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JP2025523020A - 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与 - Google Patents

抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与

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JP2025523020A
JP2025523020A JP2025501363A JP2025501363A JP2025523020A JP 2025523020 A JP2025523020 A JP 2025523020A JP 2025501363 A JP2025501363 A JP 2025501363A JP 2025501363 A JP2025501363 A JP 2025501363A JP 2025523020 A JP2025523020 A JP 2025523020A
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Application number
JP2025501363A
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English (en)
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テーム タパニ ユンッティラ，
ディヴィヤ アンソニー サミネニ，
モニカ エテリナ スシロ，
エリザベス ワスナー，
ジェームズ ナイル クーパー，
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Genentech Inc
Original Assignee
Genentech Inc
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Publication date
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Abstract

本発明は、抗フラグメント結晶性受容体様５（ＦｃＲＨ５）／抗分化抗原群３（ＣＤ３）二重特異性抗体を、多発性骨髄腫などのがんの処置のために投与する方法を提供する。
【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含有し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２３年７月５日に作成された上記ＸＭＬコピーの名前は５０４７４－２９７ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿７＿５＿２３．ｘｍｌであり、サイズは４１，７７０バイトである。
本発明は、Ｂ細胞増殖性障害などの、がんの処置に関する。より具体的には、本発明は、抗フラグメント結晶性受容体様５（ＦｃＲＨ５）／抗分化抗原群３（ＣＤ３）二重特異性抗体を使用する多発性骨髄腫（ＭＭ）を有するヒト患者の処置に関する。
がんは、依然としてヒトの健康に対する最も大きな脅威のうちの１つである。米国では、がんは毎年１７０万人以上の新規患者に影響を及ぼし、心臓病に次いで２番目多い死因であり、およそ４人に１人が死亡している。
血液がんは、特に、がん関連死因の第２位である。血液がんには、悪性形質細胞の増殖および蓄積を特徴とする新生物である多発性骨髄腫（ＭＭ）が含まれる。世界中で、毎年およそ１６万人がＭＭと診断されている。ＭＭは、処置の進歩にもかかわらず不治のままであり、自己幹細胞移植を受けたにもかかわらず、標準リスクの骨髄腫では８～１０年、高リスク疾患では２～３年の推定生存期間中央値を有する。過去２０年間にわたる患者の生存率の有意な改善にもかかわらず、一致した一般集団と比較して、期待される生存率を達成または超えるのは患者の１０～１５％のみである。プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）およびモノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）の導入により、生存率の増加が達成されている。それにもかかわらず、ほとんどの患者（すべてではないにしても）が最終的に再発し、難治性になった後、またはプロテアソーム阻害剤もしくはＩＭｉＤの投与を受けることができなくなった後のＭＭ患者の転帰は非常に悪く、生存期間は１年未満である。ほとんどの後期患者は、およそ８～１３ヶ月の推定全生存期間（ＯＳ）中央値で、ＰＩ、ＩＭｉＤおよび抗ＣＤ３８ ｍＡｂに対して難治性になる（トリプルクラスの難治性）。
したがって、特に、再発性または難治性（Ｒ／Ｒ）ＭＭは、依然として、重大な満たされていない医学的必要性を構成しており、新規な治療剤および処置が必要とされている。
本明細書では、とりわけ、がん（例えば、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、ＭＭ）を処置する方法、ならびに使用（単数または複数）および製造品のための関連組成物が提供される。
一態様では、本発明は、再発性または難治性（Ｒ／Ｒ）多発性骨髄腫（ＭＭ）を有する対象を処置する方法を特徴とし、対象は、Ｂ細胞成熟因子（ＢＣＭＡ）標的化治療剤を以前に受けており、本方法は、対象に、Ｆｃ受容体ホモログ５（ＦｃＲＨ５）および分化抗原群３（ＣＤ３）に結合する二重特異性抗体を、（ｉ）少なくとも第１の２１日間の投与サイクル（Ｃ１）で二重特異性抗体を対象に投与することを含む第１のフェーズであって、（ａ）Ｃ１の１日目；および（ｂ）Ｃ１の２日目、３日目または４日目に二重特異性抗体を対象に投与することを含む第１のフェーズ；ならびに（ｉｉ）１回または複数回の２１日間の投与サイクルを含む第２のフェーズであって、二重特異性抗体を対象に３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に投与することを含む、第２のフェーズ、を含む投与レジメンで投与することを含む。
別の態様では、本発明は、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の２１日間の投与サイクルを含む投与レジメンでＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含み、第１の２１日間の投与サイクルは、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）および第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１は、約０．２ｍｇ～約０．４ｍｇであり、第１の投与サイクルの１日目に対象に投与され、Ｃ１Ｄ２は、約３．１ｍｇ～約３．４ｍｇであり、第１の投与サイクルの２日目、３日目または４日目に対象に投与され、Ｃ１Ｄ３はＣ１Ｄ２よりも多い、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置する方法を特徴とし、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化ＴＤＢ抗体を以前に受けたことがあり、本方法は、対象にセボスタマブ単剤療法を、（ｉ）第１の投与サイクル（Ｃ１）でセボスタマブを対象に投与することを含む第１のフェーズ；および（ｉｉ）セボスタマブを対象に３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に投与することを含む第２のフェーズ、を含む投与レジメンで投与することを含み、第１および第２のフェーズの各投与サイクルは、２１日間の投与サイクルであり、セボスタマブは、対象に、（ｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および第１のフェーズ中に、Ｃ１の２日目、３日目、または４日目に３．３ｍｇの第２の段階上昇用量として；（ｉｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の８日目に１６０ｍｇの標的用量で；および（ｉｉｉ）第２のフェーズ中に、各投与サイクルの１日目に１６０ｍｇの標的用量で投与される。いくつかの態様では、１６０ｍｇの標的用量の投与は、８日目ではなく第１のフェーズのＣ１の９日目以降に遅延され得る。
別の態様では、本発明は、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置する方法を特徴とし、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化ＴＤＢ抗体を以前に受けたことがあり、本方法は、対象にセボスタマブ単剤療法を、（ｉ）第１の投与サイクル（Ｃ１）でセボスタマブを対象に投与することを含む第１のフェーズ；および（ｉｉ）セボスタマブを対象にＱ３Ｗで投与することを含む第２のフェーズ、を含む投与レジメンで投与することを含み、第１および第２のフェーズの各投与サイクルは、２１日間の投与サイクルであり、セボスタマブは、対象に、（ｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および第１のフェーズ中に、Ｃ１の２日目、３日目、または４日目に３．３ｍｇの第２の段階上昇用量として；（ｉｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の８日目に１６０ｍｇの標的用量で；および（ｉｉｉ）第２のフェーズ中に、各投与サイクルの１日目に１６０ｍｇの標的用量で投与される。いくつかの態様では、１６０ｍｇの標的用量の投与は、８日目ではなく第１のフェーズのＣ１の９日目以降に遅延され得る。
別の態様では、本発明は、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置する方法を特徴とし、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化ＣＡＲ－Ｔを以前に受けたことがあり、本方法は、対象にセボスタマブ単剤療法を、（ｉ）第１の投与サイクル（Ｃ１）でセボスタマブを対象に投与することを含む第１のフェーズ；および（ｉｉ）セボスタマブを対象にＱ３Ｗで投与することを含む第２のフェーズ、を含む投与レジメンで投与することを含み、第１および第２のフェーズの各投与サイクルは、２１日間の投与サイクルであり、セボスタマブは、対象に、（ｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および第１のフェーズ中に、Ｃ１の２日目、３日目、または４日目に３．３ｍｇの第２の段階上昇用量として；（ｉｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の８日目に１６０ｍｇの標的用量で；および（ｉｉｉ）第２のフェーズ中に、各投与サイクルの１日目に１６０ｍｇの標的用量で投与される。いくつかの態様では、１６０ｍｇの標的用量の投与は、８日目ではなく第１のフェーズのＣ１の９日目以降に遅延され得る。
別の態様では、本発明は、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置する方法を特徴とし、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化ＡＤＣを以前に受けたことがあり、本方法は、対象にセボスタマブ単剤療法を、（ｉ）第１の投与サイクル（Ｃ１）でセボスタマブを対象に投与することを含む第１のフェーズ；および（ｉｉ）セボスタマブを対象にＱ３Ｗで投与することを含む第２のフェーズ、を含む投与レジメンで投与することを含み、第１および第２のフェーズの各投与サイクルは、２１日間の投与サイクルであり、セボスタマブは、対象に、（ｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および第１のフェーズ中に、Ｃ１の２日目、３日目、または４日目に３．３ｍｇの第２の段階上昇用量として；（ｉｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の８日目に１６０ｍｇの標的用量で；および（ｉｉｉ）第２のフェーズ中に、各投与サイクルの１日目に１６０ｍｇの標的用量で投与される。いくつかの態様では、１６０ｍｇの標的用量の投与は、８日目ではなく第１のフェーズのＣ１の９日目以降に遅延され得る。
別の態様では、本発明は、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象の処置に使用するためのＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を特徴とし、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化治療剤を以前に受けたことがあり、処置は、対象に二重特異性抗体を、（ｉ）第１の２１日間の投与サイクル（Ｃ１）を含む第１のフェーズであって、（ａ）Ｃ１の１日目；（ｂ）Ｃ１の２日目、３日目または４日目；および（ｃ）Ｃ１の８日目（または９日目以降）に二重特異性抗体を対象に投与することを含む第１のフェーズ；ならびに（ｉｉ）１回または複数回の２１日間の投与サイクルを含む第２のフェーズであって、二重特異性抗体を対象にＱ３Ｗで投与することを含む、第２のフェーズ、を含む投与レジメンで投与することを含む。
別の態様では、本発明は、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象の処置において使用するためのＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体であって、少なくとも第１の２１日間の投与サイクルを含む投与レジメンでＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含み、第１の投与サイクルは、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）および第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１は、約０．２ｍｇ～約０．４ｍｇであり、第１の投与サイクルの１日目に対象に投与され、Ｃ１Ｄ２は、約３．１ｍｇ～約３．４ｍｇであり、第１の投与サイクルの２日目、３日目または４日目に対象に投与され、Ｃ１Ｄ３はＣ１Ｄ２よりも多い、二重特異性抗体を特徴とする。
いくつかの態様では、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有する。
いくつかの態様では、ＢＣＭＡ標的化治療剤は、ＢＣＭＡ標的化Ｔ細胞依存性二重特異性（ＴＤＢ）抗体、ＢＣＭＡ標的化抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）またはキメラ抗原受容体Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）から選択される。
いくつかの態様では、ＢＣＭＡ標的化治療剤は、ＢＣＭＡ標的化ＴＤＢ抗体である。
いくつかの態様では、本方法は、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を、第１のフェーズ中に、Ｃ１の８日目に対象に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、本方法は、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を、第１のフェーズ中に、Ｃ１の９日目以降に対象に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、第１のフェーズは、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体の第１の段階上昇用量および第２の段階上昇用量を対象に投与することを含む。
いくつかの態様では、第１の段階上昇用量はＣ１の１日目に対象へ投与され、第２の段階上昇用量はＣ１の２日目に対象へ投与される。
いくつかの態様では、（ｉ）第１の段階上昇用量は、Ｃ１の１日目に対象に投与され；（ｉｉ）対象は、第１の段階上昇用量の後にサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）事象を有し；および（ｉｉｉ）第２の段階上昇用量は、ＣＲＳ事象の解消後、Ｃ１の３日目に対象に投与される。
いくつかの態様では、（ｉ）第１の段階上昇用量は、Ｃ１の１日目に対象に投与され；（ｉｉ）対象は、第１の段階上昇用量の後にＣＲＳ事象を有し；および（ｉｉｉ）第２の段階上昇用量は、ＣＲＳ事象の解消後、Ｃ１の４日目に対象に投与される。
いくつかの態様では、第１の段階上昇用量は標的用量の約０．２％であり、第２の段階上昇用量は標的用量の約２％である。
いくつかの態様では、第１の段階上昇用量は約０．３ｍｇであり、第２の段階上昇用量は約３．３ｍｇである。
いくつかの態様では、標的用量は、Ｃ１の８日目に対象へ投与される。
いくつかの態様では、標的用量は、Ｃ１の９日目以降に対象へ投与される。
いくつかの態様では、第１のフェーズは、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体の第１の段階上昇用量を対象に投与することを含む。
いくつかの態様では、第１の段階上昇用量は、Ｃ１の１日目に対象へ投与される。
いくつかの態様では、第１の段階上昇用量は、標的用量の約０．２％～約２．３％である。
いくつかの態様では、第１の段階上昇用量は、標的用量の約０．２％である。
いくつかの態様では、第１の段階上昇用量は、標的用量の約２％である。
いくつかの態様では、第１の段階上昇用量は、標的用量の約２．３％である。
いくつかの態様では、第１の段階上昇用量は、約０．３ｍｇ～約３．６ｍｇである。
いくつかの態様では、第１の段階上昇用量は、０．３ｍｇである。
いくつかの態様では、第１の段階上昇用量は、３．３ｍｇである。
いくつかの態様では、第１の段階上昇用量は、３．６ｍｇである。
いくつかの態様では、標的用量は、Ｃ１の２日目および８日目に対象へ投与される。
いくつかの態様では、標的用量は、Ｃ１の２日目および９日目以降に対象へ投与される。
いくつかの態様では、（ｉ）対象は、第１の段階上昇用量の後にＣＲＳ事象を有し；（ｉｉ）標的用量が、ＣＲＳ事象の解消後、Ｃ１の３日目に対象に投与され；および（ｉｉｉ）標的用量が、Ｃ１の８日目に対象に投与される。
いくつかの態様では、（ｉ）対象は、第１の段階上昇用量の後にＣＲＳ事象を有し；（ｉｉ）標的用量が、ＣＲＳ事象の解消後、Ｃ１の４日目に対象に投与され；および（ｉｉｉ）標的用量が、Ｃ１の８日目に対象に投与される。
いくつかの態様では、（ｉ）対象は、第１の段階上昇用量の後にＣＲＳ事象を有し；（ｉｉ）標的用量が、ＣＲＳ事象の解消後、Ｃ１の３日目に対象に投与され；および（ｉｉｉ）標的用量が、Ｃ１の９日目以降に対象に投与される。
いくつかの態様では、（ｉ）対象は、第１の段階上昇用量の後にＣＲＳ事象を有し；（ｉｉ）標的用量が、ＣＲＳ事象の解消後、Ｃ１の４日目に対象に投与され；および（ｉｉｉ）標的用量が、Ｃ１の９日目以降に対象に投与される。
いくつかの態様では、第２のフェーズは、少なくとも２回の投与サイクル、少なくとも３回の投与サイクル、少なくとも４回の投与サイクル、少なくとも５回の投与サイクル、少なくとも６回の投与サイクル、少なくとも７回の投与サイクル、少なくとも８回の投与サイクル、少なくとも９回の投与サイクル、少なくとも１０回の投与サイクル、少なくとも１１回の投与サイクル、少なくとも１２回の投与サイクル、または少なくとも１３回の投与サイクルを含む法。
いくつかの態様では、第２のフェーズは、第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、および第４の投与サイクル（Ｃ４）、第５の投与サイクル（Ｃ５）、第６の投与サイクル（Ｃ６）、第７の投与サイクル（Ｃ７）、第８の投与サイクル（Ｃ８）、第９の投与サイクル（Ｃ９）、第１０の投与サイクル（Ｃ１０）、第１１の投与サイクル（Ｃ１１）、第１２の投与サイクル（Ｃ１２）、および／または第１３の投与サイクル（Ｃ１３）を含む。
いくつかの態様では、第２のフェーズは、各投与サイクルの１日目にＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含む。
いくつかの態様では、第２のフェーズはＣ１を含み、第２のフェーズのＣ１の１日目は、第１のフェーズにおける二重特異性抗体の標的用量の投与の少なくとも７日後である。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体の標的用量は、第２のフェーズ中の各投与について対象へ投与される。
いくつかの態様では、第２のフェーズは、対象が疾患進行、許容できない毒性または死亡を経験するまで、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象にＱ３Ｗで投与することを含む。
いくつかの態様では、標的用量は１６０ｍｇである。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、単剤療法として対象へ投与される。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、対象に静脈内投与される。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、以下の６つの超可変領域（ＨＶＲ）：（ｉ）ＲＦＧＶＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１（ｉｉ）ＶＩＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＶＳ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）ＨＹＹＧＳＳＤＹＡＬＤＮ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）ＫＡＳＱＤＶＲＮＬＶＶ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）ＳＧＳＹＲＹＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アームを含む。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、（ｉ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；または（ｉｉｉ）（ｉ）に記載のＶＨドメインおよび（ｉｉ）に記載のＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アームを含む。
いくつかの態様では、第１の結合ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインおよび配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、以下の６つのＨＶＲ：（ｉ）ＳＹＹＩＨ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）ＷＩＹＰＥＮＤＮＴＫＹＮＥＫＦＫＤ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｉｉｉ）ＤＧＹＳＲＹＹＦＤＹ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｉｖ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｖ）ＷＴＳＴＲＫＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｖｉ）ＫＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む第２の結合ドメインを有する抗ＣＤ３アームを含む。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、（ｉ）配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｉｉ）配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；または（ｉｉｉ）（ｉ）に記載のＶＨドメインおよび（ｉｉ）に記載のＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを含む。
いくつかの態様では、第２の結合ドメインは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインおよび配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、重鎖ポリペプチド（Ｈ１）および軽鎖ポリペプチド（Ｌ１）を含む抗ＦｃＲＨ５アームと、重鎖ポリペプチド（Ｈ２）および軽鎖ポリペプチド（Ｌ２）を含む抗ＣＤ３アームとを含み、（ｉ）Ｈ１は配列番号３５のアミノ酸配列を含み、（ｉｉ）Ｌ１は配列番号３６のアミノ酸配列を含み、（ｉｉｉ）Ｈ２は配列番号３７のアミノ酸配列を含み、および、（ｉｖ）Ｌ２は配列番号３８のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、アグリコシル化部位突然変異を含む。
いくつかの態様では、アグリコシル化部位突然変異は、二重特異性抗体のエフェクター機能を低減させる。
いくつかの態様では、アグリコシル化部位突然変異は置換突然変異である。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、エフェクター機能を低減させるＦｃ領域における置換突然変異を含む。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、モノクローナル抗体である。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、ヒト化抗体である。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、キメラ抗体である。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する抗体フラグメントである。
いくつかの態様では、抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、および（Ｆａｂ’）２フラグメントからなる群から選択される。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、完全長抗体である。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、ＩｇＧ抗体である。
いくつかの態様では、ＩｇＧ抗体はＩｇＧ１抗体である。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、１つまたは複数の重鎖定常ドメインを含み、該１つまたは複数の重鎖定常ドメインは、第１のＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２２）ドメイン、および第２のＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される。
いくつかの態様では、１つまたは複数の重鎖定常ドメインの少なくとも１つは、別の重鎖定常ドメインと対になっている。
いくつかの態様では、ＣＨ３１ドメインおよびＣＨ３２ドメインは、それぞれ、突起または空洞を含み、ＣＨ３１ドメインの突起または空洞は、ＣＨ３２ドメインの空洞または突起にそれぞれ配置可能である。
いくつかの態様では、ＣＨ３１ドメインおよびＣＨ３２ドメインは、突起と空洞との間の界面で会合する。
いくつかの態様では、ＣＨ２１ドメインおよびＣＨ２２ドメインは、それぞれ、突起または空洞を含み、ＣＨ２１ドメインの突起または空洞は、ＣＨ２２ドメインの空洞または突起にそれぞれ配置可能である。
他の態様では、ＣＨ２１ドメインおよびＣＨ２２ドメインは、上記突起と空洞との間の界面で会合する。
いくつかの態様では、抗ＦｃＲＨ５アームは突起を含み、抗ＣＤ３アームは空洞を含む。
いくつかの態様では、抗ＦｃＲＨ５アームのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｗアミノ酸置換突然変異（ＥＵナンバリング）を含む突起を含み、抗ＣＤ３アームのＣＨ３ドメインは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、およびＹ４０７Ｖアミノ酸置換突然変異（ＥＵナンバリング）を含む空洞を含む。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、セボスタマブである。
いくつかの態様では、セボスタマブは単剤療法として投与される。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、１つまたは複数の追加の治療剤と同時に対象へ投与される。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、１つまたは複数の追加の治療剤の投与前に対象へ投与される。
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、１つまたは複数の追加の治療剤の投与後に対象へ投与される。
いくつかの態様では、１つまたは複数の追加の治療剤は有効量のトシリズマブを含む。
いくつかの態様では、トシリズマブは静脈内注入によって対象へ投与される。
いくつかの態様では、（ｉ）対象の体重は３０ｋｇ以上であり、トシリズマブは８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与されるか；または（ｉｉ）対象の体重は３０ｋｇ未満であり、トシリズマブは１２ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与され、トシリズマブは、８００ｍｇを超えない用量で対象に投与される。
いくつかの態様では、トシリズマブは、二重特異性抗体の投与の２時間前に対象へ投与される。
いくつかの態様では、１つまたは複数の追加の治療剤は、有効量のＢＣＭＡ指向治療剤を含む。
いくつかの態様では、対象はＣＲＳ事象を有し、方法は、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体による処置を保留しながらＣＲＳ事象の症候を処置することをさらに含む。
いくつかの態様では、方法は、ＣＲＳ事象の症候を処置することをさらに含む。
いくつかの態様では、ＣＲＳ事象の症候を処置することは、有効量のトシリズマブを対象に投与することを含む。
いくつかの態様では、トシリズマブは、対象へ約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として静脈内に投与される。
いくつかの態様では、ＣＲＳ事象は、ＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しないか、または悪化し、本方法は、１回または複数回の追加の用量のトシリズマブを対象に投与し、ＣＲＳ事象を管理することをさらに含む。
いくつかの態様では、トシリズマブの１回または複数回の追加の用量は、約８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に静脈内投与される。
いくつかの態様では、１つまたは複数の追加の治療剤は、有効量のアセトアミノフェンまたはパラセタモールを含む。
いくつかの態様では、アセトアミノフェンまたはパラセタモールは、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で対象へ投与される。
いくつかの態様では、アセトアミノフェンまたはパラセタモールは、対象へ経口投与される。
いくつかの態様では、１つまたは複数の追加の治療剤は、有効量のジフェンヒドラミンを含む。
いくつかの態様では、ジフェンヒドラミンは、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの用量で対象へ投与される。
いくつかの態様では、ジフェンヒドラミンは、対象へ経口投与される。
いくつかの態様では、方法は、二重特異性抗体を対象に投与する前に、以下の薬剤：（ｉ）コルチコステロイド；（ｉｉ）アセトアミノフェンもしくはパラセタモール；および／または（ｉｉｉ）ジフェンヒドラミンによる前投薬を含む。
いくつかの態様では、コルチコステロイドは、第１のフェーズ中の二重特異性抗体の任意の投与の１時間（±１５分）前に対象に投与される。
いくつかの態様では、対象は、二重特異性抗体の先行投与によるＣＲＳを経験しており、コルチコステロイドは、第２のフェーズ中の二重特異性抗体の任意の投与の１時間（±１５分）前に対象に投与される。
いくつかの態様では、コルチコステロイドは、第１のフェーズ中の二重特異性抗体の任意の投与の２４時間前に対象に投与される。
いくつかの態様では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである。
いくつかの態様では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。
いくつかの態様では、デキサメタゾンは、約２０ｍｇの用量で対象へ投与される。
いくつかの態様では、メチルプレドニゾロンは、約８０ｍｇの用量で対象へ投与される。
いくつかの態様では、コルチコステロイドは、対象へ静脈内投与される。
いくつかの態様では、アセトアミノフェンまたはパラセタモールは、５００ｍｇ～１０００ｍｇの用量で対象へ投与される。
いくつかの態様では、アセトアミノフェンまたはパラセタモールは、対象へ経口投与される。
いくつかの態様では、ジフェンヒドラミンは、２５ｍｇ～５０ｍｇの用量で対象へ投与される。
いくつかの態様では、ジフェンヒドラミンは、対象へ経口投与される。
いくつかの態様では、対象は、ＭＭのための少なくとも４つの先行処置ラインを受けている。
いくつかの態様では、対象は、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、ＩＭｉＤ、抗ＣＤ３８治療剤、および／または自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）を含む先行処置に曝露されている。
いくつかの態様では、ＰＩは、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブまたはイキサゾミブである。
いくつかの態様では、ＩＭｉＤは、サリドマイド、レナリドマイドまたはポマリドミドである。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８治療剤は抗ＣＤ３８抗体である。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはイサツキシマブである。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体はダラツムマブである。
いくつかの態様では、ＢＣＭＡ標的化ＴＤＢ抗体は、テクリスチマブ（ＪＮＪ－６４００７９５７）、ＡＭ７０１、ＡＭＧ ４２０、ＣＣ－９３２６９、エルラナタマブ、ＴＮＢ－３８３Ｂ、リンボセルタマブ（ＲＥＧＮ５４５８）、アルヌクタマブ（ＣＣ－９３２６９）、ＡＦＭ２６、またはＨＰＮ２１７である。
いくつかの態様では、ＢＣＭＡ標的化抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、ＢＬＥＮＲＥＰ（登録商標）（ベランタマブ・マホドチン）である。
いくつかの態様では、キメラ抗原受容体Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）は、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）（イデカブタゲン・ビックロイセル）およびＣＡＲＶＹＫＴＩ（登録商標）（シルタカブタゲン・オートロイセル）から選択される。
実施例１に記載されたＣＡＭＭＡ ２（ＣＯ４３４７６）研究のための研究スキーマを示す。手短に言えば、本研究は、以前にＢ細胞成熟因子（ＢＣＭＡ）標的化療法（例えば、ＢＣＭＡ標的化Ｔ細胞依存性二重特異性（ＴＤＢ）抗体、ＢＣＭＡ標的化抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、またはキメラ抗原受容体Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）－細胞）を受けたことがあり、例えば、プロテオソーム阻害剤（ＰＩ）、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、および抗分化抗原群３８（ＣＤ３８）抗体に対してトリプルクラスの難治性である再発性または難治性（Ｒ／Ｒ）多発性骨髄腫（ＭＭ）対象を含む。初期調査コホート（コホートＡ）では、Ｒ／Ｒ ＭＭ対象は、セボスタマブを、０．３ｍｇの第１の段階上昇用量、続いて３．３ｍｇの第２の段階用量、続いて１６０ｍｇの標的用量で静脈内（ＩＶ）投与される。次いで、１６０ｍｇの標的用量が、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に投与され得る。より大きな拡大コホート（コホートＢ）では、Ｒ／Ｒ ＭＭ対象は、セボスタマブ単剤療法を、推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）で投与される。コホートＡおよびＢの場合、処置は、疾患進行、許容できない毒性、または死亡のいずれかが最初に起こるまで継続する。
Ｉ．定義
本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書中の値またはパラメータに関する「約」の言及は、その値またはパラメータそれ自体に向けられる態様を含む（および記述する）。
本明細書に記載される本発明の態様は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」、および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」態様を含むことが理解される。
本明細書で使用される用語「ＦｃＲＨ５」または「フラグメント結晶性受容体様５」は、別段の指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）のような哺乳類を含む、任意の脊椎動物由来の任意のネイティブＦｃＲＨ５を指し、「完全長」であり、未処理のＦｃＲＨ５、ならびに細胞内での処理から生じる任意の形態のＦｃＲＨ５を包含する。この用語は、例えば、スプライス・バリアントまたは対立遺伝子バリアントを含む、ＦｃＲＨ５の自然発生バリアントも包含する。ＦｃＲＨ５は、例えば、９７７アミノ酸長であるヒトＦｃＲＨ５タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ ＩＤ：Ｑ９６ＲＤ９．３）を含む。
「抗ＦｃＲＨ５抗体」および「ＦｃＲＨ５に結合する抗体」という用語は、抗体がＦｃＲＨ５を標的化する診断薬および／または治療剤として有用であるように、十分な親和性でＦｃＲＨ５に結合することができる抗体を指す。一実施形態において、抗ＦｃＲＨ５抗体の、非関連非ＦｃＲＨ５タンパク質に対する結合度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、抗体のＦｃＲＨ５への結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、ＦｃＲＨ５に結合する抗体は、≦１μＭ、≦２５０ｎＭ、≦１００ｎＭ、≦１５ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦６ｎＭ、≦４ｎＭ、≦２ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の実施形態では、抗ＦｃＲＨ５抗体は、異なる種由来のＦｃＲＨ５間で保存されているＦｃＲＨ５のエピトープに結合する。
「分化抗原群３」または「ＣＤ３」という用語は、本明細書で使用されるとき、別途指示されない限り、霊長動物（例えばヒト）および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）等の哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブＣＤ３を指し、例えば、ＣＤ３ε、ＣＤ３γ、ＣＤ３α、およびＣＤ３β鎖を含む。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＣＤ３（例えば、プロセシングされていない、もしくは修飾されていないＣＤ３εまたはＣＤ３γ）、ならびに細胞内のプロセシングから得られるＣＤ３の任意の形態を包含する。この用語は、例えば、スプライス・バリアントまたは対立遺伝子バリアントを含む、ＣＤ３の自然発生バリアントも包含する。ＣＤ３は、例えば、２０７のアミノ酸長であるヒトＣＤ３εタンパク質（ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０００７２４）、および１８２のアミノ酸長であるヒトＣＤ３γタンパク質（ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿００００６４）を含む。
「抗ＣＤ３抗体」および「ＣＤ３に結合する抗体」という用語は、抗体がＣＤ３を標的化する診断薬および／または治療剤として有用であるように、十分な親和性でＣＤ３に結合することができる抗体を指す。一実施形態において、抗ＣＤ３抗体の、非関連非ＣＤ３タンパク質に対する結合度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、抗体のＣＤ３への結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、ＣＤ３に結合する抗体は、≦１μＭ、≦２５０ｎＭ、≦１００ｎＭ、≦１５ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、異なる種に由来するＣＤ３間で保存されているＣＤ３のエピトープに結合する。
本明細書の目的のために、「セボスタマブ」（ＢＦＣＲ４３５０ＡまたはＲＯ７１８７７９７とも呼ばれる）は、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合し、配列番号３５の重鎖ポリペプチド配列および配列番号３６の軽鎖ポリペプチド配列を含む抗ＦｃＲＨ５アームと、配列番号３７の重鎖ポリペプチド配列および配列番号３８の軽鎖ポリペプチド配列を含む抗ＣＤ３アームとを含む、Ｆｃ操作されたヒト化完全長非グリコシル化ＩｇＧ１κＴ細胞依存性二重特異性抗体（ＴＤＢ）である。セボスタマブは、Ｆｃ領域アミノ酸残基のＥＵナンバリングを使用して抗ＦｃＲＨ５アームの重鎖上の３６６位にトレオニンからトリプトファンへのアミノ酸置換（Ｔ３６６Ｗ）を含み、Ｆｃ領域アミノ酸残基のＥＵナンバリングを使用して抗ＣＤ３アームの重鎖上の３つの（４０７位でチロシンがバリンに、３６６位でトレオニンがセリンに、および３６８位でロイシンがアラニンに）アミノ酸置換（Ｙ４０７Ｖ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ）を含み、２つのアーム（半抗体）のヘテロ二量体化を駆動する。セボスタマブはまた、Ｆｃ領域アミノ酸残基のＥＵナンバリングを使用して、各重鎖の２９７位に（アスパラギンからグリシンへ）アミノ酸置換（Ｎ２９７Ｇ）を含み、Ｆｃ（Ｆｃγ）受容体への結合が最小限であり、結果としてＦｃエフェクター機能を妨げる非グリコシル化抗体をもたらす。セボスタマブはまた、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ），Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ ８４，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．３（２０２０年発行）にも記載されている（７０１頁を参照）。
「抗体」という用語は、本明細書では最も広い意味で用いられ、限定はしないが、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体フラグメント（例えば、ｂｉｓ－Ｆａｂ）を含めた、様々な抗体構造を包含する。
「親和性」は、分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一の結合部位の間の非共有性相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体および抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（ＫＤ）によって表し得る。親和性は、本明細書に記載される方法を含む、当技術分野で既知の一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための特定の説明的かつ例示的な態様は、以下に記載される。
「親和性成熟」抗体とは、改変などを有しない親抗体と比較して、１つまたは複数の超可変領域（ＨＶＲ）に１つまたは複数の改変を有し、そのような改変により抗体の抗原に対する親和性が改善される抗体を指す。
抗体の標的分子への結合に関して、「結合する（ｂｉｎｄｓ）」もしくは「結合（ｂｉｎｄｉｎｇ）」もしくは「特異的に結合する（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ ｂｉｎｄｓ）」または特定のポリペプチドもしくは特定のポリペプチド標的上のエピトープ「に特異的（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｏｒ）」であるという用語は、非特異的な相互作用とは明らかに異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、コントロール分子の結合と比較した分子の結合を決定することにより測定することができる。例えば、特異的結合は、標的に対して、例えば、過剰な非標識に対して類似している対照分子との競合によって決定することができる。この場合、標識標的のプローブへの結合が、過剰な非標識標的によって競合的に阻害される場合に、特異的結合が示される。本明細書で使用される、特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド標的上のエピトープについての、「結合する」もしくは「結合」もしくは「特異的に結合する」、または「特異的」という表現は、例えば、１０－４Ｍ以下、代替的に１０－５Ｍ以下、代替的に１０－６Ｍ以下、代替的に１０－７Ｍ以下、代替的に１０－８Ｍ以下、代替的に１０－９Ｍ以下、代替的に１０－１０Ｍ以下、代替的に１０－１１Ｍ以下、代替的に１０－１２Ｍ以下の標的に対するＫＤ、または１０－４Ｍから１０－６Ｍもしくは１０－６Ｍ～１０－１０Ｍもしくは１０－７Ｍ～１０－９Ｍの範囲のＫＤを有する分子によって示され得る。当業者には理解されるように、親和性およびＫＤ値は逆相関する。抗原に対する高い親和性は、低いＫＤ値により測定される。一実施形態では、「結合」という用語は、分子が、いずれの他のポリペプチドまたはポリペプチドエピトープにも実質的に結合することなく、特定のポリペプチド上の特定のポリペプチドまたはエピトープに結合する場合の結合を指す。
「完全長抗体」、「インタクト抗体」、および「全抗体」という用語は、本明細書で、ネイティブ抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、または本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すように同義に使用される。
「抗体フラグメント」は、インタクト抗体が結合する抗原を結合するインタクト抗体の一部を含むインタクト抗体以外の分子を指す。抗体フラグメントの例としては、限定されないが、ｂｉｓ－Ｆａｂ；Ｆｖ；Ｆａｂ；Ｆａｂ’－ＳＨ；Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ、直鎖状抗体、単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ、ＳｃＦａｂ）、および抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体が含まれる。
「単一ドメイン抗体」は、抗体の重鎖可変ドメインのすべてまたは一部、あるいは軽鎖可変ドメインのすべてまたは一部を含む抗体フラグメントを指す。特定の態様では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（例えば、米国特許第６２４８５１６号Ｂ１を参照）。単一ドメイン抗体の例には、ＶＨＨが含まれるが、これに限定されない。
「Ｆａｂ」フラグメントは、抗体のパパイン消化によって生成される抗原結合フラグメントであり、Ｌ鎖全体と、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）および１本の重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）からなる。抗体のパパイン消化は、２つの同一のＦａｂフラグメントを生成する。抗体のペプシン処理により単一の大きなＦ（ａｂ’）２フラグメントが生じ、これは二価の抗原結合活性を有するジスルフィドで連結された２つのＦａｂフラグメントにほぼ対応し、依然として抗原に架橋することができる。Ｆａｂ’フラグメントは、抗体ヒンジ領域由来の１つまたは複数のシステインを含むＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に追加のいくつかの残基を有している点でＦａｂフラグメントとは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ’の本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体フラグメントは、元来、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’フラグメントの対として産生されたものであった。抗体フラグメントの他の化学的カップリングも知られている。
「Ｆｖ」は、１つの重鎖および１つの軽鎖可変領域ドメインが、堅固な非共有結合をなした二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みにより、抗原結合のためのアミノ酸残基を提供し、かつ抗原結合特異性を抗体に与える６つの超可変ループ（Ｈ鎖およびＬ鎖から各３つのループ）が生じる。ただし、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でさえ、結合部位全体よりも低い親和性であることが多いものの、抗原を認識して結合する能力を有する。
本明細書において「Ｆｃ領域」という用語は、ネイティブ配列Ｆｃ領域およびバリアントＦｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変化し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６の位置のアミノ酸残基からまたはＰｒｏ２３０からそのカルボキシル末端まで伸長すると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵナンバリングシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製の間に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え操作することによって取り除かれ得る。したがって、インタクト抗体の組成物は、すべてのＬｙｓ４４７残基が除かれた抗体集団、Ｌｙｓ４４７残基が除かれていない抗体集団、およびＬｙｓ４４７残基を有する抗体と有さない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。
「機能的Ｆｃ領域」は、ネイティブ配列Ｆｃ領域の「エフェクター機能」を有する。定時的な「抗体エフェクター機能」としては、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）の下方制御；Ｂ細胞活性化などが挙げられる。そのようなエフェクター機能は、一般に、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と組み合わされることを必要とし、例えば、本明細書中の定義に開示されるような様々なアッセイを使用して評価することができる。
「ネイティブ配列Ｆｃ領域」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。ネイティブ配列ヒトＦｃ領域には、ネイティブ配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（非ＡおよびＡのアロタイプ）、ネイティブ配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域、ネイティブ配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域、およびネイティブ配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、ならびにそれらの天然に存在するバリアントが含まれる。
「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾、好ましくは１つまたは複数のアミノ酸置換によってネイティブ配列Ｆｃ領域のものとは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、ネイティブ配列のＦｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して、少なくとも１つのアミノ酸置換を有し、例えば、ネイティブ配列のＦｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域における約１から約１０のアミノ酸置換、好ましくは約１から約５のアミノ酸置換を有する。本明細書のバリアントＦｃ領域は、好ましくは、ネイティブ配列のＦｃ領域および／または親ポリペプチドのＦｃ領域との少なくとも約８０％の相同性、好ましくは少なくとも約９０％の相同性、またはより好ましくは少なくとも約９５％の相同性を有するであろう。
本明細書で使用される「Ｆｃ複合体」とは、二量体を形成するために共に相互作用する２つのＦｃ領域のＣＨ３ドメイン、または特定の態様において、２つのＦｃ領域が二量体を形成するために相互作用し、ここで、ヒンジ領域のシステイン残基および／またはＣＨ３ドメインは、結合および／または力（例えば、ファンデルワールス、疎水性力、水素結合、静電力、またはジスルフィド結合）を介して相互作用することを指す。
「ヒンジ領域」は、一般に、ＩｇＧ（ＥＵナンバリング）の約残基２１６から約２３０まで、ＩｇＧ（カバットナンバリング）の約残基２２６から約２４３まで、またはＩｇＧ（ＩＭＧＴユニークナンバリング）の約残基１から約１５までの間で延びていると定義される。
Ｆｃ領域の「下部ヒンジ領域」は、通常、ヒンジ領域のすぐＣ末端の残基、すなわち、Ｆｃ領域の残基２３３～２３９（ＥＵナンバリング）の伸長として定義される。
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。好ましいＦｃＲは、ネイティブ配列のヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合するものであり、これらの受容体の対立遺伝子バリアントおよび代替としてはスプライシング形態を含め、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含む。ＦｃγＲＩＩ受容体としては、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）およびＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が挙げられ、これらは、主にそれらの細胞質ドメインの点で異なる類似のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する（概説Ｍ．ｉｎ Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３－２３４（１９９７）を参照されたい）。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５－３４（１９９４）；およびｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０－４１（１９９５）で概説されている。今後特定されるものを含む他のＦｃＲは、本明細書において「ＦｃＲ」という用語により包含されている。この用語には、母体のＩｇＧの胎児への移行に関与する新生児受容体ＦｃＲｎも含まれる（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）およびＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））。
本明細書で言及される「ノブ・イントゥ・ホール」または「ＫｎＨ」技術という用語は、それらが相互作用する界面において、一方のポリペプチドに突起（ノブ）を導入し、他方のポリペプチドに空洞（ホール）を導入することによって、インビトロまたはインビボで２つのポリペプチドを共にペアリングすることを指示する技術を指す。例えば、ＫｎＨは、抗体のＦｃ：Ｆｃ相互作用界面、ＣＬ：ＣＨ１界面またはＶＨ／ＶＬ界面に導入されている（例えば、ＵＳ２００７／０１７８５５２，ＷＯ９６／０２７０１１，ＷＯ９８／０５０４３１およびＺｈｕ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６：７８１－７８８）。これは、多重特異性抗体の製造中に、２つの異なる重鎖のペアリングを一緒に駆動するのに特に有用である。例えば、Ｆｃ領域にＫｎＨを有する多重特異性抗体は、各Ｆｃ領域に連結された単一の可変ドメインをさらに構成してもよいし、同一、類似、または異なる軽鎖可変ドメインと対をなす異なる重鎖可変ドメインをさらに構成してもよい。ＫｎＨ技術はまた、２つの異なる受容体細胞外ドメインを一緒にペアリングするために、または異なる標的認識配列を構成する任意の他のポリペプチド配列を使用することができる。
「フレームワーク」または「ＦＲ」は、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般的に、４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４からなる。したがって、ＨＶＲおよびＦＲ配列は、一般的に、ＶＨ（またはＶＬ）中において以下の配列で現れる：ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４。
「ＣＨ１領域」または「ＣＨ１ドメイン」は、ＩｇＧ（ＥＵナンバリング）の残基約１１８から残基２１５まで、ＩｇＧ（カバットナンバリング）の残基約１１４から残基２２３まで、またはＩｇＧ（ＩＭＧＴユニークナンバリング）の残基約１．４から残基１２１までの残基の伸長を含む（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，ＩＭＧＴ（登録商標）、ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）２５ ｙｅａｒｓ ｏｎ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０１５ Ｊａｎ；４３（データベース発行）：Ｄ４１３－２２）。
ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域の「ＣＨ２ドメイン」は、通常、ＩｇＧの約残基２４４から約３６０まで（カバットナンバリング）、ＩｇＧの約残基２３１から約３４０まで（ＥＵナンバリング）、またはＩｇＧの約１．６から約１２５まで（ＩＧＭＴユニークナンバリング）に及ぶ。ＣＨ２ドメインは、他のドメインと密接に対になっていないという点で特有である。むしろ、２つのＮ結合分岐状炭水化物鎖がインタクトなネイティブＩｇＧ分子の２つのＣＨ２ドメイン間に介在する。炭水化物がドメイン－ドメイン対合の代替を提供し、ＣＨ２ドメインを安定させるのに役立ち得ることが推測されている。Ｂｕｒｔｏｎ，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：１６１－２０６（１９８５）。
「ＣＨ３ドメイン」は、Ｆｃ領域のＣ末端残基からＣＨ２ドメインへの伸長（すなわち、ＩｇＧ（カバットナンバリング）の約３６１から約４７８のアミノ酸残基まで、ＩｇＧ（ＥＵナンバリング）の約３４１から約４４７のアミノ酸残基まで、またはＩｇＧ（ＩＧＭＴユニークナンバリング）の約１．４から約１３０のアミノ酸残基まで）を含む。
「ＣＬドメイン」または「定常軽ドメイン」は、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）のＣ末端側の残基のストレッチを含む。抗体の軽鎖（ＬＣ）は、カッパ（κ）（「Ｃκ」）またはラムダ（λ）（「Ｃλ」）軽鎖領域であり得る。Ｃκ領域は、一般に、ＩｇＧ（ＫａｂａｔまたはＥＵナンバリング）の約１０８から約２１４の残基まで、またはＩｇＧ（ＩＭＧＴユニークナンバリング）の約１．４から約１２６の残基まで延びている。Ｃλ残基は、一般に、約残基１０７ａから残基２１５（Ｋａｂａｔナンバリング）または約残基１．５から残基１２７（ＩＭＧＴユニークナンバリング）に及ぶ（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，前出）。
「キメラ」抗体という用語は、重鎖および／または軽鎖の一部が特定の供給源または種に由来し、重鎖および／または軽鎖の残りの部分が異なる供給源または種に由来する抗体を指す。
抗体の「クラス」は、その重鎖によって保有される定常ドメインまたは定常領域の型を指す。抗体には、以下の５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、下位クラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。
「ヒト抗体」とは、ヒトもしくはヒト細胞により産生された抗体、またはヒト抗体レパートリなどのヒト抗体をコードする配列を利用した非ヒト由来の抗体に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特定的に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む、当技術分野で既知の様々な技法を使用して生成することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１，１９９１；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１，１９９１．Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５，１９９１に記載されている方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４，２００１もまた参照されたい。ヒト抗体は、抗原曝露に応答してそのような抗体を生成するように改変されているが、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば、免疫化されたキセノマウスに抗原を投与することによって調製することができる（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号および第６，１５０，５８４号を参照されたい）。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体に関する、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０３：３５５７－３５６２，２００６もまた参照されたい。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において、最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ（１９９１），ｖｏｌｓ．１－３におけるようなサブグループである。一態様では、ＶＬの場合、サブグループは、上述のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．に記載のように、サブグループカッパＩである。一態様では、ＶＨの場合、サブグループは、上述のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．におけるようなサブグループカッパＩＩＩである。
「ヒト化」抗体とは、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基、およびヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。特定の態様では、ヒト化抗体は、実質的に少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインのすべてを含み、すべてまたは実質的にすべてのＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）は、非ヒト抗体のものに対応し、すべてまたは実質的にすべてのＦＲはヒト抗体のＦＲに対応する。ヒト化抗体のＦＲのすべてまたは実質的にすべてのＦＲがヒト抗体のＦＲに対応する特定の態様では、ヒト化抗体のＦＲのいずれかは、非ヒトＦＲ（複数可）からの１つまたは複数のアミノ酸残基（例えば、ＦＲの１つまたは複数のＶｅｒｎｉｅｒ位置残基）を含有してもよい。ヒト化抗体は、任意に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでいてもよい。ある抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、ヒト化を受けた抗体を指す。
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗原に対する抗体の結合に関与する抗体重鎖または抗体軽鎖のドメインを指す。ネイティブの抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨおよびＶＬ）は、一般に、類似の構造を有しており、各ドメインは、４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と、３つの超可変領域（ＨＶＲ）とを含む。（例えば、Ｋｉｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，９１頁（２００７）を参照。）単一のＶＨまたはＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するために十分であり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、抗原に結合する抗体のＶＨまたはＶＬドメインを使用し、それぞれ、相補的ＶＬまたはＶＨドメインのライブラリーをスクリーニングして、単離してもよい。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０－８８７，１９９３；Ｃｌａｒｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８，１９９１を参照。
本明細書で使用される「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、抗体可変ドメインの各領域のうち、配列が超可変である領域（「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」）を指す。一般に、抗体は６つのＣＤＲを含み、３つがＶＨ中にあり（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）、３つがＶＬ中にある（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）。本明細書における例示的なＣＤＲとしては、以下が挙げられる：
（ａ）アミノ酸残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）、９１～９６（Ｌ３）、２６～３２（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）、および９６～１０１（Ｈ３）に存在するＣＤＲ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７，１９８７）；
（ｂ）アミノ酸残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、８９～９７（Ｌ３）、３１～３５ｂ（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）、および９５～１０２（Ｈ３）に存在するＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））；および、
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ～３６（Ｌ１）、４６～５５（Ｌ２）、８９～９６（Ｌ３）、３０～３５ｂ（Ｈ１）、４７～５８（Ｈ２）、および９３～１０１（Ｈ３）で発生する抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５，１９９６）。
別段の指示がない限り、ＨＶＲ残基および可変ドメインの他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、本明細書において、上記のＫａｂａｔらに準じてナンバリングされている。
「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略される「単鎖Ｆｖ」は、単一ポリペプチド鎖中に接続するＶＨおよびＶＬ抗体ドメインを含む抗体フラグメントである。好ましくは、ｓｃＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、これは、ｓｃＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にする。ｓｃＦｖの総説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）；Ｍａｌｍｂｏｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １８３：７－１３，１９９５を参照されたい。
「標的化ドメイン」とは、標的エピトープ、抗原、リガンド、受容体に特異的に結合する化合物または分子の一部を指す。標的化ドメインには、抗体（例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、ヒト化抗体、およびキメラ抗体）、抗体フラグメントまたはその一部（例えば、ビス－Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦａｂ、ｓｃＦｖ抗体、ＳＭＩＰ、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、ミニボディ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、アフィボディ、ナノボディ、および抗体のＶＨおよび／またはＶＬドメイン）、受容体、リガンド、アプタマー、ペプチド標的化ドメイン（例えば、システイン結び目タンパク質（ＣＫＰ）など）、および同定された結合パートナーを有する他の分子が含まれるが、これらに限定されない。標的化ドメインは、それが結合する抗原を標的化し、遮断し、作動し、または拮抗することができる。
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体が同一であり、および／または同一のエピトープと結合しているが、例えば、自然に生じる突然変異を含有するか、またはモノクローナル抗体調製物の産生中に生じる可能性のあるバリアント抗体を除いて、そのようなバリアントは、一般的に微量で存在する。典型的には異なる決定基（エピトープ）に対して指向する異なる抗体を含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、モノクローナル抗体製剤のそれぞれのモノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向する。したがって、修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集合から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするように解釈すべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、およびヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部または一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むが、これらに限定されない多様な技法によって作製することができ、モノクローナル抗体を作製するためのそのような方法および他の例示的な方法が、本明細書に記載されている。
「多重特異性抗体」という用語は、最も広義に使用され、特にポリエピトープ特異性を有する抗体を包含する。一態様において、多重特異性抗体は、２つの異なる標的（例えば、二重特異性抗体）に結合する。このような多特異性抗体としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗体であって、ＶＨ／ＶＬユニットが多エピトープ特異性を有するもの、各ＶＨ／ＶＬユニットが異なるエピトープに結合する２つ以上のＶＬおよびＶＨドメインを有する抗体、各単一可変ドメインが異なるエピトープに結合している、２つ以上の単一可変ドメインを有する抗体、完全長抗体、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、二重特異性ダイアボディおよびトリアボディなどの抗体フラグメント、共有結合または非共有結合で連結された抗体フラグメント。「ポリエピトープ特異性」は、同一または異なる標的（複数可）上の２つ以上の異なるエピトープに、特異的に結合することができる能力を指す。「単一特異性」は、ただ１つの抗原に結合する能力を指す。一態様において、単特異性ビエピトープ抗体は、同じ標的／抗原上の２つの異なるエピトープを結合する。一態様において、単特異性ポリエピトープ抗体は、同じ標的／抗原の複数の異なるエピトープに結合する。一態様によれば、多重特異性抗体は、５μΜ～０．００１ｐＭ、３μΜ～０．００１ｐＭ、１μΜ～０．００１ｐＭ、０．５μΜ～０．００１ｐＭ、または０．１μΜ～０．００１ｐＭの親和性を有する各エピトープに結合するＩｇＧ抗体である。
