CN119183377A - 包含shp2抑制剂和pd-l1结合拮抗剂的方法和组合物 - Google Patents

Abstract

本文提供了包含SHP2抑制剂(例如，化合物1)和PD‑L1结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)的组合疗法以及使用此类组合疗法的方法。

Description

包含SHP2抑制剂和PD-L1结合拮抗剂的方法和组合物

技术领域

本文提供了包含SHP2抑制剂(例如，化合物1)和PD-L1结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)的组合疗法以及使用此类组合疗法的方法。

序列表

本申请通过引用并入经由EFS-Web提交的ASCII文本格式的序列表的计算机可读表格(CRF)。经由EFS-Web提交的序列表文本文件，名为P37266_SEQ_LISTING_ST26.txt，文件大小为18千字节，创建于2023年4月25日。

背景技术

蛋白质酪氨酸磷酸化在癌症的发病机制中起核心作用。SSHP2(含有Src同源2结构域的蛋白质酪氨酸磷酸酶-2)为由PTPN11基因编码的蛋白质酪氨酸磷酸酶；其充当诸如RAS/Raf/MAPK、PI3K/AKT、Jak/STAT和PD-1/PDL-1通路的多种细胞内致癌信号传导通路的中心节点(J Med Chem.2020；63:11368-11396)。SHP2的功能获得性突变和/或过度表达与遗传发育性疾病(诸如努南综合征)和各种类型的癌症(诸如乳腺癌、黑素瘤、非小细胞肺腺癌(NSCL)和其他癌症)相关联(Eur J Med Genet.2015；58(10):509-25；PharmacolRes.2020；152:104595-104605)。在基础条件下，SHP2以自抑制构型存在，其中SHP2的催化活性受到遏制。SHP2中的体细胞错义突变(已经在白血病中检测到且在实体瘤中检测到的情况较少)使SHP2的自抑制构型不稳定，从而导致异常的过度活化。

因此，需要有效的疗法和组合疗法来治疗诸如肺癌、头颈部癌和其他实体瘤的癌症。

发明内容

本文提供的是本领域中这些和其他问题的解决方案。

在一个方面，本文提供了一种组合疗法，其包含(a)如本文所述的化合物1或其药用盐以及(b)如本文所述的PD-L1结合拮抗剂。

在另一方面，本文提供了一种治疗有此需要的患者的肺癌、头颈部癌或黑素瘤的方法，该方法包括在治疗期期间施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含(a)化合物1或其药用盐以及(b)PD-L1结合拮抗剂，如本文所述。在一个实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，头颈部癌为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。在一些实施方案中，黑素瘤为BRAF野生型(WT)黑素瘤。

在另一方面，本文提供了一种治疗有此需要的患者的肺癌、头颈部癌或黑素瘤的方法，该方法包括向该患者施用治疗方案，该治疗方案包含有效量的化合物1或其药用盐以及PD-L1结合拮抗剂，如本文所述。在一个实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，头颈部癌为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。在一些实施方案中，黑素瘤为BRAF野生型(WT)黑素瘤。

在又另一方面，本文提供了包含如本文所述的化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法用于治疗如本文所述的肺癌、头颈部癌或黑素瘤的用途(U1)。在一个实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，头颈部癌为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。在一些实施方案中，黑素瘤为BRAF野生型(WT)黑素瘤。

在又另一方面，本文提供了包含如本文所述的化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法用于制造药物的用途(U5)，该药物用于治疗肺癌、头颈部癌或黑素瘤。在一个实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，头颈部癌为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。在一些实施方案中，黑素瘤为BRAF野生型(WT)黑素瘤。

在又另一方面，本文提供了一种包含如本文所述的化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法，其用于治疗肺癌、头颈部癌或黑素瘤。在一个实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，头颈部癌为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。在一些实施方案中，黑素瘤为BRAF野生型(WT)黑素瘤。

附图说明

为了便于识别对任何特定元素或行为的讨论，附图标记中的一个或多个最有效数字是指首次引入该元素的图号。

图1说明了化合物1和抗PD-L1组合疗法对BALB/c小鼠中EMT6乳腺癌(MammaryCarcinoma)的个别肿瘤体积的影响。

图2说明了化合物1和抗PD-L1组合疗法对BALB/c小鼠中EMT6乳腺癌的生长对比分析。

图3说明了化合物1和抗PD-L1组合疗法对BALB/c小鼠中EMT6乳腺癌的个别肿瘤的基于AUC的生长。

图4A说明了处理七天之后的EMT6个别肿瘤体积和MHC-I表达。

图4B说明了在处理七天之后，相对于溶媒组，化合物1+/-抗PD-L1组处理增加肿瘤中MHC-I和PD-L1的MFI(MHC-I(p＝0.0354，p＝0.0044)PD-L1(p＝0.0127，p＝0.0018))。

图5A说明了与溶媒组相比，在化合物1+/-抗PD-L1组处理中，肿瘤微环境中的TAM群体减少(P＝0.0072，P＝0.0098)。相对于溶媒组，在用化合物1+/-抗PD-L1组处理进行处理的小鼠的肿瘤微环境中，MDSC减少(p＝0.0058，p＝0.0083)。

图5B说明了与溶媒组相比，在用化合物1+/-抗PD-L1组处理进行处理的小鼠的肿瘤微环境中，CD8 T细胞群体的频率增加(P＝0.0058，p＝0.008)。与溶媒组相比，在用化合物1+/-抗PD-L1处理的小鼠的肿瘤微环境中，CD4 T细胞群体和NK细胞的频率增加(CD4(p＝0.0067，p＝0.002)和NK(p＝0.013，p＝0.024))。

图6A说明了与溶媒组相比，在化合物1+/-抗PD-L1组处理中，表达IFNg或TNFa的CD8群体的频率增加(IFNg(p＝0.0002，p＝0.0001)，TNFa(p＝0.0016，p＝0.0035))。相对于溶媒，在用化合物1+抗PD-L1组处理的小鼠中表达GZMB的CD8的频率增加(p＝0.0137)。与溶媒组相比，在化合物1+/-抗PD-L1组中观察到CD8群体的多功能性(IFNg和TNFa的共表达)增加(P＝0.0008，P＝0.0011)。

图6B说明了与溶媒组相比，用化合物1+抗PD-L1处理的小鼠增加了表达活化标志物的CD8 T细胞群体的总数(KI-67((p＝0.0127)，CD69(p＝0.0009)，ICOS(p＝0.001))。

具体实施方式

除非另外定义，否则本文所用的所有科学技术术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。参见例如：Singleton等人，DICTIONARY OFMICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY，第2版，J.Wiley&Sons(New York,NY 1994)；Sambrook等人，MOLECULAR CLONING,A LABORATORY MANUAL，Cold Springs Harbor Press(Cold Springs Harbor,NY 1989)。与本文所述的任何方法、设备和材料类似或等效的方法、设备和材料均可用于本发明的实践中。

提供以下定义旨在有利于理解本文频繁使用的某些术语，并无限制本公开范围之意。本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。

如本文所用且除非另外规定，否则当术语“约”和“大约”指组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比时，意指本领域普通技术人员所公知的提供与从该指定的剂量、量或重量百分比获得的药理效应等效的剂量、量或重量百分比。等效剂量、量或重量百分比可在指定剂量、量或重量百分比的30％、20％、15％、10％、5％、1％或更少的范围内。

“化合物1”是指具有以下结构的化合物：

具有化学名称(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺环[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺的化合物。

术语“药用”是指分子实体和组合物当视情况而定施用于动物(诸如，例如，人)时不产生不利的、过敏的或其他不良反应。

本发明的化合物可以是盐的形式，诸如药用盐。“药用盐”包括酸加成盐和碱加成盐。“药用酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些盐，所述盐保留了游离碱的生物有效性和性质，并且在生物学上或其他方面均不是非预期的，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双氢萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

术语“药用碱加成盐”包括衍生自无机碱的那些盐，诸如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。具体的碱加成盐是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、肼苯胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。具体的有机无毒碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨丁三醇、二环己胺、胆碱和咖啡因。

在一些实施方案中，盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精、己二酸盐、甲酸盐、乙醇酸盐、棕榈酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、糠酸盐(例如，2-糠酸盐或3-糠酸盐)、萘二磺酸盐(萘-1,5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙磺酸盐(乙烷-1,2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、异硫氰酸盐(2-羟基乙基磺酸盐)、2-均三甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、2,5-二氯苯磺酸盐、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、甲基苯磺酸盐(2-间苯磺酸盐)、萘磺酸盐(2-萘磺酸盐)、樟脑磺酸盐(樟脑-10-磺酸盐，例如，(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐)、谷氨酸盐、戊二酸盐、马尿酸盐(2-(苯甲酰氨基)乙酸盐)、乳清酸盐、二甲苯酸盐(对二甲苯-2-磺酸盐)和帕莫酸盐(2,2'-二羟基-1,1'-二萘甲烷-3,3'-二羧酸酯)。

术语“抑制”和“减少”，或这些术语的任何变型，包括任何可测量的降低或完全抑制，以达到预期结果。例如，可以降低约、至多约、或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多，或其中可衍生的任何范围，与正常相比活性减少。

术语“PD-L1结合拮抗剂”、“PD-L1抑制剂”和“PD-L1阻断抗体”在本文中可互换使用并且是指降低、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其结合配偶体中的一者或多者(诸如PD-1和/或B7-1)相互作用产生的信号传导的分子。在一些情况下，PD-L1结合拮抗剂为抑制PD-L1与其结合配偶体的结合的分子。在一具体方面，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1和/或B7-1的结合。在一些情况下，PD-L1结合拮抗剂包括抗PD-L1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和其他降低、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其结合配偶体中的一者或多者(诸如PD-1和/或B7-1)相互作用产生的信号转导的分子。在一种情况下，PD-L1结合拮抗剂减少由或通过T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的通过PD-L1的信号传导所介导的负共刺激信号，从而使功能障碍的T细胞功能障碍较少(例如，提高效应子对抗原识别的应答)。在一些情况下，PD-L1结合拮抗剂与PD-L1结合。在一些情况下，PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)。示例性抗PD-L1拮抗剂抗体包括阿特珠单抗、MDX-1105、MEDI4736(德瓦鲁单抗(durvalumab))、MSB0010718C(阿维单抗(avelumab))、SHR-1316、CS1001、恩沃利单抗(envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利单抗(cosibelimab)、洛达利单抗(lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007和HS-636。在一优选的方面，PD-L1结合拮抗剂为阿特珠单抗。

术语“程序性死亡配体1”和“PD-L1”在本文中是指天然序列人PD-L1多肽。天然序列PD-L1多肽在Uniprot登录号Q9NZQ7下提供。例如，天然序列PD-L1可以具有如Uniprot登录号Q9NZQ7-1(同等型1)中所述的氨基酸序列。在另一示例中，天然序列PD-L1可以具有如Uniprot登录号Q9NZQ7-2(同等型2)中所述的氨基酸序列。在又一示例中，天然序列PD-L1可以具有如Uniprot登录号Q9NZQ7-3(同等型3)中所述的氨基酸序列。PD-L1在本领域中也称为“程序性细胞死亡1配体1”、“PDCD1LG1”、“CD274”、“B7-H”和“PDL1”。

当提及可变结构域中的残基(大约为轻链的残基1-107和重链的残基1-113)时，通常使用Kabat编号系统(例如，Kabat等人,Sequences of Immunological Interest.第5版，美国卫生与公众服务部，国立卫生研究院，马里兰州贝塞斯达(1991))。当提及免疫球蛋白重链恒定区中的残基时，通常使用“EU编号系统”或“EU索引”(例如，上述Kabat等人所报道的EU索引)。“Kabat所述的EU索引”是指人类IgG1 EU抗体的残基编号。

出于本文的目的，“阿特珠单抗”为Fc工程化的、人源化的、非糖基化的IgG1κ免疫球蛋白，其结合PD-L1并且包含SEQ ID NO:1的重链序列和SEQ ID NO:2的轻链序列。阿特珠单抗在重链上的位置297处包含单个氨基酸取代(天冬酰胺到丙氨酸)(N297A)，使用Fc区氨基酸残基的EU编号，这导致与Fc受体结合最小的非糖基化抗体。阿特珠单抗也在以下文献中描述：WHO药物信息(国际药用物质非专利名称)，提议的INN：清单112，第28卷，第4期，在2015年1月16日发表(见第485页)。

在一些情况下，抗PD-L1抗体包含(a)VH，其包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少95％序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列，或包含SEQ ID NO:1的序列；(b)VL，其包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少95％序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列，或包含SEQ ID NO:2的序列；或(c)如(a)中所述的VH和如(b)中所述的VL。

在一个实施方案中，抗PD-L1抗体包括阿特珠单抗，其包含：

(a)以下重链(VH)氨基酸序列：

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:1)，和

(b)以下轻链(VL)氨基酸序列：

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:2)。

术语“癌症”是指由部分身体中异常细胞不受控制的分裂引起的疾病。在一种情况下，癌症为肺癌。在另一情况下，癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一种情况下，癌症为头颈部癌。在另一情况下，癌症为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。在一种情况下，癌症为黑素瘤。在另一情况下，癌症为BRAF野生型(WT)黑素瘤。

如本文所使用，“治疗”包含用有效量的治疗剂(例如，阿特珠单抗或化合物1)或治疗剂的组合(例如，阿特珠单抗与化合物1)进行有效癌症治疗。治疗可以是一线治疗(例如，患者可能之前未治疗或不曾接受过先前全身性疗法)，或者二线或后续治疗。例如，如果减轻或消除了与本文所述的癌症相关联的一种或多种症状，包括但不限于减少癌细胞增殖(或破坏癌细胞)、减轻由疾病引起的症状、提高罹患疾病的患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量和/或延长患者的生存期，则该患者成功得到“治疗”。

术语疾病的“延迟进展”是指推迟、阻碍、减缓、放缓、稳定和/或延缓本文所述的癌症的进展。这种延迟可具有不同的时间长度，具体取决于本文所述癌症的病史和/或待治疗的患者。对于本领域技术人员显而易见的是，充分或显著延迟实际上可以涵盖预防，因为患者不会罹患癌症。

在本文中，“有效量”是指本文所述的治疗剂(例如，阿特珠单抗和/或化合物1)实现治疗效果的量。在一些实例中，治疗剂或治疗剂组合的有效量是达到本文提供的临床终点的药剂或药剂组合的量。本文的有效量可以根据诸如患者的疾病状态、年龄、性别和体重以及药剂在患者中引起预期应答的能力等因素而变化。有效量也是治疗有益作用超过治疗的任何毒性或有害作用的量。在一些实施方案中，有效量的药物可具有以下作用：减少癌细胞数量；减小肿瘤大小；抑制(即，减慢或停止)癌细胞向周围器官中的浸润；抑制(即，减慢或停止)肿瘤转移；抑制(即，减慢或停止)肿瘤生长；和/或缓解与疾病相关联的症状中的一种或多种。有效量可以一次或多次施用。本文所述的药物、化合物、药物组合物或组合疗法的有效量可以是足以直接或间接地进行治疗的量。

“客观应答率”或“ORR”是指研究者根据RECIST v1.1确定的在两个连续的3 4周的时期内发生确认的完全应答或部分应答的患者百分比。

“应答持续时间”或“DOR”是指研究者根据RECIST v1.1确定的从首次发生有记录的客观应答到疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。

“无进展存活期”或“PFS”是指研究者根据RECIST v1.1确定的从入组到首次记录的发生疾病进展的日期或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。

如本文所用，“完全应答”和“CR”是指所有靶病灶消失和(如果适用)肿瘤标志物水平正常化。

如本文所用，“部分应答”和“PR”是指一个或多个非靶病灶持续存在和/或(如果适用)肿瘤标志物水平维持在正常限值以上。PR也可以指靶病灶的直径的和减小3 30％，在不存在CR的情况下，出现新病灶，以及非靶病灶发生明确进展。

