ES2908339T3

ES2908339T3 - Micromatriz para el suministro de un agente terapéutico y métodos de uso

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Publication number: ES2908339T3
Application number: ES14720794T
Authority: ES
Inventors: Danir Bayramov; Guohua Chen; Zhongli Ding; Esi Ghartey-Tagoe; Parminder Singh; Doug Bourne
Original assignee: Corium LLC
Current assignee: Corium LLC
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-13
Publication date: 2022-04-28
Anticipated expiration: 2034-03-13
Also published as: AU2020256382B2; BR112015022625A8; RU2015143540A; US11565097B2; AU2020256382A1; AU2019201233A1; BR112015022625B1; AU2020256382C1; KR20150130391A; US10384046B2; US20190336741A1; EP2968118B1; US20230134250A1; JP2020094067A; JP6700170B2; BR112015022625A2; MX2015012933A; ZA201506984B; RU2015143540A3; JP2016513649A

Abstract

Un aparato de microestructura, que comprende: un sustrato aproximadamente plano que tiene una primera superficie y una segunda superficie opuestas al mismo; y una matriz de microestructuras que comprende una pluralidad de microestructuras en contacto con la primera superficie del sustrato y unidas de forma fija a la misma, estando las microestructuras formadas por una matriz polimérica que comprende: (a) al menos un polímero biodegradable, insoluble en agua; (b) 20 % de un componente hidrófilo, en donde el componente hidrófilo es PEG-PLGA; y (c) al menos un agente terapéutico; en donde la liberación del agente terapéutico de la matriz polimérica se mantiene durante un período de al menos 1- 144 horas; en donde la matriz polimérica está compuesta para liberar el agente terapéutico de la matriz polimérica a una velocidad de liberación inicial de aproximadamente el 0,05-10 %/minuto; en donde las microestructuras comprenden el agente terapéutico disperso en la matriz polimérica; y en donde la liberación sostenida y la liberación inicial se miden de acuerdo con el método definido en la descripción.

Description

DESCRIPCIÓN

Micromatriz para el suministro de un agente terapéutico y métodos de uso

CAMPO TÉCNICO

La divulgación se refiere a un aparato de microestructuras para la administración transdérmica sostenida y/o controlada de un agente terapéutico.

ANTECEDENTES

Se propusieron matrices de microagujas como una forma de administrar fármacos a través de la piel en la década de 1970, por ejemplo, en la Pat. de EE.UU. vencida N.° 3.964.482. Las matrices de microagujas o microestructuras pueden facilitar el paso de fármacos a través o dentro de la piel humana y otras membranas biológicas en circunstancias en las que la administración transdérmica ordinaria es inadecuada. Las matrices de microestructuras también se pueden usar para tomar muestras de fluidos que se encuentran en las proximidades de una membrana biológica, tal como el fluido intersticial, que a continuación se analiza para determinar la presencia de biomarcadores.

En los últimos años se ha vuelto más factible fabricar matrices de microestructuras de una manera que hace que su uso generalizado sea financieramente factible. La Pat. de EE.UU. N.° 6.451.240 desvela algunos métodos de fabricación de matrices de microagujas. Si las matrices son suficientemente económicas, por ejemplo, pueden comercializarse como dispositivos desechables. Un dispositivo desechable puede ser preferible a uno reutilizable para evitar la cuestión de que la integridad del dispositivo se vea comprometida por el uso anterior y para evitar la posible necesidad de volver a esterilizar el dispositivo después de cada uso y mantenerlo en almacenamiento controlado.

A pesar del mucho trabajo inicial en la fabricación de matrices de microagujas en silicio o metales, existen ventajas significativas para las matrices poliméricas. La Patente de Estados Unidos N.° 6.451.240 desvela algunos métodos para fabricar matrices de microagujas poliméricas. Las matrices hechas principalmente de polímeros biodegradables también tienen algunas ventajas. La Pat. de EE.UU. N.° 6.945.952 y las Solicitudes de Patentes Publicadas de EE.UU. N.° 2002/0082543 y 2005/0197308 tienen algún análisis sobre matrices de microagujas hechas de polímeros biodegradables. Se encuentra una descripción detallada de la fabricación de una matriz de microagujas de ácido poliglicólico en Jung-Hwan Park et al., "Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics, and transdermal drug delivery", J. of Controlled Release, 104:51-66 (2005). Estas matrices de microestructuras biodegradables (MSA, por sus siglas en inglés) pueden consistir en una porción de punta biodegradable que contiene un principio farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) seco y excipientes en una matriz polimérica biocompatible y soluble en agua. Una porción de soporte, que conecta y soporta las puntas, puede consistir en una matriz polimérica biocompatible no soluble en agua. Una vez que la MSA penetra en la piel del sujeto, la porción de punta se disuelve rápidamente y libera el API muy rápidamente, lo que da como resultado un Tmáx rápido.

Se ha descrito una matriz de microestructuras estratificada para el suministro de hPTH (Patente de EE.UU. N.° 2011/0276028) que comprende una capa distal de fármaco en la punta de disolución rápida y una capa de soporte formada por un polímero biodegradable insoluble. La administración de estas matrices de microestructuras conduce típicamente a una disolución rápida de la capa distal y la correspondiente absorción sistémica rápida del fármaco.

Muchos fármacos requieren un suministro sostenido durante un período de tiempo prolongado que incluye horas, días, semanas, etc. Un enfoque para el suministro sostenido usa matrices de microproyecciones con microproyecciones desmontables, tal como en la Patente de EE.UU. N.° 8.366.677.

La Solicitud de Patente Publicada de EE.UU. N.° 2011/0177139 A1 desvela un método para fabricar una microestructura sólida capaz de controlar la liberación de múltiples fármacos mezclando un material biocompatible o biodegradable con micropartículas o nanopartículas y/o una emulsión como portadores de fármacos y una microestructura sólida fabricada usando los mismos.

La Solicitud de Patente Publicada PCT N.° WO 2008/130587 A2 desvela una matriz de microprotuberancias formadas proporcionando un molde con cavidades correspondientes al negativo de las microprotuberancias, colando sobre el molde una primera solución que comprende un material biocompatible y un disolvente, eliminando el disolvente, colando una segunda solución sobre la primera solución de colada, eliminando el disolvente de la segunda solución y desmoldando la matriz resultante del molde.

Por lo tanto, existe la necesidad de una matriz de microestructuras que proporcione el suministro sostenido o prolongado de un agente terapéutico. Además, existe la necesidad de modular o modificar el perfil de liberación del fármaco desde la matriz de microestructuras para cumplir los requisitos terapéuticos de los agentes terapéuticos.

Las matrices de microestructuras se retienen preferentemente en el sitio de administración durante un período de tiempo para un suministro adecuado o deseado del agente terapéutico. Un enfoque para mantener la matriz en el sitio de suministro usa un dispositivo de microagujas que se aplica a la piel y se adhiere usando un adhesivo sensible a la presión que rodea la matriz de microagujas, por ejemplo, la Patente de EE.UU. N.° 8.267.889. Este enfoque no mantiene las microagujas cerca de la piel, excepto en el perímetro de la matriz, en donde el adhesivo entra en contacto con la piel y el borde de la matriz. La Patente de EE.UU. N.° 7.184.826 describe el uso de microcuchillas para perforar la piel a fin de mejorar el suministro. Para anclar las microcuchillas, pueden incluir una púa o lengüeta que se extiende desde las microcuchillas o incluir un revestimiento adhesivo parcial. También se han descrito matrices de microagujas que incluyen un revestimiento que comprende un revestimiento de agente terapéutico, por ejemplo, la Patente de EE.UU. N.° 8.057.842. Por lo tanto, también existe la necesidad en la materia de matrices de microproyecciones adecuadas para un uso prolongado que proporcionen una mejor adhesión de la matriz de microproyecciones y/o un mejor contacto de las microproyecciones y/o matrices.

Los ejemplos anteriores de la técnica relacionada y las limitaciones relacionadas con la misma pretenden ser ilustrativos y no exclusivos. Otras limitaciones de la técnica relacionada resultarán evidentes para los expertos en la materia tras la lectura de la memoria descriptiva y el estudio de los dibujos.

BREVE SUMARIO

Los siguientes aspectos y realizaciones de los mismos descritos e ilustrados a continuación pretenden ser de ejemplo e ilustrativos, sin limitar su alcance.

La invención proporciona un aparato de microestructuras que comprende (a) un sustrato aproximadamente plano que tiene una primera superficie y una segunda superficie opuestas al mismo; y (b) una matriz de microestructuras que comprende una pluralidad de microestructuras en contacto con la primera superficie del sustrato y unidas de forma fija a la misma, estando las microestructuras formadas por una matriz polimérica que comprende (i) al menos un polímero biodegradable insoluble en agua, (ii) el 20 % de un componente hidrófilo, en donde el componente hidrófilo es PEG-PLGA, y (iii) al menos un agente terapéutico; en donde la liberación del agente terapéutico de la matriz polimérica se mantiene durante un período de al menos aproximadamente 1-144 horas, en donde la matriz polimérica está compuesta para liberar el agente terapéutico de la matriz polimérica a una velocidad de liberación inicial de aproximadamente el 0,05-10 %/minuto, en donde las microestructuras comprenden el agente terapéutico disperso en la matriz polimérica, y en donde la liberación sostenida y la liberación inicial se miden de acuerdo con el método definido en el presente documento.

En una realización, la liberación del agente terapéutico de la matriz polimérica se mantiene durante un período de al menos aproximadamente 4-24 horas. En otra realización, la liberación del agente terapéutico de la matriz polimérica se mantiene durante un período de al menos aproximadamente 4-8 horas. En realizaciones, una velocidad de liberación inicial del agente terapéutico de la matriz polimérica es de aproximadamente el 0,5-10 %/minuto. En realizaciones adicionales, una velocidad de liberación inicial del agente terapéutico de la matriz polimérica es de aproximadamente el 1-10 %/minuto. Aún en otras realizaciones, una velocidad de liberación inicial del agente terapéutico de la matriz polimérica es de aproximadamente el 2-10 %/minuto.

En realizaciones, el polímero hidrófobo se selecciona de PLA, a-hidroxiácidos, policaprolactonas, polianhídridos y copolímeros de los mismos. En realizaciones adicionales, el a-hidroxiácido es PLGA.

En realizaciones, las microestructuras se pueden separar del sustrato.

En realizaciones, el agente terapéutico se selecciona de un fármaco, una molécula pequeña, un péptido o proteína, o una vacuna.

También se describe en el presente documento un método para fabricar un aparato de microestructuras de liberación sostenida, cuyo método comprende

disolver o suspender un agente terapéutico en un disolvente para formar una solución o suspensión de agente terapéutico;

disolver al menos un polímero biodegradable insoluble en agua en un disolvente para formar una solución polimérica;

mezclar la solución o suspensión de agente terapéutico y la solución o suspensión polimérica para formar una solución o suspensión de matriz polimérica;

dispensar la solución o suspensión de matriz polimérica en un molde que tiene una matriz de cavidades de microestructura;

llenar las cavidades de microestructura en el molde;

eliminar el exceso matriz polimérica en solución o suspensión sobre la superficie del molde; y secar la matriz para formar una pluralidad de microestructuras;

dispensar una capa base o de soporte sobre la superficie del molde;

secar la capa base o de soporte.

El método puede comprender además fijar la capa base o de soporte a un sustrato. El método puede comprender además el uso de una película porosa o no tejida recubierta doblemente con adhesivo para fijar la capa base o de soporte a un sustrato. Al menos uno de los disolventes puede seleccionarse de DMSO y acetonitrilo. El relleno del agente terapéutico puede ser cristalino, y el método puede comprender además calentar la pluralidad de microestructuras a aproximadamente 110 °C durante aproximadamente 1 hora; y almacenar las microestructuras en un gabinete seco durante aproximadamente 10 días. El calentamiento se puede realizar en un horno de convección.

En el presente documento también se describe un método para modular una velocidad de liberación inicial de un agente terapéutico de un aparato de microestructuras que comprende una pluralidad de microestructuras formadas por una matriz polimérica que comprende al menos un polímero y al menos un agente terapéutico, que comprende:

1. (a) en donde al menos un polímero comprende al menos un polímero de alto peso molecular y al menos un polímero de bajo peso molecular, ajustando una relación de los polímeros de alto peso molecular con respecto a los polímeros de bajo peso molecular en la matriz polimérica para lograr una velocidad de liberación inicial deseada de agente terapéutico de la matriz polimérica;

2. (b) ajustar una relación de agente terapéutico con respecto al polímero en la matriz polimérica;

3. (c) añadir al menos un componente hidrófilo a la matriz polimérica; y/o

4. (d) seleccionar un disolvente para preparar la matriz polimérica que proporcione una velocidad de liberación inicial deseada.

(a) puede comprender aumentar la relación de polímero de alto peso molecular en la matriz para aumentar la velocidad de liberación inicial. (a) puede comprender aumentar la relación de polímero de bajo peso molecular en la matriz para disminuir la velocidad de liberación inicial. (b) puede comprender aumentar la relación de agente terapéutico en la matriz para aumentar la velocidad de liberación inicial. (b) puede comprender disminuir la relación de polímero de bajo peso molecular en la matriz para disminuir la velocidad de liberación inicial.

(c) puede comprender añadir el componente hidrófilo como aproximadamente el 10-40 % de la matriz para aumentar la velocidad de liberación inicial.

El componente hidrófilo puede ser PEG-PLGA.

El al menos un polímero puede ser un polímero biodegradable insoluble en agua. El polímero biodegradable insoluble en agua se puede seleccionar de polilactida, poliglicólido y copolímeros de los mismos.

(d) puede comprender elegir uno de DMSO o acetonitrilo como disolvente. (d) puede comprender elegir DMSO como disolvente para reducir la velocidad de liberación inicial. (d) puede comprender elegir acetonitrilo como disolvente para aumentar la velocidad de liberación inicial.

En el presente documento también se describe un sistema que comprende el aparato de microestructuras descrito anteriormente en el presente documento y un aplicador para aplicar el aparato de microestructuras a la piel de un paciente. En el presente documento también se describe un método para suministrar un agente terapéutico a un sujeto durante un período de tiempo prolongado, que comprende aplicar un aparato de microestructuras descrito anteriormente en el presente documento en un sitio de la piel del sujeto; adherir el aparato de microestructuras a la piel; suministrar al sujeto el agente terapéutico de la matriz de microestructuras; y retirar el aparato de microestructuras después de al menos aproximadamente 10 minutos.

El aparato de microestructuras puede retirarse después de al menos aproximadamente 15 minutos. El aparato de microestructuras puede retirarse después de al menos aproximadamente 20 minutos. El aparato de microestructuras puede retirarse después de al menos aproximadamente 30 minutos. El aparato de microestructuras puede retirarse después de al menos aproximadamente 45 minutos. El aparato de microestructuras puede retirarse después de al menos aproximadamente 1 hora. El aparato de microestructuras puede retirarse después de al menos aproximadamente 1 24 horas. El aparato de microestructuras puede retirarse después de al menos aproximadamente 1-5 días.

Se puede suministrar al sujeto al menos aproximadamente el 10-100 % de una dosis total del agente terapéutico. Se puede suministrar al sujeto al menos aproximadamente el 50-100 % de una dosis total del agente terapéutico. Se puede suministrar al sujeto al menos aproximadamente el 60-100 % de una dosis total del agente terapéutico. Se puede suministrar al sujeto al menos aproximadamente el 70-100 % de una dosis total del agente terapéutico. Se puede suministrar al sujeto al menos aproximadamente el 75-100 % de una dosis total del agente terapéutico. Se puede suministrar al sujeto al menos aproximadamente el 80-100 % de una dosis total del agente terapéutico. Se puede suministrar al sujeto al menos aproximadamente el 90-100 % de una dosis total del agente terapéutico. Se puede suministrar al sujeto al menos aproximadamente el 95-100 % de una dosis total del agente terapéutico.

