへの抗体の結合の文脈において、典型的には、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して決定される場合、または、例えば、リガンドとして抗原を使用し、分析物として抗体を使用して、ＢＩＡｃｏｒｅ ３０００装置で表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術を使用して決定される場合、約１０－７Ｍもしくはそれ未満、例えば約１０－８Ｍもしくはそれ未満、例えば約１０－９Ｍもしくはそれ未満、約１０－１０Ｍもしくはそれ未満、もしくは約１０－１１ＭのＫＤ、またはそれより一層低いＫＤに相当する親和性で結合することである。抗体は、予め決定された抗原または密接に関連する抗原以外の非特異的な抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合に関して、そのＫＤの少なくとも１０分の１、例えば少なくとも１００分の１、例えば少なくとも１，０００分の１、例えば少なくとも１０，０００分の１、例えば少なくとも１００，０００分の１のＫＤに相当する親和性で、予め決定された抗原に結合する。親和性がどの程度高いかを示す量は、抗体のＫＤに依存しており、したがって、抗体のＫＤが極めて低い場合（すなわち抗体が高度に特異的である場合）、抗原に対する親和性が非特異的な抗原に対する親和性よりどれぐらい低いかの程度が少なくとも１０，０００分の１になり得る。
用語「ｋｄ」（秒－１）は、本明細書で使用される場合、特定の抗体－抗原相互作用の解離速度定数を指す。前記値はまた、ｋｏｆｆ値とも称される。
用語「ＫＤ」（Ｍ）は、本明細書で使用される場合、特定の抗体－抗原相互作用の解離平衡定数を指す。
２つの抗体は、同じ抗原や同じエピトープに結合する場合、それらは「同じ特異性」を有する。試験される抗体が特定の抗原結合抗体と同じエピトープを認識するかどうか、すなわち、抗体が同じエピトープに結合するかどうかは、当業者に周知の様々な方法によって試験することができる。
抗体間の競合は、クロスブロッキングアッセイによって検出することができる。例えば、競合ＥＬＩＳＡアッセイは、クロスブロッキングアッセイとして使用することができる。例えば、マイクロタイタープレートのウェル上に標的抗原をコーティングしてもよいし、抗原に結合する抗体および候補の競合する試験抗体を添加してもよい。ウェル中の抗原に結合した抗原結合抗体の量は、同じエピトープへの結合に関してそれと競合する候補の競合する試験抗体の結合能力と間接的に相関する。具体的には、同じエピトープに対する候補の競合する試験抗体の親和性が大きいほど、抗原でコーティングされたウェルに結合した抗原に結合する抗体の量はより少なくなる。ウェルに結合した抗原に結合する抗体の量は、検出可能な、または測定可能な標識化物質で抗体を標識付けることによって測定することができる。
別の抗体、例えば本明細書に記載される重鎖および軽鎖可変領域を含む抗体と、または別の抗体の抗原に特異性を有する抗体、例えば本明細書に記載される重鎖および軽鎖可変領域を含む抗体と、抗原への結合に関して競合する抗体は、本明細書に記載される前記重鎖および／または軽鎖可変領域の変異体を含む抗体、例えば、ＣＤＲにおける改変および／または本明細書に記載される特定の程度の同一性を含む抗体であり得る。
「単離された多重特異性抗体」は、本明細書で使用される場合、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない多重特異性抗体（例えば、ＣＤ４０およびＣＤ１３７に特異的に結合する単離された二重特異性抗体が、ＣＤ４０またはＣＤ１３７に特異的に結合する単一特異性抗体を実質的に含まないこと）を指すことが意図される。
用語「モノクローナル抗体」は、本明細書で使用される場合、単一の分子の組成を有する抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を提示する。
用語「第１および第２のＣＨ３領域間のヘテロ二量体相互作用」は、本明細書において使用される場合、第１のＣＨ３／第２のＣＨ３のヘテロ二量体抗体における、第１のＣＨ３領域と第２のＣＨ３領域との相互作用を指す。
用語「第１および第２のＣＨ３領域のホモ二量体相互作用」は、本明細書において使用される場合、第１のＣＨ３／第１のＣＨ３のホモ二量体抗体における第１のＣＨ３領域と別の第１のＣＨ３領域との相互作用、および第２のＣＨ３／第２のＣＨ３のホモ二量体抗体における第２のＣＨ３領域と別の第２のＣＨ３領域との相互作用を指す。
用語「ホモ二量体抗体」は、本明細書において使用される場合、２つの第１のＦａｂアームまたは半分子を含む抗体であって、前記Ｆａｂアームまたは半分子のアミノ酸配列は同じであるものを指す。
用語「ヘテロ二量体抗体」は、本明細書において使用される場合、第１および第２のＦａｂアームまたは半分子を含む抗体であって、前記第１および第２のＦａｂアームまたは半分子のアミノ酸配列は異なるものを指す。特に、前記第１および第２のＦａｂアーム／半分子のＣＨ３領域もしくは抗原結合領域、またはＣＨ３領域および抗原結合領域は異なる。
用語「還元条件」または「還元性の環境」は、抗体のヒンジ領域におけるシステイン残基などの基質が、酸化された状態より還元された状態になる可能性が高い条件または環境を指す。
本発明の開示はまた、実施例の二重特異性抗体の、ＶＬ領域、ＶＨ領域、またはＣＤＲの１つもしくは複数の機能的な変異体を含む、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体も記載する。二重特異性抗体の文脈において使用されるＶＬ、ＶＨ、またはＣＤＲの機能的な変異体は、二重特異性抗体の各抗原結合領域が、親の二重特異性抗体の少なくとも実質的な比率（少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれより高い比率）の親和性および／または特異性／選択性を保持することをそれでもなお可能にし、一部の場合において、このような二重特異性抗体は、親の二重特異性抗体より大きい親和性、選択性および／または特異性と関連する可能性がある。
このような機能的な変異体は、典型的には、親の二重特異性抗体と有意な配列同一性を保持する。２つの配列間のパーセント同一性は、２つの配列の最適なアライメントのために導入する必要があるギャップの数、および各ギャップの長さを考慮に入れた、配列が共通する同一な位置の数の関数である（すなわち、％相同性＝同一な位置の数／位置の総数×１００）。２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間のパーセント同一性は、例えば、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれたE. Meyers and W. Miller, Comput. Appl. Biosci 4, 11-17 (1988)のアルゴリズムを使用して、ＰＡＭ１２０重量残基表（ｗｅｉｇｈｔ ｒｅｓｉｄｕｅ ｔａｂｌｅ）、１２のギャップレングスペナルティーおよび４のギャップペナルティーを使用して決定することができる。加えて、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は、Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48, 444-453 (1970)のアルゴリズムを使用して決定することができる。
本発明の開示の文脈において、別段の指定がない限り、突然変異を記載するのに以下の表記法が使用される：ｉ）所与の位置におけるアミノ酸の置換は、例えばＫ４０９Ｒと表記され、これは、タンパク質の４０９位におけるリジンのアルギニンでの置換を意味すること；およびｉｉ）特定の変異体に関して、任意のアミノ酸残基を示すためのコードＸａａおよびＸを含む特定の３文字または１文字のコードが使用されること。したがって、４０９位におけるリジンのアルギニンでの置換は、Ｋ４０９Ｒと表示され、４０９位におけるリジンの任意のアミノ酸残基での置換は、Ｋ４０９Ｘと表示される。４０９位におけるリジンの欠失の場合、これは、Ｋ４０９＊によって示される。
例示的な変異体としては、主として保存的置換によって親配列のＶＨおよび／またはＶＬおよび／またはＣＤＲとは異なる変異体が挙げられる；例えば、変異体における置換のうち１２個、例えば１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１個が、保存的アミノ酸残基での置き換えである。
本発明の開示の文脈において、保存的置換は、表２および３で定義されたアミノ酸のクラス内の置換によって定義することができる。
用語「ＣＤ４０」は、本明細書で使用される場合、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー５（ＴＮＦＲＳＦ５）とも称されるＣＤ４０を指し、これは、リガンドＴＮＦＳＦ５／ＣＤ４０Ｌの受容体である。ＣＤ４０は、マクロファージおよびＢ細胞においてＥＲＫを活性化し、Ｂ細胞による免疫グロブリン分泌の誘導をもたらすＴＲＡＦ６およびＭＡＰ３Ｋ８媒介シグナルを変換することが公知である。ＣＤ４０に使用される他の同義語としては、これらに限定されないが、Ｂ細胞表面抗原ＣＤ４０、Ｂｐ５０、ＣＤ４０Ｌ受容体およびＣＤｗ４０が挙げられる。一実施形態において、ＣＤ４０は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ２５９４２を有するヒトＣＤ４０である。ヒトＣＤ４０の配列はまた、配列番号３５にも示される。配列番号３５のアミノ酸１～２０は、ヒトＣＤ４０のシグナルペプチドに相当し；一方で配列番号３５のアミノ酸２１～１９３は、ヒトＣＤ４０の細胞外ドメインに相当し；タンパク質の残部；すなわち配列番号３５のアミノ酸１９４～２１５および２１６～２７７は、それぞれ膜貫通および細胞質内ドメインである。
用語「ＣＤ１３７」は、本明細書で使用される場合、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９（ＴＮＦＲＳＦ９）とも称されるＣＤ１３７（４－１ＢＢ）を指し、これは、リガンドＴＮＦＳＦ９／４－１ＢＢＬの受容体である。ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）は、Ｔ細胞活性化に関与すると考えられる。ＣＤ１３７の他の同義語としては、これらに限定されないが、４－１ＢＢリガンド受容体、ＣＤｗ１３７、Ｔ細胞抗原４－１ＢＢホモログおよびＴ細胞抗原ＩＬＡが挙げられる。一実施形態において、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ０７０１１を有するヒトＣＤ１３７（４－１ＢＢ）である。ヒトＣＤ１３７の配列はまた、配列番号３７にも示される。配列番号３７のアミノ酸１～２３は、ヒトＣＤ１３７のシグナルペプチドに相当し；一方で配列番号３７のアミノ酸２４～１８６は、ヒトＣＤ１３７の細胞外ドメインに相当し；タンパク質の残部、すなわち配列番号３７のアミノ酸１８７～２１３および２１４～２５５は、それぞれ膜貫通および細胞質内ドメインである。
「プログラム死－１（ＰＤ－１）」受容体は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体を指す。ＰＤ－１（ＣＤ２７９としても公知）は、インビボで前もって活性化されたＴ細胞上に優勢に発現され、２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１またはＣＤ２７４としても公知）およびＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣまたはＣＤ２７３としても公知）に結合する。用語「ＰＤ－１」は、本明細書で使用される場合、ヒトＰＤ－１（ｈＰＤ－１）、ｈＰＤ－１の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＤ－１と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。ヒトＰＤ－１の配列はまた、配列番号３９にも示される。「プログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）」は、ＰＤ－１に結合するとＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方調節するＰＤ－１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの１つである（他方はＰＤ－Ｌ２である）。用語「ＰＤ－Ｌ１」は、本明細書で使用される場合、ヒトＰＤ－Ｌ１（ｈＰＤ－Ｌ１）、ｈＰＤ－Ｌ１の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、例えばマカク（カニクイザル）、アフリカゾウ、イノシシおよびマウスＰＤ－Ｌ１（例えば、それぞれＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０５４８６２．１、ＸＰ＿００５５８１８３６、ＸＰ＿００３４１３５３３、ＸＰ＿００５６６５０２３およびＮＰ＿０６８６９３を参照）、ならびにｈＰＤ－Ｌ１と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。ヒトＰＤ－Ｌ１の配列はまた、配列番号４０にも示され、それにおいてアミノ酸１～１８がシグナルペプチドであると予測される。マカク（カニクイザル）ＰＤ－Ｌ１の配列はまた、配列番号４１にも示され、それにおいてアミノ酸１～１８がシグナルペプチドであると予測される。用語「ＰＤ－Ｌ２」は、本明細書で使用される場合、ヒトＰＤ－Ｌ２（ｈＰＤ－Ｌ２）、ｈＰＤ－Ｌ２の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＤ－Ｌ２と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。ＰＤ－１のリガンド（ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）は、抗原提示細胞、例えば樹状細胞またはマクロファージ、および他の免疫細胞の表面上で発現される。ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２への結合は、Ｔ細胞活性化の下方調節をもたらす。ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２を発現するがん細胞は、ＰＤ－１を発現するＴ細胞をスイッチオフすることができ、これが抗がん免疫応答の抑制をもたらす。ＰＤ－１とそのリガンドとの相互作用は、腫瘍浸潤リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体によって媒介される増殖の減少、およびがん性細胞による免疫回避をもたらす。免疫抑制は、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１との局所的な相互作用を阻害することによって逆転することができ、この作用は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との相互作用が同様にブロックされると相加的である。
「細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原－４（ＣＴＬＡ－４）」（ＣＤ１５２としても公知）は、Ｔ細胞表面分子であり、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。このタンパク質は、ＣＤ８０（Ｂ７－１）およびＣＤ８６（Ｂ７－２）に結合することによって免疫系を下方調節する。用語「ＣＴＬＡ－４」は、本明細書で使用される場合、ヒトＣＴＬＡ－４（ｈＣＴＬＡ－４）、ｈＣＴＬＡ－４の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＣＴＬＡ－４と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。ＣＴＬＡ－４は、ＣＤ８０およびＣＤ８６により一層高い結合親和性を有する刺激性チェックポイントタンパク質ＣＤ２８のホモログである。ＣＴＬＡ４は、活性化Ｔ細胞の表面上で発現され、そのリガンドは、プロフェッショナル抗原提示細胞の表面上で発現される。ＣＴＬＡ４のそのリガンドへの結合は、ＣＤ２８の共刺激シグナルを妨げ、阻害シグナルを生産する。したがって、ＣＴＬＡ－４は、Ｔ細胞活性化を下方調節する。ヒトＣＴＬＡ－４の配列はまた、配列番号４２にも示される。
「ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体」（ＴＩＧＩＴ、またＷＵＣＡＭまたはＶｓｔｍ３としても公知）は、Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上の免疫受容体であり、ＤＣ、マクロファージ上のＰＶＲ（ＣＤ１５５）など、ならびにＰＶＲＬ２（ＣＤ１１２；ネクチン－２）およびＰＶＲＬ３（ＣＤ１１３；ネクチン－３）に結合し、Ｔ細胞媒介性免疫を調節する。用語「ＴＩＧＩＴ」は、本明細書で使用される場合、ヒトＴＩＧＩＴ（ｈＴＩＧＩＴ）、ｈＴＩＧＩＴの変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＴＩＧＩＴと少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。用語「ＰＶＲ」は、本明細書で使用される場合、ヒトＰＶＲ（ｈＰＶＲ）、ｈＰＶＲの変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＶＲと少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。用語「ＰＶＲＬ２」は、本明細書で使用される場合、ヒトＰＶＲＬ２（ｈＰＶＲＬ２）、ｈＰＶＲＬ２の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＶＲＬ２と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。用語「ＰＶＲＬ３」は、本明細書で使用される場合、ヒトＰＶＲＬ３（ｈＰＶＲＬ３）、ｈＰＶＲＬ３の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＶＲＬ３と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。
「ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター」（ＢＴＬＡ、またＣＤ２７２としても公知）は、Ｔｈ１で発現されるがＴｈ２細胞で発現されないＴＮＦＲファミリーメンバーである。ＢＴＬＡ発現は、Ｔ細胞が活性化されている間に誘導され、特に、ＣＤ８＋Ｔ細胞の表面上で発現される。用語「ＢＴＬＡ」は、本明細書で使用される場合、ヒトＢＴＬＡ（ｈＢＴＬＡ）、ｈＢＴＬＡの変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＢＴＬＡと少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。ＢＴＬＡ発現は、ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞のエフェクター細胞表現型への分化の間に徐々に下方調節される。腫瘍特異的ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞は、高いレベルのＢＴＬＡを発現する。ＢＴＬＡは、「ヘルペスウイルス侵入メディエーター」（ＨＶＥＭ、またＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ２７０としても公知）に結合し、Ｔ細胞阻害に関与する。用語「ＨＶＥＭ」は、本明細書で使用される場合、ヒトＨＶＥＭ（ｈＨＶＥＭ）、ｈＨＶＥＭの変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＨＶＥＭと少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。ＢＴＬＡ－ＨＶＥＭ複合体は、Ｔ細胞免疫応答を負に調節する。
「キラー細胞免疫グロブリン様受容体」（ＫＩＲ）は、健康な細胞から罹患した細胞の間の分化に関与するＮＫ Ｔ細胞およびＮＫ細胞上のＭＨＣクラスＩ分子の受容体である。ＫＩＲは、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）Ａ、ＢおよびＣに結合し、これが、正常な免疫細胞活性化を抑制する。用語「ＫＩＲ」は、本明細書で使用される場合、ヒトＫＩＲ（ｈＫＩＲ）、ｈＫＩＲの変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＫＩＲと少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。用語「ＨＬＡ」は、本明細書で使用される場合、ＨＬＡの変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにＨＬＡと少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。本明細書で使用されるＫＩＲは、特に、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、および／またはＫＩＲ２ＤＬ３を指す。
「リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）」（ＣＤ２２３としても公知）は、ＭＨＣクラスＩＩ分子に結合することによるリンパ球活性の阻害に関連する阻害性受容体である。この受容体は、Ｔｒｅｇ細胞の機能を強化し、免疫応答の抑制を引き起こすＣＤ８＋エフェクターＴ細胞の機能を阻害する。ＬＡＧ－３は、活性化Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞およびＤＣ上で発現される。用語「ＬＡＧ－３」は、本明細書で使用される場合、ヒトＬＡＧ－３（ｈＬＡＧ－３）、ｈＬＡＧ－３の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびに少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。
「Ｔ細胞膜タンパク質－３（ＴＩＭ－３）」（ＨＡＶｃｒ－２としても公知）は、Ｔｈ１細胞応答の阻害によるリンパ球活性の阻害に関与する阻害性受容体である。そのリガンドは、ガレクチン９（ＧＡＬ９）であり、これは、様々な種類のがんにおいて上方調節されている。他のＴＩＭ－３リガンドとしては、ホスファチジルセリン（ＰｔｄＳｅｒ）、高移動度グループタンパク質１（ＨＭＧＢ１）および癌胎児性抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ１）が挙げられる。用語「ＴＩＭ－３」は、本明細書で使用される場合、ヒトＴＩＭ３（ｈＴＩＭ－３）、ｈＴＩＭ－３の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびに少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。用語「ＧＡＬ９」は、本明細書で使用される場合、ヒトＧＡＬ９（ｈＧＡＬ９）、ｈＧＡＬ９の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびに少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。用語「ＰｄｔＳｅｒ」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの共通のエピトープを有する変異体およびアナログを含む。用語「ＨＭＧＢ１」は、本明細書で使用される場合、ヒトＨＭＧＢ１（ｈＨＭＧＢ１）、ｈＨＭＧＢ１の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびに少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。用語「ＣＥＡＣＡＭ１」は、本明細書で使用される場合、ヒトＣＥＡＣＡＭ１（ｈＣＥＡＣＡＭ１）、ｈＣＥＡＣＡＭ１の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびに少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。
「ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ」は、ナチュラルキラー細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の表面上で優勢に発現される阻害性受容体である。用語「ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ」は、本明細書で使用される場合、ヒトＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ（ｈＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ）、ｈＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａの変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびに少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ受容体は、ＣＤ９４およびＮＫＧ２Ａを含むヘテロ二量体である。これは、ＮＫ細胞活性化およびＣＤ８＋Ｔ細胞の機能を抑制するが、これはＨＬＡ－Ｅなどのリガンドに結合することによる可能性がある。ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａは、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫ－Ｔ細胞）およびＴ細胞（α／βおよびγ／δ）のサイトカイン放出および細胞傷害性応答を制限する。ＮＫＧ２Ａは、腫瘍浸潤性細胞において頻繁に発現され、ＨＬＡ－Ｅは、数々のがんにおいて過剰発現される。
「インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ」（ＩＤＯ）は、免疫阻害特性を有するトリプトファン異化酵素である。用語「ＩＤＯ」は、本明細書で使用される場合、ヒトＩＤＯ（ｈＩＤＯ）、ｈＩＤＯの変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびに少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。ＩＤＯは、トリプトファン分解における律速酵素であり、そのキヌレニンへの変換を触媒する。それゆえに、ＩＤＯは、必須アミノ酸の枯渇に関与する。これは、ＴおよびＮＫ細胞の抑制、Ｔｒｅｇおよび骨髄由来サプレッサー細胞の生成および活性化、ならびに腫瘍血管新生の促進に関与することが公知である。ＩＤＯは、多くのがんにおいて過剰発現されており、腫瘍細胞の免疫系の回避を促進し、局所炎症により誘導される場合、慢性的な腫瘍進行を容易にすることが示された。
本明細書で使用される「アデノシン作動性経路」または「アデノシンシグナル伝達経路」においてＡＴＰは、エクトヌクレオチダーゼＣＤ３９およびＣＤ７３によってアデノシンに変換され、その結果として、阻害性アデノシン受容体「アデノシンＡ２Ａ受容体」（Ａ２ＡＲ、またＡＤＯＲＡ２Ａとしても公知）および「アデノシンＡ２Ｂ受容体」（Ａ２ＢＲ、またＡＤＯＲＡ２Ｂとしても公知）の１つまたは複数によるアデノシン結合を介して阻害性シグナル伝達が起こる。アデノシンは、免疫抑制特性を有するヌクレオシドであり、腫瘍微小環境中に高濃度で存在し、免疫細胞浸潤、細胞傷害性およびサイトカイン生産を制限する。したがって、アデノシンシグナル伝達は、宿主免疫系のクリアランスを回避するためのがん細胞の戦略である。Ａ２ＡＲおよびＡ２ＢＲを介したアデノシンシグナル伝達は、典型的には腫瘍微小環境中に存在する高いアデノシン濃度によって活性化される、がん療法における重要なチェックポイントである。ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ａ２ＡＲおよびＡ２ＢＲは、Ｔ細胞、インバリアントナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞、血小板、肥満細胞および好酸球などのほとんどの免疫細胞によって発現される。Ａ２ＡＲおよびＡ２ＢＲを介したアデノシンシグナル伝達は、Ｔ細胞受容体によって媒介される免疫細胞の活性化を打ち消し、Ｔｒｅｇ数の増加ならびにＤＣおよびエフェクターＴ細胞の活性化の減少をもたらす。用語「ＣＤ３９」は、本明細書で使用される場合、ヒトＣＤ３９（ｈＣＤ３９）、ｈＣＤ３９の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびに少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。用語「ＣＤ７３」は、本明細書で使用される場合、ヒトＣＤ７３（ｈＣＤ７３）、ｈＣＤ７３の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびに少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。用語「Ａ２ＡＲ」は、本明細書で使用される場合、ヒトＡ２ＡＲ（ｈＡ２ＡＲ）、ｈＡ２ＡＲの変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびに少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。用語「Ａ２ＢＲ」は、本明細書で使用される場合、ヒトＡ２ＢＲ（ｈＡ２ＢＲ）、ｈＡ２ＢＲの変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびに少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。
「Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー」（ＶＩＳＴＡ、またＣ１０ｏｒｆ５４としても公知）は、ＰＤ－Ｌ１と相同性を有するが、造血区画に制限される固有な発現パターンを提示する。用語「ＶＩＳＴＡ」は、本明細書で使用される場合、ヒトＶＩＳＴＡ（ｈＶＩＳＴＡ）、ｈＶＩＳＴＡの変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびに少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。ＶＩＳＴＡは、Ｔ細胞抑制を誘導し、腫瘍内の白血球によって発現される。
「シアル酸結合免疫グロブリン型レクチン」（シグレック）ファミリーメンバーは、シアル酸を認識し、「自己」と「非自己」との識別に関与する。用語「シグレック」は、本明細書で使用される場合、ヒトシグレック（ｈシグレック）、ｈシグレックの変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびに１つまたは複数のｈシグレックと少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。ヒトゲノムは、１４個のシグレックを含有し、そのうちのいくつかは免疫抑制に関与し、その例は、これらに限定されないが、シグレック－２、シグレック－３、シグレック－７およびシグレック－９を含む。シグレック受容体は、グリカンを含有するシアル酸と結合するが、シアル酸残基の連結の位置化学および空間的な分布のその認識の点で異なる。ファミリーのメンバーはまた、別個の発現パターンも有する。広範囲の悪性腫瘍が、１種または複数のシグレックを過剰発現する。
「ＣＤ２０」は、ＢおよびＴ細胞の表面上で発現される抗原である。ＣＤ２０の高い発現は、Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリーセル白血病、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、および黒色腫がん幹細胞などのがんに見出すことができる。用語「ＣＤ２０」は、本明細書で使用される場合、ヒトＣＤ２０（ｈＣＤ２０）、ｈＣＤ２０の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびに少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。
「糖タンパク質Ａ反復優勢」（Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ａ ｒｅｐｅｔｉｔｉｏｎｓ ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ；ＧＡＲＰ）は、免疫寛容および患者の免疫系を回避するための腫瘍の能力において役割を果たす。用語「ＧＡＲＰ」は、本明細書で使用される場合、ヒトＧＡＲＰ（ｈＧＡＲＰ）、ｈＧＡＲＰの変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびに少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。ＧＡＲＰは、末梢血液中のＴｒｅｇおよび腫瘍部位における腫瘍浸潤性Ｔ細胞などのリンパ球上で発現される。これは、潜伏性の「トランスフォーミング増殖因子β」（ＴＧＦ－β）に結合する可能性がある。Ｔｒｅｇ細胞におけるＧＡＲＰシグナル伝達の崩壊は、寛容の減少をもたらし、Ｔｒｅｇの消化管への移動および細胞傷害性Ｔ細胞の増殖の増加を阻害する。
「ＣＤ４７」は、リガンド「シグナル調節タンパク質アルファ」（ＳＩＲＰα）に結合する膜貫通タンパク質である。用語「ＣＤ４７」は、本明細書で使用される場合、ヒトＣＤ４７（ｈＣＤ４７）、ｈＣＤ４７の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＣＤ４７と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。用語「ＳＩＲＰα」は、本明細書で使用される場合、ヒトＳＩＲＰα（ｈＳＩＲＰα）、ｈＳＩＲＰαの変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＳＩＲＰαと少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。ＣＤ４７シグナル伝達は、アポトーシス、増殖、接着および移動を含む様々な細胞プロセスに関与する。ＣＤ４７は、多くのがんで過剰発現され、マクロファージへの「ドントイートミー（ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ）」シグナルとして機能する。阻害性抗ＣＤ４７または抗ＳＩＲＰα抗体を介してＣＤ４７シグナル伝達をブロックすることは、がん細胞のマクロファージ貪食を可能にし、がん特異的なＴリンパ球の活性化を促進する。
「ポリオウイルス受容体関連免疫グロブリンドメイン含有」（ＰＶＲＩＧ、またＣＤ１１２Ｒとしても公知）は、「ポリオウイルス受容体関連２」（ＰＶＲＬ２）に結合する。ＰＶＲＩＧおよびＰＶＲＬ２は、多数のがんで過剰発現される。ＰＶＲＩＧ発現はまた、ＴＩＧＩＴおよびＰＤ－１発現も誘導し、ＰＶＲＬ２およびＰＶＲ（ＴＩＧＩＴリガンド）は、数々のがんにおいて共に過剰発現される。ＰＶＲＩＧシグナル伝達経路の遮断は、Ｔ細胞機能およびＣＤ８＋Ｔ細胞応答の増加をもたらし、それゆえに、免疫抑制の低減およびインターフェロン応答の上昇をもたらす。用語「ＰＶＲＩＧ」は、本明細書で使用される場合、ヒトＰＶＲＩＧ（ｈＰＶＲＩＧ）、ｈＰＶＲＩＧの変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＶＲＩＧと少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。「ＰＶＲＬ２」は、本明細書で使用される場合、上記で定義された通り、ｈＰＶＲＬ２を含む。
「コロニー刺激因子１」（ＣＳＦ１）経路は、本開示に従って標的化できる別のチェックポイントである。ＣＳＦ１Ｒは、ＣＳＦ１と結合する骨髄増殖因子受容体である。ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達の遮断は、マクロファージ応答を機能的に再プログラムすることができ、それによって抗原提示および抗腫瘍Ｔ細胞応答を強化することができる。用語「ＣＳＦ１Ｒ」は、本明細書で使用される場合、ヒトＣＳＦ１Ｒ（ｈＣＳＦ１Ｒ）、ｈＣＳＦ１Ｒの変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＣＳＦ１Ｒと少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。用語「ＣＳＦ１」は、本明細書で使用される場合、ヒトＣＳＦ１（ｈＣＳＦ１）、ｈＣＳＦ１の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＣＳＦ１と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。
「ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸ＮＡＤＰＨオキシダーゼ」は、免疫抑制性の活性酸素種（ＲＯＳ）を生成する骨髄性細胞の酵素のＮＯＸファミリーの酵素を指す。５種のＮＯＸ酵素（ＮＯＸ１～ＮＯＸ５）が、がん発生と免疫抑制に関与することが見出されている。上昇したＲＯＳレベルがほとんど全てがんにおいて検出されており、腫瘍の発生および進行の多くの態様を促進する。ＮＯＸによって生産されたＲＯＳは、ＮＫおよびＴ細胞の機能を低下させ、骨髄性細胞におけるＮＯＸの阻害は、隣接するＮＫ細胞およびＴ細胞の抗腫瘍機能を改善する。用語「ＮＯＸ」は、本明細書で使用される場合、ヒトＮＯＸ（ｈＮＯＸ）、ｈＮＯＸの変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＮＯＸと少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。
本開示に従って標的化できる別の免疫チェックポイントは、「トリプトファン－２，３－ジオキシゲナーゼ」（ＴＤＯ）によって媒介されるシグナルである。ＴＤＯは、トリプトファン分解におけるＩＤＯへの代替経路の代表例であり、免疫抑制に関与する。腫瘍細胞は、ＩＤＯの代わりにＴＤＯを介してトリプトファンを異化することができることから、ＴＤＯは、チェックポイント遮断のための追加の標的の代表例であり得る。実際に、数々のがん細胞株は、ＴＤＯを上方調節することが見出されており、ＴＤＯは、ＩＤＯ阻害を補完することができる。用語「ＴＤＯ」は、本明細書で使用される場合、ヒトＴＤＯ（ｈＴＤＯ）、ｈＴＤＯの変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＴＤＯと少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。
免疫チェックポイントの多くは、特異的な受容体と上述されたものなどのリガンド対との相互作用によって調節される。したがって、免疫チェックポイントタンパク質は、免疫チェックポイントシグナル伝達を媒介する。例えば、チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞活性化、Ｔ細胞増殖および／またはＴ細胞の機能を直接的または間接的に調節する。がん細胞は、免疫系による攻撃から自身を保護するために、これらのチェックポイント経路を利用することが多い。したがって、チェックポイントタンパク質の機能は、典型的には、Ｔ細胞活性化、Ｔ細胞増殖および／またはＴ細胞の機能の調節である。免疫チェックポイントタンパク質はしたがって、自己寛容ならびに生理学的な免疫応答の持続時間および範囲を調節し、それを維持する。免疫チェックポイントタンパク質の多くは、Ｂ７：ＣＤ２８ファミリーまたは腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）スーパーファミリーに属し、特異的なリガンドに結合することによって、細胞質内ドメインに動員されるシグナル伝達分子を活性化する（Suzuki et al., 2016, Jap J Clin Onc, 46:191-203）。
用語「不全（ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）」は、本明細書で使用される場合、抗原刺激に対する免疫応答性が低減した状況にある免疫細胞を指す。不全としては、抗原認識への不応答や、抗原認識を、下流のＴ細胞エフェクター機能、例えば増殖、サイトカイン生産（例えば、ＩＬ－２）および／または標的細胞の致死に変換する能力が損なわれていることが挙げられる。
用語「アネルギー」は、本明細書で使用される場合、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を介してデリバリーされる不完全な、または不十分なシグナルの結果生じる抗原刺激に対して不応答の状況を指す。Ｔ細胞アネルギーはまた、共刺激の非存在下における抗原での刺激によっても生じる可能性があり、その結果として、細胞は、共刺激の状況でさえも、それに続く抗原による活性化に抵抗性になる。不応答の状況はしばしば、ＩＬ－２の存在によって無効にすることができる。アネルギーＴ細胞は、クローン拡大を受けず、および／またはエフェクター機能を獲得しない。
用語「疲弊」は、本明細書で使用される場合、免疫細胞疲弊、例えば、多くの慢性感染やがんの間に起こる持続的なＴＣＲシグナル伝達に起因するＴ細胞不全の状況のようなＴ細胞疲弊を指す。これは、不完全な、または欠乏したシグナル伝達によってではなく、持続的なシグナル伝達から生じるという点で、アネルギーと区別される。疲弊は、不良なエフェクター機能、阻害性受容体の持続的な発現および機能的なエフェクターまたはメモリーＴ細胞のそれとは異なる転写の状況によって定義される。疲弊は、疾患（例えば、感染や腫瘍）の最適な制御を妨げる。疲弊は、外因性の負の調節経路（例えば、免疫調節性サイトカイン）、加えて細胞固有の負の調節経路（阻害性免疫チェックポイント経路、例えば本明細書に記載されるもの）の両方に起因する可能性がある。
「Ｔ細胞の機能を強化すること」は、持続的な、もしくは増幅した生物学的機能を有するようにＴ細胞を誘導すること、それらを有するようにすること、もしくはそれらを有するように刺激すること、または疲弊した、または不活性なＴ細胞を復活させること、もしくはそれらを再活性化することを意味する。Ｔ細胞の機能を強化することの例としては、介入前のそれらのレベルと比べた、ＣＤ８＋Ｔ細胞からのγ－インターフェロン分泌の増加、増殖の増加、抗原応答性（例えば、腫瘍クリアランス）の増加が挙げられる。一実施形態において、強化のレベルは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、２００％、またはそれより多くである。この強化を測定する方式は、当業者公知である。
用語「阻害性核酸」または「阻害性核酸分子」は、本明細書で使用される場合、１種または複数のチェックポイントタンパク質を、完全または部分的に、低減する、阻害する、それに干渉する、または負にモジュレートする核酸分子、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡを指す。阻害性核酸分子としては、これらに限定されないが、オリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ分子、およびアプタマー（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡアプタマー）が挙げられる。
用語「オリゴヌクレオチド」は、本明細書で使用される場合、タンパク質の発現、特に、チェックポイントタンパク質、例えば本明細書に記載されるチェックポイントタンパク質の発現を減少させることができる核酸分子を指す。オリゴヌクレオチドは、短いＤＮＡまたはＲＮＡ分子であり、典型的には２～５０ヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドは一本鎖であってもよいし、または二本鎖であってもよい。チェックポイント阻害剤オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであってもよい。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、所与の配列に、特にチェックポイントタンパク質の核酸配列（またはそれらの断片）の配列に相補的な一本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ分子である。アンチセンスＲＮＡは、典型的には、ｍＲＮＡの、例えばチェックポイントタンパク質をコードするｍＲＮＡのタンパク質翻訳を、前記ｍＲＮＡに結合することによって防止するために使用される。アンチセンスＤＮＡは、典型的には、特異的な、相補的な（コード化または非コード）ＲＮＡを標的化するのに使用される。結合が起こると、このようなＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッドは、酵素ＲＮアーゼＨによって分解され得る。さらに、モルホリノアンチセンスオリゴヌクレオチドは、脊椎動物における遺伝子ノックダウンに使用することができる。例えば、Kryczek et al., 2006 (J Exp Med, 203:871-81)は、マクロファージにおいてＢ７－Ｈ４発現を特異的にブロックするＢ７－Ｈ４特異的モルホリノを設計したところ、その結果として、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）特異的なＴ細胞を有するマウスにおいてＴ細胞増殖の増加および腫瘍容量の低減が起こった。
