[go: up one dir, main page]

TWI774726B - (S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途 - Google Patents

(S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI774726B
TWI774726B TW107102775A TW107102775A TWI774726B TW I774726 B TWI774726 B TW I774726B TW 107102775 A TW107102775 A TW 107102775A TW 107102775 A TW107102775 A TW 107102775A TW I774726 B TWI774726 B TW I774726B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
solvent
crystalline form
heptane
compound
etoac
Prior art date
Application number
TW107102775A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201831488A (zh
Inventor
郭運行
于得勝
志偉 王
Original Assignee
英屬開曼群島商百濟神州有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 filed Critical 英屬開曼群島商百濟神州有限公司
Publication of TW201831488A publication Critical patent/TW201831488A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI774726B publication Critical patent/TWI774726B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本發明涉及用於抑制Btk的(S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、其製備方法和醫藥組合物，以及上述晶型在治療疾病中的用途或在製備用於治療疾病的藥物中的用途。

Description

(S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途
本申請要求2017年1月25日提交的第PCT/CN2017/072553號國際專利申請的權益，在此出於所有目的將其公開內容藉由引用整體併入。
本文公開了(S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(下文稱為化合物1)的晶型；製備化合物1的晶型的方法；包含化合物1的晶型和藥學上可接受的載劑的醫藥組合物；和使用化合物1的晶型作為Btk抑制劑用於治療或預防疾病的方法。
布魯頓氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,Btk)屬Tec酪氨酸激酶家族(Vetrie et al.,Nature 361：226-233,1993；Bradshaw,Cell Signal.22：1175-84,2010)。Btk主要在大多數造血細胞諸如B細胞、肥大細胞和巨噬細胞中表現(Smith et al.,J.Immunol.152：557-565,1994)並且位於骨髓、脾臟和淋巴結組 織中。Btk在涉及B細胞發育、分化的B細胞受體(BCR)和FcR信號傳導路徑中發揮重要作用(Khan,Immunol.Res.23：147,2001)。Btk由上游Src家族激酶啟動。一旦被啟動，Btk轉而磷酸化PLCγ，導致對B細胞功能和存活的效果(Humphries et al.,J.Biol.Chem.279：37651,2004)。
此等信號傳導路徑必須得到精確調控。編碼Btk的基因中的突變在人類中引起遺傳性B細胞特異性免疫缺陷疾病，稱為X連鎖無γ球蛋白血症(X-linked a gamma-globulinemia,XLA)(Conley et al.,Annu.Rev.Immunol.27：199-227,2009)。異常的BCR介導的信號傳導可能引起B細胞活化失調，導致許多自身免疫性和炎性疾病。臨床前研究表明，Btk缺陷型小鼠對發生膠原誘導的關節炎有抗性。此外，利妥昔單抗(Rituxan，一種消除成熟B細胞的CD20抗體)的臨床研究揭示了B細胞在許多炎性疾病諸如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡和多發性硬化症中的關鍵作用(Gurcan et al.,Int.Immunopharmacol.9：10-25,2009)。因此，Btk抑制劑可用於治療自身免疫疾病和/或炎性疾病。
此外，Btk的異常啟動在B細胞淋巴瘤的發病機制中起重要作用，表明Btk的抑制可用於治療血液惡性腫瘤(Davis et al.,Nature 463：88-92,2010)。初步臨床試驗結果表明，Btk抑制劑PCI-32765可有效治療幾種類型的B細胞淋巴瘤(例如，第54屆美國血液學會(ASH)年會摘要，2012年12月：686 The Bruton's Tyrosine Kinase(Btk)Inhibitor,Ibrutinib(PCI-32765),Has Preferential Activity in the ABC Subtype of Relapsed/Refractory De Novo Diffuse Large B-Cell Lymphoma(DLBCL)：Interim Results of a Multicenter,Open-Label,Phase！Study)。因為Btk在多種信號轉導路徑中起著介體的中心作用，所以Btk的抑制劑作為抗炎劑和/或抗癌劑具有很大的興趣(Mohamed et al.,Immunol.Rev.228：58-73,2009；Pan,Drug News perspect 21：357-362,2008；Rokosz et al.,Expert Opin.Ther.Targets 12：883-903,2008；Uckun et al.,Anti-cancer Agents Med.Chem. 7：624-632,2007；Lou et al,J.Med.Chem.55(10)：4539-4550,2012).
國際申請WO2014173289A公開了一系列稠合雜環化合物作為Btk抑制劑。具體地，WO2014173289A公開了(S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
Figure 107102775-A0305-02-0005-2
化合物1是一種有效、特異性和不可逆的BTK激酶抑制劑。在使用生物化學、基於細胞和動物研究的臨床前研究中產生的資料表明，化合物1在抑制B細胞惡性腫瘤中的腫瘤生長態樣具有顯著的益處。對於BTK與EGFR、FGR、FRK、HER2、HER4、ITK、JAK3、LCK和TEC的抑制，化合物1顯示比依魯替尼(ibrutinib)更有選擇性，表明化合物1在臨床上比依魯替尼具有更小的副作用。
然而，根據WO2014173289A製備的化合物1被發現為無定形形式，如藉由圖1A的X射線粉末繞射(下文稱為XRPD)圖(存在大範疇分佈的大凸起(bump))和圖1B的TGA/mDSC曲線(沒有顯著的玻璃轉化信號)所證實。化合物1的無定形形式由於其低穩定性和難以處理而投予物製劑帶來一些挑戰。因此，需要開發新形式的化合物1，特別是晶型，其穩定且容易在藥物製劑的生產和製備中處理和加工。
本發明的發明人發現化合物1的溶劑化或非溶劑化晶型，與化合物1的無定形形式相比，它們是穩定的且容易在藥物製劑的生產和製備中處理和加工。具體地，發明人發現，無水非溶劑化晶型(即，本文的形式B)由於其高熔 點、非吸濕性和良好的機械穩定性而適於藥物製劑。
在第一態樣，本文公開了化合物1的晶型，
Figure 107102775-A0305-02-0006-3
在一些實施例中，化合物1的晶型是溶劑化的(本文稱為「形式A」或「作為溶劑化物的形式A」或「溶劑化的結晶形式」)。
在一些實施例中，化合物1的晶型是無水非溶劑化的(本文稱為「形式B」或「非溶劑化的晶型」)。
在第二態樣，本文公開了製備化合物1的方法。
在第三態樣，本文公開了製備本文公開的形式A的方法。
在第四態樣，本文公開了製備本文公開的形式B的方法。
在第五態樣，本文公開了醫藥組合物，其包含治療有效量的本文公開的形式A或B和藥學上可接受的載劑。
在第六態樣，本文公開了藉由向個體施用本文公開的形式A或B來治療個體中與不期望Btk活性相關的疾病的方法。較佳地，所述疾病是過敏性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病或癌症，或其兩種或更多種的組合。更較佳地，所述疾病是B細胞增殖性疾病，其選自慢性淋巴細胞性、非霍奇金淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤或慢性淋巴細胞性白血病，或其兩種或更多種的組合。在一些實施例中，所述炎性疾病選自類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡和多發性硬化症。
在第七態樣，本文公開了本文公開的形式A或B在製備用於治療至少一種與不期望Btk活性相關的疾病的藥物中的用途。較佳地，所述疾病是過敏性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病或癌症，或其兩種或更多種的組合。更較 佳地，所述疾病是B細胞增殖性疾病，其選自慢性淋巴細胞性、非霍奇金淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤或慢性淋巴細胞性白血病，或其兩種或更多種的組合。在一些實施例中，所述炎性疾病選自類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡和多發性硬化症。
圖1A示出化合物1的無定形形式的XRPD圖。
圖1B示出化合物1的無定形形式的TGA/mDSC曲線。
圖2A示出形式A(從EtOAc/正庚烷中結晶)的XRPD圖。
圖2B示出形式A(從EtOAc/正庚烷中結晶)的TGA/DSC曲線。
圖2C示出形式A(從EtOAc/正庚烷中結晶)的1H-NMR。
圖2D示出加熱之前和之後形式A(從EtOAc/正庚烷中結晶)的XRPD疊加。
圖3A示出形式A(從EtOH/正庚烷中結晶)和形式A(從丙酮/正庚烷中結晶)的XRPD圖。
圖3B示出從EtOH/正庚烷的漿料轉化獲得的形式A的XRPD圖。
圖3C示出從EtOH/正庚烷的漿料轉化獲得的形式A的TGA曲線。
圖3D示出從EtOH/正庚烷的漿料轉化獲得的形式A的1H-NMR。
圖3E示出加熱之前和之後從EtOH/正庚烷的漿料轉化獲得的形式A的XRPD疊加。
圖4A示出晶型B的XRPD圖。
圖4B示出形式B的TGA/DSC曲線。
圖4C示出晶型B的1H-NMR。
圖4D示出晶型B的13C-NMR。
圖4E示出晶型B的DVS圖。
圖4F示出DVS之前和之後形式B的XRPD圖。
圖4G示出實施例4、實施例5A和實施例5B的形式B的XRPD疊加。
圖4H示出研磨之前和之後形式B的XRPD疊加。
圖5A示出在室溫自無定形化合物1起始的漿料的XRPD疊加。
圖5B示出在50℃自無定形化合物1起始的漿料的XRPD疊加。
圖5C示出在10℃形式A和B的競爭性漿料的XRPD疊加。
圖5D示出在室溫形式A和B的競爭性漿料的XRPD疊加。
圖5E示出在50℃形式A和B的競爭性漿料的XRPD疊加。
圖6A示出BG-13的單晶的絕對組態。
圖6B示出BG-13的單晶的氫鍵。
圖6C示出BG-13的單晶的晶體堆積。
圖6D示出BG-13的單晶的XRPD圖。
發明人已經發現，化合物1可以以溶劑化或非溶劑化的晶型存在。
在一些實施例中，化合物1呈溶劑化的晶型(即形式A)。在較佳的實施例中，形式A與EtOAc溶劑化(也稱為「作為EtOAc溶劑化物的形式」)。在其他實施例中，形式A與其他溶劑或反溶劑溶劑化或形成雜溶劑化物(hetero-solvate)。
在一些實施例中，化合物1呈形式A，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的繞射峰的XRPD：約5.3±0.2°,16.9±0.2°,18.6±0.2°,19.8±0.2°和20.6±0.2°。