El método puede comprender además:

antes de aplicar el aparato de microestructuras, posicionar el aparato de microestructuras en un émbolo de un aplicador;

accionar el aplicador para liberar el émbolo;

impactar la piel con el aparato de microestructuras;

retirar el aplicador con el aparato de microestructuras permaneciendo en el sitio de la piel durante un período de tiempo prolongado.

El método puede comprender además presionar el aparato de microestructuras contra el sitio de la piel para empujar el adhesivo a través de las aberturas y hasta el contacto con el sitio de la piel.

Las realizaciones adicionales de las presentes microestructuras resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción, dibujos, ejemplos y reivindicaciones. Como se puede apreciar a partir de la descripción anterior y siguiente, todas y cada una de las características descritas en el presente documento, y todas y cada una de las combinaciones de dos o más de dichas características, se incluyen dentro del alcance de la presente divulgación, siempre que las características incluidas en tal combinación no sean incompatibles entre sí. Además, cualquier característica o combinación de características puede excluirse específicamente de cualquier realización de la presente invención. Aspectos y ventajas adicionales de la presente invención se exponen en la siguiente descripción y reivindicaciones, particularmente cuando se consideran junto con los ejemplos y dibujos adjuntos.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

Las figuras 1A-1B son imágenes microscópicas de una matriz de microestructuras de liberación sostenida de ejemplo con clonidina al 35 % en una matriz polimérica de PLGA. La imagen de la figura 1A se toma desde el lado afilado de las microestructuras. La imagen de la figura 1B se toma desde el lado ancho de las microestructuras.

La figura 2 es una imagen microscópica de una capa base residual formada por un adhesivo curable por UV después de la extracción con ACN. La imagen se toma desde el lado afilado de las microestructuras.

La figura 3 es una imagen microscópica de una matriz de microestructuras de liberación sostenida de ejemplo después de la exposición a un tampón de fosfato a 37 °C durante una semana.

La figura 4 es un gráfico del % de clonidina liberado de las microestructuras formadas por matrices poliméricas de PLGA al 10 % o al 25 % a lo largo del tiempo en minutos. La matriz polimérica comprendía una carga de fármaco del 15 %, 20 %, 30 % o el 44 %.

La figura 5 es un gráfico del % de fármaco liberado de las microestructuras formadas usando DMSO o ACN como disolvente a lo largo del tiempo en minutos. La matriz polimérica comprendía clonidina o tamsulosina con una carga de fármaco del 30 % o el 44 %.

Las figuras 6A-6C son imágenes microscópicas de clonidina en una película de PLGA (carga de fármaco del 35 %). La figura 6A muestra la cristalización de clonidina. La figura 6B muestra la película después del tratamiento térmico a 110 °C durante una hora y el almacenamiento en un gabinete seco durante 10 días. La figura 6C muestra un control de la lupa del microscopio.

La figura 7 es un gráfico de la velocidad de liberación del fármaco en |jg/h/cm2 para matrices de microestructuras de ejemplo preparadas con una relación de LMWP con respecto a HMWP de 1:1 o una relación de LMWP con respecto a Hm W p de 4:1 en el tiempo en horas.

La figura 8 es un gráfico de la velocidad de liberación del fármaco en |jg/h/cm2 para matrices de microestructuras de ejemplo preparadas con una alta relación de fármaco con respecto al polímero o una baja relación de fármaco con respecto al polímero en el tiempo en horas.

La figura 9 es un gráfico de la velocidad de liberación del fármaco en jg/h/cm2 para matrices de microestructuras de ejemplo preparadas con un 0 %, 10 %, 20 % o un 40 % de un componente hidrófilo en el tiempo en horas.

Las figuras 10A-10B son ilustraciones de formas de ejemplo para microestructuras que incluyen una forma de embudo. La figura 10A representa una microestructura que tiene una punta piramidal con una porción distal en forma de embudo. La figura 10B representa una microestructura que tiene una punta cónica, un vástago cilindrico y una porción distal de embudo cónico.

Las figuras 11A-11C son ilustraciones de matrices de microestructuras de ejemplo que muestran el fármaco cargado en la porción penetrante de las microestructuras (figura 11A), el fármaco cargado en toda la microestructura (figura 11B) y el fármaco cargado en toda la microestructura y una porción de la capa de soporte o el sustrato (figura 11 C).

Las figuras 12A-12C son ilustraciones de matrices de microestructuras de ejemplo en uso. La figura 12B muestra el uso de una matriz de microestructuras de ejemplo que tiene fármaco cargado en toda la microestructura. La figura 12A muestra el uso de una matriz de microestructuras de ejemplo que tiene fármaco cargado solo en la porción penetrante de las microestructuras. La figura 12C muestra el uso de una microestructura de ejemplo que tiene fármaco cargado en toda la microestructura y una porción de la capa de soporte o el sustrato.

La figura 13 es una ilustración de un método de ejemplo para formar matrices de microestructuras que tienen fármaco cargado en toda la microestructura y una porción de la capa de soporte o el sustrato.

La figura 14 es una ilustración de una microestructura con una capa adhesiva completa.

La figura 15 es una ilustración de una microestructura con un revestimiento adhesivo parcial en una realización.

La figura 16 es una ilustración de una matriz de microestructuras parcial con un revestimiento adhesivo parcial.

Las figuras 17A-17B son ilustraciones de realizaciones de la geometría de la matriz de microestructuras.

Las figuras 18A-18B son ilustraciones en vista lateral de realizaciones de la geometría de la matriz de microestructuras.

La figura 19 es una ilustración de una vista superior en perspectiva de un dispositivo aplicador de ejemplo.

Se apreciará que los espesores y formas de las diversas microestructuras se han exagerado en los dibujos para facilitar la comprensión del dispositivo. Los dibujos no son necesariamente "a escala".

DESCRIPCIÓN DETALLADA

A continuación, se describirán con más detalle diversos aspectos. Sin embargo, dichos aspectos pueden incorporarse de muchas formas diferentes y no deben interpretarse como limitados a las realizaciones expuestas en el presente documento; más bien, estas realizaciones se proporcionan para que esta divulgación sea exhaustiva y completa, y transmita completamente su alcance a los expertos en la materia.

La práctica de la presente divulgación empleará, a menos que se indique lo contrario, métodos convencionales de química, bioquímica y farmacología, dentro de la experiencia en la materia. Dichas técnicas se explican completamente en la bibliografía. Véanse, por ejemplo, A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., edición actual); Morrison y Boyd, Organic Chemistry (Allyn y Bacon, Inc., edición actual); J. March, Advanced Organic Chemistry (McGraw Hill, edición actual); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, Ed., 20a Ed.; Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. Griffith Hardman, L. L. Limbird, A. Gilman, 10a Ed.

Cuando se proporciona un intervalo de valores, se pretende que cada valor intermedio entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese intervalo establecido quede abarcado dentro de la divulgación. Por ejemplo, si se establece un intervalo de 1 jm a 8 jm , se pretende que también se desvelen explícitamente 2 jm , 3 jm , 4 jm , 5 jm , 6 jm y 7 jm , así como el intervalo de valores superior o igual a 1 jm y el intervalo de valores inferior o igual a 8 jm .

I. Definiciones

Como se usa en esta memoria descriptiva, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a un "polímero" incluye un solo polímero, así como dos o más polímeros iguales o diferentes, la referencia a un "excipiente" incluye un solo excipiente, así como dos o más excipientes iguales o diferentes.

Al describir y reivindicar la presente invención, se usará la siguiente terminología de acuerdo con las definiciones que se describen a continuación.

"Biodegradable" se refiere a materiales naturales o sintéticos que se degradan de forma enzimática, no enzimática o ambas para producir subproductos biocompatibles y/o toxicológicamente seguros que pueden eliminarse mediante rutas metabólicas normales.

Como se usa en el presente documento, "polímero hidrófobo" se refiere a polímeros que son insolubles o poco solubles en disolventes acuosos. Como se usa en el presente documento, "polímero hidrófilo" se refiere a polímeros que son solubles o sustancialmente solubles en disolventes acuosos.

En el presente documento, los términos "microprotuberancia", "microproyección", "microestructura" o "microaguja" se usan indistintamente para referirse a elementos adaptados para penetrar o perforar al menos una porción del estrato córneo u otras membranas biológicas. Por ejemplo, las microestructuras ilustrativas pueden incluir, además de las proporcionadas en el presente documento, microcuchillas, como se describe en la Patente de EE.UU. N.° 6.219.574, microagujas con bordes, como se describe en la Patente de EE.UU. N.° 6.652.478, y microprotuberancias, como se describe en la Publicación de Patente de EE.UU. N.° 2008/0269685.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que la circunstancia descrita posteriormente puede ocurrir o no, por lo que la descripción incluye casos en donde se produce la circunstancia y casos en donde no.

"Sustancialmente" o "esencialmente" significa casi total o completamente, por ejemplo, el 90-95 % o más de alguna cantidad dada.

"Transdérmico" se refiere al suministro de un agente en y/o a través de la piel para terapia local y/o sistémica. Los mismos principios inventivos se aplican a la administración a través de otras membranas biológicas, tales como las que recubren el interior de la boca, el tracto gastrointestinal, la barrera hematoencefálica u otros tejidos u órganos corporales o membranas biológicas que están expuestas o accesibles durante la cirugía o durante procedimientos tales como laparoscopia o endoscopia.

Un material que es "soluble en agua" puede definirse como soluble o sustancialmente soluble en disolventes acuosos, de manera que el material se disuelve en, dentro o debajo de la piel u otra membrana que es de naturaleza sustancialmente acuosa.

II. Matrices de microestructuras

A. Composición de las matrices de microestructuras

Las características generales de las matrices de microestructuras adecuadas para su uso en las presentes matrices y métodos se describen en detalle en la Publicación de Patente de EE.UU. N.° 2008/0269685, la Publicación de Patente de EE.UU. N.° 2011/0006458, y la Publicación de Patente de EE.UU. N.° 2011/0276028.

En un aspecto, la matriz de microestructuras es una matriz de liberación sostenida que proporciona la liberación sostenida de al menos un agente terapéutico de las microestructuras. Típicamente, la matriz incluye un sustrato, base o soporte aproximadamente plano que tiene una primera superficie y una segunda superficie opuestas al mismo. Una pluralidad de microestructuras entra en contacto con la primera superficie y están unidas de forma fija a la misma. Típicamente, las microestructuras se proyectan desde el sustrato en ángulo. Las microestructuras se pueden unir al sustrato por cualquier medio adecuado conocido en la materia. En una realización no limitante, las microestructuras se unen al sustrato usando un adhesivo. Los adhesivos adecuados incluyen, pero sin limitación, adhesivos acrílicos, adhesivos de acrilato, adhesivos sensibles a la presión, cinta adhesiva de doble cara, película porosa o no tejida recubierta con adhesivo de doble cara y adhesivos curables por UV. Una cinta de doble cara de ejemplo es la cinta médica de doble revestimiento N.° 1513 disponible en 3M. Un adhesivo curable por UV de ejemplo, pero no limitante, es el adhesivo curable por luz UV 1187-M disponible en Dymax. Se apreciará que sería adecuado cualquier adhesivo para dispositivos médicos conocido en la materia. El sustrato, base o soporte pueden ser rígidos, semirrígidos o flexibles, según sea necesario basándose en el uso de la matriz de microestructuras.

En otra realización, las matrices de microestructuras incluyen una capa proximal, de soporte o base. En realizaciones adicionales, las matrices de microestructuras incluyen una capa base o de soporte proximal posicionada entre las microestructuras y el sustrato. Se apreciará que la capa de soporte también puede funcionar como sustrato, base o soporte de manera que la capa de soporte se extienda entre las microestructuras. En realizaciones, la capa o porción proximal o de soporte puede estar diseñada para no penetrar en la piel.

Típicamente, el sustrato y/o la capa de soporte están formados por uno o más materiales biocompatibles y/o no biodegradables. El sustrato y/o la capa de soporte pueden estar formados por cualquier material adecuado que proporcione el soporte necesario para las microestructuras. Preferentemente, el sustrato y/o la capa de soporte están formados por un material sintético o natural que es biocompatible al menos en la superficie que puede estar en contacto con la piel del paciente. Los materiales adecuados incluyen, pero sin limitación, metales, silicio y/o polímeros. En una realización, el sustrato y/o la capa de soporte comprenden uno o más polímeros insolubles en agua. Los polímeros adecuados incluyen, pero sin limitación, tereftalato de polietileno y poliéter éter cetona, policarbonato, polietileno u otros polímeros filmógenos, poliuretanos anfílicos, poliéter poliuretano (PEU), poliéter éter cetona (PEEK) y poliamida-imida (PAI). Se describen polímeros adecuados adicionales en la Patente de EE.UU. N.° 7.785.301. En otra realización, la capa de soporte y/o el sustrato se forman a partir de un adhesivo. Un adhesivo adecuado es el adhesivo de dispositivos médicos UV Dymax® 1187-M. Se apreciará que cualquier adhesivo biocompatible es adecuado para su uso con, en y/o como capa de soporte y/o el sustrato. La capa de soporte y/o el sustrato también pueden ser una película porosa o no tejida recubierta doblemente con adhesivo sensible a la presión. El sustrato y/o la capa de soporte pueden ser rígidos, sustancialmente rígidos o pueden ser, al menos parcialmente, flexibles para adaptarse a la superficie de la piel del paciente. En cualquier caso, el sustrato y/o la capa de soporte deben ser lo suficientemente fuertes y/o rígidos para ayudar o permitir que las microestructuras penetren, al menos parcialmente, en la piel del paciente. Típicamente, el sustrato es sustancialmente plano, pero puede estar contorneado.

En referencia a las propias microestructuras, en general, al menos una porción de las microestructuras tienen una altura por encima de la base o estructura que es suficiente para perforar al menos una porción de la epidermis. En realizaciones, las microestructuras tienen una altura suficiente para perforar la totalidad o una porción del estrato córneo. Típicamente, las microestructuras tienen una altura que penetra en la epidermis en donde la densidad de receptores nerviosos es baja. En realizaciones, al menos una porción de las microestructuras tienen una altura de al menos aproximadamente 50 |jm, o al menos aproximadamente 100 jm , o al menos aproximadamente 150 jm , o al menos aproximadamente 200 jm , o al menos aproximadamente 250 jm , o al menos aproximadamente 300 jm . En general, las microestructuras tienen una altura de no más de aproximadamente 1 mm, no más de aproximadamente 500 jm , no más de aproximadamente 300 jm , no más de aproximadamente 200 jm , o no más de aproximadamente 150 jm . En realizaciones, las microestructuras tienen una altura de entre aproximadamente 50 jm - 1 mm. Se apreciará que las microestructuras dentro de una matriz pueden tener diferentes alturas. Las microestructuras pueden tener una relación de aspecto (altura con respecto al diámetro en la base) de al menos 10:1, preferentemente al menos aproximadamente 5:1, más preferentemente al menos aproximadamente 3:1, o al menos aproximadamente 2:1, o al menos aproximadamente 1:1. Dado que la profundidad de las capas de la epidermis y/o la dermis puede ser diferente dependiendo del área del cuerpo, se apreciará que la altura de las microestructuras puede ajustarse dependiendo del sitio de administración.

Las microproyecciones pueden tener una separación de aproximadamente 0-500 jm . En realizaciones específicas, pero no limitantes, las microproyecciones tienen una separación de aproximadamente 0 jm , aproximadamente 50 jm , aproximadamente 100 jm , aproximadamente 150 jm , aproximadamente 200 jm , aproximadamente 250 jm , aproximadamente 300 jm , aproximadamente 350 jm , aproximadamente 400 jm , aproximadamente 450 jm , o aproximadamente 500 jm . El espacio entre las microproyecciones se puede medir desde la base de las microproyecciones (de base a base) o desde la punta (de punta a punta).