用語「ｓｉＲＮＡ」または「短鎖干渉ＲＮＡ」または「阻害的低分子ＲＮＡ」は、本明細書において同義的に使用され、特異的な遺伝子、例えば相補的なヌクレオチド配列を有するチェックポイントタンパク質をコードする遺伝子の発現に干渉する、２０～２５塩基対の典型的な長さを有する二本鎖ＲＮＡ分子を指す。一実施形態において、ｓｉＲＮＡは、ｍＲＮＡに干渉し、それゆえに翻訳が、例えば、免疫チェックポイントタンパク質の翻訳がブロックされる。外因性ｓｉＲＮＡのトランスフェクションが遺伝子ノックダウンに使用され得るが、この作用は、特に急速に分裂する細胞において、一時的にすぎない可能性がある。安定なトランスフェクションは、例えば、ＲＮＡ改変によって、または発現ベクターを使用することによって達成することができる。ｓｉＲＮＡでの細胞の安定なトランスフェクションのための有用な改変およびベクターは、当業界において公知である。ｓｉＲＮＡ配列はまた、２つのストランド間に短いループが導入されるように改変されてもよく、その結果として、「小ヘアピンＲＮＡ」または「ｓｈＲＮＡ」が生じる。ｓｈＲＮＡは、ダイサーによって機能的なｓｉＲＮＡにプロセシングすることができる。ｓｈＲＮＡは、相対的に低い速度の分解および転換を有する。したがって、免疫チェックポイント阻害剤は、ｓｈＲＮＡであり得る。
用語「アプタマー」は、本明細書で使用される場合、ポリペプチドなどの標的分子に結合することが可能な、典型的には２５～７０ヌクレオチドの長さの一本鎖核酸分子、例えばＤＮＡまたはＲＮＡを指す。一実施形態において、アプタマーは、免疫チェックポイントタンパク質に、例えば本明細書に記載される免疫チェックポイントタンパク質に結合する。例えば、本開示によるアプタマーは、免疫チェックポイントタンパク質もしくはポリペプチドに、または免疫チェックポイントタンパク質もしくはポリペプチドの発現をモジュレートするシグナル伝達経路中の分子に特異的に結合することができる。アプタマーの生成および治療的使用は当業界において周知である（例えば、ＵＳ５，４７５，０９６を参照）。
用語「小分子阻害剤」または「小分子」は、本明細書において同義的に使用され、通常１０００ダルトンまでの低分子量の有機化合物であって、上述したような１種または複数のチェックポイントタンパク質を、完全または部分的に、低減する、阻害する、それに干渉する、または負にモジュレートするものを指す。このような小分子阻害剤は通常、有機化学によって合成されるが、植物、真菌、および微生物などの天然源から単離してもよい。小さい分子量は、小分子阻害剤が細胞膜を通過して迅速に拡散することを可能にする。例えば、当業界において公知の様々なＡ２ＡＲアンタゴニストは、５００ダルトン未満の分子量を有する有機化合物である。
用語「細胞ベースの療法」は、疾患または障害（例えば、がん疾患）を処置する目的のための対象への免疫チェックポイント阻害剤を発現する細胞（例えば、Ｔリンパ球、樹状細胞、または幹細胞）の移植を指す。
用語「腫瘍溶解性ウイルス」は、本明細書で使用される場合、正常細胞への作用がないかまたは最小で、インビトロまたはインビボのいずれかで、がん性または過剰増殖性細胞で選択的に複製し、そのような細胞の成長を遅らせるかまたはその致死を誘導することが可能なウイルスを指す。免疫チェックポイント阻害剤のデリバリーのための腫瘍溶解性ウイルスは、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、オリゴヌクレオチド、アンチセンスＤＮＡもしくはＲＮＡなどの阻害性核酸分子である免疫チェックポイント阻害剤、アプタマー、抗体もしくはその断片、または可溶性免疫チェックポイントタンパク質もしくは融合体をコードすることが可能な発現カセットを含む。腫瘍溶解性ウイルスは、好ましくは複製能を有し、発現カセットは、ウイルスプロモーター、例えば、合成早期／後期ポックスウイルスプロモーターの制御下にある。例示的な腫瘍溶解性ウイルスとしては、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、ラブドウイルス（例えば、ピコルナウイルス、例えばセネカバレーウイルス；ＳＶＶ－００１）、コクサッキーウイルス、パルボウイルス、ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）、単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ；ＯｎｃｏＶＥＸ ＧＭＣＳＦ）、レトロウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、麻疹ウイルス、レオウイルス、シンドビスウイルス（Ｓｉｎｂｉｓ ｖｉｒｕｓ）、ワクシニアウイルス、例えば代表的にＷＯ２０１７／２０９０５３に記載されるもの（コペンハーゲン、ウェスタン・リザーブ、ワイス株を含む）、およびアデノウイルス（例えば、デルタ－２４、デルタ－２４－ＲＧＤ、ＩＣＯＶＩＲ－５、ＩＣＯＶＩＲ－７、Ｏｎｙｘ－０１５、ＣｏｌｏＡｄ１、Ｈ１０１、ＡＤ５／３－Ｄ２４－ＧＭＣＳＦ）が挙げられる。免疫チェックポイント阻害剤の可溶性形態を含む組換え腫瘍溶解性ウイルスの生成およびその使用のための方法は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるＷＯ２０１８／０２２８３１に開示されている。腫瘍溶解性ウイルスは、弱毒化ウイルスとして使用することができる。
「処置サイクル」は、本明細書において、その薬力学のために追加される結合剤の別々の投薬量の作用の範囲内の期間、または言い換えれば、対象の体から投与された結合剤が実質的に排除された後の期間と定義される。短い時間枠における、例えば２～２４時間以内、例えば２～１２時間以内の、または同じ日における複数の少量の用量は、より多量の単回用量と同等である場合がある。
本発明の文脈において、用語「処置」、「処置すること」または「治療的介入」は、疾患または障害などの状態と戦う目的のための対象の管理およびケアに関する。この用語は、対象が罹患している所与の状態に対するあらゆる領域の処置、例えば、症状もしくは合併症を軽減する、疾患、障害または状態の進行を遅延させる、症状および合併症を軽減もしくは緩和する、ならびに／または疾患、障害または状態を治癒もしくは消滅させるための、加えて、状態を防止するための治療上有効な化合物の投与を含むことが意図され、この場合、防止は、疾患、症状または障害と戦う目的のための個体の管理およびケアとして理解されるものとし、症状または合併症の発症を防止するための活性な化合物の投与を含む。一実施形態において、「処置」は、症状または病態を楽にする、緩和する、停止させる、または根絶する（治癒させる）目的での、有効量の治療的に活性な結合剤の投与、例えば本発明の開示の治療的に活性な抗体の投与を指す。
本発明の開示の結合剤での処置に対する抵抗、それに対する応答の失敗、および／またはそれからの再発は、固形腫瘍治療効果判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）；バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ基準ｖ１．１）に従って決定することができる。以下の表にＲＥＣＩＳＴ基準を記載する（ＬＤ：最長の寸法）。
表4: 応答の定義(RECIST基準v1.1)
「最良総合応答」は、処置開始から疾患の進行／再発まで記録された最良の応答である（処置開始から記録された最小の測定値が、ＰＤの参照として使用されることになる）。ＣＲまたはＰＲを有する対象は、客観的応答とみなされる。ＣＲ、ＰＲまたはＳＤを有する対象は、疾患が制御されているとみなされる。ＮＥを有する対象は、不応答者として計数される。最良総合応答は、処置開始から疾患の進行／再発まで記録された最良の応答である（処置開始から記録された最小の測定値が、ＰＤの参照として使用されることになる）。ＣＲ、ＰＲまたはＳＤを有する対象は、疾患が制御されているとみなされる。ＮＥを有する対象は、不応答者として計数される。
客観的応答率（ＯＲＲ）は、処置に対して部分または完全応答のいずれかを有する、研究または処置グループにおける全ての対象のパーセンテージである。ＯＲＲは、ＣＲを有する対象の数とＰＲを有する対象の数を足し、得られた合計を処置グループ中の対象の総数で割ることによって計算することができる。ＯＲＲｅｖａｌ、すなわち研究または処置グループにおける全ての評価可能な対象のＯＲＲは、処置に対して部分または完全応答のいずれかを有する、研究または処置グループにおける全ての評価可能な対象のパーセンテージである。
疾患制御率（ＤＣＲ）は、処置に対して完全応答、部分応答、または安定疾患（ＣＲ、ＰＲまたはＳＤ）のいずれかを有する、研究または処置グループにおける全ての対象のパーセンテージである。ＤＣＲは、ＣＲを有する対象の数、ＰＲを有する対象の数、およびＳＤを有する対象の数を足し、得られた合計を処置グループ中の対象の総数で割ることによって計算することができる。ＤＣＲｅｖａｌ、すなわち研究または処置グループにおける全ての評価可能な対象のＤＣＲは、処置に対して完全応答、部分応答、または安定疾患（ＣＲ、ＰＲまたはＳＤ）のいずれかを有する、研究または処置グループにおける全ての評価可能な対象のパーセンテージである。
「奏効期間（ＤＯＲ）」は、その確認された最良総合応答がＣＲまたはＰＲである対象に対してのみ適用され、客観的な腫瘍応答（ＣＲまたはＰＲ）の最初の証拠から最初のＰＤまたは基礎となるがんに起因する死亡の日付までの時間と定義される。
「無進行生存（ＰＦＳ）」は、サイクル１の１日目から最初の証明された進行または何らかの原因による死亡までの日数と定義される。
「全生存（ＯＳ）」は、サイクル１の１日目から何らかの原因による死亡までの日数と定義される。対象が死亡したかどうかわからない場合、ＯＳは、対象が生きていることがわかっている最も遅い日付（打ち切りの日付に、またはその前に）に修正されることになる。
本発明の開示の文脈において、用語「処置レジメン」は、健康状態を改善し維持するように設計された、構造化された処置計画を指す。
用語「有効量」または「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに必要な投薬量で、それに必要な期間にわたり、有効な量を指す。結合剤、例えば多重特異性抗体またはモノクローナル抗体のような抗体の治療有効量は、病態、年齢、性別、および個体の体重、ならびに個体において所望の応答を惹起する結合剤の能力などの要因に従って様々であってもよい。治療有効量はまた、治療上の有益な作用が、結合剤またはその断片のあらゆる毒性または有害な作用を上回るような量でもある。患者における反応が初回用量で不十分な場合、それより多くの用量（または効果的には、より局所的な異なる投与経路によって達成される、それより多くの用量）を使用してもよい。所定の用量を用いて患者において不要な副作用が起こる場合、それより低い用量（または効果的には、より局所的な異なる投与経路によって達成される、それより低い用量）を使用してもよい。
本明細書で使用される場合、用語「がん」は、異常に調節された細胞成長、増殖、分化、接着、および／または移動を特徴とする疾患を含む。「がん細胞」は、急速で制御不能な細胞増殖によって成長し、新しい成長を開始させた刺激が終わった後も成長し続ける異常細胞を意味する。
本発明の開示による用語「がん」は、白血病、セミノーム、黒色腫、肉腫、骨髄腫、奇形腫、リンパ腫、中皮腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、腎臓がん（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮がん、副腎がん、副腎皮質がん、甲状腺がん、血液のがん、皮膚がん、脳のがん、子宮頸がん、腸がん（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、肝臓がん、結腸がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、腸がん（ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、消化器がん、リンパ節がん、食道がん、結腸直腸がん、膵臓がん、耳鼻咽喉（ＥＮＴ）のがん、乳がん、前立腺がん、陰茎がん、子宮がん、卵巣がんおよび肺がん、ならびにそれらの転移を含む。それらの例は、肺癌、乳房癌、前立腺癌、結腸癌、腎細胞癌、子宮頸癌であるか、または上述したがんタイプまたは腫瘍の転移である。
用語「がん」はまた、本発明の開示によれば、がん転移も含む。「転移」は、がん細胞が、その元の部位から体の別の部分に拡がることを意味する。転移の形成は非常に複雑なプロセスであり、原発性腫瘍からの悪性細胞の剥離、細胞外マトリックスの浸潤、内皮の基底膜の貫通による体腔や血管への侵入、次いで血液によって輸送された後の標的臓器への浸潤に依存する。最終的に、標的部位における新しい腫瘍、すなわち続発性腫瘍または転移性腫瘍の成長は、血管新生に依存する。腫瘍転移はしばしば原発性腫瘍除去の後でさえも起こり、これはなぜなら、腫瘍の細胞または要素が残っており、転移能を発達させる可能性があるためである。一実施形態において、用語「転移」は、本発明の開示によれば、原発性腫瘍や所属リンパ節系から遠く離れた転移に関する「遠隔転移」に関する。
「低減する」、「阻害する」、「干渉する」および「負にモジュレートする」などの用語は、本明細書で使用される場合、レベルの全体的な減少、例えば、約５％またはそれより多く、約１０％またはそれより多く、約１５％またはそれより多く、約２０％またはそれより多く、約２５％またはそれより多く、約３０％またはそれより多く、約４０％またはそれより多く、約５０％またはそれより多く、または約７５％またはそれより多くの全体的な減少をもたらす能力を意味する。用語「阻害する」または類似の語句は、完全な、または実質的に完全な阻害、すなわちゼロへの、または実質的にゼロへの低減を含む。
「増加する」または「強化する」などの用語は、一実施形態において、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約１００％の増加または強化に関する。
「生理学的なｐＨ」は、本明細書で使用される場合、約７．５のｐＨを指す。
「重量％」は、本発明の開示において使用される場合、重量パーセントを指し、これは、グラム（ｇ）で物質の量を測定した濃度の単位であり、グラム（ｇ）での総組成物の総重量のパーセントとして表される。
用語「凍結する」は、通常は熱の除去による液体の凝固に関する。
用語「凍結乾燥する」または「凍結乾燥」は、物質を凍結し、次いで周囲の圧力を下げて（例えば、１５Ｐａ未満、例えば１０Ｐａ未満、５Ｐａ未満、または１Ｐａもしくはそれ未満に）、物質中の凍結した媒体を固相から気相に直接的に昇華させることによって、物質をフリーズドライすることを指す。したがって、用語「凍結乾燥する」および「フリーズドライする」は、本明細書において同義的に使用される。
用語「組換え体」は、本発明の開示の状況において、「遺伝子操作によってなされた」を意味する。一実施形態において、「組換え物」は、本発明の開示の状況において、天然に存在しない。
用語「天然に存在する」は、本明細書で使用される場合、物体が天然に見出すことができるという事実を指す。例えば、天然に存在するペプチドまたは核酸とは、生物（ウイルスを含む）中に存在し、天然の供給源から単離することができ、実験室で人によって意図的に改変されていないペプチドまたは核酸である。用語「天然に見出される」は、「天然に存在する」を意味し、公知の物体に加えて、自然界からまだ発見および／または単離されていないが、将来的に天然源から発見および／または単離される可能性がある物体も含む。
用語「ペプチド」は、本発明の開示によれば、オリゴペプチドおよびポリペプチドを含み、ペプチド結合を介して互いに連結された、約２またはそれより多く、約３またはそれより多く、約４またはそれより多く、約６またはそれより多く、約８またはそれより多く、約１０またはそれより多く、約１３またはそれより多く、約１６またはそれより多く、約２０またはそれより多く、および約５０まで、約１００まで、または約１５０までの、連続したアミノ酸を含む物質を指す。用語「タンパク質」は、大きいペプチド、特に少なくとも約１５１アミノ酸を有するペプチドを指すが、本明細書において用語「ペプチド」および「タンパク質」は通常、同義語として使用される。
「治療用タンパク質」は、対象に治療有効量で提供される場合、対象の状態または病態にプラスの、または有利な作用を有する。一実施形態において、治療用タンパク質は、治癒的な、または緩和的な特性を有し、疾患または障害の１つまたは複数の症状を改善する、緩和する、軽減する、逆転させる、その発症を遅延させる、またはその重症度を小さくするために投与することができる。治療用タンパク質は、予防的な特性を有していてもよく、疾患の発症を遅延させる、またはこのような疾患または病的な状態の重症度を小さくするために使用することができる。用語「治療用タンパク質」は、タンパク質またはペプチドの全体を含み、また治療的に活性なそれらの断片を指す場合もある。これは、タンパク質の治療的に活性な変異体を含む場合もある。治療的に活性なタンパク質の例としては、これらに限定されないが、ワクチン接種のための抗原、および免疫刺激剤、例えばサイトカインが挙げられる。
用語「一部」は、所定の部分を指す。アミノ酸配列またはタンパク質などの特定の構造に関して、それらの「一部」という用語は、前記構造の連続する部分または不連続の部分を示す場合がある。
用語「部分」および「断片」は、本明細書において同義的に使用され、連続する要素を指す。例えば、アミノ酸配列またはタンパク質などの構造の部分は、前記構造の連続する要素を指す。組成物の文脈において使用される場合、用語「部分」は、組成物の一部を意味する。例えば、組成物の部分は、前記組成物の０．１％～９９．９％（例えば０．１％、０．５％、１％、５％、１０％、５０％、９０％、または９９％）のあらゆる一部であり得る。
「断片」は、アミノ酸配列（ペプチドまたはタンパク質）を参照すれば、アミノ酸配列の部分に関し、すなわちＮ末端および／またはＣ末端で短くしたアミノ酸配列を表す配列に関する。Ｃ末端で短くした断片（Ｎ末端断片）は、例えば、オープンリーディングフレームの３’末端が欠如した短縮化されたオープンリーディングフレームの翻訳によって得ることができる。Ｎ末端で短くした断片（Ｃ末端断片）は、例えば、短縮化されたオープンリーディングフレームが、翻訳を開始させるのに役立つ開始コドンを含む限り、オープンリーディングフレームの５’末端が欠如した短縮化されたオープンリーディングフレームの翻訳によって得ることができる。アミノ酸配列の断片は、例えば、アミノ酸配列からのアミノ酸残基の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％を含む。アミノ酸配列の断片は、アミノ酸配列からの、好ましくは、少なくとも６、特に少なくとも８、少なくとも１２、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも５０、または少なくとも１００個の連続したアミノ酸を含む。
本発明の開示によれば、ペプチドまたはタンパク質の部分または断片は、好ましくは、その由来となるペプチドまたはタンパク質の少なくとも１つの機能特性を有する。このような機能特性は、薬理活性、他のペプチドまたはタンパク質との相互作用、酵素活性、抗体との相互作用、および核酸の選択的な結合を含む。例えば、ペプチドまたはタンパク質の薬理学的な活性断片は、その断片の由来となるペプチドまたはタンパク質の薬理活性の少なくとも１つを有する。ペプチドまたはタンパク質の部分または断片は、好ましくは、ペプチドまたはタンパク質の、少なくとも６、特に少なくとも８、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも３０または少なくとも５０個の連続したアミノ酸の配列を含む。ペプチドまたはタンパク質の部分または断片は、好ましくは、ペプチドまたはタンパク質の最大８、特に最大１０、最大１２、最大１５、最大２０、最大３０または最大５５個の連続したアミノ酸の配列を含む。
「変異体」は、本明細書において少なくとも１つのアミノ酸改変により親のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を意味する。親のアミノ酸配列は、天然に存在するまたは野生型（ＷＴ）アミノ酸配列であってもよいし、または野生型アミノ酸配列の改変されたバージョンであってもよい。好ましくは、変異アミノ酸配列は、親のアミノ酸配列と比較して、少なくとも１つのアミノ酸改変を有し、例えば、親と比較して、１～約２０個のアミノ酸改変、好ましくは１～約１０または１～約５個のアミノ酸改変を有する。
「野生型」または「ＷＴ」または「ネイティブ」は、本明細書において、天然に見出されるアミノ酸配列を意味し、対立遺伝子変異を含む。野生型アミノ酸配列、ペプチドまたはタンパク質は、意図的に改変されていないアミノ酸配列を有する。
好ましくは、所与のアミノ酸配列と、前記所与のアミノ酸配列の変異体であるアミノ酸配列との類似性、好ましくは同一性の程度は、少なくとも約６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％と予想される。類似性または同一性の程度は、好ましくは、参照アミノ酸配列の全長の、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または約１００％であるアミノ酸領域に対して示される。例えば、参照アミノ酸配列が２００アミノ酸からなる場合、類似性または同一性の程度は、好ましくは、少なくとも約２０、少なくとも約４０、少なくとも約６０、少なくとも約８０、少なくとも約１００、少なくとも約１２０、少なくとも約１４０、少なくとも約１６０、少なくとも約１８０、または約２００アミノ酸に対して、一部の実施形態において連続するそのようなアミノ酸に対して示される。一部の実施形態において、類似性または同一性の程度は、参照アミノ酸配列の全長に対して示される。配列類似性、好ましくは配列同一性を決定するためのアライメントは、当業界公知のツールを用いて、好ましくは最良の配列アライメントを使用して、例えば、Ａｌｉｇｎを使用して、標準的な設定、好ましくはＥＭＢＯＳＳ：：ｎｅｅｄｌｅ、Ｍａｔｒｉｘ：Ｂｌｏｓｕｍ６２、Ｇａｐ Ｏｐｅｎ １０．０、Ｇａｐ Ｅｘｔｅｎｄ ０．５を使用して行うことができる。
「配列類似性」は、同一なアミノ酸または保存的アミノ酸置換を表すアミノ酸のいずれかのパーセンテージを示す。２つのアミノ酸配列間の「配列同一性」は、配列間で同一なアミノ酸のパーセンテージを示す。２つの核酸配列間の「配列同一性」は、配列間で同一なヌクレオチドのパーセンテージを示す。
用語「％同一な」および「％同一性」または類似の用語は、特に、比較しようとする配列間で最適にアライメントされた状態で同一なヌクレオチドまたはアミノ酸のパーセンテージを指すことが意図される。前記パーセンテージは純粋に統計学的であるが、２つの配列間の差は、比較しようとする配列の全長にわたりランダムに分布していてもよいが、必ずしもその限りではない。２つの配列の比較は通常、対応する配列の局所領域を同定するために、セグメントまたは「比較のウインドウ」に対して、最適なアライメントの後に配列を比較することによって行われる。比較のための最適なアライメントは、手作業で行ってもよいし、またはSmith and Waterman, 1981, Ads App. Math. 2, 482によるローカルホモロジーアルゴリズムの助けによって、Neddleman and Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48, 443によるローカルホモロジーアルゴリズムの助けによって、Pearson and Lipman, 1988, Proc. Natl Acad. Sci. USA 88, 2444による類似性サーチアルゴリズムの助けによって、もしくは前記アルゴリズムを使用したコンピュータープログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒｉｖｅ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．における、ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴ Ｐ、ＢＬＡＳＴ ＮおよびＴＦＡＳＴＡ）の助けによって行ってもよい。一部の実施形態において、２つの配列のパーセント同一性は、米国国立バイオテクノロジー情報センター（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ；ＮＣＢＩ）のウェブサイト（例えば、blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgiで）で入手可能な、ＢＬＡＳＴＮまたはＢＬＡＳＴＰアルゴリズムを使用して決定される。一部の実施形態において、ＮＣＢＩウェブサイトにおいてＢＬＡＳＴＮアルゴリズムに使用されるアルゴリズムパラメーターは、以下を含む：（ｉ）１０に設定された期待される閾値；（ｉｉ）２８に設定された文字サイズ；（ｉｉｉ）０に設定されたクエリー範囲における最大のマッチ；（ｉｖ）１、－２に設定されたマッチ／ミスマッチスコア；（ｖ）リニアに設定されたギャップコスト；および（ｖｉ）低い複雑さの領域が使用されている場合のフィルター。一部の実施形態において、ＮＣＢＩウェブサイトにおいてＢＬＡＳＴＰアルゴリズムに使用されるアルゴリズムパラメーターは、以下を含む：（ｉ）１０に設定された期待される閾値；（ｉｉ）３に設定された文字サイズ；（ｉｉｉ）０に設定されたクエリー範囲における最大のマッチ；（ｉｖ）ＢＬＯＳＵＭ６２に設定されたマトリックス；（ｖ）存在：１１伸長：１に設定されたギャップコスト；および（ｖｉ）条件付きの構成スコアマトリックス（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ ｓｃｏｒｅ ｍａｔｒｉｘ）の調整。
パーセンテージ同一性は、比較しようとする配列が一致する同一な位置の数を決定し、この数を比較される位置の数（例えば、参照配列における位置の数）で割り、この結果に１００を掛けることによって得られる。
一部の実施形態において、類似性または同一性の程度は、参照配列の全長の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または約１００％である領域に対して示される。例えば、参照アミノ酸配列が２００アミノ酸残基からなる場合、同一性の程度は、少なくとも約１００、少なくとも約１２０、少なくとも約１４０、少なくとも約１６０、少なくとも約１８０、または約２００アミノ酸残基に対して、一部の実施形態において連続するそのようなアミノ酸残基に対して示される。一部の実施形態において、類似性または同一性の程度は、参照配列の全長に対して示される。
相同なアミノ酸配列は、本発明の開示に従って、アミノ酸残基の、少なくとも４０％、特に少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、少なくとも９８または少なくとも９９％の同一性を示す。
本明細書に記載されるアミノ酸配列変異体は、当業者によって容易に調製でき、例えば、組換えＤＮＡ操作によって調製できる。置換、付加、挿入または欠失を有するペプチドまたはタンパク質を調製するためのＤＮＡ配列の操作は、例えばSambrook et al.(1989)で詳細に記載される。さらに、本明細書に記載されるペプチドおよびアミノ酸変異体は、例えば、固相合成および類似の方法による公知のペプチド合成技術の助けによって容易に調製することができる。
一実施形態において、アミノ酸配列（ペプチドまたはタンパク質）の断片または変異体は、好ましくは「機能的な断片」または「機能的な変異体」である。アミノ酸配列の「機能的な断片」または「機能的な変異体」という用語は、その由来となる、すなわち機能的に同等なアミノ酸配列のものと同一な、または類似した１つまたは複数の機能特性を示すあらゆる断片または変異体に関する。抗原または抗原配列に関して、１つの特定の機能は、その断片または変異体の由来となるアミノ酸配列によって提示される１つまたは複数の免疫原性活性である。用語「機能的な断片」または「機能的な変異体」は、本明細書で使用される場合、特に、親の分子または配列のアミノ酸配列と比較して、１つまたは複数のアミノ酸が変更されたアミノ酸配列を含み、それでもなお、親の分子または配列の機能の１つまたは複数を果たすことが可能な、例えば免疫応答を誘導することが可能な変異体分子または配列を指す。一実施形態において、親の分子または配列のアミノ酸配列における改変は、分子または配列の特徴に著しい影響を与えたり、またはそれらを変更したりしない。異なる実施形態において、機能的な断片または機能的な変異体の機能は、低減する場合があるが、それでもなお著しく存在し、例えば、機能的な変異体の免疫原性は、親の分子または配列の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％であり得る。しかしながら、他の実施形態において、機能的な断片または機能的な変異体の免疫原性は、親の分子または配列と比較して強化され得る。
指定されたアミノ酸配列（ペプチド、タンパク質またはポリペプチド）「由来の」アミノ酸配列（ペプチド、タンパク質またはポリペプチド）は、第１のアミノ酸配列の起源を指す。好ましくは、特定のアミノ酸配列由来のアミノ酸配列は、その特定の配列またはその断片と同一な、実質的に同一な、または相同なアミノ酸配列を有する。特定のアミノ酸配列由来のアミノ酸配列は、その特定の配列またはその断片の変異体であり得る。例えば、本明細書における使用に好適な抗原は、ネイティブの配列の所望の活性を保持しながら、その由来となる天然に存在するまたはネイティブの配列と異なる配列を有するように変更されていてもよいことが当業者には理解されるであろう。
「単離された」は、天然状態から変更されているかまたはそこから取り出されていることを意味する。例えば、生きた動物中に天然に存在する核酸またはペプチドは、「単離」されていないが、その天然状態の共存する材料から部分的または完全に分離された同じ核酸またはペプチドは、「単離」されている。単離された核酸またはタンパク質は、実質的に精製された形態で存在していてもよいし、またはネイティブではない環境に、例えば宿主細胞中に存在していてもよい。好ましい実施形態において、本発明の開示において使用される結合剤は、実質的に精製された形態である。
用語「遺伝学的改変」または単に「改変」は、細胞の核酸でのトランスフェクションを含む。用語「トランスフェクション」は、細胞への核酸、特にＲＮＡの導入に関する。本発明の開示の目的に関して、用語「トランスフェクション」はまた、細胞への核酸の導入、またはこのような細胞による核酸の取り込みも含み、この場合、細胞は、対象、例えば患者に存在していてもよい。したがって、本発明の開示によれば、本明細書に記載される核酸のトランスフェクションのための細胞は、インビトロまたはインビボで存在していてもよく、例えば細胞は、患者の臓器、組織および／または有機体の一部を形成することができる。本発明の開示によれば、トランスフェクションは、一時的であってもよいし、または安定的であってもよい。トランスフェクションの一部の用途にとって、トランスフェクトされた遺伝物質が一時的に発現されるだけで十分である。ＲＮＡが細胞に一時的にトランスフェクトされて、そのコードされたタンパク質が発現され得る。通常、トランスフェクションプロセスで導入された核酸は核ゲノムに組み込まれないため、外来核酸は、有糸分裂を介して希釈されるかまたは分解されることになる。核酸のエピソーム増幅を可能にする細胞は、希釈の速度を大いに低減させる。トランスフェクトされた核酸が実際に細胞およびその娘細胞のゲノムに残ることが望ましい場合、安定なトランスフェクションが行われなければならない。このような安定なトランスフェクションは、トランスフェクションのためのウイルスベースの系またはトランスポゾンベースの系を使用することによって達成できる。一般的に、抗原をコードする核酸は、細胞に一時的にトランスフェクトされる。ＲＮＡは、そのコードされたタンパク質を一時的に発現するように細胞にトランスフェクトされてもよい。
本発明の開示によれば、ペプチドまたはタンパク質のアナログは、その由来となった前記ペプチドまたはタンパク質の改変された形態であり、前記ペプチドまたはタンパク質の少なくとも１つの機能特性を有する。例えば、ペプチドまたはタンパク質の薬理学的な活性なアナログは、そのアナログの由来となったペプチドまたはタンパク質の薬理活性の少なくとも１つを有する。このような改変は、あらゆる化学修飾を含み、タンパク質またはペプチドに関連するあらゆる分子、例えば炭水化物、脂質および／またはタンパク質またはペプチドの単一または複数の置換、欠失および／または付加を含む。一実施形態において、タンパク質またはペプチドの「アナログ」としては、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、パルミトイル化、ミリストイル化、イソプレニル化、脂質化、アルキル化、誘導体化、保護基／ブロッキング基の導入、タンパク質分解による切断、または抗体もしくは別の細胞リガンドへの結合の結果生じる改変された形態が挙げられる。用語「アナログ」はまた、前記タンパク質およびペプチドの全ての機能的な化学的等価物にも及ぶ。
「活性化」または「刺激」は、本明細書で使用される場合、検出可能な細胞増殖を誘導するように十分に刺激されたＴ細胞などの免疫エフェクター細胞の状態を指す。活性化はまた、シグナル伝達経路の開始、サイトカイン生産の誘導、および検出可能なエフェクター機能とも関連する場合がある。用語「活性化された免疫エフェクター細胞」は、中でも特に、細胞分裂を受けた免疫エフェクター細胞を指す。
用語「プライミング」は、Ｔ細胞などの免疫エフェクター細胞が、その特異的な抗原と最初に接触し、エフェクターＴ細胞などのエフェクター細胞への分化を引き起こすプロセスを指す。
用語「クローン拡大」または「拡大」は、特定の実体が増殖するプロセスを指す。本発明の開示の状況において、この用語は、好ましくは免疫応答の文脈で使用され、それにおいて、免疫エフェクター細胞は、抗原によって刺激され、増殖し、前記抗原を認識する特異的な免疫エフェクター細胞が増幅される。好ましくは、クローン拡大は、免疫エフェクター細胞の分化に至る。
本発明の開示による「抗原」は、免疫応答を惹起すると予想されるあらゆる物質、および／または免疫応答もしくは免疫メカニズム、例えば細胞応答が目標とするあらゆる物質を網羅する。これはまた、特にＭＨＣ分子の環境で提示される場合、抗原が抗原ペプチドにプロセシングされ、免疫応答または免疫メカニズムが、１つまたは複数の抗原ペプチドに対して向けられる状況も含む。特に、「抗原」は、抗体またはＴリンパ球（Ｔ細胞）と特異的に反応するあらゆる物質、好ましくはペプチドまたはタンパク質に関する。用語「抗原」は、本発明の開示によれば、少なくとも１つのエピトープ、例えばＴ細胞エピトープを含むあらゆる分子を含む。好ましくは、本発明の開示の状況における抗原は、適宜プロセシングの後、好ましくは抗原（その抗原を発現する細胞を含む）に特異的な免疫反応を誘導する分子である。一実施形態において、抗原は、疾患関連抗原であり、例えば腫瘍抗原、ウイルス抗原、もしくは細菌抗原、またはこのような抗原由来のエピトープである。
本発明の開示によれば、免疫応答のための候補であるあらゆる好適な抗原を使用することができ、この場合、免疫応答は、体液性免疫応答と細胞性免疫応答の両方であってもよい。本発明の開示の一部の実施形態の文脈において、抗原は、好ましくは細胞によって提示され、好ましくは、ＭＨＣ分子の環境では抗原提示細胞によって提示され、それにより抗原に対する免疫応答が生じる。抗原は、好ましくは、天然に存在する抗原に相当する生成物であるか、またはそれに由来する生成物である。このような天然に存在する抗原としては、アレルゲン、ウイルス、細菌、真菌、寄生虫および他の感染因子を含んでいてもよいし、またはそれらに由来するものでもよく、病原体または抗原はまた、腫瘍抗原でもあり得る。抗原は、本発明の開示によれば、天然に存在する生成物、例えば、ウイルスタンパク質、またはそれらの一部に相当するものであってもよい。
用語「疾患関連抗原」は、その最も広い意味で使用され、疾患に関連するあらゆる抗原を指す。疾患関連抗原は、宿主の免疫系を刺激して、疾患に対する細胞抗原特異的な免疫応答および／または体液性抗体応答を生じさせると予想されるエピトープを含有する分子である。疾患関連抗原としては、病原体関連抗原、すなわち、微生物による感染に関連する抗原、典型的には微生物抗原（例えば細菌またはウイルス抗原）、またはがん、典型的には腫瘍に関連する抗原、例えば腫瘍抗原が挙げられる。
好ましい実施形態において、抗原は、腫瘍抗原、すなわち腫瘍細胞の一部であり、特に、主として細胞内に存在するかまたは腫瘍細胞の表面抗原として存在するものである。別の実施形態において、抗原は、病原体関連抗原であり、すなわち、病原体由来の抗原、例えば、ウイルス、細菌、単細胞生物、または寄生体由来の抗原、例えば、ウイルスリボ核タンパク質または外殻タンパク質などのウイルス抗原である。特に、抗原は、特にＴ細胞受容体の活性のモジュレーションを介して、免疫系の細胞、好ましくはＣＤ４＋およびＣＤ８＋リンパ球のモジュレーション、特に活性化をもたらすＭＨＣ分子によって提示されるはずである。
用語「腫瘍抗原」は、細胞質、細胞表面または細胞核由来であり得るがん細胞の成分を指す。これは特に、細胞内で、または腫瘍細胞上の表面抗原として生産される抗原を指す。例えば、腫瘍抗原としては、がん胎児性抗原、α１－フェトプロテイン、イソフェリチン、ならびに胎児性スルホグリコプロテイン（ｓｕｌｐｈｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）、α２－Ｈ－鉄タンパク質およびγ－フェトプロテイン、それに加えて、様々なウイルス腫瘍抗原が挙げられる。本発明の開示によれば、腫瘍抗原は、好ましくは、タイプおよび／または発現レベルに関して腫瘍またはがんに特徴的な、加えて腫瘍またはがん細胞に特徴的なあらゆる抗原を含む。
用語「ウイルス抗原」は、抗原性の特性を有する、すなわち個体において免疫応答を引き起こすことができるあらゆるウイルス成分を指す。ウイルス抗原は、ウイルスリボ核タンパク質またはエンベロープタンパク質であり得る。
用語「細菌抗原」は、抗原性の特性を有する、すなわち個体において免疫応答を引き起こすことができるあらゆる細菌成分を指す。細菌抗原は、細菌の細胞壁または細胞質膜由来であってもよい。
用語「エピトープ」は、抗原などの分子中の抗原決定基を指し、すなわち、特にＭＨＣ分子の環境で提示される場合、免疫系によって認識される、例えば、抗体Ｔ細胞またはＢ細胞によって認識される分子の部分または断片を指す。一実施形態において、「エピトープ」は、抗体への特異的な結合が可能なタンパク質決定基を意味する。エピトープは通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の表面基群からなり、通常、特異的な３次元構造的な特徴、加えて特異的な電荷の特徴を有する。コンフォメーショナルと非コンフォメーショナルエピトープは、変性溶媒の存在下で、前者への結合が失われるが、後者への結合は失われないという点で区別される。エピトープは、結合に直接関与するアミノ酸残基、および結合に直接関与しない他のアミノ酸残基、例えば、特異的に抗原と結合するペプチドによって効果的にブロックまたはカバーされるアミノ酸残基（言い換えれば、アミノ酸残基は、特異的に抗原と結合するペプチドのフットプリント内である）を含んでいてもよい。
タンパク質のエピトープは、好ましくは、前記タンパク質の連続する、または不連続の部分を含み、好ましくは約５～約１００、好ましくは約５～約５０、より好ましくは約８～約０、最も好ましくは約１０～約２５アミノ酸の長さであり、例えば、エピトープは、好ましくは９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５アミノ酸の長さであってもよい。本発明の開示の状況におけるエピトープは、Ｔ細胞エピトープであることが特に好ましい。
「エピトープ」、「抗原の断片」、「免疫原性ペプチド」および「抗原ペプチド」などの用語は、本明細書において同義的に使用され、好ましくは、抗原または抗原を発現するかまたは抗原を含む細胞、好ましくは抗原を提示する細胞に対して免疫応答を惹起することが好ましくは可能な抗原の不完全な表現に関する。好ましくは、これらの用語は、抗原の免疫原性部位に関する。好ましくは、免疫原性部位は、特にＭＨＣ分子の環境で提示される場合、Ｔ細胞受容体によって認識される（すなわちそれと特異的に結合する）抗原の一部である。特定の好ましい免疫原性部位は、ＭＨＣクラスＩまたはクラスＩＩ分子に結合する。用語「エピトープ」は、免疫系によって認識される抗原などの分子の部分または断片を指す。例えば、エピトープは、Ｔ細胞、Ｂ細胞または抗体によって認識され得る。抗原のエピトープは、抗原の連続する、または不連続の部分を含んでいてもよく、約５～約１００、例えば約５～約５０、より好ましくは約８～約３０、最も好ましくは約８～約２５アミノ酸の長さであってもよく、例えば、エピトープは、好ましくは９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５アミノ酸の長さであってもよい。一実施形態において、エピトープは、約１０～約２５アミノ酸の長さである。用語「エピトープ」は、Ｔ細胞エピトープを含む。
用語「Ｔ細胞エピトープ」は、ＭＨＣ分子の環境において提示される場合、Ｔ細胞によって認識されるタンパク質の部分または断片を指す。用語「主要組織適合複合体」および略語「ＭＨＣ」は、ＭＨＣクラスＩおよびＭＨＣクラスＩＩ分子を含み、全ての脊椎動物に存在する遺伝子の複合体に関する。ＭＨＣタンパク質または分子は、免疫反応において、リンパ球と、抗原提示細胞または罹患した細胞とのシグナル伝達にとって重要であり、この場合、ＭＨＣタンパク質または分子は、ペプチドエピトープと結合し、Ｔ細胞上のＴ細胞受容体による認識のためにそれらを提示する。ＭＨＣによってコードされたタンパク質は、細胞の表面上で発現され、Ｔ細胞に対して自己抗原（細胞それ自体からのペプチド断片）と非自己抗原（例えば、侵入する微生物の断片）の両方を提示する。クラスＩ ＭＨＣ／ペプチド複合体の場合、結合するペプチドは、典型的には、約８～約１０アミノ酸の長さであるが、それより長いまたはそれより短いペプチドも有効であり得る。クラスＩＩ ＭＨＣ／ペプチド複合体の場合、結合するペプチドは、典型的には、約１０～約２５アミノ酸の長さであり、特に約１３～約１８アミノ酸の長さであるのに対し、それより長いおよびそれより短いペプチドも有効であり得る。
ペプチドおよびタンパク質抗原は、２～１００アミノ酸の長さであってもよく、これは、例えば、５アミノ酸、１０アミノ酸、１５アミノ酸、２０アミノ酸、２５アミノ酸、３０アミノ酸、３５アミノ酸、４０アミノ酸、４５アミノ酸、または５０アミノ酸の長さを含む。一部の実施形態において、ペプチドは、５０アミノ酸より大きくてもよい。一部の実施形態において、ペプチドは、１００アミノ酸より大きくてもよい。
ペプチドまたはタンパク質抗原は、ペプチドまたはタンパク質に対する抗体およびＴ細胞応答を発生させる免疫系の能力を誘導したりまたは増加させたりできるあらゆるペプチドまたはタンパク質であり得る。
一実施形態において、ワクチン抗原、すなわち対象への接種により免疫応答が誘導される抗原は、免疫エフェクター細胞によって認識される。好ましくは、ワクチン抗原は、免疫エフェクター細胞によって認識される場合、適切な共刺激シグナルの存在下で、ワクチン抗原を認識する抗原受容体を有する免疫エフェクター細胞の刺激、プライミングおよび／または拡大を誘導することができる。本発明の開示の実施形態の文脈において、ワクチン抗原は、細胞、好ましくは抗原提示細胞の表面上に、好ましくは提示されるかまたは存在する。一実施形態において、抗原は、罹患した細胞（例えば腫瘍細胞または感染細胞）によって提示される。一実施形態において、抗原受容体は、ＭＨＣの環境に提示される抗原のエピトープに結合するＴＣＲである。一実施形態において、ＴＣＲが、Ｔ細胞によって発現されるか、および／またはＴ細胞上に存在する場合、抗原提示細胞などの細胞によって提示される抗原に結合することは、前記Ｔ細胞の刺激、プライミングおよび／または拡大をもたらす。一実施形態において、ＴＣＲが、Ｔ細胞によって発現されるか、および／またはＴ細胞上に存在する場合、罹患した細胞上に提示される抗原に結合することは、罹患した細胞の細胞崩壊および／またはアポトーシスをもたらし、この場合、前記Ｔ細胞は、好ましくは、細胞傷害性の因子、例えばパーフォリンおよびグランザイムを放出する。
一実施形態において、抗原受容体は、抗原中のエピトープに結合する抗体またはＢ細胞受容体である。一実施形態において、抗体またはＢ細胞受容体は、抗原のネイティブのエピトープに結合する。
用語「細胞表面上で発現される」または「細胞表面と会合する」は、抗原などの分子が、細胞の原形質膜と会合しそこに配置され、そこで分子の少なくとも一部が前記細胞の細胞外空間に面しており、前記細胞の外側から、例えば細胞の外側にある抗体が接近することが可能であることを意味する。この状況において、一部は、好ましくは少なくとも４、好ましくは少なくとも８、好ましくは少なくとも１２、より好ましくは少なくとも２０アミノ酸である。会合は、直接的であってもよいし、または間接的であってもよい。例えば、会合は、１つまたは複数の膜貫通ドメイン、１つまたは複数の脂質アンカーによるものでもよいし、または細胞の原形質膜の外葉で見出すことができる他のあらゆるタンパク質、脂質、糖類、または他の構造との相互作用によるものでもよい。例えば、細胞の表面と会合する分子は、細胞外部分を有する膜貫通タンパク質であってもよいし、または膜貫通タンパク質である別のタンパク質との相互作用によって細胞の表面と会合するタンパク質であってもよい。