在一些實施例中，化合物1呈形式A，其特徵在於包含具有獨立 選自以下2θ角度值的繞射峰的XRPD：約5.3±0.2°,16.9±0.2°,18.6±0.2°,19.8±0.2°和20.6±0.2°。
在一些實施例中，化合物1呈形式A，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的繞射峰的XRPD：約5.3±0.2°,10.9±0.2°,16.9±0.2°,18.6±0.2°,19.8±0.2°,20.6±0.2°,21.1±0.2°,22.5±0.2°和22.8±0.2°。
在一些實施例中，化合物1呈形式A，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的繞射峰的XRPD：約5.3±0.2°,10.9±0.2°,11.2±0.2°,13.4±0.2°,14.4±0.2°,16.9±0.2°,18.6±0.2°,19.8±0.2°,20.6±0.2°,21.1±0.2°,21.7±0.2°,22.5±0.2°,22.8±0.2°,23.6±0.2°和24.3±0.2°。
在一些實施例中，化合物1呈形式A，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的繞射峰的XRPD：約5.3±0.2°,10.9±0.2°,11.2±0.2°,12.0±0.2°,13.4±0.2°,14.1±0.2°,14.4±0.2°,16.9±0.2°,18.1±0.2°,18.6±0.2°,19.8±0.2°,20.6±0.2°,21.1±0.2°,21.7±0.2°,22.5±0.2°,22.8±0.2°,23.6±0.2°,24.0±0.2°和24.3±0.2°。
在一些實施例中，化合物1呈形式A，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的繞射峰的XRPD：約5.3±0.2°,9.2±0.2°,10.9±0.2°,11.2±0.2°,12.0±0.2°,13.4±0.2°,14.1±0.2°,14.4±0.2°,15.5±0.2°,16.9±0.2°,17.7±0.2°,18.1±0.2°,18.6±0.2°,19.8±0.2°,20.6±0.2°,21.1±0.2°,21.7±0.2°,22.5±0.2°,22.8±0.2°,23.6±0.2°,24.0±0.2°,24.3±0.2°和26.4±0.2°。
在一些實施例中，化合物1呈形式A，其特徵在於基本上與圖2A一致的XRPD。
在一些實施例中，化合物1呈形式A，其特徵在於表1中總結的XRPD。
Figure 107102775-A0305-02-0010-4
在一些較佳的實施例中，化合物1呈作為EtOAc溶劑化物的形式A，其特徵在於基本上與圖2B一致的DSC。
在一些較佳的實施例中，化合物1呈作為EtOAc溶劑化物的形式A，其特徵在於基本上與圖2B一致的TGA。
在一些實施例中，化合物1呈形式B，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的繞射峰的XRPD：約15.1±0.2°,20.7±0.2°和22.8±0.2°。
在一些實施例中，化合物1呈形式B，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的繞射峰的XRPD：約15.1±0.2°,15.5±0.2°,19.9±0.2°,20.7±0.2°,21.7±0.2°和22.8±0.2°。
在一些實施例中，化合物1呈形式B，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的繞射峰的XRPD：約15.1±0.2°,15.5±0.2°,17.0±0.2°,19.9±0.2°,20.0±0.2°,20.7±0.2°,21.7±0.2°,22.8±0.2°和24.2±0.2°。
在一些實施例中，化合物1呈形式B，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的繞射峰的XRPD：約6.3±0.2°,9.5±0.2°,15.1±0.2°,15.5±0.2°,16.5±0.2°,17.0±0.2°,19.9±0.2°,20.0±0.2°,20.7±0.2°,21.7±0.2°,22.8±0.2°,24.2±0.2°和25.1±0.2°。
在一些實施例中，化合物1呈形式B，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的繞射峰的XRPD：約6.3±0.2°,9.5±0.2°,12.4±0.2°,13.2±0.2°,15.1±0.2°,15.5±0.2°,16.5±0.2°,17.0±0.2°,18.0±0.2°,18.9±0.2°,19.9±0.2°,20.0±0.2°,20.7±0.2°,21.7±0.2°,22.8±0.2°,24.2±0.2°,25.1±0.2°,25.8±0.2°,26.7±0.2°和27.6±0.2°。
在一些實施例中，化合物1呈形式B，其特徵在於基本上與圖4A一致的XRPD。
在一些實施例中，化合物1呈形式B，其特徵在於表2中總結的XRPD。
Figure 107102775-A0305-02-0012-5
在一些較佳的實施例中，化合物1呈形式B，其特徵在於約153.9±2.0℃的熔點(起始溫度)。
在一些較佳的實施例中，化合物1呈形式B，其特徵在於基本上 與圖4B一致的DSC。
在一些較佳的實施例中，化合物1呈形式B，其特徵在於基本上與圖4B一致的TGA。
本文還公開了製備化合物1的方法，諸如反應圖1中描述的操作。經由本文公開的形式A或B，化合物A的新合成方法和結晶/重結晶操作克服了與先前報道過的方法相關的許多問題，諸如製備具有>98%光學純度的關鍵手性中間物，改善化合物1的純度以達到規範中的驗收準則，控制化合物1中的雜質並提供比現有方法更多的優點。值得注意的是，本文公開的方法特別適用於以高質量和良好收率可再現的商業規模生產化合物1。在可替換的方法中，反應圖1中的BG-9或其類似物可以不對稱地還原，具有從低至優異的對映體選擇性(5% ee.至95% ee)。其他步驟的過程類似於反應圖1中列出的步驟。由中間物BG-13的單晶X射線結構分析推斷化合物1的絕對組態是S。
Figure 107102775-A0305-02-0013-6
Figure 107102775-A0305-02-0014-8
本文還公開了製備形式A或形式B的方法。
本文公開了製備化合物1的形式A的方法，包括：(a)使化合物1以無定形形式溶解在溶劑中；(b)向步驟(a)的溶液中添加反溶劑，以誘導析出；(c)保持步驟(b)的混合物在25℃或低於25℃的溫度，以使形式A析出。
在一些實施例中，步驟(a)中使用的溶劑是C1-4烷基醇(例如，MeOH、EtOH、異丙醇)、丙酮、4-甲基-2-戊酮、EtOAc、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二
Figure 107102775-A0305-02-0014-40
、乙腈、CHCl3、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、1-甲基-2-吡咯啶酮或乙酸或其混合物。較佳地，步驟(a)中使用的溶劑是EtOH、丙酮或EtOAc。
在一些實施例中，步驟(b)中使用的反溶劑是脂族烴，其較佳是己烷諸如正己烷，庚烷諸如正庚烷，環己烷和/或石油醚；和脂族醚，其較佳是MTBE；或H2O或其混合物。較佳地，步驟(b)中使用的反溶劑是正己烷、正庚烷、 MTBE或H2O。更較佳地，步驟(b)中使用的反溶劑是正己烷或正庚烷。
一旦已經選定溶劑和反溶劑，步驟(a)中使用的溶劑和步驟(b)中使用的反溶劑的比率可以由熟習此項技術者容易地確定。在實踐中，可以添加更多反溶劑以誘導期望晶型的析出。在一些實施例中，溶劑/反溶劑的體積比是2：1至1：7或更高。具體地，溶劑：反溶劑的體積比是2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7或更高，取決於是否已經回收期望量的晶型。
步驟(a)進行的溫度通常是室溫，儘管可以使用更高的溫度來幫助溶解。
在一些實施例中，進行步驟(c)的溫度是25℃。在其他實施例中，進行步驟(c)的溫度低於25℃，諸如室溫、10℃或5℃。
步驟(c)進行的持續時間可以藉由已經析出的固體的量來調整。持續時間可以是1小時、2小時、12小時、24小時、48小時、72小時或更長。
在一些實施例中，在步驟(c)之前，步驟(b)的混合物任選地用形式A種晶以促進結晶。
在一些實施例中，步驟(c)伴隨攪拌或攪動進行。
在一些實施例中，形式A是溶劑化的。在一些實施例中，步驟(a)中使用的溶劑是EtOAc，且形式A是作為EtOAc溶劑化物的形式。
在一些實施例中，所得的溶劑化形式A可以藉由包括以下方法進一步轉化為不同的溶劑化物：(a’)使所得形式A溶解在第二溶劑中；(b’)向步驟(a’)的溶液中添加第二反溶劑，以誘導析出；(c’)保持步驟(b’)的混合物在25℃或低於25℃的溫度，以使形式A作為不同的溶劑化物析出。
在一些實施例中，所述第二溶劑不同於溶解無定形形式的化合物 1的溶劑，諸如EtOH或丙酮。在其他實施例中，所述第二溶劑是EtOH，步驟(b)中使用的反溶劑是正庚烷，且形式A是作為EtOH和正庚烷的雜溶劑化物的形式A。
可替換地，製備化合物1的形式A的方法包括在25℃或低於25℃的溫度使化合物1以無定形形式混懸或漿化於液體系統中，以使形式A析出。
在一些實施例中，所述液體系統是至少一種溶劑，或至少一種反溶劑，或至少一種溶劑和至少一種反溶劑的混合物。所述溶劑是C1-4烷基醇(例如，MeOH、EtOH、異丙醇)、丙酮、4-甲基-2-戊酮、EtOAc、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二
Figure 107102775-A0305-02-0016-37
、乙腈、CHCl3、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、1-甲基-2-吡咯啶酮或乙酸或其混合物。較佳地，所述溶劑是EtOH、丙酮或EtOAc。所述反溶劑是脂族烴，其較佳是己烷諸如正己烷，庚烷諸如正庚烷，環己烷和/或石油醚；和脂族醚，其較佳是MTBE；或H2O或其混合物。較佳地，所述反溶劑是正己烷、正庚烷、MTBE或H2O。更較佳地，所述反溶劑是正己烷或正庚烷。
較佳地，所述液體系統是至少一種溶劑和至少一種反溶劑的混合物。一旦已經選定溶劑和反溶劑，溶劑和反溶劑的比率可以由熟習此項技術者容易地確定。在一些實施例中，溶劑/反溶劑的體積比是2：1至1：7或更高。具體地，溶劑：反溶劑的體積比是2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7或更高。
在一些實施例中，所述溫度是25℃。在其他實施例中，進行的溫度低於25℃，諸如室溫、10℃或5℃。在一些實施例中，所述溫度是5℃且所述液體系統是乙酸異丙酯、H2O、MTBE、正庚烷，NMP/H2O、THF/正庚烷、1,4-二
Figure 107102775-A0305-02-0016-38
/正庚烷、EtOAc/正庚烷或DCM/MTBE。在其他實施例中，所述溫度是室溫，且所述液體系統是乙酸異丙酯、MTBE,THF/正庚烷、1,4-二
Figure 107102775-A0305-02-0016-45
/正庚烷、EtOAc/正庚烷或CHCl3/MTBE。
混懸或漿化操作的持續時間可以藉由析出的固體的量來調整。持續時間可以是1小時、2小時、12小時、24小時、48小時、72小時或更長。
在一些實施例中，所述方法包括任選地添加形式A作為晶種以促進結晶。
在一些實施例中，所述混懸或漿化操作伴隨攪拌或攪動進行。
在一些實施例中，所得的溶劑化形式A可以藉由在25℃或低於25℃的溫度將所得的溶劑化形式A混懸或漿化於不同液體系統中進一步轉化成不同的溶劑化物。
本文還公開了製備化合物1的形式B的方法，包括：(a)使化合物1以形式A或以無定形形式溶解在溶劑中；(b)向步驟(a)的溶液中添加反溶劑以誘導析出；(c)保持步驟(b)的混合物在40℃至60℃的溫度，以使形式B析出。
在一些實施例中，步驟(a)中使用的溶劑是丙酮、4-甲基-2-戊酮、EtOAc、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二
Figure 107102775-A0305-02-0017-36
、乙腈、CHCl3、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、1-甲基-2-吡咯啶酮或乙酸或其混合物。較佳地，步驟(a)中使用的溶劑是THF、CHCl3、丙酮或EtOAc。