“施用期”或“周期”是指包含施用本文所述的一种或多种药剂(例如，化合物1和阿特珠单抗)的时间段以及不包含施用本文所述的药剂中的一种或多种药剂的任选的时间段。例如，一个周期总共可以为21天并且包括在该周期的每一天施用一种或多种本文所述的药剂(例如，化合物1和阿特珠单抗)。在另一实例中，周期的长度总共可以为28天并且包括施用本文所述的一种或多种药剂(例如，化合物1和阿特珠单抗)持续21天和七天休息期。“休息期”是指其中不施用本文所述的药剂(例如，化合物1和阿特珠单抗)中的至少一种药剂的时间段。在一个实施方案中，休息期是指其中不施用本文所述的任何药剂(即化合物1和阿特珠单抗)的时间段。在一些情况下，本文所提供的休息期可以包括施用另一并非化合物1或阿特珠单抗的药剂。在此类情况下，在休息期期间施用另一种药剂不应干扰或损害本文所述的药剂的施用。在一情况下，本文所用的周期是指没有休息期的21天周期。

“给药方案”是指本文所述的药剂的施用期，其包含一个或多个周期，其中每个周期可以包括在不同的时间或以不同的量施用本文所述的药剂。

“QD”是指每天一次施用本文所述的药剂。

“BID”是指每天两次施用本文所述的药剂。

“Q3W”是指每三周一次施用本文所述的药剂。

“PO”是指口服施用本文所述的药剂。

“IV”是指静脉内施用本文所述的任何药剂。

分级的不良事件是指通过NCI CTCAE确定的严重程度分级等级。在一实施方案中，不良事件根据下表进行分级。

术语“患者”是指人类患者。患者可以是成年人。

本文的术语“抗体”具体地覆盖单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。在一种情况下，抗体为全长单克隆抗体。

如本文所用，术语IgG“同种型”或“亚类”是指由免疫球蛋白恒定区的化学和抗原特征定义的免疫球蛋白的任何亚类。

根据其重链恒定结构域的氨基酸序列，可以将抗体(免疫球蛋白)分为不同的类别。免疫球蛋白主要分为五类：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且它们中的一些可以进一步分为亚类(同种型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、γ、ε、γ和μ。不同种类的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是众所周知的，并在例如以下文献中有一般描述：Abbas等人Cellular and Mol.Immunology，第4版(W.B.Saunders,Co.,2000)。抗体可以是较大融合分子的一部分，该融合分子是通过抗体与一个或多个其他蛋白质或肽的共价或非共价缔合形成的。

术语“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”在本文中可互换使用，是指其基本上完整形式的抗体而不是如下文定义的抗体片段。该术语是指包含Fc区的抗体。

本文的术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C末端区，该C末端区包含恒定区的至少一部分。该术语包括天然序列Fc区和变体Fc区。在一个方面，人IgG重链Fc区从Cys226或从Pro230延伸至重链的羧基末端。然而，由宿主细胞产生的抗体可以经历对来自重链C末端的一个或多个(特别是一个或两个)氨基酸的翻译后裂解。因此，由宿主细胞通过表达编码全长重链的特定核酸分子产生的抗体可以包括全长重链，或者所述抗体可以包括全长重链的切割变体。这可能是其中重链的最后两个C末端氨基酸为甘氨酸(G446)和赖氨酸(K447)的情况。因此，Fc区的C末端赖氨酸(K447)或C末端甘氨酸(G446)和赖氨酸(K447)可以存在或可以不存在。如果没有另做指示，则包括Fc区的重链的氨基酸序列在本文中表示为没有C末端赖氨酸(K447)。在一方面，包括如本文所指定的Fc区的重链包含在根据本文公开的抗体中，该重链包含额外的C末端甘氨酸-赖氨酸二肽(G446和K447)。在一方面，包括如本文所指定的Fc区的重链包含在根据本文公开的抗体中，该重链包含额外的C末端甘氨酸残基(G446)。在一方面，包括如本文所指定的Fc区的重链包含在根据本文公开的抗体中，该重链包含额外的C末端赖氨酸残基(K447)。在一实施方案中，Fc区含有重链的单个氨基酸取代N297A。除非本文另外规定，否则Fc区或恒定区中氨基酸残基的编号是根据EU编号系统(也称为EU索引)，如在Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991中所述。

“裸抗体”是指不缀合至异源部分(例如，细胞毒性部分)或放射性标记的抗体。裸抗体可存在于药物组合物中。

“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选包含其抗原结合区。在一些情况下，本文所述的抗体片段是抗原结合片段。抗体片段的示例包括Fab、Fab'、F(ab')₂和Fv片段；双体抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如，scFv)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。

如本文所用，术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，即，除了可能的变体抗体(例如，含有天然存在的突变或在单克隆抗体制剂的生产期间产生，此类变体通常以少量形式存在)之外，包括该群体的个别抗体具有同一性和/或结合相同表位。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，单克隆抗体制剂中的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。因此，修饰语“单克隆”表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得的，并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，根据本发明的单克隆抗体可以通过多种技术制备，包括但不限于杂交瘤方法、重组DNA方法、噬菌体展示方法，以及利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法。

如本文所用的术语“高变区”或“HVR”是指抗体可变结构域中在序列上高变并确定抗原结合特异性的各个区域，例如“互补决定区”(“CDR”)。

通常，抗体包含六个CDR；三个在VH中(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，并且三个在VL中的(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。本文中的示例性CDR包括：

(a)出现在以下氨基酸残基处的高可变环：26至32(L1)、50至52(L2)、91至96(L3)、26至32(H1)、53至55(H2)和96至101(H3)(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196:901-917(1987))；

(b)在氨基酸残基24-34(L1)、50-56(L2)、89-97(L3)、31-35b(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)(Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))处发生的CDR；以及

(c)出现在以下氨基酸残基处的抗原接触点：27c至36(L1)、46至55(L2)、89至96(L3)、30至35b(H1)、47至58(H2)，以及93至101(H3)(MacCallum等人，J.Mol.Biol.262:732-745(1996))。

除非另外指明，否则CDR根据出处同上的Kabat等人所述的方法确定。本领域的技术人员将理解，CDR名称也可以根据出处同上的Chothia所述的方法、出处同上的McCallum所述的方法或者任何其他在科学上接受的命名系统来确定。

“框架”或“FR”是指除互补决定区(CDR)之外的可变结构域残基。可变结构域的FR通常由以下四个FR结构域组成：FR1、FR2、FR3和FR4。因此，CDR和FR序列通常在VH(或VL)中以如下序列出现：FR1-CDR-H1(CDR-L1)-FR2-CDR-H2(CDR-L2)-FR3-CDR-H3(CDR-L3)-FR4。

术语“Kabat所述的可变结构域残基编号”或“Kabat所述的氨基酸位置编号”及其变型是指在上述Kabat等人的文献中提出的用于抗体的编译的重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。使用该编号系统，实际线性氨基酸序列可能包含较少或附加的氨基酸，其对应于可变结构域的FR或HVR的缩短或插入。例如，重链可变结构域可在H2的残基52之后包括单个氨基酸插入片段(根据Kabat编号的残基52a)以及重链FR残基82之后的插入残基(例如，根据Kabat编号的残基82a、82b和82c等)。可通过将抗体序列与“标准”Kabat编号序列的同源性区域进行比对来确定给定抗体的残基的Kabat编号。

术语“包装插页”用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明书，其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应证、用法、剂量、施用、组合疗法、禁忌和/或警告的信息。

如本文所用，“与……组合”是指除了施用一种治疗模式外，还施用另一治疗模式，例如，包括施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)和化合物1或其药用盐的治疗方案。这样，“与……组合”是指在向患者施用一种治疗方式之前、期间或之后施用另一种治疗方式。

与一种或多种其他药物“同时”施用的药物是在同一治疗周期内，在与一种或多种其他药物的治疗的同一天，以及任选地与一种或多种其他药物同时施用。例如，对于每三周给予的癌症治疗，在三周周期的第1天分别施用同时施用的药物。

组合疗法

本文提供了包含化合物1或其药用盐以及PD-L1结合拮抗剂的组合疗法(组合物)。

在一些情况下，PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。本文考虑并描述了多种抗PD-L1抗体。在本文的任何情况下，分离的抗PD-L1抗体可以与人PD-L1(例如UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q9NZQ7-1中所示的人PD-L1，或其变体)结合。在一些情况下，抗PD-L1抗体能够抑制PD-L1与PD-1之间和/或PD-L1与B7-1之间的结合。在一些情况下，抗PD-L1抗体为单克隆抗体。在一些情况下，抗PD-L1抗体为选自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')2片段组成的组的抗体片段。在一些情况下，抗PD-L1抗体为人源化抗体。在一些情况下，抗PD-L1抗体为人抗体。示例性抗PD-L1抗体包括阿特珠单抗、MDX-1105、MEDI4736(德瓦鲁单抗)、MSB0010718C(阿维单抗)、SHR-1316、CS1001、恩沃利单抗、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利单抗、洛达利单抗、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007和HS-636。可用于本发明方法的抗PD-L1抗体的示例及其制备方法在国际专利申请公开号WO2010/077634和美国专利号8,217,149中描述，其各自通过引用整体并入本文。在一个优选的实施方案中，PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。在一个更优选的实施方案中，抗PD-L1抗体为阿特珠单抗。

在一些情况下，抗PD-L1抗体包含：

(a)分别为GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:3)、AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:4)和RHWPGGFDY(SEQ ID NO:5)的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3序列，和

(b)分别为RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:6)、SASFLYS(SEQ ID NO:7)和QQYLYHPAT(SEQID NO:8)的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3序列。

在一个实施方案中，抗PD-L1抗体包含：

(a)包含以下氨基酸序列的重链可变区(VH)：

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:9)，和

(b)包含以下氨基酸序列的轻链可变区(VL)：

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:10)。

在一些情况下，抗PD-L1抗体包含(a)VH，其包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少95％序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列，或包含SEQ ID NO:9的序列；(b)VL，其包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少95％序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列，或包含SEQID NO:10的序列；或(c)如(a)中所述的VH和如(b)中所述的VL。

在一个实施方案中，抗PD-L1抗体包括阿特珠单抗，其包含：

(a)以下重链氨基酸序列：

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:1)，和

(b)以下轻链氨基酸序列：

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:2)。

在一些情况下，抗PD-L1抗体为阿维单抗(CAS登记号：1537032-82-8)。阿维单抗，也称为MSB0010718C，是人单克隆IgG1抗PD-L1抗体(默克集团(Merck KGaA)，辉瑞公司)。

在一些情况下，抗PD-L1抗体为德瓦鲁单抗(CAS登记号：1428935-60-7)。德瓦鲁单抗，也称为MEDI4736，为WO 2011/066389和US 2013/034559中所述的Fc优化的人单克隆IgG1κ抗PD-L1抗体(MedImmune，AstraZeneca)。

在一些情况下，抗PD-L1抗体为MDX-1105(百时美施贵宝公司(Bristol MyersSquibb))。MDX-1105，也称为BMS-936559，为WO 2007/005874中所述的抗PD-L1抗体。

在一些情况下，抗PD-L1抗体为LY3300054(礼来公司(Eli Lilly))。在一些情况下，抗PD-L1抗体为STI-A1014(索伦托公司)。STI-A1014是人抗PD-L1抗体。在一些情况下，抗PD-L1抗体为KN035(苏州康宁杰瑞公司(Suzhou Alphamab))。KN035是从骆驼噬菌体展示文库生成的单结构域抗体(dAB)。

在一些情况下，抗PD-L1抗体包含可裂解的部分或接头，当被(例如，通过肿瘤微环境中的蛋白酶)裂解时，该部分或连接子活化抗体抗原结合结构域以使其结合其抗原，例如，通过去除非结合空间部分进行。在一些情况下，抗PD-L1抗体为CX-072(CytomXTherapeutics)。

在一些情况下，抗PD-L1抗体包含来自以下专利中描述的抗PD-L1抗体的六个HVR序列(例如，三个重链HVR和三个轻链HVR)和/或重链可变结构域和轻链可变结构域：US20160108123、WO 2016/000619、WO 2012/145493、美国专利号9,205,148、WO 2013/181634或WO 2016/061142。

在更进一步具体方面，抗PD-L1抗体具有降低的或最小的效应子功能。在又一具体方面，最小的效应子功能来自“无效应子的Fc突变”或糖基化突变。在更进一步的情况下，无效应子Fc突变是恒定区中的N297A或D265A/N297A取代。在更进一步的情况下，无效应子Fc突变是恒定区中的N297A取代。在一些情况下，分离的抗PD-L1抗体为糖基化的。抗体的糖基化通常为N-连接或O-连接的。N-连接的是指碳水化合物部分连接至天冬酰胺残基的侧链。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸(其中X为脯氨酸以外的任何氨基酸)为用于将碳水化合物部分酶促连接至天冬酰胺侧链的识别序列。因此，多肽中这些三肽序列中任一者的存在产生潜在的糖基化位点。O-联糖基化是指糖N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一者与羟基氨基酸(最通常为丝氨酸或苏氨酸，尽管也可以使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸)的连接。通过改变氨基酸序列以去除上述三肽序列之一(对于N-连接的糖基化位点)，可以方便地从抗体去除糖基化位点。可以通过将糖基化位点内的天冬酰胺、丝氨酸或苏氨酸残基取代为另一氨基酸残基(例如，甘氨酸、丙氨酸或保守取代)来进行变异。

在一个方面，本文提供了一种包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法。在一个实施方案中，本文所述的组合疗法可用于治疗如本文所述的某些类型的肺癌、头颈部癌和/或黑素瘤。在一实施方案中，肺癌为NSCLC。在一个实施方案中，头颈部癌为HNSCC。在一个实施方案中，黑素瘤为BRAF WT黑素瘤。在一个实施方案中，化合物1为游离碱。在另一实施方案中，化合物1为化合物1的药用盐。

在一个方面，本文提供了一种组合疗法(例如，组合物)，其包括在第一21天周期的第1至21天QD施用的化合物1或其药用盐；以及抗PD-L1抗体。

在一个方面，本文提供了一种组合疗法，其包含在第一21天周期的第1至21天QD施用的化合物1或其药用盐，并且在第一21天周期的第1天Q3W施用的阿特珠单抗。

在一个方面，本文提供了一种组合疗法，其包含在第一21天周期的第1至21天QD施用的化合物1或其药用盐，并且在第一21天周期的第1天Q2W施用的阿特珠单抗。在一个此类实施方案中，以840mg的量Q2W施用阿特珠单抗。在一个此类实施方案中，根据包装插页Q2W施用阿特珠单抗。

在本文所述的组合疗法的一个实施方案中，以固定剂量QD施用的形式来施用化合物1或其药用盐。在一个实施方案中，通过口服(PO)施用，其中以片剂或胶囊配制化合物1或其药用盐。在一此类实施方案中，以薄膜包衣片剂配制(和施用)化合物1或其药用盐。在另一此类实施方案中，以胶囊施用化合物1。

在本文所述的组合疗法的一个实施方案中，以约5mg至250mg、5mg至200mg、5mg至150mg、5mg至125mg、5mg至120mg、5mg至110mg、5mg至100mg、5mg至80mg、5mg至75mg、5mg至60mg、5mg至50mg、5mg至40mg、5mg至20mg、5mg至10mg、20mg至250mg、20mg至200mg、20mg至150mg、20mg至100mg、20mg至80mg、20mg至75mg、20mg至60mg、20mg至40mg、40mg至250mg、40mg至200mg、40mg至150mg、40mg至100mg、40mg至80mg、40mg至60mg、60mg至250mg、60mg至200mg、60mg至150mg、60mg至100mg或60mg至80mg的量QD施用化合物1或其药用盐。

在本文所述的组合疗法的一个实施方案中，以约5mg至250mg、5mg至200mg、5mg至150mg、5mg至125mg、5mg至120mg、5mg至110mg、5mg至100mg、5mg至80mg、5mg至75mg、5mg至60mg、5mg至50mg、5mg至40mg、5mg至20mg、5mg至10mg、20mg至250mg、20mg至200mg、20mg至150mg、20mg至100mg、20mg至80mg、20mg至75mg、20mg至60mg、20mg至40mg、40mg至250mg、40mg至200mg、40mg至150mg、40mg至100mg、40mg至80mg、40mg至60mg、60mg至250mg、60mg至200mg、60mg至150mg、60mg至100mg或60mg至80mg的量BID施用化合物1或其药用盐。