「細胞表面」または「細胞の表面」は、当業界におけるその通常の意味に従って使用され、したがって、タンパク質および他の分子による結合に利用可能な細胞の外側を含む。抗原は、前記細胞の表面にある場合、細胞の表面上で発現され、例えば細胞に添加された抗原特異的な抗体による結合に利用可能である。
用語「細胞外部分」または「エキソドメイン」は、本発明の開示の状況において、細胞の細胞外空間に面しており、好ましくは、例えば、細胞の外側にある抗体などの分子との結合に前記細胞の外側から利用可能なタンパク質などの分子の一部を指す。好ましくは、この用語は、１つまたは複数の細胞外ループもしくはドメインまたはそれらの断片を指す。
用語「Ｔ細胞」および「Ｔリンパ球」は、本明細書において同義的に使用され、その例としては、Ｔヘルパー細胞（ＣＤ４＋Ｔ細胞）、および細胞溶解性Ｔ細胞を含む細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ、ＣＤ８＋Ｔ細胞）が挙げられる。用語「抗原特異的Ｔ細胞」または類似の用語は、特に、ＭＨＣ分子の環境において、抗原提示細胞またはがん細胞などの罹患した細胞の表面上に提示されると、Ｔ細胞を標的化する抗原を認識し、好ましくはＴ細胞のエフェクター機能を発揮するＴ細胞に関する。Ｔ細胞は、抗原を発現する標的細胞を致死させる場合、そのＴ細胞は抗原特異的とみなされる。Ｔ細胞の特異性は、例えばクロム放出アッセイまたは増殖アッセイのうちの様々な標準的な技術のいずれかを使用して評価することができる。代替として、リンフォカイン（例えばインターフェロン－γ）の合成を測定してもよい。本発明の開示の特定の実施形態において、ＲＮＡ（特にｍＲＮＡ）は、少なくとも１つのエピトープをコードする。
用語「標的」は、細胞性免疫応答などの免疫応答のための標的である細胞または組織などの物質を意味するものとする。標的としては、抗原または抗原エピトープ、すなわち抗原由来のペプチド断片を提示する細胞が挙げられる。一実施形態において、標的細胞は、抗原を発現する細胞であり、好ましくはクラスＩ ＭＨＣと共に前記抗原を提示する細胞である。
「抗原プロセシング」は、抗原を、前記抗原の断片であるプロセシング生成物に分解すること（例えば、タンパク質のペプチドへの分解）、およびこれらの断片の１つまたは複数を、細胞による、好ましくは抗原提示細胞による特異的なＴ細胞への提示のために、ＭＨＣ分子と会合させること（例えば、結合を介した）を指す。
「抗原応答性ＣＴＬ」は、抗原提示細胞の表面上にクラスＩ ＭＨＣと共に提示される抗原または前記抗原由来のペプチドへの応答性を有するＣＤ８＋Ｔ細胞を意味する。
本発明の開示によれば、ＣＴＬ応答性としては、持続的なカルシウム流出、細胞分裂、ＩＦＮγやＴＮＦαなどのサイトカインの生産、ＣＤ４４やＣＤ６９などの活性化マーカーの上方調節、および標的細胞を発現する腫瘍抗原の特異的な細胞溶解性の致死を挙げることができる。ＣＴＬ応答性はまた、ＣＴＬ応答性を正確に示す人工レポーターを使用して決定することもできる。
用語「免疫応答」および「免疫反応」は、本明細書ではそれらの従来の意味において同義的に使用され、抗原に対する統合された身体応答を指し、好ましくは、細胞性免疫応答、体液性免疫応答、またはその両方を指す。本発明の開示によれば、抗原、細胞または組織などの物質に対する「～への免疫応答」または「～に対する免疫応答」という用語は、そのような物質に対して向けられた細胞の応答などの免疫応答に関する。免疫応答は、１種または複数の抗原に対する抗体を発生させること、ならびに抗原特異的なＴリンパ球、好ましくはＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ－リンパ球、より好ましくはＣＤ８＋Ｔ－リンパ球の拡大からなる群から選択される１つまたは複数の反応を含んでいてもよく、これらはインビトロにおける様々な増殖またはサイトカイン生産試験で検出することができる。
本発明の開示の文脈における用語「免疫応答を誘導する」および「免疫応答を惹起する」ならびに類似の用語は、免疫応答の誘導、好ましくは細胞性免疫応答、体液性免疫応答、またはその両方の誘導を指す。免疫応答は、保護的／防止的／予防的および／または治療的であってもよい。免疫応答は、あらゆる免疫原または抗原または抗原ペプチドに対して向けられていてもよく、好ましくは、腫瘍関連抗原または病原体関連抗原（例えば、ウイルス（例えばインフルエンザウイルス（Ａ、Ｂ、またはＣ）、ＣＭＶまたはＲＳＶ）の抗原）に対して向けられていてもよい。この文脈における「誘導する」は、誘導の前に、特定の抗原または病原体に対する免疫応答がなかったことを意味する場合があるが、誘導の前に、特定の抗原または病原体に対して特定のレベルの免疫応答があり、誘導の後に、前記免疫応答が強化されることを意味する場合もある。したがって、この文脈における「免疫応答を誘導する」はまた、「免疫応答を強化する」も含む。好ましくは、個体において免疫応答を誘導した後、前記個体は、感染性疾患またはがん性疾患などの疾患の発生から保護されるか、または免疫応答を誘導することによって疾患の状態が緩和される。
用語「細胞性免疫応答」、「細胞の応答」、「細胞媒介性免疫」または類似の用語は、クラスＩまたはクラスＩＩ ＭＨＣを含む抗原の発現および／または抗原の提示を特徴とする細胞に向けられた細胞の応答を含むことを意味する。細胞の応答は、「ヘルパー」または「キラー」のいずれかとして作用するＴ細胞またはＴリンパ球と呼ばれる細胞に関する。ヘルパーＴ細胞（ＣＤ４＋Ｔ細胞とも呼ばれる）は、免疫応答を調節することによって中心的な役割を果たし、キラー細胞（細胞傷害性Ｔ細胞、細胞溶解性Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＣＴＬとも呼ばれる）は、罹患した細胞などの細胞を致死させる。
用語「体液性免疫応答」は、物質や生物に応答して抗体が生産され、最終的にその抗体がそれらを中和および／または排除する生物におけるプロセスを指す。抗体応答の特異性は、単一特異性を有する抗原と結合する膜結合性受容体を介してＴおよび／またはＢ細胞によって媒介される。適切な抗原の結合および様々な他の活性化シグナルの受け取りの後、Ｂリンパ球は分裂し、それによりメモリーＢ細胞に加えて抗体を分泌する形質細胞クローンが生産され、これらはそれぞれ、その抗原受容体によって認識されるものと同一な抗原エピトープを認識する抗体を生産する。メモリーＢリンパ球は、後にその特異的な抗原によって活性化されるまで休止状態のままである。これらのリンパ球は、記憶の細胞の基礎を提供し、その結果、特異的な抗原に再曝露されたときに抗体応答の漸増を引き起こす。
用語「ワクチン接種」および「免疫化」は、治療または予防的な理由で個体を処置するプロセスを記載するものであり、１つもしくは複数の免疫原もしくは抗原またはそれらの誘導体を、特に本明細書に記載されるようにそれらをコードするＲＮＡ（特にｍＲＮＡ）の形態で個体に投与し、前記１つまたは複数の免疫原または抗原の提示を特徴とする前記１つもしくは複数の免疫原もしくは抗原または細胞に対する免疫応答を刺激する手順に関する。
「抗原の提示を特徴とする細胞」または「抗原を提示する細胞」または「抗原を抗原提示細胞の表面上に提示するＭＨＣ分子」または類似の表現は、ＭＨＣ分子、好ましくはＭＨＣクラスＩおよび／またはＭＨＣクラスＩＩ分子、最も好ましくはＭＨＣクラスＩ分子の環境における、直接またはプロセシング後のいずれかの、罹患した細胞、特に腫瘍細胞もしくは感染細胞、または抗原もしくは抗原ペプチドを提示する抗原提示細胞などの細胞を意味する。
用語「転写」は、本発明の開示の文脈において、ＤＮＡ配列中の遺伝子コードがＲＮＡ（特にｍＲＮＡ）に転写されるプロセスに関する。その後、ＲＮＡ（特にｍＲＮＡ）をペプチドまたはタンパク質に翻訳することができる。
用語「発現」は、本明細書で使用される場合、特定のヌクレオチド配列の転写および／または翻訳と定義される。ＲＮＡに関して、用語「発現」または「翻訳」は、細胞のリボソームにおけるプロセスであって、ｍＲＮＡのストランドがアミノ酸の配列の集合化を指示して、ペプチドまたはタンパク質を生成するプロセスに関する。
用語「適宜の」または「適宜」は、本明細書で使用される場合、その後に記載された事象、環境または条件が生じてもよいしまたは生じなくてもよいことを意味し、その記載は、前記事象、環境、または条件が生じる場合と、それが生じていない場合とを含む。
「内因性」は、本明細書で使用される場合、任意の物質が、生物、細胞、組織もしくは系からのものか、またはその内部で生産されたことを指す。
本明細書で使用される場合、用語「連結された」、「融合した」、または「融合」は、同義的に使用される。これらの用語は、２つまたはそれより多くの要素または構成成分またはドメインが一体化することを指す。
用語「疾患」（本明細書では「障害」とも称される）は、個体の体に影響を与える異常な状態を指す。疾患はしばしば、特定の症状および兆候に関連する医学的状態として解釈される。疾患は、元々外部の源からの因子によって引き起こされるものでもよく、例えば感染性疾患であり、または内部の機能不全によって引き起こされるものでもよく、例えば自己免疫疾患である。ヒトにおいて、「疾患」は、罹患した個体に、痛み、機能不全、苦痛、社会的な問題、もしくは死をもたらすか、またはその個体と接触のある者に同様の問題をもたらすあらゆる状態を指すものとしてより広義に使用されることが多い。このより広義の意味において、「疾患」は、時には、傷害、ディスアビリティー、障害、症候群、感染、孤立した症状、逸脱した挙動、および構造や機能の異常な変化を含み、一方で他の文脈において、他の目的の場合、これらは、区別可能なカテゴリーとみなされる場合がある。通常、多くの疾患に罹りそれと共に生きることは、その人の人生観や人格を変える可能性があるため、疾患は身体的だけでなく感情的にも個体に影響を与える。
用語「治療的処置」は、健康状態を改善する、および／または個体の寿命を延長する（増加させる）あらゆる処置に関する。前記処置は、個体における疾患をなくす、個体における疾患の発症を止めるかもしくは遅くする、個体における疾患の発症を阻害するかもしくは遅くする、個体における症状の頻度もしくは重症度を減少させる、および／または現在疾患を有するかまたは以前に疾患を有していた個体における再発を減少させることであり得る。
用語「予防的処置」または「防止的処置」は、個体において疾患が生じることを防止することを意図したあらゆる処置に関する。用語「予防的処置」または「防止的処置」は、本明細書において同義的に使用される。同様に、疾患の進行、例えば腫瘍またはがんの進行の文脈における「防止するための方法」という用語は、個体において疾患が進行することを防止することを意図したあらゆる方法に関する。
用語「個体」および「対象」は、本明細書において同義的に使用される。これらは、疾患または障害（例えば、がん、感染性疾患）に罹患する可能性があるかまたはそれらに罹患しやすい、ヒトもしくは別の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマまたは霊長類）、または他のあらゆる非哺乳動物、例えば、鳥類（ニワトリ）、魚類または他のあらゆる動物種などを指すが、これらは、疾患または障害を有していてもよいし、もしくは有していなくてもよく、またはワクチン接種などの予防的介入への必要性がある場合もあるし、もしくはタンパク質置き換えなどによる介入への必要性がある場合もある。多くの実施形態において、個体は、人間である。別段明記されない限り、用語「個体」および「対象」は、特定の年齢を指定しておらず、したがって、成人、高齢者、子供、および新生児を包含する。本発明の開示の実施形態において、「個体」または「対象」は、「患者」である。
用語「患者」は、処置に関する個体または対象、特に罹患した個体または対象を意味する。
本発明の開示の態様および実施形態
第１の態様において、本発明の開示は、対象における頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）の進行を低減もしくは防止するための、またはＨＮＳＣＣを処置するための方法における使用のための結合剤であって、前記方法は、（ｉ）結合剤、（ｉｉ）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤であるチェックポイント阻害剤（すなわちＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤、特にペンブロリズマブ）、および（ｉｉｉ）（ａ）白金ベースの化学療法剤と（ｂ）５－フルオロウラシルとを含む化学療法の組合せを前記対象に投与することを含み、結合剤は、ＣＤ４０に結合する第１の結合領域およびＣＤ１３７に結合する第２の結合領域を含む、結合剤を提供する。
本発明の開示で実証される通り、（ｉ）ヒトＣＤ４０およびヒトＣＤ１３７に結合する結合剤での刺激、（ｉｉ）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害、および（ｉｉｉ）白金ベースの化学療法剤と５－フルオロウラシルとの組合せに基づく化学療法の組合せは、免疫応答を増幅する。いかなる理論にも縛られることはないが、この驚くべき発見の背後にある原理は、以下の通りであり得る：ＣＤ１３７は、ＰＤ－１＋細胞上で共発現される。したがって、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１シグナルの遮断およびＣＤ１３７を介した共刺激は、相乗作用を示して、Ｔ細胞エフェクター機能を強化し、応答期間を改善することができる。ＣＤ４０およびＣＤ１３７の条件付きの活性化を介して、ＣＤ４０およびＣＤ１３７を標的化する結合剤は、強化されたＴ細胞プライミング、サイトカインおよびケモカイン生産、ならびに抗原を経験したＴ細胞の拡大および生存を介して有力な抗腫瘍活性を誘導する。ＰＤ－（Ｌ）１経路は、プライミング中に、加えて連続的な抗原曝露中に活性化されることが予想され、それにより、ＣＤ４０およびＣＤ１３７を標的化する結合剤により誘導された免疫応答の規模が低減される可能性がある。
ペンブロリズマブ、または白金および５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）と組み合わせたペンブロリズマブは、ＫＥＹＮＯＴＥ－０４８（ＫＮ－０４８）治験の結果に基づき、これまでに未処置の再発性または転移性のＨＮＳＣＣを有する患者のための世界的な標準的治療（ＳＯＣ）になった。ＫＮ－０４８治験において、患者を、ペンブロリズマブ、ペンブロリズマブと白金（シスプラチンまたはカルボプラチン）および５－ＦＵ、またはＥＸＴＲＥＭＥレジメン（シスプラチンまたはカルボプラチン＋５－ＦＵ＋セツキシマブ）を受けるようにランダム化した。
ＫＮ－０４８において、全生存（ＯＳ）の利益が、それぞれペンブロリズマブ＋白金＋５－ＦＵアーム対ＥＸＴＲＥＭＥレジメンにおける１以上のＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳを有する１Ｌ ＨＮＳＣＣ患者で観察された（ＯＳ中央値は、それぞれ１３．６カ月対１０．４カ月であった）；しかしながら、処置グループ間でＯＲＲ（３６．４％対３５．７％）およびＰＦＳ（５．１カ月対５．０カ月）における改善はなかった（EMA Assessment Report, 2019）。データカットオフの時点でのＧＣＴ１０４２－０１研究からの利用可能なデータに基づいて、ペンブロリズマブ＋白金＋５－ＦＵレジメンの組合せへの、本明細書で開示されたようにＣＤ４０およびＣＤ１３７に結合する結合剤（特にＧＥＮ１０４２）の追加は、白金＋５－ＦＵ＋ペンブロリズマブ単独と比べてＯＲＲを改善するようである（３６．４％に対して６６．７％）。
したがって、一実施形態において、本発明の開示の第１の態様に従う使用のための結合剤は、ＳＯＣと比較して、例えばペンブロリズマブ、白金ベースの化学療法剤および５－フルオロウラシルのみの組合せの投与レジメンと比較して、または結合剤およびペンブロリズマブのみの組合せの投与レジメンと比較して増加したＯＲＲを提供する。例えば、結合剤、ペンブロリズマブ、および化学療法の組合せのそれぞれは、標準的治療と比較して、例えばペンブロリズマブ、白金ベースの化学療法剤および５－フルオロウラシルのみの組合せの投与レジメンと比較して、または結合剤およびペンブロリズマブのみの組合せの投与レジメンと比較してＯＲＲを増加させる用量で投与されてもよい。上記の実施形態の一部において、ＯＲＲは、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、または少なくとも９５％に増加している可能性がある。
代替として、またはそれに加えて、一実施形態において、本発明の開示の第１の態様に従う使用のための結合剤は、ＳＯＣと比較して、例えばペンブロリズマブ、白金ベースの化学療法剤および５－フルオロウラシルのみの組合せの投与レジメンと比較して、または結合剤およびペンブロリズマブのみの組合せの投与レジメンと比較して増加したＯＲＲｅｖａｌを提供する。例えば、結合剤、ペンブロリズマブ、および化学療法の組合せのそれぞれは、標準的治療と比較して、例えばペンブロリズマブ、白金ベースの化学療法剤および５－フルオロウラシルのみの組合せの投与レジメンと比較して、または結合剤およびペンブロリズマブのみの組合せの投与レジメンと比較してＯＲＲｅｖａｌを増加させる用量で投与されてもよい。上記の実施形態の一部において、ＯＲＲｅｖａｌは、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％に増加している可能性がある。
代替として、またはそれに加えて、一実施形態において、本発明の開示の第１の態様に従う使用のための結合剤は、ＳＯＣと比較して、例えばペンブロリズマブ、白金ベースの化学療法剤および５－フルオロウラシルのみの組合せの投与レジメンと比較して、または結合剤およびペンブロリズマブのみの組合せの投与レジメンと比較して増加したＤＣＲを提供する。例えば、結合剤、ペンブロリズマブ、および化学療法の組合せのそれぞれは、標準的治療と比較して、例えばペンブロリズマブ、白金ベースの化学療法剤および５－フルオロウラシルのみの組合せの投与レジメンと比較して、または結合剤およびペンブロリズマブのみの組合せの投与レジメンと比較してＤＣＲを増加させる用量で投与されてもよい。上記の実施形態の一部において、ＤＣＲは、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、または少なくとも９５％に増加している可能性がある。
代替として、またはそれに加えて、一実施形態において、本発明の開示の第１の態様に従う使用のための結合剤は、ＳＯＣと比較して、例えばペンブロリズマブ、白金ベースの化学療法剤および５－フルオロウラシルのみの組合せの投与レジメンと比較して、または結合剤およびペンブロリズマブのみの組合せの投与レジメンと比較して増加したＤＣＲｅｖａｌを提供する。例えば、結合剤、ペンブロリズマブ、および化学療法の組合せのそれぞれは、標準的治療と比較して、例えばペンブロリズマブ、白金ベースの化学療法剤および５－フルオロウラシルのみの組合せの投与レジメンと比較して、または結合剤およびペンブロリズマブのみの組合せの投与レジメンと比較してＤＣＲｅｖａｌを増加させる用量で投与されてもよい。上記の実施形態の一部において、ＤＣＲｅｖａｌは、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％に増加している可能性がある。
ＣＤ４０およびＣＤ１３７に結合する結合剤
一実施形態において、ＣＤ４０は、ヒトＣＤ４０であり、特に配列番号３６に記載の配列を含むヒトＣＤ４０である。一実施形態において、ＣＤ１３７は、ヒトＣＤ１３７であり、特に配列番号３８に記載の配列を含むヒトＣＤ１３７である。一実施形態において、ＣＤ４０は、ヒトＣＤ４０であり、ＣＤ１３７は、ヒトＣＤ１３７である。一実施形態において、ＣＤ４０は、配列番号３６に記載の配列を含むヒトＣＤ４０であり、ＣＤ１３７は、配列番号３８に記載の配列を含むヒトＣＤ１３７である。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、
ａ）ヒトＣＤ４０に結合する第１の結合領域は、配列番号７または９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号８または１０のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み；
ｂ）ヒトＣＤ１３７に結合する第２の抗原結合領域は、配列番号１７または１９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号１８または２０のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、
ａ）ヒトＣＤ４０に結合する第１の結合領域は、それぞれ配列番号１、２および３に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、およびそれぞれ配列番号４、５および６に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み；
ｂ）ヒトＣＤ１３７に結合する第２の抗原結合領域は、それぞれ配列番号１１、１２および１３に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、およびそれぞれ配列番号１４、１５および１６に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、
ａ）ヒトＣＤ４０に結合する第１の結合領域は、配列番号７または９と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号８または１０と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）領域を含み；
ｂ）ヒトＣＤ１３７に結合する第２の結合領域は、配列番号１７または１９と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号１８または２０と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）領域を含む。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、
ａ）ヒトＣＤ４０に結合する第１の結合領域は、配列番号７または９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号８または１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）領域を含み；
ｂ）ヒトＣＤ１３７に結合する第２の結合領域は、配列番号１７または１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号１８または２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）領域を含む。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、
ａ）ヒトＣＤ４０に結合する第１の結合領域は、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）領域を含み；
ｂ）ヒトＣＤ１３７に結合する第２の結合領域は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）領域を含む。
結合剤は、特に、抗体であってもよく、例えば多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体であってもよい。結合剤はまた、全長抗体または抗体断片の様式であってもよい。
結合剤がヒト抗体またはヒト化抗体であることがさらに好ましい。
各可変領域は、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）および４つのフレームワーク領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４）を含んでいてもよい。
相補性決定領域（ＣＤＲ）およびフレームワーク領域（ＦＲ）は、アミノ末端からカルボキシ末端に、以下の順番：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配列されていてもよい。
第１の態様の一実施形態において、結合剤は、
ｉ）前記第１の重鎖可変領域（ＶＨ）および第１の重鎖定常領域（ＣＨ）を含むポリペプチド、および
ｉｉ）前記第２の重鎖可変領域（ＶＨ）および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）を含むポリペプチド
を含む。
第１の態様の一実施形態において、結合剤は、
ｉ）前記第１の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、第１の軽鎖定常領域（ＣＬ）をさらに含むポリペプチド、および
ｉｉ）前記第２の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、第２の軽鎖定常領域（ＣＬ）をさらに含むポリペプチド
を含む。
第１の態様の一実施形態において、結合剤は、第１の結合アームおよび第２の結合アームを含む抗体であり、第１の結合アームは、
ｉ）前記第１の重鎖可変領域（ＶＨ）および前記第１の重鎖定常領域（ＣＨ）を含むポリペプチド、ならびに
ｉｉ）前記第１の軽鎖可変領域（ＶＬ）および前記第１の軽鎖定常領域（ＣＬ）を含むポリペプチド
を含み；
第２の結合アームは、
ｉｉｉ）前記第２の重鎖可変領域（ＶＨ）および前記第２の重鎖定常領域（ＣＨ）を含むポリペプチド、ならびに
ｉｖ）前記第２の軽鎖可変領域（ＶＬ）および前記第２の軽鎖定常領域（ＣＬ）を含むポリペプチド
を含む。
第１の態様の一実施形態において、結合剤は、ｉ）ＣＤ４０に結合することが可能な前記抗原結合領域を含む第１の重鎖および軽鎖であって、第１の重鎖は、第１の重鎖定常領域を含み、第１の軽鎖は、第１の軽鎖定常領域を含む、第１の重鎖および軽鎖；ならびにｉｉ）ＣＤ１３７に結合することが可能な前記抗原結合領域を含む第２の重鎖および軽鎖であって、第２の重鎖は、第２の重鎖定常領域を含み、第２の軽鎖は、第２の軽鎖定常領域を含む、第２の重鎖および軽鎖を含む。
第１および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）のそれぞれは、定常重鎖１（ＣＨ１）領域、ヒンジ領域、定常重鎖２（ＣＨ２）領域および定常重鎖３（ＣＨ３）領域の１つまたは複数、好ましくは少なくともヒンジ領域、ＣＨ２領域およびＣＨ３領域を含んでいてもよい。
第１および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）のそれぞれは、ＣＨ３領域を含んでいてもよく、２つのＣＨ３領域は、非対称の突然変異を含む。非対称の突然変異は、前記第１および第２のＣＨ３領域の配列が、同一ではない位置にアミノ酸置換を含有することを意味する。例えば、前記第１および第２のＣＨ３領域の一方は、ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖における４０５位に相当する位置に突然変異を含有し、前記第１および第２のＣＨ３領域の他方は、ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖における４０９位に相当する位置に突然変異を含有する。
前記第１の重鎖定常領域（ＣＨ）において、ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＴ３６６、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｄ３９９、Ｆ４０５、Ｙ４０７、およびＫ４０９からなる群から選択される位置に相当する位置におけるアミノ酸の少なくとも１つが置換されていてもよく、前記第２の重鎖定常領域（ＣＨ）において、ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＴ３６６、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｄ３９９、Ｆ４０５、Ｙ４０７、およびＫ４０９からなる群から選択される位置に相当する位置におけるアミノ酸の少なくとも１つが置換されていてもよい。特定の実施形態において、第１および第２の重鎖は、同じ位置で置換されていない（すなわち、第１および第２の重鎖は非対称の突然変異を含有する）。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、（ｉ）ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＦ４０５に相当する位置におけるアミノ酸は、前記第１の重鎖定常領域（ＣＨ）におけるＬであり、ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＫ４０９に相当する位置におけるアミノ酸は、前記第２の重鎖定常領域（ＣＨ）におけるＲであるか、または（ｉｉ）ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＫ４０９に相当する位置におけるアミノ酸は、前記第１の重鎖におけるＲであり、ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＦ４０５に相当する位置におけるアミノ酸は、前記第２の重鎖におけるＬである。
第１の態様の一実施形態において、結合剤は、同じ第１および第２の抗原結合領域とヒトＩｇＧ１ヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３領域を含む２つの重鎖定常領域（ＣＨ）とを含む別の抗体と比較してより低い程度にＦｃ媒介エフェクター機能を誘導する。
第１の態様による結合剤の１つの特定の実施形態において、前記第１および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）は、抗体が、改変されていない第１および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）を含むことを除き同一な抗体と比較してより低い程度にＦｃ媒介エフェクター機能を誘導するように改変される。特に、前記改変されていない第１および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）のそれぞれまたは両方は、配列番号２１または２９に記載のアミノ酸配列を含んでいてもよいし、それからなっていてもよいし、またはそれから実質的になっていてもよい。
Ｆｃ媒介エフェクター機能は、結合剤のＦｃγ受容体への結合、Ｃ１ｑへの結合、またはＦｃγ受容体のＦｃ媒介架橋の誘導を測定することによって決定することができる。特に、Ｆｃ媒介エフェクター機能は、結合剤のＣ１ｑへの結合を測定することによって決定することができる。
結合剤の第１および第２の重鎖定常領域は、Ｃ１ｑの前記抗体への結合が、野生型抗体と比較して低減されるように、好ましくは、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または１００％低減されるように改変されていてもよく、この場合、Ｃ１ｑの結合は、好ましくはＥＬＩＳＡによって決定される。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、前記第１および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）の少なくとも一方において、ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＬ２３４位、Ｌ２３５位、Ｄ２６５位、Ｎ２９７位、およびＰ３３１位に相当する位置における１つまたは複数のアミノ酸は、それぞれＬ、Ｌ、Ｄ、Ｎ、およびＰではない。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＬ２３４位およびＬ２３５位に相当する位置は、前記第１および第２の重鎖におけるそれぞれＦおよびＥであってもよい。
特に、ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＬ２３４位、Ｌ２３５位、およびＤ２６５位に相当する位置は、それぞれ前記第１および第２の重鎖定常領域（ＨＣ）におけるＦ、Ｅ、およびＡであってもよい。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、第１および第２の重鎖定常領域の両方のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＬ２３４位およびＬ２３５位に相当する位置は、それぞれＦおよびＥであり、（ｉ）第１の重鎖定常領域のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＦ４０５に相当する位置は、Ｌであり、第２の重鎖のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＫ４０９に相当する位置は、Ｒであるか、または（ｉｉ）第１の重鎖定常領域のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＫ４０９に相当する位置は、Ｒであり、第２の重鎖のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＦ４０５に相当する位置は、Ｌである。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、第１および第２の重鎖定常領域の両方のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＬ２３４位、Ｌ２３５位、およびＤ２６５位に相当する位置は、それぞれＦ、Ｅ、およびＡであり、（ｉ）第１の重鎖定常領域のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＦ４０５に相当する位置は、Ｌであり、第２の重鎖定常領域のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＫ４０９に相当する位置は、Ｒであるか、または（ｉｉ）第１の重鎖のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＫ４０９に相当する位置は、Ｒであり、第２の重鎖のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＦ４０５に相当する位置は、Ｌである。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、前記第１および／または第２の重鎖の定常領域は、
ａ）配列番号２１または配列番号２９に記載の配列［ＩｇＧ１－ＦＣ］；
ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で１０個の置換、例えば、最大で９個の置換、最大で８、最大で７、最大で６、最大で５、最大で４、最大で３、最大で２または最大で１個の置換を有する配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、前記第１または第２の重鎖の、例えば第２の重鎖の定常領域は、
ａ）配列番号２２または配列番号３０に記載の配列［ＩｇＧ１－Ｆ４０５Ｌ］；
ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で９個の置換、例えば、最大で８、最大で７、最大で６、最大で５、最大で４、最大で３、最大で２または最大で１個の置換を有する配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなる。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、前記第１または第２の重鎖の、例えば第１の重鎖の定常領域は、
ａ）配列番号２３または３１に記載の配列［ＩｇＧ１－Ｆ４０９Ｒ］；
ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で１０個の置換、例えば、最大で９個の置換、最大で８、最大で７、最大で６、最大で５、最大で４個の置換、最大で３、最大で２または最大で１個の置換を有する配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなる。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、前記第１および／または第２の重鎖の定常領域は、
ａ）配列番号２４または配列番号３２に記載の配列［ＩｇＧ１－Ｆｃ＿ＦＥＡ］；
ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で７個の置換、例えば、最大で６個の置換、最大で５、最大で４、最大で３、最大で２または最大で１個の置換を有する配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなる。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、前記第１および／または第２の重鎖の、例えば第２の重鎖の定常領域は、
ａ）配列番号２５または配列番号３３に記載の配列［ＩｇＧ１－Ｆｃ＿ＦＥＡＬ］；
ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で６個の置換、例えば、最大で５個の置換、最大で４個の置換、最大で３、最大で２または最大で１個の置換を有する配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなる。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、前記第１および／または第２の重鎖の、例えば第１の重鎖の定常領域は、
ａ）配列番号２６または配列番号３４に記載の配列［ＩｇＧ１－Ｆｃ＿ＦＥＡＲ］；
ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で６個の置換、例えば、最大で５個の置換、最大で４、最大で３、最大で２または最大で１個の置換を有する配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなる。
第１の態様の一実施形態において、結合剤は、カッパ（κ）軽鎖定常領域を含む。
第１の態様の一実施形態において、結合剤は、ラムダ（λ）軽鎖定常領域を含む。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、第１の軽鎖定常領域は、カッパ（κ）軽鎖定常領域またはラムダ（λ）軽鎖定常領域である。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、第２の軽鎖定常領域は、ラムダ（λ）軽鎖定常領域またはカッパ（κ）軽鎖定常領域である。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、第１の軽鎖定常領域は、カッパ（κ）軽鎖定常領域であり、第２の軽鎖定常領域は、ラムダ（λ）軽鎖定常領域であるか、または第１の軽鎖定常領域は、ラムダ（λ）軽鎖定常領域であり、第２の軽鎖定常領域は、カッパ（κ）軽鎖定常領域である。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、カッパ（κ）軽鎖は、
ａ）配列番号２７に記載の配列；
ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で１０個の置換、例えば、最大で９個の置換、最大で８、最大で７、最大で６、最大で５、最大で４個の置換、最大で３、最大で２または最大で１個の置換を有する配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
第１の態様による結合剤の一実施形態において、ラムダ（λ）軽鎖は、
ａ）配列番号２８に記載の配列；
ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で１０個の置換、例えば、最大で９個の置換、最大で８、最大で７、最大で６、最大で５、最大で４個の置換、最大で３、最大で２または最大で１個の置換を有する配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
第１の態様による結合剤（特に、抗体）は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４からなる群から選択されるアイソタイプのものである。特に、結合剤は、全長ＩｇＧ１抗体であってもよい。第１の態様の好ましい実施形態において、結合剤（特に、抗体）は、ＩｇＧ１ｍ（ｆ）アロタイプのものである。
一実施形態において、結合剤は、本明細書で開示される抗体ＧＥＮ１０４２（すなわちこの抗体は、表１に記載されるヒト化ＶＨおよびＶＬ配列、ヒトカッパ軽鎖、ならびにヒトＩｇＧ１重鎖を含有し；ＣＤ４０結合アームは、以下のアミノ酸突然変異：Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｄ２６５ＡおよびＦ４０５Ｌ（ＦＥＡＬ）を含有するヒトＩｇＧ１重鎖を用いて生産されたものであり、アミノ酸の位置番号はＥＵナンバリング（配列番号３３に対応する）に従い；ＣＤ１３７結合アームは、以下のアミノ酸突然変異：Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｄ２６５ＡおよびＫ４０９Ｒ（ＦＥＡＲ）を含有するヒトＩｇＧ１重鎖を用いて生産されたものであり、アミノ酸の位置番号はＥＵナンバリング（配列番号３４に対応する）に従う）である。
好ましくは、結合剤は、好適な量で投与され、すなわち、投与される結合剤の量、例えば各用量および／または処置サイクルで投与される結合剤の量は、別の細胞上で発現されたＣＤ１３７に結合したときに細胞内シグナル伝達を誘導することができる量である。したがって、本発明の開示に従って好適な量の結合剤は、２種の異なる細胞をトランス活性化することができる。ヒトにおいて、ＣＤ４０は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、例えば樹状細胞などの多数の細胞上で発現され、それに対してＣＤ１３７は、Ｔ細胞および他の細胞上で発現される。したがって、本発明の開示に従って好適な量のＣＤ４０およびＣＤ１３７に結合する結合剤は、これらの受容体を発現するＡＰＣおよびＴ細胞と同時に結合することができる。したがって、理論に縛られることはないが、結合剤は、（ｉ）受容体結合によってＡＰＣとＴ細胞との細胞間の相互作用を媒介することができ、（ｉｉ）ＣＤ４０とＣＤ１３７の両方を一度に活性化することができ、これは、細胞間の相互作用のときに架橋および受容体のクラスター化により主として誘導され、必ずしも親の単一特異性２価抗体のアゴニスト活性に依存するとは限らない。したがって、これらのトランス活性化結合剤は、ＡＰＣ：Ｔ細胞相互作用の環境において共刺激活性を発揮し、腫瘍細胞に対するＴ細胞応答を惹起することができる。したがって、この作用機序は、活性化されたＡＰＣによる抗原提示を介した天然のＴ細胞活性化を反映することができ、ＡＰＣによるＴ細胞への様々な腫瘍特異性抗原の提示を可能にする。理論に限定されないが、共刺激活性は、（ｉ）いずれのＴ細胞とも対照的に、特異的なＴ細胞のみが活性化されること（すなわち、ＡＰＣと接触しているもの）；（ｉｉ）活性化されたＡＰＣおよびＣＤ１３７のトリガリングを介した強い共刺激による疲弊Ｔ細胞の再活性化；および（ｉｉｉ）活性化されたＡＰＣにより抗原提示を誘導し、同時にＣＤ１３７をトリガリングすることによるＴ細胞のプライミングの１つまたは複数をもたらす可能性がある。
各用量および／または処置サイクルで投与される結合剤の量は、特に、前記結合剤の５％より多く、好ましくは１０％より多く、より好ましくは１５％より多く、さらにより好ましくは２０％より多く、さらにより好ましくは２５％より多く、さらにより好ましくは３０％より多く、さらにより好ましくは３５％より多く、さらにより好ましくは４０％より多く、さらにより好ましくは４５％より多く、最も好ましくは５０％より多くが、ＣＤ４０およびＣＤ１３７の両方に結合する範囲内であり得る。
好ましい実施形態において、投与される結合剤の量は、例えば各用量および／または各処置サイクルで、約５０～１５０ｍｇ／日（例えば約６０～１４０ｍｇ／日、約７０～１３０ｍｇ／日、約８０～１２０ｍｇ／日、約９０～１１０ｍｇ／日、または約９５～１０５ｍｇ／日、例えば、約１００ｍｇ／日）、または約０．６２～１．８８ｍｇ／ｋｇ体重／日（例えば約０．７５～１．７５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．８７～１．６３ｍｇ／ｋｇ体重／日、１．００～１．５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１．１２～１．３８ｍｇ／ｋｇ体重／日、または１．１８～１．３１ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、約１．２５ｍｇ／ｋｇ体重／日）である。
好ましい実施形態において、投与される結合剤の量は、例えば各用量および／または各処置サイクルで、約３３５×１０－９～１０２０×１０－９ｍｏｌ／日（例えば約４００×１０－９～９５０×１０－９ｍｏｌ／日、約４７０×１０－９～８８０×１０－９ｍｏｌ／日、約５４０×１０－９～８１０×１０－９ｍｏｌ／日、約６００×１０－９～７５０×１０－９ｍｏｌ／日、または約６４０×１０－９～７１０×１０－９ｍｏｌ／日、例えば、約６７５×１０－９ｍｏｌ／日）、または約４．１×１０－９～１２．７×１０－９ｍｏｌ／ｋｇ体重／日（例えば５．０×１０－９～１１．９×１０－９ｍｏｌ／ｋｇ体重／日、５．８×１０－９～１１．０×１０－９ｍｏｌ／ｋｇ体重／日、６．７×１０－９～１０．１×１０－９ｍｏｌ／ｋｇ体重／日、７．５×１０－９～９．４×１０－９ｍｏｌ／ｋｇ体重／日、または８．０×１０－９～８．９×１０－９ｍｏｌ／ｋｇ体重／日、例えば、約８．４ｍｏｌ／ｋｇ体重／日）である。