「ネイキッド抗体」とは、異種部位（例えば、細胞傷害性部位）または放射性標識にコンジュゲートしていない抗体を指す。ネイキッド抗体は、医薬製剤中に存在していてもよい。
「ネイティブ抗体」は、様々な構造を有する天然に存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、ネイティブＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合されている２つの同一の軽鎖および２つの同一の重鎖で構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端までの各重鎖は、可変重ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）を有し、これに３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３）が続く。同様に、Ｎ末端からＣ末端に、各軽鎖は、可変軽鎖ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）を有し、これに定常軽鎖（ＣＬ）ドメインが続く。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）およびラムダ（λ）と呼ばれる２つのタイプのいずれかに割り当てられ得る。
本明細書で使用されるとき、「イムノアドヘシン」という用語は、異種タンパク質（「アドヘシン」）の結合特異性と免疫グロブリン定常ドメインのエフェクター機能とを組合せた分子を指す。構造的には、イムノアドヘシンは、抗体の抗原認識結合部位以外のアミノ酸配列である所望の結合特異性を有するアミノ酸配列（すなわち、抗体の定常領域と比較して「異種」である）と、免疫グロブリン定常ドメイン配列（例えば、ＩｇＧのＣＨ２および／またはＣＨ３配列）とが融合して含む。アドヘシンおよび免疫グロブリン定常ドメインは、任意に、アミノ酸スペーサーによって分離され得る。例示的なアドヘシン配列としては、目的とするタンパク質に結合する受容体またはリガンドの一部分を含む連続したアミノ酸配列が挙げられる。アドヘシン配列は、目的とするタンパク質に結合するが、受容体またはリガンド配列ではない配列（例えば、ペプチボディにおけるアドヘシン配列）でもあり得る。かかるポリペプチド配列は、ファージディスプレイ技法およびハイスループット選別方法を含む様々な方法によって選択または特定され得る。イムノアドヘシン中の免疫グロブリン定常ドメイン配列は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４サブタイプ、ＩｇＡ（ＩｇＡ１およびＩｇＡ２を含む）、ＩｇＥ、ＩｇＤ、またはＩｇＭなどの任意の免疫グロブリンから得ることができる。
「化学療法剤」は、がんの処置に有用な化学化合物を含む。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナサン酸塩（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン等のアルキルスルホン酸塩；ベンゾドパ、カルボクロン、メトレドパおよびウレドパ等のアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスファミド、トリエチレンチオホスファミドおよびトリメチルメラミンを含むエチレンイミン類およびメチルメラミン類；アセトジェニン類（特にブラータシンおよびブラータシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリースタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシンの合成アナログを含む）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリドおよびデュタステリドを含む５α－レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレタロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスタミン、メクロレスタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン等のニトロソウレア類；エンジエン系抗生物質等の抗生物質（例えば、カリチェマイシン、特にカリチェマイシンγ１Ｉおよびカリチェマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３－１８６）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネート等のビスホスホネート類；エスパーマイシン；同様に、ネオカルジノスタチン発色団および関連する発色団エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン類、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピュロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝アンタゴニスト；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフリジン、エノシタビン、フロクスリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオステイン、テストラクトン等のアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロステイン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジキオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシンおよびアンサミトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジキオン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；マイトブロニトール；マイトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、タクソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホールを含まない）、アルブミン操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（パクリタキセル、ドセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）：クロラムブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、６－チオグアニン、メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバンドロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド類、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸および誘導体が挙げられる。
また、化学療法剤としては、以下が挙げられる。（ｉ）抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）等、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）を含む；クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）；（ｉｉ）副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メグストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボルゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等の抗アンドロゲン剤、（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライド、およびゴセレレリン等の抗アンドロゲン剤；ブセレリン、トリプレリン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、すべてのトランスレチオン酸、フェンレチニドと並んでトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類縁体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの、例えばＰＫＣ－α、ＲａｌｆおよびＨ－Ｒａｓ；；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）等のワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸および誘導体。
化学療法剤としては、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体－薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セロリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マッツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクセリズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レスリビズマブ、ロベリズマブ、ルピズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカタツズマブテトラキセタン、タドキシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモレウキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン－１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子組み換えされた、ヒト配列のみの完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ ＲｅｓｅａｒｃｈおよびＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。
化学療法剤はまた、「ＥＧＦＲ阻害剤」を含み、これは、ＥＧＦＲに結合するか、またはそうでなければＥＧＦＲと直接相互作用し、ＥＧＦＲのシグナル伝達活性を阻害または低減する化合物を指し、「ＥＧＦＲアンタゴニスト」と代替的に呼ばれる。このような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体および低分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、以下のものが挙げられる：ＭＡｂ ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号を参照）およびそのバリアント、例えばキメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））およびリシェイプヒト２２５（Ｈ２２５）（国際公開第９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照）；完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体ＩＭＣ－１１Ｆ８（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型突然変異体ＥＧＦＲを結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されているようなＥＧＦＲを結合するヒト化抗体およびキメラ抗体；およびＡＢＸ－ＥＧＦまたはＰａｎｉｔｕｍｕｍａｂのようなＥＧＦＲと結合するヒト抗体（国際公開第９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照）；ＥＭＤ ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６－６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合のためにＥＧＦおよびＴＧＦ－αの両方と競合するＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体であるＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ－ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３およびＥ７．６．３として知られており米国特許第６，２３５，８８３号に記載される完全ヒト抗体；ＭＤＸ－４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；およびｍＡｂ ８０６またはヒト化ｍＡｂ ８０６（Ｊｏｈｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５－３０３８４（２００４））。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害性薬剤にコンジュゲートされ、それにより免疫コンジュゲートを生成し得る（例えば、欧州特許出願公開第６５９，４３９号、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストは、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、および同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公報：国際公開第９８／１４４５１号、同第９８／５００３８号、同第９９／０９０１６号、および同第９９／２４０３７号に記載の化合物等の小分子を含む。特定の低分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ－７７４（ＣＰ－３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＺＭ１０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）、（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）、ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチンアミド）、ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブチンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）、ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）、および二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリンアミン）が挙げられる。
化学療法剤としてはまた、「チロシンキナーゼ阻害剤」（前段落に記載のＥＧＦＲ標的化薬物を含む）、低分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤（Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５など）、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ－７２４，７１４（ＰｆｉｚｅｒおよびＯＳＩ）、二重ＨＥＲ阻害剤（ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）など）、ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ－ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）、ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤（カネルチニブ（ＣＩ－１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）など）、Ｒａｆ－１阻害剤（Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ－５１３２など）、非ＨＥＲ標的化ＴＫ阻害剤（イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）など）、多標的化チロシンキナーゼ阻害剤（スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）など）、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）など）、ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）、キナゾリン（ＰＤ１５３０３５、４－（３－クロロアニリノ）キナゾリンなど）、ピリドピリミジン、ピリミドピリミジン、ピロロピリミジン（ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、およびＣＧＰ６２７０６など）、ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）、ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン、ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）、アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）、キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）、トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）、ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤（ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）など）、Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ３５２１、Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）、セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））、または以下の特許公報：米国特許第５，８０４，３９６号、国際公開第１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）、同第１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）、同第１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）および同第１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかに記載されるものが挙げられる。
化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生、ベバシズマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ－２６、６－ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、およびゾレドロン酸、ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩も挙げられる。
化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、ヒドロコルチゾン－１７－バレレート、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン－１７－ブチレート、クロベタゾン－１７－プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロンおよび酢酸フルプレドニデン；フェニルアラニン－グルタミン－グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤ体形態（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）などの免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤｓ）；アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノシクリン、スルファサラジンなどの抗リウマチ薬、エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シンポニー）などの腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断剤、アナキンラ（キネレット）などのインターロイキン１（ＩＬ－１）遮断剤、アバタセプト（オレンンシア）などのＴ細胞共刺激遮断剤、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））などのインターロイキン６（ＩＬ－６）遮断剤；レブリキズマブなどのインターロイキン１３（ＩＬ－１３）遮断剤；ロンタリズマブなどのインターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断剤；ｒｈｕＭＡｂ Ｂｅｔａ７などのベータ７インテグリン遮断剤；抗Ｍ１プライムなどのＩｇＥ経路遮断剤；抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）などの分泌ホモ三量体ＬＴａ３および膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断剤；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；チオプラチン、ＰＳ－３４１、フェニルブチレート、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ－７３９７４９、Ｌ－７４４８３２）などの種々の治験薬；ポリフェノール類、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸およびその誘導体；クロロキンなどのオートファジー阻害剤；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９－アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））などのビスホスホネート類；ならびに上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンなどのワクチン類；ペリフォシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ－７７９；ティピファニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））などのＢｃｌ－２阻害剤；ピクサントロン；ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体；ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語であるＣＨＯＰ、５－ＦＵおよびロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いた処置レジメンの略語）であるＦＯＬＦＯＸのうち２つ以上の組合せが挙げられる。
化学療法剤としてはまた、鎮痛効果、解熱効果、および抗炎症効果を有する非ステロイド抗炎症薬が挙げられ得る。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤が含まれる。非ステロイド性抗炎症薬の具体例としては、アスピリン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ナプロキセン等のプロピオン酸誘導体、インドメタシン、スルリンダック、エトドラック、ジクロフェナク等の酢酸誘導体、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ローノキシカム、イソキシカム等のエノリック酸誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸等のフェナム酸誘導体、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ等のＣＯＸ－２阻害剤が挙げられる。ＮＳＡＩＤの適応は、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織損傷に起因する軽度～中程度の疼痛、発熱、腸閉塞症、ならびに腎疝痛等の症状の症候軽減であり得る。
本明細書で使用される「細胞傷害性薬剤」という用語は、細胞機能を阻害もしくは防止し、および／または細胞死もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害性薬剤には、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤または薬物（例えば、メトトレキサート、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）））、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他の挿入剤）；増殖阻害剤；酵素およびそのフラグメント、例えば核分解酵素；抗生物質；細菌、真菌、植物または動物由来の低分子毒素または酵素的活性毒素などの毒素（そのフラグメントおよび／またはバリアントを含む）；ならびに下記に開示される種々の抗腫瘍剤または抗がん剤が含まれる。
「障害」とは、問題の障害に哺乳動物を素因付けるそれらの病理学的条件を含むが、これらに限定されない慢性および急性の障害または疾患を含むが、処置から利益を得るであろうあらゆる症状である。一態様では、障害は、がん、例えばＭＭなどのＢ細胞増殖性障害、例えば再発性または難治性ＭＭである。
「細胞増殖性障害」および「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害を指す。一態様では、細胞増殖性障害はがんである。一態様では、細胞増殖性障害は腫瘍である。
「腫瘍」は、本明細書で使用される場合、悪性か良性かを問わず、すべての腫瘍性細胞の成長および増殖、ならびにすべての前がん性およびがん性細胞および組織を指す。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、および「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。
用語「がん」および「がん性」は、制御されない細胞成長／増殖を典型的な特徴とする、哺乳動物における生理学的症状を指すまたは説明する。がんの態様としては、固形腫瘍がんおよび非固形腫瘍がんが挙げられる。がんの例には、再発性または難治性のＭＭであり得るＭＭなどのＢ細胞増殖性障害が含まれるが、これらに限定されない。ＭＭは、例えば、典型的なＭＭ（例えば、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）ＭＭ、ＩｇＡ ＭＭ、ＩｇＤ ＭＭ、ＩｇＥ ＭＭ、またはＩｇＭ ＭＭ）、軽鎖ＭＭ（ＬＣＭＭ）（例えば、ラムダ軽鎖ＭＭまたはカッパ軽鎖ＭＭ）、または非分泌ＭＭであってもよい。ＭＭは、１つまたは複数の細胞遺伝学的特徴（例えば、高リスクの細胞発生的特徴）、例えば、ｔ（４；１４）、ｔ（１１；１４）、ｔ（１４；１６）、および／またはｄｅｌ（１７ｐ）（表１、およびＳｏｎｎｅｖｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２７（２４）：２９５５－２９６２，２０１６に提供される国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）基準に記載）および／または１ｑ２１（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，４５：１１７－１２１，２０１０に記載）を有し得る。細胞発生的特徴は、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用して検出され得る。
「Ｂ細胞増殖性障害」または「Ｂ細胞悪性腫瘍」という用語は、ある程度異常なＢ細胞増殖性に関連し、例えば、リンパ腫、白血病、骨髄腫、および骨髄異形成症候群を含む障害を指す。１つの実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、再発性または難治性ＤＬＢＣＬ）などを含む、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などのリンパ腫である。他の実施形態において、Ｂ細胞増殖性障害は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）などの、白血病である。またがんの他の特異的な例は、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性型Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、脾辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾リンパ腫／白血病、分類不可能な、びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病バリアント、重鎖病、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、孤立性骨形質細胞腫、骨外形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性ＣＮＳ ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ、下肢型、高齢者のＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症関連ＤＬＢＣＬ、リンパ腫様肉芽腫症、縦隔（胸腺）原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に起因する大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫：ＤＬＢＣＬとバーキットリンパ腫との間の中間型の特徴を有する、分類不可能なＢ細胞リンパ腫、およびＤＬＢＣＬと古典的ホジキンリンパ腫との間の中間型の特徴を有する、分類不可能なＢ細胞リンパ腫、を含む。がんのさらなる例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはＢ細胞リンパ腫を含むリンパ性悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。これらのようながんのさらに特定の例は、低グレード／濾胞性ＮＨＬ；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中間グレード／濾胞性ＮＨＬ；中間グレードびまん性ＮＨＬ；高グレード免疫芽球性ＮＨＬ；高グレードリンパ性ＮＨＬ；高グレード小型非分割細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性骨髄芽球性白血病；および移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）を含むが、これらに限定されない。固形腫瘍の例としては、扁平上皮細胞がん（例えば、上皮系扁平上皮細胞がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がん、および肺の扁平上皮癌腫を含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、消化管がん、および消化管間質がんを含む胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）または胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、泌尿器系のがん、肝がん（ｈｅｐａｔｏｍａ）、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓がんまたは腎がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝臓がん種、肛門癌腫、陰茎癌腫、黒色腫、表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端黒子型黒色腫、結節型黒色腫、ならびに母斑症、浮腫（脳腫瘍に関連するもの等）、メイグス症候群、脳、ならびに頭頸部がん、および関連する転移に関連付けられる異常血管増殖が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の抗体での処置に適するがんとしては、乳がん、結腸直腸がん、直腸がん、非小細胞肺がん、膠芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、腎細胞がん、前立腺がん、肝臓がん、膵臓がん、軟組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部がん、卵巣がん、および中皮腫が挙げられる。
「補体依存性細胞傷害性」または「ＣＤＣ」は、補体の存在下での標的細胞の溶解を指す。古典的な補体経路の活性化は、補体系の第１構成要素（Ｃ１ｑ）が、（適切なサブクラスの）抗体に結合することによって開始される。補体活性化を評価するには、例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）に記載されているようなアッセイを行うことができる。
「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性」または「ＡＤＣＣ」とは、特定の細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、マクロファージ）に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合した分泌されたＩｇが、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が抗原を含む標的細胞に特異的に結合し、その後、細胞傷害性薬剤で標的細胞を殺すことを可能にする細胞傷害性の一形態を指す。抗体は細胞傷害性細胞を「アーム」し、そのような死滅のために絶対的に必要である。ＡＤＣＣを媒介する初代細胞であるＮＫ細胞がＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲの発現については、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－９２，１９９１の４６４頁の表３に要約されている。目的とする分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号または第５，８２１，３３７号に記載されているようなインビトロＡＤＣＣアッセイを実施することができる。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。代替的または追加的に、目的とする分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９５：６５２－６５６，１９９８に開示されるものなどの動物モデルにおいて評価することができる。
本明細書で使用される「複合体」または「複合体型」は、ペプチド結合ではない結合および／または力（例えば、ファンデルワールス、疎水性、親水性力）を介して互いに相互作用する２つ以上の分子の会合を指す。一態様では、複合体はヘテロ多量体である。本明細書で使用される「タンパク質複合体」または「ポリペプチド複合体」という用語は、タンパク質複合体中のタンパク質にコンジュゲートした非タンパク質実体を有する複合体（例えば、毒素または検出剤のような化学分子を含むが、これらに限定されない）を含むことが理解されるべきである。
本明細書で使用されるとき、障害または疾患の「進行を遅延させること」とは、疾患または障害（例えば細胞増殖性障害、例えばがん（例えばＭＭ））の発達を延期する、妨げる、減速させる、遅滞させる、安定化させる、および／または延滞させることを意味する。この遅延は、病歴および／または処置される個体に応じて様々な長さの期間であり得る。当業者には明らかであるように、十分なまたは有意な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で予防を包含することができる。例えば、転移の発生などの末期がんを遅延させ得る。
「有効量」の化合物、例えば、本発明の抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３ Ｔ細胞依存性二重特異性抗体（ＴＤＢ）またはその組成物（例えば、医薬組成物）は、特定の障害（例えば、細胞増殖性障害、例えば、がん）の測定可能な改善または予防のような所望の治療的または予防的結果の達成に必要な少なくとも最小の量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに個体における所望の応答を誘発する抗体の能力等の要因に応じて異なり得る。有効量は、治療上有益な作用が処置の任意の毒性作用または有害作用を上回るものでもある。予防的使用のための有益なまたは所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的および／または行動学的症候、その合併症、および疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型を含む、リスクの除去または低減、重症度の軽減、または疾患の発症の遅延などの結果が含まれる。治療的使用の場合、有益なまたは所望の結果としては、疾患に起因する１つまたは複数の症候の減少、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の処置に必要な他の薬剤の用量の減少、別の薬剤の効果の増強（例えば、標的化による）、疾患の進行の遅延、および／または生存期間の延長等の臨床結果が挙げられる。がんまたは腫瘍の場合、有効量の薬物は、がん細胞の数を低減させ、腫瘍サイズを低減させ、がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、または望ましくは停止し）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、または望ましくは停止し）、腫瘍成長をある程度阻害し、かつ／または障害に関連する症候のうちの１つまたは複数をある程度軽減する効果を有し得る。有効量は、１回または複数回の投与で投与することができる。本発明では、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、予防的または治療的処置を直接または間接的に達成するのに十分な量である。臨床分野において理解されるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて達成されてもされなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つまたは複数の治療剤の投与との関連で考慮することができ、単剤は、１つまたは複数の他の薬剤と併せて、望ましい結果が達成され得るか、または達成される場合、有効量で与えられると見ることができる。
本明細書で使用される場合、「全生存期間」または「ＯＳ」は、特定の期間後に生存する可能性が高いグループ内の個体のパーセンテージを指す。
本明細書で使用される場合、「客観的奏効率」（ＯＲＲ）は、国際骨髄腫ワーキンググループ奏効基準（例えば、実施例１の表６Ａおよび６Ｂを参照）を使用して決定されたストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）率、完全奏効（ＣＲ）率、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）率、および部分奏効（ＰＲ）率の合計を指す。
「エピトープ」という用語は、抗体が結合する抗原分子上の特定の部位を指す。いくつかの態様では、抗体が結合する抗原分子上の特定の部位は、ヒドロキシルラジカルフットプリントによって決定される。いくつかの態様では、抗体が結合する抗原分子上の特定の部位は、結晶学的に決定される。
本明細書で使用される場合、「増殖阻害剤」とは、インビトロまたはインビボで細胞の増殖を阻害する化合物または組成物を指す。一態様では、増殖阻害剤は、抗体が結合する抗原を発現する細胞の増殖を阻害または低減させる増殖阻害抗体である。別の態様では、増殖阻害剤は、Ｓ期の細胞の割合を有意に低減させるものであってもよい。増殖阻害剤の態様としては、細胞周期の進行を（Ｓ期以外の場所で）遮断する薬剤、例えばＧ１停止やＭ木停止を誘導する薬剤などが挙げられる。古典的なＭ期遮断薬には、ビンカ（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、タキサン、およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、およびブレオマイシンが含まれる。Ｇ１を停止させる薬剤、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、およびアラＣなどのＤＮＡアルキル化剤は、Ｓ期停止にも波及する。さらなる情報は、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ａｎｄ Ｉｓｒａｅｌ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、第１章、題名「Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｒｕｇｓ」（Ｍｕｒａｋａｍｉら（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９５））、例えば１３頁に見出すことができる。タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセル）は、いずれもイチイ由来の抗がん薬である。ヨーロッパイチイ由来のドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成類縁体である。パクリタキセルおよびドセタキセルは、チューブリン二量体由来の微小管のアセンブリを促進し、脱重合を妨害することによって微小管を安定させ、細胞内での有糸分裂を阻害する。
「免疫コンジュゲート」とは、細胞傷害性薬剤を含むがそれに限定されない、１つまたは複数の異種分子にコンジュゲートされた抗体である。
「免疫調節剤」または「ＩＭｉＤ」という用語は、免疫系の応答または免疫系の機能を修飾する分子のクラスを指す。免疫調節剤には、ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）（ポマリドミド）、サリドマイド（α－Ｎ－フタルイミド－グルタルイミド）およびその類似体、ＯＴＥＺＬＡ（登録商標）（アプレミラスト）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドマイド）およびＰＤ－１軸結合アンタゴニストならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩または酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。
「対象」または「個体」は哺乳動物である。哺乳動物には、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（例えば、ヒト、およびサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）が含まれるが、これらに限定されない。特定の態様では、対象または個体はヒトである。対象は患者であってもよい。いくつかの場合では、対象は成人である。
「単離された」タンパク質またはペプチドは、その自然環境の構成要素から分離されたものである。いくつかの態様では、タンパク質またはペプチドは、例えば、電気泳動（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム－ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）またはクロマトグラフィー（例えば、イオン交換または逆相ＨＰＬＣ）によって決定されるように、９５％または９９％を超える純度まで精製される。
「単離された」核酸とは、自然環境の構成要素から切り離されている核酸分子を指す。単離された核酸には、通常核酸分子を含有する細胞内に含有される核酸分子が含まれるが、核酸分子は、染色体外、または天然の染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
「ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞の機能不全を取り除き、その結果、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、および／または標的細胞殺傷）を回復または増強するために、ＰＤ－１軸結合パートナーと、１つまたは複数のその結合パートナーとの相互作用を阻害する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、およびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストを含む。いくつかの場合では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストまたはＰＤ－１結合アンタゴニストを含む。好ましい態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである。
「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ１とその結合パートナーのうちのいずれか１つまたは複数、例えば、ＰＤ－１および／またはＢ７－１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する分子を指す。いくつかの場合では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１および／またはＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの場合では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ－Ｌ１とその結合パートナーのうちの１つまたは複数、例えば、ＰＤ－１および／またはＢ７－１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する他の分子を含む。１つの場合において、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞を機能不全にしないようにする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－Ｌ１を介するシグナル伝達を介してＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激性シグナルを低減する。いくつかの場合では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１に結合する。いくつかの場合では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）である。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体としては、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ１００１、エンバホリマブ、ＴＱＢ２４５０、ＺＫＡＢ００１、ＬＰ－００２、ＣＸ－０７２、ＩＭＣ－００１、ＫＬ－Ａ１６７、ＡＰＬ－５０２、コシベリマブ、ロダポリマブ、ＦＡＺ０５３、ＴＧ－１５０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５、ＡＫ－１０６、ＬＤＰ、ＧＲ１４０５、ＨＬＸ２０、ＭＳＢ２３１１、ＲＣ９８、ＰＤＬ－ＧＥＸ、ＫＤ０３６、ＫＹ１００３、ＹＢＬ－００７およびＨＳ－６３６が挙げられる。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。特定の一態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＭＤＸ－１１０５である。別の特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。他の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、小分子、例えばＧＳ－４２２４、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ－１０１８１、ＩＮＣＢ０９０２４４、ＣＡ－１７０またはＡＢＳＫ０４１であり得、いくつかの場合では経口投与され得る。他の例示的なＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストとしては、ＡＶＡ－００４、ＭＴ－６０３５、ＶＸＭ１０、ＬＹＮ１９２、ＧＢ７００３およびＪＳ－００３が挙げられる。好ましい態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、アテゾリズマブである。アテゾリズマブは、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ），Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １１２，Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．４，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｊａｎｕａｒｙ １６，２０１５にも記載されている（４８５頁参照）。
「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１とその結合パートナーのうちの１つまたは複数、例えば、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する分子を指す。ＰＤ－１（プログラム死１）は、当技術分野で「プログラム細胞死１」、「ＰＤＣＤ１」、「ＣＤ２７９」、および「ＳＬＥＢ２」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ－１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５１１６に示される。いくつかの場合では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、その結合パートナーのうちの１つまたは複数に対する結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。１つの場合において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞を機能不全にしないようにする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－１を介するシグナル伝達を介してＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減する。いくつかの場合では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤ－１に結合する。いくつかの場合では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体（例えば、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体）である。例示的な抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カンレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、ペンプリマブ、ＣＳ１００３、ＨＬＸ１０、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、ジンベレリマブ、バルスチリマブ、ゲノリムズマブ、ＢＩ ７５４０９１、セトレリマブ、ＹＢＬ－００６、ＢＡＴ１３０６、ＨＸ００８、ブジカリマブ、ＡＭＧ４０４、ＣＸ－１８８、ＪＴＸ－４０１４、６０９Ａ、Ｓｙｍ０２１、ＬＺＭ００９、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＡＭ０００１、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４、ＳＴＩ－１１１０、ＡＫ－１０３およびｈＡｂ２１が挙げられる。特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２ Ｆｃ融合タンパク質、例えばＡＭＰ－２２４である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＭＥＤ１－０６８０である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＢＧＢ－１０８である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはプロルゴリマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはカンレリズマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはシンチリマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはチスレリズマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはトリパリマブである。他の追加の例示的なＰＤ－１結合アンタゴニストとしては、ＢＩＯＮ－００４、ＣＢ２０１、ＡＵＮＰ－０１２、ＡＤＧ１０４およびＬＢＬ－００６が挙げられる。
「ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ２とその結合パートナーのうちのいずれか１つまたは複数、例えば、ＰＤ－１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する分子を指す。ＰＤ－Ｌ２（プログラム死リガンド２）は、当技術分野では「プログラム細胞死１リガンド２」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ２」、「ＣＤ２７３」、「Ｂ７－ＤＣ」、「Ｂｔｄｃ」、および「ＰＤＬ２」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ－Ｌ２は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＢＱ５１に示されている。いくつかの場合では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のその結合パートナーの１つまたは複数への結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する。例示的なＰＤ－Ｌ２アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、およびＰＤ－Ｌ２と、ＰＤ－１といったその結合パートナーのいずれか１つまたは複数との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞を機能不全にしないようにする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－Ｌ２を介するシグナル伝達を介してＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ２に結合する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストはイムノアドヘシンである。他の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト抗体である。
特に断らない限り、本明細書で使用される用語「タンパク質」は、特に明記しない限り、霊長類（例えばヒト）および齧歯類（例えばマウス、ラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源からの任意のネイティブタンパク質を指す。この用語は、「完全長」、未処理のタンパク質および細胞内での処理から生じるタンパク質の任意の形態も含む。この用語は、タンパク質の天然に存在するバリアント、例えば、スプライス・バリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。
参照ポリペプチド配列に対する「アミノ酸配列の同一性率（％）」は、アラインメントの目的で、配列をアラインメントし、最大の配列同一性率を達成するために、必要ならばギャップを導入した後、配列同一性の一部として任意の保存的置換を考慮せずに、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基の割合であると定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアラインメントは、当該技術分野の技術の範囲内にある種々の様式で、例えば、公的に入手可能なコンピュータソフトウェア、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、Ｃｌｕｓｔａｌ Ｗ、Ｍｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアまたはＦＡＳＴＡプログラムパッケージを用いて達成することができる。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列のアラインメントのための適切なパラメータを決定することができる。あるいは、同一性率の値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を使用して生成することができる。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって作成されており、ソースコードは、Ｕ．Ｓ．Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ Ｏｆｆｉｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，２０５５９）のユーザドキュメンテーションにファイルされており、Ｕ．Ｓ．Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＴＸＵ５１００８７の下に登録されており、かつ、国際公開第２００１／００７６１１号に記載されている。
別途指示がない限り、本明細書における目的のために、アミノ酸配列同一性パーセントの値は、ＦＡＳＴＡパッケージバージョン３６．３．８ｃのｇｇｓｅａｒｃｈプログラム、またはその後のＢＬＯＳＵＭ５０比較行列を用いて生成される。ＦＡＳＴＡプログラムパッケージは、Ｗ．Ｒ．Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｄ．Ｊ．Ｌｉｐｍａｎ（１９８８），「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｔｏｏｌｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ」ＰＮＡＳ ８５：２４４４－２４４８；Ｗ．Ｒ．Ｐｅａｒｓｏｎ（１９９６）「Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ」Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：２２７－２５８；および、Ｐｅａｒｓｏｎ ｅｔ．ａｌ．（１９９７）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４６：２４－３６により記載されており、ｗｗｗ．ｆａｓｔａ．ｂｉｏｃｈ．ｖｉｒｇｉｎｉａ．ｅｄｕ／ｆａｓｔａ＿ｗｗｗ２／ｆａｓｔａ＿ｄｏｗｎ．ｓｈｔｍｌまたはｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｓｓｓ／ｆａｓｔａから公に利用可能である。あるいは、ｇｇｓｅａｒｃｈ（グローバルタンパク質：タンパク質）プログラムおよびデフォルトオプション（ＢＬＯＳＵＭ５０；ｏｐｅｎ：－１０；ｅｘｔ：－２；Ｋｔｕｐ＝２）を使用して、ｆａｓｔａ．ｂｉｏｃｈ．ｖｉｒｇｉｎｉａ．ｅｄｕ／ｆａｓｔａ＿ｗｗｗ２／ｉｎｄｅｘ．ｃｇｉでアクセス可能な公共サーバを使用して配列を比較し、ローカルではなくグローバルなアライメントを確実に実行することができる。アミノ酸同一性パーセントは、出力アライメントヘッダーに示される。
「医薬製剤」という用語は、調製物中に含有される活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤を投与する対象にとって許容できないほど有毒であるさらなる構成要素を含有しない調製物を指す。
「薬学的に許容され得る担体」は、対象にとって無毒である、活性成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容され得る担体には、緩衝剤、賦形剤、安定剤または防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。
「放射線療法」とは、細胞が正常に機能する能力を制限するか、または細胞を完全に破壊するために、細胞に十分な損傷を与えるために指向性ガンマ線またはベータ線を使用することを意味する。投薬量および処置期間を決定するために、当技術分野で知られている方法が多く存在することが理解されるだろう。典型的な処置は１回の投与として与えられ、典型的な投薬量は、１日あたり１０～２００単位（グレイ）の範囲である。
本明細書で使用される場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（およびその文法的な変形語、例えば、「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」）は、処置される個体の本来の経過を変える試みにおける臨床的介入を指し、予防のために、または臨床病理の経過の間に行うことができる。処置の所望の効果としては、疾患の発症または再発を予防すること、症候の軽減、疾患の任意の直接的または間接的な病理学的結果の減弱、転移を予防すること、疾患進行率を減少させること、病状の寛解または緩和、および回復または改良された予後が挙げられる。いくつかの態様では、本開示の抗体（例えば、本開示の抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３ ＴＤＢ）は、疾患の発症を遅らせるため、あるいは疾患の進行を遅らせるために使用される。
「低減する」または「阻害する」とは、例えば、２０％以上の、５０％以上の、または７５％、８５％、９０％、９５％、もしくはそれ以上の全体的な減少を生じる能力を意味する。特定の態様では、低減または阻害は、抗体Ｆｃ領域によって媒介される抗体のエフェクター機能を指し得、そのようなエフェクター機能は、具体的にはＣＤＣ、ＡＤＣＣおよびＡＤＣＰを含む。
本発明によれば、「ワクチン」という用語は、投与により免疫応答、特に細胞性免疫応答を誘導し、病原体またはがん細胞のような疾患細胞を認識して攻撃する医薬製剤（医薬組成物）または製品に関する。ワクチンは、疾患の予防や処置のために使用されることがある。ワクチンは、がんワクチンであってもよい。本明細書で使用される「がんワクチン」は、がんに対する対象の免疫応答を刺激する組成物である。がんワクチンは、典型的には、がんに関連する物質または細胞（抗原）の供給源から構成されており、それは、対象へ対して自家（自己由来）または同種異系（他者由来）であり、抗原に対する免疫応答をさらに刺激し、増強するための他の構成要素（例えば、アジュバント）とともに、対象へ投与される。がんワクチンは、対象の免疫系を刺激して、１つまたは複数の特定の抗原に対する抗体を産生し、および／またはそれらの抗原を有するがん細胞を攻撃するためのキラーＴ細胞を産生する結果となり得る。
本明細書で使用される場合、「投与する」は、化合物（例えば、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３ ＴＤＢ、例えば、セボスタマブ、ＩＭｉＤ（例えば、ポマリドミド）、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）またはコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン））の投薬量を対象へ与える方法を意味する。いくつかの態様では、本明細書の方法で利用される組成物は、静脈内投与される。本明細書に記載される方法で利用される組成物は、例えば、筋肉内に、静脈内に、皮内に、経皮的に、動脈内に、腹膜内に、病変内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、鼻腔内に、硝子体内に、膣内に、直腸内に、局所的に、腫瘍内に、腹膜に、皮下に、結膜下に、小胞内に、粘膜に、心膜内に、臍帯内に、眼内に、経口的に、局所的に、局在的に、吸入により、注射により、注入により、連続的注入により、局所灌流浴標的細胞により直接に、カテーテルにより、灌流により、クリーム中で、または脂質組成物中で投与することができる。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物または組成物、および処置される症状、疾患、または障害の重症度）に応じて変化し得る。
本明細書で使用される場合、「ＣＤ３８」は、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、Ｂリンパ球、およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む多くの免疫細胞の表面に見られる糖タンパク質を指し、特に明記しない限り、霊長類（例えば、ヒト）および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）等の哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブＣＤ３８を含む。ＣＤ３８は、典型的には、正常なリンパ系および骨髄系細胞と比較して、骨髄腫細胞上でより高いレベルでより均一に発現される。この用語は、「完全長」の、未処理ＣＤ３８、および、細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＤ３８を包含する。この用語は、ＣＤ３８の天然に存在するバリアント、例えば、スプライス・バリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。ＣＤ３８は、当該技術分野では、分化抗原群３８、ＡＤＰ－リボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒ加水分解酵素１、および環状ＡＤＰ－リボース加水分解酵素１とも呼ばれる。ＣＤ３８はＣＤ３８遺伝子によってコードされる。例示的なヒトＣＤ３８の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１７７５．４または配列番号３３に示される。ＣＤ３８によってコードされる例示的なヒトＣＤ３８タンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ２８９０７または配列番号３４に示されている。
「抗ＣＤ３８抗体」という用語は、抗体が抗原を発現する細胞を標的化する際の治療剤として有用であり、以下に記載されるアッセイにおいて陰性対照タンパク質等の他のタンパク質と顕著に交差反応しないように十分な親和性でＣＤ３８に結合するすべての抗体を包含する。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、ＭＭ細胞の表面のＣＤ３８に結合し、補体依存性細胞傷害性、ＡＤＣＣ、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、およびＦｃ架橋によって媒介されるアポトーシスの活性化を介して細胞溶解を媒介し、悪性細胞の枯渇および全体的ながん負荷の低減をもたらし得る。抗ＣＤ３８抗体はまた、リボシルシクラーゼ酵素活性の阻害およびＣＤ３８の環状アデノシン二リン酸リボース（ｃＡＤＰＲ）加水分解酵素活性の刺激を介してＣＤ３８酵素活性を調節し得る。特定の態様では、ＣＤ３８に結合する抗ＣＤ３８抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭまたは≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の態様では、抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８とチンパンジーＣＤ３８の両方に結合し得る。抗ＣＤ３８抗体には、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体も含まれる。抗体の一方のアームがＣＤ３８に結合する二重特異性抗体も企図される。抗ＣＤ３８抗体のこの定義には、前述の抗体の機能的フラグメントも包含される。ＣＤ３８に結合する抗体の例としては、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））（米国特許第７，８２９，６７３号および米国特許公開第番号：２０１６００６７２０５Ａ１）；「ＭＯＲ２０２」（米国特許第８，２６３，７４６号）；およびイサツキシマブ（ＳＡＲ－６５０９８４）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「トリプルクラスの難治性」とは、少なくとも１つのプロテオソーム阻害剤（ＰＩ；例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブまたはイキサゾミブ）、少なくとも１つの免疫調節薬（ＩＭｉＤ；例えば、サリドマイド、レナリドマイドまたはポマリドマイド）、および少なくとも１つの抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはイサツキシマブ）に以前に曝露されており、これらに対して難治性である患者（例えば、ＭＭ患者）を指す。
ＩＩ．治療方法
本発明は、部分的には、抗フラグメント結晶性受容体様５（ＦｃＲＨ５）／抗分化抗原群３（ＣＤ３）二重特異性抗体を用いる分画用量漸増投与レジメンを含む投与レジメンを用いて、がん（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））を有する対象を処置する方法に基づく。本明細書に記載の投与レジメンは、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、Ｔ細胞依存性二重特異性（ＴＤＢ）抗体などのＢ細胞成熟因子（ＢＣＭＡ）標的化療法を以前に受けたことがある対象に使用され得る。本明細書に記載される例示的な投与レジメンは、セボスタマブを第１の投与サイクル（Ｃ１）について１日目、２日目、および８日目に投与し、その後の各サイクルについてＱ３Ｗで投与するものである。例えば、対象は、Ｃ１について、１日目に０．３ｍｇのセボスタマブ、２日目に３．３ｍｇのセボスタマブ、および８日目に標的用量（例えば、１６０ｍｇ）のセボスタマブを投与され得る。この分割された０．３／３．３ｍｇの投与レジメンおよび／または１日目および２日目の投薬は、サイトカイン駆動毒性（例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））、注入関連反応（ＩＲＲ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、神経毒性、重症の腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、好中球減少症、血小板減少症、および／または肝酵素上昇を含む標的用量（例えば、１６０ｍｇ）を送達する場合の望ましくない処置効果を低減または阻害すると予想される。さらに、分割された０．３／３．３ｍｇの投与レジメンおよび／または１日目および２日目の投薬の投与は、迅速に進行する後期ラインＲ／Ｒ ＭＭ対象においてより耐容性の高いより早期の治療送達を可能にする。したがって、これらの方法は、より好ましいベネフィット－リスクプロファイルを達成しながら対象を処置するために有用である。