在另一实施方案中，以约5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg或150mg的量QD施用化合物1或其药用盐。在另一实施方案中，以约5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg或150mg的量BID施用化合物1或其药用盐。在另一实施方案中，以约20mg、40mg、50mg、60mg或80mg的量QD施用化合物1或其药用盐。在另一实施方案中，以约20mg、40mg、50mg、60mg或80mg的量BID施用化合物1或其药用盐。

在本文所述的组合疗法的一个实施方案中，根据包装插页施用PD-L1结合拮抗剂。在一个优选实施方案中，PD-L1结合拮抗剂是阿特珠单抗。

作为一般性提议，向人施用的PD-L1结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)的治疗有效量将在约0.01mg/kg至约50mg/kg患者体重的范围内，无论通过一次或多次施用。

在一些例示性实施方案中，例如，以每日、每周、每两周、每三周或每四周施用约0.01mg/kg至约45mg/kg、约0.01mg/kg至约40mg/kg、约0.01mg/kg至约35mg/kg、约0.01mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约25mg/kg、约0.01mg/kg至约20mg/kg、约0.01mg/kg至约15mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约5mg/kg或约0.01mg/kg至约1mg/kg的剂量施用PD-L1结合拮抗剂。

在一种情况下，PD-L1结合拮抗剂以约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg或约1500mg的剂量向人施用。在一些情况下，PD-L1结合拮抗剂可以以约1000mg至约1400mg的剂量每三周施用(例如，每三周约1100mg至约1300mg，例如，每三周约1150mg至约1250mg)。

在一个优选的实施方案中，本文所述的组合疗法包含如本文所述的化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗，其中以每两周约840mg、每三周约1200mg或每四周约1680mg的剂量向患者静脉内施用阿特珠单抗。在一个优选的实施方案中，本文所述的组合疗法包含如本文所述的化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗，其中以约1200mg Q3W的剂量向患者静脉内施用阿特珠单抗。

在一个实施方案中，本文所述的组合疗法用于治疗肺癌。在一个特定实施方案中，组合疗法包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗，其中该组合疗法用于治疗肺癌。在一个此类实施方案中，肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一个此类实施方案中，NSCLC为局部晚期或转移性NSCLC。在另一此类实施方案中，NSCLC不具有EGFR或ALK改变。

在一个实施方案中，本文所述的组合疗法用于治疗头颈部癌。在一个此类实施方案中，头颈部癌为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。在一个特定实施方案中，组合疗法包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗，其中该组合疗法用于治疗HNSCC。在一个此类实施方案中，HNSCC为涉及口咽、口腔、喉或下咽的复发性或转移性HNSCC。

在一个实施方案中，本文所述的组合疗法用于治疗黑素瘤。在一个特定实施方案中，组合疗法包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗，其中该组合疗法用于治疗黑素瘤。在一个此类实施方案中，黑素瘤为局部晚期或转移性(例如，复发性或新生IV期)黑素瘤。在另一此类实施方案中，黑素瘤为不可切除的局部晚期(例如，III期)皮肤黑素瘤。在此类实施方案中，黑素瘤为BRAF WT黑素瘤。

在又另一方面，本文提供了一种可用于治疗如本文所述的肺癌的组合疗法，其中该组合疗法包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗，其中在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐，并且在第一21天周期的第1天Q3W施用阿特珠单抗。在一实施方案中，肺癌为NSCLC。

在又另一方面，本文提供了一种可用于治疗如本文所述的头颈部癌的组合疗法，其中该组合疗法包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗，其中在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐，并且在第一21天周期的第1天Q3W施用阿特珠单抗。在一个实施方案中，头颈部癌为HNSCC。

在又另一方面，本文提供了一种可用于治疗如本文所述的黑素瘤的组合疗法，其中该组合疗法包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗，其中在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐，并且在第一21天周期的第1天Q3W施用阿特珠单抗。在一个实施方案中，黑素瘤为BRAF WT黑素瘤。

在又另一方面，本文提供了一种可用于治疗如本文所述的肺癌的组合疗法，其中该组合疗法包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗，其中在第一21天周期的第1至21天以约5mg至100mg的量QD施用化合物1或其药用盐，并且在第一21天周期的第1天以约1200mg的量Q3W施用阿特珠单抗。在一个此类实施方案中，肺癌为如本文所述的NSCLC。

在又另一方面，本文提供了一种可用于治疗如本文所述的头颈部癌的组合疗法，其中该组合疗法包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗，其中在第一21天周期的第1至21天以约5mg至100mg的量QD施用化合物1或其药用盐，并且在第一21天周期的第1天以约1200mg的量Q3W施用阿特珠单抗。在一个实施方案中，头颈部癌为HNSCC。

在又另一方面，本文提供了一种可用于治疗如本文所述的黑素瘤的组合疗法，其中该组合疗法包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗，其中在第一21天周期的第1至21天以约5mg至100mg的量QD施用化合物1或其药用盐，并且在第一21天周期的第1天以约1200mg的量Q3W施用阿特珠单抗。在一个实施方案中，黑素瘤为BRAF WT黑素瘤。

在又另一方面，本文提供了一种用于治疗肺癌的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法，其中在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐，并且在第一21天周期的第1天Q3W施用阿特珠单抗。在一实施方案中，肺癌为NSCLC。

在又另一方面，本文提供了一种用于治疗头颈部癌的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法，其中在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐，并且在第一21天周期的第1天Q3W施用阿特珠单抗。在一个实施方案中，头颈部癌为HNSCC。

在又另一方面，本文提供了一种用于治疗黑素瘤的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法，其中在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐，并且在第一21天周期的第1天Q3W施用阿特珠单抗。在一个实施方案中，黑素瘤为BRAF WT黑素瘤。

在又另一方面，本文提供了一种用于治疗肺癌的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法，其中在第一21天周期的第1至21天以约5mg至100mg的量QD施用化合物1或其药用盐，并且在第一21天周期的第1天以约1200mg的量Q3W施用阿特珠单抗。在一个此类实施方案中，肺癌为如本文所述的NSCLC。

在又另一方面，本文提供了一种用于治疗头颈部癌的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法，其中在第一21天周期的第1至21天以约5mg至100mg的量QD施用化合物1或其药用盐，并且在第一21天周期的第1天以约1200mg的量Q3W施用阿特珠单抗。在一个实施方案中，头颈部癌为HNSCC。

在又另一方面，本文提供了一种用于治疗黑素瘤的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法，其中在第一21天周期的第1至21天以约5mg至100mg的量QD施用化合物1或其药用盐，并且在第一21天周期的第1天以约1200mg的量Q3W施用阿特珠单抗。在一个实施方案中，黑素瘤为BRAF WT黑素瘤。

治疗方法

本文也提供了治疗有此需要的患者的肺癌(例如，NSCLC)、头颈部癌(例如，HNSCC)或黑素瘤(例如，BRAF WT黑素瘤)的方法。在一个实施方案中，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含化合物1或其药用盐以及PD-L1结合拮抗剂。在另一实施方案中，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗。

在一个方面，本文提供了一种治疗有此需要的患者的肺癌的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含化合物1或其药用盐以及PD-L1结合拮抗剂。在另一方面，本文提供了一种治疗有此需要的患者的肺癌的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗。在一实施方案中，肺癌为NSCLC。

在一个方面，本文提供了一种治疗有此需要的患者的头颈部癌的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含化合物1或其药用盐以及PD-L1结合拮抗剂。在另一方面，本文提供了一种治疗有此需要的患者的头颈部癌的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗。在一个实施方案中，头颈部癌为HNSCC。

在一个方面，本文提供了一种治疗有此需要的患者的黑素瘤的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含化合物1或其药用盐以及PD-L1结合拮抗剂。在另一方面，本文提供了一种治疗有此需要的患者的黑素瘤的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗。在一个实施方案中，黑素瘤为BRAF WT黑素瘤。

在本文所述的方法的一个实施方案中，以固定剂量QD施用来施用化合物1或其药用盐。在本文所述的方法的另一实施方案中，以固定剂量BID施用来施用化合物1或其药用盐。在一个实施方案中，通过口服(PO)施用，其中以片剂或胶囊配制化合物1或其药用盐。在一个实施方案中，以约5mg至250mg、5mg至200mg、5mg至150mg、5mg至125mg、5mg至120mg、5mg至110mg、5mg至100mg、5mg至80mg、5mg至75mg、5mg至60mg、5mg至50mg、5mg至40mg、5mg至20mg、5mg至10mg、20mg至250mg、20mg至200mg、20mg至150mg、20mg至100mg、20mg至80mg、20mg至75mg、20mg至60mg、20mg至40mg、40mg至250mg、40mg至200mg、40mg至150mg、40mg至100mg、40mg至80mg、40mg至60mg、60mg至250mg、60mg至200mg、60mg至150mg、60mg至100mg或60mg至80mg的量QD施用化合物1或其药用盐。

在另一实施方案中，化合物1或其药用盐被调配为片剂并且以约5mg至100mg的量QD施用。在一个实施方案中，以约10mg的量QD施用化合物1或其药用盐。在一个实施方案中，以约20mg的量QD施用化合物1或其药用盐。在一个实施方案中，以约40mg的量QD施用化合物1或其药用盐。在一个实施方案中，以约60mg的量QD施用化合物1或其药用盐。在一个实施方案中，以约80mg的量QD施用化合物1或其药用盐。

在本文所述的方法的一个实施方案中，以约5mg至250mg、5mg至200mg、5mg至150mg、5mg至125mg、5mg至120mg、5mg至110mg、5mg至100mg、5mg至80mg、5mg至75mg、5mg至60mg、5mg至50mg、5mg至40mg、5mg至20mg、5mg至10mg、20mg至250mg、20mg至200mg、20mg至150mg、20mg至100mg、20mg至80mg、20mg至75mg、20mg至60mg、20mg至40mg、40mg至250mg、40mg至200mg、40mg至150mg、40mg至100mg、40mg至80mg、40mg至60mg、60mg至250mg、60mg至200mg、60mg至150mg、60mg至100mg或60mg至80mg的量BID施用化合物1或其药用盐。

在本文所述的方法的一个实施方案中，例如，以每日、每周、每两周、每三周或每四周施用约0.01mg/kg至约45mg/kg、约0.01mg/kg至约40mg/kg、约0.01mg/kg至约35mg/kg、约0.01mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约25mg/kg、约0.01mg/kg至约20mg/kg、约0.01mg/kg至约15mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约5mg/kg或约0.01mg/kg至约1mg/kg的剂量施用阿特珠单抗。

在一种情况下，阿特珠单抗以约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg或约1500mg的剂量向人施用。在一些情况下，阿特珠单抗可以以约1000mg至约1400mg的剂量每三周施用(例如，每三周约1100mg至约1300mg，例如，每三周约1150mg至约1250mg)。

在本文所述的方法的一个优选的实施方案中，如本文所述施用化合物1或其药用盐，并且以约1200mg Q3W的剂量向患者静脉内施用阿特珠单抗。

在一个实施方案中，本文所述的方法进一步包括导入期(run-in period)。导入期的长度可以为约1至14天。在一个此类实施方案中，导入期包括14天。在另一此类实施方案中，导入期为14天，并且在导入期的第1天施用化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗。在一个此类实施方案中，在导入期的第8天单独施用且其后QD施用化合物1或其药用盐。

本文提供的方法可以包括施用本文所述的组合疗法作为给药方案的一部分。在一此类实施方案中，给药方案包括一个或多个周期。在另一实施方案中，给药方案包括至少两个周期。在本文提供的另一方面，给药方案包括2、3、4、5、6、8、10、12、16、18、20、24、30、36、42、48、54、60、66或72个周期。在又一实施方案中，给药方案包括约2-72、2-66、2-60、2-54、2-48、2-42、2-36、2-30、2-24、2-18、2-12或2-6个周期。在一个实施方案中，给药方案包括以任意数量的周期施用如本文所述的组合疗法，直到期望的应答(例如PFS、OS、ORR和/或DOR)达到所需的结果(例如，与本文所述的对照组相比，PFS、OS、ORR和/或DOR提高)。在另一实施方案中，给药方案包括以任何数量的周期施用本文所述的组合疗法，直到产生毒性或患者经历一个或多个阻止进一步施用的不良事件(AE)。在又一实施方案中，给药方案包括以任意数量的周期施用如本文所述的组合疗法直到疾病进展。

在本文所述方法的一个实施方案中，向患者施用总计1至50个剂量的阿特珠单抗，例如，1至50个剂量、1至45个剂量、1至40个剂量、1至35个剂量、1至30个剂量、1至25个剂量、1至20个剂量、1至15个剂量、1至10个剂量、1至5个剂量、2至50个剂量、2至45个剂量、2至40个剂量、2至35个剂量、2至30个剂量、2至25个剂量、2至20个剂量、2至15个剂量、2至10个剂量、2至5个剂量、3至50个剂量、3至45个剂量、3至40个剂量、3至35个剂量、3至30个剂量、3至25个剂量、3至20个剂量、3至15个剂量、3至10个剂量、3至5个剂量、4至50个剂量、4至45个剂量、4至40个剂量、4至35个剂量、4至30个剂量、4至25个剂量、4至20个剂量、4至15个剂量、4至10个剂量、4至5个剂量、5至50个剂量、5至45个剂量、5至40个剂量、5至35个剂量、5至30个剂量、5至25个剂量、5至20个剂量、5至15个剂量、5至10个剂量、10至50个剂量、10至45个剂量、10至40个剂量、10至35个剂量、10至30个剂量、10至25个剂量、10至20个剂量、10至15个剂量、15至50个剂量、15至45个剂量、15至40个剂量、15至35个剂量、15至30个剂量、15至25个剂量、15至20个剂量、20至50个剂量、20至45个剂量、20至40个剂量、20至35个剂量、20至30个剂量、20至25个剂量、25至50个剂量、25至45个剂量、25至40个剂量、25至35个剂量、25至30个剂量、30至50个剂量、30至45个剂量、30至40个剂量、30至35个剂量、35至50个剂量、35至45个剂量、35至40个剂量、40至50个剂量、40至45个剂量或45至50个剂量。在一个优选的实施方案中，剂量是静脉内施用的。

在某些实施方案中，可以本领域已知的任何合适的方式施用本文所述组合疗法的治疗剂(例如，化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗)。例如，阿特珠单抗可以与化合物1或其药用盐相继(在不同天)或同时(在同一天或在同一治疗周期期间)施用。在一个实施方案中，在施用化合物1或其药用盐之后施用阿特珠单抗。在一些情况下，在施用化合物1之后施用阿特珠单抗，或者可以在同一天施用其药用盐。在一个实施方案中，在施用化合物1或其药用盐之后可以在同一天施用阿特珠单抗。例如，可以在每个周期的第1天施用化合物1或其药用盐，然后在每个周期的第1天施用阿特珠单抗，其中然后在21天周期的接下来20天内QD施用化合物1或其药用盐。

在一个优选的实施方案中，阿特珠单抗是静脉内施用的。在一个示例中，阿特珠单抗可以历经60分钟静脉内施用；如果可以耐受第一次输注，则所有后续输注可历经30分钟递送。在一些示例中，PD-1轴结合拮抗剂不作为静脉推注或快速注射施用。

在一个实施方案中，阿特珠单抗根据下表施用：

本文也提供了用于治疗有此需要的患者的肺癌(例如，NSCLC)、头颈部癌(例如，HNSCC)或黑素瘤(例如，BRAF WT黑素瘤)的方法，其中该方法包括向该患者施用包含有效量的化合物1或其药用盐以及PD-L1结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)的治疗方案。在此类方法的另一实施方案中，如本文所述QD施用且以本文所述的量(例如，5mg至100mg)施用化合物1或其药用盐。在此类方法的另一实施方案中，如本文所述Q3W施用且以本文所述的量(例如1200mg)施用阿特珠单抗。在另一此类实施方案中，在治疗方案开始之前作为如本文所述的导入期的组成部分施用化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗。在此类方法中，可以如本文所述施用化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗。