在一些實施例中，步驟(b)中使用的反溶劑是脂族烴，其較佳是己烷諸如正己烷，庚烷諸如正庚烷，環己烷和/或石油醚；和脂族醚，其較佳是MTBE；或H2O或其混合物。較佳地，步驟(b)中使用的反溶劑是正己烷、正庚烷、MTBE或H2O。更較佳地，步驟(b)中使用的反溶劑是正己烷或正庚烷或MTBE。
一旦已經選定溶劑和反溶劑，步驟(a)中使用的溶劑和步驟(b)中使用的反溶劑的比率可以由熟習此項技術者容易地確定。在實踐中，可以添加更多反溶劑以誘導期望晶型的析出。在一些實施例中，溶劑/反溶劑的體積比是2：1至1：7或更高。具體地，溶劑：反溶劑的體積比是2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、 1：6、1：7或更高，取決於是否已經回收期望量的晶型。
步驟(a)進行的溫度通常是室溫，儘管可以使用更高的溫度來幫助溶解。
在一些實施例中，進行步驟(c)的溫度是50℃至60℃。在其他實施例中，進行步驟(c)的溫度是50℃或55℃。
步驟(c)進行的持續時間可以藉由已經析出的固體的量來調整。持續時間可以是1小時、2小時、12小時、24小時、48小時、72小時或更長。
在一些實施例中，在步驟(c)之前，步驟(b)的混合物任選地用形式B種晶以促進結晶。
在一些實施例中，所得形式B是無水非溶劑化的。
可替換地，製備化合物1的形式B的方法包括在40℃至60℃的溫度在使化合物1以無定形形式或以形式A混懸或漿化於液體系統中，以使形式B析出。
在一些實施例中，所述液體系統是至少一種溶劑，或至少一種反溶劑，或至少一種溶劑和至少一種反溶劑的混合物。所述溶劑是丙酮、4-甲基-2-戊酮、EtOAc、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二
Figure 107102775-A0305-02-0018-35
、乙腈、CHCl3、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、1-甲基-2-吡咯啶酮或乙酸或其混合物。較佳地，所述溶劑是EtOH、丙酮或EtOAc。所述反溶劑是脂族烴，其較佳是己烷諸如正己烷，庚烷諸如正庚烷，環己烷和/或石油醚；和脂族醚，其較佳是MTBE；或其混合物。較佳地，所述反溶劑是正己烷、正庚烷、MTBE。更較佳地，所述反溶劑是正己烷或正庚烷。
較佳地，所述液體系統是至少一種溶劑和至少一種反溶劑的混合物，較佳EtOAc/正己烷、EtOAc/正己烷、丙酮/正庚烷、THF/正庚烷、CHCl3/正庚烷、CHCl3/MTBE或丙酮/MTBE。
一旦已經選定溶劑和反溶劑，溶劑和反溶劑的比率可以由熟習此項技術者容易地確定。在一些實施例中，溶劑/反溶劑的體積比是2：1至1：7或更高。具體地，溶劑：反溶劑的體積比是2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7或更高。較佳地，所述液體是EtOAc/正己烷(1：1)、EtOAc/正己烷(1：3)、丙酮/正庚烷(1：3)、THF/正庚烷(1：3)、CHCl3/正庚烷(1：3)、CHCl3/MTBE(1：5)或丙酮/MTBE(1：5)。
在一些實施例中，用於漿化或混懸的溫度是50℃至60℃。在其他實施例中，進行漿化或混懸的溫度是50℃或55℃。
混懸或漿化操作的持續時間可以藉由已經析出的固體的量來調整。持續時間可以是1小時、2小時、12小時、24小時、48小時、72小時或更長。
在一些實施例中，所述方法任選地添加形式B作為晶種以促進結晶。
在一些實施例中，所述混懸或漿化操作伴隨攪拌或攪動進行。
本文還公開了醫藥組合物，其包含治療有效量的形式A或B和藥學上可接受的賦形劑。在一些實施例中，所述醫藥組合物在口服投予中使用。在一些較佳的實施例中，所述醫藥組合物包含1wt%至99wt%的形式A或B。在一些更較佳的實施例中，所述醫藥組合物包含1wt%至70wt%的形式A或B。在一些最較佳的實施例中，所述醫藥組合物包含10wt%至30wt%的形式A或B。
本文公開了一種藉由向個體投予形式A或B治療或預防個體中與不期望Btk活性相關的疾病的方法。
本文公開了一種藉由向個體投予形式A或B治療或預防個體中的疾病的方法，所述疾病選自過敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症或其兩種或更多種的組合。
本文公開了一種過向個體投予形式A或B治療或預防個體中的B 細胞增殖性疾病的方法，所述B細胞增殖性疾病選自慢性淋巴細胞性、非霍奇金淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病或其兩種或更多種的組合。
本文公開的形式A或B可以用於製備用於治療或預防個體中與不期望Btk活性相關的疾病的藥物。
本文公開的形式A或B可以用於製備用於治療或預防個體中的疾病的藥物，所述疾病選自過敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症或其兩種或更多種的組合。
本文公開的形式A或B可以用於製備用於治療或預防個體中的B細胞增殖性疾病的藥物，所述B細胞增殖性疾病選自慢性淋巴細胞性、非霍奇金淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病或其兩種或更多種的組合。
定義
除非在本檔的其他地方具體定義，否則本文使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義。
如本文(包括所附如請求項)所用，除非上下文另外明確指出，否則詞語諸如「一個」、「一中」和「該」的單數形式包括其相應的複數指代。因此，例如，提及「晶型」包括一種或多種這樣的不同晶型，並且提及「方法」包括提及本領域普通技術人員已知的可對本文所述的方法進行修改或替換的等同步驟和方法。
如本文所公開的，晶型是大致純的結晶。如本文所用，術語「大致純的」是指本文公開的形式A或B的至少85wt%，較佳至少95wt%，更較佳至少99wt%。
對於本文公開的晶體形式，僅總結主峰(即最具特徵的、顯著的、獨特的和/或可再現的峰)；藉由習知方法從繞射光譜可以獲得額外的峰。上述主峰可以在誤差界限內重現(在最後給定的小數位±2，或在規定值±0.2)。
如本文所公開的，「基本上與圖2A一致的XRPD」是指顯示如圖2A中的主要峰的XRPD，其中主要峰是指相對於圖2A中的最高峰(其相對強度指定為100%)，相對強度大於10%，較佳大於20%的峰。
本文使用的術語「溶劑」是指其中化合物1或形式A或形式B在室溫溶解或部分溶解在其中的液體，其中溶解度在室溫大於2mg/mL，較佳在室溫大於10mg/mL。其中化合物1以無定形形式或形式A或形式B可溶解或部分溶解在其中的溶劑的實例包括但不限於C1-4烷基醇(例如，MeOH、EtOH、異丙醇)、丙酮、4-甲基-2-戊酮、EtOAc、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二
Figure 107102775-A0305-02-0021-41
、乙腈、CHCl3、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、1-甲基-2-吡咯啶酮、乙酸等。
本文使用的術語「反溶劑」是指可誘導形式A或形式B的結晶析出，並且形式A或形式B在室溫在其中的溶解度小於2mg/mL的液體。誘導形式A或形式B的結晶析出的反溶劑的實例包括但不限於脂族烴，其較佳是己烷諸如正己烷，庚烷諸如正庚烷，環己烷和/或石油醚；和脂族醚，其較佳是MTBE；H2O及其混合物。較佳地，形式A或形式B的反溶劑是正己烷、正庚烷、MTBE或H2O。
在整個說明書和隨後的如請求項書中，除非上下文另有要求，否則詞語「包含」以及諸如「包括」和「含有」的變型將被理解為暗示包含所述整數或步驟或者整數或步驟的組，但不排除任何其他整數或步驟或者整數或步驟的組。當在本文中使用時，術語「包含」可以用術語「含有」代替或者有時當在本文中用術語「具有」代替。
本文使用的術語「治療有效量」是指當給予個體以治療疾病或者 疾病或病症的至少一種臨床症狀時足以實現對疾病、病症或病狀的這種治療的化合物的量。「治療有效量」可隨化合物，疾病、病症和/或疾病或病症的症狀，疾病、病症的嚴重程度，和/或疾病或病症的症狀，待治療的個體的年齡和/或待治療的個體的體重而變化。在任何給定情況下適當的量對於熟習此項技術者來說是顯而易見的，或者可以藉由習知實驗確定。在組合療法的情況下，「治療有效量」是指用於有效治療疾病、病症或病狀的組合對象的總量。
包含本文公開的化合物的醫藥組合物可以藉由口服、吸入、經直腸、腸胃外或局部投予給予有此需要的個體。對於口服投予，醫藥組合物可以是習知的固體製劑諸如片劑、粉劑、顆粒、膠囊等，液體製劑諸如水或油混懸液或其他液體製劑諸如糖漿、溶液、混懸液等；對於腸胃外投予，醫藥組合物可以是溶液、水溶液、油混懸濃縮物、凍幹粉末等。較佳地，醫藥組合物的製劑選自片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、鼻噴霧劑或注射劑，更較佳片劑或膠囊。醫藥組合物可以是具有精確劑量的單一單位投予。產物，醫藥組合物還可以包含另外的活性成分。
本文公開的醫藥組合物的所有制劑可以藉由製藥領域中的習知方法製備。例如，活性成分可以與一種或多種賦形劑混合，然後製成所需的製劑。「藥學上可接受的賦形劑」是指適用於所需藥物製劑的習知藥物載劑，例如：稀釋劑；媒劑，諸如水、各種有機溶劑等；填充劑，諸如澱粉、蔗糖等；粘合劑，諸如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯啶酮(PVP)；潤濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進劑，諸如季銨化合物；表面活性劑，諸如十六烷醇；吸收載劑，諸如高嶺土和皂土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇等。此外，醫藥組合物還包含其他藥學上可接受的賦形劑，諸如分散劑、穩定劑、增稠劑、絡合劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、芳香劑、甜味劑和染料。
術語「疾病」是指任何疾病、不適、病患、症狀或適應症，並且可以與術語「障礙」或「病狀」互換。
縮寫：
Figure 107102775-A0305-02-0023-43
Figure 107102775-A0305-02-0024-44
實施例
以下實例旨在是純粹示例性的，不應被認為是以任何方式進行限制。已經努力確保所用數字的準確性(例如數量、溫度等)，但應考慮到一些實驗誤差和偏差。除非另有說明，否則溫度以攝氏度為單位。
在400MHz操作的Agilent儀器上收集質子核磁共振(1H-NMR)或碳核磁共振(13C-NMR)譜。使用CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、d6-DMSO、d6-丙酮或(CD3)2CO作為溶劑，並且使用四甲基矽烷(0.00ppm)或殘留溶劑(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm；d6-丙酮：2.05；(CD3)2CO：2.05)作為參考準則。當報告峰多重性時，使用以下縮寫：s(單峰)，d (雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，qn(五重峰)，sx(六重峰)，m(多重峰)，br(寬峰)，dd(雙二重峰)，dt(雙三重峰)。當給出時，偶合常數以赫茲(Hz)報告。
晶型藉由X射線粉末繞射(XRPD)圖法來表徵，其在具有如下XRPD參數的PANalytical Empyrean X射線粉末繞射儀上進行：
Figure 107102775-A0305-02-0025-9
熱重分析(TGA)曲線在來自TA Instruments的TA Q500/Q5000 TGA上產生。DSC和mDSC曲線在來自TA Instruments的TA Q2000 DSC上產生。詳細參數如下：
Figure 107102775-A0305-02-0025-10
動態蒸氣吸附(DVS)圖經由SMS(Surface Measurement Systems)DVS Intrinsic進行收集。25℃時的相對濕度根據LiCl、Mg(NO3)2和KCl的潮解點進行校準。詳細參數如下：
Figure 107102775-A0305-02-0026-11
實施例1：(S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物1)的製備