これらの実施形態によれば、ｍｇ／ｋｇで定義される用量は、結合剤が投与される対象の体重の中央値が８０ｋｇであることに基づいて、フラットな用量に変換してもよいし、その逆でもよい。
結合剤は、当業界において公知のあらゆる方法およびあらゆる経路で投与することができる。好ましい実施形態において、結合剤は、全身投与され、例えば非経口的に、特に静脈内に投与される。
結合剤は、本明細書に記載されるいずれかの好適な医薬組成物の形態で投与することができる。好ましい実施形態において、結合剤は、輸注の形態で投与される。
結合剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤（ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤）の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与することができる。
一実施形態において、結合剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤の投与の前に投与される。例えば、結合剤の投与の終わりからＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤の投与の始めまでのギャップは、少なくとも約１０分、例えば少なくとも約１５分、少なくとも約２０分、少なくとも約２５分、少なくとも約３０分、少なくとも約３５分、少なくとも約４０分、少なくとも約４５分、少なくとも約５０分、少なくとも約５５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分であってもよいし、約１２時間まで、例えば約６時間まで、約５時間まで、約４時間まで、約３時間まで、約２．５時間まで、または約２時間までであってもよい。
一実施形態において、結合剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤の投与の後に投与される。例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤の投与の終わりから結合剤の投与の始めまでのギャップは、少なくとも約１０分、例えば少なくとも約１５分、少なくとも約２０分、少なくとも約２５分、少なくとも約３０分、少なくとも約３５分、少なくとも約４０分、少なくとも約４５分、少なくとも約５０分、少なくとも約５５分、少なくとも約６０分、少なくとも約９０分、または少なくとも約１２０分であってもよいし、約１２時間まで、例えば約６時間まで、約５時間まで、約４時間まで、約３時間まで、約２．５時間まで、または約２時間までであってもよい。
一実施形態において、結合剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤と同時に投与される。例えば、結合剤およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤は、両方の薬物を含む組成物を使用して投与されてもよい。代替として、結合剤を対象の１つの四肢に投与し、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤を対象の別の四肢に投与してもよい。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤
一実施形態において、本明細書で開示される方法における使用に好適な免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害シグナルのアンタゴニストであり、例えば、例えば、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１を標的化する抗体である。これらのリガンドおよび受容体、加えて、他のチェックポイントタンパク質は、Pardoll, D., Nature. 12: 252-264, 2012に総論されている。本開示に従って標的化され得るさらなる免疫チェックポイントタンパク質が本明細書に記載される。
一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントに関連する阻害シグナルを防止する。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントに関連する阻害性シグナル伝達を破壊または阻害する抗体またはその断片である。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、阻害性シグナル伝達を破壊または阻害する小分子阻害剤である。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、阻害性シグナル伝達を破壊または阻害するペプチドベースの阻害剤である。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、阻害性シグナル伝達を破壊または阻害する阻害性核酸分子である。
阻害性免疫チェックポイントシグナル伝達を阻害またはブロックすることは、本明細書に記載されるように、がん細胞に対する免疫抑制やＴ細胞免疫性の確立または強化の防止または逆転をもたらす。一実施形態において、免疫チェックポイントシグナル伝達の阻害は、本明細書に記載されるように、免疫系の不全を低減または阻害する。一実施形態において、免疫チェックポイントシグナル伝達の阻害は、本明細書に記載されるように、不全な免疫細胞の不全をより少なくする。一実施形態において、免疫チェックポイントシグナル伝達の阻害は、本明細書に記載されるように、不全なＴ細胞の不全をより少なくする。
一実施形態において、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤は、チェックポイントブロッカータンパク質ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を防止する。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤は、抗体、その抗原結合断片、または必要な特異性を有する抗原結合断片と共に抗体の一部を含むそのコンストラクトであり得る。抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に記載される通りである。免疫チェックポイント阻害剤である抗体またはその抗原結合断片としては、特に、免疫チェックポイントタンパク質、例えば免疫チェックポイント受容体または免疫チェックポイント受容体リガンドに結合する抗体またはその抗原結合断片が挙げられる。抗体または抗原結合断片はまた、本明細書に記載されるように、さらなる部分にコンジュゲートしていてもよい。特に、抗体またはその抗原結合断片は、キメラ化、ヒト化またはヒト抗体である。好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤抗体またはその抗原結合断片は、免疫チェックポイント受容体のアンタゴニストまたは免疫チェックポイント受容体リガンドのアンタゴニストである。
好ましい実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤である抗体は、単離された抗体である。
一実施形態において、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤は、チェックポイントブロッカータンパク質ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２との間の相互作用を防止する抗体、その断片またはコンストラクトである。一実施形態において、このような抗体、その断片またはコンストラクトは、それぞれ配列番号８１、８２および８３に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号８４、８５および８６に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態において、このような抗体、その断片またはコンストラクトは、配列番号８７のアミノ酸配列と、少なくとも８５％（例えば少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８８のアミノ酸配列と、少なくとも８５％（例えば少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、このような抗体、その断片またはコンストラクトは、配列番号８７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号８８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態において、このような抗体、その断片またはコンストラクトは、配列番号８９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号９０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤は、阻害性核酸分子、例えばオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ分子、およびアプタマー（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡアプタマー）であってもよく、特にアンチセンス－オリゴヌクレオチドであってもよい。一実施形態において、ｓｉＲＮＡであるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤は、ｍＲＮＡに干渉し、それゆえに翻訳、例えば免疫チェックポイントタンパク質の翻訳をブロックする。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤はまた、分子（またはその変異体）それ自体の可溶性の形態であってもよく、例えば可溶性ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ１融合体であってもよい。
本開示の文脈において、１種より多くのチェックポイント阻害剤を使用してもよく、この場合、１種より多くのチェックポイント阻害剤は、別個のチェックポイント経路を標的化するか、または同じチェックポイント経路を標的化する。好ましくは、１種より多くのチェックポイント阻害剤は、別個のチェックポイント阻害剤である。好ましくは、１種より多くの別個のチェックポイント阻害剤が使用される場合、特に少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０種の別個のチェックポイント阻害剤が使用され、好ましくは２、３、４または５種の別個のチェックポイント阻害剤が使用され、より好ましくは２、３または４種の別個のチェックポイント阻害剤が使用され、さらにより好ましくは２または３種の別個のチェックポイント阻害剤が使用され、最も好ましくは２種の別個のチェックポイント阻害剤が使用される。
一実施形態において、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（または阻害性免疫調節剤または免疫チェックポイントブロッカー）は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ２シグナル伝達経路の構成要素である。したがって、本開示の一実施形態において、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１シグナル伝達経路の阻害剤である。特定の実施形態において、ＰＤ－１シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。特定の実施形態において、ＰＤ－１シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１リガンド阻害剤であり、例えばＰＤ－Ｌ１阻害剤またはＰＤ－Ｌ２阻害剤である。好ましい実施形態において、ＰＤ－１シグナル伝達経路のチェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１受容体と、そのリガンドの１つまたは複数、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２との相互作用を破壊または阻害する抗体、その抗原結合部位またはそのコンストラクトである。ＰＤ－１に結合し、ＰＤ－１とそのリガンドの１つまたは複数との相互作用を破壊または阻害する抗体が当業界において公知である。特定の実施形態において、抗体、その抗原結合部位またはそのコンストラクトは、ＰＤ－１に特異的に結合する。特定の実施形態において、抗体、その抗原結合部位またはそのコンストラクトは、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、それとＰＤ－１との相互作用を破壊または阻害し、それによって免疫活性を増加させる。特定の実施形態において、抗体、その抗原結合部位またはそのコンストラクトは、ＰＤ－Ｌ２に特異的に結合し、それとＰＤ－１との相互作用を破壊または阻害し、それによって免疫活性を増加させる。
例示的なＰＤ－１阻害剤としては、これらに限定されないが、例えば、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ；ＵＳ８，７３５，５５３、ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９を参照）、ランブロリズマブ（例えば、ＷＯ２００８／１５６７１２において、ｈＰＤ１０９Ａ、およびそのヒト化された誘導体であるｈ４０９Ａ１、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７として開示されたもの）、ＡＢ１３７１３２（Ａｂｃａｍ）、ＥＨ１２．２Ｈ７およびＲＭＰ１－１４（＃ＢＥ０１４６；Ｂｉｏｘｃｅｌｌ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｖｔ．ＬＴＤ．）、ＭＩＨ４（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ニボルマブ（オプジーボ、ＢＭＳ－９３６５５８；Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；米国特許第８，００８，４４９号を参照；ＷＯ２０１３／１７３２２３；ＷＯ２００６／１２１１６８）、ペンブロリズマブ（キイトルーダ；ＭＫ－３４７５；Ｍｅｒｃｋ；ＷＯ２００８／１５６７１２を参照）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１；CureTech;Hardy et al., 1994, Cancer Res., 54(22):5793-6およびＷＯ２００９／１０１６１１を参照）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；ＷＯ２０１５／１１２９００を参照）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＷＯ２０１２／１４５４９３を参照）、ＴＳＲ－０４２（ＷＯ２０１４／１７９６６４を参照）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ－２８１０；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ；Ｈ４Ｈ７７９８Ｎ；ＵＳ２０１５／０２０３５７９およびＷＯ２０１５／１１２８００を参照）、ＪＳ００１（ＴＡＩＺＨＯＵ ＪＵＮＳＨＩ ＰＨＡＲＭＡ；Si-Yang Liu et al., 2007, J. Hematol. Oncol. 70: 136を参照）、ＡＭＰ－２２４（ＧＳＫ－２６６１３８０；Li et al., 2016, Int J Mol Sci 17(7):1151ならびにＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２を参照）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７；ＢｅｉＧｅｎｅ；ＷＯ２０１５／３５６０６、米国特許第９，８３４，６０６号、およびＵＳ２０１５／００７９１０９を参照）、ＢＩ７５４０９１、ＳＨＲ－１２１０（ＷＯ２０１５／０８５８４７を参照）、および抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３、ならびにＷＯ２００６／１２１１６８に記載される５Ｆ４、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；またＳＨＲ－１２１０としても公知；ＷＯ２０１５／０８５８４７を参照）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ；またＡＮＢ０１１としても公知；Ｗ０２０１４／１７９６６４を参照）、ＧＬＳ－０１０（Ｗｕｘｉ／Ｈａｒｂｉｎ Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；またＷＢＰ３０５５としても公知；Si-Yang et al., 2017, J. Hematol. Oncol. 70: 136を参照）、ＳＴＩ－１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；ＷＯ２０１４／１９４３０２を参照）、ＡＧＥＮ２０３４（Ａｇｅｎｕｓ；ＷＯ２０１７／０４０７９０を参照）、ＭＧＡ０１２（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ；ＷＯ２０１７／１９８４６を参照）、ＩＢＩ３０８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ；ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５、およびＷＯ２０１７／１３３５４０を参照）、セトレリマブ（ＪＮＪ－６３７２３２８３；ＪＮＪ－３２８３；Calvo et al., J. Clin. Oncol. 36, no. 5_suppl (2018) 58を参照されたい）、ジェノリズマブ（ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ）（ＣＢＴ－５０１；Patel et al., J. ImmunoTher. Cancer, 2017, 5(Suppl 2):P242を参照）、ササンリマブ（ｓａｓａｎｌｉｍａｂ）（ＰＦ－０６８０１５９１；Youssef et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res. Ann. Meeting 2017; Cancer Res 2017;77(13 Suppl)：要約を参照）、トリパリマブ（ＪＳ－００１；ＵＳ２０１６／０２７２７０８を参照）、カムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０；ＩＮＣＳＨＲ－１２１０；ＵＳ２０１６／３７６３６７；Huang et al., Clin. Cancer Res. 2018; 24(6):1296-1304を参照）、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１；ＷＯ２０１７／１０６６５６；Naing et al., J. Clin. Oncol. 34, no. 15_suppl (2016) 3060-3060を参照）、ＢＣＤ－１００（ＪＳＣ ＢＩＯＣＡＤ，Ｒｕｓｓｉａ；ＷＯ２０１８／１０３０１７を参照）、バルスチリマブ（ＡＧＥＮ２０３４；ＷＯ２０１７／０４０７９０を参照）、シンチリマブ（ＩＢＩ－３０８；ＷＯ２０１７／０２４４６５およびＷＯ２０１７／１３３５４０を参照）、エザベンリマブ（ＢＩ－７５４０９１；ＵＳ２０１７／３３４９９５；Johnson et al., J. Clin. Oncol. 36, no. 5_suppl (2018) 212-212を参照）、ジンベレリマブ（ｚｉｍｂｅｒｅｌｉｍａｂ）（ＧＬＳ－０１０；ＷＯ２０１７／０２５０５１を参照）、ＬＺＭ－００９（ＵＳ２０１７／２１０８０６を参照）、ＡＫ－１０３（ＷＯ２０１７／０７１６２５、ＷＯ２０１７／１６６８０４、およびＷＯ２０１８／０３６４７２を参照）、レチファンリマブ（ＭＧＡ－０１２；ＷＯ２０１７／０１９８４６を参照）、Ｓｙｍ－０２１（ＷＯ２０１７／０５５５４７を参照）、ＣＳ１００３（ＣＮ１０７８４０８８７を参照）などの抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ１抗体である本明細書で開示されたＩｇＧ１－ＰＤ１（すなわち、配列番号４３で定義された通りのＶＨ配列、配列番号４４で定義された通りのＶＬ配列、配列番号６１で定義された通りのＦｃ配列、および配列番号２７で定義された通りのカッパ配列を含む）、例えば、ＵＳ７，４８８，８０２、ＵＳ８，００８，４４９、ＵＳ８，１６８，７５７、ＷＯ０３／０４２４０２、ＷＯ２０１０／０８９４１１（さらに抗ＰＤ－Ｌ１抗体を開示している）、ＷＯ２０１０／０３６９５９、ＷＯ２０１１／１５９８７７（さらにＴＩＭ－３に対する抗体を開示している）、ＷＯ２０１１／０８２４００、ＷＯ２０１１／１６１６９９、ＷＯ２００９／０１４７０８、ＷＯ０３／０９９１９６、ＷＯ２００９／１１４３３５、ＷＯ２０１２／１４５４９３（さらにＰＤ－Ｌ１に対する抗体を開示している）、ＷＯ２０１５／０３５６０６、ＷＯ２０１４／０５５６４８（さらに抗ＫＩＲ抗体を開示している）、ＵＳ２０１８／０１８５４８２（さらに抗ＰＤ－Ｌ１および抗ＴＩＧＩＴ抗体を開示している）、ＵＳ８，００８，４４９、ＵＳ８，７７９，１０５、ＵＳ６，８０８，７１０、ＵＳ８，１６８，７５７、ＵＳ２０１６／０２７２７０８、およびＵＳ８，３５４，５０９に記載される抗ＰＤ－１抗体、例えば、Shaabani et al., 2018, Expert Op Ther Pat., 28(9):665-678およびSasikumar and Ramachandra, 2018, BioDrugs, 32(5):481-497に開示されたＰＤ－１シグナル伝達経路に対する小分子アンタゴニスト、例えば、ＷＯ２０１９／０００１４６およびＷＯ２０１８／１０３５０１に開示されたＰＤ－１に向けられたｓｉＲＮＡ、ＷＯ２０１８／２２２７１１に開示された可溶性ＰＤ－１タンパク質、ならびに例えば、ＷＯ２０１８／０２２８３１に記載されたＰＤ－１の可溶性形態を含む腫瘍溶解性ウイルスが挙げられる。
特定の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ；ＢＭＳ－９３６５５８）、ペンブロリズマブ（キイトルーダ；ＭＫ－３４７５）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＴＳＲ－０４２、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００１、ＡＭＰ－２２４（ＧＳＫ－２６６１３８０）、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、またはＳＨＲ－１２１０である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、本明細書で開示されるＩｇＧ１－ＰＤ１である。
特定の実施形態において、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害性免疫調節剤は、上述した抗ＰＤ－１抗体または抗原結合断片のうちの１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、例えば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、Ａｍｐ－５１４、チスレリズマブ、セミプリマブ、ＴＳＲ－０４２、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＣＢＴ－５０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＪＳ－００１、カムレリズマブ、ＰＤＲ００１、ＢＣＤ－１００、ＡＧＥＮ２０３４、ＩＢＩ－３０８、ＢＩ－７５４０９１、ＧＬＳ－０１０、ＬＺＭ－００９、ＡＫ－１０３、ＭＧＡ－０１２、Ｓｙｍ－０２１、ＣＳ１００３、およびＩｇＧ１－ＰＤ１からなる群から選択される１つの抗ＰＤ－１抗体または抗原結合断片のＣＤＲを含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片である。
一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体のＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリングスキームを使用して詳述される（Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NTH Publication No. 91-3242）。
特定の実施形態において、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害性免疫調節剤は、上述した抗ＰＤ－１抗体または抗原結合断片のうちの１つの重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、例えば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、Ａｍｐ－５１４、チスレリズマブ、セミプリマブ、ＴＳＲ－０４２、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＣＢＴ－５０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＪＳ－００１、カムレリズマブ、ＰＤＲ００１、ＢＣＤ－１００、ＡＧＥＮ２０３４、ＩＢＩ－３０８、ＢＩ－７５４０９１、ＧＬＳ－０１０、ＬＺＭ－００９、ＡＫ－１０３、ＭＧＡ－０１２、Ｓｙｍ－０２１、ＣＳ１００３、およびＩｇＧ１－ＰＤ１からなる群から選択される１つの抗ＰＤ－１抗体または抗原結合断片の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片である。
特定の実施形態において、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害性免疫調節剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、Ａｍｐ－５１４、チスレリズマブ、セミプリマブ、ＴＳＲ－０４２、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＣＢＴ－５０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＪＳ－００１、カムレリズマブ、ＰＤＲ００１、ＢＣＤ－１００、ＡＧＥＮ２０３４、ＩＢＩ－３０８、ＢＩ－７５４０９１、ＧＬＳ－０１０、ＬＺＭ－００９、ＡＫ－１０３、ＭＧＡ－０１２、Ｓｙｍ－０２１、ＣＳ１００３、ＩｇＧ１－ＰＤ１からなる群から選択される抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片である。
特定の実施形態において、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害性免疫調節剤は、ペンブロリズマブまたはその抗原結合断片である。
本開示の抗ＰＤ－１抗体は、好ましくはモノクローナルであり、多重特異性、ヒト、ヒト化またはキメラ抗体、単鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって生産された断片、および上記のもののいずれかのＰＤ－１に結合する断片であってもよい。一部の実施形態において、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１（例えば、ヒトＰＤ－１）に特異的に結合する。本開示の免疫グロブリン分子は、あらゆるアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）または免疫グロブリン分子のサブクラスに属するものでもよい。
本開示の特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載される抗原結合断片（例えば、ヒト抗原結合断片）であり、その例としては、これらに限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）２、Ｆｄ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、ジスルフィド結合したＦｖ（ｓｄＦｖ）、ならびにＶＬまたはＶＨドメインのいずれかを含む断片が挙げられる。単鎖抗体を含む抗原結合断片は、可変領域を単独で含んでいてもよいし、または以下：ヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＬドメインの全体または一部と組み合わせて含んでいてもよい。また、可変領域と、ヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＬドメインとのあらゆる組合せを含む抗原結合断片も本発明の開示に含まれる。一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片は、ヒト、マウス（例えば、マウスおよびラット）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、またはニワトリである。
本明細書で開示される抗ＰＤ－１抗体は、単一特異性、二重特異性、三重特異性であってもよいし、またはそれより大きい多重特異性を有していてもよい。多重特異性抗体は、ＰＤ－１の異なるエピトープに対して特異的であってもよいし、またはＰＤ－１と異種タンパク質の両方に特異的であってもよい。例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ９３／１７７１５；ＷＯ９２／０８８０２；ＷＯ９１／００３６０；ＷＯ９２／０５７９３；Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69；米国特許第４，４７４，８９３号；４，７１４，６８１号；４，９２５，６４８号；５，５７３，９２０号；５，６０１，８１９号；Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 1553を参照されたい。
本明細書で開示される抗ＰＤ－１抗体は、それらが含む特定のＣＤＲの観点で記載される場合もあるし、または特定される場合もある。所与のＣＤＲまたはＦＲの正確なアミノ酸配列の境界は、多数の周知のスキームのいずれかを使用して容易に決定することができ、このようなスキームとしては、Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD（「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム）; Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948（「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキーム）; MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), “Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography,” J. Mol. Biol. 262, 732-745.”（「コンタクト」ナンバリングスキーム）; Lefranc MP et al., “IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains,” Dev Comp Immunol, 2003; 27(1):55-77（「ＩＭＧＴ」ナンバリングスキーム）; Honegger A and Plueckthun A, “Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool,” J Mol Biol, 2001;309(3):657-70（「Ａｈｏ」ナンバリングスキーム）;およびMartin et al., “Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm,” PNAS, 1989, 86(23):9268-9272（「ＡｂＭ」ナンバリングスキーム）によって記載されたものが挙げられる。所与のＣＤＲの境界は、同定に使用されるスキームに応じて変化する場合がある。一部の実施形態において、所与の抗体またはその領域（例えば、その可変領域）のＣＤＲまたは個々の特定されたＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）は、前述のスキームのいずれかで定義されるＣＤＲを包含する（またはそれらに特異的である）として理解されるものとする。例えば、特定のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ３）が、所与のＶＨまたはＶＬ領域のアミノ酸配列における対応するＣＤＲのアミノ酸配列を含有すると述べられる場合、このようなＣＤＲが、前述のスキームのいずれかで定義されるように可変領域内に対応するＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ３）の配列を有することが理解される。特定のＣＤＲまたはＣＤＲの同定のためのスキームは、特定されていてもよく、例えばＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭまたはＩＭＧＴの方法で定義されるＣＤＲであってもよい。
一部の実施形態において、本明細書で提供される抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合断片のＣＤＲ配列におけるアミノ酸残基のナンバリングは、Lefranc, M. P. et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27, 55-77に記載されるＩＭＧＴナンバリングスキームに従う。
一部の実施形態において、本明細書で開示される抗ＰＤ－１抗体は、抗体ニボルマブのＣＤＲを含む。ＷＯ２００６／１２１１６８を参照されたい。一部の実施形態において、抗体ニボルマブのＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリングスキームを使用して詳述される（Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NTH Publication No. 91-3242）。本発明の開示は、重鎖または軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体またはその誘導体を包含し、前記可変ドメインは、（ａ）３つのＣＤＲのセットであって、前記ＣＤＲのセットは、モノクローナル抗体ニボルマブからのものである、セット、および（ｂ）４つのフレームワーク領域のセットであって、前記フレームワーク領域のセットは、モノクローナル抗体であるニボルマブにおけるフレームワーク領域のセットとは異なり、前記抗ＰＤ－１抗体またはその誘導体は、ＰＤ－１に結合する、セットを含む。特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。
一部の実施形態において、本明細書で開示される抗ＰＤ－１抗体は、抗体ペンブロリズマブのＣＤＲを含む。ＷＯ２００８／１５６７１２を参照されたい。一部の実施形態において、抗体ペンブロリズマブのＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリングスキームを使用して詳述される（Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NTH Publication No. 91-3242）。本発明の開示は、重鎖または軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ－１抗体またはその誘導体を包含し、前記可変ドメインは、（ａ）モノクローナル抗体ペンブロリズマブからのものである、３つのＣＤＲのセット、および（ｂ）４つのフレームワーク領域のセットであって、前記フレームワーク領域のセットは、モノクローナル抗体ペンブロリズマブにおけるフレームワーク領域のセットとは異なり、前記抗ＰＤ－１抗体またはその誘導体は、ＰＤ－１に結合する、セットを含む。特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブである。
本明細書で開示される抗ＰＤ－１抗体はまた、ＰＤ－１（例えば、ヒトＰＤ－１）に対するそれらの結合親和性の観点で記載される場合もあるし、または特定される場合もある。好ましい結合親和性としては、５×１０－２Ｍ未満、１０－２Ｍ未満、５×１０－３Ｍ未満、１０－３Ｍ未満、５×１０－４Ｍ未満、１０－４Ｍ未満、５×１０－５Ｍ未満、１０－５Ｍ未満、５×１０－６Ｍ未満、１０－６Ｍ未満、５×１０－７Ｍ未満、１０－７Ｍ未満、５×１０－８Ｍ未満、１０－８Ｍ未満、５×１０－９Ｍ未満、１０－９Ｍ未満、５×１０－１０Ｍ未満、１０－１０Ｍ未満、５×１０－１１Ｍ未満、１０－１１Ｍ未満、５×１０－１２Ｍ未満、１０－１２Ｍ未満、５×１０－１３Ｍ未満、１０－１３Ｍ未満、５×１０－１４Ｍ未満、１０－１４Ｍ未満、５×１０－１５Ｍ未満、または１０－１５Ｍ未満の解離定数またはＫｄを有するものが挙げられる。
抗ＰＤ－１抗体としてはまた、改変された誘導体およびコンストラクト、すなわち、共有結合が抗体のＰＤ－１への結合を妨げないように、抗体へのあらゆるタイプの分子の共有結合によって改変された誘導体およびコンストラクトも挙げられる。例えば、限定の意図はないが、抗ＰＤ－１抗体誘導体としては、改変された抗体、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解による切断、細胞性リガンドまたは他のタンパク質への連結などによって改変された抗体が挙げられる。多数の化学修飾のいずれもが、公知の技術によって行われてもよく、このような技術としては、これらに限定されないが、特異的な化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などが挙げられる。加えて、誘導体またはコンストラクトは、１つまたは複数の非古典的なアミノ酸を含有していてもよい。
例示的なＰＤ-１リガンド阻害剤は、ＰＤ-Ｌ１阻害剤およびＰＤ－Ｌ２阻害剤であり、その例としては、これらに限定されないが、例えばＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＷＯ２０１１／０６６３８９を参照）、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ（ＵＳ２０１４／０３４１９１７を参照）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（ＷＯ２０１０／０７７６３４およびＵＳ８，２１７，１４９の配列番号２０を参照）、ＭＩＨ１（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ；ＥＰ３２３０３１９を参照）、ＭＤＸ－１１０５（Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；ＷＯ２０１３０１９９０６およびＵＳ８，２１７，１４９を参照）、ＳＴＩ－１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ；Ｗ０２０１３／１８１６３４を参照）、ＣＫ－３０１（チェックポイント治療剤）、ＫＮ０３５（３Ｄ Ｍｅｄ／Ａｌｐｈａｍａｂ；Zhang et al., 2017, Cell Discov. 3:17004を参照）、アテゾリズマブ（テセントリク；ＲＧ７４４６；ＭＰＤＬ３２８０Ａ；Ｒ０５５４１２６７；ＵＳ９，７２４，４１３を参照）、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；ＵＳ７，９４３，７４３、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）、アベルマブ（バベンチオ；ＵＳ２０１４／０３４１９１７を参照）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ Ｃｏ．）、ＣＸ－０７２（Ｐｒｏｃｌａｉｍ－ＣＸ－０７２；ＣｙｔｏｍＸとも呼ばれる；ＷＯ２０１６／１４９２０１を参照）、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５（ＷＯ２０１７０２０８０１およびＷＯ２０１７０２０８０２を参照）、ＭＤＸ－１１０５（ＵＳ２０１５／０３２０８５９を参照）などの抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＵＳ７，９４３，７４３に開示された抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば３Ｇ１０、１２Ａ４（ＢＭＳ－９３６５５９とも称される）、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７、および１３Ｇ４など、ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＵＳ８，２１７，１４９、ＷＯ２０１０／０３６９５９、ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＷＯ２０１１／０６６３４２、ＵＳ８，２１７，１４９、ＵＳ７，９４３，７４３、ＷＯ２０１０／０８９４１１、ＵＳ７，６３５，７５７、ＵＳ８，２１７，１４９、ＵＳ２００９／０３１７３６８、ＷＯ２０１１／０６６３８９、ＷＯ２０１７／０３４９１６、ＷＯ２０１７／０２０２９１、ＷＯ２０１７／０２０８５８、ＷＯ２０１７／０２０８０１、ＷＯ２０１６／１１１６４５、ＷＯ２０１６／１９７３６７、ＷＯ２０１６／０６１１４２、ＷＯ２０１６／１４９２０１、ＷＯ２０１６／０００６１９、ＷＯ２０１６／１６０７９２、ＷＯ２０１６／０２２６３０、ＷＯ２０１６／００７２３５、ＷＯ２０１５／１７９６５４、ＷＯ２０１５／１７３２６７、ＷＯ２０１５／１８１３４２、ＷＯ２０１５／１０９１２４、ＷＯ２０１８／２２２７１１、ＷＯ２０１５／１１２８０５、ＷＯ２０１５／０６１６６８、ＷＯ２０１４／１５９５６２、ＷＯ２０１４／１６５０８２、ＷＯ２０１４／１０００７９に記載された抗ＰＤ－Ｌ１抗体が挙げられる。
特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（テセントリク；ＲＧ７４４６；ＭＰＤＬ３２８０Ａ；Ｒ０５５４１２６７；ＵＳ９，７２４，４１３を参照）である。
特定の実施形態において、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害性免疫調節剤は、上述した抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗原結合断片の１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、例えばアテゾリズマブまたはその抗原結合断片のＣＤＲを含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である。
一部の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体のＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリングスキームを使用して詳述される（Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NTH Publication No. 91-3242）。
特定の実施形態において、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害性免疫調節剤は、上述した抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗原結合断片の１つの重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、例えばアテゾリズマブまたはその抗原結合断片の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片である。
本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、好ましくはモノクローナルであり、多重特異性、ヒト、ヒト化またはキメラ抗体、単鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって生産された断片、および上記のもののいずれかのＰＤ－Ｌ１に結合する断片であってもよい。一部の実施形態において、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１（例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１）に特異的に結合する。本開示の免疫グロブリン分子は、あらゆるアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）または免疫グロブリン分子のサブクラスに属するものでもよい。
本開示の特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載される抗原結合断片（例えば、ヒト抗原結合断片）であり、その例としては、これらに限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）２、Ｆｄ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、ジスルフィド結合したＦｖ（ｓｄＦｖ）およびＶＬまたはＶＨドメインのいずれかを含む断片が挙げられる。単鎖抗体を含む抗原結合断片は、可変領域を単独で含んでいてもよいし、または以下：ヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＬドメインの全体または一部と組み合わせて含んでいてもよい。また、可変領域と、ヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＬドメインとのあらゆる組合せを含む抗原結合断片も本発明の開示に含まれる。一部の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片は、ヒト、マウス（例えば、マウスおよびラット）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、またはニワトリである。
本明細書で開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、単一特異性、二重特異性、三重特異性であってもよいし、またはそれより大きい多重特異性を有していてもよい。多重特異性抗体は、ＰＤ－Ｌ１の異なるエピトープに対して特異的であってもよいし、またはＰＤ－Ｌ１と異種タンパク質の両方に特異的であってもよい。例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ９３／１７７１５；ＷＯ９２／０８８０２；ＷＯ９１／００３６０；ＷＯ９２／０５７９３；Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69；米国特許第４，４７４，８９３号；４，７１４，６８１号；４，９２５，６４８号；５，５７３，９２０号；５，６０１，８１９号；Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 1553を参照されたい。
本明細書で開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、それらが含む特定のＣＤＲの観点で記載される場合もあるし、または特定される場合もある。所与のＣＤＲまたはＦＲの正確なアミノ酸配列の境界は、多数の周知のスキームのいずれかを使用して容易に決定することができ、このようなスキームとしては、Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD（「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム）; Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948（「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキーム）; MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), “Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography,” J. Mol. Biol. 262, 732-745.”（「コンタクト」ナンバリングスキーム）; Lefranc MP et al., “IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains,” Dev Comp Immunol, 2003; 27(1):55-77（「ＩＭＧＴ」ナンバリングスキーム）; Honegger A and Plueckthun A, “Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool,” J Mol Biol, 2001;309(3):657-70（「Ａｈｏ」ナンバリングスキーム）;およびMartin et al., “Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm,” PNAS, 1989, 86(23):9268-9272（「ＡｂＭ」ナンバリングスキーム）によって記載されたものが挙げられる。所与のＣＤＲの境界は、同定に使用されるスキームに応じて変化する場合がある。一部の実施形態において、所与の抗体またはその領域（例えば、その可変領域）のＣＤＲまたは個々の特定されたＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）は、前述のスキームのいずれかで定義されるＣＤＲを包含する（またはそれらに特異的である）として理解されるものとする。例えば、特定のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ３）が、所与のＶＨまたはＶＬ領域のアミノ酸配列における対応するＣＤＲのアミノ酸配列を含有すると述べられる場合、このようなＣＤＲが、前述のスキームのいずれかで定義されるように可変領域内に対応するＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ３）の配列を有することが理解される。特定のＣＤＲまたはＣＤＲの同定のためのスキームは、特定されていてもよく、例えばＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭまたはＩＭＧＴの方法で定義されるＣＤＲであってもよい。
一部の実施形態において、本明細書で提供される抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合断片のＣＤＲ配列におけるアミノ酸残基のナンバリングは、Lefranc, M. P. et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27, 55-77に記載されるＩＭＧＴナンバリングスキームに従う。
一部の実施形態において、本明細書で開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、抗体アテゾリズマブのＣＤＲを含む。ＵＳ９，７２４，４１３を参照されたい。一部の実施形態において、抗体アテゾリズマブのＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリングスキームを使用して詳述される（Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NTH Publication No. 91-3242）。本発明の開示は、重鎖または軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその誘導体を包含し、前記可変ドメインは、（ａ）３つのＣＤＲのセットであって、前記ＣＤＲのセットは、モノクローナル抗体であるアテゾリズマブからのものである、セット、および（ｂ）４つのフレームワーク領域のセットであって、前記フレームワーク領域のセットは、モノクローナル抗体であるアテゾリズマブにおけるフレームワーク領域のセットとは異なり、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその誘導体は、ＰＤ－Ｌ１に結合する、セットを含む。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。
本明細書で開示された抗ＰＤ－Ｌ１抗体はまた、ＰＤ－Ｌ１（例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１）に対するそれらの結合親和性の観点で記載される場合もあるし、または特定される場合もある。好ましい結合親和性としては、５×１０－２Ｍ未満、１０－２Ｍ未満、５×１０－３Ｍ未満、１０－３Ｍ未満、５×１０－４Ｍ未満、１０－４Ｍ未満、５×１０－５Ｍ未満、１０－５Ｍ未満、５×１０－６Ｍ未満、１０－６Ｍ未満、５×１０－７Ｍ未満、１０－７Ｍ未満、５×１０－８Ｍ未満、１０－８Ｍ未満、５×１０－９Ｍ未満、１０－９Ｍ未満、５×１０－１０Ｍ未満、１０－１０Ｍ未満、５×１０－１１Ｍ未満、１０－１１Ｍ未満、５×１０－１２Ｍ未満、１０－１２Ｍ未満、５×１０－１３Ｍ未満、１０－１３Ｍ未満、５×１０－１４Ｍ未満、１０－１４Ｍ未満、５×１０－１５Ｍ未満、または１０－１５Ｍ未満の解離定数またはＫｄを有するものが挙げられる。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体としてはまた、改変された誘導体およびコンストラクト、すなわち、共有結合が抗体のＰＤ－Ｌ１への結合を妨げないように、抗体へのあらゆるタイプの分子の共有結合によって改変された誘導体およびコンストラクトも挙げられる。例えば、限定の意図はないが、抗ＰＤ－Ｌ１抗体誘導体としては、改変された抗体、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解による切断、細胞性リガンドまたは他のタンパク質への連結などによって改変された抗体が挙げられる。多数の化学修飾のいずれもが、公知の技術によって行われてもよく、このような技術としては、これらに限定されないが、特異的な化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などが挙げられる。加えて、誘導体またはコンストラクトは、１つまたは複数の非古典的なアミノ酸を含有していてもよい。
本開示によれば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤は、阻害性チェックポイントタンパク質の阻害剤であるが、好ましくは刺激性チェックポイントタンパク質の阻害剤ではない。
好ましい実施形態において、阻害性ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤は、阻害性免疫チェックポイントシグナル伝達経路（ＰＤ－１とそのリガンド（例えばＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２）の１つまたは複数との相互作用）を破壊または阻害する抗体、特にアンタゴニストまたは阻止抗体である。好ましい一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との相互作用を破壊または阻害する抗体、特にアンタゴニストまたは阻止抗体である。
チェックポイント阻害剤、例えばＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、阻害性核酸分子もしくは抗体またはそれらの断片をコードする核酸、例えばＤＮＡまたはＲＮＡ分子の形態で投与することができる。例えば、発現ベクターにコードされた抗体は、本明細書に記載されるようにしてデリバリーすることができる。したがって核酸分子は、例えば、プラスミドもしくはｍＲＮＡ分子の形態で、またはデリバリー媒体、例えばリポソーム、リポプレックスもしくは核酸脂質粒子と複合体化した形態でデリバリーすることができる。チェックポイント阻害剤はまた、チェックポイント阻害剤をコードする発現カセットを含む腫瘍溶解性ウイルスを介して投与されてもよい。チェックポイント阻害剤はまた、例えば細胞ベースの療法の形態で、チェックポイント阻害剤を発現することができる内因性（ｅｎｄｏｇｅｎｅｉｃ）または同種の細胞の投与によって投与されてもよい。
一実施形態において、細胞ベースの療法は、遺伝子操作された細胞を含む。一実施形態において、遺伝子操作された細胞は、免疫チェックポイント阻害剤、例えば本明細書に記載される免疫チェックポイント阻害剤を発現する。一実施形態において、遺伝子操作された細胞は、阻害性核酸分子、例えばｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、オリゴヌクレオチド、アンチセンスＤＮＡもしくはＲＮＡ、アプタマー、抗体もしくはその断片または可溶性免疫チェックポイントタンパク質もしくは融合体である免疫チェックポイント阻害剤を発現する。遺伝子操作された細胞はまた、Ｔ細胞の機能を強化するさらなる薬剤を発現することもできる。このような薬剤は当業界において公知である。免疫チェックポイントシグナル伝達の阻害における使用のための細胞ベースの療法は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるＷＯ２０１８／２２２７１１に開示されている。
好ましくは、チェックポイント阻害剤、例えばＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤は、好適な量で投与され、すなわち、例えば各用量および／または処置サイクルで投与されるチェックポイント阻害剤の量は、１種または複数のチェックポイントタンパク質を、完全または部分的に、低減する、阻害する、それに干渉する、もしくは負にモジュレートする量であってもよいし、または１種または複数のチェックポイントタンパク質の発現を、完全または部分的に、低減する、阻害する、それに干渉する、もしくは負にモジュレートする量であってもよい。したがって、本発明の開示に従って好適な量のチェックポイント阻害剤は、１種または複数のチェックポイントタンパク質を、完全または部分的に、低減する、阻害する、それに干渉する、もしくは負にモジュレートすることができるか、または１種または複数のチェックポイントタンパク質の発現を、完全または部分的に、低減する、阻害する、それに干渉する、もしくは負にモジュレートすることができる。それゆえに、チェックポイント阻害剤は、好ましくは、免疫チェックポイントに関連する阻害シグナルを防止し、その結果として、免疫抑制の防止または逆転、およびがん細胞に対するＴ細胞免疫性の確立または強化がもたらされる。
各用量および／または処置サイクルで投与されるチェックポイント阻害剤の量は、特に、前記チェックポイント阻害剤の５％より多く、好ましくは１０％より多く、より好ましくは１５％より多く、さらにより好ましくは２０％より多く、さらにより好ましくは２５％より多く、さらにより好ましくは３０％より多く、さらにより好ましくは３５％より多く、さらにより好ましくは４０％より多く、さらにより好ましくは４５％より多く、最も好ましくは５０％より多くがチェックポイントタンパク質に結合する範囲内であり得る。
一部の実施形態において、投与されるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤の量は、例えば各用量および／または各処置サイクルで、約１００～３００ｍｇ／日（例えば約１２０～２８０ｍｇ／日、約１４０～２６０ｍｇ／日、約１６０～２４０ｍｇ／日、約１８０～２２０ｍｇ／日、または約１９０～２１０ｍｇ／日、例えば、約２００ｍｇ／日）、または約１．２５～３．７５ｍｇ／ｋｇ体重／日（例えば約１．５０～３．５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１．７５～３．２５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２．０～３．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２．２５～２．７５ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約２．３７～２．６３ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、約２．５０ｍｇ／ｋｇ体重／日）である。
好ましい実施形態において、投与されるペンブロリズマブの量は、例えば各用量および／または各処置サイクルで、約１５０～２５０ｍｇ／日（例えば約１６０～２４０ｍｇ／日、約１７０～２３０ｍｇ／日、約１８０～２２０ｍｇ／日、約１９０～２１０ｍｇ／日、または約１９５～２０５ｍｇ／日、例えば、約２００ｍｇ／日）、または約１．８７～３．１３ｍｇ／ｋｇ体重／日（例えば約１．７５～３．００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２．１２～２．８８ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２．２５～２．７５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２．３７～２．６３ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約２．４３～２．５６ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、約２．５０ｍｇ／ｋｇ体重／日）である。
好ましい実施形態において、投与されるペンブロリズマブの量は、例えば各用量および／または各処置サイクルで、約１０２０×１０－９～１７１０×１０－９ｍｏｌ／日（例えば約１０９０×１０－９～１６４０×１０－９ｍｏｌ／日、約１１６０×１０－９～１５７０×１０－９ｍｏｌ／日、約１２３０×１０－９～１５００×１０－９ｍｏｌ／日、約１２９５×１０－９～１４３５×１０－９ｍｏｌ／日、または約１３３０×１０－９～１４００×１０－９ｍｏｌ／日、例えば、約１３６５×１０－９ｍｏｌ／日）、または約１２．７×１０－９～２１．４×１０－９ｍｏｌ／ｋｇ体重／日（例えば１３．６×１０－９～２０．５×１０－９ｍｏｌ／ｋｇ体重／日、１４．５×１０－９～１９．６×１０－９ｍｏｌ／ｋｇ体重／日、１５．３×１０－９～１８．８×１０－９ｍｏｌ／ｋｇ体重／日、１６．１×１０－９～１８．０×１０－９ｍｏｌ／ｋｇ体重／日、または１６．６×１０－９～１７．５×１０－９ｍｏｌ／ｋｇ体重／日、例えば、約１７．１ｍｏｌ／ｋｇ体重／日）である。
チェックポイント阻害剤、例えばＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤は、あらゆる方式で、当業界において公知のあらゆる経路によって投与されてもよい。投与の様式および経路は、使用しようとするチェックポイント阻害剤のタイプに依存すると予想される。好ましい実施形態において、チェックポイント阻害剤は、例えば非経口的に全身投与され、特に静脈内全身投与される。
チェックポイント阻害剤は、例えばＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤は、本明細書に記載されるいずれの好適な医薬組成物の形態で投与されてもよい。好ましい実施形態において、チェックポイント阻害剤は、輸注の形態で投与される。
追加の治療剤
結合剤およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤の他にも、本発明の開示の第１の態様による処置レジメンは、（ａ）白金ベースの化学療法剤と、（ｂ）５－フルオロウラシルとを含む化学療法の組合せを対象に投与することをさらに含む。
白金ベースの化学療法剤および５－フルオロウラシルは、当業界において公知のあらゆる方法およびあらゆる経路で投与することができる。投与の様式および経路は、使用しようとする白金ベースの化学療法剤のタイプに依存すると予想される。好ましい実施形態において、白金ベースの化学療法剤、加えて、５－フルオロウラシルは、全身投与され、例えば非経口投与され、特に静脈内投与される。
一実施形態において、白金ベースの化合物は、腫瘍またはがん、特にＨＮＳＣＣの処置において一般的に使用される白金ベースの化合物、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチンから選択される。
一実施形態において、白金ベースの化学療法剤は、カルボプラチンまたはシスプラチンである。一実施形態において、化学療法の組合せは、シスプラチンおよび５－フルオロウラシルである。別の実施形態において、化学療法の組合せは、カルボプラチンおよび５－フルオロウラシルである。
好ましい実施形態において、投与されるシスプラチンの量は、例えば各用量および／または各処置サイクルで、約５０～１５０ｍｇ／ｍ２／日、例えば約６０～１４０ｍｇ／ｍ２／日、約７０～１３０ｍｇ／ｍ２／日、約８０～１２０ｍｇ／ｍ２／日、約９０～１１０ｍｇ／ｍ２／日、または約９５～１０５ｍｇ／ｍ２／日、例えば、約１００ｍｇ／ｍ２／日である。
好ましい実施形態において、投与されるカルボプラチンの量は、例えば各用量および／または各処置サイクルで、ＡＵＣ＝約４からＡＵＣ＝約６であり、好ましくはＡＵＣ＝約５である。
カルボプラチンの投与は、以下の方程式を使用することによって計算することができる（カルバート（Calvert）の方程式；Calvert AH, et al, J Clin Oncol. (1989); 7:1748-1756も参照）：
カルボプラチン用量（ｍｇ）＝標的曲線下面積（ＡＵＣ ｍｇ／ｍＬ／分）×（ＧＦＲ＋２５）
式中、ＧＦＲは、以下の方程式（コッククロフト－ゴールトの方程式；Cockcroft DW, et al., Nephron. (1976); 16:31-41も参照）を使用して計算されたクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）によって推測できる糸球体ろ過率である：
ＣｒＣｌ（女性；ｍＬ／分）＝０．８５×ＣｒＣｌ（男性）
一実施形態において、０．７ｍｇ／ｄＬの最小血清クレアチンが使用される（特に対象が異常に低い血清クレアチニンレベルを有する場合、例えば高齢の対象または不健康状態の対象などの場合）。
一実施形態において、調整された体重が使用され（特に対象が過体重であるかまたは太っている場合）、この場合、調整された体重は、以下のように計算することができる：
調整された体重（ｋｇ）＝理想体重（ＩＢＷ）＋０．４×（総体重［ＴＢＷ］－ＩＢＷ）。
カルバートの方程式に関するさらなる情報は、当業者公知である（例えば、US Food & Drug Administration. Carboplatin dosing.、https://wayback.archive-it.org/7993/20170113081146/http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm228974.htm.で入手可能、2015年11月27日に改訂;「Updated FAQ’s for dosing of carboplatin」［ニュースレター］, Philadelphia, PA: Gynecologic Oncology Group Newsletter;2011年春号、https://www.gog.orgで入手可能；Marina NM, et al., J Clin Oncol. (1993); 11:554-560; Newell DR, et al., J Clin Oncol. (1993); 11(12):2314-2323; Pinkerton CR, et al., Br J Cancer. (1990); 62(2):257-262; Mann JR, et al., Med Pediatr Oncol. (1998); 20(4):217-227; Schwartz GJ, et al., J Am Soc Nephrol. (2009); 20(3):629-637を参照；これらは全て参照により組み入れられる）。
一実施形態において、最大カルボプラチン用量は、過剰投与のために起こり得る毒性を回避するために、所望のＡＵＣに応じて上限が課される。最大用量は、１２５ｍＬ／分を上限とするＧＦＲ推定値（特に正常な腎機能を有する対象の場合）に基づいていてもよい。したがって、一実施形態において、最大カルボプラチン用量は、（ｉ）ＡＵＣ＝４の場合、６００ｍｇ（＝（１２５＋２５）×４）であるか；（ｉｉ）ＡＵＣ＝５の場合、７５０ｍｇ（＝（１２５＋２５）×５）であるか；または（ｉｉｉ）ＡＵＣ＝６の場合、９００ｍｇ（＝（１２５＋２５）×６）である。
一部の実施形態において、投与されるカルボプラチンの量は、例えば各用量および／または各処置サイクルで、約３００～６００ｍｇ／日（ＡＵＣ＝４の場合）、約３５０～７５０ｍｇ／日（ＡＵＣ＝５の場合）、または約４００～９００ｍｇ／日（ＡＵＣ＝６の場合）である。一部の実施形態において、投与されるカルボプラチンの量は、例えば各用量および／または各処置サイクルで、約３．７～７．５ｍｇ／ｋｇ体重／日（ＡＵＣ＝４の場合）、約４．３～９．４ｍｇ／ｋｇ体重／日（ＡＵＣ＝５の場合）、または約５．０～１１．３ｍｇ／ｋｇ体重／日（ＡＵＣ＝６の場合）である。
好ましい実施形態において、投与される５－フルオロウラシルの量は、例えば各用量および／または各処置サイクルで、約５００～１５００ｍｇ／ｍ２／日、例えば約６００～１４００ｍｇ／ｍ２／日、約７００～１３００ｍｇ／ｍ２／日、約８００～１２００ｍｇ／ｍ２／日、約９００～１１００ｍｇ／ｍ２／日、または約９５０～１０５０ｍｇ／ｍ２／日、例えば、約１０００ｍｇ／ｍ２／日である。
処置しようとする対象および腫瘍またはがん
本発明の開示により処置しようとする対象は、好ましくはヒト対象である。
処置しようとする腫瘍またはがんは、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である。６００，０００を超えるＨＮＳＣＣの症例が、毎年世界的に診断されている。米国では、２０２０年において、同じ期間にわたりおよそ６５，６３０人の口腔、咽頭、および喉頭がんの新規症例と推定１４，５００人の死亡が生じると予想される（NCCN, 2021b）。タバコの使用、アルコールの使用、およびヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染がＨＮＳＣＣ発症のリスクを増加させる。局所的にＨＰＶ陽性のＨＮＳＣＣを有する患者は、ＨＰＶ陰性疾患を有する患者と比較して改善された処置転帰を有する。再発性または転移性ＨＮＳＣＣを有する患者の場合、ペンブロリズマブ／白金（シスプラチンまたはカルボプラチン）／５－ＦＵおよびペンブロリズマブ単独療法（ＰＤ－Ｌ１複合陽性スコア［ＣＰＳ］≧２０または≧１を有する患者の場合）が、推奨される１Ｌレジメンである；しかしながら、全生存期間中央値（ｍＯＳ）は、１５カ月未満である(NCCN、2021b)。それゆえに、ＨＮＳＣＣは、大いに未だ満たされていない医療上の必要性がある分野であり続けており、新規の処置アプローチを用いて転帰を改善するさらなる機会が存在する。
一実施形態において、組織学的または細胞学的に確認された再発性または転移性ＨＮＳＣＣは、局所療法によって治療不能とみなされる。
一実施形態において、対象は、再発性または転移性疾患のための先行する抗がん療法（例えば再発性または転移性の状況で投与される全身性抗がん療法）を受けたことがない。同意に署名する前の６カ月より長い期間の前に完了した抗がん療法は、局所進行性疾患のための多モードの処置の一部として与えられる場合、許容される。
一実施形態において、適格な原発性腫瘍の場所は、中咽頭、口腔、下咽頭、および喉頭である。
一実施形態において、対象は、上咽頭の原発性腫瘍部位（何らかの組織構造）を有さない。
一実施形態において、対象は、腫瘍ＰＤ－Ｌ１複合陽性スコア（ＣＰＳ）（例えば腫瘍ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ＣＰＳ）≧１、好ましくは≧１および≦１９（これは、地域（好ましくはＦＤＡによって承認された試験）または中央の実験室試験（拡大相では中央の試験が義務付けられている）によって決定することができる）を有する。一実施形態において、対象は、腫瘍ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ（例えば腫瘍ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ＣＰＳ）≧２０を有する。
一実施形態において、対象は、免疫チェックポイント（ＩＣＰ）阻害剤による先行する処置を受けたことがなく、すなわち、第１の態様による処置の前に、対象は、ＩＣＰ阻害剤による処置を受けたことがない。
一実施形態において、対象、例えばヒト対象（例えばＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ≧１および≦１９またはＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ≧２０を有するヒト対象）は、チェックポイント阻害剤および／または再発性もしくは転移性疾患のための抗がん療法による先行する処置を受けたことがない。一実施形態において、対象、例えばヒト対象（例えばＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ≧１および≦１９またはＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ≧２０を有するヒト対象）は、いずれの抗がん療法による先行する処置も、またはチェックポイント阻害剤およびいずれの抗がん療法による先行する処置も受けたことがない。
処置レジメン
結合剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）、および化学療法剤（すなわち、白金ベースの化学療法剤（例えばシスプラチンまたはカルボプラチン）および５－フルオロウラシル）は、あらゆる好適な方式で投与されてもよく、例えば静脈内、動脈内、皮下、皮内、筋肉内、節内、または腫瘍内に投与されてもよい。
第１の態様の一実施形態において、結合剤は、特に全身投与によって対象に投与される。好ましくは、結合剤は、静脈注射または輸注によって対象に投与される。一実施形態において、結合剤は、少なくとも１回の処置サイクルで投与される。
一実施形態において、結合剤は、少なくとも１回の処置サイクル（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、または少なくとも３５回の処置サイクル）で投与される。一実施形態において、結合剤は、少なくとも６回の処置サイクルで、例えば少なくとも１２、少なくとも１８、少なくとも２４、少なくとも３０、もしくは少なくとも３５回の処置サイクルで、または処置の終了まで投与される。
一実施形態において、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）は、特に、全身投与によって対象に投与される。好ましくは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特に、ペンブロリズマブ）は、静脈注射または輸注によって対象に投与される。
一実施形態において、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）は、少なくとも１回の処置サイクル（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、または少なくとも３５回の処置サイクル）で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）は、少なくとも６回の処置サイクルで、例えば少なくとも１２、少なくとも１８、少なくとも２４、少なくとも３０もしくは少なくとも３５回の処置サイクルで、または処置の終了まで投与される。
一実施形態において、化学療法剤（すなわち、白金ベースの化学療法剤（例えばシスプラチンまたはカルボプラチン）および５－フルオロウラシル）は、特に、全身投与によって対象に投与される。好ましくは、化学療法剤は、静脈注射または輸注によって対象に投与される。
一実施形態において、化学療法剤は、少なくとも１回の処置サイクル（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、または少なくとも６回の処置サイクル）で投与される。例えば、白金ベースの化学療法剤は、カルボプラチンであってもよく、少なくとも１回の処置サイクル（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、または少なくとも６回の処置サイクル）で投与することができる。代替として、白金ベースの化学療法剤は、シスプラチンであってもよく、少なくとも１回の処置サイクル（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、または少なくとも６回の処置サイクル）で投与することができる。
一実施形態において、結合剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）、白金ベースの化学療法剤、および５－フルオロウラシルはそれぞれ、全身投与によって、好ましくは静脈注射または輸注によって対象に投与される。一実施形態において、結合剤およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）は、少なくとも１回の処置サイクルで、好ましくは少なくとも６回の処置サイクルで、例えば少なくとも１２、少なくとも１８、少なくとも２４、少なくとも３０、もしくは少なくとも３５回の処置サイクルで、または処置の終了まで投与され、白金ベースの化学療法剤および５－フルオロウラシルは、少なくとも第１の処置サイクルで投与され、例えば少なくとも第１および第２の処置サイクルで投与され、好ましくは最初の６回の処置サイクルでのみ投与される（これは、白金ベースの化学療法剤および５－フルオロウラシルの両方の投与が、最初の６回の処置サイクルの完了後に中止されることを意味する）。
一実施形態において、各処置サイクルは、約２週間（１４日間）、３週間（２１日間）または４週間（２８日間）であり、好ましくは３週間（２１日間）である。
特定の実施形態において、各用量は、２週毎（１Ｑ２Ｗ）、３週毎（１Ｑ３Ｗ）または４週毎（１Ｑ４Ｗ）に、好ましくは３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与または注入される。
一部の実施形態において、結合剤の１回の用量は、３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与される。一部の実施形態において、結合剤の１回の用量は、各処置サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態において、結合剤の１回の用量は、各処置サイクルの１日目に投与され、各処置サイクルは３週間である。一部の実施形態において、結合剤の１回の用量は、少なくとも６回の処置サイクルで、例えば少なくとも１２、少なくとも１８、少なくとも２４、少なくとも３０もしくは少なくとも３５回の処置サイクルで、または処置の終了まで投与され、この場合、結合剤は、各処置サイクルの１日目に投与され、各処置サイクルは３週間である。
一部の実施形態において、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）の１回の用量は、３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）の１回の用量は、各処置サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態において、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）の１回の用量は、各処置サイクルの１日目に投与され、各処置サイクルは３週間である。一部の実施形態において、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）の１回の用量は、少なくとも６回の処置サイクルで、例えば少なくとも１２、少なくとも１８、少なくとも２４、少なくとも３０もしくは少なくとも３５回の処置サイクルで、または処置の終了まで投与され、この場合、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）は、各処置サイクルの１日目に投与され、各処置サイクルは３週間である。
一部の実施形態において、結合剤の１回の用量およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）の１回の用量は、３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与される。一部の実施形態において、結合剤の１回の用量およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）の１回の用量は、各処置サイクルの１日目に投与される。一部の実施形態において、結合剤の１回の用量およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）の１回の用量は、各処置サイクルの１日目に投与され、各処置サイクルは３週間である。一部の実施形態において、結合剤の１回の用量およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）の１回の用量は、少なくとも６回の処置サイクルで、例えば少なくとも１２、少なくとも１８、少なくとも２４、少なくとも３０もしくは少なくとも３５回の処置サイクルで、または処置の終了まで投与され、この場合、結合剤およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）は、各処置サイクルの１日目に投与され、各処置サイクルは３週間である。
一部の実施形態において、化学療法の組合せ（シスプラチンおよび５－フルオロウラシルまたはカルボプラチンおよび５－フルオロウラシル）の１回の用量は、少なくとも３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与される。
一部の実施形態において、白金ベースの化学療法剤の１回の用量は、３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与される。一部の実施形態において、白金ベースの化学療法剤の１回の用量は、少なくとも第１の処置サイクルの１日目に（例えば少なくとも第１および第２の処置サイクルの、例えば、最初の６回の処置サイクルのみの１日目に）投与される。一部の実施形態において、白金ベースの化学療法剤の１回の用量は、少なくとも第１の処置サイクルの１日目に（例えば少なくとも第１および第２の処置サイクルの、例えば、最初の６回の処置サイクルのみの１日目に）投与され、この場合、各処置サイクルは３週間である。一部の実施形態において、白金ベースの化学療法剤の１回の用量は、少なくとも第１および第２の処置サイクルの１日目に（例えば最初の６回の処置サイクルのみの１日目に）投与され、この場合、各処置サイクルは３週間である。
一部の実施形態において、５－フルオロウラシルの１回の用量は、少なくとも３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与され、例えば第１の週中の４日にわたり投与される。一部の実施形態において、５－フルオロウラシルの１回の用量は、少なくとも第１の処置サイクルの少なくとも１日目に（例えば少なくとも第１および第２の処置サイクルの、例えば、最初の６回の処置サイクルのみの１日目に）、例えば、少なくとも第１の処置サイクルの１日目、２日目、３日目、および４日目に（例えば少なくとも第１および第２の処置サイクルの、例えば、最初の６回の処置サイクルのみに）投与される。一部の実施形態において、５－フルオロウラシルの１回の用量は、少なくとも第１の処置サイクルの少なくとも１日目に（例えば少なくとも第１および第２の処置サイクルの、例えば、最初の６回の処置サイクルのみの１日目に）、例えば、少なくとも第１の処置サイクルの１日目、２日目、３日目、および４日目に（例えば少なくとも第１および第２の処置サイクルの、例えば、最初の６回の処置サイクルのみに）投与され、この場合、各処置サイクルは３週間である。一部の実施形態において、５－フルオロウラシルの１回の用量は、少なくとも第１および第２の処置サイクルの（例えば最初の６回の処置サイクルのみの）１日目、２日目、３日目、および４日目に投与され、この場合、各処置サイクルは３週間である。
一部の実施形態において、白金ベースの化学療法剤の１回の用量は、３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与され、５－フルオロウラシルの１回の用量は、少なくとも３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与され、例えば第１の週中の４日にわたり投与される。一部の実施形態において、白金ベースの化学療法剤の１回の用量は、少なくとも第１の処置サイクルの１日目に（例えば少なくとも第１および第２の処置サイクルの、例えば、最初の６回の処置サイクルのみの１日目に）投与され、５－フルオロウラシルの１回の用量は、少なくとも第１の処置サイクルの少なくとも１日目に（例えば少なくとも第１および第２の処置サイクルの、例えば、最初の６回の処置サイクルのみの１日目に）、例えば、少なくとも第１の処置サイクルの１日目、２日目、３日目、および４日目に（例えば少なくとも第１および第２の処置サイクルの、例えば、最初の６回の処置サイクルのみに）投与される。一部の実施形態において、白金ベースの化学療法剤の１回の用量は、少なくとも第１の処置サイクルの１日目に（例えば少なくとも第１および第２の処置サイクルの、例えば、最初の６回の処置サイクルのみの１日目に）投与され、５－フルオロウラシルの１回の用量は、少なくとも第１の処置サイクルの少なくとも１日目に（例えば少なくとも第１および第２の処置サイクルの、例えば、最初の６回の処置サイクルのみの１日目に）、例えば、少なくとも第１の処置サイクルの１日目、２日目、３日目、および４日目に（例えば少なくとも第１および第２の処置サイクルの、例えば、最初の６回の処置サイクルのみに）投与され、この場合、各処置サイクルは３週間である。一部の実施形態において、白金ベースの化学療法剤の１回の用量は、少なくとも第１および第２の処置サイクルの１日目に（例えば最初の６回の処置サイクルのみの１日目に）投与され、５－フルオロウラシルの１回の用量は、少なくとも第１および第２の処置サイクルの（例えば最初の６回の処置サイクルのみの）１日目、２日目、３日目、および４日目に投与され、この場合、各処置サイクルは３週間である。
一部の実施形態において、結合剤の１回の用量、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）の１回の用量、および白金ベースの化学療法剤の１回の用量は、３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与され、５－フルオロウラシルの１回の用量は、少なくとも３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与され、例えば第１の週中の４日にわたり投与される。
一部の実施形態において、結合剤の１回の用量およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）の１回の用量は、各処置サイクルの１日目に投与され、白金ベースの化学療法剤の１回の用量は、少なくとも第１の処置サイクルの１日目に（例えば少なくとも第１および第２の処置サイクルの、例えば、最初の６回の処置サイクルのみの１日目に）投与され、５－フルオロウラシルの１回の用量は、少なくとも第１の処置サイクルの少なくとも１日目に（例えば少なくとも第１および第２の処置サイクルの、例えば、最初の６回の処置サイクルのみの１日目に）、例えば、少なくとも第１の処置サイクルの１日目、２日目、３日目、および４日目に（例えば少なくとも第１および第２の処置サイクルの、例えば、最初の６回の処置サイクルのみに）投与される。
一部の実施形態において、結合剤の１回の用量およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）の１回の用量は、各処置サイクルの１日目に投与され、白金ベースの化学療法剤の１回の用量は、少なくとも第１の処置サイクルの１日目に（例えば少なくとも第１および第２の処置サイクルの、例えば、最初の６回の処置サイクルのみの１日目に）投与され、５－フルオロウラシルの１回の用量は、少なくとも第１の処置サイクルの少なくとも１日目に（例えば少なくとも第１および第２の処置サイクルの、例えば、最初の６回の処置サイクルのみの１日目に）、例えば、少なくとも第１の処置サイクルの１日目、２日目、３日目、および４日目に（例えば少なくとも第１および第２の処置サイクルの、例えば、最初の６回の処置サイクルのみに）投与され、この場合、各処置サイクルは３週間である。
一部の実施形態において、結合剤の１回の用量およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）の１回の用量は、少なくとも６回の処置サイクルで、例えば少なくとも１２、少なくとも１８、少なくとも２４、少なくとも３０もしくは少なくとも３５回の処置サイクルで、または処置の終了まで投与され、この場合、結合剤およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）は、各処置サイクルの１日目に投与され；白金ベースの化学療法剤の１回の用量は、少なくとも第１および第２の処置サイクルの１日目に（例えば最初の６回の処置サイクルのみの１日目に）投与され；５－フルオロウラシルの１回の用量は、少なくとも第１および第２の処置サイクルの（例えば最初の６回の処置サイクルのみの）１日目、２日目、３日目、および４日目に投与され、この場合、各処置サイクルは３週間である。