本文进一步提供了用于治疗有此需要的患者的肺癌的方法，其中该方法包括向该患者施用包含有效量的化合物1或其药用盐以及PD-L1结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)的治疗方案。在此类方法的另一实施方案中，如本文所述QD施用且以本文所述的量(例如，5mg至100mg)施用化合物1或其药用盐。在此类方法的另一实施方案中，如本文所述Q3W施用且以本文所述的量(例如1200mg)施用阿特珠单抗。在另一此类实施方案中，在治疗方案开始之前作为如本文所述的导入期的组成部分施用化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗。在此类方法中，可以如本文所述施用化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗。在一个此类实施方案中，肺癌为如本文所述的NSCLC。

本文又进一步提供了用于治疗有此需要的患者的如本文所述的头颈部癌的方法，其中该方法包括向该患者施用治疗方案，该治疗方案包含有效量的化合物1或其药用盐以及PD-L1结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)。在此类方法的另一实施方案中，如本文所述QD施用且以本文所述的量(例如，5mg至100mg)施用化合物1或其药用盐。在此类方法的另一实施方案中，如本文所述Q3W施用且以本文所述的量(例如1200mg)施用阿特珠单抗。在另一此类实施方案中，在治疗方案开始之前作为如本文所述的导入期的组成部分施用化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗。在此类方法中，可以如本文所述施用化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗。在一个实施方案中，头颈部癌为如本文所述的HNSCC。

本文也提供了用于治疗有此需要的患者的如本文所述的黑素瘤的方法，其中该方法包括向该患者施用治疗方案，该治疗方案包含有效量的化合物1或其药用盐以及PD-L1结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)。在此类方法的另一实施方案中，如本文所述QD施用且以本文所述的量(例如，5mg至100mg)施用化合物1或其药用盐。在此类方法的另一实施方案中，如本文所述Q3W施用且以本文所述的量(例如1200mg)施用阿特珠单抗。在另一此类实施方案中，在治疗方案开始之前作为如本文所述的导入期的组成部分施用化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗。在此类方法中，可以如本文所述施用化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗。在一个实施方案中，黑素瘤为如本文所述的BRAF WT黑素瘤。

在一些情况下，如本文所述的治疗方案包括施用一种或多种额外疗法，其中额外疗法为一种或多种副作用限制剂(例如，旨在减轻治疗副作用的发生和/或严重程度的药剂，诸如止吐剂、止胃酸剂、皮质类固醇(例如，泼尼松或等效药剂，例如，以1mg/kg/天至2mg/kg/天的剂量)、激素替代药物等)。

在本文所述的方法的一些实施方案中，评估患者的PD-L1阳性或PD-L1状态。在一个实施方案中，PD-L1阳性或PD-L1状态通过基于IHC的测试来评定。在一个实施方案中，患者是PD-L1阳性的。在一个实施方案中，患者患有经评定具有高PD-L1状态的NSCLC。在另一实施方案中，患者患有经评定具有低PD-L1状态的NSCLC。在一个此类实施方案中，患者患有具有EGFR和ALK野生型状态的NSCLC。

可以评定根据本文所述的供使用的任何方法和组合物治疗的患者中的PD-L1的表达。该方法和供使用的组合物可以包括确定从患者获得的生物学样品(例如，肿瘤样品)中PD-L1的表达水平。在其他示例中，从患者获得的生物学样品(例如，肿瘤样品)中的PD-L1表达水平已经在治疗启动之前或治疗启动之后确定。PD-L1表达可以使用任何合适的方法来确定。例如，PD-L1表达可以如美国专利申请公开号2018/0030138和2018/0037655中所述来确定。可使用任何合适的肿瘤样品，例如，福尔马林固定且石蜡包埋的(FFPE)肿瘤样品、存档肿瘤样品、新鲜肿瘤样品或冷冻肿瘤样品。

例如，PD-L1表达可以根据表达可检测的PD-L1表达水平的肿瘤浸润性免疫细胞所占据的肿瘤样品的百分比来确定，作为肿瘤样品中表达可检测的PD-L1表达水平的肿瘤浸润性免疫细胞的百分比，和/或作为肿瘤样品中表达可检测PD-L1表达水平的肿瘤细胞的百分比。应当理解，在任何前述示例中，肿瘤浸润性免疫细胞所占据的肿瘤样品的百分比可以是肿瘤浸润性免疫细胞在从患者获得的肿瘤样品的切片中覆盖的肿瘤面积的百分比，例如，如通过IHC使用抗PD-L1抗体(例如SP142抗体)所评定。可以使用任何合适的抗PD-L1抗体，包括例如SP142(Ventana)、SP263(Ventana)、22C3(Dako)、28-8(Dako)、E1L3N(CellSignaling Technology)、4059(ProSci,Inc.)、h5H1(Advanced Cell Diagnostics)和9A11。在一些示例中，抗PD-L1抗体为SP142。在其他示例中，抗PD-L1抗体为SP263。

在一些示例中，从患者获得的肿瘤样品在肿瘤样品中小于1％的肿瘤细胞中、在肿瘤样品中1％或更多的肿瘤细胞中、在肿瘤样品中1％至小于5％的肿瘤细胞中、在肿瘤样品中5％或更多的肿瘤细胞中、在肿瘤样品中5％至小于50％的肿瘤细胞中或在肿瘤样品中50％或更多的肿瘤细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。

在一些示例中，从患者获得的肿瘤样品在肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平，该肿瘤浸润免疫细胞占据小于1％的肿瘤样品、大于1％的肿瘤样品、1％至小于5％的肿瘤样品、大于5％的肿瘤样品、5％至小于10％的肿瘤样品或大于10％的肿瘤样品。

在一些示例中，可以分别根据表A和/或表B中所示的诊断性评定标准针对在肿瘤浸润性免疫细胞和/或肿瘤细胞中的PD-L1阳性对肿瘤样品进行评分。

表A.浸润免疫细胞(IC)IHC诊断标准

表B.肿瘤细胞(TC)IHC诊断标准

本文也提供了在本文所述的患者中抑制肿瘤生长或产生肿瘤消退的方法，这些方法通过施用本文所述的组合疗法来进行。在一个实施方案中，本文提供了一种抑制有此需要的患者的肿瘤生长的方法，该方法如本文所述通过在一或多个21天周期内施用包含施用化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法来进行。

在一个实施方案中，本文提供了一种产生或改善患有本文所述的肺癌(例如，NSCLC)、头颈部癌(例如，HNSCC)或黑素瘤(例如，BRAF WT黑素瘤)的患者的肿瘤消退的方法，该方法如本文所述通过在一或多个21天周期内施用包含施用化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法来进行。

本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法(组合物)用于治疗如本文所述的肺癌(例如，NSCLC)、头颈部癌(例如，HNSCC)或黑素瘤(例如，BRAF WT黑素瘤)的用途。

在一个实施方案中是本文所述的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法(组合物)用于治疗如本文所述的肺癌的用途(U1)。在一此类实施方案中，肺癌是NSCLC。在一些实施方案中，NSCLC为如本文所述的局部晚期NSCLC或转移性NSCLC。

在一个实施方案中是本文所述的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法(组合物)用于治疗如本文所述的头颈部癌的用途(U2)。在一个此类实施方案中，头颈部癌为如本文所述的HNSCC。

在一个实施方案中是本文所述的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法(组合物)用于治疗如本文所述的黑素瘤的用途(U3)。在一个实施方案中，黑素瘤为如本文所述的BRAF WT黑素瘤。

本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法用于治疗如本文所述的肺癌、头颈部癌或黑素瘤的用途(U4)，该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐；并且(ii)在所述第一21天周期的第1天Q3W施用阿特珠单抗。在一个此类实施方案中，该用途包括治疗肺癌。在一个此类实施方案中，肺癌为如本文所述的NSCLC。在另一此类实施方案中，该用途包括治疗头颈部癌。在一个此类实施方案中，头颈部癌为如本文所述的HNSCC。在另一此类实施方案中，该用途包括治疗如本文所述的黑素瘤。在一个此类实施方案中，黑素瘤为如本文所述的BRAF WT黑素瘤。

本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法用于治疗如本文所述的肺癌、头颈部癌或黑素瘤的用途(U5)，该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天QD施用约5mg至100mg化合物1或其药用盐；并且(ii)在所述第一21天周期的第1天Q3W施用约1200mg阿特珠单抗。在一个此类实施方案中，给药方案包括如本文所述的两个或更多个周期。在一个此类实施方案中，该用途包括治疗肺癌。在一个此类实施方案中，肺癌为如本文所述的NSCLC。在另一此类实施方案中，该用途包括治疗头颈部癌。在一个此类实施方案中，头颈部癌为如本文所述的HNSCC。在另一此类实施方案中，该用途包括治疗如本文所述的黑素瘤。在一个此类实施方案中，黑素瘤为如本文所述的BRAF WT黑素瘤。

本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法用于制造药物的用途(U6)，该药物用于治疗如本文所述的肺癌、头颈部癌或黑素瘤。在一个此类实施方案中，该用途包括治疗肺癌。在一个此类实施方案中，肺癌为如本文所述的NSCLC。在另一此类实施方案中，该用途包括治疗头颈部癌。在一个此类实施方案中，头颈部癌为如本文所述的HNSCC。在另一此类实施方案中，该用途包括治疗如本文所述的黑素瘤。在一个此类实施方案中，黑素瘤为如本文所述的BRAF WT黑素瘤。

本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法用于制造药物的用途(U7)，该药物用于治疗如本文所述的肺癌、头颈部癌或黑素瘤，该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐；并且(ii)在所述第一21天周期的第1天Q3W施用阿特珠单抗。在一个此类实施方案中，该用途包括治疗肺癌。在一个此类实施方案中，肺癌为如本文所述的NSCLC。在另一此类实施方案中，该用途包括治疗头颈部癌。在一个此类实施方案中，头颈部癌为如本文所述的HNSCC。在另一此类实施方案中，该用途包括治疗如本文所述的黑素瘤。在一个此类实施方案中，黑素瘤为如本文所述的BRAF WT黑素瘤。

本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法用于制造药物的用途(U7)，该药物用于治疗如本文所述的肺癌、头颈部癌或黑素瘤，该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天QD施用约5mg至100mg化合物1或其药用盐；并且(ii)在所述第一21天周期的第1天Q3W施用约1200mg阿特珠单抗。在一个此类实施方案中，给药方案包括如本文所述的两个或更多个周期。在一个此类实施方案中，该用途包括治疗肺癌。在一个此类实施方案中，肺癌为如本文所述的NSCLC。在另一此类实施方案中，该用途包括治疗头颈部癌。在一个此类实施方案中，头颈部癌为如本文所述的HNSCC。在另一此类实施方案中，该用途包括治疗如本文所述的黑素瘤。在一个此类实施方案中，黑素瘤为如本文所述的BRAF WT黑素瘤。

在一个实施方案中，本文所述的组合疗法(组合物)包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗，其用于(U1)治疗如本文所述的肺癌。在一此类实施方案中，肺癌是NSCLC。在一些实施方案中，NSCLC为如本文所述的局部晚期NSCLC或转移性NSCLC。

在一个实施方案中，本文所述的组合疗法(组合物)包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗，其用于(U2)治疗如本文所述的头颈部癌。在一个此类实施方案中，头颈部癌为如本文所述的HNSCC。

在一个实施方案中，本文所述的组合疗法(组合物)包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗，其用于(U3)治疗如本文所述的黑素瘤。在一个此类实施方案中，黑素瘤为如本文所述的BRAF WT黑素瘤。

本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法，其用于(U4)治疗如本文所述的肺癌、头颈部癌或黑素瘤，该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐；并且(ii)在所述第一21天周期的第1天Q3W施用阿特珠单抗。在一个此类实施方案中，治疗包含治疗肺癌。在一个此类实施方案中，肺癌为如本文所述的NSCLC。在另一此类实施方案中，治疗包含治疗头颈部癌。在一个此类实施方案中，头颈部癌为如本文所述的HNSCC。在另一此类实施方案中，治疗包含治疗如本文所述的黑素瘤。在一个此类实施方案中，黑素瘤为如本文所述的BRAF WT黑素瘤。

本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法，其用于(U5)治疗如本文所述的肺癌、头颈部癌或黑素瘤，该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天QD施用约5mg至100mg化合物1或其药用盐；并且(ii)在所述第一21天周期的第1天Q3W施用约1200mg阿特珠单抗。在一个此类实施方案中，给药方案包括如本文所述的两个或更多个周期。在一个此类实施方案中，治疗包含治疗肺癌。在一个此类实施方案中，肺癌为如本文所述的NSCLC。在另一此类实施方案中，治疗包含治疗头颈部癌。在一个此类实施方案中，头颈部癌为如本文所述的HNSCC。在另一此类实施方案中，治疗包含治疗如本文所述的黑素瘤。在一个此类实施方案中，黑素瘤为如本文所述的BRAF WT黑素瘤。

本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法，其用于(U6)制造药物，该药物用于治疗如本文所述的肺癌、头颈部癌或黑素瘤。在一个此类实施方案中，治疗包含治疗肺癌。在一个此类实施方案中，肺癌为如本文所述的NSCLC。在另一此类实施方案中，治疗包含治疗头颈部癌。在一个此类实施方案中，头颈部癌为如本文所述的HNSCC。在另一此类实施方案中，治疗包含治疗如本文所述的黑素瘤。在一个此类实施方案中，黑素瘤为如本文所述的BRAF WT黑素瘤。

本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法，其用于(U7)制造药物，该药物用于治疗如本文所述的肺癌、头颈部癌或黑素瘤，该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐；并且(ii)在所述第一21天周期的第1天Q3W施用阿特珠单抗。在一个此类实施方案中，治疗包含治疗肺癌。在一个此类实施方案中，肺癌为如本文所述的NSCLC。在另一此类实施方案中，治疗包含治疗头颈部癌。在一个此类实施方案中，头颈部癌为如本文所述的HNSCC。在另一此类实施方案中，治疗包含治疗如本文所述的黑素瘤。在一个此类实施方案中，黑素瘤为如本文所述的BRAF WT黑素瘤。

本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法，其用于(U7)制造药物，该药物用于治疗如本文所述的肺癌、头颈部癌或黑素瘤，该组合疗法包括给药方案，该给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天QD施用约5mg至100mg化合物1或其药用盐；并且(ii)在所述第一21天周期的第1天Q3W施用约1200mg阿特珠单抗。在一个此类实施方案中，给药方案包括如本文所述的两个或更多个周期。在一个此类实施方案中，治疗包含治疗肺癌。在一个此类实施方案中，肺癌为如本文所述的NSCLC。在另一此类实施方案中，治疗包含治疗头颈部癌。在一个此类实施方案中，头颈部癌为如本文所述的HNSCC。在另一此类实施方案中，治疗包含治疗如本文所述的黑素瘤。在一个此类实施方案中，黑素瘤为如本文所述的BRAF WT黑素瘤。

组合疗法的开发提出了挑战，包括例如可改善功效同时保持可接受的毒性的组合疗法的药剂的选择。一特定的挑战是需要区分该组合的增量毒性。在本文所述的方法的一个实施方案中，以包含交错给药时间表的给药方案施用本文所述的组合疗法(例如，化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗)。在一个此类实施方案中，与对照(例如，SOC疗法，用单独的本文所述的一种药剂治疗(例如，化合物1或其药用盐或阿特珠单抗))相比，患者具有减少的不良事件(AE)的数量或等级。

如普遍所知，当发生不良事件时，存在四种选择：(1)用任选的伴随疗法继续原来的治疗；(2)调整一种或多种药剂在给药方案中的剂量；(3)暂停该给药方案中的一种或多种药剂的施用；或(4)中止该给药方案中的一种或多种药剂的施用。在一个实施方案中，化合物1或其药用盐的量没有改变。在另一个实施方案中，阿特珠单抗的施用量没有改变。在一个实施方案中，其中阿特珠单抗的施用被中断，化合物1或其药用盐的下一次施用发生在阿特珠单抗的施用恢复的同一天。