步驟1：BG-2的合成
Figure 107102775-A0305-02-0026-12
在氮氣氣氛下，於10℃向EtOAc(5v)、HOBT(1.2當量)、EDCI(1.2當量)、4-苯氧基苯甲酸(BG-1,80Kg,1.0當量)和丙二腈(1.2當量)的溶液添加TEA(2.4當量)。然後混合物於室溫攪拌直到反應完成。然後離心混合物且濾餅以EtOAc洗滌。濾液以NaHCO3水溶液洗滌兩次並以NH4Cl洗滌。有機相以1.5N H2SO4洗滌兩次並攪拌。將混合物濃縮，從甲醇和純化水中析出。固體藉由離心收集並經真空乾燥，得到79.9Kg的BG-2。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.62(d,J=8.6Hz,2H),7.46-7.38(m,2H),7.18(t,J=7.4Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),6.94 (d,J=8.6Hz,2H)。
步驟2：BG-3的合成
Figure 107102775-A0305-02-0027-13
在氮氣氣氛下，於85℃將BG-2(79.9kg,1.0當量)在ACN(5.0v)中的溶液添加至三甲氧基甲烷(12.0v)。攪拌所得混合物直到反應完成。將混合物取樣用於HPLC分析，並經真空濃縮。殘餘物從i-PrOH和己烷中析出。混合物經離心，且濾餅以己烷洗滌並經真空乾燥。如此得到71.7Kg的BG-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.52-7.45(m,2H),7.28(t,J=7.6Hz,1H),7.22-7.06(m,4H),3.93(s,3H)。
步驟3：BG-4的合成
Figure 107102775-A0305-02-0027-14
在氮氣氣氛下，於低於15℃向反應器中，向BG-3(71.6kg,1.0當量)在乙醇(2.5v)中的溶液滴加在乙醇(0.6v)中的氫氧化肼(1.0當量)。將溶液加熱至室溫並攪拌直到反應完成。將水(4.0v)添加至反應器。溶液然後冷卻至5℃，離心且濾餅以水(1.0v)洗滌。濾餅經真空乾燥。如此得到66.9Kg的BG-4。1H NMR(DMSO-d6)δ 12.11(br s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.46-7.39(m,2H),7.18(t,J=7.6Hz,1H),7.12-7.04(m,4H),6.43(br s,2H)。
步驟4至6：BG-8的合成
Figure 107102775-A0305-02-0027-15
於低於15℃，向DCM(8.0v)、BG-5(80.0Kg,1.0當量)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.2當量)、HOBt(1.2當量)和EDCI(1.2當量)的混合物，滴加TEA(2.6當量)。混合物於室溫攪拌直到反應完成，離心且濾餅以DCM(1.0v)洗滌兩次。濾液以20% NH4Cl水溶液(3*4.0v)洗滌。濾液經真空濃縮得到粗產物BG-6，其不經進一步純化用於後續步驟。殘餘物溶解在甲苯(5.0v)和THF(1.0v)中，冷卻至10℃，於10℃滴加MeMgBr(1.4當量)且然後於室溫攪拌直到反應完成。溶液冷卻至低於10℃。於低於10℃滴加飽和NH4Cl水溶液。混合物經離心、分離、過濾，且有機相以NaCl水溶液洗滌兩次。有機相經濃縮得到粗產物，其不經進一步純化用於後續步驟。在DMF(2.5v)和DMF-DMA(2.5v)中的殘餘物於110℃攪拌直到反應完成。反應混合物經冷卻且然後添加DCM。最終混合物以飽和NH4Cl水溶液洗滌。有機層經濃縮並藉由添加己烷而析出。混合物經離心且收集濾餅。濾餅經真空乾燥。如此得到82.2Kg的期望產物。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.49(d,J=12.6Hz,1H),5.01(d,J=12.6Hz,1H),3.99-3.82(m,2H),3.14-2.94(m,2H),2.89-2.61(m,6H),2.49-2.37(m,1H),1.66-1.56(m,2H),1.39(s,9H),1.39-1.20(m,2H)。
步驟7：BG-9的合成
Figure 107102775-A0305-02-0028-16
在氮氣氣氛下，將甲苯(8.0v)、AcOH(0.5v)、BG-8(1.2當量)和BG-4(66.9Kg 1.0當量)的混合物加熱至95℃並攪拌直到反應完成。混合物經冷卻，濃縮並從甲醇析出。混合物經離心且濾餅以甲醇洗滌。濾餅經真空乾燥。如此得到107.8Kg的BG-9。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.78(d,J=4.6Hz,1H), 8.15-8.07(m,2H),7.51-7.41(m,2H),7.34(d,J=4.6Hz,1H),7.27-7.19(m,3H),7.17-7.10(m,2H),4.24-4.02(m,2H),3.81-3.69(m,1H),3.12-3.82(m,2H),2.15-2.04(m,2H),1.76-1.60(m,2H),1.43(s,9H)。
步驟8：BG-10的合成
Figure 107102775-A0305-02-0029-17
在N2下，向THF(10.0v)、BG-9(13.0Kg,1.0當量)和D-DBTA(1.0當量)的混合物添加Pd/C(10% w/w)，將氫氣引入反應器且將氫氣壓力保持至1.8MPa。反應器緩慢地加熱至40℃並攪拌直到反應完成。混合物然後經冷卻，過濾，且濾餅以THF洗滌。濾液經收集並真空濃縮。添加DCM。殘餘物經NaHCO3水溶液洗滌，濃縮並從MTBE和己烷析出，然後離心。收集濾餅並真空乾燥，得到期望化合物(收率：94.8%和純度：98.5%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.82-7.76(m,2H),7.56-7.51(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.21-7.14(m,1H),7.12-7.03(m,4H),4.09-3.91(m,3H),3.30-3.22(m,2H),2.82-2.55(m,2H),2.18-1.99(m,2H),1.98-1.86(m,1H),1.69-1.58(m,1H),1.56-1.45(m,1H),1.38(s,9H),1.32-1.13(m,2H)。
步驟9：BG-11的合成
Figure 107102775-A0305-02-0029-18
在氮氣氣氛下，向BG-10(100.0Kg 1.0當量)在DCM(6.0v)中的溶液中滴加HCl/EtOH(20.9% w/w,2.0v)。攪拌混合物直到反應完成。將MTBE(4.0v)添加至溶液，冷卻。各濾餅藉由離心收集並以己烷(2.0V)洗滌，然後濾餅在己 烷(5v)中漿料化，並再次離心。濾餅以己烷(2.0V)洗滌並經真空乾燥。如此得到85.2Kg的BG-11。1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.25-8.85(m,2H),7.84-7.70(m,2H),7.47-7.37(m,2H),7.18(t,J=7.4Hz,1H),7.12-7.03(m,4H),5.73(br s,2H),4.12-4.03(m,1H),3.25-3.19(m,4H),2.90-2.73(m,2H),2.28-2.12(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.99-1.86(m,1H),1.84-1.52(m,4H)。
步驟10：BG-11A的合成
Figure 107102775-A0305-02-0030-19
BG-11(85.0Kg,1.0當量)在水(6.0v)和NaOH(3.0當量)中的混合物在室溫攪拌直到反應完成。收集濾餅並在MTBE(6.0v)漿料化。混合物然後離心以收集濾餅。濾餅經真空乾燥。如此得到71.3Kg的BG-11A。1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.82-7.74(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.21-7.14(m,1H),7.12-7.04(m,4H),4.03-3.95(m,1H),3.29-3.21(m,2H),3.00-2.87(m,2H),2.46-2.31(m,2H),2.11-1.83(m,3H),1.58-1.12(m,4H)。
步驟11：BG-11B的合成
Figure 107102775-A0305-02-0030-20
在氮氣氣氛下，將乙醇/水/乙酸(7：3：1,46v)和BG-11A(30kg,1.0當量)在反應器中的混合物加熱至70±5℃，然後伴隨不小於65℃的溫度滴加D-DBTA(1.20當量)在乙醇/水/乙酸(7：3：1,4v)中的溶液。所得溶液於60-65℃攪拌16小時，然後冷卻至室溫。藉由離心收集固體並且以乙醇(2.0v)洗滌。濾餅在乙 醇/水/AcOH(7：3：1,20v)的混合溶劑中於55℃漿料化16小時並冷卻至室溫。固體藉由離心收集，並以乙醇(2.0v)洗滌。濾餅經真空乾燥(收率：37.9%)，得到期望產物。1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.76(br s,2H),7.99-7.89(m,4H),7.83-7.75(m,2H),7.66-7.57(m,3H),7.52-7.45(m,4H),7.45-7.39(m,2H),7.21-7.14(m,1H),7.13-7.03(m,4H),5.64(s,2H),4.08-4.00(m,1H),3.29-3.19(m,4H),2.85-2.72(m,2H),2.21-1.40(m,7H)。
步驟12：BG-11C的合成
Figure 107102775-A0305-02-0031-21
在氮氣氣氛下，於室溫向二氯甲烷(15.0v)和20.0% KOH水溶液(3.0v)的混合物分批添加BG-11B(48.0kg,1.0當量)。反應完成後，有機層經收集並且水層以二氯甲烷(5.0v)萃取。合併各有機層。於室溫將濃HCl(0.36v)添加至上述有機層。攪拌所得混合物直到反應完成。固體藉由離心收集並以二氯甲烷(1.0v)洗滌。收集的固體以MTBE(6.0v)漿料化。固體藉由離心收集並以MTBE(1.0v)洗滌，然後真空乾燥。如此得到31.5Kg的產物(收率：100%)。
步驟12：BG-11D(備選中間物)的合成
Figure 107102775-A0305-02-0031-22
將ACN(5.0v)、軟水(10.0v)、KOH(5.0當量)添加至反應器並攪拌至少15min。將BG-11B(1.0當量)分份添加至反應器。攪拌混合物直到反應完成。濾餅藉由離心收集，在ACN(1.0v)和軟水(5.0v)中漿料化，並經真空乾燥得到產物。
步驟13：BG-12的合成
Figure 107102775-A0305-02-0032-23
在氮氣氣氛下，BG-11C(15.0Kg 1.0當量)在MsOH(2.5v)中的溶液於85℃攪拌直到反應完成。冷卻至5℃後，純化水(4.0v)滴加至體系中並保持溫度不超過35℃(溫度增加明顯)。所得溶液於30℃攪拌16小時，且然後以DCM(2*3.0v)洗滌。水相經收集。將DCM(6.0v)添加至水相，混合物冷卻至5℃。以20% NaOH水溶液將pH值調節至11~12(溫度增加明顯)，伴隨攪拌，溫度不超過30℃。分開並收集有機相。水相以DCM(3.0v)萃取。合並各有機層經並濃縮。MTBE(4.0v)添加至該殘餘物。然後混合物經濃縮並從正庚烷中析出。固體藉由離心收集並且在真空烘箱中乾燥。由此得到12.55Kg的BG-12(收率：94.9%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.52-7.46(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.21-7.13(m,1H),7.12-7.03(m,4H),6.64(s,1H),3.99-3.90(m,1H),3.29-3.22(m,2H),3.03-2.90(m,2H),2.48-2.36(m,2H),2.03(dd,J=13.9,5.6Hz,2H),2.14-1.99(m,1H),1.97-1.85(m,1H),1.65-1.15(m,3H)。
步驟14：BG-13的合成