Una forma ilustrativa de las microestructuras es un cono de fondo poligonal, por ejemplo hexagonal o en forma de rombo. Las formas de las microestructuras adicionales incluyen las proporcionadas, por ejemplo, en la Publicación de Patente de EE.UU. N.° 2004/0087992 con formas adecuadas de ejemplo que se muestran en las figuras 10A-10B. En realizaciones, al menos una porción de la forma de las microestructuras puede ser sustancialmente cilíndrica, en forma de cono, en forma de embudo o piramidal. En realizaciones adicionales, al menos una porción de las microestructuras tiene una forma transversal asimétrica. Las formas asimétricas adecuadas incluyen, pero sin limitación, rectangular, cuadrada, ovalada, elíptica, circular, romboide, triangular, poligonal, en forma de estrella. En algunas realizaciones, la capa distal tiene una dimensión transversal en una dirección que es más pequeña que la dimensión transversal en la otra dirección. Las formas transversales de ejemplo con esta configuración incluyen, pero sin limitación, rectangular, en forma de rombo, elíptica y ovalada. Típicamente, aunque no siempre, las microestructuras tienen un extremo distal afilado, puntiagudo o cónico para facilitar la penetración.

En las realizaciones mostradas en las figuras 10A-10B, al menos una porción de la microestructura tiene forma de embudo 40. En realizaciones, la microestructura tiene una porción de embudo 40, una porción cilíndrica 42 y una punta 44. En la figura 10A, el diámetro de la microestructura crece más rápido que la forma lineal con respecto a la distancia desde el extremo distal. Cuando las microestructuras son más gruesas hacia la base, una porción de la microestructura adyacente a la base, a la que se puede hacer referencia en el presente documento como "porción proximal", "porción de soporte", "base", "cimiento" o como "porción superior" puede estar diseñada para no penetrar en la piel.

La forma de embudo proximal permite dispensar volúmenes relativamente mayores en el molde de microestructura para una longitud total dada de la microestructura. La forma de embudo proximal proporciona un mayor volumen (para llenar) sin requerir un aumento proporcional en la altura de la microestructura, lo que da como resultado una porción más larga que contiene el fármaco en la microestructura. Por lo tanto, la forma de embudo proximal permite un mayor volumen sólido para la porción distal de la microestructura con un solo llenado del molde. Otras formas pueden requerir varios ciclos de llenado y secado para lograr la misma cantidad de porción distal sólida que un ciclo de llenado y secado para las microestructuras en forma de embudo.

Si bien la propia matriz puede tener cualquiera de varias formas, la matriz generalmente tiene un tamaño para tener un diámetro de aproximadamente 5 milímetros a aproximadamente 25 milímetros, o de aproximadamente 7 a aproximadamente 20 milímetros, o de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 milímetros. Los diámetros de ejemplo incluyen 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 y 25 milímetros.

Al menos una porción de las microestructuras está formada típicamente por una matriz polimérica que comprende al menos un agente terapéutico, agente activo o fármaco (colectivamente "agente" o "agente terapéutico" en lo sucesivo). El agente a administrar puede ser uno o más de cualquiera de los agentes terapéuticos, agentes activos o fármacos conocidos en la materia, e incluye las amplias clases de compuestos tales como, a modo de ilustración y no de limitación: agentes analépticos; agentes analgésicos; agentes antiartríticos; agentes anticancerosos, incluyendo fármacos antineoplásicos; anticolinérgicos; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihelmínticos; antihistamínicos; agentes antihiperlipidémicos; agentes antihipertensivos; agentes antiinfecciosos tales como antibióticos, agentes antifúngicos, agentes antivirales y compuestos bacteriostáticos y bactericidas; agentes antiinflamatorios; preparaciones contra la migraña; fármacos contra la náuseas; fármacos antiparkinsonianos; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; agentes antituberculosos; agentes antiulcerosos; ansiolíticos; supresores del apetito; fármacos para el trastorno por déficit de atención y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad; preparaciones cardiovasculares incluyendo bloqueantes de los canales de calcio, agentes antianginosos, agentes del sistema nervioso central, beta-bloqueantes y agentes antiarrítmicos; agentes cáusticos; estimulantes del sistema nervioso central; preparados para la tos y el resfriado, incluyendo descongestionantes; citocinas; diuréticos; materiales genéticos; remedios de hierbas; hormonolíticos; hipnóticos; agentes hipoglucemiantes; agentes inmunosupresores; agentes queratolíticos; inhibidores de leucotrienos; inhibidores mitóticos; relajantes musculares; antagonistas de narcóticos; nicotina; agentes nutritivos, tales como vitaminas, aminoácidos esenciales y ácidos grasos; fármacos oftálmicos tales como agentes antiglaucoma; agentes para el alivio del dolor tales como agentes anestésicos; parasimpaticolíticos; fármacos peptídicos; enzimas proteolíticas; psicoestimulantes; fármacos respiratorios, incluyendo agentes antiasmáticos; sedantes; esteroides, incluyendo progestágenos, estrógenos, corticosteroides, andrógenos y agentes anabólicos; agentes para dejar de fumar; simpaticomiméticos; agentes potenciadores de la cicatrización de tejidos; tranquilizantes; vasodilatadores incluyendo los coronarios generales, periféricos y cerebrales; vesicantes; y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el agente es una proteína o un péptido. En otras realizaciones, el agente es una vacuna.

Los ejemplos de péptidos y proteínas que pueden usarse con las matrices de microestructuras incluyen, pero sin limitación, hormona paratiroidea (PTH), oxitocina, vasopresina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), factor de crecimiento epidérmico (EGF), prolactina, hormona luteinizante, hormona estimulante del folículo, luliberina u hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), insulina, somatostatina, glucagón, interferón, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefalinas, endorfinas, kyotorfina, taftsina, timopoyetina, timosina, timoestimulina, factor humoral tímico, factor tímico sérico, factor de la necrosis tumoral, factores estimulantes de colonias, motilina, bombesina, dinorfina, neurotensina, ceruleína, bradicinina, urocinasa, calicreína, análogos y antagonistas de la sustancia P, angiotensina II, factor del crecimiento nervioso, factores de coagulación sanguínea VII y IX, cloruro de lisozima, renina, bradicinina, tirocidina, gramicidinas, hormonas del crecimiento, hormona estimulante de melanocitos, hormona liberadora de hormona tiroidea, hormona estimulante de la tiroides, pancreozimina, colecistocinina, lactógeno placentario humano, gonadotropina coriónica humana, péptido estimulante de la síntesis de proteínas, péptido inhibidor gástrico, péptido intestinal vasoactivo, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de liberación de la hormona del crecimiento, proteína morfogénica ósea y análogos sintéticos y modificaciones y fragmentos farmacológicamente activos de los mismos. Los fármacos peptidílicos también incluyen análogos sintéticos de LHRH, por ejemplo, buserrelina, deslorrelina, fertirrelina, goserrelina, histrelina, leuprolida (leuprorelina), lutrelina, nafarrelina, triptorrelina y sales farmacológicamente activas de los mismos. También se contempla la administración de oligonucleótidos, e incluye ADN y ARN, otros oligonucleótidos de origen natural, oligonucleótidos no naturales y cualquier combinación y/o fragmento de los mismos. Los anticuerpos terapéuticos incluyen Orthoclone OKT3 (muromonab CD3), ReoPro (abciximab), Rituxan (rituximab), Zenapax (daclizumab), Remicade (infliximab), Simulect (basiliximab), Synagis (palivizumab), Herceptin (trastuzumab), Mylotarg (gemtuzumab ozogamicina), CroFab, DigiFab, Campath (alemtuzumab) y Zevalin (ibritumomab tiuxetan).

En otras realizaciones, al menos una porción de la capa distal comprende un agente adecuado para su uso como vacuna profiláctica y/o terapéutica. Los ejemplos de vacunas incluyen, pero sin limitación, vacunas contra la varicela, la difteria, la tos ferina, la hepatitis (A y/o B), el virus del papiloma humano, la influenza, el sarampión, las paperas, la rubéola, la tos ferina, la poliomielitis, el tétanos, la meningitis y la culebrilla.

En otra realización, al menos una porción de la capa distal comprende un agente adecuado para usos veterinarios. Dichos usos incluyen, pero sin limitación, usos veterinarios terapéuticos y de diagnóstico.

En realizaciones, la matriz polimérica comprende al menos aproximadamente el 10-50 % del agente terapéutico. En otras realizaciones, la matriz polimérica comprende al menos aproximadamente el 45-50 %, aproximadamente el 30-50 %, aproximadamente el 25-50 %, aproximadamente el 20-50 % o aproximadamente el 15-50 % del agente terapéutico. En una realización adicional, la matriz polimérica comprende al menos aproximadamente el 10-50 % de al menos un polímero estructural. En realizaciones específicas, pero no limitantes, la matriz polimérica comprende al menos aproximadamente el 45-50 %, aproximadamente el 30-50 %, aproximadamente el 25-50 %, aproximadamente el 20-50 % o aproximadamente el 15-50 % de al menos un polímero estructural. En realizaciones, el % es % en peso.

Se conocen en la materia polímeros biodegradables insolubles en agua adecuados. Los polímeros biodegradables insolubles en agua de ejemplo incluyen, pero sin limitación, polilactida, a-hidroxiácidos tales como ácido poli(ácido lácticoco-glicólico (PLGA), polianhídridos, un poliéster alifático, un copoliéster con bloques alifáticos y aromáticos, una poliéster amida, un poliéster uretano, un polímero de óxido de polietileno, un poliglicol y copolímeros de los mismos. Para los copolímeros, se apreciará además que la relación de los monómeros se puede ajustar para lograr una hidrofobicidad y/o velocidad de degradación deseadas. Por ejemplo, los copolímeros de PLGA ricos en lactida son más hidrófobos que los copolímeros de PLGA ricos en glicólido. La relación de monómeros hidrófobos:hidrófilos en el polímero se puede seleccionar para lograr la velocidad de degradación deseada. En una realización no limitante, el polímero biodegradable insoluble en agua es PLGA. En otra realización, el PLGA tiene una relación de ácido láctico/ácido glicólico de 75/25.

Las matrices de microagujas se aplican típicamente durante un período de tiempo corto, que es suficiente para permitir que la matriz polimérica soluble en agua DIT se degrade y libere el fármaco, típicamente aproximadamente 5-15 minutos. Sin embargo, muchos fármacos requieren un suministro sostenido o lento para una eficacia adecuada. Además, muchas condiciones requieren niveles continuos o sostenidos de un agente terapéutico para un tratamiento adecuado. La liberación lenta de un fármaco desde una matriz de microproyecciones puede proporcionar una dosis adecuada para la terapia durante un período de tiempo que evita la toxicidad y/o los efectos secundarios. En realizaciones, las micromatrices descritas en el presente documento proporcionan la liberación sostenida o el suministro sostenido del agente terapéutico de la matriz polimérica. En realizaciones, la liberación sostenida proporciona una liberación lenta y/o constante del fármaco durante un período de tiempo prolongado. Pueden usarse sistemas de liberación sostenida para mantener niveles constantes de fármaco durante un período de tiempo. En algunas realizaciones, las matrices de microestructuras proporcionan la liberación del agente activo de la matriz polimérica durante un período de al menos aproximadamente 1 48 horas, aproximadamente 1-36 horas, aproximadamente 1-24 horas, aproximadamente 1-18 horas, aproximadamente 1-12 horas, aproximadamente 1-10 horas, aproximadamente 1-8 horas, aproximadamente 1-6 horas, aproximadamente 1- 4 horas, aproximadamente 1-2 horas, aproximadamente 2-24 horas, aproximadamente 2-18 horas, aproximadamente 2- 12 horas, aproximadamente 2-10 horas, aproximadamente 2-8 horas, aproximadamente 2-6 horas, aproximadamente 2-4 horas, aproximadamente 4-24 horas, aproximadamente 4-18 horas, aproximadamente 4-12 horas, aproximadamente 4-10 horas, aproximadamente 4-8 horas, aproximadamente 4-6 horas, aproximadamente 6-24 horas, aproximadamente 6-18 horas, aproximadamente 6-12 horas, aproximadamente 6-10 horas, aproximadamente 6-8 horas, aproximadamente 8-24 horas, aproximadamente 8-18 horas, aproximadamente 8-12 horas, aproximadamente 8-10 horas, aproximadamente 10-24 horas, aproximadamente 10-18 horas, aproximadamente 10-12 horas, aproximadamente 12 24 horas, aproximadamente 12-18 horas, aproximadamente 18-24 horas, aproximadamente 1-72 horas, aproximadamente 1-60. En realizaciones adicionales, las matrices proporcionan la liberación del agente activo durante un período de al menos aproximadamente 1-60 horas.

Como se describe en el Ejemplo de referencia 1, se formaron matrices de microestructuras de ejemplo que comprendían una capa distal de fármaco en la punta (DIT, por sus siglas en inglés) que comprendía clonidina al 35 % en PLGA y una capa de soporte adhesiva UV sobre un sustrato de PET y se muestran en las figuras 1A-1B. Las porciones de DIT eran altamente degradables. Como se describe en el Ejemplo de referencia 2, una matriz de microestructuras que comprendía clonidina al 35 % en el DIT de PLGA se puso en disolvente de acetonitrilo (ACN) para extraer la porción de DIT. Como se ve en la figura 2, la porción de DIT se disolvió en el disolvente con la capa adhesiva UV restante.

Se ha encontrado que el tipo de disolvente usado para fabricar el DIT de PLGA tiene un efecto significativo sobre la velocidad de liberación del fármaco. Sin limitarse a la teoría, se cree que la elección del disolvente cambia la morfología (cristalina/amorfa) del fármaco, lo que afecta a la velocidad de liberación del fármaco. Como se describe en el Ejemplo de referencia 3, se investigó el efecto de la elección del disolvente en la velocidad de liberación del fármaco sumergiendo matrices de microestructuras en un tampón de fosfato, tomando muestras en puntos temporales específicos y analizando el contenido de fármaco en la muestra por HPLC. La figura 5 es un gráfico del % de clonidina liberado de la matriz de microestructuras a lo largo del tiempo en minutos. Se prepararon matrices usando DMSO o ACN como disolvente para la tamsulosina al 44 % preparada con DMSO (•), clonidina al 44 % preparada con DMSO (o), clonidina al 44 % preparada con ACN (▲), clonidina al 30 % preparada con DMSO (A) y clonidina al 30 % preparada con ACN (A). Como se muestra en la figura 5, la MSA cargada con clonidina preparada a partir de DMSO mostró una velocidad de liberación de fármaco significativamente menor en comparación con la MSA cargada con clonidina preparada a partir de ACN. Para la MSA con una carga de clonidina al 44 %, la MSA preparada con ACN tuvo un aumento del 15-20 % en el porcentaje de fármaco liberado después de 120 minutos y después de 360 minutos. Para la MSA con una carga de clonidina al 30 %, la MSA preparada con ACN tuvo un aumento del 40-45 % en el porcentaje de fármaco liberado después de 120 minutos y un aumento del 30-35 % después de 360 minutos. Por otro lado, la tamsulosina formulada con PLGA con DMSO como disolvente tuvo una liberación del fármaco casi inmediata, probablemente debido a la plastificación mejorada del fármaco con respecto al polímero por el disolvente de DMSO.

El estado físico del fármaco (por ejemplo, solución sólida cristalina o amorfa) en el DIT de PLGA puede tener un impacto significativo sobre las propiedades de liberación del fármaco de la matriz. Puede usarse tratamiento térmico para cambiar el estado físico del fármaco en el DIT de PLGA y, por lo tanto, el perfil de liberación del fármaco. El tratamiento térmico del fármaco cristalino que contiene DIT de PLGA seco puede conducir a la disolución irreversible de cristales en PLGA sólido si las muestras se someten a calentamiento por encima del punto de fusión del fármaco. Para probar esta hipótesis, se prepararon películas de PLGA cargadas con clonidina al 35 % mediante colada a partir de ACN (la concentración de PLGA en la solución de colada líquida era del 25 %) en una lupa del microscopio. Después de la colada y el secado a 70 °C (por debajo del punto de fusión de la clonidina), se formaron cristales de clonidina en la película, como se muestra en la figura 6A. Se localizó y se marcó un punto en las películas obtenidas para rastrear los cambios en la película después del tratamiento térmico. Las películas se trataron térmicamente en un horno de convección a 110 °C durante 1 hora y a continuación se almacenaron en un gabinete seco durante 10 días. Como se ve en la figura 6B, no se observó cristalización de clonidina después del tratamiento térmico y el almacenamiento. Las partículas pequeñas y brillantes observadas en la figura 6B corresponden al fondo de la lupa del microscopio, como lo demuestra la fotografía de control de la lupa del microscopio en la figura 6C.