本文所述的患者可能会经历一种或多种不良事件(AE)，诸如本文所述的彼等不良事件。在一个实施方案中，本文所述的患者经历外周水肿、骨髓抑制(例如，血小板减少症和/或贫血)、胃肠道毒性(例如，腹泻、恶心和/或呕吐)、皮疹、肝转氨酶升高、心肌病变、眼毒性或光毒性。在另一实施方案中，本文所述的患者经历以下中的一者或多者：输注相关反应(IRR)和免疫介导的肝炎、肺炎、结肠炎、胰腺炎、糖尿病、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全、下垂体炎、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)、肌无力综合征或重症肌无力、脑膜脑炎、心肌炎、肾炎和肌炎。免疫介导的反应可能涉及任何器官系统，并可能导致噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)和巨噬细胞活化综合征(MAS)。在一个此类实施方案中，患者没有经历心脏、肺、肾、血栓栓塞或眼部毒性中的一者或多者。

在一些实施方案中，也可以向本文所述的患者施用一种或多种伴随疗法，这些伴随疗法包括：(a)口服避孕药；(b)激素替代疗法；(c)预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或低分子量肝素)；疫苗接种(诸如流感、COVID-19)，但不允许使用减毒活疫苗；(d)作为食欲刺激剂施用的醋酸甲地孕酮；(e)盐皮质激素(例如，氟氢可的松)；(f)针对慢性阻塞性肺病或哮喘施用的吸入性或低剂量皮质类固醇；(g)针对直立性低血压或肾上腺皮质功能不全施用的低剂量皮质类固醇；(h)姑息性放疗(例如，治疗已知的骨转移或缓解疼痛症状)；(i)局部疗法(例如，手术、立体定向放射手术、放射疗法、射频消融术)；(j)使用抗组胺药、退热药和/或镇痛药(例如，对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明)和/或H₂受体拮抗剂(例如，法莫替丁、西咪替丁)进行预用药。

在某些实施方案中，本文所述的患者可能不服用伴随疗法，其包括：(a)强力/中度CYP3A4抑制剂(例如，阿扎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、克拉霉素、泰利霉素、红霉素、醋竹桃霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、泊沙康唑、阿瑞匹坦、考尼伐坦、氟伏沙明、地尔硫卓、奈法唑酮、米贝拉地尔、维拉帕米和葡萄柚汁或葡萄柚补充剂)；(b)强力/中度CYP3A4诱导剂(例如，利福平、卡马西平、苯妥英、奥卡西平、苯巴比妥、依法韦仑、奈韦拉平、依曲韦林、莫达非尼、贯叶金丝桃素(圣约翰草(St.John's Wort))和环丙孕酮)；(c)化学疗法；(d)激素疗法；(e)免疫疗法；(f)放射疗法；(g)草药疗法；(h)减毒活疫苗；全身免疫刺激剂(例如，干扰素和IL-2)；(i)质子泵抑制剂；(j)大麻二酚产品；或(k)H₂阻断剂和抗酸剂。

在本文所述的方法的一个实施方案中，本文所述的患者患有局部晚期或转移性实体瘤(例如，如本文所述的NSCLC、HNSCC、黑素瘤)，其具有以下情况：(a)在至少一种可用的标准疗法之后进展，或(b)对于经批准的标准疗法已经被证明无效或无法耐受，或被认为不合适。

在本文所述的方法的一个实施方案中，患者患有肺癌并且先前没有接受过全身性疗法。在一个此类实施方案中，肺癌为如本文所述的局部晚期或转移性肺癌。

在本文所述的方法的一个实施方案中，患者患有NSCLC并且先前没有接受过全身性疗法。在一个此类实施方案中，NSCLC为如本文所述的局部晚期或转移性NSCLC。

在本文所述的方法的另一实施方案中，患者患有如本文所述且不存在EGFR和/或ALK改变的NSCLC。在一个此类实施方案中，测试患者样品(例如，肿瘤组织的活检)是否存在EGFR和/或ALK改变。在另一此类实施方案中，患者是PD-L1阳性的。在此类实施方案中，通过执行如本文所述的IHC分析将患者确定为PD-L1阳性。

在本文所述的方法的一个实施方案中，本文所述的患者患有经组织学证实的复发性或转移性头颈部癌。在一个此类实施方案中，头颈部癌涉及口咽、口腔、喉或下咽。在一个此类实施方案中，头颈部癌涉及被认为不适合于治愈性疗法的口咽、口腔、喉或下咽。在本文所述的方法的另一实施方案中，本文所述的患者患有如本文所述的头颈部癌且先前没有接受过用于治疗头颈部癌的全身性疗法。在本文所述的方法的另一实施方案中，本文所述的患者患有头颈部癌且已经接受针对口咽癌的局部人类乳头瘤病毒(HPV)的存在/不存在的测试。

在本文所述的方法的一个实施方案中，本文所述的患者患有经组织学证实的复发性或转移性HNSCC。在一个此类实施方案中，HNSCC涉及口咽、口腔、喉或下咽。在一个此类实施方案中，HNSCC涉及被认为不适合于治愈性疗法的口咽、口腔、喉或下咽。在本文所述的方法的另一实施方案中，本文所述的患者患有如本文所述的HNSCC且先前没有接受过用于治疗HNSCC的全身性疗法。在本文所述的方法的另一实施方案中，本文所述的患者患有HNSCC且已经接受针对口咽癌的局部人类乳头瘤病毒(HPV)的存在/不存在的测试。

在本文所述的方法的一个实施方案中，本文所述的患者患有如本文所述的黑素瘤并且在包含抗PD-1或抗PD-L1疗法的先前治疗中或之后患有有进展的疾病。

在本文所述的方法的一个实施方案中，本文所述的患者患有如本文所述的BRAFWT黑素瘤并且在包含抗PD-1或抗PD-L1疗法的先前治疗中或之后患有有进展的疾病。

在一个实施方案中，本文描述的患者没有已知的且未治疗的或活跃的中枢神经系统(CNS)转移(进展或需要抗惊厥药或皮质类固醇进行症状控制)。可以使用本文所述的方法治疗患者，其中此类患者具有经治疗的CNS转移的病史，其中此类患者：(1)具有在CNS之外可测量或可评估的疾病；(2)无颅内出血或脊髓出血史；(3)无需持续使用皮质类固醇治疗CNS转移，在施用如本文所述的组合疗法之前两周停用皮质类固醇，并且无CNS转移所引起的持续症状；(4)在本文所述的第1周期的第1天之前七天内未经立体定向放射或在14天内未经全脑放射；以及(5)没有证据表明完成CNS定向治疗与筛查放射摄影研究之间有过渡进展。

在本文所述的方法的一个实施方案中，本文所述的患者未患有软脑膜疾病或癌性脑膜炎。在另一实施方案中，本文所述的患者未患有不受控制的高血压。在另一实施方案中，本文所述的患者未患有活动性结核病感染。在另一实施方案中，本文所述的患者没有接受积极的HBV治疗。

在本文所述的方法的另一实施方案中，本文所述的患者在筛查眼科检查时未患有眼科疾病，包括视网膜血管阻塞(RVO)、中心性浆液性视网膜病变(CSR)、RVO或CSR的诱发因素、或视网膜病变。

在本文所述的方法的一个实施方案中，本文所述的患者在开始如本文所述的治疗之前4周内没有接受过除诊断以外的重大外科手术。

在本文所述的方法的另一实施方案中，本文所述的患者未患有自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病(Wegenergranulomatosis)、干燥综合征( syndrome)、格林-巴利综合征或多发性硬化症。在一些实施方案中，患有此类自身免疫性疾病的患者若具有以下情况则可以根据本文所述的方法进行治疗：

●此类患者具有自身免疫相关甲状腺功能减退的病史且正在接受甲状腺替代激素的治疗；

●此类患者患有受控的1型糖尿病且正在接受胰岛素方案的治疗；

●此类患者患有湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白癜风(例如，牛皮癣性关节炎患者被排除在外)且(i)皮疹必须覆盖小于10％的患者体表面积，(ii)治疗仅使用低效局部皮质类固醇，以及(iii)在过去的十二个月内，没有发生需要补骨脂素加紫外线A辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础疾病急性加重。

在本文所述的方法的另一实施方案中，患者没有以下病史：特发性肺纤维化、组织性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药物诱发性肺炎或特发性肺炎，或在胸部筛查计算机断层摄影术扫描中未发现活动性肺炎的证据。

在另一实施方案中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前三周内未接受过化学疗法、免疫疗法或生物疗法作为抗癌疗法的治疗，或在施用本文所述的组合疗法之前两周内未接受过内分泌疗法的治疗，但使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或拮抗剂来治疗内分泌敏感性癌症(例如，前列腺癌、子宫内膜癌、激素受体阳性乳腺癌)的激素疗法除外。

在本文所述的方法的另一实施方案中，本文所述的患者在14天或五个药物消除半衰期(以在如本文所述的治疗开始之前较长者为准)内未接受过H₂阻断剂或抗酸剂的先前治疗。在本文所述的方法的另一实施方案中，本文所述的患者在14天或五个药物消除半衰期(以在如本文所述的治疗开始之前较长者为准)内未接受过轻度或中度CYP3A4抑制剂或轻度或中度CYP3A4诱导剂的先前治疗。

试剂盒

本文所述的组合疗法可以试剂盒的形式提供，该试剂盒包含用于施用的本文所述药剂中的一种或多种。在一个实施方案中，该试剂盒包括用于如本文所述与阿特珠单抗组合施用的化合物1或其药用盐。在另一实施方案中，该试剂盒包括与阿特珠单抗包装在一起的化合物1或其药用盐，其中该试剂盒包含分开的每种药剂的配制剂量。

本文也提供了一种包含化合物1或其药用盐以及PD-L1结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)的制品或试剂盒。在一些情况下，制品进一步包含包装插页，该包装插页包含用于使用PD-L1结合拮抗剂治疗如本文所述的肺癌、头颈部癌或黑素瘤的说明。在一个此类实施方案中，肺癌为NSCLC。在一个此类实施方案中，该头颈部癌为HNSCC。在一个此类实施方案中，该黑素瘤为BRAF WT黑素瘤。在一个实施方案中，该制品进一步包含包装插页，该包装插页包含用于使用阿特珠单抗与化合物1或其药用盐组合来治疗如本文所述的患者的如本文所述的NSCLC、HNSCC、或BRAF WT黑素瘤的说明。

在一些情况下，PD-L1结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)和化合物1或其药用盐在同一容器或分开的容器中。合适的容器包括例如瓶、小瓶、袋子和注射器。容器可以由多种材料形成，例如玻璃、塑料(诸如聚氯乙烯或聚烯烃)或金属合金(诸如不锈钢或哈氏合金)。在一些情况下，容器容纳制剂，容器上或与容器相关的标签可以指示使用说明。制品或试剂盒还可以包括从商业和用户角度出发期望的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器和带有使用说明的包装插页。在一些情况下中，制品进一步包括一种或多种其他药剂(例如，额外化疗剂和抗肿瘤剂)。用于一种或多种试剂的合适容器包括例如瓶、小瓶、袋子和注射器。

本文所述的任何制品或试剂盒可以包括根据本文所述的方法中的任何方法向如本文所述的患者施用化合物1或其药用盐和/或PD-L1结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)的说明。

实施方案

下文提供了本发明的示例性实施方案。

实施方案1.一种组合疗法，其包含：

(a)化合物1

或其药用盐；以及

(b)PD-L1结合拮抗剂。

实施方案2.根据实施方案1所述的组合疗法，其中所述PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。

实施方案3.根据实施方案1或2所述的组合疗法，其中所述抗PD-L1抗体为阿特珠单抗。

实施方案4.根据实施方案3所述的组合疗法，其中在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐，并且在该第一21天周期的第1天施用阿特珠单抗。

实施方案5.根据实施方案3所述的组合疗法，其中在第一21天周期的第1至21天BID施用化合物1或其药用盐，并且在该第一21天周期的第1天施用阿特珠单抗。

实施方案6.根据实施方案1至5中任一项所述的组合疗法，其中以片剂或胶囊口服施用化合物1或其药用盐。

实施方案7.根据实施方案1至6中任一项所述的组合疗法，其中以约5mg至100mg的量施用化合物1或其药用盐。

实施方案8.根据实施方案1至7中任一项所述的组合疗法，其中以约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg或100mg的量施用化合物1或其药用盐。

实施方案9.根据实施方案3至8中任一项所述的组合疗法，其中以约800mg至约1400mg的量Q3W施用阿特珠单抗。

实施方案10.根据实施方案3至9中任一项所述的组合疗法，其中在各周期的第1天以约1200mg的量施用阿特珠单抗。

实施方案11.根据实施方案5至10中任一项所述的组合疗法，其中在该第一21天周期开始之前，施用化合物1或其药用盐，随后以840mg的量施用阿特珠单抗。

实施方案12.根据实施方案1至11中任一项所述的组合疗法，其中向有此需要的患者施用该组合疗法，该患者患有肺癌、头颈部癌或黑素瘤。

实施方案13.根据实施方案12所述的组合疗法，其中该患者是PD-L1阳性的。

实施方案14.根据实施方案12或13所述的组合疗法，其中该患者是高PD-L1的。

实施方案15.根据实施方案12至14中任一项所述的组合疗法，其中该患者是低PD-L1的。

实施方案16.根据实施方案13至15中任一项所述的组合疗法，其中该PD-L1阳性通过PD-L1免疫组织化学(IHC)测定来确定。

实施方案17.根据实施方案12至15中任一项所述的组合疗法，其中该患者患有非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)或BRAF WT黑素瘤。

实施方案18.一种治疗有此需要的患者的肺癌、头颈部癌或黑素瘤的方法，该方法包括在治疗期期间施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含：

(a)化合物1

或其药用盐；以及

(b)PD-L1结合拮抗剂。

实施方案19.根据实施方案18所述的方法，其中该PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。

实施方案20.根据实施方案18所述的方法，其中该抗PD-L1抗体为阿特珠单抗。

实施方案21.根据实施方案20所述的方法，其中该治疗期包括：

(a)在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐；并且

(b)在该第一21天周期的第1天施用阿特珠单抗。

实施方案22.根据实施方案20所述的方法，其中该治疗期包括：

(a)在第一21天周期的第1至21天BID施用化合物1或其药用盐；并且

(b)在该第一21天周期的第1天施用阿特珠单抗。

实施方案23.根据实施方案18至22中任一项所述的方法，其中以片剂或胶囊口服施用化合物1或其药用盐。

实施方案24.根据实施方案18至23中任一项所述的方法，其中以约5mg至100mg的量施用化合物1或其药用盐。

实施方案25.根据实施方案18至24中任一项所述的方法，其中以约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg或100mg的量施用化合物1或其药用盐。

实施方案26.根据实施方案20至25中任一项所述的方法，其中以约800mg至约1400mg的量Q3W施用阿特珠单抗。

实施方案27.根据实施方案20至26中任一项所述的方法，其中在各周期的第1天以约1200mg的量施用阿特珠单抗。

实施方案28.根据实施方案20至27中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括导入(run-in)期，该导入期包括在该第一周期开始之前施用化合物1或其药用盐，随后以840mg的量施用阿特珠单抗。

实施方案29.根据实施方案28所述的方法，其中该导入期包括1至14天。

实施方案30.根据实施方案28或29所述的方法，其中该导入期为14天，并且在该导入期的第1天施用化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗。

实施方案31.根据实施方案29或30所述的方法，其中在该导入期的第8天开始QD施用化合物1或其药用盐。

实施方案32.根据实施方案18至28中任一项所述的方法，其中该患者是PD-L1阳性的。

实施方案33.根据实施方案18至28或32中任一项所述的方法，其中该患者是高PD-L1的。

实施方案34.根据实施方案18至28或32至33中任一项所述的方法，其中该患者是低PD-L1的。

实施方案35.根据实施方案18至28或32至34中任一项所述的方法，其中该PD-L1阳性通过PD-L1免疫组织化学(IHC)测定来确定。

实施方案36.根据实施方案18至35中任一项所述的方法，其中该肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

实施方案37.根据实施方案18至35中任一项所述的方法，其中该头颈部癌为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。

实施方案38.根据实施方案18至35中任一项所述的方法，其中该黑素瘤为BRAF WT黑素瘤。

实施方案39.一种治疗有此需要的患者的肺癌、头颈部癌或黑素瘤的方法，该方法包括向该患者施用治疗方案，该治疗方案包含有效量的化合物1或其药用盐以及PD-L1结合拮抗剂。

实施方案40.根据实施方案39所述的方法，其中该PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。

实施方案41.根据实施方案39或40所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体为阿特珠单抗。

实施方案42.根据实施方案41所述的方法，其中：

(a)在该第一21天周期的第1至21天以约5mg至100mg的量QD施用化合物1或其药用盐；并且

(b)在该第一21天周期的第1天以1200mg的量施用阿特珠单抗。

实施方案43.根据实施方案39至42中任一项所述的方法，其中以约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg或100mg的量施用化合物1或其药用盐。

实施方案44.根据实施方案39至43中任一项所述的方法，其中该肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

实施方案45.根据实施方案39至43中任一项所述的方法，其中该头颈部癌为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。

实施方案46.根据实施方案39至43中任一项所述的方法，其中该黑素瘤为BRAF WT黑素瘤。

实施方案47.一种包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法用于治疗如本文所述的肺癌、头颈部癌或黑素瘤的用途(U1)。

实施方案48.根据实施方案47所述的用途，其进一步包含给药方案，所述给药方案包含：(a)在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐；并且(b)在该第一21天周期的第1天施用阿特珠单抗。

实施方案49.根据实施方案47或48所述的用途，其进一步包括：(a)在该第一21天周期的第1至21天QD施用约50mg至500mg的化合物1或其药用盐；并且(b)在该第一21天周期的第1天施用约1200mg的阿特珠单抗。

实施方案50.一种包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法用于制造药物的用途(U5)，该药物用于治疗肺癌、头颈部癌或黑素瘤。

实施方案51.根据实施方案50所述的用途，其进一步包含：(a)在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐；并且(b)在该第一21天周期的第1天Q3W施用阿特珠单抗。

实施方案52.根据实施方案50或51所述的用途，其进一步包括：(a)在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐；并且(b)在该第一21天周期的第1天施用阿特珠单抗。

实施方案53.根据实施方案50至52中任一项所述的用途，其进一步包括：(a)在第一21天周期的第1至21天QD施用约50mg至500mg的化合物1或其药用盐；并且(b)在该第一21天周期的第1天施用约1200mg的阿特珠单抗。

实施方案54.根据实施方案50至53中任一项所述的用途，其中给药方案包括两个或更多个周期。

实施方案55.根据实施方案47至54中任一项所述的用途，其中以约5mg至100mg的量施用化合物1。

实施方案56.根据实施方案47至55中任一项所述的用途，其中以约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg或100mg的量施用化合物1。

实施方案57.根据实施方案47至56中任一项所述的用途，其中该肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

实施方案58.根据实施方案47至56中任一项所述的用途，其中该头颈部癌为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。

实施方案59.根据实施方案47至56中任一项所述的用途，其中该黑素瘤为BRAF WT黑素瘤。

实施方案60.一种包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法，该组合疗法用于治疗肺癌、头颈部癌或黑素瘤。

实施方案61.根据实施方案60所述的组合疗法，其中：(a)在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐；并且(b)在该第一21天周期的第1天Q3W施用阿特珠单抗。

实施方案62.根据实施方案60或61所述的组合疗法，其中：(a)在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐；并且(b)在该第一21天周期的第1天施用阿特珠单抗。

实施方案63.根据实施方案60至62中任一项所述的组合疗法，其中：(a)在第一21天周期的第1至21天QD施用约50mg至500mg的化合物1或其药用盐；并且(b)在该第一21天周期的第1天施用约1200mg的阿特珠单抗。

实施方案64.根据实施方案60至63中任一项所述的组合疗法，其中给药方案包括两个或更多个周期。

实施方案65.根据实施方案60至64中任一项所述的组合疗法，其中以约5mg至100mg的量施用化合物1。

实施方案66.根据实施方案60至65中任一项所述的组合疗法，其中以约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg或100mg的量施用化合物1。

实施方案67.根据实施方案60至66中任一项所述的组合疗法，其中该肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

实施方案68.根据实施方案60至66中任一项所述的组合疗法，其中该头颈部癌为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。

实施方案69.根据实施方案60至66中任一项所述的组合疗法，其中该黑素瘤为BRAF WT黑素瘤。

通过说明而非限制性的方式呈现以下实例。

实例

实例1：体外和体内表征

药剂。在50mM柠檬酸钠缓冲液(pH3.0)中以60mg/kg的浓度调配化合物1。将抗PD-L1 mAb(Mu IgG2a抗PD-L1，以下称为抗PD-L1)和抗gp120同种型对照(Mu IgG1抗gp120；以下称为同种型对照)调配为在20mM组氨酸乙酸盐、240mM蔗糖、0.02％吐温20TM的缓冲液(pH5.5)中的溶液。口服给药的溶媒对照为50mM柠檬酸钠缓冲液(pH3.0)。

细胞系。将EMT6乳腺癌细胞系在体外培养，以对数生长期收获，并以1:1比率(按体积计)再悬浮于含有Matrigel^TM(BD Biosciences；San Jose,CA)的Hank平衡盐溶液(HBSS)中以用于体内接种。将每只动物在乳腺(5，左)中以100mL的体积接种0.1×10⁶个细胞。

小鼠肿瘤模型。将携带141至196mm³范围内的肿瘤的10.6周龄Balb/c小鼠均匀分配到4个研究组，每组10只小鼠。在给药开始时，全部组的平均肿瘤体积为165mm³。平均起始重量为19.94g。所有浓度均基于20g的平均体重计算，并针对10％的体重减轻或增加进行调整。各组中的小鼠接受表1中所述的治疗方案。向小鼠给药总共28天，或者直至出现第一个发病迹象或如果体重减轻是其在施用开始时的体重≥20％的情况下被安乐死。该研究延长超过28天，并在治疗停止后检查应答的持久性，并在第102天结束，其中剩余的小鼠全部被安乐死。

表1.治疗方案

肿瘤和体重测量。使用Ultra Cal-IV卡尺(型号54-10-111；Fred V.Fowler Co.；Newton,MA)在两个垂直维度(长度和宽度)上测量肿瘤体积，并根据下式计算肿瘤体积：

肿瘤大小(mm³)＝(较长测量值×较短测量值²)×0.5

在研究期间相对于其起始体积消退>50％的肿瘤被归类为部分应答者(PR)，而最终肿瘤体积对应于完全消退的肿瘤被归类为完全应答者(CR)。使用Adventura Pro AV812秤(Ohaus Corporation；Pine Brook,NJ)测量动物体重，并计算且绘制每组的体重变化百分比(参见图4)。使用下式计算重量变化百分比：

体重变化(％)＝[(当前体重/初始体重)-1)×100]

生长分析和组比较。由于肿瘤通常呈指数增长，因此在分析前对肿瘤体积进行了自然对数变换。使用R(版本3.6.2)；R Foundation for Statistical Computing；Vienna,Austria中的自定义函数程序包对肿瘤生长进行分析和比较，该自定义函数程序包整合了来自开源程序包的软件(例如，lme4、mgcv、gamm4、multcomp、settings和plyr)以及来自tidyverse的几个程序包(例如，magrittr、dplyr、tidyr和ggplot2)(Forrest等人；CancerRes 2020；80(22):5089-97)。从0(最小值)到8mm³(最大值)的所有原始肿瘤体积测量值被判断为反映完全没有肿瘤，并在自然对数变换之前转换为8mm³。然后应用广义相加混合模型(GAMM)以使用具有自动生成的样条基的回归样条来描述经变换的肿瘤体积随时间的变化。这种方法既解决了对同一研究对象的重复测量，也解决了研究结束前的适度退出问题。

肿瘤生长抑制百分比(TGI)代表在将肿瘤体积反向变换为原始比例，针对起始肿瘤负荷进行校正并在同一时段内取平均值之后，治疗组与参考组的曲线下面积(AUC)之间的百分比差异。正值表示抗肿瘤效应，其中100％表示停滞，并且值>100％表示消退(负值表示促肿瘤效应)。95％置信区间是使用参数化自举基于拟合模型和数据的可变性度量。生长对比表示治疗组和参考组拟合之间基于曲线下面积(AUC)的生长速率(时间积分增益终点(endpoint Gain Integrated in Time，eGalT))的差异。为了计算基于AUC的生长速率，针对起始肿瘤负荷校正组AUC值并进行斜率等效归一化。当肿瘤显示对数线性增长时(即，拟合为自然对数刻度上的一条线)，AUC的斜率等效归一化引起拟合斜率的计算。在肿瘤表现出非对数线性生长的情况下(即，拟合在自然对数刻度上弯曲)，斜率等效归一化引起计算产生针对拟合所观察到的基线校正的AUC所需的恒定对数线性生长速率。在数学上，这种归一化通过将每个所估计的基线校正的AUC值除以共同研究期的平方的一半来实现，得到自然对数单位/天的单位。溶媒对照对应于0的生长对比(GR)值。GR值越负，抗肿瘤效应则越大。95％置信区间是基于拟合模型和数据之可变性度量。

自选定的第一天AUC至其最终测量时间的每个个别肿瘤的生长速率在首先对肿瘤体积进行自然对数变换之后，根据该时间范围内肿瘤体积概况的AUC来计算。为了从AUC获得生长速率，针对与该时段相关的起始肿瘤负荷对AUC进行校正，然后进行斜率等效归一化。在此归一化步骤中，将基线校正的AUC值除以指定时段的平方的一半。当原始尺度上的指数增长在自然对数尺度上为线性的，该度量的默认单位为自然对数单位/每天。正值表示生长，负值表示消退，并且0指示停滞。值越正，肿瘤生长则越快。值越负，肿瘤消退则越快。出于组比较的目的，不计算个别基于AUC的生长速率。

在带有EMT6乳腺癌的Balb/c小鼠中，在用单一药剂化合物1(60mg/kg，PO，QD)、抗PD-L1(10mg/kg，IV，第一剂，然后为5mg/kg，IP，每周两次)，或化合物1和抗PD-L1的组合治疗后，评定抗肿瘤功效。单一药剂治疗未产生功效，其中相对于溶媒对照，化合物1引起47％TGI和-0.033GR，并且抗PD-L1引起30％ TGI和-0.022GR。相比之下，化合物1与抗PD-L1的组合在给药20天后表现出接近于肿瘤停滞的增强的抗肿瘤应答，并且相对于溶媒对照，引起92％ TGI和-0.098GR。此外，在28天给药治疗停止后观察到持续的抗肿瘤功效，其中1/10PR和5/10CR(参见图1、图2、图3)。如通过体重变化百分比所确定，所有治疗均具有良好耐受性。

表2.化合物1和抗PD-L1组合疗法对BALB/c小鼠的EMT6乳腺癌的影响汇总

CI＝置信区间；CR＝完全应答者；PR＝部分应答者；EOS＝研究结束；TGI＝肿瘤生长抑制；％TGI＝基于AUC的肿瘤生长抑制百分比(参见等式的数据分析部分)。溶媒对照为50mM柠檬酸钠缓冲液(PH3.0)

肿瘤免疫概况分析。在将肿瘤用溶媒和同种型对照抗体，即单一药剂化合物1(60mg/kg，PO，QD)、抗PD-L1抗体(10mg/kg，IV，第一剂，然后为5mg/kg，IP，每周两次)，或化合物1和抗PD-L1的组合治疗7天之后，通过对肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞进行流式细胞术免疫概况分析来在EMT6乳腺肿瘤中评估抗肿瘤免疫。

针对MHC-I和PD-L1的表达评定的肿瘤细胞(CD45阴性细胞)揭示，在使用单独的化合物1和与抗PD-L1的组合的治疗组中，相对于溶媒组中的平均荧光强度，MHC-I(分别为p＝0.0354和p＝0.0044)和PD-L1(分别为p＝0.0127和p＝0.0018)表现的平均荧光强度(MFI)均显著增加(参见图4)。

在来自使用单独的化合物1或与抗PD-L1抗体的组合治疗的小鼠的肿瘤中，相对于溶媒组，MDSC(分别为p＝0.0058和p＝0.0083)和TAM(分别为p＝0.0072和p＝0.0098)的频率降低(图5A)。此外，在使用单独的化合物1或与抗PD-L1的组合治疗的小鼠的肿瘤微环境中，相对于溶媒组，M1巨噬细胞群的频率增加(分别为p＝0.0033和p＝0.0162)，而M2巨噬细胞群代偿性减少(分别为p＝0.0036和p＝0.0007)，其中在组合治疗中，M1/M2比率增加(p＝0.0033)。骨髓衍生的树突状细胞(DC)在任何治疗组中均未显示出变化。这些数据表明，化合物1对SHP2的抑制会减少肿瘤MDSC，并使TAM的表型偏斜，从而变得更具促炎性。

评定肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)，包括CD4⁺和CD8⁺T细胞以及NK细胞群，以确定SHP2抑制对T细胞和NK细胞活性的影响。在化合物1与抗PD-L1组合组中，与溶媒组相比，使用单独的化合物1或与抗PDL1抗体的组合治疗的小鼠中的数目增加(分别为CD8，p＝0.0058和p＝0.008；CD4，p＝0.0067和p＝0.002；NK，p＝0.013和p＝0.024)(图5B)。

通过使用PMA/离子霉素在重复刺激条件下评定来自肿瘤衍生的T细胞的细胞因子和效应分子(包括干扰素γ(IFNg)、肿瘤坏死因子α(TNFa)和颗粒酶B(GZMB))的表达来评定TIL的活化状态(图6A)。相对于溶媒组，在来自使用单独的化合物1或与抗PD-L1抗体的组合治疗的小鼠的肿瘤衍生的CD8⁺T细胞上，IFNg和TNFa的表达都有增加(分别为IFNg，p＝0.0002和p＝0.0001；TNFa，p＝0.0016和p＝0.0035)(图6A)，这与这些T细胞更活跃一致。相对于溶媒组，在来自使用化合物1和抗PD-L1治疗的小鼠的肿瘤中，表达GZMB的CD8⁺T细胞的频率也有所增加(p＝0.0137)。(图6A)。相对于溶媒组，当使用单独的化合物1或与抗PD-L1抗体的组合治疗小鼠时，肿瘤浸润性CD8⁺T细胞(表达IFNg和TNFa)的多功能性增加(分别为p＝0.0008和p＝0.0011)。

也评定了T细胞活化和耗竭的标志物，以确定单独的化合物1或与抗PD-L1抗体的组合对SHP2的抑制是否改变了肿瘤中CD8⁺T细胞的表型。来自用化合物1和抗PDL1抗体治疗的小鼠的肿瘤显示，表达活化标志物Ki-67(p＝0.0127)、CD69(p＝0.0009)和ICOS(p＝0.001)的CD8⁺T细胞的总数增加(图6B)。这些数据表明，单独的化合物1或与抗PD-L1的组合对SHP2的抑制导致EMT6肿瘤中NK细胞以及CD4+和CD8+T细胞活化显著增加。

这些研究共同表明，化合物1在60mg/kg、QD下与抗PD-L1抗体的组合对SHP2的抑制在EMT6同基因肿瘤模型中表现出显著的抗肿瘤活性。除了在28天的给药间隔期间观察到的抗肿瘤活性增加外，在研究结束(第102天)时持久应答者的数量也有所增加，其中6/10(60％)ORR和5/10(50％)CR。这些数据表明，将SHP2抑制剂化合物1与抗PD-L1抗体相组合为EMT6同基因肿瘤模型中耐受性良好且有效的组合方案。

这些数据表明，相对于单独的单一药剂，将SHP2抑制剂化合物1与抗PD-L1抗体相组合通过在肿瘤细胞以及肿瘤微环境中所观察到的药效学变化促进抗肿瘤免疫应答，这些变化共同促进大量动物中的深入且持久的肿瘤抑制。

实例2：

化合物1为重组人SHP2的有效变构抑制剂，其50％抑制浓度(IC50)为0.7nM。其已经在许多非临床癌症模型中进行了表征。在基于细胞的测定中，化合物1也已经被证明是SHP2的有效抑制剂。通过测量EGFR扩增的KYSE-520细胞中IC50值为1.3nM的Thr202/Tyr204下的ERK1/2磷酸化水平来确定细胞中的SHP2抑制。关于针对一组激酶、受体、离子通道和转运蛋白的选择性的综合评估表明，化合物1选择性抑制SHP2。

化合物1的抗增生效应已经使用2D格式和非贴壁依赖性3D格式在多种癌细胞系中进行了评定。在以2D或3D格式测试的NSCLC、食管鳞状细胞癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌、胆管癌和其他肿瘤细胞系中，化合物1在IC50值低于1nM时抑制了许多细胞系的增生。在RAS/MAPK信号传导通路中，在带有各种畸变的细胞系中可见抗增生效应。这些体外结果表明，化合物1具有在多种肿瘤类型中广泛的抗肿瘤效应的潜力。

也已经在多种异种移植模型中测试了化合物1的体内抗肿瘤活性。单一药剂化合物1的口服施用在例如KRAS突变型NSCLC(NCI-H358)和EGFR扩增的食管鳞状细胞癌(KYSE-520)的人类肿瘤异种移植模型中表现出显著的抗肿瘤功效。在耐受性良好的剂量水平下观察到剂量依赖性抗肿瘤活性。药物动力学、药效学和功效比较表明，SHP2抑制的程度和持续时间与抗肿瘤活性水平直接相关。总的来说，这些体外和体内研究支持化合物1作为抗肿瘤剂的临床评估。

阿特珠单抗为人源化IgG1单克隆抗体，其靶向PD-L1并抑制PD-L1与其受体PD-1和B7-1(也称为CD80)之间的交互作用，这两种受体皆用作T细胞上表达的抑制性受体。阿特珠单抗对PD-L1结合的治疗性阻断已经显示出增强肿瘤特异性T细胞应答的大小和质量，从而改善抗肿瘤活性。阿特珠单抗与Fc受体的结合最小，因此消除了可检测的Fc效应子功能和相关的抗体介导的活化效应T细胞清除。

阿特珠单抗在非临床模型和癌症患者中均显示出抗肿瘤活性，并且正在研究作为多种恶性肿瘤的潜在疗法。阿特珠单抗正在研究作为晚期癌症和辅助疗法环境中的单一药剂，以及与化学疗法、靶向疗法和癌症免疫疗法组合。阿特珠单抗被批准(作为单一药剂和/或与其他抗癌疗法组合)用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌、NSCLC、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、黑素瘤和肝细胞癌。

利用阿特珠单抗的组合疗法的基本原理。肿瘤免疫疗法领域中出现的支持性临床数据表明，侧重于增强对癌症的T细胞应答的疗法可以使晚期恶性肿瘤患者产生显著存活获益。PD-L1通路用作一种免疫检查点，以暂时抑制在慢性抗原刺激(诸如慢性感染或癌症)状态下的免疫应答。中断PD-L1通路代表恢复肿瘤特异性T细胞免疫的一种途径。

在非临床药效学(PD)和功效研究中，SHP2抑制剂化合物1(在60mg QD下)与检查点抑制剂(抗PD-L1)的组合使得EMT6乳腺癌同基因模型中肿瘤微环境的炎症状态增加，使免疫系统能够有效地介入肿瘤，从而产生更强的抗肿瘤应答。(参见实例1。)在肿瘤细胞中，化合物1加抗PD-L1增加了肿瘤MHC I和PD-L1表达。单独的化合物1或与抗PD-L1的组合导致MDSC和TAM减少。此外，剩余的TAM偏向促炎性M1表型。单独的化合物1和与抗PD-L1的组合也推动了肿瘤中存在的CD4⁺和CD8⁺T细胞以及NK细胞的增加。化合物1和抗PD-L1的组合推动了肿瘤中CD8⁺T细胞活化状态的增加，包括增生性标志物Ki-67和CD69以及T细胞成熟标志物ICOS1的增加。化合物1和抗PD-L1在EMT6肿瘤模型中显示出强力的组合功效，相对于任一单一药剂产生更深入且更持久的应答。

高PD-L1表达可以预测对免疫检查点抑制剂(CPI)疗法的应答。通过其促进PD-L1表达增加、肿瘤细胞上的抗原呈现以及增强CD8⁺T细胞浸润和活化的能力，SHP2抑制可以与肿瘤中的PD-L1阻断协同作用。阿特珠单抗已经在晚期恶性肿瘤患者中表现出活性。已经在广泛范围的恶性肿瘤中观察到客观应答，这些恶性肿瘤包括例如肺癌(例如，NSCLC)、尿路上皮癌、RCC、黑素瘤(例如，BRAF WT黑素瘤)、结直肠癌、头颈部癌(例如，HNSCC)、胃癌、乳腺癌和肉瘤。

患有对抗PD-1/PD-L1活性有应答的疾病特异性恶性肿瘤的患者可能会受益于本文所述的组合疗法。PD-L1阳性NSCLC和PD-L1阳性转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)在一线治疗背景中对抗PD-1/PD-L1药剂和单一药剂抗PD-1/PD-L1疗法有应答，该疗法为公认的标准护理方案，经证明可提供益处。尽管这些疾病有多种治疗类型(例如，化学疗法、免疫疗法)，但这些患者仍患有无法治愈的疾病，从而代表高度未满足的需要。

在二线或后期转移治疗背景中的BRAF^V600野生型(BRAF WT)黑素瘤患者也将接受治疗。这些患者患有无法治愈的疾病，并且在使用抗PD-L1疗法(联合或不联合抗CTLA4治疗)后没有经批准的治疗。通常，这些患者可能会用额外的CPI治疗来进行治疗。研究已经显示了一系列的应答率(4％至36％)，表明重新治疗可能会提供一些有限的益处。使化合物1与阿特珠单抗相加可以提供额外的抗肿瘤活性。

阿特珠单抗通常具有良好的耐受性。已经观察到与免疫治疗剂一致的潜在免疫介导原因引起的不良事件，包括皮疹、流感样疾病内分泌病、肝炎或转氨酶升高、肺炎、结肠炎和重症肌无力。

将施用化合物1和阿特珠单抗直至对射线照相数据和临床状态(例如，症状加重，诸如疾病继发的疼痛)进行综合评定后，由研究者确定为不可接受的毒性或失去临床获益。使用化合物1和阿特珠单抗的治疗可能会继续进行，除出现明显的射线照相疾病进展之外。

在一种情况下，使用本文所述的化合物1和阿特珠单抗组合的治疗将由14天导入期、随后的如本文所述的治疗期组成。在导入期期间，患者将在第1天和第8天接受治疗，如下文所概述：

●第1天：化合物1片剂60mg PO QD，随后为阿特珠单抗840mg IV

●第8天：化合物1胶囊60mg PO QD

14天导入期完成后，患者将进入治疗期。从第1周期的第1天开始，患者将接受21天周期的治疗，如下文所概述：

●化合物1胶囊(在指定剂量下，例如，20mg、40mg、60mg)POQD，在每个周期的第1至21天

●在每个周期的第1天，阿特珠单抗1200mg IV

将根据RECIST v1.1针对ORR、DOR、PFS、PFS率和OS率评定化合物1与阿特珠单抗组合的活性。

纳入准则：患者必须满足如本文所述的以下治疗准则：

●签署知情同意书年龄≥18岁

●根据RECIST v1.1确定的可测量疾病

●ECOG体能状态为0或1

●预期寿命≥12周

●在治疗开始前14天内获得足够的血液学和末梢器官功能：

○ANC≥1.5×10⁹/L(1500/mL)

○WBC≥2,500/mL

○淋巴细胞计数≥0.5×10⁹/L(500/mL)

○血小板计数≥100×10⁹/L(100,000/mL)

○血红素≥90g/L(9g/dL)

○血清白蛋白≥25g/L(2.5g/dL)

○AST、ALT和ALP≤2.5×ULN，但以下情况除外：

■记录有肝转移的患者：AST和ALT≤5x ULN

■记录有肝或骨转移的患者：ALP≤5x ULN

○总胆红素≤1.5×ULN，但以下情况除外：

■患有已知吉尔伯特病的患者：总胆红素≤3×ULN

○经测量或计算的肌酐清除率≥50mL/min(通过使用Cockcroft-Gault公式计算)：

●筛选时HIV检测呈阴性

●筛选时乙肝表面抗原(HBsAg)呈阴性

●筛选时乙肝表面抗体(HBsAb)检测结果呈阳性或筛选时HBsAb呈阴性并伴有以下情况：

○总乙肝核心抗体(HBcAb)呈阴性

○总HBcAb测试呈阳性，随后为定量乙肝病毒(HBV)DNA<500IU/mL

○须针对HBsAg试验呈阴性、HBsAb测试呈阴性且总HBcAb测试呈阳性的患者进行HBV DNA测试。

●筛选时丙型肝炎病毒(HCV)抗体测试呈阴性；或筛选时HCV抗体检测呈阳性，之后HCV RNA检测呈阴性

○须针对HCV抗体测试呈阳性的患者进行HCV RNA测试。

●经组织学证实的局部晚期或转移性实体瘤，其在至少一种可用的标准疗法之后出现进展；或对于经批准的标准疗法，已经被证明无效或无法耐受；标准疗法被认为不合适；或者研究药剂为公认的护理标准NSCLC的附加纳入准则

●经组织学证实的局部晚期或转移性NSCLC

●先前未接受过针对局部晚期或转移性NSCLC全身性疗法(允许辅助疗法)

●可获得代表性肿瘤样本，其适用于确定EGFR和ALK改变以及PD-L1状态，如由中央或当地实验室测试所评定

●不存在EGFR和ALK改变或其他已知的致癌驱动突变，针对该等致癌驱动突变，患者将可以使用靶向治疗剂

●PD-L1阳性

HNSCC的附加纳入准则

●经组织学证实的复发性或转移性HNSCC，涉及口咽、口腔、喉或下咽，被认为不适合于治愈性疗法

●已知口咽癌的局部人类乳头瘤病毒(HPV)状态检测的结果●先前未接受针对复发性或转移性HNSCC的全身性疗法●可获得代表性肿瘤样本，其适用于确定PD-L1状态，如由中央或当地实验室基于IHC的测试所评定

●PD-L1阳性

黑素瘤的附加纳入准则

●经组织学证实的局部晚期或转移性(复发或新发IV期)或不可切除的局部晚期(III期)皮肤BRAF WT黑素瘤(如由当地验证测试根据《临床实验室改进修正案(ClinicalLaboratory Improvement Amendments，CLIA)》或等效认证实验室所记录)，如由《美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer)第8版》所定义，该黑素瘤在包括抗PD-1或抗PD-L1疗法在内的治疗中或治疗后出现进展●患者在进入研究时必须患有进行性疾病。

排除标准：将满足以下任何标准的患者排除在外：

●有症状、未经治疗或积极进展的中枢神经系统(CNS)转移●具有经治疗的CNS病灶的无症状患者符合条件，前提是满足以下所有标准：

o根据RECIST v1.1确定的可测量疾病必须存在于CNS之外。

o患者无颅内出血或脊髓出血史。

o患者在治疗前7天内未进行立体定向放射疗法，在治疗前14天内未进行全脑放射疗法，或在治疗前28天内未进行神经外科

切除术

o不持续需要使用皮质类固醇激素作为CNS疾病的疗法。

o如果患者正在接受抗痉挛剂疗法，则剂量需被认为是稳定的。

o转移仅限于小脑或幕上区域(即没有转移至中脑、脑桥、髓质或脊髓)。

o无证据表明完成CNS定向疗法与开始研究治疗之间有过渡进展。

●软脑膜疾病或癌性脑膜炎

●筛查眼科检查时的眼科疾病的病史或证据，包括视网膜血管阻塞(RVO)、中心性浆液性视网膜病变(CSR)、RVO或CSR的诱发因素、或视网膜病变

●不受控制的高血压

●左心室射血分数<机构正常下限或<50％

●对嵌合抗体或人源化抗体或融合蛋白有重度过敏反应史●已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或对阿特珠单抗制剂的任何成分过敏●已知对化合物1调配物中的任何成分过敏或超敏

●需要反复进行引流程序(每个月一次或更频繁)的不受控制的胸膜积液或腹水

●肝脏疾病的临床显著病史，包括病毒性肝炎或其他肝炎，当前酗酒或肝硬化

●不受控或症状性高钙血症(离子钙>1.5mmol/L，钙>12mg/dL，或校正钙>ULN)

●自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体燥综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化症，以下情况除外：

○具有自身免疫相关甲状腺功能减退的病史的正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加本研究。

○患有1型糖尿病且正在接受胰岛素方案的患者符合该研究的条件。

○患有仅满足以下所有条件的湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白癜风(例如，牛皮癣性关节炎患者被排除在外)的患者才有资格参加研究：

■皮疹必须覆盖身体表面积的<10％

■疾病被良好控制在基线并且仅需要使用低效局部皮质类固醇。

■在过去的12个月内，没有发生需要补骨脂素加紫外线A辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础疾病急性加重

●具有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药源性肺部炎症或特发性肺部炎症的病史，或在胸部计算机断层扫描(CT)扫描中发现存在活动性肺部炎症的证据

●允许放射视野中的放射性肺炎(纤维化)的病史

●活动性肺结核

●治疗前4周内除诊断以外的重大外科手术

●既往异基因干细胞或实体器官移植

●当前使用抗病毒疗法治疗HBV

●在治疗前3周或5个药物消除半衰期(以较短者为准)内接受过化学疗法、免疫疗法、生物疗法或研究药剂作为抗癌疗法的治疗；或在治疗前2周内接受过内分泌疗法，但使用促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂来治疗内分泌敏感性癌症(例如，前列腺癌、子宫内膜癌、

激素受体阳性乳腺癌)的激素疗法除外

●在治疗前14天或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内使用强力CYP3A4抑制剂或强力CYP3A4诱导剂进行治疗

●研究药物开始前2周内使用治疗性口服或IV抗生素治疗

●在筛选前5年内有恶性肿瘤病史(本研究下探究的癌症以及转移或死亡风险可忽略不计(例如5年OS率>90％)的恶性肿瘤除外，诸如得到充分治疗的子宫颈原位癌、非黑素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、

原位导管癌或I期子宫癌)

●ECG异常的病史或存在

●在治疗之前4周内接受过减毒活疫苗治疗

●通过使用Fridericia公式校正的QT间期(QTcF)>440ms，如由间隔开>30分钟的至少两幅ECG所证明

●室性心律失常病史或造成室性心律失常的危险因素，诸如结构性心脏病(例如，严重的左心室收缩功能障碍、左心室肥大)、冠心病(有症状或诊断测试证实存在缺血)、临床显著的电解质异常(例如，低钾血症、低镁血症、低钙血症)或不明原因猝死或长QT综合征的家族病史

●当前接受已知延长QT间期的药物治疗

●在研究药物开始前14天内或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内使用H₂阻断剂或抗酸剂治疗

●在治疗前14天或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内使用轻度或中度CYP3A4抑制剂或者轻度或中度CYP3A4诱导剂(详情参见第4.4.2.4节)治疗

●在治疗前14天或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内用任何草药疗法治疗

具有下表所列任何免疫缺陷或自身免疫性疾病病史的患者被排除在参与研究之外。此种排除可能的例外情况可能为具有诸如特应性疾病或儿童关节痛的实体病史的患者，其中患者对自身免疫性疾病的临床怀疑程度低。有自身免疫性相关的甲状腺功能减退症病史并且正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素的患者可能符合本研究的条件。此外，不排除在治疗感染原后得到解决的急性传染病的短暂性自身免疫表现(例如，急性莱姆关节炎)。

研究治疗制剂、包装和处理。将以胶囊(10mg和25mg)和片剂(20mg)提供化合物1。将以胶囊或片剂口服施用化合物1。在治疗期期间，应在每个21天周期的第1至21天的每天的大约同一时间服用化合物1。胶囊或片剂应整片吞服，且不得咀嚼、压碎或打开。错过的剂量可以在计划给药时间后至多4小时内服用。如果错过了化合物1的剂量(即，未在预定给药时间后4小时内服用)或如果在服用该剂量时发生呕吐，则应在下一个预定剂量时恢复给药。

除非另有指示，否则化合物1应在空腹状态下(饭或零食前1小时或其后2小时)通过约240mL水来服用。患者将基于门诊进行自施用。患者将接受化合物1直至对射线照相数据和临床状态进行综合评定之后，由研究者确定为不可接受的毒性或失去临床获益(详情请参见第3.1.3节)。

阿特珠单抗将作为IV调配物在1200mg/20mL小瓶中提供。将在施用化合物1后在每个21天周期的第1天通过IV输注以1200mg的固定剂量施用阿特珠单抗。阿特珠单抗施用是开始应在口服施用化合物1之后约30分钟。阿特珠单抗的施用将在受监控的环境中进行，其中可立即获得训练有素的人员和足够的设备和药物以控制可能发生的严重反应。本文将会按照所概述的说明施用阿特珠单抗输注液。不允许对阿特珠单抗进行剂量调整。

其中本文所述的患者参与如本文所述的14天导入期，此类患者将在导入期的第1天以840mg的固定剂量接受通过IV输注施用的阿特珠单抗。在剂量发现和扩展阶段的治疗期期间，所有患者将在每个21天周期的第1天以1200mg的固定剂量接受通过IV输注施用的阿特珠单抗，直至出现不可接受的毒性或失去临床获益。

将在施用化合物1后施用阿特珠单抗。应在施用化合物1之后30分钟开始阿特珠单抗输注。

阿特珠单抗的施用将在受监控的环境中进行，其中可立即获得训练有素的人员和足够的设备和药物以控制可能发生的严重反应。将会按照表3中概述的说明施用阿特珠单抗输注液。

首次和后续阿特珠单抗输注的施用

允许的疗法。允许患者在研究期间使用以下疗法：

●口服避孕药

●激素替代疗法

●预防性或治疗性抗凝疗法(诸如稳定剂量的华法林或低分子量肝素)

●疫苗接种，但不允许使用减毒活疫苗

●醋酸甲地孕酮

●盐皮质激素(例如，氟氢可的松)

●吸入性或低剂量皮质类固醇

●低剂量皮质类固醇

●姑息性放射疗法(例如，治疗已知的骨转移灶或缓解疼痛症状)概述如下：

●由研究人员酌情决定，抗组胺药、解热药和/或镇痛药的预用药仅可针对第二次和后续阿特珠单抗输注施用。

出现输注相关症状的患者可以接受对乙酰氨基酚、伊布洛芬、苯海拉明、和/或H₂受体拮抗剂(例如，法莫替丁、西咪替丁)对症治疗，或按照当地标准实践施用等效药物。严重输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、哮喘、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度下降或呼吸窘迫，临床上均应采用支持疗法(例如，补充氧和b₂-肾上腺素能激动剂)进行治疗。

慎用疗法。全身性皮质类固醇、免疫抑制药物和TNF-a抑制剂可能会减弱阿特珠单抗治疗的潜在有益免疫学效应。因此，在常规施用全身性皮质类固醇、免疫抑制药物或TNF-a抑制剂的情况下，应考虑使用替代药物，包括抗组胺药。

禁用疗法。禁止使用以下伴随疗法，如下所述：

●在治疗前3周或5个药物消除半衰期内禁用研究性疗法(方案规定的研究治疗除外)。

●在治疗前和治疗期间禁用旨在用于治疗癌症的伴随疗法(包括但不限于化学疗法、激素疗法、免疫疗法、放射疗法和草药疗法)，无论是卫生当局批准的还是实验性的。

●减毒活疫苗

●全身性免疫刺激剂(包括但不限于干扰素和IL-2)

●质子泵抑制剂

●大麻二酚产品

●强力CYP3A4抑制剂或强力CYP3A4诱导剂

对于处于导入期的所有患者，在导入期前14天或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内，禁止使用以下伴随疗法：

●H₂阻断剂和抗酸剂

●轻度或中度CYP3A4抑制剂或者轻度或中度CYP3A4诱导剂

●所有草药疗法

与化合物1相关的风险。化合物1的施用与可逆且可监测的事件相关，这些事件包括：外周水肿、骨髓抑制(例如，血小板减少症、贫血)、胃肠道毒性(例如，腹泻、恶心和呕吐)、肝转氨酶升高和皮疹。

与MAPK通路类别抑制剂相关的风险。MAPK通路抑制剂的施用与心肌病变(cardiomyopathy)、视网膜病变、心肌病、CPK增加、血栓栓塞事件、光毒性和生殖毒性有关。化合物1的非临床安全性研究未显示心脏、肺、肾、血栓栓塞或眼毒性的证据。

与阿特珠单抗相关的风险。阿特珠单抗已与诸如以下的风险相关：输注相关反应(IRR)和免疫介导的肝炎、肺炎、结肠炎、胰腺炎、糖尿病、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全、垂体炎、格林-巴利综合征、肌无力综合征或重症肌无力、脑膜脑炎、心肌炎、肾炎和肌炎。免疫介导的反应可能涉及任何器官系统，并可能导致噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)和巨噬细胞活化综合征(MAS)。

不良事件。不良事件在本文中定义，以指以本文所述的组合疗法dh施用本文所述的药剂的临床研究个体中的任何不利的医疗事件，而不管因果归因如何。术语“严重”和“危重”不是同义词。严重程度是指不良事件的强度(例如，根据轻度、中度或重度，或根据NCICTCAE所评级；参见第5.3.3节)；该事件本身可能具有相对较小的医学意义(诸如，严重头痛，没有任何进一步的发现)。

要监测的不良事件包括外周水肿、腹泻、呼吸困难、肝炎或ALT或AST升高、肺炎、任何血栓栓塞事件、系统性红斑狼疮、提示超敏反应的事件(例如，IRR、CRS、HLH和MAS)、肾炎、眼部毒性(例如，葡萄膜炎、视网膜炎、视神经炎)、心脏疾病(例如，心房颤动、心肌炎、心包炎)、血管炎、自身免疫性溶血性贫血和严重的皮肤反应(例如，史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome)、大疱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症)。

在整个说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则以非排他性的意义使用词语“包含(comprise)”、“含(comprises)”和“含有(comprising)”。应理解的是，本文所述的实施方案包括“由实施方案组成”和/或“基本上由实施方案组成”。

其中提供值的范围，应理解，除非上下文另有明确规定，否则在该范围的上限与下限之间的每个中间值至下限单位的十分之一和该所述范围中的任何其他所述或中间值均涵盖于本文中。这些小范围的上限和下限也可以独立地包括在较小的范围中，在此也涵盖了所述范围内任何明确排除的限制。其中所述范围包括一个或两个限制，排除所包括的限制中的任一者或两者的范围也包括在本文中。

对于本发明所涉及的本领域技术人员而言，在受益于上文的描述和相关附图中所提出的教导的情况下，将想到本文阐述的本发明的许多变型例和其他实施方案。因此，应当理解的是，本发明不限于所公开的具体实施方案，并且变型例和其他实施方案旨在包括在所附权利要求的范围内。尽管本文采用了特定的术语，但这些术语仅在通用和描述性的意义上使用，而非出于限制的目的。

Claims (69)

1.一种组合疗法，其包含：

(a)化合物1

或其药用盐；以及

(b)PD-L1结合拮抗剂。

2.根据权利要求1所述的组合疗法，其中所述PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。

3.根据权利要求1或2所述的组合疗法，其中所述抗PD-L1抗体为阿特珠单抗。

4.根据权利要求3所述的组合疗法，其中在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐；并且在所述第一21天周期的第1天施用阿特珠单抗。

5.根据权利要求3所述的组合疗法，其中在第一21天周期的第1至21天BID施用化合物1或其药用盐；并且在所述第一21天周期的第1天施用阿特珠单抗。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合疗法，其中以片剂或胶囊口服施用化合物1或其药用盐。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合疗法，其中以约5mg至100mg的量施用化合物1或其药用盐。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合疗法，其中以约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg或100mg的量施用化合物1或其药用盐。

9.根据权利要求3至8中任一项所述的组合疗法，其中以约800mg至约1400mg的量Q3W施用阿特珠单抗。

10.根据权利要求3至9中任一项所述的组合疗法，其中在每个周期的第1天以约1200mg的量施用阿特珠单抗。

11.根据权利要求5至10中任一项所述的组合疗法，其中在所述第一21天周期开始之前，施用化合物1或其药用盐，随后以840mg的量施用阿特珠单抗。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合疗法，其中向有此需要的患者施用所述组合疗法，所述患者患有肺癌、头颈部癌或黑素瘤。

13.根据权利要求12所述的组合疗法，其中所述患者是PD-L1阳性的。

14.根据权利要求12或13所述的组合疗法，其中所述患者是高PD-L1的。

15.根据权利要求12至14中任一项所述的组合疗法，其中所述患者是低PD-L1的。

16.根据权利要求13至15中任一项所述的组合疗法，其中所述PD-L1阳性通过PD-L1免疫组织化学(IHC)测定来确定。

17.根据权利要求12至15中任一项所述的组合疗法，其中所述患者患有非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)或BRAF WT黑素瘤。

18.一种治疗有此需要的患者的肺癌、头颈部癌或黑素瘤的方法，所述方法包括在治疗期期间施用有效量的组合疗法，所述组合疗法包含：

(a)化合物1

或其药用盐；以及

(b)PD-L1结合拮抗剂。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。

20.根据权利要求18所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体为阿特珠单抗。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述治疗期包括：

(a)在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐；并且

(b)在所述第一21天周期的第1天施用阿特珠单抗。

22.根据权利要求20所述的方法，其中所述治疗期包括：

(a)在第一21天周期的第1至21天BID施用化合物1或其药用盐；并且

(b)在所述第一21天周期的第1天施用阿特珠单抗。

23.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其中以片剂或胶囊口服施用化合物1或其药用盐。

24.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中以约5mg至100mg的量施用化合物1或其药用盐。

25.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中以约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg或100mg的量施用化合物1或其药用盐。

26.根据权利要求20至25中任一项所述的方法，其中以约800mg至约1400mg的量Q3W施用阿特珠单抗。

27.根据权利要求20至26中任一项所述的方法，其中在每个周期的第1天以约1200mg的量施用阿特珠单抗。

28.根据权利要求20至27中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括导入期，所述导入期包括在所述第一周期开始之前施用化合物1或其药用盐，随后以840mg的量施用阿特珠单抗。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述导入期包括1至14天。

30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述导入期为14天，并且在所述导入期的第1天施用化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗。

31.根据权利要求28或29所述的方法，其中在所述导入期的第8天开始QD施用化合物1或其药用盐。

32.根据权利要求18至28中任一项所述的方法，其中所述患者是PD-L1阳性的。

33.根据权利要求18至28或32中任一项所述的方法，其中所述患者是高PD-L1的。

34.根据权利要求18至28或32至33中任一项所述的方法，其中所述患者是低PD-L1的。

35.根据权利要求18至28或32至34中任一项所述的方法，其中所述PD-L1阳性通过PD-L1免疫组织化学(IHC)测定来确定。

36.根据权利要求18至35中任一项所述的方法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

37.根据权利要求18至35中任一项所述的方法，其中所述头颈部癌为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。

38.根据权利要求18至35中任一项所述的方法，其中所述黑素瘤为BRAF WT黑素瘤。

39.一种治疗有此需要的患者的肺癌、头颈部癌或黑素瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗方案，所述治疗方案包含有效量的化合物1或其药用盐以及PD-L1结合拮抗剂。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。

41.根据权利要求39或40所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体为阿特珠单抗。

42.根据权利要求41所述的方法，其中：

(a)在第一21天周期的第1至21天以约5mg至100mg的量QD施用化合物1或其药用盐；并且

(b)在所述第一21天周期的第1天以1200mg的量施用阿特珠单抗。

43.根据权利要求39至42中任一项所述的方法，其中以约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg或100mg的量施用化合物1或其药用盐。

44.根据权利要求39至43中任一项所述的方法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

45.根据权利要求39至43中任一项所述的方法，其中所述头颈部癌为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。

46.根据权利要求39至43中任一项所述的方法，其中所述黑素瘤为BRAF WT黑素瘤。

47.包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法用于治疗如本文所述的肺癌、头颈部癌或黑素瘤的用途。

48.根据权利要求47所述的用途，其进一步包括给药方案，所述给药方案包括：

(a)在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐；并且

(b)在所述第一21天周期的第1天施用阿特珠单抗。

49.根据权利要求47或48所述的用途，其进一步包括：

(a)在所述第一21天周期的第1至21天QD施用约50mg至500mg的化合物1或其药用盐；并且

(b)在所述第一21天周期的第1天施用约1200mg的阿特珠单抗。

50.包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法用于制造药物的用途，所述药物用于治疗肺癌、头颈部癌或黑素瘤。

51.根据权利要求50所述的用途，其进一步包括：

(a)在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐；并且

(b)在所述第一21天周期的第1天Q3W施用阿特珠单抗。

52.根据权利要求50或51所述的用途，其进一步包括：

(a)在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐；并且

(b)在所述第一21天周期的第1天施用阿特珠单抗。

53.根据权利要求50至52中任一项所述的用途，其进一步包括：

(a)在第一21天周期的第1至21天QD施用约50mg至500mg的化合物1或其药用盐；并且

(b)在所述第一21天周期的第1天施用约1200mg的阿特珠单抗。

54.根据权利要求50至53中任一项所述的用途，其中给药方案包括两个或更多个周期。

55.根据权利要求47至54中任一项所述的用途，其中以约5mg至100mg的量施用化合物1。

56.根据权利要求47至55中任一项所述的用途，其中以约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg或100mg的量施用化合物1。

57.根据权利要求47至56中任一项所述的用途，其中所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

58.根据权利要求47至56中任一项所述的用途，其中所述头颈部癌为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。

59.根据权利要求47至56中任一项所述的用途，其中所述黑素瘤为BRAF WT黑素瘤。

60.一种包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法，所述组合疗法用于治疗肺癌、头颈部癌或黑素瘤。

61.根据权利要求60所述的组合疗法，其中：

(a)在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐；并且

(b)在所述第一21天周期的第1天Q3W施用阿特珠单抗。

62.根据权利要求60或61所述的组合疗法，其中：

(a)在第一21天周期的第1至21天QD施用化合物1或其药用盐；并且

(b)在所述第一21天周期的第1天施用阿特珠单抗。

63.根据权利要求60至62中任一项所述的组合疗法，其中：

(a)在第一21天周期的第1至21天QD施用约50mg至500mg的化合物1或其药用盐；并且

(b)在所述第一21天周期的第1天施用约1200mg的阿特珠单抗。

64.根据权利要求60至63中任一项所述的组合疗法，其中给药方案包括两个或更多个周期。

65.根据权利要求60至64中任一项所述的组合疗法，其中以约5mg至100mg的量施用化合物1。

66.根据权利要求60至65中任一项所述的组合疗法，其中以约5mg、10mg、20mg、40mg、60mg、80mg或100mg的量施用化合物1。

67.根据权利要求60至66中任一项所述的组合疗法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

68.根据权利要求60至66中任一项所述的组合疗法，其中所述头颈部癌为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。

69.根据权利要求60至66中任一项所述的组合疗法，其中所述黑素瘤为BRAF WT黑素瘤。