Figure 107102775-A0305-02-0032-24
在N2氣氛下，將MeOH(13.5v)、純化水(4.5v)和BG-12(8.5Kg,1.0當量)的混合物在反應器中加熱至50℃。向混合物中滴加L-DBTA(0.7當量)在MeOH/純化水(1.5v/0.5v)中的溶液，同時將溫度保持在50℃。添加後，混合物 於50℃攪拌至少2小時，且然後冷卻至室溫並於室溫攪拌至少16小時。濾餅藉由離心收集並以MeOH(2.0v)洗滌。濾餅在真空烘箱中乾燥。如此得到9.08Kg的BG-13(收率：74.8%)。
步驟15：(S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物1)的合成
Figure 107102775-A0305-02-0033-25
在N2氣氛下，在5%w/w NaOH水溶液(0.48Kg；1.2當量)存在下，將BG-13(6.0Kg；1.0當量)在添加的DCM(30L；5.0v)中於約30℃攪拌，直到反應完成。分開並收集有機層。將水層進一步用DCM萃取。合併所有有機層並用15%鹽水洗滌兩次。
收集有機層並經真空濃縮。在N2氣氛下向殘餘物中添加丁-2-炔酸(0.89Kg；1.05當量)、HATU(4.21Kg；1.1當量)。將混合物加熱至35-40℃。向混合物中滴加TEA(3.05Kg；3.0當量；用DCM(12.0L；2.0v)溶解)。攪拌反應物直至反應完成。
反應體系經真空濃縮並交換至DMF溶液。滴加水(506.8L；40.0v)以使固體析出。離心，收集濾餅。將濾餅溶於DCM中並用8% NaHCO3和15%鹽水洗滌以除去DMF殘餘物。將有機層濃縮並藉由矽膠(100-200目柱，用庚烷溶離，然後用1.2% w/w%甲醇/DCM溶離)純化。收集化合物1的溶液，濃縮並從DMF和水中析出。將殘餘物離心，收集得到化合物1的粗產物，確認其是無定形物。
實施例2：化合物1的形式A的製備
將上述實施例1中製備的化合物1的粗產物溶於5.0體積的DCM中。所得溶液用水洗滌(3.0體積*2)。將有機相濃縮並交換至EtOAc(不超過2體積)。進一步向該溶液中加入EtOAc至4.5體積。將27.5% w/w正庚烷/EtOAc(12.0v)(EtOAc：正庚烷的體積/體積比約是2：1)滴加至系統中，同時保持溫度於室溫。然後將該系統在室溫攪拌至少24小時，離心並收集濾餅以獲得所得產物，其是固體形式。
然後將固體進行各種表徵，包括XRPD(圖2A)、TGA/DSC(圖2B)和1H NMR(圖2C)。1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.56-7.47(m,2H),7.46-7.37(m,2H),7.22-7.13(m,1H),7.13-7.02(m,4H),6.67(s,1H),4.45-4.20(m,2H),4.09-3.95(m,1H),3.33-3.26(m,2H),3.17-2.95(m,1H),2.70-2.52(m,1H),2.36-2.18(m,1H),2.00(s,3H),2.12-1.85(m,2H),1.83-1.66(m,1H),1.65-1.51(m,1H),1.37-1.06(m,2H)。
XRPD結果發現，所得固體是晶型(稱為形式A)。DSC結果顯示，在274.8℃分解前，在87.5℃吸熱。TGA結果顯示，直至150℃重量損失8.42%。藉由在TGA中加熱去溶劑化後，產生無定形(圖2D)。1H NMR結果顯示，EtOAc含量是約9.1%，與TGA重量損失一致。上述1H-NMR和TGA加熱證實形式A是乙酸乙酯溶劑化的晶型(有時稱為作為乙酸乙酯溶劑化物的形式A)，其中化合物1和乙酸乙酯的莫耳比是約2：1。
實施例3：化合物1的其他形式A的製備
將約15mg實施例2中製備的作為EtOAc溶劑化物的形式A於室溫溶於各自的溶劑(0.40mL EtOH或0.15mL丙酮)中，得到飽和溶液。磁力攪拌所得溶液，然後添加作為反溶劑的正庚烷(分別是2.4mL正庚烷(對於EtOH)和0.4mL正庚烷(對於丙酮))以誘導析出。分離各自的沉澱用於XRPD分析。
XRPD分析發現，從EtOH/正庚烷結晶得到的產物和從丙酮/正庚烷結晶得到的產物是結晶性的；見圖3A。
值得注意的是，圖3A顯示從實施例2的2：1 EtOAc/正庚烷(v/v)獲得的形式A、從EtOH/正庚烷獲得的形式A、從丙酮/正庚烷獲得的形式A的XRPD圖包含基本上相同位置的繞射峰，儘管它們的相對強度變化。
可替換地，如圖3B中所示，藉由在EtOH/正庚烷(1：3,v/v)中無定形的漿料於室溫製備具有增加的結晶度的形式A(也證實了形式A的結晶結構，被稱為從EtOH/正庚烷的漿料轉化獲得的形式A)。圖3C的從EtOH/正庚烷的漿料轉化獲得的形式A的TGA曲線顯示，直至150℃，兩步損失是6.8%。由圖3D中EtOH/正庚烷的漿料轉化獲得的形式A的1H-NMR結果顯示，EtOH含量是0.4%，正庚烷含量是4.4%，沒有EtOAc殘留。在藉由TGA加熱去溶劑化後，也如圖3E所示產生無定形物。
從EtOH/正庚烷的漿料轉化獲得的形式A的1H-NMR和TGA加熱也證實了作為溶劑化合物的晶型的所得形式A，具體是作為EtOH和正庚烷的異溶劑化物的形式A。
實施例4：化合物1的晶型B的製備
向反應器中添加上述實施例2中製備的化合物1的形式A(1.0當量)、EtOAc(7.5v)和正庚烷(7.5v)。將混合物加熱至55-60℃並攪拌至少72小時。然後將混合物冷卻至10-15℃並攪拌至少15分鐘。離心後收集濾餅並用正庚烷洗滌得到固體(產率52.2%)。
然後將所得固體進行各種表徵，包括XRPD(圖4A)、TGA/DSC(圖4B)、1H NMR(圖4C)和13C-NMR(DMSO-d6)(圖4D)。1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.56-7.47(m,2H),7.46-7.37(m,2H),7.22-7.13(m,1H),7.13-7.02(m,4H),6.67(s, 1H),4.45-4.20(m,2H),4.09-3.95(m,1H),3.33-3.26(m,2H),3.17-2.95(m,1H),2.70-2.52(m,1H),2.36-2.18(m,1H),2.00(s,3H),2.12-1.85(m,2H),1.83-1.66(m,1H),1.65-1.51(m,1H),1.37-1.06(m,2H)。
XRPD結果發現，所得固體是不同於上述形式A的晶型(稱為形式B)。DSC結果顯示，在153.9℃的整齊熔化吸熱。TGA結果顯示，直至140℃的兩步重量損失2.3%，表明形式B是無水非溶劑化的。1H NMR顯示，沒有形式A中出現的溶劑殘留EtOAc，與TGA結果一致。
實施例5：化合物1的晶型B的製備
實施例5A：從化合物1的形式A製備
將250mg上述實施例2中製備的化合物1的形式A添加至20mL玻璃瓶中。將2.0mL THF添加至小瓶中並於室溫攪拌直至所有固體溶解。添加2.0mL正庚烷以誘導析出，並將混合物於室溫平衡1小時。添加約4mg上述實施例4中製備的形式B作為種晶，並將混合物於室溫攪拌1.5小時。再添加4.0mL正庚烷以誘導更多固體並轉移至50℃攪拌1小時。再添加約4mg上述實施例4中製備的形式B作為種晶，並將混合物於50℃攪拌22小時。然後藉由真空過濾收集濾餅並於50℃乾燥16小時以獲得固體(169.5mg，收率約74%)。
實施例5B：從無定形形式的化合物1製備
將250mg實施例1中製備的無定形形式的化合物1添加至20mL玻璃瓶中。向小瓶中添加1.0mL THF並於室溫攪拌直至所有固體溶解。添加1.0mL正庚烷以誘導析出。混合物於室溫平衡1小時。添加約4mg上述實施例4中製備的化合物1的形式B作為種晶，並將混合物於室溫攪拌1.5小時。再添加2.0mL正庚烷以誘導更多的固體。再添加約4mg上述實施例4中製備的化合物1的形式B 作為種晶，將混合物於50℃攪拌22小時。藉由真空過濾收集濾餅並於50℃乾燥16小時以獲得固體(168.2mg，收率約72%)。
實施例5A和5B的所得固體的XRPD分析證實，實施例5A和5B的固體是形式B，因為它們的XRPD圖(圖4G)與實施例4的XRPD圖(圖4A)一致。
實施例6：在不同溫度從形式A或無定形形式的化合物1的漿料轉化
漿料轉化實驗在不同的溶劑體系中於不同的溫度用形式A的化合物1或無定形形式的化合物1作為起始物質進行。
實施例6A：在5℃從形式A的漿料轉化
藉由將約15mg上述實施例2中製備的形式A和0.3mL溶劑混懸在1.5mL玻璃瓶中，於5℃在不同溶劑體系中進行漿料轉化實驗。攪拌約6天后，藉由離心分離混懸液，並藉由XRPD分析固體。表3中總結的結果顯示，形式A是於5℃從一些溶劑體系獲得的，因為所得晶型的XRPD圖與實施例2中作為EtOAc溶劑化物的形式A的XRPD圖一致。
Figure 107102775-A0305-02-0038-26
N/A：未獲得固體。
實施例6B：於室溫從形式A的漿料轉化
於室溫藉由將將約15mg形式A和0.5mL溶劑混懸在1.5mL玻璃瓶中來在不同溶劑體系中進行漿料轉化實驗。攪拌約6天后，藉由離心分離混懸液，並藉由XRPD分析固體。表4中總結的結果表明，形式A是於室溫從一些溶劑體系獲得的，因為所得晶型的XRPD圖與實施例2中作為EtOAc溶劑化物的形式A的XRPD圖一致。
Figure 107102775-A0305-02-0039-27
N/A：未獲得固體。
實施例6C：從無定形形式的化合物1的漿料轉化
使用無定形形式的化合物1作為起始物質，於室溫和50℃在不同溶劑體系中進行漿料轉化實驗。將一定量(10-25mg)的無定形形式的化合物1添加至相應的溶劑中。將所得混合物於所需溫度攪拌2小時。添加約2mg形式B作為種晶。將該混合物於相同的所需溫度再攪拌60小時。收集得到的固體用於XRPD分析。
Figure 107102775-A0305-02-0040-28
上表顯示無定形形式的化合物1可於在室溫(20±2℃)和50℃在各種溶劑體系中進行的漿料轉化中在添加形式B晶種後轉化為形式A、形式B或其混合物。圖5A和圖5B證實了於不同溫度獲得的所得固體。
實施例6D：當前流程溶劑系統的熱力學穩定性
將約500mg、300mg、100mg和70mg實施例1的無定形形式的化合物1稱量入每個3mL玻璃小瓶中。將1.0mL的EtOAc/正庚烷(溶劑比：1/0*、3/1、1/1、1/3)依次添加至上述每個小瓶中。將混合物於50℃攪拌2小時以獲得飽和溶液。同樣地，將約10mg實施例2的形式A和實施例4的形式B中的化合物1以約1：1的質量比添加至每個1.5mL玻璃瓶中。將0.3mL上述相應的飽和溶液(於50 ℃平衡)各加入每個上述1.5mL玻璃瓶中，並於所需溫度攪拌。在3天、6天和13天后收集樣品用於XRPD表徵，直到觀察到形式轉化。(*由於沒有足夠的無定形形式的化合物1獲得純EtOAc溶液)。
結構總結在表6、圖5C、5D和5E中。
Figure 107102775-A0305-02-0041-29
*觀察到小部分形式A，表明在該條件下形式B在熱力學上更穩定。
在上述競爭性漿料轉化實驗中，將形式A和形式B暴露在一系列溶劑比的EtOAc/正庚烷體系和溫度(10℃,20±2℃，和50℃)下，這表明形式B在50℃時比形式A熱力學更穩定，而在室溫，EtOAc的體積分數則降至0.25。從實施例6總結，無水非溶劑化的形式B在溫度升高、乙酸乙酯含量降低、晶種負載和平衡時間延長的條件下趨向於穩定的晶型。
實施例7：吸濕性測試
使用動態蒸氣吸附(DVS)對實施例4中製備的呈形式B的化合物1 進行吸濕性測試。DVS圖示於圖4E中，表明形式B是非吸濕性的。在DVS測試之後，如圖4F所示，藉由XRPD比較沒有觀察到形式改變。
化合物1在形式B中的長期穩定性研究表明，當在25℃/60%RH儲存長達12個月並且在40℃/75%RH條件儲存長達6個月時，沒有發生顯著的化學純度變化。另外，當在25℃/60%RH儲存長達12個月並且在40℃/75%RH條件長達6個月時，沒有觀察到晶體形式和光學純度變化。
實施例8：機械測試
研磨實驗在使用水和不使用任何溶劑的兩種條件進行。將約15mg實施例2中製備的呈形式A的化合物1添加至研鉢中，並且用/不用溶劑手動研磨5分鐘，然後收集並分析固體。如表7中總結的，藉由XRPD表徵獲得無定形。
Figure 107102775-A0305-02-0042-30
N/A：未添加溶劑。
還對實施例4的形式B進行研磨實驗，以評價形式B在機械力作用下可能的形式變化。對形式B進行了純水和水輔助研磨實驗。將約15mg實施例4中製備的呈形式B中的化合物1添加至研鉢中，用水或不用水手動研磨5分鐘。然後收集固體用於XRPD表徵。圖4H表明雖然研磨後結晶度降低，但機械應變並沒有改變形態B以變成無定形或其他形式。結果進一步證實了形式B比形式A更穩定。
實施例9