上記の実施形態のそれぞれにおいて、結合剤の用量は、本明細書において特定されたいずれの結合剤の用量であってもよく、例えば、５０～１５０ｍｇ／日（例えば約６０～１４０ｍｇ／日、約７０～１３０ｍｇ／日、約８０～１２０ｍｇ／日、約９０～１１０ｍｇ／日、または約９５～１０５ｍｇ／日、例えば、約１００ｍｇ／日）、または約０．６２～１．８８ｍｇ／ｋｇ体重／日（例えば約０．７５～１．７５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．８７～１．６３ｍｇ／ｋｇ体重／日、１．００～１．５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１．１２～１．３８ｍｇ／ｋｇ体重／日、または１．１８～１．３１ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、約１．２５ｍｇ／ｋｇ体重／日）であってもよい。
上記の実施形態のそれぞれにおいて、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤の用量は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤の本明細書において特定されたいずれの用量であってもよく、例えば、約１００～３００ｍｇ／日（例えば約１２０～２８０ｍｇ／日、約１４０～２６０ｍｇ／日、約１６０～２４０ｍｇ／日、約１８０～２２０ｍｇ／日、または約１９０～２１０ｍｇ／日、例えば、約２００ｍｇ／日）、または約１．２５～３．７５ｍｇ／ｋｇ体重／日（例えば約１．５０～３．５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１．７５～３．２５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２．０～３．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２．２５～２．７５ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約２．３７～２．６３ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、約２．５０ｍｇ／ｋｇ体重／日）であってもよい。例えば、上記の実施形態のそれぞれにおいて、ペンブロリズマブの用量は、ペンブロリズマブの本明細書において特定されたいずれの用量であってもよく、例えば、１５０～２５０ｍｇ／日（例えば約１６０～２４０ｍｇ／日、約１７０～２３０ｍｇ／日、約１８０～２２０ｍｇ／日、約１９０～２１０ｍｇ／日、もしくは約１９５～２０５ｍｇ／日、例えば、約２００ｍｇ／日）、もしくは約１．８７～３．１３ｍｇ／ｋｇ体重／日（例えば約１．７５～３．００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２．１２～２．８８ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２．２５～２．７５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約２．３７～２．６３ｍｇ／ｋｇ体重／日、もしくは約２．４３～２．５６ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、約２．５０ｍｇ／ｋｇ体重／日）であってもよいし、または約１０２０×１０－９～１７１０×１０－９ｍｏｌ／日（例えば約１０９０×１０－９～１６４０×１０－９ｍｏｌ／日、約１１６０×１０－９～１５７０×１０－９ｍｏｌ／日、約１２３０×１０－９～１５００×１０－９ｍｏｌ／日、約１２９５×１０－９～１４３５×１０－９ｍｏｌ／日、もしくは約１３３０×１０－９～１４００×１０－９ｍｏｌ／日、例えば、約１３６５×１０－９ｍｏｌ／日）、もしくは約１２．７×１０－９～２１．４×１０－９ｍｏｌ／ｋｇ体重／日（例えば１３．６×１０－９～２０．５×１０－９ｍｏｌ／ｋｇ体重／日、１４．５×１０－９～１９．６×１０－９ｍｏｌ／ｋｇ体重／日、１５．３×１０－９～１８．８×１０－９ｍｏｌ／ｋｇ体重／日、１６．１×１０－９～１８．０×１０－９ｍｏｌ／ｋｇ体重／日、もしくは１６．６×１０－９～１７．５×１０－９ｍｏｌ／ｋｇ体重／日、例えば、約１７．１ｍｏｌ／ｋｇ体重／日）であってもよい。
上記の実施形態のそれぞれにおいて、白金ベースの化学療法剤の用量は、カルボプラチンの本明細書において特定されたいずれの用量またはシスプラチンの本明細書において特定されたいずれの用量であってもよい。例えば、カルボプラチンの用量は、ＡＵＣ＝約４からＡＵＣ＝約６、好ましくはＡＵＣ＝約５であってもよいし、または約３００～６００ｍｇ／日（ＡＵＣ＝４の場合）、約３５０～７５０ｍｇ／日（ＡＵＣ＝５の場合）、もしくは約４００～９００ｍｇ／日（ＡＵＣ＝６の場合）であってもよいし、または約３．７～７．５ｍｇ／ｋｇ体重／日（ＡＵＣ＝４の場合）、約４．３～９．４ｍｇ／ｋｇ体重／日（ＡＵＣ＝５の場合）、もしくは約５．０～１１．３ｍｇ／ｋｇ体重／日（ＡＵＣ＝６の場合）であってもよい。同様に、シスプラチンの用量は、約５０～１５０ｍｇ／ｍ２／日、例えば約６０～１４０ｍｇ／ｍ２／日、約７０～１３０ｍｇ／ｍ２／日、約８０～１２０ｍｇ／ｍ２／日、約９０～１１０ｍｇ／ｍ２／日、または約９５～１０５ｍｇ／ｍ２／日、例えば、約１００ｍｇ／ｍ２／日であってもよい。
上記の実施形態のそれぞれにおいて、５－フルオロウラシルの用量は、５－フルオロウラシルの本明細書において特定されたいずれの用量であってもよく、例えば、約５００～１５００ｍｇ／ｍ２／日、例えば約６００～１４００ｍｇ／ｍ２／日、約７００～１３００ｍｇ／ｍ２／日、約８００～１２００ｍｇ／ｍ２／日、約９００～１１００ｍｇ／ｍ２／日、または約９５０～１０５０ｍｇ／ｍ２／日、例えば、約１０００ｍｇ／ｍ２／日であってもよい。
各用量は、最小で３０分間にわたり投与または注入されてもよく、例えば最小で６０分間、最小で９０分間、最小で１２０分間または最小で２４０分間にわたり投与または注入されてもよい。
結合剤およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特に、ペンブロリズマブ）は、同時に投与してもよい。代替の好ましい実施形態において、結合剤およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特に、ペンブロリズマブ）は、別々に投与される。一部の実施形態において、結合剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤の投与の前に投与される。
一部の実施形態において、化学療法の組合せ（白金ベースの化学療法剤および５－フルオロウラシル）は、結合剤の投与の後に投与される。
結合剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤、白金ベースの化学療法剤、および５－フルオロウラシルは、あらゆる好適な形態で（例えば、それ自体裸で）投与することができる。しかしながら、結合剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤、白金ベースの化学療法剤、および５－フルオロウラシルは、本明細書に記載されるあらゆる好適な医薬組成物の形態で投与されることが好ましい。一実施形態において、少なくとも結合剤およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤は、別々の医薬組成物の形態で投与され（すなわち、一つの医薬組成物は結合剤のためのものであり、一つの医薬組成物はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤のためのものである）、好ましくは結合剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤、白金ベースの化学療法剤、および５－フルオロウラシルは、別々の医薬組成物の形態で投与される（すなわち、一つの医薬組成物は結合剤のためのものであり、一つの医薬組成物はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤のためのものであり、少なくとも一つの医薬組成物は化学療法の組合せのためのものであり、例えば一つの医薬組成物は白金ベースの化学療法剤のためのものであり、一つの医薬組成物は５－フルオロウラシルのためのものである）。
組成物または医薬組成物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されたものなどの従来の技術に従って、担体、賦形剤および／または希釈剤、加えて公知のアジュバントなどの医薬組成物に好適な他のあらゆる成分と共に製剤化されてもよい。医薬的に許容される担体または希釈剤、加えてあらゆる公知のアジュバントおよび賦形剤は、結合剤および／もしくはチェックポイント阻害剤、ならびに／または存在する場合、１種または複数の追加の治療剤ならびに選択された投与様式に好適であるべきである。担体および医薬組成物の他の成分に関する適性は、選択された化合物または医薬組成物の所望の生物学的な特性に対して著しい負の影響がないこと（例えば、抗原結合のときの実質的な影響を下回る［１０％またはそれ未満の相対的な阻害、５％またはそれ未満の相対的な阻害など］）に基づいて決定される。
結合剤の組成物、特に医薬組成物、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤の医薬組成物、および、化学療法の組合せの少なくとも１種の医薬組成物は、希釈剤、増量剤、塩、緩衝液、洗浄剤（例えば、非イオン性洗浄剤、例えばＴｗｅｅｎ－２０またはＴｗｅｅｎ－８０）、安定剤（例えば、糖またはタンパク質を含まないアミノ酸）、保存剤、可溶化剤、および／または医薬組成物への包含に好適な他の材料を含んでいてもよい。
治療的使用のための医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤は、薬学分野において周知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R Gennaro edit. 1985)に記載される。
製剤用担体、賦形剤または希釈剤は、意図した投与経路および標準的な製薬上の実施に応じて選択することができる。
医薬的に許容される担体としては、本明細書で使用される活性化合物、特に結合剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤、白金ベースの化学療法剤、および５－フルオロウラシルと生理学的に適合する、様々な好適な溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤、抗酸化剤および吸収遅延剤などが挙げられる。
（医薬）組成物において採用される可能性がある好適な水性および非水性担体の例としては、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、エタノール、デキストロース、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、ならびに好適なそれらの混合物、植物油、例えばオリーブ油、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、およびゴマ油、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、トラガカントゴムならびに注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチル、ならびに／または様々な緩衝液が挙げられる。他の担体は、薬学分野において周知である。
医薬的に許容される担体としては、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射用溶液または分散液の即時調製物のための滅菌粉末が挙げられる。このような医薬活性物質のための媒体および薬剤の使用は、当業界において公知である。いずれか従来の媒体または薬剤が活性な化合物と適合しない場合を除いて、（医薬）組成物におけるそれらの使用が予期される。
用語「賦形剤」は、本明細書で使用される場合、本発明の開示の（医薬）組成物に存在していてもよい物質を指すが、活性成分ではない。賦形剤の例としては、これらに限定されないが、担体、バインダー、希釈剤、潤滑剤、増粘剤、表面活性剤、保存剤、安定剤、乳化剤、緩衝液、矯味矯臭剤、または着色剤が挙げられる。
用語「希釈剤」は、薬剤を希釈したり、および／または薄くしたりすることに関する。さらに、用語「希釈剤」は、流体、液体または固体懸濁液および／または混合媒体のいずれか１種または複数を含む。好適な希釈剤の例としては、エタノール、グリセロールおよび水が挙げられる。
（医薬）組成物はまた、医薬的に許容される抗酸化剤を含んでいてもよく、その例としては、例えば（１）水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
（医薬）組成物はまた、組成物中に、等張化剤、例えば糖、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、グリセロールまたは塩化ナトリウムを含んでいてもよい。
（医薬）組成物はまた、選択された投与経路に適切な１種または複数のアジュバントを含有していてもよく、その例としては、組成物の貯蔵寿命または有効性を強化することができる、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、保存剤または緩衝液などが挙げられる。本明細書で使用される組成物は、放出制御製剤などの急速な放出から化合物を保護すると予想される担体を用いて調製してもよく、インプラント、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化されたデリバリーシステムなども含む。このような担体としては、ゼラチン、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、生分解性、生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、および単独の、もしくはワックスを含むポリ乳酸、または当業界において周知の他の材料を挙げることができる。このような配合物の調製のための方法は、一般的に当業者公知であり、例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978を参照されたい。
「医薬的に許容される塩」は、例えば、酸付加塩を含み、このような酸付加塩は、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの医薬的に許容される酸を使用することによって形成することができる。さらに、好適な医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）；アンモニウム（ＮＨ４ ＋）；および好適な有機リガンドと共に形成された塩（例えば、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対アニオンを使用して形成された、第四アンモニウムおよびアミンカチオン）を挙げることができる。医薬的に許容される塩の説明に役立つ例としては、これらに限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシレート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクテート（ｇａｌａｃｔａｔｅ）、ガラクツロン酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロネート、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、粘液酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、フタル酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチルヨージド、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる（例えば、S. M. Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)を参照）。医薬的に許容される塩を調製するために、医薬的に許容されない塩が使用される場合があり、本発明の開示に含まれる。
一実施形態において、本明細書において使用される結合剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤、白金ベースの化学療法剤、および５－フルオロウラシルは、インビボにおいて適切な分布が確実になるように製剤化されてもよい。非経口投与のための医薬的に許容される担体としては、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射用溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。このような医薬活性物質のための媒体および薬剤の使用は、当業界において公知である。いずれか従来の媒体または薬剤が活性な化合物と適合しない場合を除いて、組成物におけるそれらの使用が予期される。他の活性化合物または治療用化合物が組成物に取り込まれていてもよい。
注射のための医薬組成物は、典型的には滅菌されており、製造および貯蔵条件下で安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高い薬物濃度に好適な他の秩序だった構造として製剤化されてもよい。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および好適なそれらの混合物、植物油、例えばオリーブ油、および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含有する水性または非水性の溶媒または分散媒であってもよい。適した流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合、必要な粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。多くの場合において、組成物中に、等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばグリセロール、マンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを含むことが好ましいと予想される。注射用組成物の持効性吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを含めることによって実現することができる。滅菌注射用溶液は、必要に応じて、例えば上記で列挙した成分の１種またはそれらの組合せと共に、適切な溶媒中に必要な量で活性な化合物を取り込ませ、続いて滅菌精密ろ過することによって調製することができる。一般的に、分散液は、基礎となる分散媒および例えば上記で列挙したものからの必要な他の成分を含有する滅菌媒体に活性な化合物を取り込ませることによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法の例は、事前に滅菌ろ過したそれらの溶液から、活性成分に加えてあらゆる追加の所望の成分の粉末が得られる真空乾燥およびフリーズドライ（凍結乾燥）である。
滅菌注射用溶液は、必要に応じて、上記で列挙した成分の１種またはそれらの組合せと共に、適切な溶媒中に必要な量で活性な化合物を取り込ませ、続いて滅菌精密ろ過することによって調製することができる。一般的に、分散液は、基礎となる分散媒および上記で列挙したものからの必要な他の成分を含有する滅菌媒体に活性な化合物を取り込ませることによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法の例は、事前に滅菌ろ過したそれらの溶液から、活性成分に加えてあらゆる追加の所望の成分の粉末が得られる真空乾燥およびフリーズドライ（凍結乾燥）である。
第２の態様において、本発明の開示は、対象におけるＨＮＳＣＣの進行を低減もしくは防止するための、またはＨＮＳＣＣを処置するための方法であって、（ｉ）結合剤、（ｉｉ）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）、および（ｉｉｉ）白金ベースの化学療法剤（特にシスプラチンまたはカルボプラチン）と５－フルオロウラシルとを含む化学療法の組合せを前記対象に投与することを含み、結合剤は、ＣＤ４０に結合する第１の結合領域およびＣＤ１３７に結合する第２の結合領域を含む、方法を提供する。また第１の態様に関して本明細書で開示される実施形態（特に結合剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤、白金ベースの化学療法剤、５－フルオロウラシル、投与されるそれらの用量、それらの処置レジメン、および対象に関して）は、第２の態様の方法にも適用される。
さらなる態様において、本発明の開示は、（ｉ）ＣＤ４０に結合する第１の結合領域と、ＣＤ１３７に結合する第２の結合領域とを含む結合剤、（ｉｉ）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤（特にペンブロリズマブ）、（ｉｉｉ）白金ベースの化学療法剤（特にシスプラチンおよび／またはカルボプラチン）、および（ｉｖ）５－フルオロウラシルを含むキットを提供し、加えて、例えば対象におけるＨＮＳＣＣの進行を低減もしくは防止するための、またはＨＮＳＣＣを処置するための方法における使用のためのキットを提供する。また第１の態様に関して本明細書で開示される実施形態（特に結合剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤、白金ベースの化学療法剤、５－フルオロウラシル、投与されるそれらの用量およびそれらの処置レジメンに関して）は、さらなる態様のキットにも適用される。一実施形態において、キットは、少なくとも３つの容器を含み、それらのうちの１つは、結合剤を含有し（それ自体で、または（医薬）組成物の形態で）、第２の容器は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤を含有し（それ自体で、または（医薬）組成物の形態で）、第３の容器は、白金ベースの化学療法剤および／または５－フルオロウラシルを含有する（それ自体で、または（医薬）組成物の形態で）。キットは、少なくとも４つの容器を含み、それらのうちの１つは、結合剤を含有し（それ自体で、または（医薬）組成物の形態で）、第２の容器は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤を含有し（それ自体で、または（医薬）組成物の形態で）、第３の容器は、白金ベースの化学療法剤、例えば、カルボプラチンおよび／またはシスプラチンを含有し（それ自体で、または１または２種の（医薬）組成物の形態で）、第４の容器は、５－フルオロウラシルを含有する（それ自体で、または（医薬）組成物の形態で）ことが好ましい。
別の態様において、本発明の開示は、対象におけるＨＮＳＣＣの進行を低減もしくは防止するための、またはＨＮＳＣＣを処置するための方法における使用のためのさらなる態様のキットを提供する。また第１の態様（特に結合剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤、白金ベースの化学療法剤、５－フルオロウラシル、投与されるそれらの用量、それらの処置レジメン、および対象に関して）および／または第２の態様に関して本明細書で開示される実施形態は、別の態様の使用のためのキットにも適用される。
本明細書において参照される文書および研究の引用は、前述のもののいずれかが関連する先行技術であるという承認として意図されない。これらの文書の内容に関する全ての記述は、出願人が入手可能な情報に基づいており、これらの文書の内容に関するいかなる承認ともみなされない。
説明（以下の実施例を含む）は、当業者が様々な実施形態を作製し使用することが可能になるように提示される。特異的なデバイス、技術、および用途の説明は、単に例として提供される。本明細書に記載される実施例への様々な改変は、当業者には容易に明らかになると予想され、本明細書において定義される一般原則は、様々な実施形態の本質および範囲から逸脱することなく他の実施例および用途にも適用することができる。したがって、様々な実施形態は、本明細書に記載され示された実施例に限定されることを意図していないが、特許請求の範囲と一致する範囲が認容されるものとする。
箇条書きした実施形態
１．対象における頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）の進行を低減もしくは防止するための、またはＨＮＳＣＣを処置するための方法における使用のための結合剤であって、前記方法は、結合剤、ペンブロリズマブ、および白金ベースの化学療法剤と５－フルオロウラシルとを含む化学療法の組合せを前記対象に投与することを含み、結合剤は、ＣＤ４０に結合する第１の結合領域およびＣＤ１３７に結合する第２の結合領域を含む、結合剤。
２．結合剤、ペンブロリズマブ、および化学療法の組合せが、少なくとも１回の処置サイクルで投与され、各処置サイクルは、３週間（２１日）である、項目１に記載の使用のための結合剤。
２ａ．結合剤およびペンブロリズマブが、少なくとも２回の処置サイクルで投与され、例えば少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、または少なくとも３５回の処置サイクルで投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
２ｂ．結合剤およびペンブロリズマブが、少なくとも６回の処置サイクルで投与され、例えば少なくとも１２、少なくとも１８、少なくとも２４、少なくとも３０、または少なくとも３５回の処置サイクルで、または処置の終了まで投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
３．結合剤の１回の用量およびペンブロリズマブの１回の用量が、３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
４．結合剤の１回の用量およびペンブロリズマブの１回の用量が、各処置サイクルの１日目に投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
５．結合剤が、ペンブロリズマブの投与の前に投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
５ａ．ペンブロリズマブの投与と同時に投与される、項目１～４のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
５ｂ．ペンブロリズマブの投与の後に投与される、項目１～４のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
６．化学療法の組合せの１回の用量が、少なくとも第１の処置サイクルの間に少なくとも３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
６ａ．化学療法の組合せの１回の用量が、少なくとも第１および第２の処置サイクルの間に、好ましくは最初の６回の処置サイクルの間に、少なくとも３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与される、項目６に記載の使用のための結合剤。
７．白金ベースの化学療法剤の１回の用量が、少なくとも第１の処置サイクルの間に３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与され、５－フルオロウラシルの１回の用量が、少なくとも３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与され、例えば少なくとも第１の処置サイクルの間に第１の週中の４日にわたり投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
７ａ．白金ベースの化学療法剤の１回の用量が、少なくとも第１および第２の処置サイクルの間に、好ましくは最初の６回の処置サイクルの間に、３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与され、５－フルオロウラシルの１回の用量が、少なくとも第１および第２の処置サイクルの間に、好ましくは最初の６回の処置サイクルの間に、少なくとも３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与され、例えば第１の週中の４日にわたり投与される、項目７に記載の使用のための結合剤。
８．白金ベースの化学療法剤の１回の用量が、少なくとも第１の処置サイクルの１日目に投与され、５－フルオロウラシルの１回の用量が、少なくとも第１の処置サイクルの少なくとも１日目に、例えば少なくとも第１の処置サイクルの１日目、２日目、３日目、および４日目に投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
８ａ．化学療法の組合せが、結合剤の投与の後に、および／またはペンブロリズマブの投与の後に投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
９．客観的応答率（ＯＲＲ）が、例えばペンブロリズマブおよび化学療法の組合せのみの投与レジメンと比較して、標準的治療と比較して増加している、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
１０．ＯＲＲが、少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、例えば、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％に増加している、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
１１．疾患制御率（ＤＣＲ）が、標準的治療と比較して、例えば、ペンブロリズマブおよび化学療法の組合せのみの投与レジメンと比較して、増加している、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
１２．ＤＣＲが、少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、例えば、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％に増加している、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
１３．結合剤、ペンブロリズマブ、および化学療法の組合せのそれぞれが、標準的治療と比較して、例えばペンブロリズマブおよび化学療法の組合せのみの投与レジメンと比較して、ＯＲＲを増加させる用量で投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
１４．結合剤、ペンブロリズマブ、および化学療法の組合せのそれぞれが、ＯＲＲを、少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、例えば、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％に増加させる用量で投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
１５．結合剤、ペンブロリズマブ、および化学療法の組合せのそれぞれが、標準的治療と比較して、例えばペンブロリズマブおよび化学療法の組合せのみの投与レジメンと比較して、ＤＣＲを増加させる用量で投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
１６．結合剤、ペンブロリズマブ、および化学療法の組合せのそれぞれが、ＤＣＲを、少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、例えば、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％に増加させる用量で投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
１７．白金ベースの化学療法剤が、カルボプラチンまたはシスプラチンである、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
１８．化学療法の組合せが、シスプラチンおよび５－フルオロウラシルである、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
１９．化学療法の組合せが、カルボプラチンおよび５－フルオロウラシルである、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
２０．約５０～１５０ｍｇ／日、好ましくは約１００ｍｇ／日の用量で投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
２１．ペンブロリズマブが、約１５０～２５０ｍｇ／日、好ましくは約２００ｍｇ／日の用量で投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
２２．白金ベースの化学療法剤がカルボプラチンである場合、カルボプラチンは、ＡＵＣ＝約４～６、好ましくはＡＵＣ＝約５の用量で投与されるか、または白金ベースの化学療法剤がシスプラチンである場合、シスプラチンは、約５０～１５０ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
２３．５－フルオロウラシルが、約５００～１５００ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは約１０００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
２４．結合剤が、約１００ｍｇ／日の用量で投与され、ペンブロリズマブが、約２００ｍｇ／日の用量で投与され、白金ベースの化学療法剤がカルボプラチンである場合、カルボプラチンは、ＡＵＣ＝約５の用量で投与されるか、または白金ベースの化学療法剤がシスプラチンである場合、シスプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与され、５－フルオロウラシルが、約１０００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
２５．（ｉ）約１００ｍｇ／日の結合剤および約２００ｍｇ／日のペンブロリズマブが、各処置サイクルの１日目に投与され、各処置サイクルは３週間であり（１Ｑ３Ｗ）；
（ｉｉ）白金ベースの化学療法剤が、少なくとも第１および第２の処置サイクルの１日目に投与され、白金ベースの化学療法剤がカルボプラチンである場合、カルボプラチンは、ＡＵＣ＝約５の用量で投与されるか、または白金ベースの化学療法剤がシスプラチンである場合、シスプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与され；
（ｉｉｉ）約１０００ｍｇ／ｍ２／日の５－フルオロウラシルが、少なくとも第１および第２の処置サイクルの１日目、２日目、３日目、および４日目に投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
２６．結合剤、ペンブロリズマブ、白金ベースの化学療法剤、および５－フルオロウラシルが、６回の処置サイクルで投与され、次いで結合剤およびペンブロリズマブのみが、少なくとも１回の処置サイクルでさらに投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
２７．結合剤、ペンブロリズマブおよび化学療法の組合せのいずれか１つまたは全てが、全身投与され、好ましくは静脈内投与される、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
２８．対象が、ヒト対象である、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
２９．対象が、チェックポイント阻害剤および／または再発性もしくは転移性疾患のための抗がん療法による先行する処置を受けたことがない前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
３０．対象が、いずれの抗がん療法による先行する処置も、またはチェックポイント阻害剤およびいずれの抗がん療法による先行する処置も受けたことがない、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
３１．対象が、ＰＤ－Ｌ１複合陽性スコア（ＣＰＳ）≧１、例えばＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ≧１および≦１９またはＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ≧２０を有する、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
３２．ＣＤ４０が、ヒトＣＤ４０であり、特に、配列番号３６に記載の配列を含むヒトＣＤ４０であるか、および／またはＣＤ１３７が、ヒトＣＤ１３７であり、特に、配列番号３８に記載の配列を含むヒトＣＤ１３７である、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
３３．ａ）第１の結合領域が、配列番号７または９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに配列番号８または１０のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み；
ｂ）第２の抗原結合領域が、配列番号１７または１９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに配列番号１８または２０のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
３４．ａ）第１の結合領域が、それぞれ配列番号１、２および３に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み；
ｂ）第２の抗原結合領域が、それぞれ配列番号１１、１２および１３に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１４、１５および１６に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
３５．ａ）第１の結合領域が、配列番号７または９と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号８または１０と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）領域を含み；
ｂ）第２の結合領域が、配列番号１７または１９と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号１８または２０と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）領域を含む、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
３６．ａ）第１の結合領域が、配列番号７または９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号８または１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）領域を含み；
ｂ）第２の結合領域が、配列番号１７または１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１８または２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）領域を含む、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
３７． ａ）第１の結合領域が、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）領域を含み；
ｂ）第２の結合領域が、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）領域を含む、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
３８．多重特異性抗体であり、例えば二重特異性抗体である、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
３９．全長抗体または抗体断片の様式である、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
４０．各可変領域が、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）および４つのフレームワーク領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４）を含む、項目３３～３９のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
４１．前記相補性決定領域および前記フレームワーク領域が、アミノ末端からカルボキシ末端に、以下の順番：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配列されている、項目４０に記載の使用のための結合剤。
４２．ｉ）前記第１の重鎖可変領域（ＶＨ）および第１の重鎖定常領域（ＣＨ）を含む、それからなる、またはそれから実質的になるポリペプチド、および
ｉｉ）前記第２の重鎖可変領域（ＶＨ）および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）を含む、それからなる、またはそれから実質的になるポリペプチド
を含む、項目３３～４１のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
４３．ｉ）前記第１の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、第１の軽鎖定常領域（ＣＬ）をさらに含むポリペプチド、および
ｉｉ）前記第２の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、第２の軽鎖定常領域（ＣＬ）をさらに含むポリペプチド
を含む、項目３３～４２のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
４４．第１の結合アームおよび第２の結合アームを含む抗体であり、
第１の結合アームは、
ｉ）前記第１の重鎖可変領域（ＶＨ）および第１の重鎖定常領域（ＣＨ）を含むポリペプチド、ならびに
ｉｉ）前記第１の軽鎖可変領域（ＶＬ）および第１の軽鎖定常領域（ＣＬ）を含むポリペプチド
を含み；
第２の結合アームは、
ｉｉｉ）前記第２の重鎖可変領域（ＶＨ）および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）を含むポリペプチド、ならびに
ｉｖ）前記第２の軽鎖可変領域（ＶＬ）および第２の軽鎖定常領域（ＣＬ）を含むポリペプチド
を含む、項目３３～４３のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
４５．ｉ）ＣＤ４０に結合することが可能な前記抗原結合領域を含む第１の重鎖および軽鎖、ならびに
ｉｉ）ＣＤ１３７に結合することが可能な前記抗原結合領域を含む第２の重鎖および軽鎖
を含む、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
４６．ｉ）ＣＤ４０に結合することが可能な前記抗原結合領域を含む第１の重鎖および軽鎖であって、第１の重鎖は、第１の重鎖定常領域を含み、第１の軽鎖は、第１の軽鎖定常領域を含む、第１の重鎖および軽鎖；ならびに
ｉｉ）ＣＤ１３７に結合することが可能な前記抗原結合領域を含む第２の重鎖および軽鎖であって、第２の重鎖は、第２の重鎖定常領域を含み、第２の軽鎖は、第２の軽鎖定常領域を含む、第２の重鎖および軽鎖
を含む、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
４７．第１および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）のそれぞれが、定常重鎖１（ＣＨ１）領域、ヒンジ領域、定常重鎖２（ＣＨ２）領域および定常重鎖３（ＣＨ３）領域の１つまたは複数、好ましくは少なくともヒンジ領域、ＣＨ２領域およびＣＨ３領域を含む、項目４２～４６のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
４８．第１および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）のそれぞれが、ＣＨ３領域を含み、２つのＣＨ３領域が、非対称の突然変異を含む、項目４２～４７のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
４９．前記第１の重鎖定常領域（ＣＨ）において、ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＴ３６６、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｄ３９９、Ｆ４０５、Ｙ４０７、およびＫ４０９からなる群から選択される位置に相当する位置におけるアミノ酸の少なくとも１つが置換されており、前記第２の重鎖定常領域（ＣＨ）において、ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＴ３６６、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｄ３９９、Ｆ４０５、Ｙ４０７、およびＫ４０９からなる群から選択される位置に相当する位置におけるアミノ酸の少なくとも１つが置換されており、前記第１および前記第２の重鎖は、同じ位置で置換されていない、項目４２～４８のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
５０．（ｉ）ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＦ４０５に相当する位置におけるアミノ酸が、前記第１の重鎖定常領域（ＣＨ）におけるＬであり、ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＫ４０９に相当する位置におけるアミノ酸が、前記第２の重鎖定常領域（ＣＨ）におけるＲであるか、または（ｉｉ）ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＫ４０９に相当する位置におけるアミノ酸が、前記第１の重鎖におけるＲであり、ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＦ４０５に相当する位置におけるアミノ酸が、前記第２の重鎖におけるＬである、項目４９に記載の使用のための結合剤。
５１．同じ第１および第２の抗原結合領域とヒトＩｇＧ１ヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３領域を含む２つの重鎖定常領域（ＣＨ）とを含む別の抗体と比較してより低い程度にＦｃ媒介エフェクター機能を誘導する、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
５２．抗体が、改変されていない第１および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）を含むことを除き同一な抗体と比較してより低い程度にＦｃ媒介エフェクター機能を誘導するように、前記第１および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）が改変されている、項目５１に記載の使用のための結合剤。
５３．前記改変されていない第１および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）のそれぞれが、配列番号２１または２９に記載のアミノ酸配列を含む、項目５２に記載の使用のための結合剤。
５４．前記Ｆｃ媒介エフェクター機能が、Ｆｃγ受容体への結合、Ｃ１ｑへの結合、またはＦｃγ受容体のＦｅによって媒介される架橋形成の誘導によって測定される、項目５２または５３に記載の使用のための結合剤。
５５．前記Ｆｃ媒介エフェクター機能が、Ｃ１ｑへの結合によって測定される、項目５４に記載の使用のための結合剤。
５６．Ｃ１ｑの前記抗体への結合が、野生型抗体と比較して、低減されるように、好ましくは、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または１００％低減されるように、前記第１および第２の重鎖定常領域が改変されており、Ｃ１ｑの結合は、好ましくはＥＬＩＳＡによって決定される、項目５１～５５のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
５７．前記第１および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）の少なくとも一方において、ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＬ２３４位、Ｌ２３５位、Ｄ２６５位、Ｎ２９７位、およびＰ３３１位に相当する位置における１つまたは複数のアミノ酸が、それぞれＬ、Ｌ、Ｄ、Ｎ、およびＰではない、項目４２～５６のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
５８．ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＬ２３４位およびＬ２３５位に相当する位置が、それぞれ前記第１および第２の重鎖におけるＦおよびＥである、項目５７に記載の使用のための結合剤。
５９．ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＬ２３４位、Ｌ２３５位、およびＤ２６５位に相当する位置が、それぞれ前記第１および第２の重鎖定常領域（ＨＣ）におけるＦ、Ｅ、およびＡである、項目５７または５８に記載の使用のための結合剤。
６０．第１および第２の重鎖定常領域の両方のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＬ２３４位およびＬ２３５位に相当する位置が、それぞれＦおよびＥであり、（ｉ）第１の重鎖定常領域のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＦ４０５に相当する位置が、Ｌであり、第２の重鎖のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＫ４０９に相当する位置は、Ｒであるか、または（ｉｉ）第１の重鎖定常領域のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＫ４０９に相当する位置が、Ｒであり、第２の重鎖のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＦ４０５に相当する位置が、Ｌである、項目５７～５９のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
６１．第１および第２の重鎖定常領域の両方のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＬ２３４位、Ｌ２３５位、およびＤ２６５位に相当する位置が、それぞれＦ、Ｅ、およびＡであり、（ｉ）第１の重鎖定常領域のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＦ４０５に相当する位置が、Ｌであり、第２の重鎖定常領域のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＫ４０９に相当する位置は、Ｒであるか、または（ｉｉ）第１の重鎖のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＫ４０９に相当する位置が、Ｒであり、第２の重鎖のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＦ４０５に相当する位置が、Ｌである、項目５７～６０のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
６２．前記第１および／または第２の重鎖の定常領域が、
ａ）配列番号２１または２９に記載の配列［ＩｇＧ１－ＦＣ］；
ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で１０個の置換、例えば、最大で９個の置換、最大で８、最大で７、最大で６、最大で５、最大で４、最大で３、最大で２個の置換または最大で１個の置換を有する配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなる、項目４２～６１のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
６３．前記第１または第２の重鎖の、例えば第２の重鎖の定常領域が、
ａ）配列番号２２または３０に記載の配列［ＩｇＧ１－Ｆ４０５Ｌ］；
ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で９個の置換、例えば、最大で８、最大で７、最大で６、最大で５、最大で４、最大で３、最大で２個の置換または最大で１個の置換を有する配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなる、項目４２～６１のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
６４．前記第１または第２の重鎖の、例えば第１の重鎖の定常領域が、
ａ）配列番号２３または３１に記載の配列［ＩｇＧ１－Ｆ４０９Ｒ］；
ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で１０個の置換、例えば、最大で９個の置換、最大で８、最大で７、最大で６、最大で５、最大で４個の置換、最大で３、最大で２個の置換または最大で１個の置換を有する配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなる、項目４２～６１のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
６５．前記第１および／または第２の重鎖の定常領域が、
ａ）配列番号２４または３２に記載の配列［ＩｇＧ１－Ｆｃ＿ＦＥＡ］；
ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で７個の置換、例えば、最大で６個の置換、最大で５、最大で４、最大で３、最大で２個の置換または最大で１個の置換を有する配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなる、項目４２～６１のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
６６．前記第１および／または第２の重鎖の、例えば第２の重鎖の定常領域が、
ａ）配列番号２５または３３に記載の配列［ＩｇＧ１－Ｆｃ＿ＦＥＡＬ］；
ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で６個の置換、例えば、最大で５個の置換、最大で４個の置換、最大で３、最大で２個の置換または最大で１個の置換を有する配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなる、項目４２～６５のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
６７．前記第１および／または第２の重鎖の、例えば第１の重鎖の定常領域が、
ａ）配列番号２６または３４に記載の配列［ＩｇＧ１－Ｆｃ＿ＦＥＡＲ］；
ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で６個の置換、例えば、最大で５個の置換、最大で４、最大で３、最大で２個の置換または最大で１個の置換を有する配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなる、項目４２～６６のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
６８．カッパ（κ）軽鎖定常領域を含む、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
６９．ラムダ（λ）軽鎖定常領域を含む、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
７０．前記第１の軽鎖定常領域が、カッパ（κ）軽鎖定常領域またはラムダ（λ）軽鎖定常領域である、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
７１．前記第２の軽鎖定常領域が、ラムダ（λ）軽鎖定常領域またはカッパ（κ）軽鎖定常領域である、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
７２．前記第１の軽鎖定常領域が、カッパ（κ）軽鎖定常領域であり、前記第２の軽鎖定常領域が、ラムダ（λ）軽鎖定常領域であるか、または前記第１の軽鎖定常領域が、ラムダ（λ）軽鎖定常領域であり、前記第２の軽鎖定常領域が、カッパ（κ）軽鎖定常領域である、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
７３．カッパ（κ）軽鎖が、
ａ）配列番号２７に記載の配列、
ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で１０個の置換、例えば、最大で９個の置換、最大で８、最大で７、最大で６、最大で５、最大で４個の置換、最大で３、最大で２個の置換または最大で１個の置換を有する配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目６８～７２のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
７４．ラムダ（λ）軽鎖が、
ａ）配列番号２８に記載の配列、
ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で１０個の置換、例えば、最大で９個の置換、最大で８、最大で７、最大で６、最大で５、最大で４個の置換、最大で３、最大で２個の置換または最大で１個の置換を有する配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目６９～７３のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
７５．ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４からなる群から選択されるアイソタイプのものである、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
７６．全長ＩｇＧ１抗体である、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
７７．ＩｇＧ１ｍ（ｆ）アロタイプの抗体である、前記項目のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
７８．対象における頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）の進行を低減もしくは防止するための、またはＨＮＳＣＣを処置するための方法であって、結合剤、ペンブロリズマブ、および白金ベースの化学療法剤と５－フルオロウラシルとを含む化学療法の組合せを前記対象に投与することを含み、結合剤は、ＣＤ４０に結合する第１の結合領域およびＣＤ１３７に結合する第２の結合領域を含む、方法。
７９．結合剤および／または対象および／または投与レジメンが、項目１～７７のいずれか一つで定義された通りである、項目７８に記載の方法。
本発明の開示のさらなる態様が本明細書で開示される。
［実施例１］
ヒトＣＤ４０および４－１ＢＢ二重ノックインマウスにおけるＰＤ－１遮断および白金系化学療法と組み合わせたＧＥＮ１０４２－ｍＩｇＧ２ａの抗腫瘍活性
ＧＥＮ１０４２は、マウスＣＤ４０または４－１ＢＢを一時的に過剰発現する細胞への結合を示さない。それゆえに、インビボでＧＥＮ１０４２の抗腫瘍活性を評価するために、それぞれマウスＣＤ４０および４－１ＢＢ遺伝子座からヒトＣＤ４０（ｈＣＤ４０）および４－１ＢＢ（ｈ４－１ＢＢ）の細胞外ドメインを発現するように操作されたＣ５７ＢＬ／６マウス（ｈＣＤ４０ｘｈ４－１ＢＢ二重ノックイン［ｄＫＩ］マウス）を、ＧＥＮ１０４２と同一なＣＤ４０および４－１ＢＢ特異的なＦａｂアームとマウス不活性Ｆｃとを含有するキメラ抗体であるＧＥＮ１０４２マウスサロゲートＧＥＮ１０４２－ｍＩｇＧ２ａで処置した。
目的
ｈＣＤ４０ｘｈ４－１ＢＢ ｄＫＩマウスに埋め込まれた同系ＭＣ３８マウス結腸直腸腫瘍を使用して、単独か、または化学療法（カルボプラチン／５－フルオロウラシル［５－ＦＵ］）、チェックポイント阻害剤（抗マウスＰＤ－１［抗ｍＰＤ－１］）またはその両方と組み合わせるかのいずれかでのＧＥＮ１０４２－ｍＩｇＧ２ａ抗体の抗腫瘍活性を調査すること。
方法
ＭＣ３８マウス結腸がん細胞を、１０％の熱不活性化ウシ胎児血清が補充されたダルベッコ改変イーグル培地中で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。ＭＣ３８細胞を、対数期で成長中の細胞培養物から回収し、定量化した。
全ての動物実験は、Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．で実行され、実行前にその動物実験倫理委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ；ＩＡＣＵＣ）によって承認された。動物は、実験動物ケア評価認証協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ；ＡＡＡＬＡＣ）の規制によって規定される優れた動物実践に従って格納され、取り扱われた。
ＭＣ３８細胞（１００μＬのＰＢＳ中、１×１０６個の腫瘍細胞）を、雌ｈＣＤ４０ｘｈ４－１ＢＢ ｄＫＩマウス（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｍｏｄｅｌ Ｏｒｇａｎｉｓｍｓ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｉｎｃ．、カタログ番号ＮＭ－ＨＵ－２００２５６；Ｃ５７ＢＬ／６－Ｃｄ４０ｅｍ１（ｈＣＤ４０）Ｔｎｆｒｓｆ９ｔｍ２（ＴＮＦＲＳＦ９）Ｓｍｏｃ；実験開始時に９～１１週齢）の右下脇腹に皮下注射した。腫瘍増殖を、カリパスを使用して１週間当たり３回評価した。腫瘍容量（ｍｍ３）を、カリパス測定値から、（［長さ］×［幅］２）／２（式中、長さは、最長の腫瘍寸法であり、幅は、長さに対して垂直の最長の腫瘍寸法である）として計算した。
マウスを、処置前の等しい平均腫瘍容量（３７ｍｍ３）でグループにランダム化した（グループ１つ当たり１０匹のマウス）。処置の日に、マウスに、単独かまたは組み合わせるかのいずれかの、ＧＥＮ１０４２－ｍＩｇＧ２ａ（配列番号７７、７８、７９、８０）、抗ｍＰＤ－１（クローンＲＭＰ１－１４、ＢｉｏＸｃｅｌｌ、カタログ番号ＢＰ０１４６）、カルボプラチン（Ｑｉｌｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、カタログ番号ＢＢ２Ｊ２００３）および５－ＦＵ（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｘｕｄｏｎｇ Ｈａｉｐｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、カタログ番号ＦＡ２２０７０２）の化学療法レジメンを腹腔内（ＩＰ）注射した。対照グループに、ＰＢＳおよび０．９％食塩水の両方を投与した。併用処置のために、最初に抗ｍＰＤ－１、続いてＧＥＮ１０４２－ｍＩｇＧ２ａを注射し、その後、適切な場合（表５）、各１０μＬ／ｇ体重の容量で、間を３０分～２時間あけて、カルボプラチンおよび５－ＦＵを別々の注射で注射した。
マウスを、疾患の臨床徴候に関して毎日モニターした。ランダム化の後、体重測定を週３回実行した。マウスが処置のときに最小の体重の損失（＜２０％）を示したことから、抗体およびそれらの組合せは十分に許容された。腫瘍容量が１５００ｍｍ３を超えたとき、または動物が他の人道的なエンドポイントに達したとき、個々のマウスにつき実験を終了させた。マウスは疾患の兆候を示さなかったが、１０ｍｇ／ｋｇの抗ｍＰＤ－１処置グループにおける１匹のマウスが死亡したことが発見された。この死亡原因は不明確であった。
全てのグループがなお無傷のままであった最後の日（すなわち、研究における最初の腫瘍関連の死亡、すなわち２０日目まで）に、ノンパラメトリックなマン－ホイットニー分析（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで）を使用して、グループ間の腫瘍容量の差を比較した。
表5. 処置グループおよび用量レジメン
a併用処置の場合、最初に抗mPD-1、続いてGEN1042-mIgG2aを注射し、その後、適切な場合、間を30分～2時間あけて、カルボプラチンおよび5-FUを別々の注射で注射した。
略語:5-FU=5-フルオロウラシル;BIW×3=3週間にわたり1週間当たり2回の用量;IP=腹腔内;mIgG=マウス免疫グロブリンG;mPD-1=マウスプログラム細胞死タンパク質1;N/A=該当なし;PBS=リン酸緩衝食塩水;Q3D×5=3日毎に1回の用量を5回。
結果
迅速な腫瘍の成長が、ＰＢＳで処置したＭＣ３８を有するｈＣＤ４０ｘｈ４－１ＢＢ ｄＫＩマウスで観察された（図２）。単一の薬剤としてのＧＥＮ１０４２－ｍＩｇＧ２ａまたは抗ｍＰＤ－１で処置したマウスにおいて、腫瘍成長の遅延が観察された（図２）。カルボプラチンおよび５－ＦＵを、単独療法研究（データ示さず）に基づいて非治療的用量で投与したが、組み合わされた化学療法処置も、対照で処置したマウスと比較して腫瘍成長を遅延させた。しかしながら、ＧＥＮ１０４２－ｍＩｇＧ２ａ、抗ｍＰＤ－１または化学療法の組合せで処置した動物のいずれも埋め込まれた腫瘍を完全に拒絶しなかったことから、応答は不完全なままであった。化学療法を抗ｍＰＤ－１遮断と組み合わせることは、腫瘍の成長をさらに遅延させなかったが、ＧＥＮ１０４２－ｍＩｇＧ２ａとの協同により、処置開始後２２日目に１０匹のマウス中１匹で完全な腫瘍退縮をもたらしたことから（図２）、このレジメンのわずかな利点が示唆される。ｍＧＥＮ１０４２－ＩｇＧ２ａおよび抗ｍＰＤ－１遮断の組合せでの処置の後に類似の成長阻害も観察され、１３日目に１０匹のマウス中１匹において完全な腫瘍退縮がもたらされた。ＧＥＮ１０４２－ｍＩｇＧ２ａ、抗ｍＰＤ－１およびカルボプラチン／５－ＦＵ化学療法の四種組合せで処置したマウスにおいて、腫瘍の成長は、単一の薬剤としてのＧＥＮ１０４２－ｍＩｇＧ２ａと比較して有意に低減し（ｐ＜０．０５、マン－ホイットニー、図２）、３人の完全応答者が観察されたことから（１８日目以降）、ＧＥＮ１０４２－ｍＩｇＧ２ａと抗ｍＰＤ－１、および化学療法の組合せの四種組合せが、ＧＥＮ１０４２－ｍＩｇＧ２ａと抗ｍＰＤ－１またはカルボプラチン／５－ＦＵ化学療法のいずれかの組合せより有効であり得ることが示唆される。
これらの結果は、がん患者における抗腫瘍免疫応答をさらに増幅させて、持続的な深い臨床応答を生じさせ、生存率を強化するために、ＧＥＮ１０４２と抗ＰＤ－１抗体および白金系化学療法の四種組合せを評価するための論理的説明を提供する。
［実施例２］
臨床治験の設計
治験の設計
これは、固形悪性腫瘍を有する対象におけるＧＥＮ１０４２のファーストインヒューマンの非盲検多施設フェーズ１／２治験である。治験は、４つのパート：ＧＥＮ１０４２単独療法の用量漸増（フェーズ１ａ）、ＧＥＮ１０４２単独療法の拡大（フェーズ２ａ）、併用療法の安全性導入（フェーズ１ｂ）、および併用療法の拡大（フェーズ２）からなる。
単独療法の用量漸増（フェーズ１ａ）は、ＭＴＤまたは最大投与用量および／もしくはＲＰ２Ｄを決定するために、非中枢神経系（ＣＮＳ）固形悪性腫瘍を有する対象におけるＧＥＮ１０４２を評価すると予想される。フェーズ１ｂ安全性導入は、以下で詳細に説明する通りに、選択される腫瘍タイプにおける用量漸増と１つまたはそれより多くの療法との組合せから、ＧＥＮ１０４２単独療法ＲＰ２Ｄを評価することになる。安全性導入中に決定されたＧＥＮ１０４２のＲＰ２Ｄは、フェーズ２でさらに評価されると予想される。
処置スケジュール
併用療法のための安全性導入－フェーズ１ｂ
「３＋３」設計は、フェーズ１腫瘍学研究にとって慣例的である。この治験の組合せ安全性導入パートは、「３＋３」に従って、同じまたは次の用量で追加の対象を処置する前に、３人の対象における投与されたＧＥＮ１０４２＋／－ペンブロリズマブ＋／－化学療法の各用量の安全性を評価することが可能になる。対象は、ランダム化されないと予想される；対象は、対象が治験に参加する用意ができた時点で満たされるコホートに割り当てられると予想される。
詳細には、安全性組合せコホートは、ＧＥＮ１０４２＋ペンブロリズマブまたはＧＥＮ１０４２＋化学療法＋／－ペンブロリズマブを受けることになる。フェーズ１ｂへの登録は、ＧＥＮ１０４２単独療法のＲＰ２Ｄ後に始まると予想され、用量漸増パート（フェーズ１ａ）から決定された。
組合せ安全性導入中に３つの平行なレジメンが計画される：
１．ＧＥＮ１０４２＋ペンブロリズマブＱ３Ｗ；ＰＤ、不都合な毒性、同意の撤回まで、または最大３５サイクル（合計２年）まで処置を続けた。
・ＮＳＣＬＣ（ＣＰＩナイーブ、ＰＤ－Ｌ１発現、地域の研究室の試験につきＴＰＳ≧１％）
・ＨＮＳＣＣ（ＣＰＩナイーブ、ＰＤ－Ｌ１発現、地域の研究室の試験につきＣＰＳ≧１）
・黒色腫（ＣＰＩナイーブ、ＰＤ－Ｌ１発現に関係なく）
２．６サイクルのＧＥＮ１０４２＋ペンブロリズマブ＋シス－／カルボプラチン＋５－ＦＵＱ３Ｗ、それに続いてＧＥＮ１０４２＋ペンブロリズマブＱ３Ｗ；ＰＤ、不都合な毒性、同意の撤回まで、または追加の２９サイクル（合計２年）まで処置を続けた。
・ＨＮＳＣＣ（ＣＰＩナイーブ、ＰＤ－Ｌ１発現、地域の研究室の試験につきＣＰＳ≧１）
３．ＰＤＡＣ（ＰＤ－Ｌ１発現に関係なく）：
・レジメン３ａ：合計８サイクルのＧＥＮ１０４２ Ｑ３Ｗ＋ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル２Ｑ３Ｗ
・レジメン３ｂ：８サイクルのＧＥＮ１０４２＋ペンブロリズマブＱ３Ｗ＋ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル２Ｑ３Ｗ、それに続いてＧＥＮ１０４２＋ペンブロリズマブＱ３Ｗ ＰＤ、不都合な毒性、同意の撤回まで、または追加の２７サイクル（合計２年）まで処置を続けた。
上記のそれぞれの安全性組合せレジメンは、３＋３の用量漸減設計に従って評価されると予想される。３～６人の対象のコホートは、逐次的に漸減投薬層に入ると予想される。ＧＥＮ１０４２の開始用量は、レジメン１、２および３ａにつき１００ｍｇの１Ｑ３Ｗ（ＤＬ１）である。次の用量レベルは、６０ｍｇ（ＤＬ２）のＧＥＮ１０４２と予想される。レジメン３ａを介して決定されたＧＥＮ１０４２の用量が、レジメン３ｂの開始用量であると予想される。ＳＯＣ実施後、ペンブロリズマブおよび化学療法の承認された用量が使用されると予想される。
・各レジメンは、レジメン１、２および３ａのフェーズ１ａからのＲＰ２Ｄ ＧＥＮ１０４２の用量（１００ｍｇ １Ｑ３Ｗ）を使用して、または上記で示した指示された療法と組み合わせて投与される、レジメン３ａ、レジメン３ｂからの安全な許容できる用量を使用して、３人の対象から開始して試験されると予想される。
・コホート中の３人の対象のうち誰もＤＬＴを経験しない場合、そのレジメンは、安全とみなされることになり、このレジメンは、拡大アームでさらに試験されることになる。
・第１の３人の対象のうちの１人がＤＬＴを経験する場合、さらに３人の対象が、同じ用量レベルで処置されることになる。６人の対象のうち最大で１人がＤＬＴを経験した場合、そのレジメンも拡大パートに前進するのに安全とみなされることになる。
・３～６人の対象のコホートのうち少なくとも２人の対象がＤＬＴを経験する場合（すなわち、その用量レベルでＤＬＴを有する対象が≧３３％）、次のより低い用量レベルに漸減し、例えば６０ｍｇのＧＥＮ１０４２に漸減する。
・レジメン３における目標は、ペンブロリズマブ、ゲムシタビンおよびナブパクリタキセルと組み合わせたＧＥＮ１０４２の安全で許容できる用量を確認することである。
用量漸増パートにおいて安全とみなされる最大用量レベル未満の用量（例えば、３００ｍｇ、３０ｍｇなど）も、研究者とスポンサーとの間の合意の上で、拡大パートにおいて試験することができる。許容できる用量が確認されない場合、安全性導入およびその関連する拡大アームは終了になると予想される。
ＤＬＴは、各対象がＤＬＴ観察期間を完了した後に評価されると予想され、すなわちそれぞれＧＥＮ１０４２＋ペンブロリズマブで１サイクル（２１日間）、またはＧＥＮ１０４２＋化学療法＋／－ペンブロリズマブで２サイクル（２１日間）を完了した後に評価されると予想される。組合せレジメンの場合のＧＥＮ１０４２のＲＰ２Ｄの決定は、ＤＬＴおよび全体的な安全性プロファイル、入手可能であれば抗腫瘍活性、ＰＫ、およびバイオマーカーデータを考慮に入れて、データの全体に基づくと予想される。
拡大パート－併用療法コホート－フェーズ２
併用療法の拡大のために、フェーズ１ｂの組合せ安全性導入から決定された選択されたＲＰ２Ｄ ＧＥＮ１０４２用量が、以下に示すようにして１種またはそれより多くの療法と組み合わせて投与されると予想される。併用療法は、１Ｌ処置設定として投与されると予想される。４つの適応症における５つの平行なアームが計画される。
表6:
略語: 1L=第1のライン; 2Q3W=3週間毎に2回(2週間にわたり週1回、続いて1週間休み); 5-FU=5-フルオロウラシル; Cis/Carbo=シスプラチン/カルボプラチン; CPI=チェックポイント阻害剤; CPS=組み合わされた陽性スコア; HSNCC=頭頸部扁平上皮癌; NSCLC=非小細胞肺がん; PD=進行性疾患; PDAC=膵管腺癌; PD-L1=プログラム死-リガンド1; Q3W=3週間に1回; TPS=腫瘍比率スコア。
表7: 投薬量および投与
略語: 5-FU=5-フルオロウラシル; Q3W=3週間毎。
a. サイクル7から開始して、疾患進行がない対象はGEN1042+ペンブロリズマブQ3Wを連続的に受けることになる
b. サイクル9から開始して、疾患進行がない対象は、GEN1042+ペンブロリズマブQ3Wを連続的に受けることになる
併用療法の拡大のために、処置は、以下に提示される順番で投与されると予想される：最初に、ペンブロリズマブ輸注が投与され、続いてＧＥＮ１０４２、続いてＳＯＣ化学療法が投与されると予想される。対象および施設の都合に基づき、薬物間のギャップは、組合せレジメンの構成要素毎の開始時間が正しく記録される限り、３０分～２時間の範囲であってもよい（食事休憩、短い散歩、輸注関連反応［ＩＲＲ］の管理など）。
二重特異性抗体の生成
二重特異性抗ＣＤ４０抗４－１ＢＢ（以降、ＧＥＮ１０４２またはＤｕｏＢｏｄｙ－ＣＤ４０×４－１ＢＢと称される）を、表１に記載されるヒト化ＶＨおよびＶＬ配列、ヒトカッパ軽鎖、およびヒトＩｇＧ１重鎖を用いて生産した。ＣＤ４０結合アームを、以下のアミノ酸突然変異：Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｄ２６５ＡおよびＦ４０５Ｌを含有するヒトＩｇＧ１重鎖（ＦＥＡＬ）を用いて生産した。この場合、アミノ酸位置の番号は、ＥＵナンバリング（配列番号３３に対応する）に従う。ＣＤ１３７結合アームを、以下のアミノ酸突然変異：Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｄ２６５ＡおよびＫ４０９Ｒを含有するヒトＩｇＧ１重鎖（ＦＥＡＲ）を用いて生産した。この場合、アミノ酸位置の番号は、ＥＵナンバリング（配列番号３４に対応する）に従う。
二重特異性ＩｇＧ１抗体を、制御された還元条件下でのＦａｂアーム交換によって生成した。この方法の基礎は、ＷＯ２０１１／１３１７４６に記載されたように、相補的ＣＨ３ドメインの使用であり、それにより特定のアッセイ条件下でのヘテロ二量体の形成が促進される。Ｆ４０５ＬおよびＫ４０９Ｒ（ＥＵナンバリング）突然変異を関連抗体に導入して、相補的ＣＨ３ドメインとの抗体対を作り出した。
二重特異性抗体を生成するために、２つの親の相補的な抗体を、各抗体が０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度で、１００μＬのＰＢＳの総容量で７５ｍＭの２－メルカプトエチルアミン－ＨＣＩ（２－ＭＥＡ）と共に、３１℃で５時間インキュベートした。スピンカラム（Ｍｉｃｒｏｃｏｎ遠心フィルター、３０ｋ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を製造元のプロトコールに従って使用して還元剤２－ＭＥＡを除去することによって、還元反応を止めた。
併用療法のための組み入れ基準
対象は、≧１８歳であること；ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って測定可能な疾患を有すること；期待寿命が≧３カ月であること；米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）性能ステータスが０～１であること；十分な臓器、骨髄、肝臓、凝血、および腎臓の機能；および抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、もしくは抗プログラム死－リガンド２剤での、または別の刺激性または共阻害性Ｔ細胞受容体に向けられた薬剤（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＯＸ－４０、ＣＤ４０または４－１ＢＢ）での先行する療法を受けていないことが必要である。各コホートにつき追加の基準は、以下の通りである。
・黒色腫
ａ．米国がん病期分類合同委員会の病期分類システム（ＡＪＣＣ；バージョン８）に従って、組織学的に確認された切除不能なステージＩＩＩまたはステージＩＶの黒色腫。原発性眼または粘膜の黒色腫は除外される。
ｂ．切除不能なまたは転移性の黒色腫のための先行する全身性抗がん療法を受けていない。
ｃ．地域の標準的な試験（好ましくはＦＤＡによって承認された試験）に従って既知の腫瘍ＢＲＡＦ突然変異ステータスを有する。
ｄ．ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異黒色腫を有する対象の場合、以下の追加の基準を満たすべきである：
ｉ．乳酸デヒドロゲナーゼ＜局所正常値上限、
ｉｉ．研究者の判断において臨床的に有意な腫瘍関連の症状がないこと、
ｉｉｉ．研究者の判断において急速に進行する転移性の黒色腫がないこと。
・ＮＳＣＬＣ
ａ．ステージＩＶの転移性または再発性ＮＳＣＬＣ（ＡＪＣＣバージョン８）の組織学的に確認された診断を有し、進行性または転移性疾患のための一次療法として先行する全身性抗がん療法は与えられていない。
ｂ．腫瘍が、実行可能なＥＧＦＲ活性化突然変異またはＡＬＫ転座を有さない。優勢に扁平上皮の組織構造を有する腫瘍を有することがわかっている対象の場合、ＥＧＦＲ突然変異およびＡＬＫ転座に関する分子試験は、これが地域のＳＯＣに従っている場合、必要ではないと予想される。
ｃ．地域のＳＯＣ試験（好ましくはＦＤＡによって承認された試験）または中央の実験室によって決定された免疫組織化学（ＩＨＣ）によって評価した場合、腫瘍が、腫瘍細胞の≧１％（ＴＰＳ≧１％）でＰＤ－Ｌ１発現を示す。拡大相では中央の実験室試験が義務付けられている。
・ＨＮＳＣＣ
ａ．組織学的または細胞学的に確認された再発性または転移性のＨＮＳＣＣは、局所療法によって治療不能とみなされる。
ｂ．対象は、再発性または転移性の設定において、先行の全身療法の投与を受けたことがないはずである。同意に署名する６カ月より長い期間の前に完了した全身療法は、局所進行性疾患のための多モードの処置の一部として与えられる場合、許容される。
ｃ．適格な原発性腫瘍の場所は、中咽頭、口腔、下咽頭、および喉頭である。
ｄ．対象は、上咽頭の原発性腫瘍部位（何らかの組織構造）を有さないべきである。
ｅ．地域（好ましくはＦＤＡによって承認された試験）または中央の実験室試験（拡大相では中央の試験が義務付けられている）に従って、ＩＨＣ ＣＰＳ≧１の腫瘍ＰＤ－Ｌ１を有する。
ｆ．中咽頭疾患を有する参加者の場合、地域のＳＯＣに従って利用可能なヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ｐ１６試験結果。注：口腔、下咽頭、および喉頭がんは、慣例によりこれらの腫瘍の場所はＨＰＶ陰性と想定されるため、必ずしもｐ１６ ＩＨＣによるＨＰＶ試験を受ける必要はない。
・ＰＤＡＣ
ａ．組織学的または細胞学的に確認された転移性膵臓腺癌。膵内分泌がんは除外される。
ｂ．ＢＲＣＡ１／２またはＰＡＬＢ２突然変異などの実行可能な遺伝子変更がないこと。
ｃ．転移性疾患の処置のための事前の放射線療法、外科手術、化学療法、または試験的療法を受けていないこと。
ｄ．対象が、アジュバント／ネオアジュバント療法および／または局所進行性疾患のための療法（放射線療法と組み合わせた、または組み合わせない非転移性膵臓がんのための化学療法）を受けたことがある場合、全ての毒性がベースラインまたは≦グレード１に戻っていなければならない。
予備的な結果
ＧＥＮ１０４２＋ペンブロリズマブ＋シスプラチンまたはカルボプラチン＋５－ＦＵ
年齢が１８歳以上であり、これまでに未処置の再発性または転移性の口腔、中咽頭、下咽頭、または喉頭の頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を有し、プログラム死亡リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）複合陽性スコア（ＣＰＳ）が≧１の男性および女性対象に、ＧＥＮ１０４２（ＣＤ４０ｘ４－１ＢＢ）＋標準的治療（ＳＯＣ）ペンブロリズマブ＋研究者の選択のシスプラチンまたはカルボプラチン＋５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）を、６サイクルにわたり１Ｑ３Ｗで投与し、それに続いて、最大で追加の２９サイクル（合計２年）にわたり、ＧＥＮ１０４２＋ペンブロリズマブを１Ｑ３Ｗで投与した。進行性疾患（ＰＤ）、不都合な毒性、同意の撤回まで、対象を処置した。処置された全ての対象は、測定可能な疾患を有していなければならなかった。腫瘍応答を、６週間毎にＲＥＣＩＳＴ１．１に従って評価した。
ＧＥＮ１０４２＋ペンブロリズマブ＋シスプラチンまたはカルボプラチン＋５－ＦＵの組合せは、一般的に、投与された全ての患者において十分に許容された。用量制限毒性（ＤＬＴ）は観察されず、関連する処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）は、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）ｖ．５．０によれば大部分がグレード１またはグレード２であった。対象の２８．６％において、重篤な処置関連のＴＥＡＥが観察された。図３Ａは、２０２２年１０月３日のデータカットオフ（ＤＣＯ）としての、ＧＥＮ１０４２＋ペンブロリズマブ＋シスプラチンまたはカルボプラチン＋５－ＦＵが投与された、これまでに未処置の再発性または転移性のＨＮＳＣＣを有する全ての対象の標的病変における最良のパーセント変化を表す。ＤＣＯの時点で、処置された６人の対象のうち４人が応答に関して評価可能であった。応答評価可能な対象のうち、２人の対象が、確認された完全応答（ＣＲ）を経験し、２人の対象が、確認された部分応答（ＰＲ）を経験した。図３Ａに示されていない２人の対象は、評価不可能（ＮＥ）とみなされた；１人の対象は、最初の応答評価の前にＣＯＶＩＤのために死亡し、もう１人の対象は、最初の応答評価の前に同意を撤回した。１人の追加の対象を研究中に処置したが、ＤＣＯの時点で最初の研究中の疾患評価にまだ達していなかった。適格な分析セットにおける全ての対象も客観的応答率（ＯＲＲ）は、６６．７％［９５％ＣＩ：（２２．３、９５．７）］であり、疾患制御率（ＤＣＲ）は、６６．７％［９５％ＣＩ：（２２．３、９５．７）］（表８）であった。ＯＲＲｅｖａｌは１００％であった。ＤＣＯの時点でのＧＥＮ１０４２＋ペンブロリズマブ＋シスプラチンまたはカルボプラチン＋５－ＦＵが投与された全ての対象の経時的な標的病変応答における変化は、図３Ｂに提示される。ＤＣＯの時点で応答に関して評価可能な全ての対象は、第１８週目またはそれを超えて続く応答を有していた。
ＧＥＮ１０４２＋ペンブロリズマブ＋シスプラチンまたはカルボプラチン＋５－ＦＵは、十分に許容されており、これまでに未処置の再発性または転移性のＨＮＳＣＣを有する対象において初期の抗腫瘍活性を示した。
ＧＥＮ１０４２＋ペンブロリズマブ
また、年齢１８歳以上であり、これまでに未処置の再発性または転移性の口腔、中咽頭、下咽頭、または喉頭の頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を有し、プログラム死亡リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）複合陽性スコア（ＣＰＳ）の結果が≧２０の男性および女性対象において、ＧＥＮ１０４２もペンブロリズマブと組み合わせて評価した。対象にＧＥＮ１０４２（ＣＤ４０ｘ４－１ＢＢ）＋標準的治療（ＳＯＣ）ペンブロリズマブを、最大３５サイクル（合計２年）にわたり１Ｑ３Ｗで投与した。対象を、進行性疾患（ＰＤ）、不都合な毒性、同意の撤回まで処置した。腫瘍応答を、６週間毎に、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って評価した（Eisenhauer et al., Eur J Cancer (2009); 45, 228-247）。
ＧＥＮ１０４２＋ペンブロリズマブの組合せは、一般的に、投与された全ての患者において十分に許容された。ＧＥＮ１０４２＋ペンブロリズマブの組合せで処置した対象において、ＤＬＴは観察されず、関連する処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）は、ＣＴＣＡＥ ｖ．５．０によれば大部分がグレード１またはグレード２であった。２０２２年１０月７日のＤＣＯの時点で、処置された６人の対象のうち４人が応答に関して評価可能であった。図４Ａは、ＧＥＮ１０４２＋ペンブロリズマブが投与された、これまでに未処置の再発性または転移性のＨＮＳＣＣを有する全ての対象の標的病変における最良のパーセント変化を表す。全ての４人の応答評価可能な対象が、それらの最初のベースライン後の疾患評価において標的病変の減少を経験した；しかしながら、後続の評価で、４人の対象のうち３人で疾患進行が観察された。全ての４人の対象が、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によれば、安定疾患（ＳＤ）の最良総合応答を経験した。ＧＥＮ１０４２＋ペンブロリズマブが投与された２人の追加の対象は、評価不可能（ＮＥ）とみなされた；１人の対象は、最初の研究中の応答評価の前に同意を撤回し、１人の対象は、グレード４の高トランスアミナーゼ血症（ｈｙｐｅｒｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅｍｉａ）のために中止され、ＤＣＯの時点で対象の応答データは入手不可能であった。ＧＥＮ１０４２＋ペンブロリズマブが投与された全ての対象の経時的な標的病変応答における変化は、図４Ｂに提示される。適格な分析セットにおける全ての対象の確認された客観的応答率（ＯＲＲ）は、０．００％［９５％ＣＩ：（０、４５．９）］であり、疾患制御率（ＤＣＲ）は、６６．７％［９５％ＣＩ：（２２．３、９５．７）］（表８）であった。
表8: 化学療法およびペンブロリズマブおよびGEN1042で処置された、これまでに未処置の再発性または転移性のHNSCCを有する対象の確認された客観的応答率の要約-適格な分析セット
Pembro=ペンブロリズマブ、Cis=シスプラチン、Carbo=カルボプラチン、5-FU=5-フルオロウラシル(Flourouracil)
要約は、別段の規定がない限りn(%)である。
適格なセットが使用される。
CI:信頼区間;CR:完全応答;NE:評価不可能;PD:進行性疾患;PR:部分応答;SD:安定疾患。
客観的応答=CR+PR;疾患制御=CR+PR+SD。
[1]正確な二項信頼区間。
データカットオフ(DCO)の日付:2022年10月3日、データ抽出の日付:2022年10月18日。
実施例３：１Ｌ、ＣＰＩナイーブ、ＨＮＳＣＣ患者の末梢血液におけるＧＥＮ１０４２＋ＳｏＣの薬力学的な評価
１Ｌ、ＣＰＩナイーブ、ＨＮＳＣＣ患者における１００ｍｇのＧＥＮ１０４２＋ＳｏＣ（ペンブロリズマブ＋シスプラチンまたはカルボプラチン＋５－ＦＵ）の生物学的活性を調査するために、ベースライン時および処置中の複数のタイムポイントに、血液および血清サンプルを収集した。ＧＥＮ１０４２の作用機序に基づいて、生物学的活性を有する用量レベルは、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）およびＩＦＮ－γ誘導性マクロファージ／樹状細胞可溶性因子、胸腺および活性化調節されたケモカイン（ＴＡＲＣ）の循環レベルをモジュレートし、加えて、後者のラインの汎腫瘍単独療法処置からの以前の観察に類似した末梢ＣＤ８Ｔ細胞の増殖／活性化を誘導することが予想された。
ＩＦＮ－γおよびＴＡＲＣの血清レベルを決定するために、ベースライン時に、ならびにサイクル１およびサイクル２中のＧＥＮ１０４２の投与後の複数のタイムポイントに（１日目、３日目、８日目、および１５日目に）、加えて、サイクル３における投与前に、サンプルを患者から収集した。ＩＦＮ－γおよびＴＡＲＣの血清レベルを、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）マルチプレックス免疫アッセイ（カタログ番号Ｋ１５２０９Ｇ）によって、製造元の説明書に従って測定した。
がん患者への１００ｍｇのＧＥＮ１０４２＋ＳｏＣの投与は、ＩＦＮ－γ（図５）およびＴＡＲＣ（図６）の循環レベルのモジュレーションをもたらした。ＩＦＮ－γのレベルが正常な参照範囲を超えたことから（＜１１．８１ｐｇ／ｍＬ）、ＧＥＮ１０４２＋Ｐｅｍｂｒｏ処置グループとＧＥＮ１０４２＋Ｃｈｅｍｏ＋Ｐｅｍｂｒｏ処置グループの両方において、少なくとも１人の患者の最初の２サイクルにおけるＴ細胞活性化が示される。ピーク誘導が投与後２～１４日に起こった。ＴＡＲＣレベルは一貫して正常な参照範囲を超えていたことから（＜５１３ｐｇ／ｍＬ）、ＧＥＮ１０４２＋Ｐｅｍｂｒｏ処置グループとＧＥＮ１０４２＋Ｃｈｅｍｏ＋Ｐｅｍｂｒｏ処置グループの両方において、少なくとも１人の患者の最初の２サイクルにおける樹状細胞／骨髄性細胞の活性化が示される。ピーク誘導が投与後２～７日に起こった。
免疫細胞サブセットの末梢のモジュレーションを測定するために、末梢血液の免疫表現型検査を、ベースライン時に、ならびにサイクル１およびサイクル２中のＧＥＮ１０４２＋ＳｏＣ投与後の複数のタイムポイントに（１日目、３日目、８日目および１５日目に）、加えて、サイクル３における投与前にＥＤＴＡチューブ中に収集された全血で実行した。１００μＬの全血を、細胞表面抗原に特異的に結合する蛍光色素コンジュゲートモノクローナル抗体：［Ｔ細胞パネル］ＣＤ４５ＲＡ－ＦＩＴＣ（クローンＬ４８、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３３５０３９）、ＣＣＲ７－ＢＶ５１０（クローン３Ｄ１２、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６３４４９）、ＣＤ８－ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５（クローンＲＰＡ－Ｔ８、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６０６６２）、ＣＤ４－ＰＥ（クローンＳＫ３、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３４５７６９）、ＣＤ４５－ＢＶ６０５（クローンＨＩ３０、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６４０４７）、ＣＤ１９－ＰＥ－Ｃｙ７（クローンＳｊ２ＳＣ１、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３４１１１３）、ＣＤ３－ＡＰＣ－Ｈ７（クローンＳＫ７、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６０１７６）および４－１ＢＢ－ＡＦ６４７（クローン４Ｂ４－１、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３０９８２４）または［ＢＮＫ細胞パネル］ＣＤ５６－ＦＩＴＣ（クローンＮＣＡＭ１６．２、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３４５８１１）、ＣＤ４５－ＢＶ６０５（クローンＨＩ３０、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６４０４７）、ＣＤ３８－ＡＰＣ－Ｒ７（クローンＨＩＴ２、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６４９７９）、ＨＬＡ－ＤＲ－ＰＥ（クローンＬ２４３、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３４７３６７）、ＣＤ１６－ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５（クローン３Ｇ８、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３３８４４０）、ＣＤ１９－ＰＥ－Ｃｙ７（クローンＳｊ２ＳＣ１、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３４１１１３）、ＣＤ３－ＡＰＣ－Ｈ７（クローンＳＫ７、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６０１７６）、および４－１ＢＢ－ＡＦ６４７（クローン４Ｂ４－１、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号３０９８２４）、およびＣＤ８６－ＢＶ４２１（クローン２３３１、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６２４３２）、またはＣＤ８６－ＡＰＣ（クローン２３３１、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５５５６６０）に添加した。氷上でインキュベートした後、染色されたサンプルを、ＦＡＣＳ溶解溶液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３４９２０２）で処置して、赤血球を溶解させた。過量の抗体および死細胞片を、染色緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５５４６５６）で洗浄することによって除去した。溶解／洗浄の後、細胞を固定し、透過化溶液２緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３４０９７３）とのインキュベーションによって透過化した。次に、細胞を洗浄し、染色緩衝液に再懸濁し、Ｋｉ６７－ＢＶ４２１に対する抗体（クローンＢ５６、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号５６２８９９）と共に氷上でインキュベートして、増殖する細胞を検出した。インキュベーションの後、染色緩衝液で洗浄することによって過量の抗体を除去した。細胞を染色緩衝液中に再懸濁し、染色の１時間以内にＢＤ ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）フローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で獲得した。
ＧＥＮ１０４２＋ＳｏＣ処置は、投与後、ＣＤ８Ｔ細胞（図７Ａ）およびＢ細胞（図７Ｂ）の一時的なトラフィッキング／辺縁趨向を惹起したことから、それぞれ４－１ＢＢおよびＣＤ４０の標的結合が示される。これは、ＧＥＮ１０４２＋ＰｅｍｂｒｏまたはＧＥＮ１０４２＋Ｃｈｅｍｏ＋Ｐｅｍｂｒｏ処置のいずれかでも一貫して観察された。
ＧＥＮ１０４２＋ＳｏＣは、それぞれ％Ｋｉ６７＋および％４－１ＢＢ＋集団の頻度における増加によって測定した場合、総ＣＤ８＋Ｔ細胞（図８Ａ、９Ａ）およびＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞（図８Ｂ、９Ｂ）の増殖および活性化を惹起した。さらに、Ｂ細胞は、％４－１ＢＢ＋集団の頻度における増加を特徴とする、投与後の活性化を呈したことから（図１０）、ＣＤ４０結合およびＢ細胞刺激が示される。ピークの免疫表現型変化は投与後およそ７日に起こった。
結論
ＧＥＮ１０４２＋ＳｏＣは、抗腫瘍免疫応答の生成にとって重要な免疫エフェクター細胞および可溶性因子のモジュレーションを特徴とする、１Ｌ ＨＮＳＣＣ ＣＰＩナイーブ患者における薬物動態を惹起した。類似の薬物動態が、ＧＥＮ１０４２単独療法２Ｌ＋進行性固形腫瘍患者で観察されたことから、ＧＥＮ１０４２媒介免疫修飾が、組合せの設定で保持されることが示唆される。
分析の記録
サイトカイン、ケモカインおよび免疫細胞集団の循環レベルにおける変化を含む薬力学的な評価を、ＧＥＮ１０４２（ＮＣＴ０４０８３５９９）の非盲検多施設安全性治験の用量漸増相に登録された進行性の固形腫瘍を有する患者からの血液サンプルを使用して実行した。臨床データベースからの分析のデータカットオフ（ＤＣＯ）は２０２２年９月２６日であり、本発明者らのＣＲＯデータベースについては２０２２年９月８日であった。

Claims (81)

  1. 対象における頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）の進行を低減もしくは防止するための、またはＨＮＳＣＣを処置するための方法における使用のための結合剤であって、前記方法は、結合剤、チェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤、および白金ベースの化学療法剤と５－フルオロウラシルとを含む化学療法の組合せを前記対象に投与することを含み、結合剤は、ＣＤ４０に結合する第１の結合領域およびＣＤ１３７に結合する第２の結合領域を含む、結合剤。
  2. チェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤が、ペンブロリズマブである、請求項１に記載の使用のための結合剤。
  3. 結合剤、チェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤、および化学療法の組合せが、少なくとも１回の処置サイクルで投与され、各処置サイクルは、３週間（２１日）である、請求項１または２に記載の使用のための結合剤。
  4. 結合剤の１回の用量およびチェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤の１回の用量が、３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  5. 結合剤の１回の用量およびチェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤の１回の用量が、各処置サイクルの１日目に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  6. チェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤の投与の前に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  7. 化学療法の組合せの１回の用量が、少なくとも第１の処置サイクルの間に少なくとも３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  8. 白金ベースの化学療法剤の１回の用量が、少なくとも第１の処置サイクルの間に３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与され、５－フルオロウラシルの１回の用量が、少なくとも３週毎（１Ｑ３Ｗ）に投与され、例えば少なくとも第１の処置サイクルの間に第１の週中の４日にわたり投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  9. 白金ベースの化学療法剤の１回の用量が、少なくとも第１の処置サイクルの１日目に投与され、５－フルオロウラシルの１回の用量が、少なくとも第１の処置サイクルの少なくとも１日目に、例えば少なくとも第１の処置サイクルの１日目、２日目、３日目、および４日目に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  10. 客観的応答率（ＯＲＲ）が、標準的治療と比較して、例えばチェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤、例えばペンブロリズマブ、および化学療法の組合せのみの投与レジメンと比較して、増加している、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  11. ＯＲＲが、少なくとも４０％に増加し、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、例えば、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％に増加している、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  12. 疾患制御率（ＤＣＲ）が、標準的治療と比較して、例えばチェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤、例えばペンブロリズマブ、および化学療法の組合せのみの投与レジメンと比較して、増加している、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  13. ＤＣＲが、少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、例えば、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％に増加している、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  14. 結合剤、チェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤、および化学療法の組合せのそれぞれが、標準的治療と比較して、例えばチェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤、例えばペンブロリズマブ、および化学療法の組合せのみの投与レジメンと比較して、ＯＲＲを増加させる用量で投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  15. 結合剤、チェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤、および化学療法の組合せのそれぞれが、少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、例えば、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％にＯＲＲを増加させる用量で投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  16. 結合剤、チェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤、および化学療法の組合せのそれぞれが、標準的治療と比較して、例えばチェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤、例えばペンブロリズマブ、および化学療法の組合せのみの投与レジメンと比較して、ＤＣＲを増加させる用量で投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  17. 結合剤、チェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤、および化学療法の組合せのそれぞれが、少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、例えば、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％にＤＣＲを増加させる用量で投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  18. 白金ベースの化学療法剤が、カルボプラチンまたはシスプラチンである、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  19. 化学療法の組合せが、シスプラチンおよび５－フルオロウラシルである、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  20. 化学療法の組合せが、カルボプラチンおよび５－フルオロウラシルである、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  21. 約５０～１５０ｍｇ／日、好ましくは約１００ｍｇ／日の用量で投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  22. チェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤が、約１５０～２５０ｍｇ／日、好ましくは約２００ｍｇ／日の用量で投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  23. 白金ベースの化学療法剤がカルボプラチンである場合、カルボプラチンは、ＡＵＣ＝約４～６、好ましくはＡＵＣ＝約５の用量で投与されるか、または白金ベースの化学療法剤がシスプラチンである場合、シスプラチンは、約５０～１５０ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  24. ５－フルオロウラシルが、約５００～１５００ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは約１０００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  25. 結合剤が、約１００ｍｇ／日の用量で投与され、チェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤が、約２００ｍｇ／日の用量で投与され、白金ベースの化学療法剤がカルボプラチンである場合、カルボプラチンは、ＡＵＣ＝約５の用量で投与されるか、または白金ベースの化学療法剤がシスプラチンである場合、シスプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与され、５－フルオロウラシルが、約１０００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  26. （ｉ）約１００ｍｇ／日の結合剤および約２００ｍｇ／日のチェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤が、各処置サイクルの１日目に投与され、各処置サイクルは３週間であり（１Ｑ３Ｗ）；
    （ｉｉ）白金ベースの化学療法剤が、少なくとも第１および第２の処置サイクルの１日目に投与され、白金ベースの化学療法剤がカルボプラチンである場合、カルボプラチンは、ＡＵＣ＝約５の用量で投与されるか、または白金ベースの化学療法剤がシスプラチンである場合、シスプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与され；
    （ｉｉｉ）約１０００ｍｇ／ｍ２／日の５－フルオロウラシルが、少なくとも第１および第２の処置サイクルの１日目、２日目、３日目、および４日目に投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  27. 結合剤、チェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤、白金ベースの化学療法剤、および５－フルオロウラシルが、６回の処置サイクルで投与され、次いで結合剤およびチェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤のみが、少なくとも１回の処置サイクルでさらに投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  28. 結合剤、チェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤、および化学療法の組合せのいずれか１つまたは全てが、全身投与され、好ましくは静脈内投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  29. 対象が、ヒト対象である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  30. 対象が、チェックポイント阻害剤および／または再発性もしくは転移性疾患のための抗がん療法による先行する処置を受けたことがない、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  31. 対象が、いずれの抗がん療法による先行する処置も、またはチェックポイント阻害剤およびいずれの抗がん療法による先行する処置も受けたことがない、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  32. 対象が、ＰＤ－Ｌ１複合陽性スコア（ＣＰＳ）≧１、例えばＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ≧１および≦１９またはＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ≧２０を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  33. ＣＤ４０が、ヒトＣＤ４０であり、特に、配列番号３６に記載の配列を含むヒトＣＤ４０であり、および／またはＣＤ１３７が、ヒトＣＤ１３７であり、特に、配列番号３８に記載の配列を含むヒトＣＤ１３７である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  34. ａ）第１の結合領域が、配列番号７または９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに配列番号８または１０のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み；
    ｂ）第２の抗原結合領域が、配列番号１７または１９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに配列番号１８または２０のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  35. ａ）第１の結合領域が、それぞれ配列番号１、２および３に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み；
    ｂ）第２の抗原結合領域が、それぞれ配列番号１１、１２および１３に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびにそれぞれ配列番号１４、１５および１６に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  36. ａ）第１の結合領域が、配列番号７または９と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号８または１０と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）領域を含み；
    ｂ）第２の結合領域が、配列番号１７または１９と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または２５ １００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および配列番号１８または２０と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  37. ａ）第１の結合領域が、配列番号７または９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号８または１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）領域を含み；
    ｂ）第２の結合領域が、配列番号１７または１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１８または２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  38. ａ）第１の結合領域が、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）領域を含み；
    ｂ）第２の結合領域が、配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  39. 多重特異性抗体であり、例えば二重特異性抗体である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  40. 全長抗体または抗体断片の様式である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  41. 各可変領域が、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）および４つのフレームワーク領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４）を含む、請求項３４～４０のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  42. 前記相補性決定領域および前記フレームワーク領域が、アミノ末端からカルボキシ末端に、以下の順番：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配列されている、請求項４１に記載の使用のための結合剤。
  43. ｉ）前記第１の重鎖可変領域（ＶＨ）および第１の重鎖定常領域（ＣＨ）を含む、それからなる、またはそれから実質的になるポリペプチド、および
    ｉｉ）前記第２の重鎖可変領域（ＶＨ）および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）を含む、それからなる、またはそれから実質的になるポリペプチド
    を含む、請求項３４～４２のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  44. ｉ）前記第１の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、第１の軽鎖定常領域（ＣＬ）をさらに含むポリペプチド、および
    ｉｉ）前記第２の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、第２の軽鎖定常領域（ＣＬ）をさらに含むポリペプチド
    を含む、請求項３４～４３のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  45. 第１の結合アームおよび第２の結合アームを含む抗体であり、第１の結合アームは、
    ｉ）前記第１の重鎖可変領域（ＶＨ）および第１の重鎖定常領域（ＣＨ）を含むポリペプチド、ならびに
    ｉｉ）前記第１の軽鎖可変領域（ＶＬ）および第１の軽鎖定常領域（ＣＬ）を含むポリペプチド
    を含み；
    第２の結合アームは、
    ｉｉｉ）前記第２の重鎖可変領域（ＶＨ）および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）を含むポリペプチド、ならびに
    ｉｖ）前記第２の軽鎖可変領域（ＶＬ）および第２の軽鎖定常領域（ＣＬ）を含むポリペプチド
    を含む、請求項３４～４４のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  46. ｉ）ＣＤ４０に結合することが可能な前記抗原結合領域を含む第１の重鎖および軽鎖、ならびに
    ｉｉ）ＣＤ１３７に結合することが可能な前記抗原結合領域を含む第２の重鎖および軽鎖
    を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  47. ｉ）ＣＤ４０に結合することが可能な前記抗原結合領域を含む第１の重鎖および軽鎖であって、第１の重鎖は、第１の重鎖定常領域を含み、第１の軽鎖は、第１の軽鎖定常領域を含む、第１の重鎖および軽鎖；ならびに
    ｉｉ）ＣＤ１３７に結合することが可能な前記抗原結合領域を含む第２の重鎖および軽鎖であって、第２の重鎖は、第２の重鎖定常領域を含み、第２の軽鎖は、第２の軽鎖定常領域を含む、第２の重鎖および軽鎖
    を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  48. 第１および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）のそれぞれが、定常重鎖１（ＣＨ１）領域、ヒンジ領域、定常重鎖２（ＣＨ２）領域および定常重鎖３（ＣＨ３）領域の１つまたは複数、好ましくは少なくともヒンジ領域、ＣＨ２領域およびＣＨ３領域を含む、請求項４３～４７のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  49. 第１および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）のそれぞれが、ＣＨ３領域を含み、２つのＣＨ３領域が、非対称の突然変異を含む、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  50. 前記第１の重鎖定常領域（ＣＨ）において、ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＴ３６６、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｄ３９９、Ｆ４０５、Ｙ４０７、およびＫ４０９からなる群から選択される位置に相当する位置におけるアミノ酸の少なくとも１つが置換されており、前記第２の重鎖定常領域（ＣＨ）において、ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＴ３６６、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｄ３９９、Ｆ４０５、Ｙ４０７、およびＫ４０９からなる群から選択される位置に相当する位置におけるアミノ酸の少なくとも１つが置換されており、前記第１および前記第２の重鎖は、同じ位置で置換されていない、請求項４３～４９のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  51. （ｉ）ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＦ４０５に相当する位置におけるアミノ酸が、前記第１の重鎖定常領域（ＣＨ）におけるＬであり、ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＫ４０９に相当する位置におけるアミノ酸が、前記第２の重鎖定常領域（ＣＨ）におけるＲであるか、または（ｉｉ）ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＫ４０９に相当する位置におけるアミノ酸が、前記第１の重鎖におけるＲであり、ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＦ４０５に相当する位置におけるアミノ酸が、前記第２の重鎖におけるＬである、請求項５０に記載の使用のための結合剤。
  52. 同じ第１および第２の抗原結合領域とヒトＩｇＧ１ヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３領域を含む２つの重鎖定常領域（ＣＨ）とを含む別の抗体と比較してより低い程度にＦｃ媒介エフェクター機能を誘導する、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  53. 抗体が、改変されていない第１および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）を含むことを除き同一な抗体と比較してより低い程度にＦｃ媒介エフェクター機能を誘導するように、前記第１および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）が改変されている、請求項５２に記載の使用のための結合剤。
  54. 前記改変されていない第１および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）のそれぞれが、配列番号２１または２９に記載のアミノ酸配列を含む、請求項５３に記載の使用のための結合剤。
  55. 前記Ｆｃ媒介エフェクター機能が、Ｆｃγ受容体への結合、Ｃ１ｑへの結合、またはＦｃγ受容体のＦｅによって媒介される架橋形成の誘導によって測定される、請求項５３または５４に記載の使用のための結合剤。
  56. 前記Ｆｃ媒介エフェクター機能が、Ｃ１ｑへの結合によって測定される、請求項５５に記載の使用のための結合剤。
  57. Ｃ１ｑの前記抗体への結合が、野生型抗体と比較して、低減されるように、好ましくは、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または１００％低減されるように、前記第１および第２の重鎖定常領域が改変されており、Ｃ１ｑの結合は、好ましくはＥＬＩＳＡによって決定される、請求項５２～５６のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  58. 前記第１および第２の重鎖定常領域（ＣＨ）の少なくとも一方において、ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＬ２３４位、Ｌ２３５位、Ｄ２６５位、Ｎ２９７位、およびＰ３３１位に相当する位置における１つまたは複数のアミノ酸が、それぞれＬ、Ｌ、Ｄ、Ｎ、およびＰではない、請求項４３～５７のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  59. ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＬ２３４位およびＬ２３５位に相当する位置が、それぞれ前記第１および第２の重鎖におけるＦおよびＥである、請求項５８に記載の使用のための結合剤。
  60. ＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＬ２３４位、Ｌ２３５位、およびＤ２６５位に相当する位置が、それぞれ前記第１および第２の重鎖定常領域（ＨＣ）におけるＦ、Ｅ、およびＡである、請求項５８または５９に記載の使用のための結合剤。
  61. 第１および第２の重鎖定常領域の両方のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＬ２３４位およびＬ２３５位に相当する位置が、それぞれＦおよびＥであり、（ｉ）第１の重鎖定常領域のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＦ４０５に相当する位置が、Ｌであり、第２の重鎖のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＫ４０９に相当する位置は、Ｒであるか、または（ｉｉ）第１の重鎖定常領域のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＫ４０９に相当する位置が、Ｒであり、第２の重鎖のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＦ４０５に相当する位置が、Ｌである、請求項５８～６０のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  62. 第１および第２の重鎖定常領域の両方のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＬ２３４位、Ｌ２３５位、およびＤ２６５位に相当する位置が、それぞれＦ、Ｅ、およびＡであり、（ｉ）第１の重鎖定常領域のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＦ４０５に相当する位置が、Ｌであり、第２の重鎖定常領域のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＫ４０９に相当する位置は、Ｒであるか、または（ｉｉ）第１の重鎖のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＫ４０９に相当する位置が、Ｒであり、第２の重鎖のＥＵナンバリングに従ってヒトＩｇＧ１重鎖におけるＦ４０５に相当する位置が、Ｌである、請求項５８～６１のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  63. 前記第１および／または第２の重鎖の定常領域が、
    ａ）配列番号２１または２９に記載の配列［ＩｇＧ１－ＦＣ］；
    ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
    ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で１０個の置換、例えば、最大で９個の置換、最大で８、最大で７、最大で６、最大で５、最大で４、最大で３、最大で２個の置換または最大で１個の置換を有する配列
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなる、請求項４３～６２のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  64. 前記第１または第２の重鎖の、例えば第２の重鎖の定常領域が、
    ａ）配列番号２２または３０に記載の配列［ＩｇＧ１－Ｆ４０５Ｌ］；
    ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
    ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で９個の置換、例えば、最大で８、最大で７、最大で６、最大で５、最大で４、最大で３、最大で２個の置換または最大で１個の置換を有する配列
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなる、請求項４３～６２のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  65. 前記第１または第２の重鎖の、例えば第１の重鎖の定常領域が、
    ａ）配列番号２３または３１に記載の配列［ＩｇＧ１－Ｆ４０９Ｒ］；
    ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
    ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で１０個の置換、例えば、最大で９個の置換、最大で８、最大で７、最大で６、最大で５、最大で４個の置換、最大で３、最大で２個の置換または最大で１個の置換を有する配列
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなる、請求項４３～６２のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  66. 前記第１および／または第２の重鎖の定常領域が、
    ａ）配列番号２４または３２に記載の配列［ＩｇＧ１－Ｆｃ＿ＦＥＡ］；
    ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
    ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で７個の置換、例えば、最大で６個の置換、最大で５、最大で４、最大で３、最大で２個の置換または最大で１個の置換を有する配列
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなる、請求項４３～６２のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  67. 前記第１および／または第２の重鎖の、例えば第２の重鎖の定常領域が、
    ａ）配列番号２５または３３に記載の配列［ＩｇＧ１－Ｆｃ＿ＦＥＡＬ］；
    ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
    ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で６個の置換、例えば、最大で５個の置換、最大で４個の置換、最大で３、最大で２個の置換または最大で１個の置換を有する配列
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなる、請求項４３～６６のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  68. 前記第１および／または第２の重鎖の、例えば第１の重鎖の定常領域が、
    ａ）配列番号２６または３４に記載の配列［ＩｇＧ１－Ｆｃ＿ＦＥＡＲ］；
    ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
    ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で６個の置換、例えば、最大で５個の置換、最大で４、最大で３、最大で２個の置換または最大で１個の置換を有する配列
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはそれから実質的になるか、またはそれからなる、請求項４３～６７のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  69. カッパ（κ）軽鎖定常領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  70. ラムダ（λ）軽鎖定常領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  71. 前記第１の軽鎖定常領域が、カッパ（κ）軽鎖定常領域またはラムダ（λ）軽鎖定常領域である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  72. 前記第２の軽鎖定常領域が、ラムダ（λ）軽鎖定常領域またはカッパ（κ）軽鎖定常領域である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  73. 前記第１の軽鎖定常領域が、カッパ（κ）軽鎖定常領域であり、前記第２の軽鎖定常領域が、ラムダ（λ）軽鎖定常領域であるか、または前記第１の軽鎖定常領域が、ラムダ（λ）軽鎖定常領域であり、前記第２の軽鎖定常領域が、カッパ（κ）軽鎖定常領域である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  74. カッパ（κ）軽鎖が、
    ａ）配列番号２７に記載の配列、
    ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
    ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で１０個の置換、例えば、最大で９個の置換、最大で８、最大で７、最大で６、最大で５、最大で４個の置換、最大で３、最大で２個の置換または最大で１個の置換を有する配列
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項６９～７３のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  75. ラムダ（λ）軽鎖が、
    ａ）配列番号２８に記載の配列、
    ｂ）ａ）の配列の部分配列、例えば、ａ）で定義された配列のＮ末端またはＣ末端から開始して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続したアミノ酸が欠失した部分配列；および
    ｃ）ａ）またはｂ）で定義されたアミノ酸配列と比較して、最大で１０個の置換、例えば、最大で９個の置換、最大で８、最大で７、最大で６、最大で５、最大で４個の置換、最大で３、最大で２個の置換または最大で１個の置換を有する配列
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項７０～７４のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  76. ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４からなる群から選択されるアイソタイプのものである、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  77. 全長ＩｇＧ１抗体である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  78. ＩｇＧ１ｍ（ｆ）アロタイプの抗体である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用のための結合剤。
  79. 対象における頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）の進行を低減もしくは防止するための、またはＨＮＳＣＣを処置するための方法であって、結合剤、チェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤、および白金ベースの化学療法剤と５－フルオロウラシルとを含む化学療法の組合せを前記対象に投与することを含み、結合剤は、ＣＤ４０に結合する第１の結合領域およびＣＤ１３７に結合する第２の結合領域を含む、方法。
  80. チェックポイントＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸の阻害剤が、ペンブロリズマブである、請求項７９に記載の方法。
  81. 結合剤および／または対象および／または投与レジメンが、請求項１～７８のいずれか一項で定義された通りである、請求項７９または８０に記載の方法。
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