望ましくない処置効果（例えば、ＣＲＳ、ＩＲＲ、ＭＡＳ、またはＴＬＳ）の場合、例えば、本明細書中に記載される投与レジメンは、第１の投与サイクル（Ｃ１）について１日目、３日目および８日目にセボスタマブを投与し、その後の各サイクルではＱ３Ｗで投与することを含み得る。例えば、対象は、Ｃ１について、１日目に０．３ｍｇのセボスタマブ、３日目に３．３ｍｇのセボスタマブ、および８日目に標的用量（例えば、１６０ｍｇ）のセボスタマブを投与され得る。別の例では、例えば、投与レジメンは、第１の投与サイクル（Ｃ１）について１日目、４日目および８日目にセボスタマブを投与し、その後の各サイクルではＱ３Ｗで投与することを含み得る。例えば、対象は、Ｃ１について、１日目に０．３ｍｇのセボスタマブ、４日目に３．３ｍｇのセボスタマブ、および８日目に標的用量（例えば、１６０ｍｇ）のセボスタマブを投与され得る。
Ａ．投与レジメン
ｉ．一段階上昇投与レジメン
いくつかの態様では、本発明は、がん（例えば、ＭＭ）を有する対象を処置する方法であって、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を一段階上昇投与レジメンで対象へ投与することを含む方法を提供する。いくつかの例では、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化治療剤を以前に受けたことがある。
いくつかの態様では、本発明は、ＭＭを有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンにおいてＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象へ投与することを含み、第１の投与サイクルは、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）および二重特異性抗体の第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１は、約０．０５ｍｇ～約１８０ｍｇ（例えば、約０．１ｍｇ～約１６０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１．５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２．０ｍｇ～約８０ｍｇ、約２．５ｍｇ～約５０ｍｇ、約３．０ｍｇ～約２５ｍｇ、約３．０ｍｇ～約１５ｍｇ、約３．０ｍｇ～約１０ｍｇ、または約３．０ｍｇ～約５ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２は、約０．１５ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ～約８００ｍｇ、約１ｍｇ～約７００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、または約８５ｍｇ～約１００ｍｇ）である、方法を提供する。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの２日目に投与される。別の例では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの３日目に投与される。さらに別の例では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの４日目に投与される。投与サイクルは、任意の適切な期間、例えば、７日間、１４日間、２１日間、２８日間またはそれよりも長い期間を有し得る。
いくつかの態様では、本発明は、がん（例えば、ＭＭ）を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクルおよび第２の投与サイクルを含む投与レジメンにおいてＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象へ投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１；サイクル１、用量１）および二重特異性抗体の第２の用量（Ｃ１Ｄ２；サイクル１、用量２）を含み、Ｃ１Ｄ１がＣ１Ｄ２未満であり、Ｃ１Ｄ１は、約０．０５ｍｇ～約１８０ｍｇ（例えば、約０．１ｍｇ～約１６０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１．５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２．０ｍｇ～約８０ｍｇ、約２．５ｍｇ～約５０ｍｇ、約３．０ｍｇ～約２５ｍｇ、約３．０ｍｇ～約１５ｍｇ、約３．０ｍｇ～約１０ｍｇ、または約３．０ｍｇ～約５ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２は、約０．１５ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ～約８００ｍｇ、約１ｍｇ～約７００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、または約８５ｍｇ～約１００ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１；サイクル２、用量１）を含み、Ｃ２Ｄ１がＣ１Ｄ２以上であり、約０．１５ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ～約８００ｍｇ、約１ｍｇ～約７００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、または約８５ｍｇ～約１００ｍｇ）である、方法を提供する。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの２日目に投与される。別の例では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの３日目に投与される。さらに別の例では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの４日目に投与される。投与サイクルは、任意の適切な期間、例えば、７日間、１４日間、２１日間、２８日間またはそれよりも長い期間を有し得る。
いくつかの態様では、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．５ｍｇ～約１９．９ｍｇ（例えば、約１ｍｇ～約１８ｍｇ、約２ｍｇ～約１５ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約３．３ｍｇ～約６ｍｇ、または約３．４ｍｇ～約４ｍｇ、例えば、約３ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．８ｍｇ、４ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５ｍｇ、５．２ｍｇ、５．６ｍｇ、５．８ｍｇ、６ｍｇ、６．２ｍｇ、６．４ｍｇ、６．６ｍｇ、６．８ｍｇ、７ｍｇ、７．２ｍｇ、７．４ｍｇ、７．６ｍｇ、７．８ｍｇ、８ｍｇ、８．２ｍｇ、８．４ｍｇ、８．６ｍｇ、８．８ｍｇ、９ｍｇ、９．２ｍｇ、９．４ｍｇ、９．６ｍｇ、９．８ｍｇ、１０ｍｇ、１０．２ｍｇ、１０．４ｍｇ、１０．６ｍｇ、１０．８ｍｇ、１１ｍｇ、１１．２ｍｇ、１１．４ｍｇ、１１．６ｍｇ、１１．８ｍｇ、１２ｍｇ、１２．２ｍｇ、１２．４ｍｇ、１２．６ｍｇ、１２．８ｍｇ、１３ｍｇ、１３．２ｍｇ、１３．４ｍｇ、１３．６ｍｇ、１３．８ｍｇ、１４ｍｇ、１４．２ｍｇ、１４．４ｍｇ、１４．６ｍｇ、１４．８ｍｇ、１５ｍｇ、１５．２ｍｇ、１５．４ｍｇ、１５．６ｍｇ、１５．８ｍｇ、１６ｍｇ、１６．２ｍｇ、１６．４ｍｇ、１６．６ｍｇ、１６．８ｍｇ、１７ｍｇ、１８．２ｍｇ、１８．４ｍｇ、１８．６ｍｇ、１８．８ｍｇ、１９ｍｇ、１９．２ｍｇ、１９．４ｍｇ、１９．６ｍｇ、または１９．８ｍｇ）であり、（ｂ）Ｃ１Ｄ２は、約２０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～５００ｍｇ、４０ｍｇ～４００ｍｇ、６０ｍｇ～３５０ｍｇ、８０ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、または１４０ｍｇ～１８０ｍｇ、例えば、約２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、または６００ｍｇ）である。
いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は約１．２ｍｇ～約１０．８ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は約８０ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は１．２ｍｇ～１０．８ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は８０ｍｇ～３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は３．３ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は４０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は３．３ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は９０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は３．３ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１２０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は３．３ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１３２ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は３．３ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１６０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は３．３ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１９８ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は３．３ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２５２ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は３．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は４０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は３．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は９０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は３．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１２０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は３．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１３２ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は３．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１６０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は３．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は１９８ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は３．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は２５２ｍｇである。
いくつかの場合では、上述されるこれらの方法は、２週間または１４日間の第１の投与サイクルを含んでもよい。いくつかの場合では、上述されるこれらの方法は、３週間または２１日間の第１の投与サイクルを含んでもよい。いくつかの場合では、上述されるこれらの方法は、４週間または２８日間の第１の投与サイクルを含んでもよい。
いくつかの場合では、上述されるこれらの方法は、３週間または２１日間の第１の投与サイクルを含んでもよい。いくつかの場合では、本方法は、Ｃ１Ｄ１およびＣ１Ｄ２を、第１の投与サイクルのそれぞれ１日目および２日目、または約その日に対象へ投与することを含んでもよい。
いくつかの場合では、上述されるこれらの方法は、３週間または２１日間の第１の投与サイクルを含んでもよい。いくつかの場合では、本方法は、Ｃ１Ｄ１およびＣ１Ｄ２を、第１の投与サイクルのそれぞれ１日目および３日目、または約その日に対象へ投与することを含んでもよい（例えば、ＣＲＳ、ＩＲＲ、ＭＡＳ、またはＴＬＳなどの望ましくない処置効果の場合）。他の場合では、本方法は、Ｃ１Ｄ１およびＣ１Ｄ２を、第１の投与サイクルのそれぞれ１日目および４日目、または約その日に対象へ投与することを含んでもよい（例えば、ＣＲＳ、ＩＲＲ、ＭＡＳ、またはＴＬＳなどの望ましくない処置効果の場合）。
ｉｉ．二段階上昇投与レジメン
他の態様では、本発明は、がん（例えば、ＭＭ）を有する対象を処置する方法であって、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を二段階上昇投与レジメンで対象へ投与することを含む方法を提供する。いくつかの例では、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化治療剤を以前に受けたことがある。
いくつかの態様では、本開示は、がん（例えばＭＭ）を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンにおいてＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象へ投与することを含み、第１の投与サイクルが、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、二重特異性抗体の第２の用量（Ｃ１Ｄ２）および二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１が約０．２ｍｇ～約０．４ｍｇ（例えば、約０．２０ｍｇ、０．２１ｍｇ、０．２２ｍｇ、０．２３ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．２６ｍｇ、０．２７ｍｇ、０．２８ｍｇ、０．２９ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３１ｍｇ、０．３２ｍｇ、０．３３ｍｇ、０．３４ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．３６ｍｇ、０．３７ｍｇ、０．３８ｍｇ、０．３９ｍｇ、または０．４０ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２がＣ１Ｄ１よりも多く、Ｃ１Ｄ３がＣ１Ｄ２よりも多い方法を特徴とする。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は約０．３ｍｇである。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの２日目に投与される。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの３日目に投与される。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの４日目に投与される。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの５日目に投与される。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの６日目に投与される。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの７日目に投与される。投与サイクルは、任意の適切な期間、例えば、７日間、１４日間、２１日間、２８日間またはそれよりも長い期間を有し得る。
いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は、０．２ｍｇ～０．４ｍｇ（例えば、０．２０ｍｇ、０．２１ｍｇ、０．２２ｍｇ、０．２３ｍｇ、０．２４ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．２６ｍｇ、０．２７ｍｇ、０．２８ｍｇ、０．２９ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．３１ｍｇ、０．３２ｍｇ、０．３３ｍｇ、０．３４ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．３６ｍｇ、０．３７ｍｇ、０．３８ｍｇ、０．３９ｍｇ、または０．４０ｍｇ）である。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は０．３ｍｇである。
いくつかの態様では、本開示は、がん（例えばＭＭ）を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンにおいてＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象へ投与することを含み、第１の投与サイクルが、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、二重特異性抗体の第２の用量（Ｃ１Ｄ２）および二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１が約０．０１ｍｇ～約２．９ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が約３ｍｇ～約１９．９ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇ～約６００ｍｇである、方法を提供する。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの２日目に投与される。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの３日目に投与される。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの４日目に投与される。投与サイクルは、任意の適切な期間、例えば、７日間、１４日間、２１日間、２８日間またはそれよりも長い期間を有し得る。
いくつかの態様では、本発明は、がん（例えば、ＭＭ）を有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の投与サイクルおよび第２の投与サイクルを含む投与レジメンにおいてＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象へ投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、二重特異性抗体の第２の用量（Ｃ１Ｄ２）および二重特異性抗体の第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１およびＣ１Ｄ２がそれぞれＣ１Ｄ３よりも少なく、Ｃ１Ｄ１が約０．０１ｍｇ～約２．９ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が約３ｍｇ～約１９．９ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３が約２０ｍｇ～約６００ｍｇであり、（ｂ）第２の投与サイクルが、二重特異性抗体の単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含み、Ｃ２Ｄ１がＣ１Ｄ３以上であり、約２０ｍｇ～約６００ｍｇである、方法を提供する。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの２日目に投与される。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの３日目に投与される。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１は、投与サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、投与サイクルの４日目に投与される。投与サイクルは、任意の適切な期間、例えば、７日間、１４日間、２１日間、２８日間またはそれよりも長い期間を有し得る。
いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は、約０．０５ｍｇ～約２．５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２ｍｇ、約０．２ｍｇ～約１ｍｇ、または約０．２ｍｇ～約０．４ｍｇ（例えば、約０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、または２．９ｍｇ）である。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は約０．３ｍｇである。
いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は、０．０５ｍｇ～２．５ｍｇ、０．１ｍｇ～２ｍｇ、０．２ｍｇ～１ｍｇ、または０．２ｍｇ～０．４ｍｇ（例えば、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、または２．９ｍｇ）である。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１は０．３ｍｇである。
いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ２は約３ｍｇ～約１９．９ｍｇ（例えば、約３ｍｇ～約１８ｍｇ、約３．１ｍｇ～約１５ｍｇ、約３．２ｍｇ～約１０ｍｇ、約３．３ｍｇ～約６ｍｇ、または約３．４ｍｇ～約４ｍｇ、例えば、約３ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５ｍｇ、５．２ｍｇ、５．６ｍｇ、５．８ｍｇ、６ｍｇ、６．２ｍｇ、６．４ｍｇ、６．６ｍｇ、６．８ｍｇ、７ｍｇ、７．２ｍｇ、７．４ｍｇ、７．６ｍｇ、７．８ｍｇ、８ｍｇ、８．２ｍｇ、８．４ｍｇ、８．６ｍｇ、８．８ｍｇ、９ｍｇ、９．２ｍｇ、９．４ｍｇ、９．６ｍｇ、９．８ｍｇ、１０ｍｇ、１０．２ｍｇ、１０．４ｍｇ、１０．６ｍｇ、１０．８ｍｇ、１１ｍｇ、１１．２ｍｇ、１１．４ｍｇ、１１．６ｍｇ、１１．８ｍｇ、１２ｍｇ、１２．２ｍｇ、１２．４ｍｇ、１２．６ｍｇ、１２．８ｍｇ、１３ｍｇ、１３．２ｍｇ、１３．４ｍｇ、１３．６ｍｇ、１３．８ｍｇ、１４ｍｇ、１４．２ｍｇ、１４．４ｍｇ、１４．６ｍｇ、１４．８ｍｇ、１５ｍｇ、１５．２ｍｇ、１５．４ｍｇ、１５．６ｍｇ、１５．８ｍｇ、１６ｍｇ、１６．２ｍｇ、１６．４ｍｇ、１６．６ｍｇ、１６．８ｍｇ、１７ｍｇ、１８．２ｍｇ、１８．４ｍｇ、１８．６ｍｇ、１８．８ｍｇ、１９ｍｇ、１９．２ｍｇ、１９．４ｍｇ、１９．６ｍｇ、または１９．８ｍｇ）である。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ２は約３．２ｍｇ～約１０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ２は約３．６ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ２は約３．３ｍｇである。
いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ２は３ｍｇ～１９．９ｍｇ（例えば、３ｍｇ～１８ｍｇ、３．１ｍｇ～１５ｍｇ、３．２ｍｇ～１０ｍｇ、３．３ｍｇ～６ｍｇ、または３．４ｍｇ～４ｍｇ、例えば、３ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５ｍｇ、５．２ｍｇ、５．６ｍｇ、５．８ｍｇ、６ｍｇ、６．２ｍｇ、６．４ｍｇ、６．６ｍｇ、６．８ｍｇ、７ｍｇ、７．２ｍｇ、７．４ｍｇ、７．６ｍｇ、７．８ｍｇ、８ｍｇ、８．２ｍｇ、８．４ｍｇ、８．６ｍｇ、８．８ｍｇ、９ｍｇ、９．２ｍｇ、９．４ｍｇ、９．６ｍｇ、９．８ｍｇ、１０ｍｇ、１０．２ｍｇ、１０．４ｍｇ、１０．６ｍｇ、１０．８ｍｇ、１１ｍｇ、１１．２ｍｇ、１１．４ｍｇ、１１．６ｍｇ、１１．８ｍｇ、１２ｍｇ、１２．２ｍｇ、１２．４ｍｇ、１２．６ｍｇ、１２．８ｍｇ、１３ｍｇ、１３．２ｍｇ、１３．４ｍｇ、１３．６ｍｇ、１３．８ｍｇ、１４ｍｇ、１４．２ｍｇ、１４．４ｍｇ、１４．６ｍｇ、１４．８ｍｇ、１５ｍｇ、１５．２ｍｇ、１５．４ｍｇ、１５．６ｍｇ、１５．８ｍｇ、１６ｍｇ、１６．２ｍｇ、１６．４ｍｇ、１６．６ｍｇ、１６．８ｍｇ、１７ｍｇ、１８．２ｍｇ、１８．４ｍｇ、１８．６ｍｇ、１８．８ｍｇ、１９ｍｇ、１９．２ｍｇ、１９．４ｍｇ、１９．６ｍｇ、または１９．８ｍｇ）である。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ２は３．２ｍｇ～１０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ２は３．６ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ２は約３．３ｍｇである。
いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は、約２０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約６０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、または約１４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、例えば、約２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０、または６００ｍｇ）である。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は約８０ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は約９０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は約１３２ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は約１６０ｍｇである。
いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は、２０ｍｇ～６００ｍｇ（例えば、３０ｍｇ～５００ｍｇ、４０ｍｇ～４００ｍｇ、６０ｍｇ～３５０ｍｇ、８０ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、または１４０ｍｇ～１８０ｍｇ、例えば、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、または６００ｍｇ）である。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は８０ｍｇ～３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は４０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は９０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は１２０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は１３２ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は１６０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は１９８ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ３は２５２ｍｇである。
いくつかの態様では、本方法は、二重特異性抗体の単一の投与サイクル（例えば、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２およびＣ１Ｄ３を含む投与サイクル）のみを含む。
他の態様では、投与レジメンは、二重特異性抗体の少なくとも単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む第２の投与サイクルをさらに含む。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３以上であり、約２０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約６０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、または約１４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、例えば、約２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、または６００ｍｇ）である。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は約８０ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は約４０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は約９０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は約１２０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は約１３２ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は約１６０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は約２５２ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は約２５２ｍｇである。
いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は、２０ｍｇ～６００ｍｇ（例えば、３０ｍｇ～５００ｍｇ、４０ｍｇ～４００ｍｇ、６０ｍｇ～３５０ｍｇ、８０ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、または１４０ｍｇ～１８０ｍｇ、例えば、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、または６００ｍｇ）である。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は８０ｍｇ～３００ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は４０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は９０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は１２０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は１３２ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は１６０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は１９８ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ２Ｄ１は２５２ｍｇである。
あるいは、上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｃ１Ｄ１は、約０．０１ｍｇ～約６０ｍｇ（例えば、約０．０５ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約４０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１．５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１．２ｍｇ、約０．１ｍｇ～約０．５ｍｇ、または約０．２ｍｇ～約０．４ｍｇ、例えば約０．３ｍｇ、例えば０．３ｍｇ）であってもよく、Ｃ１Ｄ２は、約０．０５ｍｇ～約１８０ｍｇ（例えば、約０．１ｍｇ～約１６０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１ｍｇ～約１２０ｍｇ、約１．５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２．０ｍｇ～約８０ｍｇ、約２．５ｍｇ～約５０ｍｇ、約３．０ｍｇ～約２５ｍｇ、約３．０ｍｇ～約１５ｍｇ、約３．０ｍｇ～約１０ｍｇ、約３．０ｍｇ～約５ｍｇ、または約３．０ｍｇ～約４．０ｍｇ、例えば約３．６ｍｇまたは約３．３ｍｇ、例えば３．６ｍｇまたは３．３ｍｇ）であってもよく、Ｃ１Ｄ３は、約０．１５ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ～約８００ｍｇ、約１ｍｇ～約７００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１９０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約１７０ｍｇ、例えば約１６０ｍｇ、例えば１６０ｍｇ）であってもよく、第２の投与サイクルを含む態様では、Ｃ２Ｄ１は、約０．１５ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ～約８００ｍｇ、約１ｍｇ～約７００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１９０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約１７０ｍｇ、例えば約１６０ｍｇ、例えば１６０ｍｇ）であってもよい。
いくつかの場合では、第１の投与サイクルの長さは、１週間または７日間である。いくつかの場合では、第１の投与サイクルの長さは、２週間または１４日間である。いくつかの場合では、第１の投与サイクルの長さは、３週間または２１日間である。いくつかの場合では、第１の投与サイクルの長さは、４週間または２８日間である。
本明細書中に記載される例のいずれかおいて、第１の段階上昇用量および第２の段階上昇用量は、約１日空けて（例えば、約２０時間空けて、約２１時間空けて、約２３時間空けて、約２４時間空けて、約２５時間空けて、約２６時間空けて、約２７時間空けて、または約２８時間空けて）、約２日空けて（例えば、約４４時間空けて、約４５時間空けて、約４６時間空けて、約４７時間空けて、約４８時間空けて、約４９時間空けて、約５０時間空けて、約５１時間空けて、または約５２時間空けて）、または約３日空けて（例えば、約６８時間空けて、約６９時間空けて、約７０時間空けて、約７１時間空けて、または約７２時間空けて）投与され得る。
例えば、いくつかの場合では、本方法は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２およびＣ１Ｄ３を、第１の投与サイクルのそれぞれ１日目、２日目および８日目、または約その日に対象へ投与することを含んでもよい。
他の場合では、本方法は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２およびＣ１Ｄ３を、第１の投与サイクルのそれぞれ１日目、３日目、および８日目、または約その日に対象へ投与することを含んでもよい（例えば、１日目にＣＲＳ、ＩＲＲ、ＭＡＳ、またはＴＬＳなどの望ましくない処置効果の場合）。
他の場合では、本方法は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２およびＣ１Ｄ３を、第１の投与サイクルのそれぞれ１日目、４日目、および８日目、または約その日に対象へ投与することを含んでもよい（例えば、１日目にＣＲＳ、ＩＲＲ、ＭＡＳ、またはＴＬＳなどの望ましくない処置効果の場合）。
いくつかの場合では、本方法は、第１の投与サイクルの９日目以降（例えば、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目、２０日目または２１日目）に対象にＣ１Ｄ３を投与することを含んでもよい。
他の場合では、本方法は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２およびＣ１Ｄ３を、第１の投与サイクルのそれぞれ１日目、２日目、および９日目、または約その日に対象へ投与することを含んでもよい（例えば、１日目にＣＲＳ、ＩＲＲ、ＭＡＳ、またはＴＬＳなどの望ましくない処置効果の場合）。
他の場合では、本方法は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２およびＣ１Ｄ３を、第１の投与サイクルのそれぞれ１日目、３日目、および９日目、または約その日に対象へ投与することを含んでもよい（例えば、１日目にＣＲＳ、ＩＲＲ、ＭＡＳ、またはＴＬＳなどの望ましくない処置効果の場合）。
他の場合では、本方法は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２およびＣ１Ｄ３を、第１の投与サイクルのそれぞれ１日目、４日目、および９日目、または約その日に対象へ投与することを含んでもよい（例えば、１日目にＣＲＳ、ＩＲＲ、ＭＡＳ、またはＴＬＳなどの望ましくない処置効果の場合）。
他の場合では、本方法は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２およびＣ１Ｄ３を、第１の投与サイクルのそれぞれ１日目、５日目および８日目、または約その日に対象へ投与することを含んでもよい。
他の場合では、本方法は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２およびＣ１Ｄ３を、第１の投与サイクルのそれぞれ１日目、６日目および８日目、または約その日に対象へ投与することを含んでもよい。
他の場合では、本方法は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２およびＣ１Ｄ３を、第１の投与サイクルのそれぞれ１日目、７日目および８日目、または約その日に対象へ投与することを含んでもよい。
さらに他の場合では、本方法は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２およびＣ１Ｄ３を、第１の投与サイクルのそれぞれ２日目、３日目および８日目、または約その日に対象へ投与することを含んでもよい。
他の場合では、本方法は、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２およびＣ１Ｄ３を、第１の投与サイクルのそれぞれ３日目、４日目および８日目、または約その日に対象へ投与することを含んでもよい。
ｉｉｉ．さらなる投与サイクル
本明細書に開示される方法のいずれかは、上に開示される一段階上昇または二段階上昇投与レジメンのいずれかを含み、任意の適切な数のさらなる投与サイクルを含み得る。いくつかの場合では、上述されるこれらの方法は、１週間または７日間の第２の投与サイクルを含んでもよい。いくつかの場合では、上述されるこれらの方法は、２週間または１４日間の第２の投与サイクルを含んでもよい。いくつかの場合では、上述されるこれらの方法は、３週間または２１日間の第２の投与サイクルを含んでもよい。いくつかの場合では、上述されるこれらの方法は、４週間または２８日間の第２の投与サイクルを含んでもよい。いくつかの場合では、本方法は、対象へＣ２Ｄ１を第２の投与サイクルの１日目、または約その日に投与することを含んでもよい。いくつかの場合では、本方法は、二重特異性抗体の以前の用量（例えば、Ｃ１Ｄ３）の投与の少なくとも１週間（７日）後にＣ２Ｄ１を対象に投与することを含む。
方法が少なくとも第２の投与サイクルを含むいくつかの場合では、方法は、１回または複数回の追加の投与サイクルを含んでもよい。いくつかの場合では、投与レジメンは、１～１７回の追加の投与サイクル（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７回の追加の投与サイクル、例えば、１～３回の追加の投与サイクル、１～５回の追加の投与サイクル、３～８回の追加の投与サイクル、５～１０回の追加の投与サイクル、８～１２回の追加の投与サイクル、１０～１５回の追加の投与サイクル、１２～１７回の追加の投与サイクル、または１５～１７回の追加の投与サイクルを含み、すなわち、投与レジメンは、１回または複数回の追加の投与サイクル（複数可）Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、およびＣ１９を含む。
方法が少なくとも第２の投与サイクルを含むいくつかの場合では、方法は、任意の適切な数の追加の投与サイクルを含んでもよい。例えば、追加の投与サイクルは、対象が疾患進行、許容できない毒性または死亡を経験するまで継続し得る。
いくつかの実施形態では、１回または複数回の追加の投与サイクルのそれぞれの長さは、７日間、１４日間、２１日間、または２８日間である。いくつかの実施形態では、１回または複数回の追加の投与サイクルのそれぞれの長さは、５日間～３０日間、例えば、５～９日間、７～１１日間、９～１３日間、１１～１５日間、１３～１７日間、１５～１９日間、１７～２１日間、１９～２３日間、２１～２５日間、２３～２７日間、または２５～３０日間である。いくつかの場合では、１回または複数回の追加の投与サイクルのそれぞれの長さは、１週間または７日間である（例えば、Ｑ１Ｗ）。いくつかの場合では、１回または複数回の追加の投与サイクルのそれぞれの長さは、２週間または１４日間である（例えば、Ｑ２Ｗ）。いくつかの場合では、１回または複数回の追加の投与サイクルのそれぞれの長さは、３週間または２１日間である（例えば、Ｑ３Ｗ）。いくつかの場合では、１回または複数回の追加の投与サイクルのそれぞれの長さは、４週間または２８日間である（例えば、Ｑ４Ｗ）。
いくつかの場合では、１回または複数回の追加の投与サイクルのそれぞれは、二重特異性抗体の単回用量を含む。いくつかの態様では、１回または複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量はＣ２Ｄ１に等しく、例えば、約２０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４０ｍｇ～約４００ｍｇ、約６０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、または約１４０ｍｇ～約１８０ｍｇ、例えば、約２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、または６００ｍｇ）である。いくつかの態様では、１回または複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量は約４０ｍｇである。いくつかの態様では、１回または複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量は約９０ｍｇである。いくつかの態様では、１回または複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量は約１２０ｍｇである。いくつかの態様では、１回または複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量は約１３２ｍｇである。いくつかの態様では、１回または複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量は約１６０ｍｇである。いくつかの態様では、１回または複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量は約１９８ｍｇである。いくつかの態様では、１回または複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量は約２５２ｍｇである。
いくつかの態様では、１回または複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量はＣ２Ｄ１に等しく、例えば、２０ｍｇ～６００ｍｇ（例えば、３０ｍｇ～５００ｍｇ、４０ｍｇ～４００ｍｇ、６０ｍｇ～３５０ｍｇ、８０ｍｇ～３００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、または１４０ｍｇ～１８０ｍｇ、例えば、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、または６００ｍｇ）である。いくつかの態様では、１回または複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量は４０ｍｇである。いくつかの態様では、１回または複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量は９０ｍｇである。いくつかの態様では、１回または複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量は１２０ｍｇである。いくつかの態様では、１回または複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量は１３２ｍｇである。いくつかの態様では、１回または複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量は約１６０ｍｇである。いくつかの態様では、１回または複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量は１９８ｍｇである。いくつかの態様では、１回または複数回の追加の投与サイクルにおける二重特異性抗体の用量は２５２ｍｇである。
いくつかの場合では、本方法は、１回または複数回の追加の投与サイクルの１日目、または約その日に二重特異性抗体の単回用量を対象へ投与することを含む。いくつかの場合では、本方法は、１回または複数回の追加の投与サイクルの１日目および１５日目、または約その日に二重特異性抗体の単回用量を対象へ投与することを含む。いくつかの場合では、本方法は、１回または複数回の追加の投与サイクルの１日目、８日目、１５日目および２２日目、または約その日に二重特異性抗体の単回用量を対象へ投与することを含む。
いくつかの態様では、二重特異性抗体は、進行性疾患が認められるまで、最大１８サイクルにわたって、または、最小残存疾患（ＭＲＤ）が認められるまで、７日ごと（ＱＷ）に対象へ投与される。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、進行性疾患が認められるまで、最大１８サイクルにわたって、または、最小残存疾患（ＭＲＤ）が認められるまで、１４日ごと（Ｑ２Ｗ）に対象へ投与される。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、進行性疾患が認められるまで、最大１８サイクルにわたって、または、最小残存疾患（ＭＲＤ）が認められるまで、２１日ごと（Ｑ３Ｗ）に対象に投与される。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、進行性疾患が認められるまで、最大１８サイクルにわたって、または、最小残存疾患（ＭＲＤ）が認められるまで、２８日ごと（Ｑ４Ｗ）に対象へ投与される。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、疾患進行、許容できない毒性または死亡が認められるまで、対象にＱＷ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３ＷまたはＱ４Ｗで投与される。
いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、単剤療法として対象へ投与される。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、別の治療剤と組み合わせて対象へ投与される。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、コルチコステロイドと組み合わせて対象へ投与される。併用療法で使用される例示的なコルチコステロイドには、デキサメタゾンおよびメチルプレドニゾロンが含まれる。
いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体はセボスタマブである。いくつかの場合では、セボスタマブは、単剤療法として対象へ投与される。いくつかの場合では、セボスタマブは、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾンおよびメチルプレドニゾロン）と組み合わせて対象に投与される。
Ｂ．投与レジメン
本開示は、がん（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））を有する対象を処置する方法であって、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を本明細書中に記載される投与レジメンで対象へ投与することを含む方法を記載する。いくつかの例では、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化治療剤を以前に受けたことがある。
いくつかの例では、投与レジメンは、１回または複数回の投与サイクルを含む第１のフェーズおよび１回または複数回の投与サイクルを含む第２のフェーズを含む。いくつかの例では、各投与サイクルは７日間の投与サイクルである。いくつかの例では、各投与サイクルは１４日間の投与サイクルである。いくつかの例では、各投与サイクルは２１日間の投与サイクルである。いくつかの例では、各投与サイクルは２８日間の投与サイクルである。１つの例では、第１のフェーズは、第１のフェーズの各投与サイクルの１日目、２日目および８日目に二重特異性抗体を対象に投与することを含んでもよく、第２のフェーズは、ＱＷ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、またはＱ４Ｗで二重特異性抗体を対象に投与することを含んでもよい。他の例では、第１のフェーズは、第１のフェーズの各投与サイクルの１日目、３日目および／または８日目に二重特異性抗体を対象に投与することを含んでもよく、第２のフェーズは、ＱＷ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、またはＱ４Ｗで二重特異性抗体を対象に投与することを含んでもよい。さらに別の例では、第１のフェーズは、第１のフェーズの各投与サイクルの１日目、４日目および／または８日目に二重特異性抗体を対象に投与することを含んでもよく、第２のフェーズは、ＱＷ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、またはＱ４Ｗで二重特異性抗体を対象に投与することを含んでもよい。他の例では、第１のフェーズは、第１のフェーズの各投与サイクルの１日目、３日目および／または９日目に二重特異性抗体を対象に投与することを含んでもよく、第２のフェーズは、ＱＷ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、またはＱ４Ｗで二重特異性抗体を対象に投与することを含んでもよい。さらに別の例では、第１のフェーズは、第１のフェーズの各投与サイクルの１日目、４日目および／または９日目に二重特異性抗体を対象に投与することを含んでもよく、第２のフェーズは、ＱＷ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、またはＱ４Ｗで二重特異性抗体を対象に投与することを含んでもよい。
例えば、がん（例えばＭＭ）を有する対象を処置する方法が本明細書中に提供され、本方法は、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に、（ｉ）１回または複数回の投与サイクルを含む第１のフェーズであって、第１のフェーズの各投与サイクルの（ａ）１日目、（ｂ）２日目、３日目もしくは４日目、および／または（ｃ）８日目もしくは９日目に二重特異性抗体を対象に投与することを含む第１のフェーズ；および（ｉｉ）１回または複数回の投与サイクルを含む第２のフェーズであって、二重特異性抗体を対象に３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に投与することを含む第２のフェーズ、を含む投与レジメンで投与することを含む。いくつかの例では、投与レジメンは第１のフェーズを含む。いくつかの例では、投与レジメンは第２のフェーズを含む。いくつかの例では、投与レジメンは第１のフェーズおよび第２のフェーズを含む。
別の例において、がん（例えば、ＭＭ）を有する対象の処置における使用のためのＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体が本明細書中に提供され、処置は、二重特異性抗体を対象に、（ｉ）１回または複数回の投与サイクルを含む第１のフェーズであって、第１のフェーズの各投与サイクルの（ａ）１日目、（ｂ）２日目、３日目もしくは４日目、および／または（ｃ）８日目もしくは９日目に二重特異性抗体を対象に投与することを含む第１のフェーズ；および（ｉｉ）１回または複数回の投与サイクルを含む第２のフェーズであって、二重特異性抗体を対象に３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に投与することを含む第２のフェーズ、を含む投与レジメンで投与することを含む。いくつかの例では、投与レジメンは第１のフェーズを含む。いくつかの例では、投与レジメンは第２のフェーズを含む。いくつかの例では、投与レジメンは第１のフェーズおよび第２のフェーズを含む。
別の例では、がん（例えば、ＭＭ）を有する対象の処置のための医薬の製造におけるＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用が本明細書中に提供され、処置は、二重特異性抗体を対象に、（ｉ）１回または複数回の投与サイクルを含む第１のフェーズであって、第１のフェーズの各投与サイクルの（ａ）１日目、（ｂ）２日目、３日目もしくは４日目、および／または（ｃ）８日目もしくは９日目に二重特異性抗体を対象に投与することを含む第１のフェーズ；および（ｉｉ）１回または複数回の投与サイクルを含む第２のフェーズであって、二重特異性抗体を対象に３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に投与することを含む第２のフェーズ、を含む投与レジメンで投与することを含む。いくつかの例では、投与レジメンは第１のフェーズを含む。いくつかの例では、投与レジメンは第２のフェーズを含む。いくつかの例では、投与レジメンは第１のフェーズおよび第２のフェーズを含む。
別の例では、がん（例えばＭＭ）を有する対象を処置する方法が本明細書中に提供され、本方法は、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に、（ｉ）１回または複数回の投与サイクルを含む第１のフェーズであって、（ａ）第１のフェーズの各投与サイクルの１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目および／もしくは７日目に、および／または（ｂ）第１のフェーズの各投与サイクルの８日目もしくは９日目に、二重特異性抗体を対象に投与することを含む第１のフェーズ；ならびに（ｉｉ）１回または複数回の投与サイクルを含む第２のフェーズであって、二重特異性抗体を対象に３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に投与することを含む第２のフェーズ、を含む投与レジメンで投与することを含む。いくつかの例では、投与レジメンは第１のフェーズを含む。いくつかの例では、投与レジメンは第２のフェーズを含む。いくつかの例では、投与レジメンは第１のフェーズおよび第２のフェーズを含む。いくつかの例では、第１のフェーズ中、Ｃ１の１日目に第１の段階上昇用量（例えば、０．３ｍｇ）の投与後に対象がＣＲＳ事象を経験する場合、第２の用量（例えば、３．３ｍｇ）の投与は、ＣＲＳが完全に解消した２日目、３日目、または４日目に送達され得る。
別の例において、がん（例えば、ＭＭ）を有する対象の処置における使用のためのＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体が本明細書中に提供され、処置は、二重特異性抗体を対象に、（ｉ）１回または複数回の投与サイクルを含む第１のフェーズであって、（ａ）第１のフェーズの各投与サイクルの１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目および／もしくは７日目に、および／または（ｂ）第１のフェーズの各投与サイクルの８日目もしくは９日目に、二重特異性抗体を対象に投与することを含む第１のフェーズ；ならびに（ｉｉ）１回または複数回の投与サイクルを含む第２のフェーズであって、二重特異性抗体を対象に３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に投与することを含む第２のフェーズ、を含む投与レジメンで投与することを含む。いくつかの例では、投与レジメンは第１のフェーズを含む。いくつかの例では、投与レジメンは第２のフェーズを含む。いくつかの例では、投与レジメンは第１のフェーズおよび第２のフェーズを含む。いくつかの例では、第１のフェーズ中、Ｃ１の１日目に第１の段階上昇用量（例えば、０．３ｍｇ）の投与後に対象がＣＲＳ事象を経験する場合、第２の用量（例えば、３．３ｍｇ）の投与は、ＣＲＳが完全に解消した２日目、３日目、または４日目に送達され得る。
別の例では、がん（例えば、ＭＭ）を有する対象の処置のための医薬の製造におけるＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体の使用が本明細書中に提供され、処置は、二重特異性抗体を対象に、（ｉ）１回または複数回の投与サイクルを含む第１のフェーズであって、（ａ）第１のフェーズの各投与サイクルの１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目および／もしくは７日目に、および／または（ｂ）第１のフェーズの各投与サイクルの８日目もしくは９日目に、二重特異性抗体を対象に投与することを含む第１のフェーズ；ならびに（ｉｉ）１回または複数回の投与サイクルを含む第２のフェーズであって、二重特異性抗体を対象に３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に投与することを含む第２のフェーズ、を含む投与レジメンで投与することを含む。いくつかの例では、投与レジメンは第１のフェーズを含む。いくつかの例では、投与レジメンは第２のフェーズを含む。いくつかの例では、投与レジメンは第１のフェーズおよび第２のフェーズを含む。いくつかの例では、第１のフェーズ中、Ｃ１の１日目に第１の段階上昇用量（例えば、０．３ｍｇ）の投与後に対象がＣＲＳ事象を経験する場合、第２の用量（例えば、３．３ｍｇ）の投与は、ＣＲＳが完全に解消した２日目、３日目、または４日目に送達され得る。
第１のフェーズは、任意の適切な数の投与サイクルを含み得る。例えば、いくつかの例では、第１のフェーズは、１回の投与サイクル、少なくとも２回の投与サイクル、少なくとも３回の投与サイクル、少なくとも４回の投与サイクル、少なくとも５回の投与サイクル、少なくとも６回の投与サイクル、少なくとも７回の投与サイクル、少なくとも８回の投与サイクル、少なくとも９回の投与サイクル、少なくとも１０回の投与サイクル、少なくとも１１回の投与サイクル、少なくとも１２回の投与サイクル、または少なくとも１３回の投与サイクル、またはそれよりも多くを含み得る。
いくつかの例では、第１のフェーズは、第１の投与サイクル（Ｃ１）；第１の投与サイクルおよび第２の投与サイクル（Ｃ２）；第１の投与サイクル、第２の投与サイクル（Ｃ２）、および第３の投与サイクル（Ｃ３）；第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、および第４の投与サイクル（Ｃ４）；第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、第４の投与サイクル（Ｃ４）、および第５の投与サイクル（Ｃ５）；第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、第４の投与サイクル（Ｃ４）、第５の投与サイクル（Ｃ５）、および第６の投与サイクル（Ｃ６）；第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、第４の投与サイクル（Ｃ４）、第５の投与サイクル（Ｃ５）、第６の投与サイクル（Ｃ６）、および第７の投与サイクル（Ｃ７）；第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、第４の投与サイクル（Ｃ４）、第５の投与サイクル（Ｃ５）、第６の投与サイクル（Ｃ６）、第７の投与サイクル（Ｃ７）、および第８の投与サイクル（Ｃ８）；第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、第４の投与サイクル（Ｃ４）、第５の投与サイクル（Ｃ５）、第６の投与サイクル（Ｃ６）、第７の投与サイクル（Ｃ７）、第８の投与サイクル（Ｃ８）、および第９の投与サイクル（Ｃ９）；第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、第４の投与サイクル（Ｃ４）、第５の投与サイクル（Ｃ５）、第６の投与サイクル（Ｃ６）、第７の投与サイクル（Ｃ７）、第８の投与サイクル（Ｃ８）、第９の投与サイクル（Ｃ９）、および第１０の投与サイクル（Ｃ１０）；第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、第４の投与サイクル（Ｃ４）、第５の投与サイクル（Ｃ５）、第６の投与サイクル（Ｃ６）、第７の投与サイクル（Ｃ７）、第８の投与サイクル（Ｃ８）、第９の投与サイクル（Ｃ９）、第１０の投与サイクル（Ｃ１０）、および第１１の投与サイクル（Ｃ１１）；第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、第４の投与サイクル（Ｃ４）、第５の投与サイクル（Ｃ５）、第６の投与サイクル（Ｃ６）、第７の投与サイクル（Ｃ７）、第８の投与サイクル（Ｃ８）、第９の投与サイクル（Ｃ９）、第１０の投与サイクル（Ｃ１０）、第１１の投与サイクル（Ｃ１１）、および第１２の投与サイクル（Ｃ１２）；または第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、第４の投与サイクル（Ｃ４）、第５の投与サイクル（Ｃ５）、第６の投与サイクル（Ｃ６）、第７の投与サイクル（Ｃ７）、第８の投与サイクル（Ｃ８）、第９の投与サイクル（Ｃ９）、第１０の投与サイクル（Ｃ１０）、第１１の投与サイクル（Ｃ１１）、第１２の投与サイクル（Ｃ１２）、および第１３の投与サイクル（Ｃ１３）を含む。
二重特異性抗体は、所与の投与サイクルの任意の適切な日に投与され得る。例えば、２８日間の投与サイクルの場合、二重特異性抗体は、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目、２０日目、２１日目、２２日目、２３日目、２４日目、２５日目、２６日目、２７日目、またはまたは２８日目に投与され得る。別の例では、２１日間の投与サイクルの場合、二重特異性抗体は、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目、２０日目または２１日目に投与され得る。別の例では、１４日間の投与サイクルの場合、二重特異性抗体は、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、または１４日目に投与され得る。別の例では、７日間の投与サイクルの場合、二重特異性抗体は、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、または７日目に投与され得る。
いくつかの例では、第１のフェーズは、Ｃ１の１日目、２日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ２の１日目、２日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ３の１日目、２日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ４の１日目、２日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ５の１日目、２日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ６の１日目、２日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ７の１日目、２日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ８の１日目、２日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ９の１日目、２日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１０の１日目、２日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１１の１日目、２日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１２の１日目、２日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１３の１日目、２日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。
いくつかの例では、第１のフェーズは、Ｃ１の１日目、３日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ２の１日目、３日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ３の１日目、３日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ４の１日目、３日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ５の１日目、３日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ６の１日目、３日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ７の１日目、３日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ８の１日目、３日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ９の１日目、３日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１０の１日目、３日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１１の１日目、３日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１２の１日目、３日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１３の１日目、３日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。
いくつかの例では、第１のフェーズは、Ｃ１の１日目、４日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ２の１日目、４日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ３の１日目、４日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ４の１日目、４日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ５の１日目、４日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ６の１日目、４日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ７の１日目、４日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ８の１日目、４日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ９の１日目、４日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１０の１日目、４日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１１の１日目、４日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１２の１日目、４日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１３の１日目、４日目、および／または８日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。
いくつかの例では、第１のフェーズは、Ｃ１の１日目、２日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ２の１日目、２日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ３の１日目、２日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ４の１日目、２日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ５の１日目、２日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ６の１日目、２日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ７の１日目、２日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ９の１日目、２日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ９の１日目、２日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１０の１日目、２日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１１の１日目、２日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１２の１日目、２日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１３の１日目、２日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。
いくつかの例では、第１のフェーズは、Ｃ１の１日目、３日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ２の１日目、３日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ３の１日目、３日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ４の１日目、３日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ５の１日目、３日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ６の１日目、３日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ７の１日目、３日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ９の１日目、３日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ９の１日目、３日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１０の１日目、３日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１１の１日目、３日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１２の１日目、３日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１３の１日目、３日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。