確定化合物1的絕對組態
BG-13單晶的製備
經由緩慢冷卻進行六種單晶生長實驗(參見表8)。藉由在MeOH/H2O(1：1,v/v)中緩慢冷卻獲得BG-13的合適單晶。
Figure 107102775-A0305-02-0043-31
在具有CCD偵測器的Bruker APEX DUO單晶繞射儀(Cu Kα，λ=1.54178Å,173.15K)上產生單晶資料和結構精修資料，如表9中所示。
Figure 107102775-A0305-02-0044-32
確認BG-13是(2R,3R)-二苯甲醯基酒石酸(L-DBTA)鹽並且遊離堿與L-DBTA的莫耳比是2：1。確認L-DBTA中的兩個碳(C32和C32’)的組態均是R。確定遊離堿中C6的組態是S，如圖6A至圖6C所示。如圖6D所示，還使用粉末X射線繞射圖方法表徵單晶的結構。
化合物1的絕對組態
從中間物BG-13的單晶X射線結構分析推導出化合物1的絕對組態是S。
效力測試
(1)BTK激酶酶法測定
在基於時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)方法的測定中測試化合物1的形式B對BTK激酶(aa2-659,Carna Biosciences)的抑制。測定如下進行：在384孔低容量黑色板中，在包含BTK激酶、5μM ATP、2μM肽受質和0-10μM實施例4的化合物1的形式B的反應混合物中，在含有50mM Tris pH7.4、10mM MgCl2、2mM MnCl2、0.1mM EDTA、1mM DTT、0.005% Tween-20、20nM SEB和0.01% BSA的緩衝液中。激酶與化合物在室溫孵育60分鐘，並藉由添加ATP和肽受質來啟動反應。在室溫反應60分鐘後，根據製造商的說明書(CisBio Bioassays)添加等體積的終止/偵測溶液。終止/偵測溶液含有在含有50mM HEPES pH 7.0、800mM KF、20mM EDTA和0.1% BSA的緩衝液中的Eu3+穴狀物綴合的小鼠單克隆抗體(PT66)抗磷酸酪氨酸和XL665綴合的鏈黴親和素。密封平板並在室溫孵育1小時，並在PHERAstar FS平板讀數器(BMG Labtech)上記錄TR-FRET信號(665nm處的螢光發射相對於620nm處的發射(具有337nm波長處的激發)的比率)。肽受質的磷酸化導致抗磷酸酪氨酸抗體與生物素化的肽受質結合，其將螢光供體(Eu3+穴狀物)置於接受體(鏈黴親和素-XL665)附近，從而導致從供體螢光團(在620nm)至受體螢光團(在665nm)的高度螢光共振能量轉移。BTK激酶活性的抑制導致TR-FRET信號的減少。形式B中化合物1的IC50藉由Graphpad Prism軟件將資料擬合到四參數邏輯方程而得到。
呈形式B的化合物1的IC50是1nM。
(2)生化激酶選擇性
形式B的選擇性在Reaction Biology Corp.以2μM的一組367種激酶進行分析。形式B對358種激酶展現出小於70%的抑制，對包括BTK在內的9種激酶展現出大於70%的抑制。
Figure 107102775-A0305-02-0002-1

Claims (20)

  1. 一種化合物1的晶型，
    Figure 107102775-A0305-02-0047-34
     其中所述晶型係無水非溶劑化的，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的繞射峰的XRPD：15.1±0.2°、20.7±0.2°和22.8±0.2°。
  2. 如請求項1的晶型，其特徵在於包含具有獨立選自以下2θ角度值的繞射峰的XRPD：15.1±0.2°、15.5±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、21.7±0.2°和22.8±0.2°。
  3. 如請求項1的晶型，其中所述晶型的特徵在於具有基本上與圖4A一致的XRPD。
  4. 如請求項1-3中任一項的晶型，其中所述晶型的特徵在於153.9±2.0℃的熔點(起始溫度)。
  5. 如請求項1-3中任一項的晶型，其中所述晶型的特徵在於：a)基本上與圖4B一致的DSC；或b)基本上與圖4B一致的TGA。
  6. 一種製備如請求項1-5中任一項的晶型的方法，其包括：(a)使呈無定形形式或具有基本上與圖2A一致的XRPD的晶型的化合物1溶解在溶劑中，其中所述溶劑選自由丙酮、4-甲基-2-戊酮、EtOAc、乙酸異丙酯、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、1,4-二
    Figure 107102775-A0305-02-0047-42
    、乙腈、CHCl3、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、1-甲基-2-吡咯啶酮、乙酸、或其等之混合物所組成的群組； (b)向步驟(a)的溶液中添加反溶劑以誘導析出，其中所述反溶劑選自由正己烷、正庚烷、環己烷和/或石油醚、MTBE、H2O或其等之混合物所組成的群組；以及(c)保持步驟(b)的混合物在40℃至60℃的溫度，以使期望的晶型析出其中溶劑/反溶劑的體積比是2：1至1：7。
  7. 如請求項6的方法，其中步驟(a)中使用的溶劑係THF、CHCl3、丙酮或EtOAc。
  8. 如請求項6的方法，其中進行步驟(c)的溫度是50℃至60℃。
  9. 如請求項6的方法，其中進行步驟(c)的溫度是50℃或55℃。
  10. 如請求項6的方法，其中在步驟(c)之前，步驟(b)的混合物任選地用期望的晶型種晶以促進結晶。
  11. 一種製備如請求項1-5中任一項的晶型的方法，其包括在40℃至60℃的溫度使呈無定形形式或具有基本上與圖2A一致的XRPD的晶型的化合物1混懸或漿化於液體系統中，以使期望的晶型析出。
  12. 如請求項11的方法，其中漿化或混懸的溫度係50℃至60℃。
  13. 如請求項11的方法，其中漿化或混懸的溫度係50℃或55℃。
  14. 如請求項11的方法，其中所述液體系統是至少一種溶劑和至少一種反溶劑的混合物。
  15. 如請求項14的方法，其中所述至少一種溶劑和至少一種反溶劑的混合物係EtOAc/正己烷、EtOAc/正己烷、丙酮/正庚烷、THF/正庚烷、CHCl3/正庚烷、CHCl3/MTBE、或丙酮/MTBE。
  16. 如請求項14的方法，其中溶劑：反溶劑的體積比是2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6或1：7。
  17. 如請求項14的方法，其中所述液體系統係1：1的EtOAc/正己烷、1：3的EtOAc/正己烷、1：3的丙酮/正庚烷、1：3的THF/正庚烷、1：3的CHCl3/正庚烷、 1：5的CHCl3/MTBE、1：5的或丙酮/MTBE。
  18. 如請求項11的方法，其中添加期望的晶型作為晶種以促進結晶。
  19. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量的如請求項1-5中任一項的晶型和藥學上可接受的賦形劑。
  20. 一種如請求項1-5中任一項的晶型的用途，其係用於製造用於治療選自過敏性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症、或其等中的兩種或更多種的組合的疾病的醫藥品。
TW107102775A 2017-01-25 2018-01-25 (S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途 TWI774726B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??PCT/CN2017/072553 2017-01-25
WOPCT/CN2017/072553 2017-01-25
CN2017072553 2017-01-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201831488A TW201831488A (zh) 2018-09-01
TWI774726B true TWI774726B (zh) 2022-08-21

Family

ID=62978113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107102775A TWI774726B (zh) 2017-01-25 2018-01-25 (S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11555038B2 (zh)
EP (1) EP3573989A4 (zh)
CN (1) CN110461847B (zh)
TW (1) TWI774726B (zh)
WO (1) WO2018137681A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE031980T2 (en) 2013-04-25 2017-08-28 Beigene Ltd Condensed heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
ES2792183T3 (es) 2013-09-13 2020-11-10 Beigene Switzerland Gmbh Anticuerpos anti-PD1 y su uso como productos terapéuticos y de diagnóstico
CN110156892B (zh) 2014-07-03 2023-05-16 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
US10864203B2 (en) 2016-07-05 2020-12-15 Beigene, Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
EP4509183A2 (en) 2016-08-16 2025-02-19 BeiGene Switzerland GmbH Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
AU2017313085B2 (en) 2016-08-19 2024-06-20 Beigene Switzerland Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
TWI774726B (zh) 2017-01-25 2022-08-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途
CN110799543A (zh) 2017-06-26 2020-02-14 百济神州有限公司 肝细胞癌的免疫治疗
WO2019034009A1 (en) 2017-08-12 2019-02-21 Beigene, Ltd. BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
EP3981399A4 (en) 2019-06-10 2023-05-31 BeiGene Switzerland GmbH SOLID TABLET FOR ORAL USE COMPRISING BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITOR AND METHOD OF PREPARING IT
KR20220110260A (ko) * 2019-12-04 2022-08-05 허난 즈웨이 바이오메디슨 씨오., 엘티디. 브루톤 티로신 키나제 억제제인 이미다졸 카복사마이드 유도체
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014173289A1 (en) * 2013-04-25 2014-10-30 Beigene, Ltd. Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (197)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792533A (fr) 1971-12-09 1973-06-08 Int Chem & Nuclear Corp Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2, Inc., Danville, Calif. Geänderte antikörper.