La adición de componentes hidrófilos a una matriz polimérica hidrófila puede cambiar significativamente el perfil de liberación del fármaco. En la presente invención, el componente hidrófilo es PEG-PLGA. Como se describe en el Ejemplo 5, se prepararon matrices de microestructuras que comprendían clonidina en una matriz polimérica de PLGA que incluían el 0 %, 10 %, 20 % o 40 % de un componente hidrófilo de PEG-PLGA. La velocidad de liberación de las matrices se determinó sumergiendo la matriz en un tampón de fosfato y tomando muestras en puntos temporales específicos y analizando el contenido de fármaco en la muestra por HPLC. La figura 9 es un gráfico de la velocidad de liberación del fármaco en |jg/h/cm²para matrices de microestructuras que comprenden el 0 % (O), 10 % (□), 20 % (o) o el 40 % (A) del componente hidrófilo en el tiempo en horas. La figura 9 demuestra que con la adición de PEG-PLGA hidrófilo en una matriz de PLGA, la liberación de una proteína de la MSA aumenta con el aumento del componente hidrófilo en la matriz. La adición del 10 % o el 20 % del componente hidrófilo redujo o eliminó el estallido inicial del fármaco. La adición del 40 % del componente hidrófilo dio como resultado un estallido inicial que disminuyó gradualmente durante aproximadamente 6 horas. La adición del 10 % del componente hidrófilo dio como resultado una velocidad de liberación plana sin estallido y una liberación sostenida durante al menos 24 horas. La adición del 20 % del componente hidrófilo dio como resultado un estallido inicial bajo con una velocidad de liberación de aproximadamente 10-15 jg/h/cm ²y, a continuación, una velocidad de liberación plana durante al menos 24 horas.

En realizaciones, el % es % en peso.

En otra realización, el perfil de velocidad de liberación del fármaco se puede modular para cumplir determinados requisitos terapéuticos para el fármaco. Se apreciará que la modulación del perfil de velocidad de liberación del fármaco puede ser beneficiosa para las micromatrices de liberación sostenida descritas en el presente documento, así como con micromatrices conocidas tales como las descritas en la Publicación de EE.UU. N.° U.S. 2008/0269685 y el documento U.S. 2011/0276028.

Ha sido difícil conseguir la liberación a largo plazo de fármacos de orden cero a partir de una matriz polimérica biodegradable. La liberación de fármacos de la matriz polimérica se caracteriza a menudo por una liberación inicial rápida ("estallido") en las primeras horas seguida de una liberación controlada por difusión lenta posteriormente. Sin embargo, muchos fármacos, incluyendo muchos productos terapéuticos peptídicos, pueden ser tóxicos cuando se administran con una velocidad de liberación inicial de estallido. Además, la reducción o la prevención del estallido inicial y/o el control de la liberación del fármaco a una velocidad constante permiten mantener la concentración sanguínea del fármaco durante un largo período de tiempo. En una realización, la velocidad de liberación se modula para proporcionar una liberación plana o sustancialmente plana durante al menos un período de tiempo. En otra realización, la velocidad de liberación es plana o sustancialmente plana durante al menos un período de tiempo sin o sustancialmente sin estallido inicial. En una realización adicional, la velocidad de liberación es inferior a 3 C^máx- C^mín.

En la presente invención, modular la velocidad de liberación comprende modular la velocidad de liberación inicial del fármaco a entre aproximadamente el 0,05-10 %/minuto. Se apreciará que la modulación de la velocidad de liberación puede referirse a la velocidad de liberación general y/o a una velocidad de liberación inicial. En otras palabras, una o ambas de la velocidad de liberación general o la velocidad de liberación inicial pueden modularse. En otras realizaciones, la velocidad de liberación se modula a entre aproximadamente el 0,5-10 %/minuto, aproximadamente el 1-10 %/minuto, aproximadamente el 2-10 %/minuto, aproximadamente el 5-10 %/minuto, aproximadamente el 0,5-20 %/minuto, aproximadamente el 1-20 %/minuto, aproximadamente el 2-20 %/minuto o aproximadamente el 5-20 %/minuto. En realizaciones específicas, pero no limitantes, la velocidad de liberación se modula a aproximadamente el 0,05 %/minuto, aproximadamente el 0,5 %/minuto, aproximadamente el 1 %/minuto, aproximadamente el 2 %/minuto, aproximadamente el 3 %/minuto, aproximadamente el 4 %/minuto, aproximadamente el 5 %/minuto, aproximadamente el 6 %/minuto, aproximadamente el 7 %/minuto, aproximadamente el 8 %/minuto, aproximadamente el 9 %/minuto, aproximadamente el 10 %/minuto o aproximadamente el 20 %/minuto. En realizaciones, el % es % en peso.

En realizaciones, la modulación de la velocidad de liberación comprende modular la velocidad de liberación del fármaco a entre aproximadamente 0,25-40 |jg/h/cm2. Se apreciará que la modulación de la velocidad de liberación puede referirse a la velocidad de liberación general y/o a una velocidad de liberación inicial. En otras palabras, una o ambas de la velocidad de liberación general o la velocidad de liberación inicial pueden modularse. En otras realizaciones, la velocidad de liberación se modula a entre aproximadamente 0,5-30 jg/h/cm2, aproximadamente 2-40 jg/h/cm2, aproximadamente 2-30 jg/h/cm2, aproximadamente 2-25 jg/h/cm2, aproximadamente 2-20 jg/h/cm2, aproximadamente 2-15 jg/h/cm2, aproximadamente 2-10 jg/h/cm2, aproximadamente 2-8 jg/h/cm2, aproximadamente 2-6 jg/h/cm2, aproximadamente 2 5 jg/h/cm2, aproximadamente 2-4 jg/h/cm2, aproximadamente 2-3 jg/h/cm2, aproximadamente 5-30 jg/h/cm2, aproximadamente 5-25 jg/h/cm2, aproximadamente 5-20 jg/h/cm2, aproximadamente 5-15 jg/h/cm2, aproximadamente 5-10 jg/h/cm2, aproximadamente 5-8 jg/h/cm2, aproximadamente 5-6 jg/h/cm2, aproximadamente 10-40 jg/h/cm 2 aproximadamente 10-30 jg/h/cm2, aproximadamente 10-25 jg/h/cm2, aproximadamente 10-20 jg/h/cm2, aproximadamente 10-15 jg/h/cm2, aproximadamente 15-40 jg/h/cm2, aproximadamente 15-30 jg/h/cm2, aproximadamente 15-25 jg/h/cm2, aproximadamente 15-20 jg/h/cm2, aproximadamente 20-30 jg/h/cm 2 o aproximadamente 20-25 jg/h/cm2. En otras realizaciones, la velocidad de liberación se modula a por debajo de aproximadamente 30 jg/h/cm2, aproximadamente 20 jg/h/cm2, aproximadamente 15 jg/h/cm2, aproximadamente 10 jg/h/cm2, aproximadamente 8 jg/h/cm2, aproximadamente 6 jg/h/cm 2 o aproximadamente 5 jg/h/cm2.

Incluso en realizaciones adicionales, la velocidad de liberación inicial se ajusta o se modula a aproximadamente 0,25-10 jg/h/cm2, aproximadamente 0,5-10 jg/h/cm2, aproximadamente 1-10 jg/h/cm2, aproximadamente 2-10 jg/h/cm 2 o aproximadamente 1-10 jg/h/cm2.

En una realización, el polímero es una mezcla o combinación de polímeros de bajo peso molecular (LMWP, por sus siglas en inglés) y polímeros de alto peso molecular (HMWP, por sus siglas en inglés). La relación de LMWP con respecto a HMWP se puede ajustar para modificar el perfil de velocidad de liberación del fármaco. La relación de LMWP y HMWP se puede ajustar para generar un perfil de velocidad de liberación deseado. En una realización preferida, la relación de LMWP y HMWP se ajusta para proporcionar una liberación constante (por ejemplo, de orden cero) del fármaco. En otra realización preferida, la relación de LMWP y HMWP se ajusta para proporcionar una liberación del fármaco sin estallido. Aún en otra realización, la relación de LMWP y HMWP se ajusta para modificar o modular la velocidad de liberación inicial del fármaco sin afectar significativamente a la velocidad de liberación sostenida.

Típicamente, los polímeros biodegradables LMW se degradan rápidamente y las matrices poliméricas formadas a partir de polímeros LMW proporcionan una velocidad de liberación rápida para los fármacos disueltos o suspendidos en la matriz. Por el contrario, los polímeros biodegradables HMW se degradan más lentamente y proporcionan una velocidad de liberación lenta para los fármacos disueltos o suspendidos en una matriz polimérica HMW. Los LMWP se enredan menos que los HMWP, que suelen tener una estructura más porosa. Para mezclas de LMWP y HMWP, el LMWP puede "tapar" el volumen libre en la estructura de HMWP.

Los polímeros usados pueden poseer una diversidad e intervalo de pesos moleculares. En una realización, el LMWP tiene un peso molecular de aproximadamente 1000-10 K Da. En realizaciones específicas, el LMWP tiene un peso molecular de aproximadamente 1000 Da, aproximadamente 2000 Da, aproximadamente 3000 Da, aproximadamente 4000 Da, aproximadamente 5000 Da, aproximadamente 6000 Da, aproximadamente 7000 Da, aproximadamente 8000 Da, aproximadamente 9000 Da o aproximadamente 10.000 Da. En otras realizaciones, el LMWP tiene un peso molecular de aproximadamente 1000-5000 Da. En una realización particular, el LMWP es una polilactida que tiene un peso molecular de aproximadamente 1000 Da. En una realización, el HMWP tiene un peso molecular de aproximadamente 50-300 K Da. En otras realizaciones, el HMWP tiene un peso molecular de aproximadamente 50-70 K Da. En realizaciones adicionales, el HMWP tiene un peso molecular de aproximadamente 200-300 K Da. En realizaciones específicas, pero no limitantes, el HMWP tiene un peso molecular de aproximadamente 50 K Da, aproximadamente 60 K Da o aproximadamente 70 K Da.

El ajuste de la mezcla o proporción de LMWP y HMWP en una matriz polimérica hidrófoba podría cambiar significativamente el perfil de liberación del fármaco. Como se describe en el Ejemplo 5, se prepararon matrices de microestructuras que comprendían un fármaco en una matriz polimérica de PLGA que incluían una relación 1:1 de LMWP con respecto a HMWP o una relación 4:1 de LMWP con respecto a HMWP. El HMWP tenía un peso molecular de aproximadamente 76 K Da - 120 K Da. La velocidad de liberación de las matrices se determinó sumergiendo la matriz en un tampón de fosfato y tomando muestras en puntos temporales específicos y analizando el contenido de fármaco en la muestra por HPLC. La figura 7 es un gráfico de la velocidad de liberación del fármaco en jg/h/cm 2 para matrices de microestructuras que comprenden LMWP/HMWP de 1:1 (A) y LMWP/HMWP de 4:1 (□) en el tiempo en horas. La formulación 1:1 tuvo un estallido inicial de aproximadamente 18-25 jg/h/cm2. La formulación 4:1 tuvo poco o ningún estallido inicial con una velocidad de liberación inicial de aproximadamente 3-6 jg/h/cm2. La formulación 1:1 tuvo una liberación del fármaco durante aproximadamente 30 horas y la formulación 4:1 tubo una liberación del fármaco durante al menos aproximadamente 56 horas.

La velocidad de liberación del agente terapéutico puede modularse por la relación de fármaco/polímero en la matriz de DIT. La velocidad de liberación inicial del fármaco es especialmente sensible a esta relación. Se pueden lograr diferentes perfiles de velocidad de liberación cambiando la relación de fármaco/polímero.

Como se muestra en la figura 8, se obtiene una liberación inicial más lenta y un perfil de velocidad de liberación más plano con una relación de fármaco/matriz polimérica inferior. La formulación de baja relación de fármaco/polímero tenía una velocidad de liberación inicial de aproximadamente 5-8 |jg/h/cm2 mientras que la formulación de alta relación de fármaco/polímero tenía una velocidad de liberación inicial de aproximadamente 18-25 jg/h/cm 2

Como se describe en el Ejemplo de referencia 3, se investigó el efecto de la carga de fármaco y la relación de fármaco con respecto a polímero en la velocidad de liberación del fármaco sumergiendo matrices de microestructuras en un tampón de fosfato, tomando muestras en puntos temporales específicos y analizando el contenido de fármaco en la muestra por HPLC. La figura 4 es un gráfico del % de clonidina liberado de la matriz de microestructuras a lo largo del tiempo en minutos. Se prepararon matrices que tenían clonidina al 44 %/PLGA al 10 % (◊) (incluyendo agitación), clonidina al 44 %/PLGA al 10 % (♦), clonidina al 30 %/PLGA al 10 % (□), clonidina al 20 %/PLGA al 25 % (A) y clonidina al 15 %/PLGA al 25 % (▲). La MSA con una carga de fármaco de clonidina al 44 % y al 30 % tuvo un aumento de aproximadamente el 55 % en el porcentaje de fármaco liberado después de 120 minutos sobre la MSA cargada con clonidina al 15 %. La MSA con una carga de fármaco de clonidina al 44 % o al 30 % tuvo un aumento de aproximadamente el 45 % en el porcentaje de fármaco liberado después de 240 minutos sobre la MSA cargada con clonidina al 15 %. La MSA con una carga de fármaco de clonidina al 44 % o al 30 % tuvo un aumento de aproximadamente el 30 % en el porcentaje de fármaco liberado después de 360 minutos sobre la MSA cargada con clonidina al 15 %. La MSA con una carga de fármaco de clonidina al 20 % tuvo un aumento de aproximadamente el 15-20 % en el porcentaje de fármaco liberado después de 120, 240 o 360 minutos sobre la MSA cargada con clonidina al 15 %. La MSA con una carga de fármaco de clonidina al 44 % y al 30 % tuvo un aumento de aproximadamente el 35-40 % en el porcentaje de fármaco liberado después de 120 minutos sobre la MSA cargada con clonidina al 20 %. La MSA con una carga de fármaco de clonidina al 44 % o al 30 % tuvo un aumento de aproximadamente el 25 % en el porcentaje de fármaco liberado después de 240 minutos sobre la MSA cargada con clonidina al 20 %. La MSA con una carga de fármaco de clonidina al 44 % o al 30 % tuvo un aumento de aproximadamente el 10-15 % en el porcentaje de fármaco liberado después de 360 minutos sobre la MSA cargada con clonidina al 20 %.

Como se ve en la figura 4, se prepararon dos formulaciones que tenían clonidina al 44 %/PLGA al 10 %. Para una formulación (O), se agitó el medio de liberación. La formulación se puede agitar constantemente durante la liberación o en el momento de la toma de muestras. Se usó una agitación suave para la segunda formulación (♦). Como se ve en la figura 4, el medio de liberación es sustancialmente homogéneo sin que se acumule un gradiente de concentración de fármaco significativo en torno a la MSA de liberación para ambos métodos.

Como se describe en el Ejemplo 5, se prepararon matrices de microestructuras que comprendían clonidina en una matriz polimérica de PLGA con una alta relación de fármaco con respecto a polímero y una baja relación de fármaco con respecto a polímero. La velocidad de liberación de las matrices se determinó sumergiendo la matriz en un tampón de fosfato y tomando muestras en puntos temporales específicos y analizando el contenido de fármaco en la muestra por HPLC. La figura 8 es un gráfico de la velocidad de liberación del fármaco en jg/h/cm 2 para matrices de microestructuras que comprenden una alta relación de fármaco/polímero (A) o una baja relación de fármaco/polímero (□) en el tiempo en horas. La matriz con la formulación de alta relación de fármaco con respecto a polímero tuvo un estallido inicial de aproximadamente 18-27 jg/h/cm2 La formulación de baja relación de fármaco con respecto a polímero tuvo poco o ningún estallido inicial con una velocidad de liberación inicial de aproximadamente 5-7 jg/h/cm 2 La formulación de alta relación de fármaco con respecto a polímero tuvo una liberación del fármaco durante aproximadamente 32 horas y la formulación de baja relación de fármaco con respecto a polímero tuvo una liberación del fármaco durante al menos aproximadamente 56 horas.

En realizaciones, la relación del fármaco con respecto al polímero puede ajustarse para modular la velocidad de liberación del fármaco de la matriz polimérica. Se apreciará que la proporción del fármaco con respecto al polímero puede ser menor para reducir la velocidad de liberación, especialmente para reducir la velocidad de liberación inicial. Se apreciará además que la relación del fármaco con respecto al polímero puede ser mayor para aumentar la velocidad de liberación, especialmente para aumentar la velocidad de liberación inicial. En las realizaciones, la relación del agente terapéutico con respecto al polímero en la matriz polimérica o la relación del polímero con respecto al agente terapéutico en la matriz polimérica es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:25. En realizaciones adicionales, la relación es aproximadamente 1 :1 - 1 :20, aproximadamente 1:1-1:15, aproximadamente 1 :1 - 1 :10, aproximadamente 1 :1 -1 :6, aproximadamente 1:1-1:5, aproximadamente 1:1-1:4, aproximadamente 1:1-1:3, aproximadamente 1:1-1:2; aproximadamente 1:2-1:25, aproximadamente 1 :2- 1 :20, aproximadamente 1:2-1:15, aproximadamente 1:2-1:10, aproximadamente 1 :2- 1 :6, aproximadamente 1:2-1:5, aproximadamente 1:2-1:4, aproximadamente 1:2-1:3, aproximadamente 1:4-1:25, aproximadamente 1:4-1:20, aproximadamente 1:4-1:15, aproximadamente 1:4-1:10, aproximadamente 1:4-1:6, aproximadamente 1:4-1:5. En realizaciones específicas no limitantes, la relación del agente terapéutico con respecto al polímero en la matriz polimérica o la relación del polímero con respecto al agente terapéutico en la matriz polimérica es aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:9, aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:15, aproximadamente 1:20, aproximadamente 1:25, o mayor.

Se apreciará que los métodos para modular la velocidad de liberación se pueden combinar sin limitación. Específicamente, la velocidad de liberación puede modularse o ajustarse mediante cualquiera de los métodos combinados o separados descritos en el presente documento, incluyendo añadir un componente hidrófilo a la matriz polimérica, ajustar la proporción de fármaco con respecto a polímero en la matriz polimérica, usar una mezcla de LMWP y HMWP y/o ajustar la relación de los polímeros en la matriz polimérica, la elección del disolvente en la preparación de la matriz polimérica y/o un tratamiento térmico.

Las matrices de microestructuras pueden proporcionar una mayor carga de fármaco. Muchas matrices de microestructuras incluyen una porción de DIT que penetra en la piel y una capa proximal o de soporte que no penetra en la piel. La carga de fármaco está limitada por el volumen del DIT (o porción penetrada) de las microestructuras, entre otros factores. En particular, las formas farmacéuticas de liberación sostenida pueden requerir una mayor carga de dosis en la matriz de microestructuras ya que el fármaco se administra durante un período de tiempo prolongado. En una realización, la carga de dosis de las matrices de microestructuras y/o la dosis suministrada de las matrices se aumenta modificando el método de preparación de las matrices de microestructuras y/o modificando la configuración de las matrices de microestructuras. En otra realización, el perfil de velocidad de liberación se modifica por las matrices de microestructuras producidas por el método modificado.

Muchas matrices de microestructuras anteriores proporcionan una configuración de DIT en donde el fármaco se carga en una porción penetrante (figura 11A). La modificación de la configuración de la microestructura para proporcionar carga de fármaco en toda la porción de microestructura (porciones penetrantes y no penetrantes) como en la figura 11B o para proporcionar carga de fármaco en toda la porción de microestructura (porciones penetrantes y no penetrantes), así como en al menos una porción de una capa de soporte como en la figura 11C proporciona un mayor volumen de la matriz de microestructuras con el fármaco cargado.

Las configuraciones de las figuras 11B y 11C también prevén una liberación sostenida del fármaco. Se apreciará que las configuraciones de las figuras 11B y 11C pueden proporcionar la liberación sostenida de un agente terapéutico para matrices de microestructuras para las micromatrices de liberación sostenida descritas en el presente documento, así como con micromatrices conocidas tales como las descritas en la Publicación de EE.UU. N.° U.S. 2008/0269685 y el documento U.S. 2011/0276028.

Además, las configuraciones de las figuras 11B (realización MS entera) y 11C (realización entera más MS) se pueden usar para modular o adaptar la velocidad de liberación del fármaco. En una realización, la configuración MS entera o entera más MS se usa para proporcionar una liberación sostenida del fármaco con o sin un estallido inicial. Se apreciará que las configuraciones MS entera o entera más MS pueden usarse con uno cualquiera o todos los métodos para ajustar la velocidad de liberación del fármaco como se ha descrito anteriormente.

Como se muestra en la figura 12A, muchas matrices de microestructuras presentes proporcionan un rápido suministro del fármaco incorporado en la porción de las microestructuras que penetran en la piel. La porción penetrada puede disolverse rápidamente y liberar el fármaco rápidamente. A continuación, la matriz se puede retirar después de un período de tiempo aplicado sobre/en la piel, por ejemplo, 5-15 minutos. En una realización, la configuración MS entera o entera más MS más proporciona una liberación inicial de fármaco a partir de la porción penetrada de la microestructura y una liberación sostenida a partir de las porciones no penetrantes. Como se ve en las figuras 12B y 12C, la matriz de microestructuras con mayor carga de fármaco (MS entera como en la figura 12B o entera más MS como en la figura 12C) se aplica a la piel del sujeto. La porción penetrada de la microestructura se disuelve y libera el fármaco con relativa rapidez. La matriz se deja en su lugar y la porción no penetrada de las microestructuras de las configuraciones MS entera y entera más MS más se disuelve y penetra en la piel. Se apreciará que los canales o poros formados por la administración de las microestructuras en la piel permanecerán en la piel durante un período de tiempo después de que se haya disuelto la porción penetrante. Por lo tanto, el fármaco disuelto de la porción no penetrante y/o la capa de soporte puede suministrarse en el estrato córneo. Dependiendo de la retrodifusión del agua y de la penetración del fármaco en la piel, la porción no penetrante y/o la capa de soporte pueden disolverse más lentamente que la porción penetrante. Por lo tanto, el perfil de liberación del fármaco puede modificarse para suministrar el fármaco a una velocidad más lenta que el que se suministra desde la porción penetrante. Se apreciará además que la porción penetrante, la porción no penetrante y/o la capa de soporte pueden modificarse para ajustar la velocidad de liberación, por ejemplo, mediante los métodos descritos anteriormente. En otras realizaciones, la porción penetrante está formada por una matriz polimérica soluble en agua biodegradable, como se conoce en la materia, y la porción no penetrante y/o la capa de soporte están formadas por una matriz polimérica insoluble en agua biodegradable como se ha descrito anteriormente.

Las matrices de microestructuras pueden formarse por cualquier medio adecuado conocido en la materia. En el Ejemplo 7 se describe un método para colar una matriz de microestructuras que tiene un fármaco cargado en las porciones penetrantes de las microestructuras, como se muestra en la figura 11A. En una realización, las matrices de microestructuras se forman disolviendo un API y excipientes en un tampón acuoso como se describe en el Ejemplo 6. En las realizaciones, los excipientes pueden ser uno cualquiera o cualquier combinación de un polímero formador de estructura, un azúcar que puede estabilizar el API y/o plastificar el polímero formador de estructura, un tensioactivo y/o un agente antioxidante. En realizaciones no limitantes, el API pueden ser polipéptidos, tal como la hormona paratiroidea humana (1-34) [(hPTH(1-34)] (PM 4118), proteínas tales como la hormona del crecimiento humana (hGH) (PM ~22000), anticuerpos (PM ~150000), o una vacuna con un epítopo de antígeno conjugado en una proteína portadora formulada con o sin adyuvante. Los ejemplos de polímeros formadores de estructuras son polímeros hidrófilos, solubles en agua, tales como polisacáridos como Dextrano 70, Dextrano 40, Dextrano 10, hetaalmidón, tetraalmidón, derivados de celulosa y otros polímeros solubles en agua como polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, polietilenglicol, copolímero de etilenglicol y propilenglicol (Pluronic^®) y/o copolímeros en bloque de PLGA-PEG. Los azúcares pueden actuar como agente estabilizante para API biológicas como péptidos, proteínas y anticuerpos, y/o pueden actuar como agente plastificante. Los azúcares de ejemplo incluyen sorbitol, sacarosa, trehalosa, fructosa y/o dextrosa. Cuando se usan dextrano, hetaalmidón y/o tetraalmidón como polímero formador de estructura en la matriz polimérica, el sorbitol es un azúcar preferido porque no solo puede estabilizar el API, sino también plastificar la matriz polimérica para hacerla menos quebradiza. En algunos casos, se puede necesitar un tensioactivo en la formulación de DIT para cambiar la tensión superficial y/o reducir la adsorción y desnaturalización de proteínas en las interfases. Los tensioactivos de ejemplo incluyen Polisorbato 20 y Polisorbato 80. Algunos API pueden ser susceptibles a la oxidación ya sea en la formulación líquida de DIT o en la forma sólida de DIT. Los agentes antioxidantes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, metionina, cisteína, acetato de D-alfa tocoferol, EDTA y/o vitamina E. Se proporcionan formulaciones de colada líquidas de ejemplo que contienen un API en la Tabla 1 y se describen en el Ejemplo 6.

El Ejemplo 8 describe un método de colada para formar matrices de microestructuras con el fármaco cargado en toda la microestructura, como se muestra en la figura 11B. Brevemente, se dispensan aproximadamente 70 |jl de una solución de colada líquida, tal como las descritas en la Tabla 3, en un molde que tiene una pluralidad de cavidades en el mismo, se cubre con una superficie plana para extender la formulación, y la formulación se mueve a las cavidades. La solución de colada líquida tiene un contenido sólido superior al 20 % (p/p). Cuando se secan, los sólidos llenan una mayor porción de las microestructuras. Las cavidades pueden llenarse por presurización o con un gas soluble tal como CO²o CH⁴. El molde se limpia y se seca usando dos etapas de secado principales. El molde se coloca primero en una cámara de humedad controlada que tiene una humedad elevada, aproximadamente el 10-95 % de HR, durante 1-30 minutos a temperatura ambiente. En una realización, la humedad en la cámara se controla al 85 % de HR. En segundo lugar, el molde se coloca en un horno, tal como un horno de incubadora, a 32 °C durante aproximadamente 30 minutos. Se vierte una formulación de capa de soporte sobre la formulación de fármaco se

En la Tabla 4 del Ejemplo 6 se proporcionan formulaciones de capas de soporte de ejemplo. El molde con la capa de soporte se seca en un horno durante aproximadamente 30-90 minutos. En una realización, el molde se seca en un horno de convección. Se apreciará que el horno puede usar cualquier convección, conducción o radiación para el secado. En una realización, el molde se seca a una temperatura elevada de aproximadamente 5-50 °C. En una realización particular, el molde se seca en un horno de convección a aproximadamente 45 °C.

Las matrices de microestructuras MS enteras también pueden incluir un sustrato como se ha descrito anteriormente. En el Ejemplo 8, se dispersa un adhesivo UV sobre la capa de soporte, se cubre con una lámina de 5 mm de película de policarbonato (PC) y se cura usando un sistema UV Fusion. La matriz se somete a una etapa final de secado al vacío (aproximadamente 6,65 Pa (0,05 torr)) durante una noche. La etapa de secado final puede ser a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo, 35 °C. La matriz se desmolda y se troquela en matrices de 1-2 cm²Las matrices de microestructuras pueden sellarse en un recipiente de almacenamiento. En una realización, las MSA se sellan individualmente en una bolsa de Polyfoil. Se apreciará que la bolsa puede sellarse en una atmósfera de nitrógeno.

El Ejemplo 9 describe un método de colada para formar matrices de microestructuras con el fármaco cargado en toda la microestructura más al menos una porción de la capa de soporte, como se muestra en la figura 11C. Brevemente, se dispensan aproximadamente 70 j l de una solución de colada líquida tal como las descritas en la Tabla 3 en un molde que tiene una pluralidad de cavidades en el mismo. En una realización, como se describe en el Ejemplo 9, se coloca un disco de polímero PET con una abertura circular en un molde de silicona. Se dispensan aproximadamente 50 j l de una solución de colada líquida como se describe en la Tabla 3 en el Ejemplo 6, se cubre con una superficie plana para extender la formulación y la formulación se mueve a las cavidades/las cavidades se llenan. Las cavidades pueden llenarse por presurización o con un gas soluble tal como CO²o CH⁴. El molde se limpia y se seca usando dos etapas de secado principales. El molde se coloca en un horno, tal como un horno de incubadora, a 5-50 °C. El fármaco se carga en toda la microaguja y parte de la capa de soporte. Se vierte una formulación de capa de soporte sobre la formulación de fármaco seco. En la Tabla 4 del Ejemplo 6 se proporcionan formulaciones de capas de soporte de ejemplo. El molde se seca en un horno durante aproximadamente 30-120 minutos. En una realización, el molde se seca a una temperatura elevada de aproximadamente 5-50 °C. En una realización particular, el molde se seca en un horno de convección a aproximadamente 45 °C. El molde puede colocarse en una caja de aire seco comprimido durante aproximadamente 30 minutos con flujo de aire controlado antes de colocarlo en el horno.

En otra realización, la capa de fármaco y la capa de soporte pueden fabricarse en una sola etapa, como se ilustra en la figura 13. En esta realización, el molde tiene preferentemente un lado extendido o elevado para permitir la colada de la microestructura integrada y la capa de soporte. El molde se puede formar con los lados o puede incluir una barrera colocada alrededor de las cavidades en la parte superior del molde. La formulación de colada se distribuye en el molde con lados elevados y se seca para formar la microestructura integrada y la capa de soporte parcial que tiene un fármaco cargado en la misma. El molde se seca como se ha descrito anteriormente y se vierte una capa de soporte completa sobre la capa de soporte parcial.

Las matrices de microestructuras enteras más MS también pueden incluir un sustrato como se ha descrito anteriormente. En el Ejemplo 9, se dispersa un adhesivo UV sobre la capa de soporte, se cubre con una lámina de 5 mm de película de policarbonato (PC) y se cura usando un sistema UV Fusion. La matriz se somete a una etapa final de secado al vacío (aproximadamente 6,67 Pa (0,05 torr)) durante una noche. La etapa de secado final puede ser a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo, 35 °C. La matriz se desmolda y se troquela en matrices de 1-2 cm2 Las matrices de microestructuras pueden sellarse en un recipiente de almacenamiento. En una realización, las MSA se sellan individualmente en una bolsa de Polyfoil. Se apreciará que la bolsa puede sellarse en una atmósfera de nitrógeno.

Las matrices de microestructuras con una configuración entera más MS y que comprenden PTH pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 9. La MSA con la configuración entera más MS tiene una carga de fármaco significativamente mayor que las matrices de microestructuras de DIT. La MSA con la configuración entera más MS también tiene una carga de fármaco significativamente mayor que las matrices de microestructuras configuradas como MS enteras. Se espera que la carga de fármaco para las matrices de PTH de MS enteras sea de aproximadamente 450 |jg/cm2 para la configuración entera más MS en comparación con 45-49 jg/cm 2 para la configuración MS entera y 32 jg/cm 2 para la configuración de DIT. La carga de fárma

configuración MS entera y en aproximadamente el 420 % para las matrices de DIT para las matrices de PTH.

B. Matrices de microestructuras de uso prolongado

Las presentes micromatrices pueden ser adecuadas para un uso prolongado. Las micromatrices de uso prolongado pueden ser útiles para el suministro sostenido de fármacos o agentes y/o para permitir el suministro completo del fármaco o agente, por ejemplo, para permitir que una microestructura biodegradable se degrade lo suficiente como para liberar todo o la mayor parte del fármaco o agente. Mejorar la adhesión entre la micromatriz y la piel del sujeto puede mejorar o contribuir a mejorar la eficacia del suministro del fármaco. Típicamente, las micromatrices se adhieren a la piel para permitir el suministro de fármacos mediante una capa adhesiva en torno al perímetro de la micromatriz y/o mediante un soporte adhesivo que recubre y se extiende más allá del borde de la micromatriz. Estos métodos pueden ser inadecuados para aplicaciones de uso prolongado ya que las microestructuras no están aseguradas a la piel del sujeto y la matriz puede levantarse o desprenderse de la piel al menos en algunas áreas. Esto es especialmente probable para las áreas de la micromatriz que están más alejadas del adhesivo perimetral, tal como el centro de la matriz.

Las micromatrices de la presente realización incluyen al menos un adhesivo para adherir la matriz a la piel durante un período de tiempo deseado. Preferentemente, el adhesivo se incluye como parte de la propia micromatriz o se coloca o está disponible en el interior de la micromatriz en lugar de aplicarse en torno al perímetro de la micromatriz. En una realización, la geometría de la matriz de microestructuras se modifica para permitir que un adhesivo entre en contacto con la piel en una o más ubicaciones en la región o el interior de la matriz de microestructuras. En una segunda realización, se incluye una capa adhesiva en la construcción de matriz de microestructuras.

En una realización, el adhesivo es un adhesivo médico, un adhesivo para tejidos y/o un adhesivo quirúrgico. En otras realizaciones, el adhesivo es un adhesivo médico tales como los que se usan para fijar dispositivos médicos a la piel. Los adhesivos médicos adecuados incluyen, pero sin limitación, adhesivos acrílicos, adhesivos a base de silicona, adhesivos de hidrogel y adhesivos de elastómero sintético. En una realización, el adhesivo para tejidos es un polímero bioadhesivo. Los adhesivos para tejidos adecuados incluyen, pero sin limitación, polímeros de cianoacrilato. Los polímeros de cianoacrilato adecuados incluyen, pero sin limitación, n-butil-2-cianoacrilato (por ejemplo, Histoacryl®, PeriAcryl®), cianoacrilato de 2-octilo (por ejemplo, Dermabond®, SurgiSeal) y cianoacrilato de isobutilo. En otra realización, el adhesivo es un sellador de fibrina. En una realización adicional, el adhesivo es una película bioactiva. Aún en una realización más, el adhesivo es un adhesivo acrílico sensible a la presión. Incluso en realizaciones adicionales, el adhesivo es un adhesivo a base de caucho. Preferentemente, el adhesivo es no irritante y/o no sensibilizante. El adhesivo puede seleccionarse basándose en la pegajosidad y/o la resistencia al pelado según se requiera para adherir la matriz de microestructuras a la piel. En algunas realizaciones, el adhesivo es transpirable.

Se apreciará que el adhesivo puede requerir un componente adicional para la adhesión, tal como un adhesivo de dos partes. En otras realizaciones, el adhesivo se adhiere al contacto con el agua o una superficie húmeda. Aún en realizaciones adicionales, el adhesivo se activa mediante presión, calor, luz (UV o visible), reacciones bioquímicas o una combinación de métodos de activación. En una realización, el adhesivo es un adhesivo permanente. En otras realizaciones, el adhesivo está diseñado para reducir su adherencia a lo largo del tiempo. En otra realización, el adhesivo reduce la adhesión a lo largo del tiempo para coincidir con el período de uso esperado, lo que permite una retirada más fácil de la matriz. El adhesivo puede ser absorbible o degradable, lo que tiene la ventaja de que la matriz se retira fácilmente cuando el adhesivo se absorbe o se degrada.

En una realización, se aplica, al menos parcialmente, un revestimiento adhesivo al menos a una porción de las microestructuras de la matriz. En realizaciones, se usan uno o más adhesivos para revestir las microestructuras. En otras realizaciones, una porción de las microestructuras se reviste con un adhesivo y otras microestructuras se revisten con otro adhesivo. Las microestructuras pueden revestirse alternativamente o los revestimientos se pueden aplicar en un patrón. Por ejemplo, se puede alternar un adhesivo más fuerte con un adhesivo más débil. Como alternativa, se puede alternar un adhesivo absorbible con uno que no lo sea, de modo que la matriz sea más fácil de retirar pero permanezca adherida hasta que se retire. Se apreciará que el revestimiento puede aplicarse sobre la totalidad o una porción de al menos una porción de las microestructuras de la matriz.

En realizaciones, al menos aproximadamente el 10 %-100 % de las microestructuras en la matriz están revestidas, al menos parcialmente, con un adhesivo. En otras realizaciones, al menos aproximadamente el 25 %-30 %, aproximadamente el 25 %-40 %, aproximadamente el 25 %-50 %, aproximadamente el 25 %-60 %, aproximadamente el 25 %-70 %, aproximadamente el 25 %-75 %, aproximadamente el 25 %-80 %, aproximadamente el 25 %-90 %, aproximadamente el 25 %-95 %, aproximadamente el 30 %-100 %, aproximadamente el 30 %-40 %, aproximadamente el 30 %-50 %, aproximadamente el 30 %-60 %, aproximadamente el 30 %-70 %, aproximadamente el 30 %-75 %, aproximadamente el 30 %-80 %, aproximadamente el 30 %-90 %, aproximadamente el 30 %-95 %, aproximadamente el 40 %-100 %, aproximadamente el 40 %-50 %, aproximadamente el 40 %-60 %, aproximadamente el 40 %-70 %, aproximadamente el 40 %-75 %, aproximadamente el 40 %-80 %, aproximadamente el 40 %-90 %, aproximadamente el 40 %-95 %, aproximadamente el 50 %-100 %, aproximadamente el 50 %-60 %, aproximadamente el 50 %-70 %, aproximadamente el 50 %-75 %, aproximadamente el 50 %-80 %, aproximadamente el 50 %-90 %, aproximadamente el 50 %-95 %, aproximadamente el 60 %-100 %, aproximadamente el 60 %-70 %, aproximadamente el 60 %-75 %, aproximadamente el 60 %-80 %, aproximadamente el 60 %-90 %, aproximadamente el 60 %-95 %, aproximadamente el 70 %-100 %, aproximadamente el 70 %-75 %, aproximadamente el 70 %-80 %, aproximadamente el 70 %-90 %, aproximadamente el 70 %-95 %, aproximadamente el 80 %-100 %, aproximadamente el 80 %-90 %, aproximadamente el 80 %-95 %, aproximadamente el 90 %-100 %, aproximadamente el 90 %-95 %, aproximadamente el 90 %-100 % o aproximadamente el 95 %-100 % de las microestructuras en la matriz se revisten con un adhesivo.

Como se muestra en la figura 14, al menos una porción de las microestructuras 10 se reviste con un revestimiento adhesivo 12. En una realización en donde las microestructuras incluyen una porción de DIT 16, al menos la porción de DIT está revestida con un adhesivo. En otras realizaciones, solo la capa de soporte, o al menos una porción de la misma, se reviste con un adhesivo. Como alternativa, al menos una porción tanto de la porción de DIT 16 como de la capa de soporte 18 se revisten con un adhesivo. El revestimiento adhesivo puede ponerse en contacto directamente con la totalidad o una porción de las microestructuras

El revestimiento se puede aplicar directamente a las microestructuras o se puede separar por un espacio y/o por una capa intermedia tal como una capa polimérica intermedia.

En una realización, el revestimiento adhesivo es poroso para permitir la administración de al menos el fármaco. El adhesivo también puede contener o estar configurado con perforaciones, aberturas u orificios en al menos una porción del revestimiento 14. Esta realización puede ser útil para microestructuras biodegradables y/o en donde el fármaco no pasa fácilmente a través del adhesivo. Las perforaciones o aberturas pueden ser de cualquier tamaño o forma adecuada para que pase a través el fármaco y/o el polímero de microestructura. Las perforaciones pueden formarse por cualquier método adecuado. En una realización, las perforaciones se forman mecánica y/o químicamente. En una realización no limitante, se elimina una porción del revestimiento para formar las perforaciones. Aún en otra realización, las perforaciones se forman enmascarando las microestructuras y revistiendo por pulverización o revistiendo por inmersión la matriz de microestructuras y eliminando el agente de enmascaramiento. En una realización adicional en donde el revestimiento se aplica como parte de un método de colada, el molde de microestructura puede configurarse de manera que el revestimiento resultante incluya perforaciones o no sea continuo. Por ejemplo, el molde puede incluir protuberancias u otras características dentro del interior del molde que el revestimiento no cubre. El revestimiento resultante será discontinuo, por ejemplo, contendrá perforaciones o aberturas. En otras realizaciones, el revestimiento no es continuo sobre al menos una porción de la superficie de microestructura. En otra realización, las microestructuras se revisten por puntos con el adhesivo.

En otra realización, solo una porción de cada microestructura (de las microestructuras que están revestidas) está revestida con un adhesivo. En una realización, al menos una porción del extremo distal de las microestructuras está revestida. En otra realización, al menos una porción del extremo proximal está revestida. El revestimiento se puede aplicar selectivamente por cualquier medio adecuado incluyendo, pero sin limitación, revestimiento por pulverización, revestimiento por inmersión, o se puede aplicar durante la formación de las microestructuras. Se apreciará además que los métodos usados para revestir microagujas con un agente terapéutico, por ejemplo, los descritos en la Patente de EE.UU. N.° 8.057.842, también pueden usarse para revestir las microestructuras con un adhesivo. Cuando las microestructuras se forman colando las microestructuras en un molde, el adhesivo puede añadirse en un punto de modo que sólo se revista la porción deseada de la microestructura. Por ejemplo, cuando se reviste una porción de la punta distal, el revestimiento puede añadirse al molde antes de añadir la matriz o matrices poliméricas de las microestructuras. Cuando se reviste una porción del extremo proximal, el revestimiento puede añadirse al molde después de añadir la matriz polimérica para la punta distal. Como se muestra en la figura 15, la microestructura 10 incluye un revestimiento adhesivo parcial 12 que cubre la porción proximal de la microestructura. En esta realización, la microestructura incluye una punta distal biodegradable 16 y una porción proximal no biodegradable 18. Solo la porción proximal que no es biodegradable está cubierta por el revestimiento adhesivo. En esta realización, no es necesario usar un adhesivo poroso ni incluir perforaciones en el revestimiento ya que la porción biodegradable no está revestida. Se apreciará que un revestimiento parcial puede ser poroso y/o incluir características discontinuas como se ha descrito anteriormente. Se apreciará además que solo la porción o superficie exterior de la porción proximal 18 de las microestructuras puede incluir el revestimiento 12.

En realizaciones, se reviste al menos aproximadamente el 10 %-100 % de la microestructura. En otras realizaciones, al menos aproximadamente el 25 %-30 %, aproximadamente el 25 %-40 %, aproximadamente el 25 %-50 %, aproximadamente el 25 %-60 %, aproximadamente el 25 %-70 %, aproximadamente el 25 %-75 %, aproximadamente el 25 %-80 %, aproximadamente el 25 %-90 %, aproximadamente el 25 %-95 %, aproximadamente el 30 %-100 %, aproximadamente el 30 %-40 %, aproximadamente el 30 %-50 %, aproximadamente el 30 %-60 %, aproximadamente el 30 %-70 %, aproximadamente el 30 %-75 %, aproximadamente el 30 %-80 %, aproximadamente el 30 %-90 %, aproximadamente el 30 %-95 %, aproximadamente el 40 %-100 %, aproximadamente el 40 %-50 %, aproximadamente el 40 %-60 %, aproximadamente el 40 %-70 %, aproximadamente el 40 %-75 %, aproximadamente el 40 %-80 %, aproximadamente el 40 %-90 %, aproximadamente el 40 %-95 %, aproximadamente el 50 %-100 %, aproximadamente el 50 %-60 %, aproximadamente el 50 %-70 %, aproximadamente el 50 %-75 %, aproximadamente el 50 %-80 %, aproximadamente el 50 %-90 %, aproximadamente el 50 %-95 %, aproximadamente el 60 %-100 %, aproximadamente el 60 %-70 %, aproximadamente el 60 %-75 %, aproximadamente el 60 %-80 %, aproximadamente el 60 %-90 %, aproximadamente el 60 %-95 %, aproximadamente el 70 %-100 %, aproximadamente el 70 %-75 %, aproximadamente el 70 %-80 %, aproximadamente el 70 %-90 %, aproximadamente el 70 %-95 %, aproximadamente el 80 %-100 %, aproximadamente el 80 %-90 %, aproximadamente el 80 %-95 %, aproximadamente el 90 %-100 %, aproximadamente el 90 %-95 %, aproximadamente el 90 %-100 % o aproximadamente el 95 %-100 % de la microestructura se reviste con un adhesivo (de las microestructuras que están revestidas). Se apreciará que estos porcentajes se aplican tanto a realizaciones que usan un revestimiento adhesivo discontinuo como un revestimiento adhesivo parcial.

En otra realización, se aplica un revestimiento adhesivo al menos parcialmente entre al menos una porción de las microestructuras en la matriz. En una realización, el revestimiento adhesivo se aplica al sustrato o soporte entre las microestructuras. En otra realización, como se muestra en la figura 16, el revestimiento se aplica al sustrato o soporte 20 entre las microestructuras 10. En esta realización, el revestimiento también se puede aplicar, al menos parcialmente, a la porción proximal de las microestructuras 21. En esta realización no limitante, la porción proximal 18 de la microestructura no es biodegradable y la porción distal 16 que incluye al menos un agente es biodegradable. Se apreciará que el revestimiento se puede aplicar solo al sustrato o soporte 20 entre las microestructuras. Se apreciará además que el revestimiento puede aplicarse al sustrato o soporte y toda una porción proximal no biodegradable, cuando esté presente.

En otra realización, la matriz de microestructuras está estratificada e incluye un adhesivo como una capa en la matriz. Las realizaciones de ejemplo en donde la geometría de la microestructura incluye un adhesivo se muestran en las figuras 17A-17B. En esta realización, el adhesivo se incluye como una capa sobre el sustrato o soporte que incluye al menos una abertura u orificio que permite que el adhesivo entre en contacto con la piel del sujeto. Se apreciará que el número y la ubicación de las aberturas pueden seleccionarse para proporcionar la adhesión deseada. La colocación de las aberturas se puede seleccionar de acuerdo con un patrón para proporcionar la adhesión deseada de la matriz de microestructuras. La abertura puede tener cualquier diámetro suficiente para que el adhesivo entre en contacto con la piel. Un diámetro mayor da como resultado un mayor contacto entre la piel y el adhesivo. Un experto en la materia puede calcular el contacto necesario y, por lo tanto, el diámetro de abertura requerido, basándose al menos en una de las propiedades adhesivas del adhesivo, tal como la fuerza de adhesión.

La figura 17A muestra dos microestructuras 26 de una matriz de microestructuras 22 posicionada sobre un sustrato 20. El sustrato incluye un orificio o abertura 24 posicionados entre las microestructuras. Una capa adhesiva 28 se posiciona, al menos parcialmente, sobre el sustrato en la superficie opuesta a las microestructuras. El adhesivo puede transcurrir a través de la abertura para entrar en contacto con la piel del sujeto. En una realización, se aplica presión u otra fuerza a la capa adhesiva para mover al menos una porción del adhesivo a través de la abertura para entrar en contacto con la piel. En otra realización, el adhesivo es suficientemente fluido para fluir a través de la abertura. En otras realizaciones, el adhesivo puede alterarse para que sea lo suficientemente fluido para fluir a través de la abertura, por ejemplo, calentando el adhesivo. Aún en otra realización, la capa de sustrato es lo suficientemente delgada y/o la abertura es lo suficientemente grande para que el adhesivo entre en contacto con la piel sin fluir a través de la abertura. La matriz de microestructuras puede incluir una capa de soporte adhesiva adicional 30 que recubre y contiene el adhesivo. En otras realizaciones, el adhesivo es una cinta adhesiva o una película porosa o no tejida recubierta con adhesivo de doble cara.

En otra realización, como se muestra en la figura 17B, el adhesivo 28 puede aplicarse sobre la superficie del sustrato 20 opuesta a las microestructuras 26 como porciones diferentes en o cerca de la una o más aberturas 24. Como anteriormente, esta realización puede incluir un soporte adhesivo 30 posicionado al menos sobre los depósitos de adhesivo. Se pueden aplicar uno o más adhesivos al sustrato. Se apreciará que el adhesivo aplicado en los depósitos puede seleccionarse para proporcionar el efecto deseado. Por ejemplo, se puede alternar un adhesivo más fuerte con un adhesivo más débil. Como alternativa, se puede alternar un adhesivo absorbible con uno que no lo sea, de modo que la matriz sea más fácil de retirar pero permanezca adherida hasta que se retire.

Las figuras 18A-18B muestran un sustrato 20 sin aberturas (figura 18A) y con una pluralidad de aberturas 24 (figura 18B).

III. Métodos para fabricar matrices de microestructuras

Antes de describir los métodos de fabricación en detalle, debe entenderse que los métodos no se limitan a disolventes, materiales o estructuras de dispositivos específicos, ya que pueden variar. También debe entenderse que la terminología usada en el presente documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares solamente, y no pretende ser limitativa.

En los Ejemplos de referencia 1 y 4 se proporcionan ejemplos para formar diversas matrices de microestructuras que tienen diferentes configuraciones. En un método de ejemplo, se prepara una matriz (a) llenando un molde con cavidades correspondientes al negativo de las microestructuras con una solución de colada que comprende un material biocompatible tal como un polímero biocompatible y un disolvente, (b) eliminando el disolvente y (c) desmoldando la matriz resultante del molde. El disolvente puede eliminarse por cualquier medio adecuado incluyendo, pero sin limitación, el secado del molde lleno con la solución de colada en un horno. La solución de colada contiene preferentemente un agente o principio activo. En una o más realizaciones, las propias microestructuras comprenden el principio activo mezclado o disperso en una matriz polimérica, en lugar de tener el principio activo presente como un revestimiento en una microestructura o microaguja hecha de un material biocompatible diferente, tal como un metal. Típicamente, el exceso de formulación se raspa o limpia de la superficie del molde antes del secado. Cuando las microestructuras no están integradas con un sustrato o capa de soporte, las microestructuras se fijan al sustrato o capa de soporte con un adhesivo antes del desmoldeo. En los Ejemplos 6-9 se describen métodos adicionales para preparar matrices de microestructuras.

IV. Métodos de uso

Las matrices de microestructuras y los dispositivos relacionados descritos en el presente documento pueden usarse para tratar cualquier condición. Se apreciará que las matrices de microestructuras pueden usarse con cualquier aplicador apropiado, incluido el aplicador descrito en la Publicación de EE.UU. N.° 2011/0276027.

Se describe un método para aplicar las micromatrices descritas en el presente documento durante un período prolongado. En realizaciones, las micromatrices de uso prolongado se fijan a la piel del sujeto durante al menos aproximadamente 5 minutos a 24 horas. En otras realizaciones, las micromatrices de uso prolongado se fijan a la piel del sujeto durante al menos aproximadamente 10 minutos a 24 horas, al menos aproximadamente 15 minutos a 24 horas, al menos aproximadamente 30 minutos a 24 horas, al menos aproximadamente 1-24 horas, al menos aproximadamente 1-2 horas, al menos aproximadamente 1-3 horas, al menos aproximadamente 1-4 horas, al menos aproximadamente 1-5 horas, al menos aproximadamente 1-6 horas, al menos aproximadamente 1-8 horas, al menos aproximadamente 1-10 horas, al menos aproximadamente 1-12 horas, al menos aproximadamente 2-24 horas, al menos aproximadamente 2-3 horas, al menos aproximadamente 2-4 horas, al menos aproximadamente 2-5 horas, al menos aproximadamente 2-6 horas, al menos aproximadamente 2-8 horas, al menos aproximadamente 2-10 horas, al menos aproximadamente 2-12 horas, al menos aproximadamente 3-24 horas, al menos aproximadamente 3-4 horas, al menos aproximadamente 3-5 horas, al menos aproximadamente 3-6 horas, al menos aproximadamente 3-8 horas, al menos aproximadamente 3-10 horas, al menos aproximadamente 3-12 horas, al menos aproximadamente 4-24 horas, al menos aproximadamente 4-5 horas, al menos aproximadamente 4-6 horas, al menos aproximadamente 4-8 horas, al menos aproximadamente 4-10 horas, al menos aproximadamente 4-12 horas, al menos aproximadamente 5-24 horas, al menos aproximadamente 5-6 horas, al menos aproximadamente 5-8 horas, al menos aproximadamente 5-10 horas, al menos aproximadamente 5-12 horas, al menos aproximadamente 8-10 horas, al menos aproximadamente 10-24 horas, al menos aproximadamente 10-12 horas, al menos aproximadamente 12-24 horas, o más. En realizaciones específicas, pero no limitantes, la micromatriz se fija a la piel del sujeto durante al menos aproximadamente 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos o más. En otras realizaciones específicas, pero no limitantes, la micromatriz se fija a la piel del sujeto durante al menos aproximadamente 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas o más. En otras realizaciones, las micromatrices de uso prolongado se fijan a la piel del sujeto durante al menos aproximadamente 1-30 días. En realizaciones adicionales, las micromatrices se fijan a la piel del sujeto durante al menos aproximadamente 1-2 días, al menos aproximadamente 1-3 días, al menos aproximadamente 1-4 días, al menos aproximadamente 1-5 días, al menos aproximadamente 1-7 días, al menos aproximadamente 10 días, al menos aproximadamente 1-14 días, al menos aproximadamente 1-21 días, o más. En realizaciones específicas, pero no limitantes, la micromatriz se fija a la piel del sujeto durante al menos aproximadamente 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 14 días, 21 días, 30 días, o más.

En realizaciones, las micromatrices de uso prolongado se fijan a la piel del sujeto hasta que se suministra una porción deseada de la dosis total de fármaco o agente. La porción de la dosis total suministrada puede determinarse mediante cualquier método adecuado incluyendo, pero sin limitación, un análisis residual del dispositivo como se conoce en la materia. En otras realizaciones, la micromatriz se fija a la piel del sujeto hasta que se suministra al menos aproximadamente el 10-100 % de la dosis total de fármaco en la matriz. En realizaciones adicionales, la micromatriz se fija a la piel del sujeto hasta que se suministra al menos aproximadamente el 10-25 %, aproximadamente el 10-50 %, aproximadamente el 10-55 %, aproximadamente el 10-60 %, aproximadamente el 10-65 %, aproximadamente el 10-70 %, aproximadamente el 10-75 %, aproximadamente el 10-80 %, aproximadamente el 10-90 %, aproximadamente el 10-95 % o aproximadamente 10-99 % de la dosis total de fármaco en la matriz. Aún en realizaciones adicionales, la micromatriz se fija a la piel del sujeto hasta que se suministra al menos aproximadamente el 25-50 %, aproximadamente el 25-55 %, aproximadamente el 25-60 %, aproximadamente el 25-65 %, aproximadamente el 25-70 %, aproximadamente el 25-75 %, aproximadamente el 25-80 %, aproximadamente el 25-90 %, aproximadamente el 25-95 %, aproximadamente el 25-99 %, aproximadamente el 50-55 %, aproximadamente el 50-60 %, aproximadamente el 50-65 %, aproximadamente el 50-70 %, aproximadamente el 50-75 %, aproximadamente el 50-80 %, aproximadamente el 50-90 %, aproximadamente el 50-95 %, aproximadamente el 50-99 %, aproximadamente el 70-75 %, aproximadamente el 70-80 %, aproximadamente el 70-90 %, aproximadamente el 70-95 %, aproximadamente el 70-99 %, aproximadamente el 75-80 %, aproximadamente el 75-90 %, aproximadamente el 75-95 %, aproximadamente el 75-99 %, aproximadamente el 80-90 %, aproximadamente el 80-95 %, aproximadamente el 80-99 %, aproximadamente el 90-95 %, aproximadamente el 90-99 % o aproximadamente 95-99 % de la dosis total de fármaco en la matriz. En otras realizaciones, la micromatriz se fija a la piel del sujeto hasta que se suministra al sujeto al menos aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 65 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 95 % o aproximadamente 95 % de la dosis total.

También se describe un método para administrar a un sujeto un agente activo o un agente terapéutico. Preferentemente, el agente activo o terapéutico se administra por vía dérmica, transdérmica, mucosa y/o transmucosa. El método comprende proporcionar una matriz de microproyecciones u otro dispositivo de suministro que comprenda al menos un agente activo. Preferentemente, la matriz de microproyecciones u otro dispositivo de suministro se configuran para suministrar al menos un agente terapéutico. El agente puede revestir al menos una porción de las microproyecciones y/o estar contenido dentro de al menos una porción de las microestructuras. El agente se suministra por vía dérmica, transdérmica, mucosa o transmucosa en contacto con la piel, o más generalmente una membrana o superficie corporal, de un sujeto.

En una operación de ejemplo, se pone una matriz en contacto con la piel y se adhiere a la piel con un adhesivo dispuesto, al menos parcialmente, sobre las microestructuras o incluido como parte de la matriz.

La matriz puede aplicarse usando un aplicador conocido en la materia. Se muestra un aplicador de ejemplo 32 en la figura 19. Típicamente, el aplicador incluye un émbolo o pistón en donde la matriz de microestructuras se posiciona en un extremo distal del émbolo. Se acciona un accionador o elemento de accionamiento 34 para liberar el émbolo. Típicamente, el émbolo se mantiene en una posición restringida hasta que se libera. El émbolo impacta en la piel y la matriz de microestructuras perfora o rompe la superficie de la piel. La matriz de microestructuras se retira del extremo distal del émbolo de forma automática o manual. El adhesivo adhiere la matriz de microestructuras a la piel del sujeto durante un período de tiempo deseado.

V. Ejemplos

Los siguientes ejemplos son de naturaleza ilustrativa y de ningún modo pretenden ser limitantes. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura está en °C y la presión es la atmosférica o cercana a ella.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1

COLADA DE MATRICES DE LIBERACIÓN SOSTENIDA

Se disolvió poli(D,L-lactida-co-glicólido) (PLGA, L/G 75/25) (disponible en Durect Corporation (PN B6007-1P) en acetonitrilo (ACN) o dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración del 10 % en peso o del 25 % en peso para formar una solución polimérica.

Se pusieron clonidina o clorhidrato de tamsulosina en un tubo de polipropileno de 15 ml con la solución polimérica de PLGA. El fármaco se disolvió en la solución polimérica de PLGA calentando la mezcla en tubos cerrados durante 10 15 minutos en un horno de convección y con agitación vorticial hasta que el fármaco se disolvió por completo. Se prepararon formulaciones de acuerdo con la Tabla 1.

Tabla 1: Formulaciones de PLGA/fármaco

Se dispensaron aproximadamente 75 |jl de formulación de fármaco líquida en un molde a base de silicona, se cubrió con un cubreobjetos de vidrio de 22 mm x 30 mm para extender la formulación en el molde y a continuación se presurizó a 344,74 kPa (50 psi) durante 1 minuto.

La formulación se limpió y el molde se secó en un horno de convección a 70 °C durante 1,5 horas.

Se dispensó adhesivo UV sobre la formulación del fármaco en el molde, se cubrió con una película de tereftalato de polietileno (PET) de 5 mm para extender el adhesivo y se curó usando un sistema UV Fusion. La dosis de curado UV fue de 1,6 J/cm2. Después del curado, la microestructura (fármaco en la capa distal de la punta y capa proximal del adhesivo UV en PET) se troqueló con un punzón de 11 mm.

Las microestructuras resultantes se inspeccionaron al microscopio. Se muestran imágenes de matrices de microestructuras intactas con clonidina (fármaco al 35 % en DIT de PLGA) en las figuras 1A-1B.

EJEMPLO DE REFERENCIA 2

DISOLUCIÓN DE MATRICES

Se prepararon matrices de microestructuras (MSA) que comprendían clonidina al 35 % en DIT de PLGA de acuerdo con el Ejemplo 1, se trataron con acetonitrilo para extraer las puntas de DIT de PLGA y a continuación se inspeccionaron al microscopio para observar los fragmentos restantes, que comprendían la capa de adhesivo UV con una imagen tomada del lado afilado de las microestructuras mostradas en la figura 2.

EJEMPLO DE REFERENCIA 3

LIBERACIÓN DEL FÁRMACO DE MATRICES DE MICROESTRUCTURAS

Se prepararon matrices de microestructuras que comprendían clonidina o tamsulosina de acuerdo con el Ejemplo 1. Las matrices de microestructuras se sumergieron en viales de centelleo cerrados de 20 ml que contenían 10 ml de tampón de fosfato (pH = 7,5, 10 mM) a 37 °C con agitación suave. En los puntos temporales especificados, se retiró 1 ml del medio de liberación para el análisis del contenido de fármaco por HPLC. La muestra se reemplazó con 1 ml de tampón fresco. Después de los experimentos de liberación, las muestras se inspeccionaron al microscopio. Se observó el hinchamiento de las porciones de DIT de PLGA después de la exposición durante 1 semana al tampón de fosfato a 37 °C, como se muestra en la figura 3. Se teoriza que el hinchamiento del DIT después de 1 semana a 37 °C puede deberse al vacío dejado por la liberación del fármaco de la matriz de PLGA y la degradación parcial de PLGA, lo que hace que el polímero sea más hidrófilo.

En la figura 4 se muestra el efecto de la carga de clonidina en DIT de PLGA sobre la liberación acumulada del fármaco. Los parámetros cinéticos, la velocidad inicial de liberación del fármaco (A%min) y el tiempo para la liberación de la mitad del fármaco (t50 %), que se calculó a partir de la pendiente inicial de la curva de liberación, para las formulaciones que se muestran en la Tabla 1, se muestran en la Tabla 2. La velocidad de liberación de clonidina disminuyó significativamente con la disminución de la carga de clonidina en la formulación de PLGA.

Tabla 2: Parámetros de liberación del fármaco

El tipo de disolvente usado para fabricar el DIT de PLGA tuvo un efecto significativo en la velocidad de liberación del fármaco. Como se muestra en la figura 5, las matrices cargadas con clonidina preparadas usando un disolvente de DMSO mostraron una velocidad de liberación del fármaco significativamente más baja en comparación con las matrices cargadas con clonidina preparadas usando ACN. Las matrices cargadas con tamsulosina preparadas usando un disolvente de DMSO tuvieron una liberación del fármaco casi inmediata, lo que probablemente se deba a la plastificación mejorada del fármaco con respecto al polímero por el disolvente de DMSO.

EJEMPLO DE REFERENCIA 4

EFECTO DEL TRATAMIENTO TÉRMICO SOBRE LA CRISTALIZACIÓN DE FÁRMACOS EN PELÍCULAS DE PLGA

Se prepararon películas de PLGA cargadas con clonidina al 35 % mediante colada a partir de ACN (la concentración de PLGA en la solución de colada líquida era del 25 %) en una lupa del microscopio. Las películas se secaron a 70 °C (que está por debajo del punto de fusión de la clonidina). En la figura 6A se muestra una imagen de la película después de colada y el secado, que muestra cristales de clonidina formados en la película.

Se marcó un punto en las películas para rastrear los cambios en la película. Las películas se trataron térmicamente en un horno de convección a 110 °C durante 1 hora y a continuación se almacenaron en un gabinete seco durante 10 días. La figura 6B muestra que no se observa cristalización de clonidina después del tratamiento térmico y el almacenamiento. Las partículas pequeñas y brillantes observadas en la imagen corresponden al fondo de la lupa del microscopio, como lo demuestra la fotografía de control de la lupa del microscopio que se muestra en la figura 6C.

EJEMPLO 5

MODULACIÓN DE LOS PERFILES DE LIBERACIÓN DE MATRICES DE MICROESTRUCTURAS

Se usó poli(DL lactida-co-glicólido) (PLGA, L/G 75/25) (disponible en Durect Corporation (PN B6007-1P, IV 0,55-0,75) como polímero de alto peso molecular (HMWP) y se usó PLGA (L/G 75/25) de SurModics (1A, IV 0,1) como polímero de bajo peso molecular (LMWP).

Se disolvió PLGA en acetonitrilo (ACN) o dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración del 10 % en peso o del 25 % en peso para formar una solución polimérica.

Se pusieron clonidina o clorhidrato de tamsulosina en un tubo de polipropileno de 15 ml con la solución polimérica de PLGA. El fármaco se disolvió en la solución polimérica de PLGA calentando la mezcla en tubos cerrados durante 10 15 minutos en un horno de convección y con agitación vorticial hasta que el fármaco se disolvió por completo.

La formulación se limpió y el molde se secó en un horno a 32 °C durante 30 minutos, a continuación se secó a 50 °C al vacío durante una noche.

Se dispensó adhesivo UV sobre la formulación del fármaco en el molde, se cubrió con una película de tereftalato de polietileno (PET) o policarbonato (PC) de 5 ml para extender el adhesivo y se curó usando un sistema UV Fusion. La dosis de curado UV fue de 1,6 J/cm2 Después del curado, la microestructura (fármaco en la capa distal de la punta y capa proximal del adhesivo UV en PET) se troqueló con un punzón de 11 mm o 16 mm. Las microestructuras resultantes se inspeccionaron al microscopio y se secaron al vacío adicional a 35 °C durante una noche para eliminar cualquier disolvente residual.

A. Velocidad de liberación in vitro

Se realizó una prueba de liberación in vitro sumergiendo una matriz de microestructuras en viales de centelleo cerrados de 20 ml que contenían 10 ml de tampón PBS (pH = 7,4) que contenía polisorbato 20 al 0,1 %, que se añadió en el tiempo = 0. El vial se agitó a 100 rpm en una plataforma de agitación orbital en una incubadora a 37 °C. Se eliminó 1 ml de medio de liberación en puntos temporales predeterminados para cuantificar la liberación del fármaco. Se repuso medio de liberación fresco para mantener el volumen del medio de liberación.

B. Efecto de la relación LMWP/HMWP sobre la velocidad de liberación

Se prepararon matrices de microestructuras usando 1:1 de LMWP/HMWP o 4:1 de LMWP/HMWP para la solución polimérica. Se realizó una prueba de liberación in vitro como anteriormente con los resultados que se muestran en la figura 7.

C. Efecto de la relación de fármaco con respecto a polímero sobre la velocidad de liberación

Se prepararon matrices de microestructuras con una alta relación de fármaco/polímero o una baja relación de fármaco/polímero. Se realizó una prueba de liberación in vitro como anteriormente con los resultados que se muestran en la figura 8.

D. Efecto de un componente hidrófilo sobre la velocidad de liberación

Se prepararon matrices de microestructuras de acuerdo con el método anterior con la adición del 10 %, 20 % o el 40 % de un componente hidrófilo de PEG-PLGA. Se realizó una prueba de liberación in vitro como anteriormente con los resultados que se muestran en la figura 9.

EJEMPLO DE REFERENCIA 6

FORMULACIONES DE COLADA

Las formulaciones de colada líquidas se preparan disolviendo un principio farmacéutico activo (API) y excipientes en un tampón acuoso como se muestra en la Tabla 3.

Tabla 3: Formulaciones líquidas de solución de colada

Se pueden usar diferentes soluciones poliméricas para la colada de una capa base o de soporte para las matrices de microestructuras. Las formulaciones líquidas para una capa de soporte se preparan disolviendo uno o más polímeros en un disolvente o mezcla de disolventes a o aproximadamente la temperatura ambiente con una concentración de polímero de aproximadamente el 10-40 % en peso. Las formulaciones líquidas para la colada de una capa de soporte se preparan de acuerdo con la Tabla 4.

Tabla 4: Formulaciones líquidas de capa de soporte

EJEMPLO DE REFERENCIA 7

COLADA DE MATRICES DE MICROESTRUCTURAS CON FÁRMACO EN LA PORCIÓN PENETRANTE

Se dispensaron aproximadamente 70 |jl de la formulación de solución de colada líquida número B1 en un molde de silicona que tenía cavidades en forma de rombo (200 jm de largo, 70 jm de ancho de base y 200 jm de espacio entre agujas), se cubrió con un cubreobjetos de vidrio de 22 mm x 30 mm para extender la formulación sobre el molde y a continuación se presurizó a 344,74 kPa (50 psi) durante 1 minuto. El volumen llenado de formulación de solución de colada líquida fue de aproximadamente 1,5-2,0 |jl/cm2 El contenido sólido de las formulaciones líquidas fue inferior al 20 % (p/p).

Las formulaciones se limpiaron y el molde se secó en una cámara de humedad controlada con humedad elevada tal como el 85 % de HR durante 1-30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, el molde se colocó en un horno de incubadora a 32 °C durante aproximadamente 30 minutos.

La formulación de la capa de soporte C6 se vació en el molde para conectar la formulación de colada seca en las cavidades. El molde se secó en una caja de aire seco comprimido (CDA) durante 30 minutos con flujo de aire controlado y a continuación en un horno de convección a 45 °C durante 30-90 minutos.

Una segunda capa de formulación de la capa de soporte se puede vaciar sobre el molde y el molde se seca adicionalmente en una caja de aire seco comprimido (CDA) durante 30 minutos con flujo de aire controlado y a continuación en un horno de convección a 45 °C durante 30-90 minutos.

Se dispensó adhesivo UV sobre la capa de soporte, se cubrió con una pequeña lámina de película de policarbonato (PC) de 5 mm para extender el adhesivo y se curó usando un sistema UV Fusion. La dosis de curado UV fue de 1,6 J/cm2 Después del curado, la matriz de microestructuras (capa distal de fármaco en la punta/capa de soporte de PLGA/sustrato adhesivo UV en el soporte de PC) se retiró del molde y se troqueló en matrices de 1-2 cm2

La matriz de microestructuras se secó para eliminar la humedad residual de la capa distal del fármaco y el disolvente residual de la capa de soporte. El molde se secó al vacío (-73,33 Pa (-0,55 torr)) a 35 °C o temperatura ambiente durante una noche. La carga de fármaco para PTH fue de 32 jg/cm 2.

EJEMPLO DE REFERENCIA 8

COLADA DE MATRICES DE MICROESTRUCTURAS CON AUMENTO DE LA CARGA DE FÁRMACO

Se dispensaron aproximadamente 70 j l de la formulación de solución de colada líquida número B3 o B4 en un molde de silicona que tenía cavidades en forma de rombo (200 jm de largo, 70 jm de ancho de base y 200 jm de espacio entre agujas), se cubrió con un cubreobjetos de vidrio de 22 mm x 30 mm para extender la formulación sobre el molde y a continuación se presurizó a 344,74 kPa (50 psi) durante 1 minuto. El volumen llenado de formulación de solución de colada líquida en el molde fue de aproximadamente 2,5-3,3 jl/cm 2 El contenido sólido de estas formulaciones líquidas fue superior al 20 % (p/p), por lo que los sólidos pueden llenar las cavidades más allá de la porción de las microestructuras resultantes que penetrarán en la piel cuando se seque la capa distal.

La formulación de la capa de soporte C6 se vació en el molde para conectar la formulación de colada seca en las cavidades. El molde se secó en una caja CDA durante 30 minutos con flujo de aire controlado y a continuación en un horno de convección a 45 °C durante 30-90 minutos.

Se dispensó adhesivo UV sobre la capa de soporte, se cubrió con una pequeña lámina de película de policarbonato (PC) de 5 mm para extender el adhesivo y se curó usando un sistema UV Fusion. La dosis de curado UV fue de 1,6 J/cm2 Después del curado, la matriz de microestructuras (capa distal de fármaco en la punta/capa de soporte de PLGA/sustrato adhesivo UV en el soporte de PC) se retiró del molde y se troqueló en matrices de 1-2 cm2.

La matriz de microestructuras se secó para eliminar la humedad residual de la capa distal del fármaco y el disolvente residual de la capa de soporte. El molde se secó al vacío (-73,33 Pa (-0,55 torr)) a 35 °C o temperatura ambiente durante una noche. Las cargas de fármaco de ejemplo para la capa distal del fármaco se enumeran en la Tabla 5.

Tabla 5: Car f rm m riz mi r r r r i l f rm

EJEMPLO DE REFERENCIA 9

COLADA DE MATRICES DE MICROESTRUCTURAS CON FÁRMACO EN LA PORCIÓN PENETRANTE Y LA CAPA DE SOPORTE

Se coloca un disco de PET con un área de abertura circular de aproximadamente 2 cm2 en un molde de silicona que tiene cavidades en forma de rombo (200 |jm de largo, 70 |jm de ancho de base y 200 |jm de espacio entre agujas). En esta área circular, se dispensaron aproximadamente 50 j de la formulación de solución de colada líquida en un molde de silicona, se cubrió con un cubreobjetos de vidrio de 22 mm x 30 mm para extender la formulación en el molde y a continuación se presurizó a 344,74 kPa (50 psi) durante 1 minuto.

A continuación, el molde se coloca en un horno de incubadora a 32 °C durante aproximadamente 30 minutos.

La formulación de la capa de soporte se vacía sobre la parte superior de la capa que contiene el fármaco seco en el molde. El molde se seca en una caja CDA durante 30 minutos con flujo de aire controlado y a continuación en un horno de convección a 45 °C durante 30-90 minutos.

Se dispensa adhesivo UV sobre la capa de soporte, se cubre con una pequeña lámina de película de policarbonato (PC) de 5 mm para extender el adhesivo y se cura usando un sistema UV Fusion. La dosis de curado UV fue de 1,6 J/cm2. Después del curado, la matriz de microestructuras (capa distal de fármaco en la punta y capa de soporte parcial/capa de soporte de PLGA/sustrato adhesivo UV en el soporte de PC) se retira del molde y se troquela en matrices de 1-2 cm2. La matriz de microestructuras se seca para eliminar la humedad residual de la capa de fármaco y el disolvente residual de la capa de soporte. El molde se seca al vacío (-73,33 Pa (-0,55 torr)) a 35 °C o temperatura ambiente durante una noche.

EJEMPLO DE REFERENCIA 10

EFICIENCIA DE LA PENETRACIÓN EN LA PIEL IN VIVO Y EFICIENCIA DEL SUMINISTRO DE LA DOSIS APARENTE

Se prepararon matrices de microestructuras (MSA) que comprendían PTH de acuerdo con el Ejemplo 8. Se aplicaron MSA a sitios de piel afeitada de ratas o cerdos usando un aplicador hecho a medida y se mantuvieron in situ (ya sea manualmente o con adhesivo de contacto con la piel) durante un período de tiempo (por ejemplo, 1 - 5 minutos). Después de retirar el aplicador, las MSA se mantuvieron en los animales durante 5 minutos o 2 horas.

El fármaco residual restante en la MSA se extrajo sumergiendo la MSA usada en un medio de extracción acuoso durante ~30 min y se ensayó usando un método analítico apropiado, por ejemplo, SEC-HPLC. A continuación, la dosis aparente suministrada por unidad y la eficiencia de suministro se calculan de la siguiente manera con los resultados que se muestran en la Tabla 6:

Dosis suministrada aparente = Carga de fármaco inicial - Fármaco residual

% de eficiencia de suministro de fármaco = 100 x Dosis suministrada aparente/Carga de fármaco inicial

Tabla 6: Dosis aparente suministrada

Para las MSA con fármaco cargado en toda la microaguja, la dosis aparente suministrada aumenta con el aumento del tiempo de uso, un fenómeno que se observó tanto en ratas como en cerdos. La Tabla 6 muestra la dosis aparente suministrada in vivo para hPTH(1-34) MSA después de tiempos de uso de 5 min y 2 horas. La dosis aparente suministrada aumentó con el tiempo de uso en un 33 % para PTH en ratas y cerdos.

EJEMPLO DE REFERENCIA 11

FARMACOCINÉTICA IN VIVO

Se preparan matrices de microestructuras (MSA) que comprenden una proteína de acuerdo con el Ejemplo 8. Se aplican MSA a sitios de piel afeitada de ratas o cerdos usando un aplicador hecho a medida y se mantienen in situ (ya sea manualmente o con adhesivo de contacto con la piel) durante un período de tiempo (por ejemplo, 1 - 5 minutos). Después de retirar el aplicador, las MSA se mantienen en los animales durante 5 minutos o 2 horas. Los perfiles PK de la concentración sérica pueden trazarse tomando muestras de sangre en momentos predeterminados (por ejemplo, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 horas etc.) y determinando la concentración sérica del API. Se espera que las concentraciones séricas del API sean más altas para el uso de 2 h en comparación con el uso de 5 min. La exposición sistémica general debe corresponder a las dosis aparentes medias alcanzadas por el tiempo de uso. Por lo tanto, cuando el tiempo de uso durante 5 min frente a 2 horas da como resultado un duplicado en la dosis aparente media, la exposición sistémica general, por ejemplo, representada por el área bajo la curva (AUC), también debería aumentar o incluso duplicarse. Aumentar el tiempo de uso de MSA puede aumentar el suministro de fármaco sistémico general.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un aparato de microestructura, que comprende:

un sustrato aproximadamente plano que tiene una primera superficie y una segunda superficie opuestas al mismo; y una matriz de microestructuras que comprende una pluralidad de microestructuras en contacto con la primera superficie del sustrato y unidas de forma fija a la misma, estando las microestructuras formadas por una matriz polimérica que comprende:

(a) al menos un polímero biodegradable, insoluble en agua;

(b) 20 % de un componente hidrófilo, en donde el componente hidrófilo es PEG-PLGA; y

(c) al menos un agente terapéutico;

en donde la liberación del agente terapéutico de la matriz polimérica se mantiene durante un período de al menos 1 144 horas;

en donde la matriz polimérica está compuesta para liberar el agente terapéutico de la matriz polimérica a una velocidad de liberación inicial de aproximadamente el 0,05-10 %/minuto;

en donde las microestructuras comprenden el agente terapéutico disperso en la matriz polimérica; y

en donde la liberación sostenida y la liberación inicial se miden de acuerdo con el método definido en la descripción.

2. El aparato de microestructura de la reivindicación 1, en donde el al menos un polímero biodegradable insoluble en agua se selecciona de polilactida, poliglicólido y copolímeros de los mismos.

3. El aparato de microestructura de cualquier reivindicación anterior, en donde la matriz polimérica comprende aproximadamente el 1-50 % de agente terapéutico, o aproximadamente el 10-50 % de agente terapéutico, o aproximadamente el 20-50 % de agente terapéutico, o aproximadamente el 25-50 % de agente terapéutico, o aproximadamente el 30-50 % de agente terapéutico, o aproximadamente el 45-50 % de agente terapéutico.

4. El aparato de microestructura de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la matriz polimérica comprende aproximadamente el 50-99 % o aproximadamente el 50-90 % del polímero biodegradable insoluble en agua.

5. El aparato de microestructuras de cualquier reivindicación anterior, en donde al menos una porción de las microestructuras puede desmontarse del sustrato.

6. El aparato de microestructura de cualquier reivindicación anterior, en donde el agente terapéutico se selecciona de un fármaco, una molécula pequeña, un péptido o proteína, o una vacuna.