いくつかの例では、第１のフェーズは、Ｃ１の１日目、４日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ２の１日目、４日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ３の１日目、４日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ４の１日目、４日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ５の１日目、４日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ６の１日目、４日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ７の１日目、４日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ９の１日目、４日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ９の１日目、４日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１０の１日目、４日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１１の１日目、４日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１２の１日目、４日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１３の１日目、４日目、および／または９日目における対象への二重特異性抗体の投与を含む。
いくつかの例では、二重特異性抗体の標的用量は、第１のフェーズのＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１またはＣ１２の９日目以降に対象に投与される。例えば、いくつかの場合では、二重特異性抗体の標的用量は、第１のフェーズのＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１またはＣ１２の９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目、２０日目または２１日目に対象に投与される。
いくつかの例では、標的用量の二重特異性抗体は、第１のフェーズ中の各投与について対象へ投与される。
いくつかの例では、第１のフェーズは、Ｃ１の１、２、３、４、５、６、７、または８日目における対象への標的用量の二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ２の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目または８日目における対象への標的用量の二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ３の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目または８日目における対象への標的用量の二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ４の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目または８日目における対象への標的用量の二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ５の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目または８日目における対象への標的用量の二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ６の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目または８日目における対象への標的用量の二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ７の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目または８日目における対象への標的用量の二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ８の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目または８日目における対象への標的用量の二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ９の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目または８日目における対象への標的用量の二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１０の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目または８日目における対象への標的用量の二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１１の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目または８日目における対象への標的用量の二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１２の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目または８日目における対象への標的用量の二重特異性抗体の投与を含む。さらなる例では、第１のフェーズは、Ｃ１３の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目または８日目における対象への標的用量の二重特異性抗体の投与を含む。
いくつかの例では、第１のフェーズは、第１の段階上昇用量および標的用量の二重特異性抗体の対象への投与を含む。第１の段階上昇用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ１の１日目、Ｃ１の２日目、Ｃ１の３日目、Ｃ１の４日目、Ｃ１の５日目、Ｃ１の６日目、またはＣ１の７日目に投与され得る。標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ１の８日目に投与され得る。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ２の１日目に投与され得る。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ３の１日目に投与され得る。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ４の１日目に投与され得る。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ５の１日目に投与され得る。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ６の１日目に投与され得る。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ７の１日目に投与され得る。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ８の１日目に投与され得る。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ９の１日目に投与され得る。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ１０の１日目に投与され得る。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ１１の１日目に投与され得る。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ１２の１日目に投与され得る。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ１３の１日目に投与され得る。
いくつかの例では、第１の段階上昇用量は、標的用量の約０．１％～約８％である。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は、標的用量の約０．１２％、約０．１３％、約０．１４％、約０．１５％、約０．１６％、約０．１７％、約０．１８％、約０．１９％、約０．２％、約０．２１％、約０．２２％、約０．２３％、約０．２４％、約０．２５％、約０．２６％、約０．２７％、約０．２８％、約０．２９％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、約２％、約２．０３％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、または約８％である。
いくつかの例では、第１の段階上昇用量は、標的用量の０．１２％、０．１３％、０．１４％、０．１５％、０．１６％、０．１７％、０．１８％、０．１９％、０．２％、０．２１％、０．２２％、０．２３％、０．２４％、０．２５％、０．２６％、０．２７％、０．２８％、０．２９％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．５％、２％、２．０３％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、または８％である。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は、標的用量の４％である。
いくつかの例では、第１の段階上昇用量は、約３．３ｍｇである。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は、約３．６ｍｇである。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、または約１０ｍｇである。
いくつかの例では、第１の段階上昇用量は、３．３ｍｇである。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は、３．６ｍｇである。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、または１０ｍｇである。
いくつかの例では、第１のフェーズは、第１の段階上昇用量および第２の段階上昇用量の二重特異性抗体の対象への投与を含む。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は第１のフェーズ中に対象へＣ１の１日目に投与され、第２の段階上昇用量はＣ１の２日目に投与される。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は第１のフェーズ中に対象へＣ１の１日目に投与され、第２の段階上昇用量はＣ１の３日目に投与される。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は第１のフェーズ中に対象へＣ１の１日目に投与され、第２の段階上昇用量はＣ１の４日目に投与される。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は第１のフェーズ中に対象へＣ１の１日目に投与され、第２の段階上昇用量はＣ１の５日目に投与される。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は第１のフェーズ中に対象へＣ１の１日目に投与され、第２の段階上昇用量はＣ１の６日目に投与される。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は第１のフェーズ中に対象へＣ１の１日目に投与され、第２の段階上昇用量はＣ１の７日目に投与される。
第１のフェーズ中、Ｃ１の１日目に第１の段階上昇用量（例えば、０．３ｍｇ）の投与後に対象がＣＲＳ事象を経験する場合、第２の用量（例えば、３．３ｍｇ）の投与は、ＣＲＳが完全に解消した２日目、３日目、または４日目に送達され得る。ＣＲＳ事象の臨床症状に応じて、追加の用量の遅延（例えば、５日目、６日目、または７日目の第２の用量の送達）が必要な場合がある。表３Ａおよび表３Ｂに記載のＣＲＳ管理ガイドラインを参照されたい。
さらなる例では、標的用量は、第２の段階上昇用量の投与後、第１のフェーズ中に対象へ投与される。いくつかの例では、標的用量は、Ｃ１の８日目に対象へ投与される。いくつかの例では、標的用量は、Ｃ１の９日目に対象へ投与される。いくつかの例では、標的用量は、Ｃ１の９日目以降（例えば、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目、２０日目または２１日目）に対象に投与される。
さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ２の１日目にさらに投与される。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ３の１日目に投与される。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ４の１日目に投与される。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ５の１日目に投与される。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ６の１日目に投与される。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ７の１日目に投与される。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ８の１日目に投与される。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ９の１日目に投与される。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ１０の１日目に投与される。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ１１の１日目に投与される。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ１２の１日目に投与される。さらなる例では、標的用量は、第１のフェーズ中に対象へ、Ｃ１３の１日目に投与される。
いくつかの例では、第１の段階上昇用量は標的用量の約０．１％～約２％であり、第２の段階上昇用量は標的用量の約２％～約８％である。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は、標的用量の約０．１１％、約０．１２％、約０．１３％、約０．１４％、約０．１５％、約０．１６％、約０．１７％、約０．１８％、約０．１９％、約０．２％、約０．２１％、約０．２２％、約０．２３％、約０．２４％、約０．２５％、約０．２６％、約０．２７％、約０．２８％、約０．２９％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、または約２％であり、第２の段階上昇用量は、標的用量の約２％、約２．０３％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、または約８％である。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は標的用量の約０．１９％であり、第２の段階上昇用量は標的用量の約２．０６％である。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は標的用量の約０．１９％であり、第２の段階上昇用量は標的用量の約２．３％である。
いくつかの例では、第１の段階上昇用量は、標的用量の０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、０．１５％、０．１６％、０．１７％、０．１８％、０．１９％、０．２％、０．２１％、０．２２％、０．２３％、０．２４％、０．２５％、０．２６％、０．２７％、０．２８％、０．２９％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．５％、または２％であり、第２の段階上昇用量は、標的用量の２％、２．０３％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、または８％である。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は標的用量の０．１９％であり、第２の段階上昇用量は標的用量の２．０６％である。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は標的用量の約０．１９％であり、第２の段階上昇用量は標的用量の約２．３％である。
いくつかの例では、第１の段階上昇用量は約０．３ｍｇであり、第２の段階上昇用量は約３．３ｍｇである。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は約０．３ｍｇであり、第２の段階上昇用量は約３．６ｍｇである。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、または約１ｍｇであり、第２の段階上昇用量は、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．６ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、または約１０ｍｇである。
いくつかの例では、第１の段階上昇用量は０．３ｍｇであり、第２の段階上昇用量は３．３ｍｇである。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は０．３ｍｇであり、第２の段階上昇用量は３．６ｍｇである。いくつかの例では、第１の段階上昇用量は０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、または１ｍｇであり、第２の段階上昇用量は１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．３ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、または１０ｍｇである。
前述の例のいずれかにおいて、第２のフェーズは、少なくとも２回の投与サイクル、少なくとも３回の投与サイクル、または少なくとも４回の投与サイクル、少なくとも５回の投与サイクル、少なくとも６回の投与サイクル、少なくとも７回、少なくとも８回の投与サイクル、少なくとも９回の投与サイクル、少なくとも１０回の投与サイクル、少なくとも１１回の投与サイクル、少なくとも１２回の投与サイクル、または少なくとも１３回の投与サイクル、またはそれよりも多くを含み得る。例えば、第２のフェーズは、対象が疾患進行、許容できない毒性または死亡を経験するまで継続し得る。
第２のフェーズは、任意の適切な数の投与サイクルを含み得る。例えば、いくつかの例では、第２のフェーズは、第１の投与サイクル（Ｃ１）；第１の投与サイクルおよび第２の投与サイクル（Ｃ２）；第１の投与サイクル、第２の投与サイクル（Ｃ２）、および第３の投与サイクル（Ｃ３）；第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、および第４の投与サイクル（Ｃ４）；第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、第４の投与サイクル（Ｃ４）、および第５の投与サイクル（Ｃ５）；第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、第４の投与サイクル（Ｃ４）、第５の投与サイクル（Ｃ５）、および第６の投与サイクル（Ｃ６）；第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、第４の投与サイクル（Ｃ４）、第５の投与サイクル（Ｃ５）、第６の投与サイクル（Ｃ６）、および第７の投与サイクル（Ｃ７）；第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、第４の投与サイクル（Ｃ４）、第５の投与サイクル（Ｃ５）、第６の投与サイクル（Ｃ６）、第７の投与サイクル（Ｃ７）、および第８の投与サイクル（Ｃ８）；第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、第４の投与サイクル（Ｃ４）、第５の投与サイクル（Ｃ５）、第６の投与サイクル（Ｃ６）、第７の投与サイクル（Ｃ７）、第８の投与サイクル（Ｃ８）、および第９の投与サイクル（Ｃ９）；第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、第４の投与サイクル（Ｃ４）、第５の投与サイクル（Ｃ５）、第６の投与サイクル（Ｃ６）、第７の投与サイクル（Ｃ７）、第８の投与サイクル（Ｃ８）、第９の投与サイクル（Ｃ９）、および第１０の投与サイクル（Ｃ１０）；第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、第４の投与サイクル（Ｃ４）、第５の投与サイクル（Ｃ５）、第６の投与サイクル（Ｃ６）、第７の投与サイクル（Ｃ７）、第８の投与サイクル（Ｃ８）、第９の投与サイクル（Ｃ９）、第１０の投与サイクル（Ｃ１０）、および第１１の投与サイクル（Ｃ１１）；第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、第４の投与サイクル（Ｃ４）、第５の投与サイクル（Ｃ５）、第６の投与サイクル（Ｃ６）、第７の投与サイクル（Ｃ７）、第８の投与サイクル（Ｃ８）、第９の投与サイクル（Ｃ９）、第１０の投与サイクル（Ｃ１０）、第１１の投与サイクル（Ｃ１１）、および第１２の投与サイクル（Ｃ１２）；または第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、第４の投与サイクル（Ｃ４）、第５の投与サイクル（Ｃ５）、第６の投与サイクル（Ｃ６）、第７の投与サイクル（Ｃ７）、第８の投与サイクル（Ｃ８）、第９の投与サイクル（Ｃ９）、第１０の投与サイクル（Ｃ１０）、第１１の投与サイクル（Ｃ１１）、第１２の投与サイクル（Ｃ１２）、および第１３の投与サイクル（Ｃ１３）を含み得る。
いくつかの例では、二重特異性抗体の標的用量は、第２のフェーズ中に対象へＣ１の１日目に投与され得る。さらなる例では、二重特異性抗体の標的用量は、第２のフェーズ中に対象へＣ２の１日目に投与され得る。さらなる例では、二重特異性抗体の標的用量は、第２のフェーズ中に対象へＣ３の１日目に投与され得る。さらなる例では、二重特異性抗体の標的用量は、第２のフェーズ中に対象へＣ４の１日目に投与され得る。さらなる例では、二重特異性抗体の標的用量は、第２のフェーズ中に対象へＣ５の１日目に投与され得る。さらなる例では、二重特異性抗体の標的用量は、第２のフェーズ中に対象へＣ６の１日目に投与され得る。さらなる例では、二重特異性抗体の標的用量は、第２のフェーズ中に対象へＣ７の１日目に投与され得る。さらなる例では、二重特異性抗体の標的用量は、第２のフェーズ中に対象へＣ８の１日目に投与され得る。さらなる例では、二重特異性抗体の標的用量は、第２のフェーズ中に対象へＣ９の１日目に投与され得る。さらなる例では、二重特異性抗体の標的用量は、第２のフェーズ中に対象へＣ１０の１日目に投与され得る。さらなる例では、二重特異性抗体の標的用量は、第２のフェーズ中に対象へＣ１１の１日目に投与され得る。さらなる例では、二重特異性抗体の標的用量は、第２のフェーズ中に対象へＣ１２の１日目に投与され得る。さらなる例では、二重特異性抗体の標的用量は、第２のフェーズ中に対象へＣ１３の１日目に投与され得る。前述の例のいずれかにおいて、第２のフェーズはＣ１を含み、第２のフェーズのＣ１の１日目は、第１のフェーズにおける二重特異性抗体の標的用量の投与の少なくとも７日後である。
いくつかの例では、標的用量の二重特異性抗体は、第２のフェーズ中の各投与について対象へ投与される。
前述の例のいずれかにおいて、標的用量は、約４５ｍｇ～約１８０ｍｇであり得る。いくつかの例では、標的用量は、約５０ｍｇ～約１７５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約５５ｍｇ～約１６５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約６０ｍｇ～約１６０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約６５ｍｇ～約１５５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約７０ｍｇ～約１５０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約７５ｍｇ～約１４５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約８０ｍｇ～約１４０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約８５ｍｇ～約１３５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約９０ｍｇ～約１３０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約４０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約９０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１２０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１３２ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１６０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１９８ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約２５２ｍｇである。
いくつかの例では、標的用量は、約４０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約４５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約５０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約５５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約６０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約６５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約７０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約７５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約８０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約８５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約９０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約９５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１００ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１０５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１１０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１１５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１２０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１２５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１３０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１３２ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１３５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１４０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１４５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１５０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１５５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１６０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１６５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１７０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１７５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１８０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１８５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１８９ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１９５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約１９８ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約２００ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約２０５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約２１０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約２１５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約２２０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約２２５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約２３０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約２３５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約２４０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約２４５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約２５０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約２５２ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約２５５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、約２６０ｍｇである。
いくつかの例では、標的用量は、４５ｍｇ～１８０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、５０ｍｇ～１７５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、５５ｍｇ～１６５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、６０ｍｇ～１６０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、６５ｍｇ～１５５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、７０ｍｇ～１５０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、７５ｍｇ～１４５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、８０ｍｇ～１４０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、８５ｍｇ～１３５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、９０ｍｇ～１３０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、４０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、９０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１２０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１３２ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１６０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１９８ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、２５２ｍｇである。
いくつかの例では、標的用量は、４０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、４５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、５０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、５５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、６０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、６５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、７０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、７５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、８０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、８５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、９０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、９５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１００ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１０５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１１０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１１５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１２０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１２５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１３０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１３２ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１３５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１４０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１４５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１５０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１５５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１６０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１６５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１７０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１７５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１８０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１８５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１８９ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１９５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、１９８ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、２００ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、２０５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、２１０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、２１５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、２２０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、２２５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、２３０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、２３５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、２４０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、２４５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、２５０ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、２５２ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、２５５ｍｇである。いくつかの例では、標的用量は、２６０ｍｇである。
いくつかの例では、二重特異性抗体は、単剤療法として対象へ投与される。
いくつかの例では、二重特異性抗体は、対象へ静脈内投与される。いくつかの例では、二重特異性抗体は、対象へ皮下投与される。
前述の例のいずれかにおいて、投与レジメンは、第１のフェーズ、および／または第２のフェーズ中の対象へのコルチコステロイドの投与をさらに含む。例えば、いくつかの例では、投与レジメンは、ランインフェーズ中の対象へのコルチコステロイドの投与をさらに含む。別の例では、投与レジメンは、第１のフェーズ中の対象へのコルチコステロイドの投与をさらに含む。別の例では、投与レジメンは、第２のフェーズ中の対象へのコルチコステロイドの投与をさらに含む。他の例では、投与レジメンは、第１のフェーズおよび第２のフェーズ中の対象へのコルチコステロイドの投与をさらに含む。
いくつかの例では、本明細書中に記載される投与レジメンは、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置するためのものであり、対象は、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体が投与される。いくつかの例では、二重特異性抗体は、少なくとも第１の７日間の投与サイクルを含有する投与レジメンで投与される。いくつかの例では、二重特異性抗体は、少なくとも第１の１４日間の投与サイクルを含有する投与レジメンで投与される。いくつかの例では、二重特異性抗体は、少なくとも第１の２１日間の投与サイクルを含有する投与レジメンで投与される。いくつかの例では、二重特異性抗体は、少なくとも第１の２８日間の投与サイクルを含有する投与レジメンで投与される。いくつかの例では、投与サイクル（例えば、７日間、１４日間、２１日間または２８日間の投与サイクル）は、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、および第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含む。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１は約０．２ｍｇ～約０．４ｍｇ（例えば、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇまたは約０．４ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２は約３．１ｍｇ～約３．４ｍｇ（例えば、約３．１ｍｇ、約３．２ｍｇ、約３．３ｍｇまたは約３．４ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ３はＣ１Ｄ２よりも多い量である。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１は０．２ｍｇ～０．４ｍｇ（例えば、０．２ｍｇ、０．３ｍｇまたは約０．４ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ２は３．１ｍｇ～３．４ｍｇ（例えば、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇまたは３．４ｍｇ）であり、Ｃ１Ｄ３はＣ１Ｄ２よりも多い量である。
いくつかの例では、本明細書中に記載される投与レジメンは、トリプルクラスの難治性ＭＭを有する対象を処置するためのものであり、対象は、セボスタマブ単剤療法が投与される。いくつかの例では、対象は、ＢＣＭＡ標的化ＴＤＢ抗体を以前に受けたことがある。いくつかの例では、対象は、ＢＣＭＡ標的化ＣＡＲ－Ｔを以前に受けたことがある。いくつかの例では、対象は、ＢＣＭＡ標的化ＡＤＣを以前に受けたことがある。いくつかの例では、セボスタマブ単剤療法は、第１のフェーズおよび第２のフェーズを含有する投与レジメンで投与される。いくつかの例では、セボスタマブは、第１のフェーズ中に、第１の投与サイクル（Ｃ１）で対象に投与される。いくつかの例では、セボスタマブは、対象が疾患進行、許容できない毒性または死亡を経験するまで、第２のフェーズ中に対象にＱ３Ｗで投与される。いくつかの例では、第１のフェーズおよび第２のフェーズの各投与サイクルは、２１日間の投与サイクルである。いくつかの例では、セボスタマブは、第１のフェーズ中にＣ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および第１のフェーズ中にＣ１の２日目に３．３ｍｇの第２の段階上昇用量として対象に投与される。他の例では、セボスタマブは、第１のフェーズ中にＣ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および第１のフェーズ中にＣ１の２日目に３．６ｍｇの第２の段階上昇用量として対象に投与される。他の例では、セボスタマブは、第１のフェーズ中にＣ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および第１のフェーズ中にＣ１の３日目に３．３ｍｇの第２の段階上昇用量として対象に投与される。他の例では、セボスタマブは、第１のフェーズ中にＣ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および第１のフェーズ中にＣ１の３日目に３．６ｍｇの第２の段階上昇用量として対象に投与される。他の例では、セボスタマブは、第１のフェーズ中にＣ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および第１のフェーズ中にＣ１の４日目に３．３ｍｇの第２の段階上昇用量として対象に投与される。他の例では、セボスタマブは、第１のフェーズ中にＣ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および第１のフェーズ中にＣ１の４日目に３．６ｍｇの第２の段階上昇用量として対象に投与される。前述の例のいずれかにおいて、セボスタマブは、１６０ｍｇの標的用量で、第１のフェーズ中にＣ１の８日目または９日目および第２のフェーズ中に各投与サイクルの１日目に投与される。
いくつかの例では、本開示は、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象の処置において使用するための、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体であって、対象が、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化治療剤を以前に受けたことがある、二重特異性抗体を提供する。いくつかの例では、処置は、第１のフェーズおよび第２のフェーズを含有する投与レジメンでの対象への二重特異性抗体の投与を含有する。いくつかの例では、第１のフェーズは、第１の２１日間の投与サイクル（Ｃ１）を含有し、対象への二重特異性抗体の投与は、Ｃ１の１日目、２日目および８日目に行われる。いくつかの例では、第１のフェーズは、第１の２１日間の投与サイクル（Ｃ１）を含有し、対象への二重特異性抗体の投与は、Ｃ１の１日目、３日目および８日目に行われる。いくつかの例では、第１のフェーズは、第１の２１日間の投与サイクル（Ｃ１）を含有し、対象への二重特異性抗体の投与は、Ｃ１の１日目、４日目および８日目に行われる。いくつかの例では、第１のフェーズは、第１の２１日間の投与サイクル（Ｃ１）を含有し、対象への二重特異性抗体の投与は、Ｃ１の１日目、２日目および９日目に行われる。いくつかの例では、第１のフェーズは、第１の２１日間の投与サイクル（Ｃ１）を含有し、対象への二重特異性抗体の投与は、Ｃ１の１日目、３日目および９日目に行われる。いくつかの例では、第１のフェーズは、第１の２１日間の投与サイクル（Ｃ１）を含有し、対象への二重特異性抗体の投与は、Ｃ１の１日目、４日目および９日目に行われる。いくつかの例では、第２のフェーズは、１回または複数回の２１日間の投与サイクルを含有し、対象への二重特異性抗体の投与は、Ｑ３Ｗで行われる。
いくつかの例では、本開示は、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象の処置において使用するための、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を提供する。いくつかの例では、対象は、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を、少なくとも第１の２１日間の投与サイクルを含有する投与レジメンで投与され、第１の投与サイクルは、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）および第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含有する。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１は約０．２ｍｇ～約０．４ｍｇ（例えば、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、または０．５ｍｇ）であり、第１の投与サイクルの１日目に対象に投与される。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ２は、約３．１ｍｇ～約３．４ｍｇ（例えば、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、または３．５ｍｇ）であり、第１の投与サイクルの２日目に対象に投与される。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ３はＣ１Ｄ２よりも多い。
Ｃ．併用療法
いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、併用療法で対象へ投与される。例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、本明細書に記載される１つまたは複数の追加の治療剤と同時に投与されることができる。
ｉ．抗ＣＤ３８抗体
いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、抗ＣＤ３８抗体と組み合わせて対象へ投与される。抗ＣＤ３８抗体は、任意の適切な投与経路、例えば静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＣ）によって対象へ投与され得る。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体はダラツムマブ（例えば、ダラツムマブ／ｒＨｕＰＨ２０）である。ダラツムマブは、約９００ｍｇ～約３６００ｍｇ（例えば、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２９００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３５００ｍｇ、または約３６００ｍｇ）の用量で対象へ投与され得る。ダラツムマブは、約１８００ｍｇの用量で対象に投与され得る。いくつかの態様では、ダラツムマブは、週に１回、２週間に１回、または４週間に１回、１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入（例えば、３～５時間にわたる注入）によって投与される。いくつかの態様では、ダラツムマブは、１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入（例えば、３～５時間にわたる注入）によって投与される。他の態様では、抗ＣＤ３８抗体はイサツキシマブである。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブまたはイサツキサマブ）は、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与の前に対象へ投与され、例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与の１日前に投与される。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブまたはイサツキサマブ）は、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与と同時に対象へ投与される。
ｉｉ．コルチコステロイド
いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、コルチコステロイドと組み合わせて対象へ投与される。コルチコステロイドは、対象へ経口投与され得る。コルチコステロイドは、対象へ、任意の適切な投与経路によって、例えば静脈内投与され得る。任意の適切なコルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾンなどが使用され得る。いくつかの態様では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。メチルプレドニゾロンは、約８０ｍｇの用量で対象へ投与され得る。他の態様では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。デキサメタゾンは、約２０ｍｇの用量で対象に投与され得る。いくつかの態様では、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロンまたはデキサメタゾン）は、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与の前に対象へ投与され、例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与の１時間前に投与される。いくつかの態様では、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロンまたはデキサメタゾン）は、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与の約１日前に対象へ投与される。いくつかの態様では、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロンまたはデキサメタゾン）は、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与と同時に対象へ投与される。
コルチコステロイドは、任意の適切な投与経路によって投与され得る。いくつかの例では、コルチコステロイドは対象へ静脈内投与される。いくつかの例では、コルチコステロイドは対象へ経口投与される。いくつかの例では、コルチコステロイドは対象へ静脈内または経口投与され得る。
いくつかの例では、コルチコステロイドは、二重特異性抗体の投与の前に対象へ静脈内投与される。いくつかの例では、コルチコステロイドは、二重特異性抗体の投与の約１時間前に対象へ静脈内投与される。
いくつかの例では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである。いくつかの例では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。
いくつかの例では、デキサメタゾンは、約１０ｍｇ～約４０ｍｇの投薬量で対象へ投与される。いくつかの例では、デキサメタゾンは、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇまたは約４０ｍｇの投薬量で対象に投与される。いくつかの例では、デキサメタゾンは、約２０ｍｇの投薬量で対象へ投与される。
いくつかの例では、デキサメタゾンは、１０ｍｇ～４０ｍｇの投薬量で対象へ投与される。いくつかの例では、デキサメタゾンは、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、または４０ｍｇの投薬量で対象へ投与される。いくつかの例では、デキサメタゾンは、２０ｍｇの投薬量で対象へ投与される。
いくつかの例では、メチルプレドニゾロンは、約４０ｍｇ～約１６０ｍｇの投薬量で対象へ投与される。いくつかの例では、メチルプレドニゾロンは、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、または約１６０ｍｇの投薬量で対象へ投与される。いくつかの例では、メチルプレドニゾロンは、約８０ｍｇの投薬量で対象へ投与される。
いくつかの例では、メチルプレドニゾロンは、４０ｍｇ～１６０ｍｇの投薬量で対象へ投与される。いくつかの例では、メチルプレドニゾロンは、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、または１６０ｍｇの投薬量で対象に投与される。いくつかの例では、メチルプレドニゾロンは、８０ｍｇの投薬量で対象に投与される。
ｉｉｉ．免疫調節薬（ＩＭｉＤ）
いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）と組み合わせて対象へ投与される。ＩＭｉＤは、対象へ、任意の適切な投与経路によって、例えば経口投与され得る。ＩＭｉＤは、対象へ静脈内投与され得る。いくつかの態様では、ＩＭｉＤはポマリドミドである。ポマリドミドは、約４ｍｇの用量で対象へ投与され得る。他の態様では、ＩＭｉＤは、レナリドミドである。いくつかの態様では、ＩＭｉＤ（例えば、ポマリドミドまたはレナリドミド）は、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与に先立って対象へ投与され、例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与の１時間前に投与される。いくつかの態様では、ＩＭｉＤ（例えば、ポマリドミドまたはレナリドミド）は、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与と同時に対象へ投与される。いくつかの態様では、ＩＭｉＤ（例えば、ポマリドミドまたはレナリドミド）は、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の用量間で毎日投与される。
ｉｖ．トシリズマブおよびＣＲＳの処置
１つの場合において、追加の治療剤は、有効量のトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））である。いくつかの場合では、対象はサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）事象を有し（例えば、二重特異性抗体による処置の後にＣＲＳ事象を有する、例えば、二重特異性抗体のＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ２Ｄ１、または追加の用量の後にＣＲＳ事象を有する）、本方法は、二重特異性抗体による処置を保留しつつ、ＣＲＳ事象の症候を処置すること（例えば、有効量のトシリズマブを対象へ投与することによってＣＲＳ事象を処置すること）をさらに含む。いくつかの態様では、トシリズマブは、対象へ約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として静脈内に投与される。いくつかの態様では、ＣＲＳ事象は、ＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しないか、または悪化し、本方法は、ＣＲＳ事象を管理するために１回または複数回の追加の用量のトシリズマブを対象へ投与すること、例えば、１つまたは複数の追加の用量のトシリズマブを約８ｍｇ／ｋｇの用量で対象へ静脈内投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、ＣＲＳ事象の症候を処置することは、例えば表２Ａ、表２Ｂ、および表８に記載されるように、高用量昇圧剤（例えば、ノルエピネフリン、ドーパミン、フェニレフリン、エピネフリン、またはバソプレシンおよびノルエピネフリン）による処置をさらに含む。
他の場合では、トシリズマブは、前投薬として投与され、例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与の前に対象へ投与される。いくつかの場合では、トシリズマブは、サイクル１における前投薬として投与され、例えば、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、二重特異性抗体の第２の用量（Ｃ１Ｄ２）および／または二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前に投与される。いくつかの態様では、トシリズマブは、対象へ約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として静脈内に投与される。
ｖ．ＣＲＳの症候および等級付け
ＣＲＳは、表２Ａに記載されるように、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５（４）：６２５－６３８，２０１９によって確立されたＭｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍに従って等級付けされ得る。診断基準に加えて、コルチコステロイドおよび／または抗サイトカイン療法による早期介入を含む、その重症度に基づくＣＲＳの管理に関する推奨が提供され、表２Ａおよび２Ｂで参照される。
ＣＲＳおよび／または注入関連反応（ＩＲＲ）の軽度から中程度の症状は、発熱、頭痛、および筋痛などの症候を含み得、示されるように鎮痛薬、解熱薬、および抗ヒスタミン剤で症候的に処置され得る。ＣＲＳおよび／またはＩＲＲの重篤なまたは生命を脅かす症状、例えば、低血圧症、頻脈、呼吸困難または胸部不快感は、高用量のコルチコステロイドの使用、ＩＶ流体、集中治療室への入院、および他の支持療法を含む、示されるような支持療法および蘇生療法で積極的に処置されるべきである。重度のＣＲＳは、播種性血管内凝固症候群、毛細血管漏出症候群、またはマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）などの他の臨床的続発症に関連し得る。免疫ベースの療法に起因する重度または生命を脅かすＣＲＳのケアの標準は確立されていない；トシリズマブなどの抗サイトカイン療法を用いた症例報告や推奨が発表されている（Ｔｅａｃｈｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２１：５１５４－５１５７，２０１３；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４；Ｍａｕｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７１：１５０７－１５１７，２０１４）。
表２Ａに示されるように、広範な併存症を有する対象へおけるＣＲＳの中程度の症状であっても、集中治療室への入院およびトシリズマブ投与を考慮して綿密にモニターされるべきである。
ｖｉ．前投薬としてのトシリズマブの投与
いくつかの態様では、有効量のインターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））が前投薬（予防）として投与され、例えば、二重特異性抗体の投与の前に対象へ投与される（例えば、二重特異性抗体の投与の約２時間前に投与される）。前投薬としてのトシリズマブの投与は、ＣＲＳの頻度または重症度を低減させ得る。いくつかの態様では、トシリズマブは、サイクル１における前投薬として投与され、例えば、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１；サイクル１、用量１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２；サイクル１、用量２）および／または第３の用量（Ｃ１Ｄ３；サイクル１、用量３）の前に投与される。いくつかの態様では、トシリズマブは、対象へ約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約８ｍｇ／ｋｇの単回用量で静脈内に投与される。いくつかの態様では、トシリズマブは、対象へ約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として静脈内に投与される。いくつかの態様では、トシリズマブは、３０ｋｇ以上の体重の患者については約８ｍｇ／ｋｇの単回用量（最大８００ｍｇ）として、また、３０ｋｇ未満の体重の患者については約１２ｍｇ／ｋｇの用量として対象に静脈内投与される。トシリズマブと組み合わせて使用され得る他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、およびそのバリアントが挙げられる。
例えば、一態様において、二重特異性抗体はトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））と同時投与され、対象は最初にトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））が投与され、次いで二重特異性抗体が別々に投与される（例えば、対象はトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））で前処置される）。
いくつかの態様では、ＣＲＳ（例えば、グレード１のＣＲＳ、グレード２のＣＲＳ、および／またはグレード３＋のＣＲＳ）の発生率が、前投薬としてトシリズマブで処置されていない患者と比較して、前投薬としてトシリズマブで処置されている患者において低減する。いくつかの態様では、前投薬としてトシリズマブで処置されていない患者と比較して、前投薬としてトシリズマブで処置されている患者では、ＣＲＳを処置するために必要な介入が少なくなる（例えば、追加のトシリズマブ、ＩＶ流体、ステロイド、またはＯ２の必要性が低い）。いくつかの態様では、ＣＲＳ症候は、前投薬としてトシリズマブで処置されていない患者と比較して、前投薬としてトシリズマブで処置されている患者において重症度が減少する（例えば、発熱および硬直に限定される）。
ｖｉｉ．ＣＲＳを処置するために投与されるトシリズマブ
いくつかの態様では、対象は、治療的二重特異性抗体による処置の期間中にＣＲＳ事象を経験し、有効量のＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））が、ＣＲＳ事象を管理するために投与される。
いくつかの態様では、対象はＣＲＳ事象を有し（例えば、二重特異性抗体での処置後にＣＲＳ事象を有する、例えば、二重特異性抗体の第１の用量またはその後の用量後にＣＲＳ事象を有する）、本方法は、二重特異性抗体による処置を中断しながらＣＲＳ事象の症候を処置することをさらに含む。
いくつかの態様では、対象はＣＲＳ事象を経験し、本方法は、二重特異性抗体による処置を保留にしながらＣＲＳ事象を管理するために、有効量のインターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））を対象に投与することをさらに含む。いくつかの態様では、ＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えばトシリズマブ）は、対象へ約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約８ｍｇ／ｋｇの単回用量で静脈内に投与される。いくつかの態様では、トシリズマブは、対象へ約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として静脈内に投与される。トシリズマブと組み合わせて使用され得る他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、およびそのバリアントが挙げられる。
いくつかの態様では、ＣＲＳ事象は、ＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しないか、または悪化し、本方法は、ＣＲＳ事象を管理するために１つまたは複数の追加の用量のＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ）を対象に投与すること、例えば、１回または複数回の追加の用量のトシリズマブを約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に静脈内投与することをさらに含む。いくつかの態様では、１回または複数回の追加の用量のトシリズマブは、約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として対象へ静脈内投与される。
いくつかの態様では、本方法は、有効量のコルチコステロイドを対象へ投与することをさらに含む。コルチコステロイドは、対象へ静脈内投与され得る。いくつかの態様では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。いくつかの場合では、メチルプレドニゾロンは、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日あたり約２ｍｇ／ｋｇの１回の用量で投与される。いくつかの場合では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの場合では、デキサメタゾンは、約１０ｍｇの用量（例えば、静脈内に約１０ｍｇの単回用量）または約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
ＣＲＳ事象がＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、トシリズマブ）の投与のみでは管理されない場合、対象へコルチコステロイド、例えばメチルプレドニゾロンまたはデキサメタゾンを投与することができる。いくつかの態様では、ＣＲＳ事象の症候を処置することは、例えば表２Ａ、表２Ｂ、および表７に記載されるように、高用量昇圧剤（例えば、ノルエピネフリン、ドーパミン、フェニレフリン、エピネフリン、またはバソプレシンおよびノルエピネフリン）による処置をさらに含む。表３Ａおよび２Ａは、重篤または生命を脅かすＣＲＳのトシリズマブ処置に関する詳細を提供する。
ｖｉｉｉ．グレードによるＣＲＳ事象の管理
ＣＲＳ事象の管理をＣＲＳのグレード（表２Ａおよび表３Ａ）、および併存疾患の存在に基づき合わせることができる。表３Ａは、グレードによるＣＲＳ症候群の管理のための推奨を提供する。表３Ｂは、グレードによるＩＲＲ症候群の管理のための推奨を提供する。
ｉｘ．グレード２のＣＲＳ事象の管理
対象が治療用二重特異性抗体の投与後にグレード２のＣＲＳ事象（例えば、併存症の非存在下または最小限の併存症の存在下でのグレード２のＣＲＳ事象）を有する場合、この方法は、二重特異性抗体による処置を保留しながらグレード２のＣＲＳ事象の症候を処置する工程をさらに含んでもよい。連続した少なくとも３日間で、グレード２のＣＲＳ事象がグレード≦１のＣＲＳ事象へ解消する場合、この方法は、用量を変えずに二重特異性抗体による処置を再開することをさらに含むことができる。一方、グレード２のＣＲＳ事象がグレード２のＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しない、またはグレード≧３の事象に悪化しない場合、方法は、対象へインターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）アンタゴニス（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の有効量を投与し、グレード２、またはグレード≧３のＣＲＳ事象を管理することをさらに含むことができる。いくつかの場合では、トシリズマブは、対象へ約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として静脈内に投与される。トシリズマブと組み合わせて使用され得る他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、およびそのバリアントが挙げられる。
対象が治療用二重特異性抗体の投与後の広範囲の合併症の存在下でグレード２のＣＲＳ事象を有する場合、方法は、この対象へＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の第１の用量を投与し、二重特異性抗体による処置を保留しながらグレード２のＣＲＳ事象を管理することをさらに含むことができる。いくつかの場合では、トシリズマブの第１の用量は、約８ｍｇ／ｋｇの用量で対象へ静脈内投与される。トシリズマブと組み合わせて使用され得る他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、およびそのバリアントが挙げられる。いくつかの場合では、グレード２のＣＲＳ事象がグレード≦１のＣＲＳ事象へ２週間以内に解消する場合、本方法は、低減された用量で二重特異性抗体による処置を再開することをさらに含む。いくつかの場合では、事象が注入中または注入の２４時間以内に生じた場合、低減された用量は前のサイクルの初期注入速度の５０％である。一方、グレード２のＣＲＳ事象がグレード２のＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しない、またはグレード≧３のＣＲＳ事象に悪化しない場合、方法は、対象へＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ）の１回または複数回の（例えば、１、２、３、４、もしくは５回またはそれよりも多くの）追加の用量を投与し、グレード２、またはグレード≧３のＣＲＳ事象を管理することをさらに含むことができる。いくつかの特定の例において、グレード２のＣＲＳ事象は、グレード２のＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しない、またはグレード≧３のＣＲＳ事象へ悪化しないので、方法は、対象へトシリズマブの１回または複数回の追加の用量を投与し、グレード２、またはグレード≧３のＣＲＳ事象を管理することをさらに含むことができる。いくつかの場合では、トシリズマブの１回または複数回の追加の用量は、対象へ約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。いくつかの場合では、本方法は、有効量のコルチコステロイドを対象へ投与することをさらに含む。コルチコステロイドは、トシリズマブまたは他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体の１回または複数回の追加の用量の前、後、または同時に投与されることができる。いくつかの場合では、コルチコステロイドは、対象へ静脈内に投与される。いくつかの場合では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。いくつかの場合では、メチルプレドニゾロンは、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日あたり約２ｍｇ／ｋｇの１回の用量で投与される。いくつかの場合では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの場合では、デキサメタゾンは、約１０ｍｇの用量（例えば、静脈内に約１０ｍｇの単回用量）または約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
ｘ．グレード３のＣＲＳ事象の管理
対象が治療用二重特異性抗体の投与後にグレード３のＣＲＳ事象を有する場合、方法は、この対象へＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の第１の用量を投与し、二重特異性抗体による処置を保留しながらグレード３のＣＲＳ事象を管理することをさらに含むことができる。いくつかの場合では、トシリズマブの第１の用量は、約８ｍｇ／ｋｇの用量で対象へ静脈内投与される。トシリズマブと組み合わせて使用され得る他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、およびそのバリアントが挙げられる。いくつかの場合では、対象は、二重特異性抗体による処置後８時間以内に回復し（例えば、発熱がなく、昇圧剤なし）、本方法は、さらに、低減された用量での二重特異性抗体による処置を再開することを含む。いくつかの場合では、事象が注入中または注入の２４時間以内に生じた場合、低減された用量は前のサイクルの初期注入速度の５０％である。他の場合では、グレード３のＣＲＳ事象がグレード３のＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しない、またはグレード４のＣＲＳ事象に悪化しない場合、方法は、対象へＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ）の１回または複数回の（例えば、１、２、３、４、もしくは５回またはそれよりも多くの）追加の用量を投与し、グレード３またはグレード４のＣＲＳ事象を管理することをさらに含むことができる。いくつかの特定の例において、グレード３のＣＲＳ事象は、グレード３のＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しない、またはグレード４のＣＲＳ事象へ悪化しないので、方法は、対象へトシリズマブの１回または複数回の追加の用量を投与し、グレード３またはグレード４のＣＲＳ事象を管理することをさらに含む。いくつかの場合では、トシリズマブの１回または複数回の追加の用量は、対象へ約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。いくつかの場合では、本方法は、有効量のコルチコステロイドを対象へ投与することをさらに含む。コルチコステロイドは、トシリズマブまたは他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体の１回または複数回の追加の用量の前、後、または同時に投与されることができる。いくつかの場合では、コルチコステロイドは、対象へ静脈内に投与される。いくつかの場合では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。いくつかの場合では、メチルプレドニゾロンは、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日あたり約２ｍｇ／ｋｇの１回の用量で投与される。いくつかの場合では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの場合では、デキサメタゾンは、約１０ｍｇの用量（例えば、静脈内に約１０ｍｇの単回用量）または約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
ｘｉ．グレード４のＣＲＳ事象の管理
対象が治療用二重特異性抗体の投与後にグレード４のＣＲＳ事象を有する場合、方法は、この対象へＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の第１の用量を投与し、グレード４のＣＲＳ事象を管理し、二重特異性抗体による処置を持続的に中止することをさらに含むことができる。いくつかの場合では、トシリズマブの第１の用量は、約８ｍｇ／ｋｇの用量で対象へ静脈内投与される。トシリズマブと組み合わせて使用され得る他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、およびそのバリアントが挙げられる。グレード４のＣＲＳ事象は、いくつかの場合では、グレード４のＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消することができる。グレード４のＣＲＳ事象がこのグレード４のＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しない場合、この方法は、対象へＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））の１回または複数回の追加の用量を投与し、グレード４のＣＲＳ事象を管理することをさらに含むことができる。いくつかの特定の例において、グレード４のＣＲＳ事象は、グレード４のＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消せず、本方法は、タオスピへトシリズマブの１回または複数回の（例えば、１、２、３、４、もしくは５回またはそれよりも多くの）追加の用量を対象へ投与し、グレード４のＣＲＳ事象を管理することをさらに含む。いくつかの場合では、トシリズマブの１回または複数回の追加の用量は、対象へ約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。いくつかの場合では、本方法は、有効量のコルチコステロイドを対象へ投与することをさらに含む。コルチコステロイドは、トシリズマブまたは別の抗ＩＬ－６Ｒ抗体の１回または複数回の追加の用量の前、後、または同時に投与されることができる。いくつかの場合では、コルチコステロイドは、対象へ静脈内に投与される。いくつかの場合では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。いくつかの場合では、メチルプレドニゾロンは、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日あたり約２ｍｇ／ｋｇの１回の用量で投与される。いくつかの場合では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの場合では、デキサメタゾンは、約１０ｍｇの用量（例えば、静脈内に約１０ｍｇの単回用量）または約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
ｘｉｉ．アセトアミノフェンまたはパラセタモール
別の例において、追加の治療剤は、有効量のアセトアミノフェンまたはパラセタモールである。アセトアミノフェンまたはパラセタモールは、対象に経口投与されてもよく、例えば、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で経口投与されてもよい。いくつかの態様では、アセトアミノフェンまたはパラセタモールは、前投薬として対象に投与され、例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与の前に投与される。
ｘｉｉｉ．ジフェンヒドラミン
別の例において、追加の治療剤は、有効量のジフェンヒドラミンである。ジフェンヒドラミンは、対象に経口投与されてもよく、例えば、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの用量で経口投与されてもよい。いくつかの態様では、ジフェンヒドラミンは、前投薬として対象に投与され、例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与の前に投与される。
ｘｉｖ．抗骨髄腫剤
別の例において、追加の治療剤は、有効量の抗骨髄腫剤、例えば、骨髄腫細胞のＴ細胞媒介性殺傷を増強および／または補完する抗骨髄腫剤である。抗骨髄腫剤は、例えば、ポマリドミド、ダラツムマブ、および／またはＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法（例えば、ＢＣＭＡを標的化する抗体－薬物コンジュゲート（ＢＣＭＡ－ＡＤＣ））であり得る。いくつかの態様では、抗骨髄腫剤は４週間サイクルで投与される。
ｘｖ．コルチコステロイド、アセトアミノフェンまたはパラセタモール、および／またはジフェンヒドラミンによる前投薬
本明細書中に開示される方法または処置のいずれかは、二重特異性抗体を対象に投与する前のコルチコステロイドによる前投薬を含み得る。
本明細書中に開示される方法または処置のいずれかは、二重特異性抗体を対象に投与する前のアセトアミノフェンまたはパラセタモールによる前投薬を含み得る。
本明細書中に開示される方法または処置のいずれかは、二重特異性抗体を対象に投与する前のジフェンヒドラミンによる前投薬を含み得る。
例えば、本明細書中に開示される方法または処置のいずれかは、二重特異性抗体を対象に投与する前に、以下の薬剤による前投薬を含み得る。（ｉ）コルチコステロイド；（ｉｉ）アセトアミノフェンもしくはパラセタモール；および／または（ｉｉｉ）ジフェンヒドラミン。
いくつかの例では、処置方法は第１のフェーズを含み、コルチコステロイドは、第１のフェーズ中の二重特異性抗体の任意の投与の１時間（±１５分）前に対象に投与される。
いくつかの例では、処置方法は第１のフェーズを含み、コルチコステロイドは、第１のフェーズ中の二重特異性抗体の任意の投与の２４時間前に対象に投与される。
いくつかの例では、処置方法は、第２のフェーズを含み、対象は、二重特異性の先行投与によるＣＲＳを経験しており、コルチコステロイドは、第２のフェーズ中の二重特異性抗体の任意の投与の１時間（±１５分）前に対象に投与される。
任意の適切なコルチコステロイドが使用され得る。いくつかの例では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである。いくつかの例では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの例では、デキサメタゾンは、約２０ｍｇの用量で対象へ投与される。いくつかの例では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。いくつかの例では、メチルプレドニゾロンは、約８０ｍｇの用量で対象へ投与される。
コルチコステロイドは、任意の適切な経路によって投与され得る。いくつかの例では、コルチコステロイドは対象へ静脈内投与される。
いくつかの例では、アセトアミノフェンまたはパラセタモールは、５００ｍｇ～１０００ｍｇの用量で対象へ投与される。いくつかの例では、アセトアミノフェンまたはパラセタモールは、対象へ経口投与される。
いくつかの例では、ジフェンヒドラミンは、２５ｍｇ～５０ｍｇの用量で対象へ投与される。いくつかの例では、ジフェンヒドラミンは、対象へ経口投与される。
ｘｖｉ．他の併用療法
いくつかの態様では、１つまたは複数の追加の治療剤は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、免疫調節剤、抗腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性薬剤、細胞ベースの治療、またはそれらの組合せを含む。
ｘｖｉｉ．ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト
いくつかの態様では、追加の治療剤はＰＤ－１軸結合アンタゴニストである。ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、およびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストを含み得る。任意の適切なＰＤ－１軸結合アンタゴニストが使用され得る。
いくつかの場合では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つまたは複数への結合を阻害する。他の場合では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を阻害する。さらに他の場合では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの場合では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１およびＢ７－１の両方へのＰＤ－Ｌ１の結合を阻害する。ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチドまたは小分子であってもよい。いくつかの場合では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１（例えば、ＧＳ－４２２４、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ－１０１８１、ＩＮＣＢ０９０２４４、ＣＡ－１７０、またはＡＢＳＫ０４１）．を阻害する低分子である。いくつかの場合では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１およびＶＩＳＴＡを阻害する低分子である。いくつかの場合では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＣＡ－１７０（ＡＵＰＭ－１７０としても知られている）である。いくつかの場合では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１およびＴＩＭ３を阻害する低分子である。いくつかの場合では、小分子は、国際公開第２０１５／０３３３０１号および／または同第２０１５／０３３２９９号に記載されている化合物である。
いくつかの場合では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。様々な抗ＰＤ－Ｌ１抗体が本明細書において企図され、記載される。本明細書の場合のいずれにおいても、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－１に示されるようなヒトＰＤ－Ｌ１、またはそのバリアントに結合することができる。いくつかの場合では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間および／またはＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害することができる。いくつかの場合では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの場合では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、および（Ｆａｂ’）２フラグメントからなる群から選択される抗体フラグメントである。いくつかの場合では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの場合では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ１００１、エンバホリマブ、ＴＱＢ２４５０、ＺＫＡＢ００１、ＬＰ－００２、ＣＸ－０７２、ＩＭＣ－００１、ＫＬ－Ａ１６７、ＡＰＬ－５０２、コシベリマブ、ロダポリマブ、ＦＡＺ０５３、ＴＧ－１５０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５、ＡＫ－１０６、ＬＤＰ、ＧＲ１４０５、ＨＬＸ２０、ＭＳＢ２３１１、ＲＣ９８、ＰＤＬ－ＧＥＸ、ＫＤ０３６、ＫＹ１００３、ＹＢＬ－００７およびＨＳ－６３６が挙げられる。いくつかの場合では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。本発明の方法およびそれらを作製する方法において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例は、国際特許出願公開第２０１０／０７７６３４号および米国特許第８，２１７，１４９号に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブ（ＣＡＳ登録番号：１５３７０３２－８２－８）である。ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブは、ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｐｆｉｚｅｒ）である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２８９３５－６０－７）である。ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブは、国際公開第２０１１／０６６３８９号および米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されているＦｃ最適化ヒトモノクローナルＩｇＧ１カッパ抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＤＸ－１１０５（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られているＭＤＸ－１１０５は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－Ｌ１１抗体はＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ－Ａ１０１４は、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１１抗体である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－Ｌ１１抗体はＫＮ０３５（Ｓｕｚｈｏｕ Ａｌｐｈａｍａｂ）である。ＫＮ０３５は、ラクダファージディスプレイライブラリーから生成された単一ドメイン抗体（ｄＡＢ）である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－Ｌ１１抗体は、（例えば、腫瘍微小環境中のプロテアーゼによって）切断されると、抗体抗原結合ドメインを活性化して、例えば、非結合性立体部位を除去することによって、その抗原を結合させることができるようにする、切断可能な部位またはリンカーから構成される。いくつかの場合では、抗ＰＤ－Ｌ１１抗体はＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲおよび３つの軽鎖ＨＶＲ）、および／または米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号、国際公開第２０１６／０００６１９号、国際公開第２０１２／１４５４９３号、米国特許第９，２０５，１４８号、国際公開第２０１３／１８１６３４号、または国際公開第２０１６／０６１１４２号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体からの重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの場合では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはＰＤ－１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの場合では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つまたは複数への結合を阻害する。いくつかの場合では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１への結合を阻害する。他の場合では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。さらに他の場合では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の両方へのＰＤ－１の結合を阻害する。ＰＤ－１結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチドまたは小分子であってもよい。いくつかの場合では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されるＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。例えば、いくつかの場合では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの場合では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＡＭＰ－２２４である。ＡＭＰ－２２４、別名、Ｂ７－ＤＣＩｇは、国際公開第２０１０／０２７８２７および国際公開第２０１１／０６６３４２に記載されるＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合可溶性受容体である。いくつかの場合では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ペプチドまたは低分子化合物である。いくつかの場合では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＵＮＰ－１２（ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅ／Ａｕｒｉｇｅｎｅ）である。例えば、国際公開第２０１２／１６８９４４、国際公開第２０１５／０３６９２７、国際公開第２０１５／０４４９００、国際公開第２０１５／０３３３０３、国際公開第２０１３／１４４７０４、国際公開第２０１３／１３２３１７、および国際公開第２０１１／１６１６９９を参照されたい。いくつかの場合では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１を阻害する低分子である。
いくつかの場合では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。様々な抗ＰＤ－１抗体が、本明細書に開示される方法および使用において利用され得る。本明細書の例のいずれかでは、ＰＤ－１抗体はヒトＰＤ－１またはそのバリアントに結合することができる。いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、および（Ｆａｂ’）２フラグメントからなる群から選択される抗体フラグメントである。いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト化抗体である。他の場合では、抗ＰＤ－１抗体はヒト抗体である。例示的な抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カンレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、ペンプリマブ、ＣＳ１００３、ＨＬＸ１０、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、ジンベレリマブ、バルスチリマブ、ゲノリムズマブ、ＢＩ ７５４０９１、セトレリマブ、ＹＢＬ－００６、ＢＡＴ１３０６、ＨＸ００８、ブジカリマブ、ＡＭＧ４０４、ＣＸ－１８８、ＪＴＸ－４０１４、６０９Ａ、Ｓｙｍ０２１、ＬＺＭ００９、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＡＭ０００１、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４、ＳＴＩ－１１１０、ＡＫ－１０３およびｈＡｂ２１が挙げられる。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４－９４－４）である。ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ／Ｏｎｏ）、別名、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＭＤＸ－１１０６、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、およびＯＰＤＩＶＯ（登録商標）は、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載の抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１３７４８５３－９１－４）である。ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）は、ＭＫ－３４７５、Ｍｅｒｃｋ ３４７５、ラムブロリズマブ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、およびＳＣＨ－９００４７５としても知られており、国際公開第２００９／１１４３３５号に記載の抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。ＭＥＤＩ－０６８０はヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤＲ００１（ＣＡＳ登録番号１８５９０７２－５３－９；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。ＰＤＲ００１は、ＰＤ－１に対するＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２の結合を遮断するヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。ＲＥＧＮ２８１０は、ヒト抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－１０８（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、ＪＳ－００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ）である。ＪＳ－００１は、ヒト化抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、ＳＴＩ－Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ－Ａ１１１０は、ヒト抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ－１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。ＩＮＣＳＨＲ－１２１０は、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、ＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ０１１としても知られている；Ｔｅｓａｒｏ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、ＡＭ０００１（ＡＲＭＯ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、ＥＮＵＭ２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）である。ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８は、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１の結合を遮断することなくＰＤ－１機能を阻害する抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４（Ｅｎｕｍｅｒａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）である。ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４は、ＰＤ－１に対するＰＤ－Ｌ１の結合を競合的に阻害する抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの場合では、抗ＰＤ－１抗体は、国際公開第２０１５／１１２８００号、国際公開第２０１５／１１２８０５号、国際公開第２０１５／１１２９００号、米国特許出願公開第２０１５０２１０７６９号、国際公開第２０１６／０８９８７３号、国際公開第２０１５／０３５６０６号、国際公開第２０１５／０８５８４７号、国際公開第２０１４／２０６１０７号、国際公開第２０１２／１４５４９３号、米国特許第９，２０５，１４８号、国際公開第２０１５／１１９９３０号、国際公開第２０１５／１１９９２３号、国際公開第２０１６／０３２９２７号、国際公開第２０１４／１７９６６４号、国際公開第２０１６／１０６１６０号、および国際公開第２０１４／１９４３０２に記載される抗ＰＤ－１抗体由来の６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲおよび３つの軽鎖ＨＶＲ）および／または重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの場合では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの場合では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合リガンドパートナーはＰＤ－１である。ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチドまたは小分子であってもよい。
いくつかの場合では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。本明細書の例のいずれかでは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ２またはそのバリアントに結合することができる。いくつかの場合では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの場合では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、および（Ｆａｂ’）２フラグメントからなる群から選択される抗体フラグメントである。いくつかの場合では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ヒト化抗体である。他の場合では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体はヒト抗体である。なおさらなる特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、低減されたまたは最小のエフェクター機能を有する。なおさらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしのＦｃ突然変異」またはアグリコシル化突然変異に起因する。なおさらなる場合では、エフェクターなしのＦｃ突然変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。いくつかの場合では、単離された抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、アグリコシル化されている。
ｘｖｉｉｉ．増殖阻害剤
いくつかの態様では、追加の治療剤は、増殖阻害剤である。例示的な増殖阻害剤としては、Ｓ期以外で細胞周期の進行を阻害する剤、例えば、Ｇ１停止を誘導する薬剤（例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、またはアラＣなどのＤＮＡアルキル化剤）、またはＭ期停止剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキサン類（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、またはブレオマイシン）が挙げられる。
ｘｉｘ．放射線療法
いくつかの態様では、追加の治療剤は、放射線療法である。放射線療法としては、細胞が正常に機能する能力を制限するか、または細胞を完全に破壊するために、細胞に十分な損傷を誘発するために、指向性ガンマ線またはベータ線を使用することが挙げられる。典型的な処置は１回の投与として与えられ、典型的な投薬量は、１日あたり１０～２００単位（グレイ）の範囲である。
ｘｘ．細胞傷害性薬剤
いくつかの態様では、追加の治療剤は、細胞傷害性薬剤、例えば、細胞機能を阻害または防止する物質、および／または細胞死もしくは細胞破壊を引き起こす物質である。細胞傷害性薬剤には、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤または薬物（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他の挿入剤）；増殖阻害剤；酵素およびそのフラグメント、例えば核分解酵素；抗生物質；細菌、真菌、植物または動物由来の低分子毒素または酵素的活性毒素などの毒素（そのフラグメントおよび／またはバリアントを含む）；ならびに抗腫瘍剤または抗がん剤が含まれる。
ｘｘｉ．抗がん療法
いくつかの場合では、本方法は、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体以外またはそれに加えて、抗がん療法を個体に投与することを含む（例えば、抗新生物剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、または細胞傷害性薬剤）。
いくつかの場合では、本方法は、有効量の追加の治療剤を患者に投与することをさらに含む。いくつかの場合では、追加の治療剤は、抗新生物剤、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、放射線療法、細胞傷害性薬剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、化学療法または化学療法剤と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、放射線療法剤と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、標的療法または標的治療剤と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、免疫療法または免疫療法剤、例えばモノクローナル抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、追加の治療剤は、共刺激分子に対して指向されるアゴニストである。いくつかの場合では、追加の治療剤は、共抑制分子に対して指向されるアンタゴニストである。
理論に拘束されることを望むものではないが、共刺激分子を促進することにより、または共抑制分子を阻害することにより、Ｔ細胞刺激の増強が、腫瘍細胞死を促進し、それによってがんの進行を処置もしくは遅延し得ると考えられる。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、共刺激分子に対して指向されるアゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、活性化する共刺激分子は、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７を含み得る。いくつかの場合では、共刺激分子に対するアゴニストは、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７に結合するアゴニスト抗体である。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、共抑制分子に対して指向されるアンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、共抑制分子は、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２としても知られている）、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼを含み得る。いくつかの場合では、共抑制分子に対するアンタゴニストは、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、またはアルギナーゼと結合するアンタゴニスト抗体である。
いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２としても知られている）に対して指向されるアンタゴニスト、例えば、遮断抗体と併せて投与され得る。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０、ＭＤＸ－１０１、またはＹＥＲＶＯＹ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、トレメリムマブ（チシリムマブまたはＣＰ－６７５，２０６としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６としても知られる）に対して指向されるアンタゴニスト、例えば、遮断抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＭＧＡ２７１と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＴＧＦ－ベータに対して指向されるアンタゴニスト、例えば、メテリムマブ（ＣＡＴ－１９２としても知られている）、フレソリムマブ（ＧＣ１００８としても知られている）、またはＬＹ２１５７２９９と併せて投与され得る。
いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞またはＣＴＬ）の養子移入を含む処置と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、例えば、ドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入を含む処置と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＨＥＲＣＲＥＥＭプロトコル（例えば、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ ＮＣＴ００８８９９５４を参照）を含む処置と併せて投与されてもよい。
いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＤ１３７（ＴＮＦＲＳＦ９、４－１ＢＢ、またはＩＬＡとしても知られる）に対して指向されるアゴニスト、例えば活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＤ４０に対して指向されるアゴニスト、例えば活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＰ－８７０８９３と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４としても知られる）に対して指向されるアゴニスト、例えば活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、抗ＯＸ４０抗体（例えば、ＡｇｏｎＯＸ）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＤ２７に対して指向されるアゴニスト、例えば活性化抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＤＸ－１１２７と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）に対するアンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、ＩＤＯアンタゴニストは、１－メチル－Ｄ－トリプトファン（１－Ｄ－ＭＴとしても知られる）である。
いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、抗体－薬物コンジュゲートと併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、抗体－薬物コンジュゲートは、メルタンシンまたはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）を含む。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、抗ＮａＰｉ２ｂ抗体－ＭＭＡＥコンジュゲート（ＤＮＩＢ０６００ＡまたはＲＧ７５９９としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１、アド－トラスツズマブエムタンシン、またはＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＤＭＵＣ５７５４Ａと併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、エンドセリンＢ受容体（ＥＤＮＢＲ）を標的化する抗体－薬物コンジュゲート、例えば、ＭＭＡＥとコンジュゲートされたＥＤＮＢＲに対して指向される抗体と併せて投与されてもよい。
いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、抗血管形成剤と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＶＥＧＦに対する抗体、例えばＶＥＧＦ－Ａと併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、アンジオポエチン２（Ａｎｇ２としても知られる）に対する抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＭＥＤＩ３６１７と併せて投与されてもよい。
いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、抗新生物剤と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＳＦ－１Ｒ（Ｍ－ＣＳＦＲまたはＣＤ１１５とも呼ばれる）を標的化する薬剤と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、抗ＣＳＦ－１Ｒ（ＩＭＣ－ＣＳ４としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、インターフェロン、例えばインターフェロンアルファまたはインターフェロンガンマと併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（組換えインターフェロンアルファ－２ａとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＧＭ－ＣＳＦ（組換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ｒｈｕ ＧＭ－ＣＳＦ、サルグラモスチム、またはＬＥＵＫＩＮＥ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＩＬ－２（アルデスロイキンまたはＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＩＬ－１２と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＤ２０を標的化する抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、ＣＤ２０を標的化する抗体は、オビヌツズマブ（ＧＡ１０１またはＧＡＺＹＶＡ（登録商標）としても知られる）またはリツキシマブである。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＧＩＴＲを標的化する抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、ＧＩＴＲを標的化する抗体は、ＴＲＸ５１８である。
いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、がんワクチンと併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、がんワクチンは、ペプチドがんワクチンであり、いくつかの場合では、個別化されたペプチドワクチンである。いくつかの場合では、がんペプチドワクチンは、多価長ペプチド、マルチペプチド、ペプチドカクテル、ハイブリッドペプチド、またはペプチドパルス樹状細胞ワクチンである（例えば、Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．１０４：１４－２１，２０１３を参照）。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、アジュバントと併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＴＬＲアゴニスト、例えばＰｏｌｙ－ＩＣＬＣ（ＨＩＬＴＯＮＯＬ（登録商標）としても知られる）、ＬＰＳ、ＭＰＬ、またはＣｐＧ ＯＤＮを含む処置と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アルファと併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＩＬ－１と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＨＭＧＢ１と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＩＬ－１０アンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＩＬ－４アンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＩＬ－１３アンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＨＶＥＭアンタゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、例えば、ＩＣＯＳ－Ｌの投与によってＩＣＯＳアゴニストと併せて、またはＩＣＯＳに対して指向されるアゴニスト抗体と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＸ３ＣＬ１を標的化する処置と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＸＣＬ９を標的化する処置と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＸＣＬ１０を標的化する処置と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＣＣＬ５を標的化する処置と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＬＦＡ－１またはＩＣＡＭ１アゴニストと併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、セレクチンアゴニストと併せて投与されてもよい。
いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、標的療法と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、Ｂ－Ｒａｆの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）として知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＭＥＫ１（ＭＡＰ２Ｋ１としても知られる）またはＭＥＫ２（ＭＡＰ２Ｋ２としても知られる）などのＭＥＫの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、コビメチニブ（ＧＤＣ－０９７３またはＸＬ－５１８としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、トラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、Ｋ－Ｒａｓの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ｃ－Ｍｅｔの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、オナルツズマブ（ＭｅｔＭＡｂとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、Ａｌｋの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＡＦ８０２（ＣＨ５４２４８０２またはアレクチニブとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＢＫＭ１２０と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、イデラリシブ（ＧＳ－１１０１またはＣＡＬ－１０１としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ペリホシン（ＫＲＸ－０４０１としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、Ａｋｔの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＭＫ２２０６と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＧＳＫ６９０６９３と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＧＤＣ－０９４１と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ｍＴＯＲの阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、シロリムス（ラパマイシンとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９またはＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、エベロリムス（ＲＡＤ００１としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、リダフォロリムス（ＡＰ－２３５７３、ＭＫ－８６６９、またはデフォロリムスとしても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＯＳＩ－０２７と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＡＺＤ８０５５と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＩＮＫ１２８と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＸＬ７６５と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＧＤＣ－０９８０と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５としても知られる）と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＢＧＴ２２６と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＧＳＫ２１２６４５８と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＰＦ－０４６９１５０２と併せて投与されてもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、ＰＦ－０５２１２３８４（ＰＫＩ－５８７としても知られる）と併せて投与されてもよい。
いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、化学療法剤と併せて投与されてもよい。「化学療法剤」は、がんの処置に有用な化学化合物である。例示的な化学療法剤としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などの腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、またはトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などの抗体；、ＥＧＦＲ阻害剤（ＥＧＦＲアンタゴニスト）、チロシンキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されず、化学療法剤としては、鎮痛、解熱および抗炎症効果を有する非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）も挙げられる。
本明細書に記載される方法が上記の特定の併用療法などの併用療法を伴う場合には、併用療法は、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の１つまたは複数の追加の治療剤との同時投与を含み、このような同時投与は、併用投与（２つ以上の治療剤は同一の製剤、または別々の製剤に含まれる）、または別々の投与であることができ、この事例において、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与は、追加の治療剤（単数または複数）の投与の前に、これらの投与と同時に、および／またはこれらの投与の後に生じることが可能である。１つの実施形態において、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与、および追加の治療剤の投与、または放射線治療への曝露は、互いの約１ヶ月以内、または約１週間、２週間もしくは３週間以内、または約１、２、３、４、５もしくは６日以内に生じることが可能である。
いくつかの態様において、対象は、ＣＲＳの増大したリスクを有しない（例えば、二重特異性抗体またはＣＡＲ－Ｔ療法による処置の期間中にグレード３＋ＣＲＳを経験していない；検出可能な循環形質細胞を有しない；および／または広範な髄外疾患を有さない）。
Ｄ．がん
本明細書に記載される本発明の方法のいずれも、多発性骨髄腫（ＭＭ）（再発性または難治性（Ｒ／Ｒ）ＭＭであり得る）を含むＢ細胞増殖性障害などのがんの処置に有用であり得る。いくつかの態様では、患者は、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、ＭＭ）についての少なくとも３つの先行処置ラインを受けており、例えば、３つ、４つ、５つ、６つまたは６つを超える先行処置ラインを受けている。いくつかの態様では、患者は、Ｂ細胞増殖性障害についての少なくとも３つの先行処置ラインを受けており、その処置は４Ｌ＋処置である。例えば、患者は、プロテアソーム阻害剤（Ｐ１）、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）、抗ＣＤ３８療法（例えば、抗ＣＤ３８抗体療法、例えば、ダラツムマブ療法）、ＣＡＲ－Ｔ療法、または二重特異性抗体を含む療法に曝露されていてもよい。いくつかの場合では、患者は、Ｐ１、ＩＭｉＤおよび抗ＣＤ３８療法の３つすべてに曝露されている（すなわち、トリプルクラスの難治性）。本明細書に記載される方法に従い二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体による処置に受け入れられるＢ細胞増殖性障害／悪性腫瘍の他の例としては、再発性または難治性であることができるびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）および他のがんを含むがこれらに限定されず、これらの他のがんは、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性型Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、脾辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾リンパ腫／白血病、分類不可能な、びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病バリアント、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、重鎖病、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、孤立性骨形質細胞腫、骨外形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性ＣＮＳ ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ、下肢型、高齢者のＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症関連ＤＬＢＣＬ、リンパ腫様肉芽腫症、縦隔（胸腺）原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に起因する大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫：ＤＬＢＣＬとバーキットリンパ腫との間の中間型の特徴を有する、分類不可能なＢ細胞リンパ腫、およびＤＬＢＣＬと古典的ホジキンリンパ腫との間の中間型の特徴を有する、分類不可能なＢ細胞リンパ腫、を含む。Ｂ細胞増殖性障害のさらなる例は、多発性骨髄腫（ＭＭ）；低グレード／濾胞性ＮＨＬ；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中間グレード／濾胞性ＮＨＬ；中間グレードびまん性ＮＨＬ；高グレード免疫芽球性ＮＨＬ；高グレードリンパ性ＮＨＬ；高グレード小型非分割細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性骨髄芽球性白血病；および移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）を含むが、これらに限定されない。がんのさらなる例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはＢ細胞リンパ腫を含むリンパ性悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。これらのようながんのさらに特定の例は、低グレード／濾胞性ＮＨＬ；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中間グレード／濾胞性ＮＨＬ；中間グレードびまん性ＮＨＬ；高グレード免疫芽球性ＮＨＬ；高グレードリンパ性ＮＨＬ；高グレード小型非分割細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性骨髄芽球性白血病；および移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）を含むが、これらに限定されない。本明細書中に記載される方法に従って二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体による処置を受け入れることができる固形腫瘍としては、扁平上皮細胞がん（例えば、上皮系扁平上皮細胞がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がん、および肺の扁平上皮癌腫を含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、消化管がん、および消化管間質がんを含む胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）または胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、泌尿器系のがん、肝がん（ｈｅｐａｔｏｍａ）、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌腫または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓がんまたは腎がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝臓がん種、肛門癌腫、陰茎癌腫、黒色腫、表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端黒子型黒色腫、結節型黒色腫、ならびに母斑症、浮腫（脳腫瘍に関連するもの等）、メイグス症候群、脳、ならびに頭頸部がん、および関連する転移に関連付けられる異常血管増殖が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の抗体での処置に適するがんとしては、乳がん、結腸直腸がん、直腸がん、非小細胞肺がん、膠芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、腎細胞がん、前立腺がん、肝臓がん、膵臓がん、軟組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部がん、卵巣がん、および中皮腫が挙げられる。
Ｅ．先行する抗がん療法
いくつかの態様では、対象は、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、ＭＭ）について以前に処置されている。いくつかの態様では、対象は、Ｂ細胞増殖性障害について少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１５を超える処置ラインを受けている。いくつかの態様では、患者は、Ｂ細胞増殖性障害についての少なくとも１つの先行処置ラインを受けており、例えば、その処置は、２Ｌ＋、３Ｌ＋、４Ｌ＋、５Ｌ＋、６Ｌ＋、７Ｌ＋、８Ｌ＋、９Ｌ＋、１０Ｌ＋、１１Ｌ＋、１２Ｌ＋、１３Ｌ＋、１４Ｌ＋、または１５Ｌ＋処置である。いくつかの態様では、対象は、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、ＭＭ）について少なくとも３つの先行処置ラインを受けており、例えば、患者は、４Ｌ＋処置を受けており、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１５を超える処置ラインを受けている。いくつかの態様では、対象は、再発性または難治性（Ｒ／Ｒ）の多発性骨髄腫（ＭＭ）を有しており、例えば、Ｒ／Ｒ ＭＭのための４Ｌ＋処置を受けているＲ／Ｒ ＭＭを有する患者である。いくつかの態様では、患者はトリプルクラスの難治性である。
いくつかの態様では、先行処置ラインには、１つまたは複数のプロテアソーム阻害剤（ＰＩ）（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブまたはイキサゾミブ）；免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、例えばサリドマイド、レナリドマイドまたはポマリドミド；自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）；抗ＣＤ３８剤、例えば、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））（米国特許第７，８２９，６７３号および米国特許公開番号：２０１６００６７２０５Ａ１）、「ＭＯＲ２０２」（米国特許第８，２６３，７４６号）、イサツキシマブ（ＳＡＲ－６５０９８４）；ＣＡＲ－Ｔ療法；二重特異性抗体を含む治療；抗ＳＬＡＭＦ７治療剤（例えば、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、例えば、エロツズマブ）；核外輸送阻害剤（例えば、セリネクソール）；およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、パノビノスタット）が含まれる。いくつかの態様では、先行処置ラインには、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）が含まれる。いくつかの態様では、先行処置ラインには、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法、例えば、ＢＣＭＡを標的化する抗体－薬物コンジュゲート（ＢＣＭＡ－ＡＤＣ）が含まれる。例示的なＢＣＭＡ標的化ＴＤＢ抗体としては、テクリスチマブ（ＪＮＪ－６４００７９５７）、ＡＭ７０１、ＡＭＧ ４２０（ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー、ＢｉＴＥ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、ＣＣ－９３２６９（ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、エルラナタマブ（ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＴＮＢ－３８３Ｂ（ＴｅｎｅｏＢｉｏ／ＡｂｂＶｉｅ）、リンボセルタマブ（ＲＥＧＮ ５４５８－ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、アルヌクタマブ（ＣＣ－９３２６９－ＢＭＳ）、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡｘＣＤ１６四価二重特異性抗体、Ａｆｆｉｍｅｄ ＧｍｂＨ）およびＨＰＮ２１７（ＢＣＭＡｘＡＬＢｘＣＤ３三重特異性、Ｈａｒｐｏｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が挙げられる。
いくつかの態様では、先行処置ラインは、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、ＩＭｉＤ、および抗ＣＤ３８剤（例えば、ダラツムマブ）の３つすべてを含む。いくつかの態様では、患者はトリプルクラスの難治性である。
いくつかの態様では、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、ＭＭ）は、処置ラインに対して難治性であり、例えば、ダラツムマブ、ＰＩ、ＩＭｉＤ、ＡＳＣＴ、抗ＣＤ３８剤、ＣＡＲ－Ｔ療法、二重特異性抗体を含む治療、抗ＳＬＡＭＦ７治療剤、核外輸送阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＡＤＣまたはＢＣＭＡ指向療法の１つまたは複数に対して難治性である。いくつかの態様では、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、ＭＭ）は、ダラツムマブに対して難治性である。
Ｆ．リスク－ベネフィットプロファイル
本明細書に記載の方法は、がん（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性または難治性（Ｒ／Ｒ）ＭＭ）を有する患者、例えば二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体で処置されているＲ／Ｒ ＭＭのための４Ｌ＋処置を受けているＲ／Ｒ ＭＭを有する患者の改善されたベネフィット－リスクプロファイルをもたらし得る。いくつかの場合では、分画用量漸増投与レジメンに照らして二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体を投与することをもたらす本明細書に記載される方法を使用する処置は、非分画投与レジメンを使用する二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体による処置と比較して本発明の分画用量漸増投与レジメンを使用する、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体による処置後の、サイトカイン駆動毒性（例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））、注入関連反応（ＩＲＲ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、神経毒性、重症の腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、好中球減少症、血小板減少症、肝酵素上昇、および／または中枢神経系（ＣＮＳ）毒性などの望ましくない事象の低減（２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上まで）、または完全阻害（１００％低減）をもたらし得る。
Ｇ．安全性および有効性
ｉ．安全性
いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者の１５％未満（例えば、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満）が、グレード３またはグレード４のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を経験する。いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者の５％未満がグレード３またはグレード４のＣＲＳを経験する。
いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者の１０％未満（例えば、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満）がグレード４＋ＣＲＳを経験する。いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者の３％未満がグレード４＋のＣＲＳを経験する。いくつかの態様では、グレード４＋のＣＲＳを経験する患者はいない。
いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者の１０％未満（例えば、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満）がグレード３のＣＲＳを経験する。いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者の５％未満がグレード３のＣＲＳを経験する。いくつかの態様では、グレード３のＣＲＳを経験する患者はいない。
いくつかの態様では、グレード２＋のＣＲＳ事象は、第１の処置サイクルにおいてのみ生じる。いくつかの態様では、グレード２のＣＲＳ事象は、第１の処置サイクルにおいてのみ生じる。いくつかの態様では、グレード２のＣＲＳ事象は生じない。
いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者の３％未満がグレード４＋のＣＲＳを経験し、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者の５％未満がグレード３のＣＲＳを経験し、グレード２＋のＣＲＳ事象は、第１の処置サイクルにおいてのみ生じる。
いくつかの態様では、グレード３＋のＣＲＳ事象は起こらず、グレード２のＣＲＳ事象は、第１の処置サイクルでのみ生じる。
いくつかの態様では、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）の症候は、錯乱、見当識障害、および表出性失語症に限定され、ステロイドで解消する。
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法を使用して処置される患者の１０％未満（例えば、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満）が発作または他のグレード３＋の神経学的有害事象を経験する。いくつかの態様では、患者の５％未満が発作または他のグレード３＋の神経学的有害事象を経験する。いくつかの態様では、発作または他のグレード３＋の神経学的有害事象を経験する患者はいない。
いくつかの態様では、すべての神経学的症候は自己限定的であるか、ステロイドおよび／またはトシリズマブ療法で解消される。
ｉｉ．有効性
いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者についての全奏効率（ＯＲＲ）が少なくとも２５％であり、例えば、少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％である。いくつかの態様では、ＯＲＲは少なくとも４０％である。いくつかの態様では、ＯＲＲは、少なくとも４５％（例えば、少なくとも４５％、４５．５％、４６％、４６．５％、４７％、４７．５％、４８％、４８．５％、４９％、４９．５％、または５０％）、少なくとも５５％、または少なくとも６５％である。いくつかの態様では、ＯＲＲは少なくとも４７．２％である。いくつかの態様では、ＯＲＲは約４７．２％である。いくつかの態様では、ＯＲＲは７５％以上である。いくつかの態様では、患者の少なくとも１％（例えば、患者の少なくとも２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）が、完全奏効（ＣＲ）または非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）を有する。いくつかの態様では、ＯＲＲは４０％～５０％であり、患者の１０％～２０％はＣＲまたはＶＧＰＲを有する。いくつかの態様では、ＯＲＲは少なくとも４０％であり、患者の少なくとも２０％はＣＲまたはＶＧＰＲを有する。
いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者についての平均奏効期間（ＤｏＲ）は少なくとも２ヶ月、例えば、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１年、または１年超である。いくつかの態様では、平均ＤｏＲは少なくとも４ヶ月である。いくつかの態様では、平均ＤｏＲは少なくとも５ヶ月である。いくつかの態様では、平均ＤｏＲは少なくとも７ヶ月である。
いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法を使用して処置される患者についての６ヶ月無増悪生存（ＰＦＳ）率は、少なくとも１０％、例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％である。いくつかの態様では、６ヶ月ＰＦＳ率は少なくとも２５％である。いくつかの態様では、６ヶ月ＰＦＳ率は少なくとも４０％である。いくつかの態様では、６ヶ月ＰＦＳ率は少なくとも５５％である。
Ｈ．投与方法
本方法は、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体（および／または任意の追加の治療剤）を、非経口投与、肺内投与および鼻腔内投与、ならびに局所処置のために所望される場合は病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与することを含み得る。非経口注入は、静脈内、皮下、筋肉内、動脈内、および腹腔内投与経路を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、静脈内注入によって投与される。他の場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、皮下投与される。
いくつかの場合では、静脈内注射によって投与される二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、皮下注射によって投与される同一の二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体よりも患者においてより低い毒性応答を示す（すなわち、より不要な効果が少ない）、または逆も同様である。
いくつかの態様では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は４時間（±１５分）にわたって静脈内投与され、例えば、抗体の第１の用量は４時間±１５分にわたって投与される。
いくつかの態様では、抗体の第１の用量および第２の用量は、４時間未満（例えば、３時間未満、２時間未満、または１時間未満）の注入時間の中央値で静脈内投与され、抗体のさらなる用量は、１２０分未満（例えば、９０分未満、６０分未満または３０分未満）の注入時間の中央値で静脈内投与される。
いくつかの態様では、抗体の第１の用量および第２の用量は、注入時間の中央値が３時間未満で静脈内投与され、抗体のさらなる用量は、注入時間の中央値が９０分未満で静脈内投与される。
いくつかの態様では、抗体の第１の用量および第２の用量は、注入時間の中央値が３時間未満で静脈内投与され、抗体のさらなる用量は、注入時間の中央値が６０分未満で静脈内投与される。いくつかの態様では、患者は、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の１回または複数回の投与の期間中に入院し（例えば、７２時間、４８時間、２４時間、または２４時間未満の入院）、例えば、Ｃ１Ｄ１（サイクル１、用量１）またはＣ１Ｄ１およびＣ１Ｄ２（サイクル１、用量２）のために入院する。いくつかの態様では、患者は、Ｃ１Ｄ１およびＣ１Ｄ２の投与後７２時間入院する。いくつかの態様では、患者は、Ｃ１Ｄ１およびＣ１Ｄ２の投与後２４時間入院する。いくつかの態様では、患者は、任意の用量の抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の投与後に入院しない。
本明細書に記載されるこれらの方法のすべてについて、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、良好な医療慣例と一致する様式で製剤化され、投薬され、投与されるであろう。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、必ずしもそうである必要はないが、任意に、問題の障害を予防または処置するために現在使用されている１つまたは複数の薬剤とともに処方される。これらのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の量、障害または処置の種類、および上記で考察される他の要因に依存する。二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、一連の処置にわたって患者に適切に投与されることができる。
本明細書に開示される用量のいずれもＳＣ投与され得る。注射（例えば、ボーラス注射）または注入を含む、ＳＣ投与のための任意の適切なアプローチが使用され得る。例えば、治療剤（例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体）は、ポンプ（例えば、パッチポンプ、シリンジポンプ（例えば、注入セットを有するシリンジポンプ）、または注入ポンプ（例えば、移動式注入ポンプまたは固定式注入ポンプ））、プレフィルドシリンジ、ペン注射器または自己注射器を使用してＳＣ投与され得る。
例えば、本明細書に開示される方法または使用のいずれかにおいて、治療剤は、ポンプを使用してＳＣ投与され得る。いくつかの例では、ポンプは、患者もしくは医療提供者（ＨＣＰ）の利便性、改善された安全性プロファイル（例えば、薬物の作用機序またはＩＶ関連感染のリスクに関して）、および／または併用療法のために使用され得る。任意の適切なポンプ、例えば、パッチポンプ、シリンジポンプ（例えば、注入セットを有するシリンジポンプ）、注入ポンプ（例えば、移動式注入ポンプまたは固定式注入ポンプ）、またはＬＶＰが使用され得る。特定の例では、治療剤は、パッチポンプを使用してＳＣ投与され得る。いくつかの例では、ポンプ（例えば、パッチポンプ）は、装着型または身体上ポンプ（例えば、装着型または身体上パッチポンプ）、例えば、Ｅｎａｂｌｅ ＥＮＦＵＳＥ（登録商標）身体上注入器またはＷｅｓｔ ＳＭＡＲＴＤＯＳＥ（登録商標）装着型注射器（例えば、Ｗｅｓｔ ＳＭＡＲＴＤＯＳＥ（登録商標）１０装着型注射器）であってもよい。他の例では、治療剤は、シリンジポンプ（例えば、注入セットを有するシリンジポンプ）を使用してＳＣ投与され得る。
ＳＣ送達に適した他の例示的なデバイスには、シリンジ（プレフィルドシリンジを含む）；注射デバイス（例えば、ＩＮＪＥＣＴ－ＥＡＳＥ（商標）およびＧＥＮＪＥＣＴ（商標）デバイス）；注入ポンプ（例えば、Ａｃｃｕ－Ｃｈｅｋ（商標））；ペン型注射器（ＧＥＮＰＥＮ（商標）など）；無針デバイス（例えば、ＭＥＤＤＥＣＴＯＲ（商標）およびＢＩＯＪＥＣＴＯＲ（商標））；自己注射器、皮下パッチ送達システムなどが含まれる。
特定の実施形態では、皮下投与デバイスは、ガラスバレルと、プランジャストッパを含むプランジャロッドと、針とを含むプレフィルドシリンジである。特定の実施形態では、皮下投与デバイスは、針シールドおよび任意に針シールドデバイスをさらに含む。特定の実施形態では、プレフィルドシリンジに含有される製剤の容量は、０．３ｍＬ、１ｍＬ、１．５ｍＬまたは２．０ｍＬであり、特定の実施形態では、針は、３ベベル先端部または５ベベル先端部を含むステークイン針である。一実施形態では、皮下投与デバイスは、充填済みの１．０ｍＬの低タングステンボロシリケートガラス（タイプＩ）シリンジおよびステンレス鋼５ベベル２７Ｇ ２／１インチ長のシンウォール（ｔｈｉｎ－ｗａｌｌ）ステークインニードルを含む。特定の実施形態では、プランジャロッドは、ゴムプランジャストッパを含む。特定の実施形態では、ゴムプランジャストッパは、４０２３／５０のゴムおよびＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）エチレン－テトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）コーティングを含む。いくつかの実施形態では、皮下投与用の針の幅（直径、特に外径）は、典型的には２５ゲージ（Ｇ）～３１Ｇであり、長さ１／２インチ～長さ５／８インチである。いくつかの特定の例では、皮下投与用の針の直径、特に外径は少なくとも２８Ｇである。さらにより好ましくは、皮下投与（例えば、注射）用の針の直径、特に外径は、少なくとも２９Ｇ、例えば２９Ｇ、２９ １／２Ｇ、３０Ｇ、３０ ５／１６Ｇ、または３１Ｇである。いくつかのさらなる特定の例では、皮下投与用の針の直径、特に外径は少なくとも３０Ｇである。非常に小さい外径を有するそのような針の使用は、おそらくより小さい病変を引き起こすことによって、および／またはより遅い投与（同時に放出される体積がより少ない）を引き起こすことによって、サイトカイン放出をさらに改変すると考えられる。針注射は、典型的には、４０°～５０°の範囲内の角度で針を位置決めすることによる注射を必要とする。特定の実施形態では、皮下投与デバイスは、剛性針シールドを含む。特定の実施形態では、剛性針シールドは、亜鉛含有量が低いゴム配合物を含む。一実施形態では、針シールドは剛性であり、エラストマー構成要素ＦＭ２７／０および剛性ポリプロピレンシールドを含む。特定の実施形態では、皮下投与デバイスは針安全性デバイスを含む。例示的な針安全性デバイスとしては、Ｕｌｔｒａｓａｆｅ Ｐａｓｓｉｖｅ（登録商標）Ｎｅｅｄｌｅ Ｇｕａｒｄ Ｘ１００Ｌ（Ｓａｆｅｔｙ Ｓｙｒｉｎｇｅｓ，Ｉｎｃ．）およびＲｅｘａｍ Ｓａｆｅ ｎ Ｓｏｕｎｄ（商標）（Ｒｅｘａｍ）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体による投与は、例えば、自己注射デバイス、自動注射器デバイス、または自己投与用に設計された他のデバイスとともに使用される。特定の実施形態では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、皮下投与デバイスを使用して投与される。自動注射器デバイスを含む様々な自己注射デバイスおよび皮下投与デバイスが当技術分野で公知であり、市販されている。例示的なデバイスとしては、プレフィルドシリンジ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社のＢＤ ＨＹＰＡＫ ＳＣＦ（登録商標）、ＲＥＡＤＹＦＩＬＬ（商標）、およびＳＴＥＲＩＦＩＬＬ ＳＣＦ（商標）；Ｂａｘｔｅｒ社のＣＬＥＡＲＳＨＯＴ（商標）コポリマープレフィルドシリンジ；ならびにＷｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ社から入手可能なＤａｉｋｙｏ Ｓｅｉｋｏ ＣＲＹＳＴＡＬ ＺＥＮＩＴＨ（登録商標）プレフィルドシリンジなど）；Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社のＢＤ Ｐｅｎなどの使い捨てペン型注射デバイス；超鋭利デバイスおよびマイクロニードルデバイス（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社のＩＮＪＥＣＴ－ＥＡＳＥ（商標）およびマイクロインフューザーデバイス；ならびにＶａｌｅｒｉｔａｓ社のＨ－ＰＡＴＣＨ（商標）など）、ならびに無針注射デバイス（Ｂｉｏｊｅｃｔ社から入手可能なＢＩＯＪＥＣＴＯＲ（登録商標）およびＩＪＥＣＴ（登録商標）；ならびにＭｅｄｔｒｏｎｉｃ社から入手可能なＳＯＦ－ＳＥＲＴＥＲ（登録商標）およびパッチデバイス）が挙げられるが、これらに限定されない。皮下投与デバイスの特定の実施形態を本明細書でさらに説明する。二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体と少なくとも第２の治療化合物とのそのような自己注射デバイスまたは皮下投与デバイスとの同時製剤または同時投与が想定される。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体を用いた投与は、可溶性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）と組み合わせたものであり、これは、治療用抗体の皮下注射を容易にすることが示されている；国際公開第２００６／０９１８７１号を参照されたい。このような可溶型ヒアルロニダーゼ糖タンパク質の付加（組合せ製剤としてまたは共投与による）により、治療薬の皮下組織への投与を容易にし得ることが示された。細胞外空間においてヒアルロナンＨＡを素早く脱重合することにより、ｓＨＡＳＥＧＰは間質の粘性を低減させることができ、それにより水伝導度が上昇し、より大きな容量を安全かつ快適に皮下組織中に投与することが可能になる。間質粘度の低減を介してｓＨＡＳＥＧＰによって誘導される液圧コンダクタンスの増加は、より大きな分散を可能にし、ＳＣ投与治療薬の全身バイオアベイラビリティを潜在的に増加させることができる。いくつかの実施形態では、ヒアルロニダーゼ、例えばｒＨｕＰＨ２０は、製剤中に、例えば、約１，４００Ｕ／ｍＬ～約１，６００Ｕ／ｍＬ（例えば、約１，５００Ｕ／ｍＬ）の量で含まれる。任意に、デバイスは、０．９ｍＬ、１．８ｍＬまたは３．６ｍＬの製剤を対象に送達する。
動物起源のヒアルロニダーゼ生成物は、主に他の共投与薬物の分散および吸収を増大させるため、ならびに皮下注入法（大容量での流体のＳＣ注射／点滴）のために、６０年以上にわたり臨床的に使用されている（Ｆｒｏｓｔ Ｇ．Ｉ．，“Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ（ｒＨｕＰＨ２０）：ａｎ ｅｎａｂｌｉｎｇ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｆｌｕｉｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００７；４：４２７－４４０）。ヒアルロニダーゼの作用機序の詳細は、以下の文献に詳述されている：Ｄｕｒａｎ－Ｒｅｙｎｏｌｄｓ Ｆ．，「Ａ ｓｐｒｅａｄｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｃｅｒｔａｉｎ ｓｎａｋｅ ｖｅｎｏｍｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅｉｒ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ」，ＣＲ Ｓｏｃ Ｂｉｏｌ Ｐａｒｉｓ，１９３８；６９－８１；Ｃｈａｉｎ Ｅ．，「Ａ ｍｕｃｏｌｙｔｉｃ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎ ｔｅｓｔｅｓ ｅｘｔｒａｃｔｓ」，Ｎａｔｕｒｅ １９３９；９７７－９７８；Ｗｅｉｓｓｍａｎｎ Ｂ．，「Ｔｈｅ ｔｒａｎｓｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｖｅ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９５５；２１６：７８３－９４；Ｔａｍｍｉ，Ｒ．，Ｓａａｍａｎｅｎ，Ａ．Ｍ．，Ｍａｉｂａｃｈ，Ｈ．Ｉ．，Ｔａｍｍｉ Ｍ．，「Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗｌｙ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｈｉｇｈ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍａｓｓ ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｉｎ ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ａｎｄ ｄｅｒｍａｌ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ ｉｎ ｏｒｇａｎ ｃｕｌｔｕｒｅ」，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９１：９７：１２６－１３０；Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｕ．Ｂ．Ｇ．，Ｄａｈｌ，Ｌ．Ｂ．，Ｒｅｅｄ，Ｒ．Ｋ．，「Ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ ｓｋｉｎ ｔａｋｅｓ ｐｌａｃｅ ｌｏｃａｌｌｙ，ｉｎ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅｓ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ」．Ｅｘｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９１；７６：６９５－７０３；Ｌａｕｒｅｎｔ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ Ｆｒａｓｅｒ，Ｊ．Ｒ．Ｅ．，「Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ」，Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ．Ｊ．Ｈ．（Ｅｄ）ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．；１９９１．ｐｐ．２４９－２６５；Ｈａｍｓ，Ｅ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｅｎｄｏｃｙｔｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ １９０－ｋＤａ ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ（ＨＡＲＥ）」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４；２７９：３６２０１－３６２０９；Ｆｒｏｓｔ，Ｇ．Ｉ．，「Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ（ｒＨｕＰＨ２０）：ａｎ ｅｎａｂｌｉｎｇ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｆｌｕｉｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏ」．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００７；４：４２７－４４０．
二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、患者の腹部の皮下組織に皮下投与され得る。腹部を４つの象限に分けて、注射部位を図示のようにローテーションさせることができる。セボスタマブを皮下投与するための他の部位としては、上腕の外側領域、胸部領域、特に胸部下部領域、腹壁、腰部の上または下、臀部の上部領域、寛骨および大腿部のすぐ後ろ、特に大腿部の前部が挙げられ得るが、これらに限定されない。抗体を皮下投与するための好ましい部位としては、腹壁および胸部下部が挙げられる。処置サイクル内で、各単回用量は、本質的に同じ身体部位、例えば大腿部または腹部に投与され得る。あるいは、処置サイクル内の各単回用量は、異なる身体部位に投与され得る。投与の標的領域は、真皮とその下の筋膜との間に位置する脂肪層であり得る。
Ｉ．抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体
本明細書に記載の方法は、がん（例えば、多発性骨髄腫、例えば、Ｒ／Ｒ多発性骨髄腫）を有する対象へ、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体（すなわち、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体）を投与することを含む。
いくつかの場合では、本明細書中に記載される方法のいずれかは、（ａ）ＲＦＧＶＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＶＩＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＶＳ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＨＹＹＧＳＳＤＹＡＬＤＮ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＡＳＱＤＶＲＮＬＶＶ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＳＧＳＹＲＹＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第１の結合ドメインを有する抗ＦｃＲＨ５アームを含む二重特異性抗体を投与することを含んでもよい。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、配列番号１７～２０の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、およびＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、もしくは４つ）、および／または配列番号２１～２４の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、およびＦＲ－Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、もしくは４つ）を含む。
いくつかの場合では、本明細書中に記載される方法のいずれかは、以下の６つのＨＶＲ：（ａ）ＲＦＧＶＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＶＩＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＶＳ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＨＹＹＧＳＳＤＹＡＬＤＮ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＡＳＱＤＶＲＮＬＶＶ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＳＧＳＹＲＹＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む第１の結合ドメインを有する抗ＦｃＲＨ５アームを含む二重特異性抗体を投与することを含み得る。いくつかの場合では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、配列番号１７～２０の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、およびＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、もしくは４つ）、および／または配列番号２１～２４の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、およびＦＲ－Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、もしくは４つ）を含む。
いくつかの場合では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列または配列番号７の配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号８に対して少なくとも９０％の配列（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列または配列番号８の配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインおよび（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アームを含む。したがって、いくつかの場合では、第１の結合ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインおよび配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
いくつかの場合では、本明細書中に記載される方法のいずれかは、（ａ）ＳＹＹＩＨ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＩＹＰＥＮＤＮＴＫＹＮＥＫＦＫＤ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＧＹＳＲＹＹＦＤＹ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＴＳＴＲＫＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＫＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＨＶＲを含む第２の結合ドメインを有する抗ＣＤ３アームを含む二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体を投与することを含み得る。いくつかの場合では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号２５～２８の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、およびＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、もしくは４つ）、および／または配列番号２９～３２の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、およびＦＲ－Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、もしくは４つ）を含む。
いくつかの場合では、本明細書中に記載される方法のいずれかは、以下の６つのＨＶＲ：（ａ）ＳＹＹＩＨ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＩＹＰＥＮＤＮＴＫＹＮＥＫＦＫＤ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＧＹＳＲＹＹＦＤＹ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＴＳＴＲＫＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＫＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む第２の結合ドメインを有する抗ＣＤ３アームを含む二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体を投与することを含み得る。いくつかの場合では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号２５～２８の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、およびＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、もしくは４つ）、および／または配列番号２９～３２の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、およびＦＲ－Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、もしくは４つ）を含む。
いくつかの場合では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１５に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列または配列番号１５の配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号１６に対して少なくとも９０％の配列（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列または配列番号１６の配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインおよび（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを含む。したがって、いくつかの場合では、第２の結合ドメインは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインおよび配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
いくつかの場合では、本明細書中に記載される方法のいずれかは、（１）（ａ）ＲＦＧＶＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＶＩＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＶＳ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＨＹＹＧＳＳＤＹＡＬＤＮ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＡＳＱＤＶＲＮＬＶＶ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＳＧＳＹＲＹＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＨＶＲを含む第１の結合ドメインを有する抗ＦｃＲＨ５アーム、および（２）（ａ）ＳＹＹＩＨ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＩＹＰＥＮＤＮＴＫＹＮＥＫＦＫＤ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＧＹＳＲＹＹＦＤＹ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＴＳＴＲＫＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＫＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む第２の結合ドメインを有する抗ＣＤ３アームを含む二重特異性抗体を投与することを含んでもよい。
いくつかの場合では、本明細書中に記載される方法のいずれかは、以下を含む二重特異性抗体を投与することを含み得る。（１）以下の６つのＨＶＲ：（ａ）ＲＦＧＶＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＶＩＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＶＳ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＨＹＹＧＳＳＤＹＡＬＤＮ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＡＳＱＤＶＲＮＬＶＶ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＳＧＳＹＲＹＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む第１の結合ドメインを有する抗ＦｃＲＨ５アーム、および（２）以下の６つのＨＶＲ：（ａ）ＳＹＹＩＨ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＩＹＰＥＮＤＮＴＫＹＮＥＫＦＫＤ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＧＹＳＲＹＹＦＤＹ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＴＳＴＲＫＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＫＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む第２の結合ドメインを有する抗ＣＤ３アーム。
いくつかの場合では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）配列番号１７～２０の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、およびＦＲ－Ｈ４の少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４つ）、および／または配列番号２１～２４の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、およびＦＲ－Ｌ４の少なくとも１つ（１、２、３、または４つ）、および（２）配列番号２５～２８の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、およびＦＲ－Ｈ４の少なくとも１つ（１、２、３、または４つ）、および／または配列番号２９～３２の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、およびＦＲ－Ｌ４の少なくとも１つ（例えば１、２、３または４つ）を含む。いくつかの場合では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）配列番号１７～２０の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、およびＦＲ－Ｈ４の４つすべて、および／または配列番号２１～２４の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、およびＦＲ－Ｌ４の４つすべて、および（２）配列番号２５～２８の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、およびＦＲ－Ｈ４の４つすべて、および／または配列番号２９～３２の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、およびＦＲ－Ｌ４の４つすべて（例えば１、２、３または４つ）を含む。
いくつかの場合では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）（ａ）配列番号７の配列もしくはそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号８の配列もしくはそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；または（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインおよび（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アームと、（２）（ａ）配列番号１５の配列もしくはそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１６の配列もしくはそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；または（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインおよび（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームとを含む。いくつかの場合では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインおよび配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１の結合ドメインと、（２）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインおよび配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第２の結合ドメインとを含む。
いくつかの場合では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、重鎖ポリペプチド（Ｈ１）および軽鎖ポリペプチド（Ｌ１）を含む抗ＦｃＲＨ５アームを含み、（ａ）Ｈ１は、配列番号３５の配列またはそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含み、および／または、（ｂ）Ｌ１は、配列番号３６の配列またはそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、重鎖ポリペプチド（Ｈ１）および軽鎖ポリペプチド（Ｌ１）を含む抗ＦｃＲＨ５アームを含み、（ａ）Ｈ１は配列番号３５のアミノ酸配列を含み、および／または（ｂ）Ｌ１は配列番号３６のアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、重鎖ポリペプチド（Ｈ２）および軽鎖ポリペプチド（Ｌ２）を含む抗ＣＤ３アームを含み、（ａ）Ｈ２は、配列番号３７の配列またはそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含み、および／または、（ｂ）Ｌ２は、配列番号３８の配列またはそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、重鎖ポリペプチド（Ｈ２）および軽鎖ポリペプチド（Ｌ２）を含む抗ＣＤ３アームを含み、（ａ）Ｈ２は配列番号３７のアミノ酸配列を含み、（ｂ）Ｌ２は配列番号３８のアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、重鎖ポリペプチド（Ｈ１）および軽鎖ポリペプチド（Ｌ１）を含む抗ＦｃＲＨ５アームと、重鎖ポリペプチド（Ｈ２）および軽鎖ポリペプチド（Ｌ２）を含む抗ＣＤ３アームとを含み、（ａ）Ｈ１は、配列番号３５の配列またはそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含み、（ｂ）Ｌ１は、配列番号３６の配列またはそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含み；（ｃ）Ｈ２は、配列番号３７の配列またはそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含み；（ｄ）Ｌ２は、配列番号３８の配列またはそれと少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、重鎖ポリペプチド（Ｈ１）および軽鎖ポリペプチド（Ｌ１）を含む抗ＦｃＲＨ５アームと、重鎖ポリペプチド（Ｈ２）および軽鎖ポリペプチド（Ｌ２）を含む抗ＣＤ３アームとを含み、（ａ）Ｈ１は、配列番号３５のアミノ酸配列を含み、（ｂ）Ｌ１は、配列番号３６のアミノ酸配列を含み；（ｃ）Ｈ２は、配列番号３７のアミノ酸配列を含み；（ｄ）Ｌ２は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合では、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体はセボスタマブである。
いくつかの場合では、上記の実施形態のいずれかによる抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、以下のセクション１から７に記載されるような、特長のうちのいずれかを、単独でまたは組み合わせて組み込まれることができる。
１．抗体親和性
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、≦１μＭ、≦２５０ｎＭ、≦１００ｎＭ、≦１５ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦６ｎＭ、≦４ｎＭ、≦２ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。
一実施形態では、ＫＤは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。一実施形態では、ＲＩＡは、目的とする抗体のＦａｂバージョンおよびその抗原を用いて実施される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、標識されていない抗原の滴定系列の存在下で、最小濃度の（１２５Ｉ）標識された抗原でＦａｂを平衡化し、次いで、抗Ｆａｂ抗体でコーティングされたプレートで結合した抗原を捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎら、「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第２９３巻第８６５～８８１頁（１９９９年）を参照されたい）。アッセイの条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍＬの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンで２～５時間にわたって室温（およそ２３℃）で遮断する。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ＃２６９６２０）中で、１００ｐＭまたは２６ｐＭの［１２５Ｉ］－抗原を、目的とするＦａｂの連続希釈物と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａら、「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」第５７巻第４５９３～４５９９頁（１９９７年）における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ－１２の評価と一致する）。その後、目的とするＦａｂを一晩インキュベートするが、インキュベーションをより長い期間（例えば、約６５時間）続けて、平衡に達することを確実にすることができる。その後、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のために混合物を捕捉プレートに移す。次いで、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中の０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μｌ／ウェルのシンチラント（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートを１０分間、ＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイにおける使用のために選択する。
別の実施形態に従うと、ＫＤは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用するアッセイを、約１０の応答単位（ＲＵ）で、固定化された抗原ＣＭ５チップによって３７℃で実行する。一実施形態では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサチップ（ＣＭ５，ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）を、供給業者の指示に従ってＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）およびＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化する。抗原を、ｐＨ４．８の１０ｍＭの酢酸ナトリウムによって、５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、５μｌ／分の流速でインジェクトし、カップリングされたタンパク質のおよそ１０応答単位（ＲＵ）を達成する。抗原のインジェクション後、１Ｍのエタノールアミンをインジェクトして、未反応基をブロックする。動態測定のため、Ｆａｂの２倍段階希釈液（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）を、およそ２５μＬ／分の流量にて３７℃で０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を有するＰＢＳ中にインジェクトする。単純１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）評価ソフトウェアバージョン３．２）を使用して、会合センサグラムと解離センサグラムを同時に当てはめることによって会合速度（ｋｏｎ、またはｋａ）および解離速度（ｋｏｆｆ、またはｋｄ）を計算する。平衡解離定数（ＫＤ）は、ｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として算出される。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい。上記表面プラズモン共鳴アッセイによるオン速度が１０６Ｍ－１ｓ－１を超える場合、オン速度は、ストップトフローを備えた分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、または撹拌キュベットを備えた８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）などの分光計で測定される場合に、増加する抗原濃度の存在下で、３７℃で、ＰＢＳ中２０ｎＭの抗抗原抗体（Ｆａｂ型）（ｐＨ７．２）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加または減少を測定する蛍光消光技法を使用して決定し得る。
２．抗体フラグメント
特定の実施形態では、本明細書中に提供される抗体（例えば、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３ ＴＤＢ）は、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する抗体フラグメントである。抗体フラグメントとしては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、およびｓｃＦｖフラグメント、および以下に記載する他のフラグメントが挙げられるがこれらに限定されない。特定の抗体フラグメントの概説としては、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖフラグメントの概説としては、例えばＰｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい。また、国際公開第９３／１６１８５号を参照されたい。および米国特許第５，５７１，８９４号および同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を構成し、かつインビボ半減期を増加させたＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントの議論については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体フラグメントである。例えば、欧州特許出願公開第４０４，０９７号、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０，６４４４－６４４８（１９９３）を参照のこと。トリアボディおよびテトラボディはまた、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）においても説明されている。
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部もしくは一部または軽鎖可変ドメインの全部もしくは一部を含む抗体フラグメントである。特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、例えば、米国特許第６，２４８，５１６Ｂ１号を参照）である。
抗体フラグメントは、本明細書に記載されているように、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、および組換え宿主細胞（例えば、大腸菌またはファージ）による生産を含むがこれらに限定されない様々な技術によって作製することができる。
３．キメラ抗体およびヒト化抗体
特定の実施形態では、本明細書において提供する抗体（例えば、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３ ＴＤＢ）はキメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、およびＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えば、サル由来の可変領域）およびヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のそれらから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合フラグメントを含む。
特定の実施形態では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体が、親の非ヒト抗体の特異性および親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減させるためにヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、例えば、ＨＶＲ（またはその一部）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（またはその一部）がヒト抗体配列に由来する１つまたは複数の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性または親和性を回復するか、または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換されている。
ヒト化された抗体およびその作製方法については、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）で概説され、さらに以下に記載されている。Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３（１９８９）；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、および同第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４（２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）グラフトを記載する）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（リサーフェシングを記載する）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」を記載する）；ならびにＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８（２００５）およびＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（２０００）（ＦＲシャッフルの「ガイド付き選択アプローチを記載する）。
ヒト化のために使用され得るヒトフレームワーク領域としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：「ベストフィット」法を用いて選択されたフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）；軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；およびＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照されたい）；ならびにＦＲライブラリーのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）およびＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照されたい）。
４．ヒト抗体
特定の実施形態では、本明細書において提供する抗体（例えば、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３ ＴＤＢ）はヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で公知の様々な技術を使用して作製され得る。ヒト抗体は一般的に、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）およびＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。
ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してインタクトなヒト抗体またはヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に、免疫原を投与することによって調製することができる。このような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座に取って代わるヒト免疫グロブリン遺伝子座のすべてまたは一部を含有するか、または染色体外に存在するか、または動物の染色体にランダムに統合されている。そのようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般的に不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の総説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５（２００５）を参照されたい。例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載した米国特許第６，０７５，１８１号および第６，１５０，５８４号；ＨｕＭａｂ（登録商標）技術を記載した米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載した米国特許第７，０４１，８７０号；およびＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載した米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい。このような動物によって生成されたインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、さらに改変されてもよい。
ヒト抗体は、ハイブリドーマベースの方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体を産生するためのヒト骨髄腫細胞株およびマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；およびＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体もまた、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）に記載されている。さらなる方法としては、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）、およびＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８（２００６）（ヒト－ヒトハイブリドーマを記載する）が挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７－９３７（２００５）およびＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５－９１（２００５）にも記載されている。
ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリーから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても作製され得る。その後、そのような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられ得る。抗体ライブラリーからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。
５．多重特異性抗体
上記態様のいずれか１つにおいて、本明細書において提供する抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を有する抗体（例えば、モノクローナル抗体）、例えば、免疫エフェクター細胞に対する、および免疫エフェクター細胞以外の標的細胞上の細胞表面抗原（例えば、腫瘍抗原、例えば、ＦｃＲＨ５）に対する結合特異性を有する抗体である。いくつかの態様において、結合特異性の一方はＦｃＲＨ５に対するものであり、他方はＣＤ３に対するものである。
いくつかの態様において、細胞表面抗原は、標的細胞上で低コピー数で発現してもよい。例えば、いくつかの態様において、細胞表面抗原は、標的細胞あたり３５，０００コピー未満で発現または存在する。いくつかの実施形態において、低コピー数細胞表面抗原は、標的細胞あたり１００と３５，０００コピーの間；標的細胞あたり１００と３０，０００コピーの間；標的細胞あたり１００と２５，０００コピーの間；標的細胞あたり１００と２０，０００コピーの間；標的細胞あたり１００と１５，０００コピーの間；標的細胞あたり１００と１０，０００コピーの間；標的細胞あたり１００と５，０００コピーの間；標的細胞あたり１００と２，０００コピーの間；標的細胞あたり１００と１，０００コピーの間；または標的細胞あたり１００と５００コピーの間に存在する。細胞表面抗原のコピー数は、例えば、標準的なスカチャードプロットを用いて決定することができる。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、腫瘍抗原、例えばＦｃＲＨ５を発現する細胞に細胞傷害性薬剤を局在化するために使用されてもよい。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体フラグメントとして調製することができる。
多重特異性抗体を作製するための技術には、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７（１９８３））、ＷＯ ９３／０８８２９、およびＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１）を参照）、および「ノブ・イン・ホール」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照）が含まれるが、これらに限定されない。多重特異性抗体の「ノブ・イン・ホール」操作は、ノブを含有する第１のアームと、第１のアームのノブが結合するホールを含有する第２のアームを生成するために利用されてもよい。本発明の多重特異性抗体のノブは、一実施形態では抗ＣＤ３アームであってもよい。代替的に、本発明の多重特異性抗体のノブは、一実施形態では、抗標的／抗原アームであってもよい。本発明の多重特異性抗体のホールは、一実施形態では抗ＣＤ３アームであってもよい。代替的に、本発明の多重特異性抗体のホールは、一実施形態では、抗標的／抗原アームであってもよい。
多重特異性抗体はまた、免疫グロブリンクロスオーバー（Ｆａｂドメイン交換またはＣｒｏｓｓＭａｂフォーマットとしても知られている）技術を用いて操作されてもよい（例えば、ＷＯ２００９／０８０２５３；Ｓｃｈａｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０８：１１１８７－１１１９２（２０１１）を参照されたい）。また、多重特異性抗体は、抗体Ｆｃヘテロ二量体分子を作製するための静電ステアリング効果の操作（国際公開第２００９／０８９００４Ａ１号）；２つ以上の抗体またはフラグメントの架橋（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号およびＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）参照）；二重特異性抗体を作製するためのロイシンジッパーの使用（例えばＫｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７－１５５３（１９９２）参照）；二重特異性抗体フラグメントを作製するための「ダイアボディ」技術の使用（例えばＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）参照）；および単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体の使用（例えばＧｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）参照）；および、例えばＴｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載の三重特異性抗体の調製によっても作製され得る。
「オクトパス抗体」を含む、３つ以上の機能性抗原結合部位を持つ操作抗体もまた本明細書に含まれる（例えば、米国特許出願公開第２００６／００２５５７６Ａ１号を参照）。
本明細書における抗体または抗体フラグメントは、ＣＤ３、ならびに別の異なる抗原（例えば、第２の生物学的分子）に結合する抗原結合部位を含む「二重作用ＦＡｂ」または「ＤＡＦ」も含む（例えば、米国特許出願公開第２００８／００６９８２０を参照されたい）。
６．抗体バリアント
いくつかの態様では、本明細書に記載の抗体のアミノ酸配列バリアント、例えば二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体が企図される。例えば、抗体の結合親和性および／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な改変を導入することによって、またはペプチド合成によって調製されてもよい。このような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、および／または抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入、および／または抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。欠失、挿入、および置換の任意の組合せにより、最終構築物に到達することができるが、ただし、最終構築物が所望される特徴、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。
ａ．置換、挿入、および欠失バリアント
特定の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換突然変異誘発のための目的とする部位には、ＣＤＲおよびＦＲが含まれる。保存的置換は、表４において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表４において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される通りである。アミノ酸置換は、目的とする抗体中に導入され得、その産物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善されたＡＤＣＣもしくはＣＤＣについてスクリーニングされ得る。
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って分類され得る。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
置換バリアントの１つのタイプは、親抗体（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）の１つまたは複数の超可変領域残基を置換することを含む。一般に、さらなる研究のために選択される結果として生じるバリアント（複数可）は、親抗体と比較して特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低減）の修正（例えば、改善）を有し、かつ／または実質的に保持された親抗体の特定の生物学的特性を有する。例示的な置換バリアントは、親和性成熟した抗体であり、例えば、本明細書に記載されるようなファージディスプレイに基づく親和性成熟技法を使用して、簡便に生成され得る。簡単に言えば、１つまたは複数のＣＤＲ残基が変異され、そしてファージ上に表示されたバリアント抗体が、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）のためにスクリーニングされる。
抗体親和性を向上させるために、例えば、ＣＤＲにおいて改変（例えば、置換）を行ってもよい。そのような改変は、ＣＤＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８）を参照されたい）中に高頻度で突然変異を受けるコドンによってコードされる残基、および／または抗原に接触する残基で行われてもよく、結果として生じるバリアントＶＨまたはＶＬは、結合親和性について試験される。二次ライブラリーからの構築および再選択による親和性成熟化は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１）に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施形態では、多様性が、様々な方法（例えば、エラー．プローンＰＣＲ、鎖シャフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性突然変異誘発）のうちのいずれかによって、成熟させるために選択された可変遺伝子に導入される。次いで、二次ライブラリーが作製される。次いで、このライブラリーをスクリーニングして、所望の親和性を有する抗体バリアントを同定する。多様性を導入する別の方法は、いくつかのＣＤＲ残基（例えば、一度に４～６残基）がランダム化されるＣＤＲ指向手法を含む。抗原結合に関与するＣＤＲ残基は、例えば、アラニン・スキャニング突然変異誘発またはモデル化を用いて、特異的に同定され得る。特にＣＤＲ－Ｈ３およびＣＤＲ－Ｌ３が標的化されることが多い。
特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、そのような改変が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低減させない限り、１つまたは複数のＣＤＲ内で生じ得る。例えば、実質的に結合親和性を低減させない保存的変更（例えば本明細書において提供される保存的置換）をＣＤＲ内で行うことができる。そのような改変は、例えば、ＣＤＲ中の抗原接触残基の外側であってもよい。上に提供されるバリアントＶＨおよびＶＬ配列の特定の実施形態では、各ＣＤＲは、変化していないか、または１つ、２つもしくは３つ以下のアミノ酸置換を含有するかのいずれかである。
突然変異誘発の標的となり得る抗体の残基または領域を同定するための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５に記載されているように「アラニン・スキャニング突然変異誘発」と呼ばれる。この方法では、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために、残基または標的残基群（例えば、帯電した残基、例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、ＬｙｓおよびＧｌｕ）が同定され、中性または負に帯電したアミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）によって置き換えられる。さらなる置換が、最初の置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸の位置に導入されてもよい。あるいは、または加えて、抗体と抗原との間の接点を特定するための抗原－抗体複合体の結晶構造。そのような接触残基および隣接残基は、置換の候補として標的とされるか、または除去されてもよい。バリアントは、所望の特性を含有するか否かを判定するためにスクリーニングされてもよい。
アミノ酸配列挿入には、１個の残基から１００個以上の残基を含有するポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端および／またはカルボキシル末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入バリアントには、抗体のＮ末端またはＣ末端と酵素（例えば、ＡＤＥＰＴの場合）または抗体の血清半減期を増加させるポリペプチドとの融合が含まれる。
ｂ．グリコシル化バリアント
特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体、例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように変更することができる。本発明の抗ＦｃＲＨ５抗体へのグリコシル化部位の追加または欠失は、１つまたは複数のグリコシル化部位が生成または除去されるようにアミノ酸配列を変更することによって便利に達成され得る。
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに付着した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生されたネイティブ抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、およびシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれ得る。いくつかの実施形態では、本発明の抗体中のオリゴ糖の改変は、特定の改良された特性を有する抗体バリアントを作成するために行われてもよい。
一実施形態では、Ｆｃ領域に（直接的または間接的に）結合されたフコースを欠く炭水化物構造を有する抗体バリアント、例えば二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体バリアントが提供される。例えば、そのような抗体内のフコースの量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％または２０％～４０％であり得る。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されているように、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析法によって測定されたように、Ａｓｎ２９７（例えば、複合体構造、ハイブリッド構造、および高マンノース構造）に付着したすべての糖鎖構造の合計に対するＡｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７とは、Ｆｃ領域内のおよそ２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵナンバリング）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７は、抗体のわずかな配列のバリエーションに起因して、２９７位から上流または下流に±３アミノ酸、すなわち２９４位から３００位の間に位置する場合もある。このようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；同第２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠乏」抗体バリアントに関する刊行物の例としては、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化を欠損するＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号，Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；および国際公開第２００４／０５６３１２号，Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，特に実施例１１）、およびノックアウト細胞株、例えばα－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；および国際公開第２００３／０８５１０７号を参照されたい）。
二分されたオリゴ糖類を有する、例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている、抗体バリアント、例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体バリアントがさらに提供される。そのような抗体バリアントは、低減されたフコシル化および／または改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。そのような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）；および米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ）に記載されている。Ｆｃ領域に付着したオリゴ糖中に少なくとも１つのガラクトース残基を持つ抗体バリアントも提供される。そのような抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。このような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号；同第１９９８／５８９６４号；および同第１９９９／２２７６４号に記載されている。
ｃ．Ｆｃ領域バリアント
特定の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸修飾が、本明細書中に開示される抗体、例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体のＦｃ領域に導入され得、それにより、Ｆｃ領域バリアントが作製される（例えば、ＵＳ２０１２／０２５１５３１を参照）。Ｆｃ領域バリアントは、１つまたは複数のアミノ酸位置でのアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含んでいてもよい。
特定の実施形態では、本発明は、すべてではなく、いくつかのエフェクター機能を保有し、それにより、インビボでの抗体の半減期が重要であるが、さらにある特定のエフェクター機能（補体およびＡＤＣＣ等）が不必要であるか、または有害である用途に対して望ましい候補となる、抗体バリアント、例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体バリアントを企図する。ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＣ活性の低減／消失を確認するために、インビトロおよび／またはインビボの細胞傷害性アッセイを実施することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（そのため、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持することを確認することができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞は、Ｆｃ（ＲＩＩＩのみを発現するが、一方で単球は、Ｆｃ（ＲＩ、Ｆｃ（ＲＩＩ、およびＦｃ（ＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲの発現については、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的とする分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３（１９８６）を参照）およびＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９－１５０２（１９８５）；５，８２１，３３７（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）を参照）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ方法を使用してもよい（例えば、フローサイトメトリー（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）のためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ、およびＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ））。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。代替的または追加的に、目的とする分子のＡＤＣＣ活性は、インビボ、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されているような動物モデルで評価することができる。また、抗体がＣ１ｑに結合することができず、ＣＤＣ活性を欠いていることを確認するために、Ｃ１ｑ結合アッセイを実施してもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号および国際公開第２００５／１００４０２号における、Ｃ１ｑおよびＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを実施してもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５－１０５２（２００３）；およびＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８－２７４３（２００４）を参照）。ＦｃＲｎ結合およびインビボクリアランス／半減期の決定はまた、当技術分野で知られている方法を用いて行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）参照）。
低減したエフェクター機能を有する抗体には、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、および３２９のうちの１つまたは複数の置換を有する抗体が挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号および同第８，２１９，１４９号）。このようなＦｃ突然変異体としては、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７および３２７のうち２つ以上での置換を有するＦｃ突然変異体が挙げられ、残基２６５および２９７がアラニンに置換されている、いわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ突然変異体を含む（米国特許第７，３３２，５８１号および同第８，２１９，１４９号）。
特定の実施形態では、抗体中の野生型ヒトＦｃ領域の位置３２９のプロリンは、Ｆｃのプロリン３２９とＦｃγＲＩＩＩ（Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．４０６，２６７－２７３，２０００）のトリプトファン残基Ｔｒｐ８７およびＴｒｐ１１０との間に形成される Ｆｃ／Ｆｃγ受容体界面内のプロリンサンドイッチを破壊するのに十分な大きさのアミノ酸残基、またはグリシンもしくはアルギニンで置換される。特定の実施形態では、抗体は、少なくとも１つのアミノ酸置換をさらに含む。１つの実施形態において、さらなるアミノ酸置換は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、またはＰ３３１Ｓであり、さらに別の実施形態において、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ、またはヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域のＳ２２８ＰおよびＬ２３５Ｅ（例えば、ＵＳ ２０１２／０２５１５３１参照）であり、またさらに別の実施形態において、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４ＡおよびＬ２３５ＡおよびＰ３２９Ｇである。
ＦｃＲへの結合が向上または低下した特定の抗体バリアントが記載されている。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号，およびＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照されたい。）
特定の実施形態では、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つまたは複数のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、および／または３３４位（残基のＥＵナンバリング）での置換を有するＦｃ領域を含む。
いくつかの実施形態では、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、およびＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されているように、Ｃ１ｑ結合および／または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）の変化（すなわち向上または減少のいずれか）をもたらすＦｃ領域内で改変を行う。
母体ＩｇＧの胎児への移入の原因である、増加した半減期および新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への改善された結合を有する抗体（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）ａｎｄ Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））は、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４Ａ１号（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載される。それらの抗体は、Ｆｃ領域とＦｃＲｎとの結合を改善する１つまたは複数の置換をその中に有するＦｃ領域を含む。このようなＦｃバリアントとしては、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４または４３４のうちの１つまたは複数における置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するものが含まれる（米国特許第７，３７１，８２６号）。
Ｆｃ領域バリアントの他の例に関しては、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、および国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。
いくつかの態様では、抗体、例えば、抗ＦｃＲＨ５抗体および／または抗ＣＤ３抗体（例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５抗体）は、Ｎ２９７Ｇ突然変異（ＥＵナンバリング）を含むＦｃ領域を含む。いくつかの態様では、二重特異性抗ＦｃＲＨ５抗体の抗ＦｃＲＨ５アームはＮ２９７Ｇ突然変異を含み、および／または、二重特異性抗ＦｃＲＨ５抗体の抗ＣＤ３アームはＮ２９７Ｇ突然変異を含むＦｃ領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｎ２９７Ｇ突然変異を含む抗ＦｃＲＨ５抗体は、以下の６つのＨＶＲ：（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および（ｆ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アーム；ならびにＮ２９７Ｇ突然変異を含む抗ＣＤ３アームを含む。いくつかの実施形態では、Ｎ２９７Ｇ突然変異を含む抗ＣＤ３アームは、以下の６つのＨＶＲ：（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、および（ｆ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、を含む。
いくつかの実施形態では、Ｎ２９７Ｇ突然変異を含む抗ＦｃＲＨ５抗体は、ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、および（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アーム、ならびにＮ２９７Ｇ突然変異を含む抗ＣＤ３アームを含む。いくつかの実施形態では、Ｎ２９７Ｇ突然変異を含む抗ＣＤ３アームは、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む。
いくつかの実施形態では、Ｎ２９７Ｇ突然変異を含む抗ＦｃＲＨ５抗体は、１つまたは複数の重鎖定常ドメインを含み、１つまたは複数の重鎖定常ドメインは、第１のＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２２）ドメイン、および第２のＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される。いくつかの態様では、１つまたは複数の重鎖定常ドメインの少なくとも１つは、別の重鎖定常ドメインと対になっている。いくつかの態様では、ＣＨ３１ドメインおよびＣＨ３２ドメインは、それぞれ、突起または空洞を含み、ＣＨ３１ドメインの突起または空洞は、ＣＨ３２ドメインの空洞または突起にそれぞれ配置可能である。いくつかの態様では、ＣＨ３１ドメインおよびＣＨ３２ドメインは、当該突起と空洞との間の界面で会合する。いくつかの態様では、ＣＨ２１ドメインおよびＣＨ２２ドメインは、それぞれ、突起または空洞を含み、ＣＨ２１ドメインの突起または空洞は、ＣＨ２２ドメインの空洞または突起にそれぞれ配置可能である。他の場合では、ＣＨ２１ドメインおよびＣＨ２２ドメインは、当該突起と空洞との間の境界面において接触する。いくつかの態様では、抗ＦｃＲＨ５抗体はＩｇＧ１抗体である。
いくつかの実施形態では、Ｎ２９７Ｇ突然変異を含む抗ＦｃＲＨ５抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインおよび（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アームと、抗ＣＤ３アームとを含み、（ａ）抗ＦｃＲＨ５アームは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ、およびＮ２９７Ｇアミノ酸置換突然変異（ＥＵナンバリング）を含み、（ｂ）抗ＣＤ３アームは、Ｔ３６６ＷおよびＮ２９７Ｇ置換突然変異（ＥＵナンバリング）を含む。いくつかの実施形態では、Ｔ３６６ＷおよびＮ２９７Ｇ突然変異を含む抗ＣＤ３アームは、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む。
他の実施形態では、Ｎ２９７Ｇ突然変異を含む抗ＦｃＲＨ５抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインおよび（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アームと、抗ＣＤ３アームとを含み、（ａ）抗ＦｃＲＨ５アームは、Ｔ３６６ＷおよびＮ２９７Ｇ置換突然変異（ＥＵナンバリング）を含み、（ｂ）抗ＣＤ３アームは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ、およびＮ２９７Ｇ突然変異（ＥＵナンバリング）を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ２９７Ｇ突然変異を含む抗ＣＤ３アームは、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む。
ｄ．システイン操作抗体バリアント
特定の実施形態では、抗体の１つまたは複数の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作抗体、例えば、「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作成することが望ましい場合がある。特定の実施形態では、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位に存在する。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基が抗体の接近可能部位に配置され、それは、本明細書でさらに説明するように、例えば薬物部分またはリンカー－薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートさせて免疫コンジュゲートを作製するために使用され得る。特定の実施形態では、以下の残基のうちの任意の１つまたは複数がシステインで置換されていてもよい：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔナンバリング）、重鎖のＡ１１８（ＥＵナンバリング）、および重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されているように生成することができる。
ｅ．抗体誘導体
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体、例えば、本明細書で提供される二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、当技術分野で公知であり、容易に入手可能なさらなる非タンパク質性部分を含有するようにさらに改変され得る。抗体の誘導体化に適した部位としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、およびデキストランまたはポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレン（ｐｒｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）オキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例：グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が含まれる（ただしこれらに限定されない）。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐していても、分岐していなくてもよい。抗体に付着しているポリマーの数は様々であり、複数のポリマーが付着している場合には、それらは同じ分子であっても、異なった分子であってもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数および／またはタイプは、限定するものではないが、改良される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が定義された条件下で治療に使用されるかどうかなどの考慮事項に基づいて決定することができる。
別の実施形態では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体および非保護性部位のコンジュゲートが提供される。一実施形態では、非保護性部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００－１１６０５（２００５））。放射線は、任意の波長であってもよく、通常の細胞に害を与えないが、抗体非保護性部位に近位の細胞が死滅する温度まで非保護性部位を加熱する波長を含むが、これらに限定されない。
７．荷電領域
いくつかの態様では、ＦｃＲＨ５またはＣＤ３を結合する結合ドメインは、荷電領域（ＣＲ１）を含むＶＨ１と荷電領域（ＣＲ２）を含むＶＬ１を含み、ＶＨ１中のＣＲ１はＶＬ１中のＣＲ２と電荷対を形成する。いくつかの態様では、ＣＲ１は塩基性アミノ酸残基を含み、ＣＲ２は酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの態様では、ＣＲ１はＱ３９Ｋ置換突然変異（Ｋａｂａｔナンバリング）を含む。いくつかの態様では、ＣＲ１はＱ３９Ｋ置換突然変異からなる。いくつかの態様では、ＣＲ２はＱ３８Ｅ置換突然変異（Ｋａｂａｔナンバリング）を含む。いくつかの態様では、ＣＲ２はＱ３８Ｅ置換突然変異からなる。いくつかの態様では、ＣＤ３を結合する第２の結合ドメインは、荷電領域（ＣＲ３）を含むＶＨ２と荷電領域（ＣＲ４）を含むＶＬ２を含み、ＶＬ２のＣＲ４はＶＨ２のＣＲ３と電荷対を形成している。いくつかの態様では、ＣＲ４は塩基性アミノ酸残基を構成し、ＣＲ３は酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの態様では、ＣＲ４はＱ３８Ｋ置換突然変異（Ｋａｂａｔナンバリング）を含む。いくつかの態様では、ＣＲ４はＱ３８Ｋ置換突然変異からなる。いくつかの態様では、ＣＲ３はＱ３９Ｅ置換突然変異（Ｋａｂａｔナンバリング）を含む。いくつかの態様では、ＣＲ３はＱ３９Ｅ置換突然変異からなる。いくつかの態様では、ＶＬ１ドメインは軽鎖定常ドメイン（ＣＬ１）ドメインに連結され、ＶＨ１は第１の重鎖定常ドメイン（ＣＨ１）に連結され、ここで、ＣＬ１は荷電領域（ＣＲ５）を有し、ＣＨ１は荷電領域（ＣＲ６）を有し、ここで、ＣＬ１のＣＲ５はＣＨ１１のＣＲ６と電荷対を形成している。いくつかの態様では、ＣＲ５は塩基性アミノ酸残基を含み、ＣＲ６は酸性残基を含む。いくつかの態様では、ＣＲ５はＶ１３３Ｋ置換突然変異（ＥＵナンバリングを含む。いくつかの態様では、ＣＲ５はＶ１３３Ｋ置換突然変異からなる。いくつかの態様では、ＣＲ６はＳ１８３Ｅ置換突然変異（ＥＵナンバリング）を含む。いくつかの態様では、ＣＲ６はＳ１８３Ｅ置換突然変異からなる。
他の態様では、ＶＬ２ドメインはＣＬドメイン（ＣＬ２）に連結され、ＶＨ２はＣＨ１ドメイン（ＣＨ１２）に連結され、ＣＬ２は荷電領域（ＣＲ７）を構成し、ＣＨ１２は荷電領域（ＣＲ８）を構成し、ＣＨ１２のＣＲ８はＣＬ２のＣＲ７と電荷対を形成する。いくつかの態様では、ＣＲ８は塩基性アミノ酸残基を含み、ＣＲ７は酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの態様では、ＣＲ８は、Ｓ１８３Ｋ置換突然変異（ＥＵナンバリング）を含む。いくつかの態様では、ＣＲ８はＳ１８３Ｋ置換突然変異からなる。いくつかの態様では、ＣＲ７はＶ１３３Ｅ置換突然変異（ＥＵナンバリングを含む。いくつかの態様では、ＣＲ７はＶ１３３Ｅ置換突然変異からなる。
他の態様では、ＶＬ２ドメインはＣＬドメイン（ＣＬ２）に連結され、ＶＨ２はＣＨ１ドメイン（ＣＨ１２）に連結され、（ａ）ＣＬ２は、アミノ酸残基Ｆ１１６、Ｌ１３５、Ｓ１７４、Ｓ１７６、および／またはＴ１７８（ＥＵナンバリング）における１つまたは複数の突然変異を含み、（ｂ）ＣＨ１２は、アミノ酸残基Ａ１４１、Ｆ１７０、Ｓ１８１、Ｓ１８３、および／またはＶ１８５（ＥＵナンバリング）における１つまたは複数の突然変異を含む。いくつかの態様では、ＣＬ２は以下の置換突然変異のうちの１つまたは複数を含む。Ｆ１１６Ａ、Ｌ１３５Ｖ、Ｓ１７４Ａ、Ｓ１７６Ｆ、および／またはＴ１７８Ｖ。いくつかの態様では、ＣＬ２は以下の置換突然変異を含む。Ｆ１１６Ａ、Ｌ１３５Ｖ、Ｓ１７４Ａ、Ｓ１７６Ｆ、およびＴ１７８Ｖ。いくつかの態様では、ＣＨ１２は以下の置換突然変異のうちの１つまたは複数を含む。Ａ１４１Ｉ、Ｆ１７０Ｓ、Ｓ１８１Ｍ、Ｓ１８３Ａ、および／またはＶ１８５Ａ。いくつかの態様では、ＣＨ１２は以下の置換突然変異を含む。Ａ１４１Ｉ、Ｆ１７０Ｓ、Ｓ１８１Ｍ、Ｓ１８３Ａ、およびＶ１８５Ａ。
他の態様では、ＦｃＲＨ５またはＣＤ３を結合する結合ドメインは、荷電領域（ＣＲ１）を含むＶＨドメイン（ＶＨ１）と、荷電領域（ＣＲ２）を含むＶＬドメイン（ＶＬ１）を含み、ＶＬ１中のＣＲ２はＶＨ１中のＣＲ１と電荷対を形成する。いくつかの態様では、ＣＲ２は塩基性アミノ酸残基を含み、ＣＲ１は酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの態様では、ＣＲ２はＱ３８Ｋ置換突然変異（Ｋａｂａｔナンバリング）を含む。いくつかの態様では、ＣＲ２はＱ３８Ｋ置換突然変異からなる。いくつかの態様では、ＣＲ１はＱ３９Ｅ置換突然変異（Ｋａｂａｔナンバリング）を含む。いくつかの態様では、ＣＲ１はＱ３９Ｅ置換突然変異からなる。いくつかの態様では、ＣＤ３を結合する第２の結合ドメインは、荷電領域（ＣＲ３）を含むＶＨドメイン（ＶＨ２）と荷電領域（ＣＲ４）を含むＶＬドメイン（ＶＬ２）を含み、ＶＨ２のＣＲ３はＶＬ２のＣＲ４と電荷対を形成している。いくつかの態様では、ＣＲ３は塩基性アミノ酸残基を含み、ＣＲ４は酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの態様では、ＣＲ３はＱ３９Ｋ置換突然変異（Ｋａｂａｔナンバリング）を含む。いくつかの態様では、ＣＲ３はＱ３９Ｋ置換突然変異からなる。いくつかの態様では、ＣＲ４はＱ３８Ｅ置換突然変異（Ｋａｂａｔナンバリング）を含む。いくつかの態様では、ＣＲ４はＱ３８Ｅ置換突然変異からなる。いくつかの態様では、ＶＬ１ドメインは軽鎖定常ドメイン（ＣＬ１）に連結され、ＶＨ１は第１の重鎖定常ドメイン（ＣＨ１１）に連結され、ここで、ＣＬ１は荷電領域（ＣＲ５）を含み、ＣＨ１１は荷電領域（ＣＲ６）を含み、ＣＨ１１のＣＲ６はＣＬ１のＣＲ５と電荷対を形成する。いくつかの態様では、ＣＲ６は塩基性アミノ酸残基を含み、ＣＲ５は酸性アミノ酸残基を含む。いくつかの態様では、ＣＲ６は、Ｓ１８３Ｋ置換突然変異（ＥＵナンバリング）を含む。いくつかの態様では、ＣＲ６はＳ１８３Ｋ置換突然変異からなる。いくつかの態様では、ＣＲ５はＶ１３３Ｅ置換突然変異（ＥＵナンバリングを含む。いくつかの態様では、ＣＲ５はＶ１３３Ｅ置換突然変異からなる。
他の態様では、ＶＬ２ドメインはＣＬドメイン（ＣＬ２）に連結され、ＶＨ２はＣＨ１ドメイン（ＣＨ１２）に連結され、ＣＬ２は荷電領域（ＣＲ７）を含み、ＣＨ１２は荷電領域（ＣＲ８）を含み、ＣＬ２のＣＲ７はＣＨ１２のＣＲ８と荷電対を形成する。いくつかの態様では、ＣＲ７は塩基性アミノ酸残基を構成し、ＣＲ８は酸性残基を含む。いくつかの態様では、ＣＲ７はＶ１３３Ｋ置換突然変異（ＥＵナンバリングを含む。いくつかの態様では、ＣＲ７はＶ１３３Ｋ置換突然変異からなる。いくつかの態様では、ＣＲ８はＳ１８３Ｅ置換突然変異（ＥＵナンバリング）を含む。いくつかの態様では、ＣＲ８はＳ１８３Ｅ置換突然変異からなる。
他の態様では、ＶＬ２ドメインはＣＬドメイン（ＣＬ２）に連結され、ＶＨ２はＣＨ１ドメイン（ＣＨ１２）に連結され、（ａ）ＣＬ２は、アミノ酸残基Ｆ１１６、Ｌ１３５、Ｓ１７４、Ｓ１７６、および／またはＴ１７８（ＥＵナンバリング）における１つまたは複数の突然変異を含み、（ｂ）ＣＨ１２は、アミノ酸残基Ａ１４１、Ｆ１７０、Ｓ１８１、Ｓ１８３、および／またはＶ１８５（ＥＵナンバリング）における１つまたは複数の突然変異を含む。いくつかの態様では、ＣＬ２は以下の置換突然変異のうちの１つまたは複数を含む。Ｆ１１６Ａ、Ｌ１３５Ｖ、Ｓ１７４Ａ、Ｓ１７６Ｆ、および／またはＴ１７８Ｖ。いくつかの態様では、ＣＬ２は以下の置換突然変異を含む。Ｆ１１６Ａ、Ｌ１３５Ｖ、Ｓ１７４Ａ、Ｓ１７６Ｆ、およびＴ１７８Ｖ。いくつかの態様では、ＣＨ１２は以下の置換突然変異のうちの１つまたは複数を含む。Ａ１４１Ｉ、Ｆ１７０Ｓ、Ｓ１８１Ｍ、Ｓ１８３Ａ、および／またはＶ１８５Ａ。いくつかの態様では、ＣＨ１２は以下の置換突然変異を含む。Ａ１４１Ｉ、Ｆ１７０Ｓ、Ｓ１８１Ｍ、Ｓ１８３Ａ、およびＶ１８５Ａ。いくつかの態様では、抗ＦｃＲＨ５抗体は、１つまたは複数の重鎖定常ドメインを含み、ここで、１つまたは複数の重鎖定常ドメインは、第１のＣＨ２ドメイン（ＣＨ２１）、第１のＣＨ３ドメイン（ＣＨ３１）、第２のＣＨ２ドメイン（ＣＨ２２）、および第２のＣＨ３ドメイン（ＣＨ３２）を含む。いくつかの態様では、１つまたは複数の重鎖定常ドメインの少なくとも１つは、別の重鎖定常ドメインと対になっている。いくつかの態様では、ＣＨ３１およびＣＨ３２はそれぞれ、突起（Ｐ１）または空洞（Ｃ１）を含み、ＣＨ３１におけるＰ１またはＣ１は、ＣＨ３２におけるＣ１またはＰ１にそれぞれ位置決め可能である。いくつかの態様では、ＣＨ３１およびＣＨ３２は、Ｐ１とＣ１との間の界面で会合する。いくつかの態様では、ＣＨ２１およびＣＨ２２はそれぞれ、（Ｐ２）または空洞（Ｃ２）を構成し、ＣＨ２１におけるＰ２またはＣ２は、ＣＨ２２におけるＣ２またはＰ２にそれぞれ位置決め可能である。いくつかの態様では、ＣＨ２１およびＣＨ２２は、Ｐ２とＣ２との間の界面で会合する。
Ｊ．組換え方法および組成物
本明細書に開示される抗体、例えば、本明細書中に開示されるような二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されるような組換えの方法および組成物を使用して作製され得る。一実施形態では、本明細書に記載の抗体、例えば抗ＦｃＲＨ５抗体（例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体）をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列および／または抗体のＶＨを構成するアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖および／または重鎖）をコードしていてもよい。別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３抗体をコードする単離核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列および／または抗体のＶＨを構成するアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖および／または重鎖）をコードしていてもよい。さらなる実施形態では、そのような核酸を含む１つまたは複数のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。さらなる一実施形態では、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施形態では、宿主細胞は以下を含む（例えば、以下を用いて形質転換されている）。（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列と、抗体のＶＨを含むアミノ酸配列とをコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、および抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクター。一実施形態では、宿主細胞は、真核生物のもの、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。一実施形態では、抗体、例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の作製方法が提供され、本方法は、上に提供されるように、抗体の発現に適した条件下で、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養することと、および任意に、宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から抗体を回収することと、を含む。
抗体、例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体の組換え産生のために、例えば上記のような、抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞内でのさらなるクローニングおよび／または発現のために１つまたは複数のベクターに挿入される。このような核酸は、従来の手順を用い（例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを用いることによって）、容易に単離され、配列決定されてもよい。
１．二重特異性抗体を製造するための２細胞法
いくつかの態様では、本明細書に開示される抗体（例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体）は、２つの宿主細胞株を含む方法を使用して製造される。いくつかの態様において、抗体の第１のアーム（例えば、ホール領域を含む第１のアーム）が第１の宿主細胞株で産生され、抗体の第２のアーム（例えば、ノブ領域を構成する第２のアーム）が第２の宿主細胞株で産生される。抗体のアームは宿主細胞株から精製され、インビトロで組み立てられる。
２．二重特異性抗体を製造するための１細胞法
いくつかの態様では、本明細書に開示される抗体（例えば、二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体）は、単一の宿主細胞株を含む方法を使用して製造される。いくつかの態様において、抗体の第１のアーム（例えば、ホール領域を構成する第１のアーム）および抗体の第２のアーム（例えば、ノブ領域を構成する第２のアーム）は、単一の宿主細胞株中で産生され、そして単一の宿主細胞株から精製される。好ましくは、第１のアームおよび第２のアームは、宿主細胞において同等のレベルで発現され、例えば、両方とも宿主細胞において高レベルで発現される。類似のレベルの発現は、効率的なＴＤＢ生産の可能性を高め、ＴＤＢ構成要素の軽鎖（ＬＣ）ミスペアリングの可能性を減少させる。抗体の第１のアームおよび第２のアームは、それぞれ、本明細書のセクションＩＩ（Ｉ）（７）に記載されているように、電荷対を導入するアミノ酸置換突然変異をさらに含んでいてもよい。電荷対は、二重特異性抗体の各アームの重鎖と軽鎖のコグナート対のペアリングを促進し、ミスペアリングを最小限に抑えることができる。
３．宿主細胞
抗体コード化ベクターのクローニングまたは発現のための好適な宿主細胞には、本明細書に記載の原核細胞または真核細胞が含まれる。例えば、抗体は、特に、グリコシル化およびエフェクター機能が必要とされていない場合には、細菌中で産生されてもよい。細菌における抗体フラグメントおよびポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、および同第５，８４０，５２３号を参照されたい。（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）における抗体フラグメントの発現を記載するＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４も参照されたい）発現後、本発明の抗体は、細菌細胞ペーストから可溶性画分で単離されてもよく、さらに精製されてもよい。
原核生物に加えて、糸状菌や酵母等の真核生物は、抗体をコードするベクターのクローニングまたは発現宿主として適しており、その中には、グリコシル化経路が「ヒト化」された菌株や酵母株が含まれ、その結果、部分的または完全にヒトのグリコシル化パターンを有する抗体が産生される。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）、およびＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６）を参照されたい。
また、グリコシル化抗体を発現させるのに適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物および脊椎動物）に由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞および昆虫細胞が挙げられる。多数のバキュロウイルス株が同定されており、昆虫細胞と組み合わせて使用することができ、特にスポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞のトランスフェクションに使用することができる。
植物細胞培養物も、宿主として利用することができる。例えば、（トランスジェニック植物において抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載している）米国特許第５，９５９，１７７号、米国特許第６，０４０，４９８号、米国特許第６，４２０，５４８号、米国特許第７，１２５，９７８号および米国特許第６，４１７，４２９号を参照されたい。
脊椎動物細胞も、宿主として使用され得る。例えば、懸濁物中で成長するように適合した哺乳動物細胞株が有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株；ヒト胎児腎臓系統（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）｛ｔｃ “Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６＼＼：５９（１９７７））”＼ｆ Ｄ｝に記載の２９３細胞または２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）｛ｔｃ Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３＼＼：２４３－２５１（１９８０）を参照されたい。＼ｆ Ｄ｝に記載のＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌腫細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載のＴＲＩ細胞；ＭＲＣ ５細胞；およびＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ならびにＹ０、ＮＳ０、およびＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に好適なある特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）。
Ｋ．免疫コンジュゲート
本発明はまた、化学療法剤もしくは化学療法薬、増殖阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、もしくはそれらのフラグメント）、または放射性同位体等の１つまたは複数の細胞傷害性薬剤とコンジュゲートされた、本明細書に開示される抗体、例えば、本明細書に開示される二重特異性抗ＦｃＲＨ５／ＣＤ３抗体を含む、免疫コンジュゲートを提供する。
一実施形態では、免疫コンジュゲートは、抗体が、メイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号明細書、同第第５，４１６，０６４号明細書および欧州特許第０４２５２３５号明細書参照）；モノメチルオーリスタチン薬物部位ＤＥおよびＤＦ（ＭＭＡＥおよびＭＭＡＦ）などのオーリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号明細書および同第５，７８０，５８８号明細書、および同第７，４９８，２９８号明細書参照）；ドラスタチン；カリケアマイシンまたはその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号明細書、同第第５，７１４，５８６号明細書、同第５，７３９，１１６号明細書、同第５，７６７，２８５号明細書、同第５，７７０，７０１号明細書、同第５，７７０，７１０号明細書、同第５，７７３，００１号明細書および同第５，８７７，２９６号明細書；Ｈｉｎｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６～３３４２（１９９３）；およびＬｏｄｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２５～２９２８（１９９８）参照）；ダウノマイシンまたはドキソルビシンなどのアントラサイクリン（Ｋｒａｔｚら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７～５２３（２００６）；Ｊｅｆｆｒｅｙら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １６：３５８～３６２（２００６）；Ｔｏｒｇｏｖら、Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７～７２１（２００５）；Ｎａｇｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：８２９～８３４（２０００）；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：１５２９～１５３２（２００２）；Ｋｉｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６～４３４３（２００２）；および米国特許第６，６３０，５７９号明細書参照）；メトトレキサート；ビンデシン；ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセルおよびオルタタキセルなどのタキサン；トリコテセン；およびＣＣ１０６５を含むが、これらに限定されない１つまたは複数の薬剤にコンジュゲートされた抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。
別の実施形態では、免疫コンジュゲートは、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性フラグメント、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからの）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンシンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ－Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、およびトリコテセンを含むが、これらに限定されない、酵素的活性毒素またはそのフラグメントにコンジュゲートされる、本明細書に開示される抗体、例えば、本明細書に記載される二重特異性抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体を含む。
別の実施形態では、免疫コンジュゲートは、放射性原子にコンジュゲートされて放射性コンジュゲートを形成する、本明細書に開示される抗体、例えば、本明細書に記載される二重特異性ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３抗体を含む。放射性コンジュゲートの産生には、様々な放射性同位体が利用可能である。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位元素が挙げられる。検出のために用いられる場合、放射性コンジュゲートは、シンチグラフ研究用の放射性原子、例えばｔｃ９９ｍまたはＩ１２３、あるいは核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージング（磁気共鳴イメージング、ＭＲＩとしても知られる）のためのスピン標識（ここでもヨウ素－１２３、ヨウ素－１３１、インジウム－１１１、フッ素－１９、炭素－１３、窒素－１５、酸素－１７、ガドリニウム、マンガンまたは鉄等）を含み得る。
抗体と細胞傷害性薬剤とのコンジュゲートは、種々の二官能性タンパク質カップリング剤、例えばＮ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えばジメチルアジピミダートＨＣｌ）、活性エステル（例えばジスクシンイミジルスベレート）、アルデヒド（例えばグルタルアルデヒド）、ビスアジド化合物（例えばビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス－ジアゾニウム誘導体（例えばビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えばトルエン２，６－ジイソシアネート）、および二活性フッ素化合物（例えば１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン）を使用して作製することができる。例えば、リシンイムノトキシンは、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８（１９８７）に記載されているようにして調製することができる。炭素－１４－標識１－イソチオシアナトベンジル－３－メチルジエチレントリアミン五酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドの抗体へのコンジュゲートのための例示的キレート剤である。国際公開第９４／１１０２６号を参照されたい。リンカーは、細胞内において細胞傷害性薬物の放出を容易にする「切断可能リンカー」であってもよい。例えば、酸に不安定なリンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、感光性リンカー、ジメチルリンカー、またはジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７－１３１（１９９２）；米国特許第５，２０８，０２０号）を使用してもよい。
本明細書の免疫コンジュゲートまたはＡＤＣは、市販されている（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ．、Ｕ．Ｓ．Ａから）、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ－ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、およびスルホ－ＳＭＰＢ、ならびにＳＶＳＢ（スクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート）を含むが、これらに限定されない架橋剤試薬で調製される、このようなコンジュゲートを明示的に企図するが、これらに限定されない。
Ｌ．医薬組成物および製剤
本明細書に記載の治療剤（例えば、抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体およびコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロン））の医薬組成物および製剤は、所望の純度を有するそのような治療剤を１つまたは複数の任意の薬学的に許容され得る担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で混合することによって調製することができる。薬学的に許容され得る担体は、一般に、用いられる投薬量および濃度でレシピエントに非毒性であり、限定されないが、緩衝液、例えば、Ｌ－ヒスチジン／氷酢酸（例えば、ｐＨ５．８）、リン酸、クエン酸、および他の有機酸；スクロースなどの等張化剤；Ｌ－メチオニンなどの安定剤；Ｎ－アセチル－ＤＬ－トリプトファン、アスコルビン酸、メチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）、ならびに／またはポリソルベート２０もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容され得る担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などのヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤をさらに含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰおよび使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号および同第２００６／０１０４９６８号に記載される。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰを、１つまたは複数のさらなるグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と組合せる。
例示的な凍結乾燥した抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載される。水性抗体製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号および国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されているものが含まれ、後者の製剤には、ヒスチジン－酢酸緩衝液が含まれる。
本明細書の製剤はまた、処置される特定の適応症に対して必要であれば、２つ以上の活性成分を含有してもよく、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有する２つ以上の活性成分を含有してもよい。例えば、追加の治療剤（例えば、化学療法剤、細胞傷害性薬剤、増殖阻害剤、および／または抗ホルモン剤、例えば、本明細書において上記で言及されたもの）をさらに提供することが望ましい場合がある。このような活性成分は、適切には、意図される目的にとって有効な量で組み合わされて存在する。
活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルにより、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、およびナノカプセル）内、またはマクロ乳濁液中にも取り込まれ得る。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
徐放性調製物が調製されてもよい。徐放性調製物の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが含まれ、これらのマトリクスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。
インビボ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌性は、例えば、滅菌ろ過膜を通したろ過によって容易に達成され得る。
ＩＩＩ．製造品
本発明の別の態様では、上述した障害の処置、予防および／または診断に有用な物質を含有する製造品が提供される。例えば、本明細書に開示される方法のいずれかで使用するための製造品が提供される。製造品は、容器と、容器上のまたは容器に関連付けられたラベルまたは添付文書を含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ＩＶ溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。容器は、症状を処置、予防、および／または診断するのに有効な別の組成物と単独でまたは組み合わせて使用される組成物を保持し、無菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針によって穿孔可能なストッパを有するバイアルであってもよい）。本組成物中の少なくとも１つの活性剤は、本明細書に記載される抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体であり得る。いくつかの例では、組成物中の少なくとも１つの活性剤は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）、ＩＭｉＤ（例えば、ポマリドミド、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロン）、またはそれらの組合せであり得る。
いくつかの態様では、製造品は、少なくとも２つの容器（例えば、バイアル）を含み、第１の容器は、Ｃ１Ｄ１（サイクル１、用量１）に適した量の組成物を保持し、第２の容器は、Ｃ１Ｄ２（サイクル１、用量２）に適した量の組成物を保持する。いくつかの態様では、製造品は、少なくとも３つの容器（例えば、バイアル）を含み、第１の容器は、Ｃ１Ｄ１に適した量の組成物を保持し、第２の容器は、Ｃ１Ｄ２に適した量の組成物を保持し、第３の容器は、Ｃ１Ｄ３に適した量の組成物を保持する。いくつかの態様では、容器（例えば、バイアル）は、異なるサイズであってもよく、例えば、それらが含有する組成物の量に比例するサイズを有してもよい。意図された用量に比例する容器（例えば、バイアル）を含む製造品は、例えば、利便性を高め、廃棄物を最小限に抑え、および／または費用対効果を高めることができる。ラベルまたは添付文書は、組成物が選択された症状（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性または難治性のＭＭ、例えば、Ｒ／Ｒ ＭＭのための４Ｌ＋処置）を処置するために使用されることを示し、本明細書に記載の投与レジメンの少なくとも１つに関する情報をさらに含む。さらに、製造品は、（ａ）本明細書に記載される抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む組成物をその中に収容した第１の容器、および（ｂ）さらなる細胞傷害性薬剤、またはその他の治療剤を含む組成物をその中に収容した第２の容器を含み得る。これに代えて、またはこれに加えて、製造品は、薬学的に許容され得る緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液およびデキストロース溶液を含む第２の（または第３の）容器をさらに備えていてもよい。キットまたは製造品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針およびシリンジなど、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
いくつかの態様では、製造品は、本発明の方法を実施するためのものであり、例えば、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象（例えば、トリプルクラスの難治性ＭＭを有する対象）の処置に使用するための、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を含有するキットである。いくつかの例では、二重特異性抗体の単一標的用量（例えば、４０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３２ｍｇ、１６０ｍｇ、１９８ｍｇ、または２５２ｍｇ）が提供される。いくつかの例では、二重特異性抗体の第１の段階上昇用量（例えば、３．３ｍｇまたは３．６ｍｇ）および標的用量（例えば、４０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３２ｍｇ、１６０ｍｇ、１９８ｍｇ、または２５２ｍｇ）が提供される。いくつかの例では、二重特異性抗体の第１の段階上昇用量（例えば、０．３ｍｇ）、第２の段階上昇用量（例えば、３．３ｍｇまたは３．６ｍｇ）、および標的用量（例えば、４０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３２ｍｇ、１６０ｍｇ、１９８ｍｇ、または２５２ｍｇ）が提供される。いくつかの例では、二重特異性抗体は、セボスタマブであり得る。いくつかの実施形態では、キットは、二重特異性抗体の保存および／または投与に適した１つまたは複数の試薬（例えば、緩衝剤、防腐剤および／または希釈剤）をさらに含有し得る。二重特異性抗体（例えば、セボスタマブ）および／または１つまたは複数の試薬は、液体または凍結乾燥粉末の形態であり得、１つまたは複数の容器内に保存され得る。キットはまた、使用説明書を含むことができる。
例えば、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置するためのキットが本明細書において提供され、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化治療剤を以前に受けたことがあり、キットは、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体と、二重特異性抗体を対象に、（ｉ）少なくとも第１の２１日間の投与サイクル（Ｃ１）で二重特異性抗体を対象に投与することを含む第１のフェーズであって、Ｃ１の１日目および２日目に二重特異性抗体を対象に投与することを含む第１のフェーズ；ならびに（ｉｉ）１回または複数回の２１日間の投与サイクルを含む第２のフェーズであって、二重特異性抗体を対象にＱ３Ｗで投与することを含む第２のフェーズ、を含む投与レジメンで投与するための説明書とを含む。
別の例では、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置するためのキットであって、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体と、少なくとも第１の２１日間の投与サイクルを含む投与レジメンで二重特異性抗体を対象に投与するための説明書とを含むキットが本明細書において提供され、第１の２１日間の投与サイクルは、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）および第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１は約０．２ｍｇ～約０．４ｍｇであり、第１の投与サイクルの１日目に対象に投与され、Ｃ１Ｄ２は約３．１ｍｇ～約３．４ｍｇであり、第１の投与サイクルの２日目に対象に投与され、Ｃ１Ｄ３はＣ１Ｄ２よりも多い。
別の例では、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置するためのキットが本明細書において提供され、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化ＴＤＢ抗体を以前に受けたことがあり、キットは、セボスタマブと、単剤療法としてセボスタマブを対象に、（ｉ）第１の投与サイクル（Ｃ１）でセボスタマブを対象に投与することを含む第１のフェーズ；および（ｉｉ）セボスタマブを対象Ｑ３Ｗで（例えば、対象が疾患進行、許容できない毒性または死亡を経験するまで）投与することを含む第２のフェーズを含む投与レジメンで投与するための説明書とを含み、第１および第２のフェーズの各投与サイクルは２１日間の投与サイクルであり、セボスタマブは、対象に、（ｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および第１のフェーズ中に、Ｃ１の２日目に３．３ｍｇの第２の段階上昇用量として；（ｉｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の８日目に１６０ｍｇの標的用量で；および（ｉｉｉ）第２のフェーズ中に、各投与サイクルの１日目に１６０ｍｇの標的用量で投与される。
別の例では、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置するためのキットが本明細書において提供され、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化ＴＤＢ抗体を以前に受けたことがあり、キットは、セボスタマブと、単剤療法としてセボスタマブを対象に、（ｉ）第１の投与サイクル（Ｃ１）でセボスタマブを対象に投与することを含む第１のフェーズ；および（ｉｉ）セボスタマブを対象Ｑ３Ｗで（例えば、対象が疾患進行、許容できない毒性または死亡を経験するまで）投与することを含む第２のフェーズを含む投与レジメンで投与するための説明書とを含み、第１および第２のフェーズの各投与サイクルは２１日間の投与サイクルであり、セボスタマブは、対象に、（ｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および第１のフェーズ中に、Ｃ１の２日目に３．３ｍｇの第２の段階上昇用量として；（ｉｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の９日目に１６０ｍｇの標的用量で；および（ｉｉｉ）第２のフェーズ中に、各投与サイクルの１日目に１６０ｍｇの標的用量で投与される。
別の例では、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置するためのキットが本明細書において提供され、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化ＴＤＢ抗体を以前に受けたことがあり、キットは、セボスタマブと、単剤療法としてセボスタマブを対象に、（ｉ）第１の投与サイクル（Ｃ１）でセボスタマブを対象に投与することを含む第１のフェーズ；および（ｉｉ）セボスタマブを対象Ｑ３Ｗで（例えば、対象が疾患進行、許容できない毒性または死亡を経験するまで）投与することを含む第２のフェーズを含む投与レジメンで投与するための説明書とを含み、第１および第２のフェーズの各投与サイクルは２１日間の投与サイクルであり、セボスタマブは、対象に、（ｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および第１のフェーズ中に、Ｃ１の２日目に３．６ｍｇの第２の段階上昇用量として；（ｉｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の８日目に１６０ｍｇの標的用量で；および（ｉｉｉ）第２のフェーズ中に、各投与サイクルの１日目に１６０ｍｇの標的用量で投与される。
別の例では、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置するためのキットが本明細書において提供され、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化ＴＤＢ抗体を以前に受けたことがあり、キットは、セボスタマブと、単剤療法としてセボスタマブを対象に、（ｉ）第１の投与サイクル（Ｃ１）でセボスタマブを対象に投与することを含む第１のフェーズ；および（ｉｉ）セボスタマブを対象Ｑ３Ｗで（例えば、対象が疾患進行、許容できない毒性または死亡を経験するまで）投与することを含む第２のフェーズを含む投与レジメンで投与するための説明書とを含み、第１および第２のフェーズの各投与サイクルは２１日間の投与サイクルであり、セボスタマブは、対象に、（ｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および第１のフェーズ中に、Ｃ１の２日目に３．６ｍｇの第２の段階上昇用量として；（ｉｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の９日目に１６０ｍｇの標的用量で；および（ｉｉｉ）第２のフェーズ中に、各投与サイクルの１日目に１６０ｍｇの標的用量で投与される。
別の例では、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置するためのキットが本明細書において提供され、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化ＣＡＲ－Ｔを以前に受けたことがあり、キットは、セボスタマブと、単剤療法としてセボスタマブを対象に、（ｉ）第１の投与サイクル（Ｃ１）でセボスタマブを対象に投与することを含む第１のフェーズ；および（ｉｉ）セボスタマブを対象Ｑ３Ｗで（例えば、対象が疾患進行、許容できない毒性または死亡を経験するまで）投与することを含む第２のフェーズを含む投与レジメンで投与するための説明書とを含み、第１および第２のフェーズの各投与サイクルは２１日間の投与サイクルであり、セボスタマブは、対象に、（ｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および第１のフェーズ中に、Ｃ１の２日目に３．３ｍｇの第２の段階上昇用量として；（ｉｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の８日目に１６０ｍｇの標的用量で；および（ｉｉｉ）第２のフェーズ中に、各投与サイクルの１日目に１６０ｍｇの標的用量で投与される。
別の例では、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置するためのキットが本明細書において提供され、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化ＣＡＲ－Ｔを以前に受けたことがあり、キットは、セボスタマブと、単剤療法としてセボスタマブを対象に、（ｉ）第１の投与サイクル（Ｃ１）でセボスタマブを対象に投与することを含む第１のフェーズ；および（ｉｉ）セボスタマブを対象Ｑ３Ｗで（例えば、対象が疾患進行、許容できない毒性または死亡を経験するまで）投与することを含む第２のフェーズを含む投与レジメンで投与するための説明書とを含み、第１および第２のフェーズの各投与サイクルは２１日間の投与サイクルであり、セボスタマブは、対象に、（ｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および第１のフェーズ中に、Ｃ１の２日目に３．３ｍｇの第２の段階上昇用量として；（ｉｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の９日目に１６０ｍｇの標的用量で；および（ｉｉｉ）第２のフェーズ中に、各投与サイクルの１日目に１６０ｍｇの標的用量で投与される。
別の例では、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置するためのキットが本明細書において提供され、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化ＡＤＣを以前に受けたことがあり、キットは、セボスタマブと、単剤療法としてセボスタマブを対象に、（ｉ）第１の投与サイクル（Ｃ１）でセボスタマブを対象に投与することを含む第１のフェーズ；および（ｉｉ）セボスタマブを対象Ｑ３Ｗで（例えば、対象が疾患進行、許容できない毒性または死亡を経験するまで）投与することを含む第２のフェーズを含む投与レジメンで投与するための説明書とを含み、第１および第２のフェーズの各投与サイクルは２１日間の投与サイクルであり、セボスタマブは、対象に、（ｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および第１のフェーズ中に、Ｃ１の２日目に３．３ｍｇの第２の段階上昇用量として；（ｉｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の８日目に１６０ｍｇの標的用量で；および（ｉｉｉ）第２のフェーズ中に、各投与サイクルの１日目に１６０ｍｇの標的用量で投与される。
別の例では、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置するためのキットが本明細書において提供され、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化ＡＤＣを以前に受けたことがあり、キットは、セボスタマブと、単剤療法としてセボスタマブを対象に、（ｉ）第１の投与サイクル（Ｃ１）でセボスタマブを対象に投与することを含む第１のフェーズ；および（ｉｉ）セボスタマブを対象Ｑ３Ｗで（例えば、対象が疾患進行、許容できない毒性または死亡を経験するまで）投与することを含む第２のフェーズを含む投与レジメンで投与するための説明書とを含み、第１および第２のフェーズの各投与サイクルは２１日間の投与サイクルであり、セボスタマブは、対象に、（ｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および第１のフェーズ中に、Ｃ１の２日目に３．３ｍｇの第２の段階上昇用量として；（ｉｉ）第１のフェーズ中に、Ｃ１の９日目に１６０ｍｇの標的用量で；および（ｉｉｉ）第２のフェーズ中に、各投与サイクルの１日目に１６０ｍｇの標的用量で投与される。
別の例では、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象の処置に使用するためのＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を含有するキットが本明細書において提供され、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化治療剤を以前に受けたことがあり、処置は、対象に二重特異性抗体を、（ｉ）第１の２１日間の投与サイクル（Ｃ１）を含む第１のフェーズであって、Ｃ１の１日目、２日目、および８日目に二重特異性抗体を対象に投与することを含む第１のフェーズ；および（ｉｉ）１回または複数回の２１日間の投与サイクルを含む第２のフェーズであって、二重特異性抗体を対象にＱ３Ｗで投与することを含む第２のフェーズ、を含む投与レジメンで投与することを含む。
別の例では、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象の処置に使用するためのＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を含有するキットが本明細書において提供され、対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化治療剤を以前に受けたことがあり、処置は、対象に二重特異性抗体を、（ｉ）第１の２１日間の投与サイクル（Ｃ１）を含む第１のフェーズであって、Ｃ１の１日目、２日目、および９日目に二重特異性抗体を対象に投与することを含む第１のフェーズ；および（ｉｉ）１回または複数回の２１日間の投与サイクルを含む第２のフェーズであって、二重特異性抗体を対象にＱ３Ｗで投与することを含む第２のフェーズ、を含む投与レジメンで投与することを含む。
別の例では、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象の処置に使用するためのＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を含有するキットが本明細書において提供され、処置は、少なくとも第１の２１日間の投与サイクルを含む投与レジメンでＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を対象に投与することを含み、第１の投与サイクルは、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）および第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１は、約０．２ｍｇ～約０．４ｍｇであり、第１の投与サイクルの１日目に対象に投与され、Ｃ１Ｄ２は、約３．１ｍｇ～約３．４ｍｇであり、第１の投与サイクルの２日目に対象に投与され、Ｃ１Ｄ３はＣ１Ｄ２よりも多い。
ＩＶ．実施例
以下は、本発明の方法の実施例である。上述の一般的な説明を前提として、種々の他の実施形態を実施することができ、実施例は特許請求の範囲の範囲を限定することを意図しないということが理解される。
実施例１．再発性または難治性（Ｒ／Ｒ）の多発性骨髄腫（ＭＭ）を有する先行Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）曝露患者におけるセボスタマブの有効性および安全性を評価するための、フェーズＩ／ＩＩ非盲検、マルチコホート研究
この実施例は、トリプルクラスの難治性多発性骨髄腫（ＭＭ）およびＢ細胞成熟因子（ＢＣＭＡ）標的化剤への先行曝露を有する患者におけるセボスタマブの有効性、安全性、薬物動態、薬力学および免疫原性を調査する多施設、マルチコホート、非ランダム化、非盲検、フェーズＩ／ＩＩ治験であるプロトコル番号ＣＯ４３４７６（本明細書では「ＣＡＭＭＡ ２」と呼ばれる）を記載する。およそ１２０～１４０人の参加者がこの研究に登録される。
多発性骨髄腫は依然として不治の悪性腫瘍であり、ほとんどの患者は最終的に現在利用可能な処置に対して難治性になる。プロテアソーム阻害薬（ＰＩ）、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、および／または細胞表面タンパク質を標的化するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）（例えば、分化抗原群３８（ＣＤ３８）など）を含む２つ以上の薬物を用いた併用レジメンが、ＭＭのすべての処置ラインで一般的に使用されているが、以前に受けた治療クラスへの再曝露後には奏効率が減少し、奏効期間（ＤＯＲ）が短くなる。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）および欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によって承認された最新のサルベージ療法は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）標的化剤である：抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であるＢＬＥＮＲＥＰ（登録商標）（ベランタマブ・マホドチン）、および自己キメラ抗原受容体Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）であるＡＢＥＣＭＡ（登録商標）（イデカブタゲン・ビロイセル）。これらの治療の他には、患者は限られた選択肢しか残されていない。したがって、ＰＩ、ＩＭｉＤ、抗ＣＤ３８ ｍＡｂおよびＢＣＭＡ標的化剤への曝露後の複数の再発性または難治性（Ｒ／Ｒ）疾患を有する患者に対する新規処置の必要性は満たされていない。
Ａ．目的および評価項目
この研究は、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する参加者におけるセボスタマブの有効性、安全性および薬物動態を評価する。以下のセクションＡ（ｉ）およびＡ（ｉｉ）は、臨床治験のためのＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）Ｅ９（Ｒ１）統計原理（ＦＤＡ ２０２１ｂ）に従った推定値フレームワークを使用して表される研究の主要および副次的有効性目標を示す。この研究の具体的な目的と対応する評価項目の概要を表５に示す。
ｉ．主要有効性目的
・集団：少なくとも１用量の研究処置を受けた、少なくともＰＩ、ＩＭｉＤおよび抗ＣＤ３８剤に対して難治性であるＲ／Ｒ ＭＭを有する参加者であって、包含基準および除外基準によって定義されるような、ＢＣＭＡ標的化ＡＤＣまたはＣＡＲ－Ｔ（コホートＡ１およびＢ１）または二重特異性抗体（コホートＡ２およびＢ２）に先行曝露された参加者。主要有効性分析は、コホートＢ１からのＡＤＣまたはＣＡＲ－Ｔ処置に先行曝露された参加者に対して行われる。
・変数：客観的奏効率（ＯＲＲ）、すなわち、２０１６ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）基準に従って治験責任医師によって評価された、ストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）または部分奏効（ＰＲ）を達成した参加者の割合（表６Ａおよび表６Ｂ参照）。
・要約尺度（推定値）：Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ方法論を使用した推定ＯＲＲおよびその９５％信頼区間（ＣＩ）。
ｉ．副次的有効性目的：
独立審査委員会（ＩＲＣ）によって評価された副次的有効性評価項目ＯＲＲならびに治験責任医師およびＩＲＣによる腫瘍奏効ＣＲ以上およびＶＧＰＲ以上の評価項目の推定値構成要素は、主要有効性推定値について上記のように定義される。ＤＯＲの副次的有効性評価項目の推定値構成要素は以下のように定義される。
・集団：主要分析推定値に対して定義された、客観的奏効（ｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲまたはＰＲ）を達成した参加者
・変数：客観的奏効の最初の発生の日付から、進行性疾患（ＰＤ）または何らかの原因による死亡が記録される最初の日付までの時間間隔（どちらが先に発生した方）。
・要約尺度：特定のランドマーク（すなわち、３ヶ月ごと、および到達した場合の中央値）におけるＤＯＲに関連する生存事象率。
無増悪生存期間（ＰＦＳ）、ＯＳ、最良奏効までの時間（ＴＢＲ）および初回奏効までの時間（ＴＴＲ）の副次的有効性評価項目の推定値構成要素は以下のように定義される。
・集団：主要推定値からの参加者。
・変数：研究処置の最初の投与からそれぞれの目的とする事象の最初の発生までの時間。
・要約尺度：特定のランドマーク（すなわち、３ヶ月ごと、および到達した場合の中央値）におけるそれぞれの評価項目に関連する生存事象率。
副次的有効性評価項目の最小残存病変（ＭＲＤ）陰性の推定値構成要素は以下のように定義される。
・集団：治験責任医師による、ＣＲまたはｓＣＲを達成した主要推定値からの参加者。
・変数：次世代シーケンシング（ＮＧＳ）によるＭＲＤ陰性（＜１０－５）である参加者の割合。
・要約尺度：Ｃｌｏｐｐｅｒ Ｐｅａｒｓｏｎ方法論を用いたＭＲＤ陰性である参加者の推定割合およびその９５％ＣＩ。
この研究の具体的な目的と対応する評価項目の概要を表５に示す。
Ｂ．研究デザイン
これは、トリプルクラスの難治性ＭＭおよびＢＣＭＡ標的化剤への先行曝露を有する患者におけるセボスタマブの有効性および安全性を調査する前向き多施設マルチコホート非ランダム化非盲検フェーズＩ／ＩＩ治験である（目的および評価項目については表５を参照のこと）。およそ１２０～１４０人の参加者がこの研究に登録される。
適格基準を満たすＲ／Ｒ ＭＭの潜在的参加者は、以下に定義されるように、２つの並行コホートのうちの１つに登録される。
１．先行ＢＣＭＡ ＡＤＣまたはＣＡＲ－Ｔコホート：以前にＢＣＭＡ標的化ＡＤＣまたはＢＣＭＡ標的化ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受けたことがあり、トリプルクラスの難治性（少なくともＰＩ、ＩＭｉＤおよび抗ＣＤ３８ ｍＡｂ）である参加者を登録する。１０～２０人の参加者で構成される初期探索コホート（Ａ１）は、０．３ｍｇ（段階上昇分割用量１）、３．３ｍｇ（段階上昇分割用量２）、および１６０ｍｇ（標的用量；ＴＤ）の二段階上昇分割投与レジメンで処置され、本明細書では「０．３／３．３／１６０ｍｇ」と呼ばれる。拡大コホート（Ｂ１）は、用量漸増研究ＧＯ３９７７５（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０３２７５１０３）を含む進行中のフェーズＩ用量漸増研究からの集合データで特定された単剤療法のための推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）でおよそ８０人の参加者を登録する。コホートＡ１およびＢ１の参加者の分割は、以前にＡＤＣで処置された参加者と以前にＣＡＲ－Ｔで処置された参加者とのおよそ１：１である。
２．先行ＢＣＭＡ二重特異性コホート：以前にＢＣＭＡ標的化Ｔ細胞依存性二重特異性（ＴＤＢ）抗体療法を受けたことがあり、トリプルクラスの難治性（少なくとも１つのＰＩ、ＩＭｉＤおよび抗ＣＤ３８ ｍＡｂ）である参加者を登録する。初期探索コホートＡ２（０．３／３．３／１６０ｍｇの投与レジメン）には、およそ１０～２０人の参加者が登録される。最初の１０～２０人の参加者の結果に基づいて、コホートＢ１と同じ用量（ＲＰ２Ｄ）での拡大コホートＢ２を開く。
ＢＣＭＡ標的化ＴＤＢ抗体に先行曝露された参加者は、先行ＢＣＭＡ二重特異性コホートにのみ登録される。ＡＤＣおよびＣＡＲ－Ｔならびに二重特異性に先行曝露された参加者もまた、先行ＢＣＭＡ二重特異性コホートに登録される。
コホートＡ１およびＢ１の参加者は、セボスタマブを２１日間のサイクルでＩＶ注入によって単剤として受ける。ＣＲＳのリスクを軽減するために、１日目の初回用量後にＣＲＳ事象が起こらない場合、セボスタマブを、サイクル１の１日目に０．３ｍｇ、２日目に３．３ｍｇの段階上昇分割投与レジメンとして投与する。以前のセボスタマブ用量の注入終了から次の用量の開始までの最低２０時間は、１日間隔で投与される用量について考慮される。参加者が０．３ｍｇの段階上昇用量の後にＣＲＳを経験した場合、次の用量（３．３ｍｇ）は、ＣＲＳが完全に解消した後、２日目、３日目または４日目に送達される。ＣＲＳ事象の臨床症状に応じて、追加の用量の遅延が必要な場合がある。１６０ｍｇのＴＤをサイクル１の８日目に投与する。ＴＤについては、ＣＲＳ事象の臨床症状に応じて、追加の用量の遅延が必要な場合がある。例えば、１６０ｍｇのＴＤは、サイクル１の９日目以降に投与され得る。サイクル２、１日目（Ｃ２Ｄ１）用量は、サイクル１でＴＤを与えた後、最低７日間与えなければならない。次いで、疾患進行、許容できない毒性、同意の撤回、または死亡のいずれかが最初に起こるまで、その後のサイクルの１日目に標的用量を投与することができる。すべての登録参加者は、サイクル１（段階上昇分割用量１および２）中の各セボスタマブ注入の完了ならびに注入完了後少なくとも４８時間にわたる最初のＴＤ後、進行中のＣＲＳまたは神経毒性の証拠がなくなり、バイタルサインおよび酸素飽和度がベースラインに戻り、すべての異常な臨床検査値および有害事象が解消するまで入院する必要がある。参加者がＩＲＲまたはＣＲＳを伴わずにＴＤ注入でセボスタマブのサイクルを完了すると、その後の注入は入院なしで送達され得る。ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）（トシリズマブ）は、必要に応じて、処置緊急ＣＲＳを経験した参加者に治験実施計画書ガイダンスに従って投与される。
コホートＢ１およびＢ２は、プログラム全体で行われた集合的なフェーズＩ研究からのデータ、ならびに分割段階上昇用量コホートＡ１およびＡ２で観察された予備的有効性に基づいて、単剤療法についてＲＰ２Ｄで開かれる。各コホートは独立して開くことができる。
コホートＡの最初の３人の参加者は、互い違いに募集され、サイクル１中、段階上昇投与時間枠の１～５日目に一度に１人の参加者のみが参加する。次の３人の参加者は、同時に募集されるのではなく、少なくとも２４時間の間隔を空けて再び互い違いに募集される。研究スキーマを図１に示す。
各サイクルの１日目の疾患評価は、治験責任医師およびＩＲＣによるＩＭＷＧ奏効基準（例えば、表６Ａおよび表６Ｂ）に従って行われる。ＩＲＣは、血清タンパク質電気泳動（ＳＰＥＰ）、無血清軽鎖アッセイ（ｓＦＬＣ）、尿タンパク質電気泳動（ＵＰＥＰ）、骨髄生検／吸引物、画像、および必要に応じて他の臨床データの盲検の独立した中央レビューを行う。
安全性に関する以下の停止基準は、研究のすべてのコホートに適用される。
・別の明確に特定可能な原因に起因しない任意のグレード５の有害事象。
・任意のグレード≧４のＣＲＳ事象
・治験責任医師が別の明確に特定可能な原因に起因すると考えていないグレード≧４の神経毒性およびグレード≧３の発作。
・探索コホートＡの１人の患者または患者全体（研究に登録された最低１２人の患者のうち）の１０％が、任意のグレード≧４の確認されたＨＬＨ／ＭＡＳを経験する。
ｉｉ．研究デザインの論拠
治療の進歩にもかかわらず、ＭＭは依然として不治の悪性腫瘍であり、ほとんどの患者は最終的に現在利用可能な処置に対して難治性になる。Ｒ／Ｒ ＭＭに対する単一の標準治療はなく、処置は、年齢、パフォーマンスステータス、併存症、ならびに以前の処置のタイプ、有効性、および耐性を含むいくつかの要因によって影響を受ける。一般に、後続の処置ラインで同じ薬剤および／または薬剤クラスでの再処置を回避することが推奨される（Ｌａｕｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，３０：１００５－１７，２０１６；Ｍｏｒｅａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，２２：ｅ１０５－１８，２０２１）。ＰＩ、ＩＭｉＤおよび抗ＣＤ３８ ｍＡｂが標準治療として初期処置ラインに含まれると、２回目以降の再発における患者の治療選択肢はより制限され、困難になる（Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，３５；１７２２－３１，２０２１）。
ＢＣＭＡ標的化療法は、最近、Ｒ／Ｒ ＭＭ患者の処置における新しい選択肢として採用されている。ＡＤＣであるベランタマブ・マホドチンは、ＰＩ、ＩＭｉＤおよび抗ＣＤ３８ ｍＡｂを含む少なくとも４つの先行治療を受けたＲ／Ｒ ＭＭを有する成人の処置について２０２０年８月にＦＤＡによって迅速承認された最初のＢＣＭＡ標的療法である。同じく２０２０年８月に付与されたＥＭＡによる条件付き承認は、少なくとも４つの以前の処置ラインを受けており、その疾患が少なくともＰＩ、ＩＭｉＤおよび抗ＣＤ３８ ｍＡｂによる処置に対して難治性であり、最後の治療で疾患進行を有した、ＭＭの成人患者の処置のためのものである。極めて重要なＤＲＥＡＭＭ－２研究において３週間ごとに２．５ｍｇ／ｋｇ ＩＶの承認されたベランタマブ・マホドチン用量で処置された患者は、３１％のＯＲＲ、１１ヶ月のＤＯＲ中央値（範囲：４．２～評価不能［ＮＥ］）、および２．８ヶ月のＰＦＳ中央値を示した。更新された分析では、１３．７ヶ月のＯＳが報告された（Ｌｏｎｉａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，２１：２０７－２１，２０２０；Ｌｏｎｉａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，１２７：４１９８－２１２，２０２１）。ＢＣＭＡ標的化ＣＡＲ Ｔ細胞療法であるＩｄｅｃａｂｔａｇｅｎｅ ｖｉｃｌｅｕｃｅｌは、ＫａｒＭＭａ治験に基づいて、ＰＩ、ＩＭｉＤおよび抗ＣＤ３８ ｍＡｂを含む４回以上の先行治療後のＲ／Ｒ ＭＭを有する成人の処置のために、２０２１年３月にＦＤＡによって承認された。ｉｄｅ－ｃｅｌで処置された患者は、７３％のＯＲＲ、８．８ヶ月のＰＦＳ中央値、および１９．４ヶ月のＯＳ中央値を示し、１３．３ヶ月の追跡中央値を示した（Ｍｕｎｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８４：７０５－１６，２０２１）。他のＢＣＭＡ標的療法、特にシルタカブタゲン・オートロイセル（ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ）および他の二重特異性抗体療法を含むＣＡＲ Ｔ細胞療法が現在開発中である。したがって、これらの治療を受けている患者の割合は今後数年で増加すると予想され、ＢＣＭＡ後の参加者セグメントは、新たな満たされていない医学的必要性になる。
現在、ＢＣＭＡ標的療法後に再発する患者のために承認された治療法はなく、ＢＣＭＡ標的化剤後に進行または再発する患者に関するデータは限られている。ＢＣＭＡ標的療法に対する耐性機構は完全には理解されていないが、新たに出てきたデータは、１つの機構としてＢＣＭＡの喪失を示唆しており、サブクローンＢＣＭＡ遺伝子の欠失および可能性のある他の原因として抗ＢＣＭＡ療法によって生成された選択圧後の既存のＢＣＭＡ陰性または低発現サブクローンの優勢な増殖を伴う（Ｓａｍｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ，１２：８６８，２０２１；Ｔｒｕｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖ．，５：３７９４－８，２０２１）。遡及的な単一施設チャートレビューが、ＢＣＭＡ標的療法を受けた４７人の患者の転帰を分析した：追跡期間の中央値は６ヶ月で、２２人の患者（４６．８％）が疾患進行を有し、１８人の患者がその後の療法を受けた。ＢＣＭＡ標的化処置（例えば、注入化学療法、エロツズマブおよびセリネクソールに基づくレジメンを用いる）後にその後の治療を受けた１８人の患者の中で、推定１２ヶ月ＯＳ率は５１．５％であった（Ｐａｕｌｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｆｔｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｎ ａ ＢＣＭＡ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ：ａ ｓｉｎｇｌｅ－ｃｅｎｔｅｒ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．２０２０。ａｓｈ．ｃｏｎｆｅｘ．ｃｏｍ／ａｓｈ／２０２０／ｗｅｂｐｒｏｇｒａｍ／Ｐａｐｅｒ１４１６３７．ｈｔｍｌから入手可能）。ＣＡＲ－Ｔ処置後の２８人の患者に焦点を当てた更新された報告は、初期処置に対する最良奏効を４６％ＯＲＲで示した（７人がＣＲ、５人がＶＧＰＲ、１人がＰＲ、７人が安定疾患（ＳＤ）、８人がＰＤ）。進行までの時間中央値は、ＣＡＲ－Ｔ後の初期処置については１０５日間（９５％ＣＩ：７８～２０４）であった（Ｖａｎ Ｏｅｋｅｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１３８（Ｓｕｐｐｌ １）：２７０４，２０２１）。これらの患者の大部分は、２ライン以上のその後の治療を受けたことから、この処置段階で利用可能なレジメンでは永続的な奏効を達成することが困難であり、標準的なケアがないため、治療の選択は、毒性、患者の併存症、および施設／医師の選好を含む複数の因子に依存し得ることが示唆される。初期のデータは、ＣＡＲ－Ｔ再処置が限られた利益に関連することを示唆している。ＫａｒＭＭａ研究においてｉｄｅ－ｃｅｌで再処置した２８人の患者のうち、６人の患者（２１％）のみが２回目の奏効を達成し、ＤＯＲは１．９～６．８ヶ月の範囲であった（Ｍｕｎｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３８４：７０５－１６，２０２１）。
したがって、先行するＢＣＭＡ標的療法による処置に応答しなかったまたは処置後に再発した患者のための新規な作用機序および新たな標的を有するより効果的な治療的介入の開発は、重要な優先事項である。
この研究（ＣＯ４３４７６）は、図１に詳述されているように、薬物のクラス、先行ＢＣＭＡ ＡＤＣまたはＣＡＲ－Ｔコホートおよび先行ＢＣＭＡ二重特異性コホートに基づいて、以前にＢＣＭＡ標的療法を受けたことがある参加者を２つのコホートに登録する。ＢＣＭＡ標的化Ｔ細胞二重特異性はまだ初期開発にあり、ＴＤＢ抗体シーケンシングについてはほとんど知られていないので、ＢＣＭＡ標的ＴＤＢ抗体を受けた参加者は、別個の調査の先行ＢＣＭＡ二重特異性コホートに含まれる。
ｉｉｉ．先行ＢＣＭＡ標的療法後の再発性または難治性多発性骨髄腫を有する参加者におけるセボスタマブ処置の根拠
セボスタマブは、１つのアームでＦｃＲＨ５に結合し、他方のアームでＴ細胞の表面上のＣＤ３に結合するヒト化完全長ＩｇＧ１ ＴＤＢ抗体である。非臨床研究では、ＦｃＲＨ５は、Ｂ細胞、形質細胞およびＭＭ細胞によって選択的に発現され、他の組織では発現が知られていないことが分かった。セボスタマブはＦｃＲＨ５発現細胞に対して活性であり、標的細胞上の低レベルのＦｃＲＨ５発現は細胞死滅に十分である。Ｒ／Ｒ ＭＭにおけるセボスタマブの臨床活性は、ＭＭのための確立された治療法が適切で利用可能でないか、またはこれらの確立された治療法に忍容性でないＲ／Ｒ ＭＭ患者におけるセボスタマブの安全性および薬物動態を評価する進行中のフェーズＩ多施設非盲検用量漸増試研究（研究ＧＯ３９７７５）で実証されている。
要約すると、Ｒ／Ｒ ＭＭを有する患者、特にトリプルクラスの難治性であり、ＢＣＭＡ標的化剤を受けたことがある患者は、処置選択肢がほとんどなく、満たされていない必要性が高い領域を表す。セボスタマブは、既存の治療を超える有意な利益を提供し得、セボスタマブ処置で観察された好ましいベネフィット－リスクプロファイルは、Ｒ／Ｒ ＭＭのこれらの選択された集団におけるセボスタマブのさらなる評価を支持する。
ｉｖ．主要評価項目の理論的根拠
主要有効性評価項目は、ＩＭＷＧ基準（例えば、表６Ａおよび表６Ｂ）に基づく客観的奏効（ｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲまたはＰＲ）を有する参加者の割合として定義される、治験責任医師が評価したＯＲＲである。
ｖ．トシリズマブを用いたサイトカイン放出症候群の処置の根拠
サイトカイン放出症候群は、過度で持続的な免疫応答中に免疫エフェクター細胞または標的細胞によるサイトカインの過剰放出によって引き起こされる、潜在的に生命を脅かす症候群である。サイトカイン放出症候群は、病原性病原体による感染を含む様々な因子によって、または免疫応答を活性化もしくは増強し、顕著かつ持続的な免疫応答をもたらす薬物によって引き起こされ得る。
誘因物質にかかわらず、重度または生命を脅かすＣＲＳは医学的緊急事態である。うまく管理されない場合、それは重大な障害をもたらす可能性があり、または致命的である。
サイトカイン放出症候群は、インターフェロン（ＩＦＮ）－γ、インターロイキン（ＩＬ）－６および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－αレベルの顕著な上昇を含む、広範囲のサイトカインの上昇に関連する。現れた証拠は、中心的なメディエータとしてＣＲＳとＩＬ－６を関連付ける。インターロイキン６は、様々な細胞型により産生される炎症誘発性の多機能サイトカインであり、Ｔ細胞活性化を含む多種多様な生理学プロセスに関与することが示されている。誘発剤にかかわらず、ＣＲＳは高いＩＬ－６レベルと関連し（Ｐａｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．，２：１７，２００４；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４；Ｄｏｅｓｓｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｈｏｌｚｅｒ，Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４：ｅ３９，２０１５）、ＩＬ－６はＣＲＳの重症度と相関する。重症または生命を脅かすＣＲＳを経験している参加者（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード４または５）は、ＣＲＳ反応がより軽度または経験していない参加者（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード０～３；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，４３４：１－８，２０１６）と比較して、はるかに高いＩＬ－６レベルを有する。
トシリズマブは、可溶性および膜結合ＩＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）に対する組換えヒト化抗ヒトｍＡｂであり、ＩＬ－６媒介シグナル伝達を阻害する。トシリズマブを用いたＩＬ－６の炎症作用の遮断は、ＣＲＳの処置に使用することができる。
研究ＧＯ３９７７５では、いくつかの用量範囲および異なるスケジュールにわたって処置された１２８人の患者（８０％）がＣＲＳを経験した。ＣＣＯＤの時点で、２つを除くすべてのＣＲＳ事象が解消し、ほとんどの事象が４８時間以内に解消した（６３．０％の事象が２４時間以内に解消し、８３．４％が４８時間以内に解消し、１５．６％が４８時間後に解消した）。ＣＲＳの事象は、標準的な支持療法、トシリズマブおよび／またはステロイドで可逆的であった。ＣＲＳ事象を有する１２８人の患者のうち、５６人（４３．８％）はトシリズマブのみを受け、３３人（２５．８％）はステロイドのみを受け、２３人（１８．０％）はトシリズマブとステロイドの両方を受けた。１人の患者が、トシリズマブの各注入後に解消するが、その後の各サイクルで混乱を伴って再発するグレード１のＣＲＳ事象および脳症症候のために研究処置を中止した。２０１７年８月３０日にＦＤＡは、成人および２歳以上の小児患者における重症または生命を脅かすＣＡＲ Ｔ細胞によるＣＲＳの処置として、トシリズマブを承認した。しかしながら、最近の文献は、すべてのグレードのＣＲＳにおけるトシリズマブの使用を支持している。トシリズマブの使用からの新たな証拠は、ＣＲＳを発症する患者がトシリズマブ療法から利益を得ることができることを示唆している。トシリズマブを使用している間のＣＲＳ管理に関する具体的なガイダンスを表７に提供する。
ｖｉ．用量およびスケジュールの妥当性
現在進行中の研究ＧＯ３９７７５は、ＣＲＳのリスクを軽減するためのセボスタマブ段階上昇用量およびＴＤならびに一段階および二段階上昇投与レジメンの両方の漸増を調査している。臨床的安全性および有効性、ＰＫおよび薬力学データ、ならびにＰＫ－薬力学／曝露－奏効（Ｅ－Ｒ）分析を、１６０人の患者に基づいて生成した：
・一段階上昇投与のために、０．０５～３．６ｍｇの範囲の段階上昇用量および０．１５～１９８ｍｇの範囲のＴＤを９９人の患者で試験し、８５人の患者を３．６ｍｇ／ＴＤの一段階上昇投与レジメンで処置した。
・二段階上昇投与レジメンを、０．３～１．２ｍｇの範囲の初期段階上昇用量、３．６ｍｇで一定に維持された第２の用量、および６０～１６０ｍｇの範囲のＴＤを有する６１人の患者、ならびに０．３ｍｇ／３．６ｍｇ／ＴＤの二段階上昇投与レジメンを有する４４人の患者において評価した。
ｖｉｉ．段階上昇用量の選択
・一段階および二段階上昇用量の両方がＴＤでのＣＲＳを効果的に緩和する。ＣＲＳリスクのこの緩和は、試験範囲（１０．８～１９８ｍｇ）にわたってＴＤとは無関係であった。
・ＴＤでのＣＲＳリスクを緩和するための最も有効な段階上昇用量として、３．６ｍｇ用量を一段階上昇用量として選択し、０．３／３．６ｍｇ用量を二段階上昇用量として選択した。０．３ｍｇ用量は、その後の用量でのＣＲＳ率を緩和する能力に基づくと同時に、全体的なサイクル１、１日目のＣＲＳ率および重症度も制限するので、二段階上昇投与レジメンにおける最適なサイクル１、１日目の用量であると考えられる。一段階および二段階上昇投与レジメンの両方において、３．６ｍｇの段階上昇用量は、ＴＤでのＣＲＳおよびグレード≧２のＣＲＳの頻度を制限するのに有効であった。試験した段階上昇用量（０．０５～３．６ｍｇ）にわたってグレード≧１およびグレード≧２のＣＲＳとの有意なＥ－Ｒ関係が観察されたが、３．６ｍｇまたは０．３／３．６ｍｇの段階上昇用量は、全体的な急性安全性リスク（ＣＲＳ）を十分にキャッピングし、ＴＤの安全性マージンを最大化することが示された。
・一段階上昇投与レジメン（３．６ｍｇ／ＴＤ）よりも二段階上昇投与レジメン（０．３／３．６ｍｇ／ＴＤ）でＣＲＳリスクが低く、発熱に加えて症候を伴うグレード１のＣＲＳの割合が低く、グレード２の事象が少ない傾向があった。
投与レジメンをさらに最適化するために、本明細書に記載のＣＡＭＭＡ ２研究では、ＴＤでのＣＲＳリスクをさらに緩和するだけでなく、この研究の急速に進行する後期ライン参加者におけるより早期の治療用量送達も可能にするために、３．６ｍｇの段階上昇用量の２用量（サイクル１の１日目に０．３ｍｇおよび２日目、３日目または４日目に３．３ｍｇ）への分割が利用されている。
定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデリングは、連続した日にわたる０．３および３．３ｍｇの分割投与スケジュールが、一段階上昇投与レジメンにおける３．６ｍｇの段階上昇用量と比較して、サイクル１全体のＣＲＳリスクの低減をもたらすはずであることを示している。これは、進行中の研究ＧＯ３９７７５からの用量／Ｅ－Ｒ特性評価と一致しており、０．３ｍｇのサイクル１、１日目の用量が、一段階上昇投与レジメンにおける３．６ｍｇのサイクル１、１日目の用量と比較して、ＣＲＳリスクの実質的な低減をもたらした。このレジメンはまた、ＣＲＳリスクをさらに緩和するために、３．３ｍｇの投与の２４時間以内にステロイド前投薬を増加させる。
ｖｉｉｉ．標的用量の選択
進行中の研究ＧＯ３９７７５に基づいて、コホートＡ１およびＡ２について１６０ｍｇのＴＤが選択された。この研究では、試験したＴＤの範囲（０．１５～１９８ｍｇ）にわたって、グレード≧１およびグレード≧２のＣＲＳならびにグレード≧１の免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）との明らかなＥ－Ｒ関係はなかった。さらに、一段階上昇および二段階上昇投与レジメンについて、他の重要な有害事象（すなわち、グレード≧３の血球減少、グレード≧２のＩＲＲ、グレード≧２の感染、任意のプールされたグレード≧３の有害事象）についてＥ－Ｒ関係の有意差は観察されなかった。臨床用量奏効が、評価されたＴＤの範囲にわたって観察された。Ｅ－Ｒ分析に基づいて、ＯＲＲおよび≧ＶＧＰＲ率は曝露の増加とともに有意に増加し、ＴＤ≧１６０ｍｇはプラトーに近づいた。より高いＴＤ（現在２５２ｍｇ）のさらなる評価は、研究ＧＯ３９７７５および最も有効な用量を確認するための他の研究において進行中である。１６０ｍｇのＴＤは、研究ＧＯ３９７７５で指定された安全性閾値を超えることなく、４４人を超える患者で試験されている。
この研究のコホートＡ１およびＡ２に登録された参加者は、それぞれサイクル１の１日目および２～４日目（すなわち、２日目、３日目、または４日目）に投与される分割段階上昇投与レジメン０．３／３．３ｍｇ（例えば、３．６ｍｇの一段階上昇プライミングレジメンを０．３ｍｇに分割して、サイクル１の１日目およびサイクル１の２日目、３日目または４日目に投与する）でセボスタマブＩＶで処置され、続いてサイクル１の８日目および３週間ごと（Ｑ３Ｗ）の後続サイクルの１日目に１６０ｍｇのＴＤが投与される。第２の段階上昇用量（３．３ｍｇ）は、参加者が第１の段階上昇用量（０．３ｍｇ）の後にＣＲＳを経験しない限り、２日目に送達される。この場合、第２の段階上昇用量（３．３ｍｇ）は、ＣＲＳ事象の解消時に、２日目、３日目または４日目に送達され得る。
ｉｘ．組み入れ基準
潜在的な参加者は、以下の基準のすべてが当てはまる場合にのみ、研究に含まれる適格性がある。
・標準的なＩＭＷＧ基準（例えば、表６Ａおよび表６Ｂ）に基づくＭＭの文書化された診断。
・最後の投与レジメンまたはその後のＩＭＷＧ基準による奏効の治験責任医師の決定に基づく進行性疾患の証拠。
・先行ＢＣＭＡ ＡＤＣまたはＣＡＲ－Ｔコホート：ＢＣＭＡ標的化ＣＡＲ－ＴまたはＡＤＣ療法を受けたことがあり、トリプルクラスの難治性である参加者（すなわち、少なくとも１つのＰＩ、１つのＩＭｉＤおよび１つの抗ＣＤ３８ ｍＡｂに対して難治性である）。
・先行ＢＣＭＡ二重特異性コホート：ＢＣＭＡ標的化ＴＤＢ抗体を受けたことがあり、トリプルクラスの難治性である参加者（すなわち、少なくともＰＩ、ＩＭｉＤおよび抗ＣＤ３８ ｍＡｂに対して難治性である）。
・０または１の、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス。
・平均余命は少なくとも１２週間である。
・研究の治験実施計画書を遵守する能力。
・治験実施計画書に詳述されている骨髄生検および吸引試料を含む、治験実施計画書に規定された評価に同意する。
・以下を除き、先行する抗がん療法からの有害事象のグレード≦１への解消：
－任意のグレードの脱毛症が許容される
－末梢感覚神経障害または運動神経障害は、グレード２以下に解消していなければならない。
・以下の少なくとも１つとして定義される測定可能な疾患：
－血清Ｍタンパク質≧０．５ｇ／ｄＬ（≧５ｇ／Ｌ）
－尿Ｍタンパク質≧２００ｍｇ／２４時間
－ｓＦＬＣアッセイ：ｓＦＬＣ≧１０ｍｇ／ｄＬ（≧１００ｍｇ／Ｌ）および異常なｓＦＬＣ比（＜０．２６または＞１．６５）が関与した。
・臨床検査値は以下の通りである：
－肝機能：
ＡＳＴおよびＡＬＴ≦２．５×正常値上限（ＵＬＮ）。
総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ；ジルベール症候群の病歴が記録されており、総ビリルビン上昇が≦２．５×ＵＬＮであり、間接ビリルビン上昇を伴う参加者を適格とする。
－血液学的機能（セボスタマブの第１の用量前２４時間以内の要件）：
第１の用量前７日以内に輸血なしで血小板数≧７５，０００／ｍｍ３（≧５０％の骨髄形質細胞を有する参加者については≧５０，０００／ｍｍ３）
ＡＮＣ≧１０００／ｍｍ３。
総ヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬ
注：参加者は、血液機能の適格基準を満たすために、赤血球輸血、組換えヒトエリスロポエチンおよび顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）を受け得る。
－クレアチニン≦２．０ｍｇ／ｄＬおよびクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）≧３０ｍＬ／分（修正Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用してまたは２４時間の尿収集ごとに計算）。
－血清カルシウム（アルブミンについて補正）レベル≦１１．５ｍｇ／ｄＬ（高カルシウム血症の処置は可能であり、高カルシウム血症が標準的な処置でグレード≦１に戻る場合、潜在的な参加者は登録することができる）。
潜在的な参加者は、以下の基準のいずれかが当てはまる場合、研究から除外される：
ｘ．除外基準
・治験実施計画書に規定された入院を遵守することができないこと。
・セボスタマブまたは同じ標的を有する別の薬剤による先行処置。
・先行ＢＣＭＡ ＡＤＣまたはＣＡＲ－Ｔコホート：非ＢＣＭＡ標的化ＴＤＢ抗体を含む、任意のＴＤＢ抗体による先行処置。
・先行ＢＣＭＡ二重特異性コホート：研究への登録前１２週間以内のＴＤＢ抗体による処置。
・非骨髄腫療法（例えば、高カルシウム血症のためのデノスマブ）の使用を除いて、最初の研究処置前の４週間以内（先行ＢＣＭＡ二重特異性コホートのＴ細胞エンゲージ二重特異性抗体または以下に列挙する免疫療法抗体については１２週間）の抗がん療法としての任意のｍＡｂ、放射性免疫コンジュゲートまたはＡＤＣの先行使用。
・最初の研究処置前の１２週間または薬物の５半減期のいずれか短い方の期間内での、サイトカイン療法ならびに抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１および抗ＰＤ－Ｌ１治療用抗体を含むがこれらに限定されない全身免疫療法剤による先行処置。
・最初のセボスタマブ注入前１２週間以内のＣＡＲ－Ｔ細胞療法による先行処置。
・先行するチェックポイント阻害剤に関連する既知の処置関連の免疫媒介性有害事象は以下の通りである。
－先行するＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１またはＣＴＬＡ－４阻害剤：補充療法で管理されるグレード３の内分泌不全症を除いて、グレード３以上の有害事象。
－処置中止後にベースラインに解消しなかったグレード１～２の有害事象。
・放射線療法、任意の化学療法剤による処置、または任意の他の抗がん剤（治験薬またはその他）による処置を、最初の研究処置の前に、４週間以内または薬物の５半減期以内のいずれか短い方で行うこと。
・最初の研究処置前１００日以内の自己幹細胞移植（ＳＣＴ）。
・先行する同種異系ＳＣＴ。
・循環形質細胞数が５００／μＬまたは末梢血白血球の５％を超える。
・先行する固形臓器移植。
・重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に伴う血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、または糸球体腎炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴。安定用量の甲状腺補充ホルモンで自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴を有する参加者は、この研究に適格であり得る。
・確認された進行性多巣性白質脳症の病歴。
・ｍＡｂ療法（または組換え抗体関連融合タンパク質）に対する重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の病歴。
・
アミロイドーシスの既知の病歴（例えば、陽性のコンゴーレッド染色または組織生検における同等物）。
・
腫瘍フレアの状況において突然の代償不全／悪化を発症し得る重要臓器の近くに病変。
・化学療法を必要としない上皮内乳管癌腫、適切に処置された子宮頸部の上皮内癌腫、非黒色腫皮膚癌腫、処置を必要としない低悪性度の限局性前立腺がん（グリソンスコア≦７）、または適切に処置されたステージＩの子宮がんなど、転移または死亡のリスクが無視できる（例えば、５年ＯＳ＞９０％）ものを除く、スクリーニング前２年以内の他の悪性腫瘍の病歴
・
ＣＮＳ疾患の現在または過去の病歴、例えば、脳卒中、てんかん、ＣＮＳ血管炎、神経変性疾患、またはＭＭによるＣＮＳ関与。
－過去２年間に脳卒中または一過性虚血発作を経験しておらず、治験責任医師によって判断される残存神経障害を有さない脳卒中の病歴を有する参加者は許容される。
－抗てんかん薬を受けていないが過去２年間発作を起こしていないてんかんの病歴を有する参加者は許容される。
・ＣＲＳ事象に適切に応答する潜在的な参加者の能力を制限し得る有意な心血管疾患（例えば、限定されないが、ニューヨーク心臓病学会クラスＩＩＩまたはＩＶの心疾患、過去６ヶ月以内の心筋梗塞、制御されない不整脈、または不安定狭心症）
・症候性活動性肺疾患または酸素補給を必要とする。
・研究登録時の既知の活性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、寄生虫もしくは他の感染症（爪床の真菌感染症を除く）、または最初の研究処置前１４日以内にＩＶ抗菌剤の最後の用量を投与したＩＶ抗菌剤による処置を必要とする感染症の任意の主要なエピソード。
・研究登録時またはＩＶ抗ウイルス薬による処置を必要とする活動性症候性ＣＯＶＩＤ－１９感染症であって、ＩＶ抗ウイルス薬処置の最後の用量を最初の研究処置前１４日以内に投与したもの。活動性ＣＯＶＩＤ－１９感染症を有する患者は、最初の研究処置の少なくとも２４時間前に臨床的回復および２つの陰性抗原試験を受けなければならない。
－ＣＯＶＩＤ－１９の一次予防は、ＣＯＶＩＤ－１９感染の処置とはみなされない。
・最初の研究処置前の陽性かつ定量可能なエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）ＰＣＲまたはサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）ＰＣＲ
・既知または疑われる慢性活動性ＥＢＶ感染。
・先行する二重特異性療法によるグレード≧ＣＲＳまたは免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）の既知の病歴。
・ＨＬＨまたはＭＡＳの既知の病歴。
・最初の研究処置前４週間以内の最近の大手術
－治験実施計画書に規定された手順（例えば、骨髄生検）は許容される。
・急性または慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染についての陽性血清学的またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）試験結果。
－－ＨＢＶ感染状態が血清検査結果（ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｈｅｐａｔｉｔｉｓ／ｈｂｖ／ｐｄｆｓ／ｓｅｒｏｌｏｇｉｃｃｈａｒｔｖ８．ｐｄｆ）によって判定できない参加者は、研究参加に適格であるためにはＰＣＲによるＨＢＶについて陰性でなければならない。
・急性または慢性Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染。
－ＨＣＶ抗体が陽性である参加者は、研究参加に適格であるためにはＰＣＲによりＨＣＶ陰性でなければならない。
・ＨＩＶ血清陽性の既知の病歴。
・最初の研究処置の前４週間以内の生弱毒化ワクチンの投与、またはそのような生弱毒化ワクチンが研究中に必要とされることを予想すること。
－インフルエンザワクチン接種は、インフルエンザシーズン（北半球ではおよそ１０月～５月；南半球ではおよそ５～１０月）中に行われ得る。参加者は、研究処置期間中のいかなる時点においても、弱毒生インフルエンザワクチン（例えば、ＦＬＵＭＩＳＴ（登録商標））を受けてはならない。
－重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）ワクチンは、承認／認可されたワクチンラベルおよび公式／現地免疫ガイダンスに従って投与され得る。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、最初の研究処置前１週間以内またはサイクル１中に投与してはならない。
－治験責任医師は、この研究のために考慮されている潜在的な研究参加者のワクチン接種状況を検討し、研究前に感染症を予防することを意図した任意の他の非生ワクチンによる成人ワクチン接種のための現地のガイドライン、例えば米国疾病管理予防センターのガイドラインに従うべきである。
・最初の研究処置前２週間以内にコルチコステロイド処置≦１０ｍｇ／日プレドニゾンまたは同等物を除いて全身免疫抑制薬（限定されないが、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイドおよび抗ＴＮＦ剤を含む）による処置。
－吸入コルチコステロイドの使用は許容される。
－起立性低血圧症の管理のための鉱質コルチコイドの使用は許容される。
－副腎機能不全の管理のための生理学的用量のコルチコステロイドの使用が許容される。
・治験責任医師の判断による、スクリーニング前１２ヶ月以内の違法薬物またはアルコール乱用の既往歴。
・治験責任医師の判断において、試験への参加者の安全な参加および研究の完了を妨げる、または治験実施計画書の遵守または結果の解釈に影響を及ぼし得る、臨床検査における任意の医学的症状または異常。
ｘｉ．研究終了の定義および参加期間
本研究の最後は、研究における最後の参加者の最後の来院の日付、統計分析または安全性フォローアップに必要な最後のデータポイントが最後の参加者から受信された日付のうちの遅い方として定義される。
処置は、ＩＭＷＧ基準による疾患進行、許容できない毒性、同意の撤回または死亡のいずれか最初に起こるまで継続する。研究の総期間は、ＬＰＩまたはすべての参加者が処置を完了した（または処置を完了する前に研究を中止または撤回した）後２年であると予想される。
ｘｉｉ．前投薬
コルチコステロイド前投薬（デキサメタゾンが好ましく、メチルプレドニゾロン８０ｍｇ ＩＶなどの代替コルチコステロイド同等物も許容され得る）は、以下のように、各セボスタマブ用量の投与前に投与され得る：
・サイクル１
－用量１（０．３ｍｇ）：セボスタマブ注入の１時間（±１５分）前にデキサメタゾン２０ｍｇを静脈内投与する。
－用量２（３．３ｍｇ）：セボスタマブ注入の１時間（±１５分）前にデキサメタゾン２０ｍｇを静脈内投与する。
－ＴＤ：およそ２４時間前にデキサメタゾン２０ｍｇを経口投与し、セボスタマブ注入の１時間（±１５分）前にデキサメタゾン２０ｍｇを静脈内投与する。
・サイクル２
－ＴＤ：セボスタマブ注入の１時間（±１５分）前にデキサメタゾン２０ｍｇをＩＶ投与する。
・サイクル３以降：参加者が先行用量でＣＲＳを経験した場合のみ。
さらに、経口アセトアミノフェンまたはパラセタモール（例えば、５００～１０００ｍｇ）および２５～５０ｍｇのジフェンヒドラミンによる前投薬は、禁忌でない限り、すべてのセボスタマブ用量の投与前に投与しなければならない。ジフェンヒドラミンを入手できない施設は、同等の薬剤を現地の慣例に従って置き換えてもよい。
セボスタマブ処置前に尿酸値が上昇している参加者、または腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）のリスクが高いと考えられる参加者は、サイクル１中、各セボスタマブ注入の前にＴＬＳの予防を受ける。予防ガイドラインには、以下が含まれる：
・セボスタマブの第１の用量の２４～４８時間前に開始するおよそ２～３Ｌ／日の流体摂取からなる水和；その後、セボスタマブのサイクル１注入の終了時に始めて１２５～２００ｍＬ／時の速度でＩＶ水和し、その後少なくとも２４時間継続した。特別な医療上のニーズを有する参加者については、水分供給速度の変更が検討されるべきである。
・尿酸を低減させるための薬剤の投与。
－ＥＬＩＴＥＫ（登録商標）（ラスブリカーゼ）０．２ｍｇ／ｋｇを、第１の用量のセボスタマブの前に３０分にわたってＩＶ投与し、その後、禁忌（ラスブリカーゼＵＳＰＩ）でない限り、最大５日間毎日投与すべきである。
－ラスブリカーゼによる処置は、上記のように、またはＴＬＳの臨床検査所見が観察された場合には、血清尿酸もしくは他の検査パラメータの正常化まで継続すべきである。
上述の発明は、理解を明確にする目的のために説明および実施例によってある程度詳細に記載されているが、これらの説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に引用されるすべての特許および科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。

Claims (101)

  1. 再発性または難治性（Ｒ／Ｒ）多発性骨髄腫（ＭＭ）を有する対象を処置する方法であって、前記対象は、Ｂ細胞成熟因子（ＢＣＭＡ）標的化治療剤を以前に受けており、前記方法は、前記対象に、Ｆｃ受容体ホモログ５（ＦｃＲＨ５）および分化抗原群３（ＣＤ３）に結合する二重特異性抗体を、
    （ｉ）少なくとも第１の２１日間の投与サイクル（Ｃ１）で前記二重特異性抗体を前記対象に投与することを含む第１のフェーズであって、（ａ）前記Ｃ１の１日目；および（ｂ）前記Ｃ１の２日目、３日目または４日目に、前記二重特異性抗体を前記対象に投与することを含む、第１のフェーズ；ならびに
    （ｉｉ）１回または複数回の２１日間の投与サイクルを含む第２のフェーズであって、前記二重特異性抗体を前記対象に３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に投与することを含む、第２のフェーズ
    を含む投与レジメンで投与することを含む、方法。
  2. 前記対象が、トリプルクラスの難治性ＭＭを有する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＢＣＭＡ標的化治療剤が、ＢＣＭＡ標的化Ｔ細胞依存性二重特異性（ＴＤＢ）抗体、ＢＣＭＡ標的化抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）およびキメラ抗原受容体Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）から選択される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記ＢＣＭＡ標的化治療剤がＢＣＭＡ標的化ＴＤＢ抗体である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体を、前記第１のフェーズ中に、前記Ｃ１の８日目に前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体を、前記第１のフェーズ中に、前記Ｃ１の９日目以降に前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記第１のフェーズが、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体の第１の段階上昇用量および第２の段階上昇用量を前記対象に投与することを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記第１の段階上昇用量が前記Ｃ１の１日目に前記対象へ投与され、前記第２の段階上昇用量が前記Ｃ１の２日目に前記対象へ投与される、請求項７に記載の方法。
  9. 請求項７に記載の方法であって、
    （ｉ）前記第１の段階上昇用量は、前記Ｃ１の１日目に前記対象に投与され；
    （ｉｉ）前記対象は、前記第１の段階上昇用量後にサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）事象を有し；および
    （ｉｉｉ）前記第２の段階上昇用量は、前記ＣＲＳ事象の解消後の前記Ｃ１の３日目に前記対象に投与される、
    方法。
  10. 請求項７に記載の方法であって、
    （ｉ）前記第１の段階上昇用量は、前記Ｃ１の１日目に前記対象に投与され；
    （ｉｉ）前記対象は、前記第１の段階上昇用量後にＣＲＳ事象を有し；および
    （ｉｉｉ）前記第２の段階上昇用量は、前記ＣＲＳ事象の解消後の前記Ｃ１の４日目に前記対象に投与される、
    方法。
  11. 前記第１の段階上昇用量が標的用量の約０．２％であり、前記第２の段階上昇用量が前記標的用量の約２％である、請求項７～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記第１の段階上昇用量が約０．３ｍｇであり、前記第２の段階上昇用量が約３．３ｍｇである、請求項７～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記標的用量が前記Ｃ１の８日目に前記対象に投与される、請求項１１または１２に記載の方法。
  14. 前記標的用量が前記Ｃ１の９日目以降に前記対象に投与される、請求項１１または１２に記載の方法。
  15. 前記第２のフェーズが、少なくとも２回の投与サイクル、少なくとも３回の投与サイクル、少なくとも４回の投与サイクル、少なくとも５回の投与サイクル、少なくとも６回の投与サイクル、少なくとも７回の投与サイクル、少なくとも８回の投与サイクル、少なくとも９回の投与サイクル、少なくとも１０回の投与サイクル、少なくとも１１回の投与サイクル、少なくとも１２回の投与サイクル、または少なくとも１３回の投与サイクルを含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記第２のフェーズが、第１の投与サイクル（Ｃ１）、第２の投与サイクル（Ｃ２）、第３の投与サイクル（Ｃ３）、および第４の投与サイクル（Ｃ４）、第５の投与サイクル（Ｃ５）、第６の投与サイクル（Ｃ６）、第７の投与サイクル（Ｃ７）、第８の投与サイクル（Ｃ８）、第９の投与サイクル（Ｃ９）、第１０の投与サイクル（Ｃ１０）、第１１の投与サイクル（Ｃ１１）、第１２の投与サイクル（Ｃ１２）、および／または第１３の投与サイクル（Ｃ１３）を含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記第２のフェーズが、各投与サイクルの１日目にＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体を前記対象に投与することを含む、請求項１５または１６に記載の方法。
  18. 前記第２のフェーズがＣ１を含み、前記第２のフェーズの前記Ｃ１の１日目が、前記第１のフェーズにおける前記二重特異性抗体の標的用量の投与の少なくとも７日後である、請求項１７に記載の方法。
  19. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体の標的用量が、前記第２のフェーズ中の各投与について前記対象へ投与される、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記第２のフェーズが、前記対象が疾患進行、許容できない毒性または死亡を経験するまで、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体を前記対象にＱ３Ｗで投与することを含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記標的用量が１６０ｍｇである、請求項１１、１３、１８、および１９のいずれか一項に記載の方法。
  22. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体が、単剤療法として前記対象に投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体が前記対象に静脈内投与される、請求項２２に記載の方法。
  24. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法であって、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体が、以下の６つの超可変領域（ＨＶＲ）：
    （ｉ）ＲＦＧＶＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
    （ｉｉ）ＶＩＷＲＧＧＳＴＤＹＮＡＡＦＶＳ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
    （ｉｉｉ）ＨＹＹＧＳＳＤＹＡＬＤＮ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；
    （ｉｖ）ＫＡＳＱＤＶＲＮＬＶＶ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
    （ｖ）ＳＧＳＹＲＹＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および
    （ｖｉ）ＱＱＨＹＳＰＰＹＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
    を含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アームを含む、方法。
  25. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体が、（ｉ）配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；または（ｉｉｉ）（ｉ）に記載のＶＨドメインおよび（ｉｉ）に記載のＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＦｃＲＨ５アームを含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記第１の結合ドメインが、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインおよび配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項２５に記載の方法。
  27. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法であって、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体が、以下の６つのＨＶＲ：
    （ｉ）ＳＹＹＩＨ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
    （ｉｉ）ＷＩＹＰＥＮＤＮＴＫＹＮＥＫＦＫＤ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；
    （ｉｉｉ）ＤＧＹＳＲＹＹＦＤＹ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；
    （ｉｖ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
    （ｖ）ＷＴＳＴＲＫＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；および
    （ｖｉ）ＫＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
    を含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを含む、方法。
  28. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体が、（ｉ）配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｉｉ）配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；または（ｉｉｉ）（ｉ）に記載のＶＨドメインおよび（ｉｉ）に記載のＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記第２の結合ドメインが、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインおよび配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項２８に記載の方法。
  30. 請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法であって、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体が、重鎖ポリペプチド（Ｈ１）および軽鎖ポリペプチド（Ｌ１）を含む抗ＦｃＲＨ５アームと、重鎖ポリペプチド（Ｈ２）および軽鎖ポリペプチド（Ｌ２）を含む抗ＣＤ３アームとを含み、
    （ｉ）Ｈ１が、配列番号３５のアミノ酸配列を含み；
    （ｉｉ）Ｌ１が、配列番号３６のアミノ酸配列を含み；
    （ｉｉｉ）Ｈ２が、配列番号３７のアミノ酸配列を含み；および
    （ｉｖ）Ｌ２が、配列番号３８のアミノ酸配列を含む、
    方法。
  31. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体が、アグリコシル化部位突然変異を含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記アグリコシル化部位突然変異が、前記二重特異性抗体のエフェクター機能を低減させる、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記アグリコシル化部位突然変異が、置換突然変異である、請求項３２に記載の方法。
  34. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体が、エフェクター機能を低減させるＦｃ領域における置換突然変異を含む、請求項３３に記載の方法。
  35. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体が、ヒト化抗体である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体が、キメラ抗体である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体が、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する抗体フラグメントである、請求項１～２９および３１～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記抗体フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、および（Ｆａｂ’）２フラグメントからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体が、完全長抗体である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
  41. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体が、ＩｇＧ抗体である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記ＩｇＧ抗体がＩｇＧ１抗体である、請求項４１に記載の方法。
  43. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体が１つまたは複数の重鎖定常ドメインを含み、前記１つまたは複数の重鎖定常ドメインが、第１のＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２２）ドメイン、および第２のＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記１つまたは複数の重鎖定常ドメインの少なくとも１つが、別の重鎖定常ドメインと対になっている、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記ＣＨ３１ドメインおよび前記ＣＨ３２ドメインが、それぞれ、突起または空洞を含み、前記ＣＨ３１ドメインの前記突起または空洞が、前記ＣＨ３２ドメインの前記空洞または突起にそれぞれ配置可能である、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記ＣＨ３１ドメインおよび前記ＣＨ３２ドメインが、前記突起と前記空洞との間の界面で会合する、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記ＣＨ２１ドメインおよび前記ＣＨ２２ドメインが、それぞれ、突起または空洞を含み、前記ＣＨ２１ドメインの前記突起または空洞が、前記ＣＨ２２ドメインの前記空洞または突起にそれぞれ配置可能である、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記ＣＨ２１ドメインおよび前記ＣＨ２２ドメインが、前記突起と前記空洞との間の界面で会合する、請求項４７に記載の方法。
  49. 抗ＦｃＲＨ５アームが前記突起を含み、抗ＣＤ３アームが前記空洞を含む、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記抗ＦｃＲＨ５アームのＣＨ３ドメインが、Ｔ３６６Ｗアミノ酸置換突然変異（ＥＵナンバリング）を含む突起を含み、前記抗ＣＤ３アームのＣＨ３ドメインが、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、およびＹ４０７Ｖアミノ酸置換突然変異（ＥＵナンバリング）を含む空洞を含む、請求項４９に記載の方法。
  51. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体がセボスタマブである、請求項１～３７および４０～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記セボスタマブが単剤療法として投与される、請求項５１に記載の方法。
  53. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体が、１つまたは複数の追加の治療剤と同時に前記対象へ投与される、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体が、１つまたは複数の追加の治療剤の投与前に前記対象へ投与される、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
  55. ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体が、１つまたは複数の追加の治療剤の投与後に前記対象へ投与される、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記１つまたは複数の追加の治療剤が、有効量のトシリズマブを含む、請求項５３～５５に記載の方法。
  57. トシリズマブが静脈内注入によって前記対象へ投与される、請求項５６に記載の方法。
  58. 請求項５７に記載の方法であって、
    （ｉ）前記対象の体重が３０ｋｇ以上であり、トシリズマブが８ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与されるか；または
    （ｉｉ）前記対象の体重が３０ｋｇ未満であり、トシリズマブが１２ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与され、
    前記トシリズマブが、８００ｍｇを超えない用量で前記対象に投与される、方法。
  59. トシリズマブが、前記二重特異性抗体の投与の２時間前に前記対象へ投与される、請求項５６～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記１つまたは複数の追加の治療剤が、有効量のＢＣＭＡ指向治療剤を含む、請求項５３～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記対象がＣＲＳ事象を有し、前記方法が、ＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する前記二重特異性抗体による処置を保留しながら前記ＣＲＳ事象の症候を処置することをさらに含む、請求項１～８および１１～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記方法が、前記ＣＲＳ事象の症候を処置することをさらに含む、請求項９または１０に記載の方法。
  63. 前記ＣＲＳ事象の前記症候を処置することが、有効量のトシリズマブを前記対象に投与することを含む、請求項６１または６２に記載の方法。
  64. トシリズマブが約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として前記対象へ静脈内投与される、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記ＣＲＳ事象が、前記ＣＲＳ事象の前記症候を処置してから２４時間以内に解消しないか、または悪化し、前記方法が、１回または複数回の追加の用量のトシリズマブを前記対象へ投与し、前記ＣＲＳ事象を管理することをさらに含む、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記１回または複数回の追加の用量のトシリズマブが、約８ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象へ静脈内投与される、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記１つまたは複数の追加の治療剤が、有効量のアセトアミノフェンまたはパラセタモールを含む、請求項５３～６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. アセトアミノフェンまたはパラセタモールが、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で前記対象へ投与される、請求項６７に記載の方法。
  69. アセトアミノフェンまたはパラセタモールが、前記対象へ経口投与される、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記１つまたは複数の追加の治療剤が、有効量のジフェンヒドラミンを含む、請求項５３～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. ジフェンヒドラミンが、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの用量で前記対象へ投与される、請求項７０に記載の方法。
  72. ジフェンヒドラミンが、前記対象へ経口投与される、請求項７１に記載の方法。
  73. 請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法であって、前記方法が、前記二重特異性抗体を前記対象に投与する前に、以下の薬剤：（ｉ）コルチコステロイド；（ｉｉ）アセトアミノフェンもしくはパラセタモール；および／または（ｉｉｉ）ジフェンヒドラミンによる前投薬を含む、方法。
  74. 前記コルチコステロイドが、前記第１のフェーズ中の前記二重特異性抗体の任意の投与の１時間（±１５分）前に前記対象に投与される、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記コルチコステロイドが、前記第１のフェーズ中の前記二重特異性抗体の任意の投与の２４時間前に前記対象に投与される、請求項７３に記載の方法。
  76. 前記対象が、前記二重特異性抗体の先行投与によるＣＲＳを経験しており、前記コルチコステロイドが、前記第２のフェーズ中の前記二重特異性抗体の任意の投与の１時間（±１５分）前に前記対象に投与される、請求項７３～７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、請求項７３～７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾンである、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記デキサメタゾンが、約２０ｍｇの用量で前記対象へ投与される、請求項７７または７８に記載の方法。
  80. 前記メチルプレドニゾロンが、約８０ｍｇの用量で前記対象へ投与される、請求項７７に記載の方法。
  81. 前記コルチコステロイドが、前記対象へ静脈内投与される、請求項７３～８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. アセトアミノフェンまたはパラセタモールが、５００ｍｇ～１０００ｍｇの用量で前記対象へ投与される、請求項７３～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. アセトアミノフェンまたはパラセタモールが、前記対象へ経口投与される、請求項７３～８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. ジフェンヒドラミンが、２５ｍｇ～５０ｍｇの用量で前記対象へ投与される、請求項７３～８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. ジフェンヒドラミンが、前記対象に経口投与される、請求項７３～８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記対象が、前記ＭＭのための少なくとも４つの先行処置ラインを受けている、請求項１～８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記対象が、プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）、ＩＭｉＤ、抗ＣＤ３８治療剤、および／または自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）を含む先行処置に曝露されている、請求項１～８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記ＰＩが、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブまたはイキサゾミブである、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記ＩＭｉＤが、サリドマイド、レナリドマイドまたはポマリドマイドである、請求項８７に記載の方法。
  90. 前記抗ＣＤ３８治療剤が、抗ＣＤ３８抗体である、請求項８７に記載の方法。
  91. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブ、ＭＯＲ２０２、またはイサツキシマブである、請求項９０に記載の方法。
  92. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、請求項９１に記載の方法。
  93. 前記ＢＣＭＡ標的化ＴＤＢ抗体が、テクリスチマブ（ＪＮＪ－６４００７９５７）、ＡＭ７０１、ＡＭＧ４２０、ＣＣ－９３２６９、エルラナタマブ、ＴＮＢ－３８３Ｂ、リンボセルタマブ（ＲＥＧＮ５４５８）、アルヌクタマブ（ＣＣ－９３２６９）、ＡＦＭ２６、またはＨＰＮ２１７である、請求項２～９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記ＢＣＭＡ標的化抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）が、ＢＬＥＮＲＥＰ（登録商標）（ベランタマブ・マホドチン）である、請求項３および５～９２のいずれか一項に記載の方法。
  95. 前記キメラ抗原受容体Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）が、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）（イデカブタゲン・ビックロイセル）およびＣＡＲＶＹＫＴＩ（登録商標）（シルタカブタゲン・オートロイセル）から選択される、請求項３および５～９２のいずれか一項に記載の方法。
  96. Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置する方法であって、少なくとも第１の２１日間の投与サイクルを含む投与レジメンでＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、前記第１の２１日間の投与サイクルは、前記二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）および第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、前記Ｃ１Ｄ１は、約０．２ｍｇ～約０．４ｍｇであり、前記第１の投与サイクルの１日目に前記対象に投与され、前記Ｃ１Ｄ２は、約３．１ｍｇ～約３．４ｍｇであり、前記第１の投与サイクルの２日目、３日目または４日目に前記対象に投与され、前記Ｃ１Ｄ３は前記Ｃ１Ｄ２よりも多い、方法。
  97. Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置する方法であって、前記対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化ＴＤＢ抗体を以前に受けたことがあり、前記方法は、前記対象にセボスタマブ単剤療法を、
    （ｉ）第１の投与サイクル（Ｃ１）で前記セボスタマブを前記対象に投与することを含む第１のフェーズ；および
    （ｉｉ）３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に前記セボスタマブを前記対象に投与することを含む第２のフェーズ、
    を含む投与レジメンで投与することを含み、
    前記第１のフェーズおよび前記第２のフェーズの各投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、セボスタマブが前記対象に、
    （ｉ）前記第１のフェーズ中、前記Ｃ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および前記第１のフェーズ中、前記Ｃ１の２日目、３日目、または４日目に３．３ｍｇの第２の段階上昇用量として；
    （ｉｉ）前記第１のフェーズ中、前記Ｃ１の８日目に１６０ｍｇの標的用量で；および
    （ｉｉｉ）前記第２のフェーズ中、各投与サイクルの１日目に、１６０ｍｇの前記標的用量で投与される、
    方法。
  98. Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置する方法であって、前記対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化ＣＡＲ－Ｔを以前に受けたことがあり、前記方法は、前記対象にセボスタマブ単剤療法を、
    （ｉ）第１の投与サイクル（Ｃ１）で前記セボスタマブを前記対象に投与することを含む第１のフェーズ；および
    （ｉｉ）Ｑ３Ｗで前記セボスタマブを前記対象に投与することを含む第２のフェーズ、
    を含む投与レジメンで投与することを含み、
    前記第１のフェーズおよび前記第２のフェーズの各投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、セボスタマブが前記対象に、
    （ｉ）前記第１のフェーズ中、前記Ｃ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および前記第１のフェーズ中、前記Ｃ１の２日目、３日目、または４日目に３．３ｍｇの第２の段階上昇用量として；
    （ｉｉ）前記第１のフェーズ中、前記Ｃ１の８日目に１６０ｍｇの標的用量で；および
    （ｉｉｉ）前記第２のフェーズ中、各投与サイクルの１日目に、１６０ｍｇの前記標的用量で投与される、
    方法。
  99. Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象を処置する方法であって、前記対象は、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化ＡＤＣを以前に受けたことがあり、前記方法は、前記対象にセボスタマブ単剤療法を、
    （ｉ）第１の投与サイクル（Ｃ１）で前記セボスタマブを前記対象に投与することを含む第１のフェーズ；および
    （ｉｉ）Ｑ３Ｗで前記セボスタマブを前記対象に投与することを含む第２のフェーズ、
    を含む投与レジメンで投与することを含み、
    前記第１のフェーズおよび前記第２のフェーズの各投与サイクルが２１日間の投与サイクルであり、セボスタマブが前記対象に、
    （ｉ）前記第１のフェーズ中、前記Ｃ１の１日目に０．３ｍｇの第１の段階上昇用量で、および前記第１のフェーズ中、前記Ｃ１の２日目、３日目、または４日目に３．３ｍｇの第２の段階上昇用量として；
    （ｉｉ）前記第１のフェーズ中、前記Ｃ１の８日目に１６０ｍｇの標的用量で；および
    （ｉｉｉ）前記第２のフェーズ中、各投与サイクルの１日目に、１６０ｍｇの前記標的用量で投与される、
    方法。
  100. Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象の処置に使用するためのＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体であって、前記対象が、トリプルクラスの難治性ＭＭを有し、ＢＣＭＡ標的化治療剤を以前に受けたことがあり、前記処置が、前記対象に前記二重特異性抗体を、
    （ｉ）第１の２１日間の投与サイクル（Ｃ１）を含む第１のフェーズであって、（ａ）前記Ｃ１の１日目；（ｂ）前記Ｃ１の２日目、３日目または４日目；および（ｃ）前記Ｃ１の８日目に前記二重特異性抗体を前記対象に投与することを含む第１のフェーズ；ならびに
    （ｉｉ）１回または複数回の２１日間の投与サイクルを含む第２のフェーズであって、前記二重特異性抗体を前記対象にＱ３Ｗで投与することを含む、第２のフェーズ
    を含む投与レジメンで投与することを含む、二重特異性抗体。
  101. Ｒ／Ｒ ＭＭを有する対象の処置に使用するためのＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体であって、少なくとも第１の２１日間の投与サイクルを含む投与レジメンでＦｃＲＨ５およびＣＤ３に結合する二重特異性抗体を前記対象に投与することを含み、前記第１の投与サイクルは、前記二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）および第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、前記Ｃ１Ｄ１は、約０．２ｍｇ～約０．４ｍｇであり、前記第１の投与サイクルの１日目に前記対象に投与され、前記Ｃ１Ｄ２は、約３．１ｍｇ～約３．４ｍｇであり、前記第１の投与サイクルの２日目、３日目または４日目に前記対象に投与され、前記Ｃ１Ｄ３は前記Ｃ１Ｄ２よりも多い、二重特異性抗体。
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