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US5994514A (en) 1991-08-14 1999-11-30 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants
EP0640094A1 (en) 1992-04-24 1995-03-01 The Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
EP0714409A1 (en) 1993-06-16 1996-06-05 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
CA2143491C (en) 1994-03-01 2011-02-22 Yasumasa Ishida A novel peptide related to human programmed cell death and dna encoding it
JP2778921B2 (ja) 1994-11-18 1998-07-23 三共株式会社 イミダゾピラゾール誘導体
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6528624B1 (en) 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
EP1141024B1 (en) 1999-01-15 2018-08-08 Genentech, Inc. POLYPEPTIDE COMPRISING A VARIANT HUMAN IgG1 Fc REGION
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
WO2001014556A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Novel b7-4 molecules and uses therefor
ES2539411T3 (es) 1999-08-23 2015-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. PD-1, receptor para la B7-4 y su utilización
WO2001016138A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Abbott Laboratories Sulfonylphenylpyrazole compounds useful as cox-2 inhibitors
KR20020088406A (ko) 1999-09-17 2002-11-27 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 치료제로서의 피라졸로피리미딘
CA2406993A1 (en) 2000-03-24 2001-09-27 Micromet Ag Multifunctional polypeptides comprising a binding site to an epitope of the nkg2d receptor complex
EP2264072A1 (en) 2000-04-13 2010-12-22 The Rockefeller University Enhancement of antibody-mediated cytotoxicity.
US20020094989A1 (en) 2000-10-11 2002-07-18 Hale Jeffrey J. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US7414171B2 (en) 2000-11-15 2008-08-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. PD-1-lacking mouse and use thereof
ES2649037T3 (es) 2000-12-12 2018-01-09 Medimmune, Llc Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas
DE60117605T2 (de) 2000-12-21 2006-12-07 Bristol-Myers Squibb Co. Thiazolyl-inhibitoren von tyrosinkinasen der tec-familie
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
JP4234438B2 (ja) 2001-03-07 2009-03-04 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング ハイブリッド・イソタイプ抗体部分を含有する蛋白質の発現技術
BR0207957A (pt) 2001-03-09 2004-02-25 Pfizer Prod Inc Compostos antiinflamatórios de benzimidazol
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
JPWO2003004497A1 (ja) 2001-07-05 2004-10-28 住友製薬株式会社 新規複素環化合物
US7317091B2 (en) 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US8093357B2 (en) 2002-03-01 2012-01-10 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
ES2350687T3 (es) 2002-07-03 2011-01-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composiciones de inmunopotenciación.
EP1572113B1 (en) 2002-08-26 2017-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Calcium receptor modulating compound and use thereof
CN1771231B (zh) 2002-08-26 2011-05-25 武田药品工业株式会社 钙受体调节性化合物及其用途
US7608429B2 (en) 2002-10-31 2009-10-27 Genentech, Inc. Methods and compositions for increasing antibody production
ATE514713T1 (de) 2002-12-23 2011-07-15 Wyeth Llc Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung
EP1587540B1 (en) 2003-01-09 2021-09-15 MacroGenics, Inc. IDENTIFICATION AND ENGINEERING OF ANTIBODIES WITH VARIANT Fc REGIONS AND METHODS OF USING SAME
US7960512B2 (en) 2003-01-09 2011-06-14 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
KR20050107399A (ko) 2003-01-23 2005-11-11 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 인간 ｐｄ-1에 대하여 특이성을 갖는 물질
US8084582B2 (en) 2003-03-03 2011-12-27 Xencor, Inc. Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
CN1860118A (zh) 2003-07-29 2006-11-08 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
AU2004266159A1 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Biogen Idec Ma Inc. Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same
US20060134105A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Xencor, Inc. IgG immunoglobulin variants with optimized effector function
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
US20050249723A1 (en) 2003-12-22 2005-11-10 Xencor, Inc. Fc polypeptides with novel Fc ligand binding sites
GB0400440D0 (en) 2004-01-09 2004-02-11 Isis Innovation Receptor modulators
ES2387312T3 (es) 2004-09-22 2012-09-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Anticuerpos IgG4 humanos estabilizados
CA2587192A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
WO2006065946A1 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family protein kinases for the treatment of inflammatory, proliferative and immunologically-mediated diseases
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
TW200716551A (en) 2005-03-10 2007-05-01 Cgi Pharmaceuticals Inc Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
EP2439272A3 (en) 2005-05-09 2013-07-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
US8652465B2 (en) 2005-06-08 2014-02-18 Emory University Methods and compositions for the treatment of persistent infections
KR101411165B1 (ko) 2005-07-01 2014-06-25 메다렉스, 엘.엘.시. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날항체
AU2006285038A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of Tec family of non-receptor tyrosine kinases
US7786130B2 (en) 2005-08-29 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridones useful as inhibitors of kinases
WO2007026720A1 (ja) 2005-08-31 2007-03-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環ピラゾール誘導体
RU2008112290A (ru) 2005-09-01 2009-10-10 Астеллас Фарма Инк. (Jp) Производные пиридазинона, используемые для лечения боли
EP1957460A1 (en) 2005-12-08 2008-08-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
CN101421269A (zh) 2006-01-13 2009-04-29 环状药物公司 酪氨酸激酶抑制剂及其用途
AU2007227813B2 (en) 2006-03-23 2012-09-27 Bioarctic Neuroscience Ab Improved protofibril selective antibodies and the use thereof
US7442808B2 (en) 2006-05-15 2008-10-28 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
EP2865381A1 (en) 2006-05-18 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. ITK inhibitors for treating blood cell malignancies
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
CN101104640A (zh) 2006-07-10 2008-01-16 苏州大学 抗人pd-l1单克隆抗体制备及应用
PE20081370A1 (es) 2006-09-11 2008-11-28 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
PE20080839A1 (es) 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
JP2010502751A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法
AR063946A1 (es) 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
NZ575650A (en) 2006-09-22 2011-10-28 Pharmacyclics Inc Pyrimidinopyrazole derivatives as inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2008045627A2 (en) 2006-10-06 2008-04-17 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
WO2008054827A2 (en) 2006-11-03 2008-05-08 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
EP2125819B1 (en) 2007-03-21 2014-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
EP2666787B1 (en) 2007-05-31 2022-02-09 Genmab A/S STABLE IgG4 ANTIBODIES
US8354509B2 (en) 2007-06-18 2013-01-15 Msd Oss B.V. Antibodies to human programmed death receptor PD-1
EP2195347A1 (en) 2007-08-17 2010-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for treating and diagnosing hematologic malignancies
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
TWI475996B (zh) 2007-10-19 2015-03-11 Celgene Avilomics Res Inc 雜芳基化合物及其用途
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
ES2499017T3 (es) 2007-10-23 2014-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos inhibidores de quinasa
JP5643105B2 (ja) 2007-12-14 2014-12-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
KR101308803B1 (ko) 2008-02-05 2013-09-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 피리디논 및 피리다지논
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
AU2009244291B2 (en) 2008-05-06 2014-02-13 Genentech, Inc. Substituted amides, method of making, and use as Btk inhibitors
EP3549934A1 (en) 2008-06-27 2019-10-09 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CN102083819B (zh) 2008-07-02 2014-07-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为激酶抑制剂的新型苯基吡嗪酮
JP5318952B2 (ja) 2008-07-15 2013-10-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なフェニル−イミダゾピリジン類及びピリダジン類
EP3311818A3 (en) 2008-07-16 2018-07-18 Pharmacyclics, LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
CA2725512C (en) 2008-07-18 2016-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenylimidazopyrazines
WO2010011837A1 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
CA2735006A1 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Amplimmune, Inc. Pd-1 antagonists and methods of use thereof
WO2010028236A1 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Avila Therapeutics, Inc. Algorithm for designing irreversible inhibitors
AU2009290543B2 (en) 2008-09-12 2015-09-03 Oxford University Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
AU2009290544B2 (en) 2008-09-12 2015-07-16 Oxford University Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
PL2342226T3 (pl) 2008-09-26 2017-01-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ludzkie przeciwciała anty-PD-1, PD-L1 i PD-L2 oraz ich zastosowania
KR101050829B1 (ko) 2008-10-02 2011-07-20 서울대학교산학협력단 항 ｐｄ-1 항체 또는 항 ｐｄ-ｌ1 항체를 포함하는 항암제
CA2740792C (en) 2008-10-31 2016-06-21 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
US20120028981A1 (en) 2008-11-05 2012-02-02 Principia Biopharma Inc. Kinase Knockdown Via Electrophilically Enhanced Inhibitors
EP2365970B1 (en) 2008-11-12 2018-03-21 Gilead Connecticut, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
CA2744449C (en) 2008-11-28 2019-01-29 Emory University Methods for the treatment of infections and tumors
US8426428B2 (en) 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
MX342591B (es) 2008-12-09 2016-10-05 Genentech Inc * Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la función de células t.
WO2010068788A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic amides as btk inhibitors
WO2010068806A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as btk inhibitors in the treatment of allergic, autoimmune and inflammatory disorders as well as cancer
WO2010068810A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
AU2009335821A1 (en) 2008-12-19 2010-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
US20100197924A1 (en) 2008-12-22 2010-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Preparation of aminotetralin compounds
CA2748181C (en) 2009-01-06 2019-07-16 Nathanael S. Gray Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
ES2629337T3 (es) 2009-02-09 2017-08-08 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Anticuerpos contra PD-1 y anticuerpos contra PD-L1 y usos de los mismos
US8299077B2 (en) 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2010122038A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2424368B1 (en) 2009-04-29 2014-12-31 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
US8586751B2 (en) 2009-06-12 2013-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
EP2789615B1 (en) 2009-08-11 2017-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
CN107011330B (zh) 2009-09-04 2020-07-03 比奥根Ma公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
EP2485589A4 (en) 2009-09-04 2013-02-06 Biogen Idec Inc HETEROARYARY INHIBITORS OF BTK
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
ES2617281T3 (es) 2009-10-28 2017-06-16 Janssen Biotech, Inc. Anticuerpos anti-glp-1r y sus usos
US10053513B2 (en) 2009-11-30 2018-08-21 Janssen Biotech, Inc. Antibody Fc mutants with ablated effector functions
CA2790487C (en) 2010-02-19 2020-10-06 Xencor, Inc. Novel ctla4-ig immunoadhesins
EP3208281A1 (en) 2010-03-29 2017-08-23 Zymeworks, Inc. Antibodies with enhanced or suppressed effector function
AU2011249912A1 (en) 2010-05-07 2012-11-29 Genentech, Inc. Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use
SG10201503991SA (en) 2010-05-31 2015-07-30 Ono Pharmaceutical Co Purinone derivative
IL300955A (en) 2010-06-03 2023-04-01 Pharmacyclics Llc (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-H1-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1- Indicated for use as a drug to treat chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma
US8685969B2 (en) 2010-06-16 2014-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
EP2585470B1 (en) 2010-06-23 2017-01-25 Hanmi Science Co., Ltd. Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
US20120053189A1 (en) 2010-06-28 2012-03-01 Pharmacyclics, Inc. Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions
US20120100166A1 (en) 2010-07-15 2012-04-26 Zyngenia, Inc. Ang-2 Binding Complexes and Uses Thereof
DK2603081T3 (en) 2010-08-10 2017-01-16 Celgene Avilomics Res Inc COLLECTED BY A BTK INHIBITOR
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
JP5841602B2 (ja) 2010-09-01 2016-01-13 ジーアイリード コネチカット インコーポレーテッドＧｉｌｅａｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，Ｉｎｃ． ピリジノン／ピラジノン、その作製方法、および使用方法
JP5842004B2 (ja) 2010-09-01 2016-01-13 ジーアイリード コネチカット インコーポレーテッドＧｉｌｅａｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，Ｉｎｃ． ピリダジノン、その製造方法及びその使用方法
US9505826B2 (en) 2010-12-22 2016-11-29 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Modified antibody with improved half-life
BR112013024574B1 (pt) 2011-03-29 2022-08-09 Roche Glycart Ag Anticorpo e uso do anticorpo
RU2563346C2 (ru) 2011-03-31 2015-09-20 Мерк Шарп И Доум Корп. Стабильные составы антител против рецептора программируемой смерти pd-1 человека и относящиеся к ним способы лечения
US8703767B2 (en) 2011-04-01 2014-04-22 University Of Utah Research Foundation Substituted N-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase BTK inhibitors
CA2760174A1 (en) 2011-12-01 2013-06-01 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors and uses thereof
ES2669310T3 (es) 2011-04-20 2018-05-24 Medimmune, Llc Anticuerpos y otras moléculas que se unen con B7-H1 y PD-1
EA201391558A1 (ru) 2011-04-20 2014-05-30 Глэксо Груп Лимитед Тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидины как противотуберкулезные соединения
WO2012158810A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MX347040B (es) 2011-05-17 2017-04-10 Principia Biopharma Inc Inhibidores de tirosina-cinasas.
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP5859640B2 (ja) 2011-05-17 2016-02-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤
EP2718322B1 (en) 2011-06-06 2018-08-08 Novo Nordisk A/S Therapeutic antibodies
PL2718270T3 (pl) 2011-06-10 2022-08-08 Merck Patent Gmbh Kompozycje i metody do wytwarzania pirymidynowych i pirydynowych związków z aktywnością inhibitorową dla btk
KR20140104945A (ko) 2011-06-22 2014-08-29 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 항-ａｘｌ 항체 및 그의 용도
MX2014000338A (es) 2011-07-08 2014-05-01 Novartis Ag Derivados de pirrolo-pirimidina novedoso.
BR122022000334B1 (pt) 2011-08-01 2023-03-21 Genentech, Inc Composição farmacêutica compreendendo um antagonista de ligação ao eixo pd-1 e um inibidor de mek
JP6138813B2 (ja) 2011-11-28 2017-05-31 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 抗ｐｄ−ｌ１抗体及びその使用
JP6226752B2 (ja) 2012-02-09 2017-11-08 中外製薬株式会社 抗体のＦｃ領域改変体
EP2844289B1 (en) 2012-04-30 2019-07-17 MedImmune, LLC Molecules with reduced effector function and extended half-lives, compositions, and uses thereof
EP3309175A1 (en) 2012-05-15 2018-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
BR112014029883B1 (pt) 2012-05-31 2023-10-24 Sorrento Therapeutics Inc. Anticorpo recombinante anti-pd-l1 e uso de um anticorpo recombinante anti-pd-l1
CA2877516A1 (en) 2012-07-03 2014-01-03 Janssen Alzheimer Immunotherapy C-terminal and central epitope a-beta antibodies
CN104994873B (zh) 2012-10-04 2017-12-22 达纳－法伯癌症研究所公司 人单克隆抗‑pd‑l1抗体和使用方法
EP2934577A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 Adimab, LLC Multivalent antibody analogs, and methods of their preparation and use
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
TWI682941B (zh) 2013-02-01 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
KR101764800B1 (ko) 2013-02-20 2017-08-04 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 변형된 면역글로불린 중쇄 서열을 갖는 비인간 동물
CA2904377C (en) 2013-03-15 2021-07-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Il-33 antagonists and uses thereof
JP6563906B2 (ja) 2013-05-31 2019-08-21 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． Ｐｄ−１に結合する抗原結合蛋白質
ES2792183T3 (es) 2013-09-13 2020-11-10 Beigene Switzerland Gmbh Anticuerpos anti-PD1 y su uso como productos terapéuticos y de diagnóstico
EA201690746A1 (ru) 2013-10-25 2016-12-30 Фармасайкликс Элэлси Лечение с применением ингибиторов тирозинкиназы брутона и иммунотерапии
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
CN110156892B (zh) 2014-07-03 2023-05-16 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
TW201607930A (zh) 2014-07-18 2016-03-01 百濟神州有限公司 作為ｔ７９０ｍ／ｗｔ－ｅｇｆｒ的選擇性和不可逆的激酶抑制劑的５－氨基－４－氨甲醯基－吡唑化合物及其用途
TW201618775A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、ｐｄ－１抑制劑及／或ｐｄ－ｌ１抑制劑之治療組合物
CA2958139A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of ibrutinib
TW201625304A (zh) 2014-10-24 2016-07-16 美國禮來大藥廠 泌尿上皮癌之療法
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
WO2016100914A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 Gourlay Steven Treatment of pemphigus
LT3236943T (lt) 2014-12-24 2023-04-11 Principia Biopharma Inc. Kompozicija, skirta vaistų pristatymui per klubinę ir tiesiąją žarną
US9139653B1 (en) 2015-04-30 2015-09-22 Kymab Limited Anti-human OX40L antibodies and methods of treatment
ES2789500T5 (es) 2015-05-29 2023-09-20 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
WO2017024465A1 (en) 2015-08-10 2017-02-16 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
US20190022092A1 (en) 2015-09-15 2019-01-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist
EP3355875B1 (en) 2015-10-01 2021-09-29 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
US10864203B2 (en) 2016-07-05 2020-12-15 Beigene, Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
EP4509183A2 (en) 2016-08-16 2025-02-19 BeiGene Switzerland GmbH Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
AU2017313085B2 (en) 2016-08-19 2024-06-20 Beigene Switzerland Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
CN110087730B (zh) 2016-09-27 2023-03-28 百济神州(苏州)生物科技有限公司 使用包含parp抑制剂的组合产品治疗癌症
KR102562519B1 (ko) 2016-10-14 2023-08-02 젠코어 인코포레이티드 IL-15/IL-15Rα FC-융합 단백질 및 PD-1 항체 단편을 포함하는 이중특이성 이종이량체 융합 단백질
TWI774726B (zh) 2017-01-25 2022-08-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途
JP2020517640A (ja) 2017-04-20 2020-06-18 アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム 併用療法
CN110799543A (zh) 2017-06-26 2020-02-14 百济神州有限公司 肝细胞癌的免疫治疗
WO2019034009A1 (en) 2017-08-12 2019-02-21 Beigene, Ltd. BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
EP3749366A4 (en) 2018-02-09 2021-11-10 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR UROTHELIAL CARCINOMA
GB201803746D0 (en) 2018-03-08 2018-04-25 Ultrahuman Eight Ltd PD1 binding agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014173289A1 (en) * 2013-04-25 2014-10-30 Beigene, Ltd. Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN110461847B (zh) 2022-06-07
WO2018137681A1 (en) 2018-08-02
EP3573989A4 (en) 2020-11-18
TW201831488A (zh) 2018-09-01
EP3573989A1 (en) 2019-12-04
US20210332049A1 (en) 2021-10-28
CN110461847A (zh) 2019-11-15
US11555038B2 (en) 2023-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI774726B (zh) (S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途
JP7413419B2 (ja) （ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラ－ヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドの結晶形、その調製、及びその使用
EP3328849B9 (en) 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives and 1,1,1-trifluoro-4-hydroxybutan-2-yl carbamate derivatives as magl inhibitors
CN110248939B (zh) 作为rho-激酶抑制剂的酪氨酸酰胺衍生物
CA3050625C (en) 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives as magl inhibitors
KR20220161433A (ko) Rip1k 억제제
WO2019037761A1 (zh) 含有氨基吡唑并嘧啶的大环化合物及其药物组合物和用途
TWI824259B (zh) Rip1k抑制劑
EP1086106B1 (en) Furopyridine derivatives and their therapeutical use
OA18588A (en) 1,1,1-Trifluoro-3-Hydroxypropan-2-yl Carbamate Derivatives and 1,1,1-Trifluoro-4Hydroxybutan-2-yl Carbamate Derivatives as Magl Inhibitors.

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees