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KR102341601B1 - 치료제를 전달하기 위한 마이크로어레이 및 사용 방법 - Google Patents

치료제를 전달하기 위한 마이크로어레이 및 사용 방법 Download PDF

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KR102341601B1
KR102341601B1 KR1020157027884A KR20157027884A KR102341601B1 KR 102341601 B1 KR102341601 B1 KR 102341601B1 KR 1020157027884 A KR1020157027884 A KR 1020157027884A KR 20157027884 A KR20157027884 A KR 20157027884A KR 102341601 B1 KR102341601 B1 KR 102341601B1
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microstructured
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데니어 베이라모브
궈화 첸
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파르민데르 싱
더그 본
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코리움, 인크.
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Abstract

미세구조 어레이 및 사용 방법과 어레이의 제조 방법이 기술된다.

Description

치료제를 전달하기 위한 마이크로어레이 및 사용 방법{MICROARRAY FOR DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENT AND METHODS OF USE}
관련 출원에 대한 교차 -참조
본 출원은 2013년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 61/799,304의 유익을 주장하며, 그것의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 미세구조 어레이(array of microstructures)를 사용하여 치료제 또는 약물 또는 백신을 지속적으로 및/또는 조절된 방식으로, 경피적으로 투여하기 위한 방법 및 전달 시스템, 및 그것의 관련된 특징에 관한 것이다.
미세바늘들의 어레이는 1970년대에 피부를 통해 약물을 투여하기 위한 방법으로서, 예를 들어 만기된 미국 특허 제 3,964,482호에서 제안되었다. 미세바늘 또는 미세구조 어레이는 통상적인 경피 투여가 부적당한 상황에서 인간의 피부 및 다른 생물학적 막을 통해 또는 그 안으로 약물이 통과하는 것을 용이하게 할 수 있다. 미세구조 어레이는 또한 간질액(interstitial fluid)과 같이 생물학적 막 가까이에서 발견되는 유체들을 샘플화한후, 생체 마커의 존재에 대해 시험하는 데 사용될 수 있다.
최근에 이르러, 미세구조 어레이는 그것의 광범위한 사용을 경제적으로 실현가능하게 만드는 방식으로 제조되고 있다. 미국 특허 제 6,451,240호에는 미세바늘 어레이의 몇 가지 제조 방법이 개시되어 있다. 예를 들어 만약 어레이들이 충분히 저렴하다면, 그것들은 일회용 장치로서 시판될 수 있다. 일회용 장치는 장치의 무결성이 이전 사용에 의해 손상되었을 것이라는 의구심을 피하고 각각의 사용 후에 장치를 재멸균하고 그것을 조절된 보관 상태로 유지해야 하는 잠재적인 요구가 없기 때문에 재사용 장치로 바람직할 수 있다.
규소 또는 금속으로 미세바늘 어레이들을 제작하는 데 들인 초기의 많은 작업에도 불구하고, 중합체 어레이에 따르는 상당한 장점들이 있다. 미국 특허 제 6,451,240호에는 중합체 미세바늘 어레이를 제작하는 몇 가지 방법이 개시되어 있다. 주로 생분해성(biodegradable) 중합체로 만들어진 어레이들은 또한 몇 가지 장점이 있다. 미국 특허 제 6,945,952호 및 미국 공개 특허 출원 번호 2002/0082543 및 2005/0197308은 생분해성 중합체로 만들어진 미세바늘 어레이들에 대해 논의하였다. 폴리글리콜산으로 만들어진 미세바늘 어레이의 제조에 대한 상세한 설명은 박정환 등의 "Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics, and transdermal drug delivery," J. of Controlled Release, 104:51-66 (2005)에서 찾아볼 수 있다. 이들 생분해성 미세구조 어레이들(MSA)은 건조된 활성 약학 성분(API)을 함유하는 생분해성 팁 부분과 생체부합성 및 수용성 중합체 매트릭스 중의 부형제로 이루어질 수 있다. 팁에 연결되고 팁을 지지하는 백킹(backing) 부분은 생체부합성, 비-수용성 중합체 매트릭스로 이루어질 수 있다. 일단 MSA가 대상의 피부 안으로 침투되면, 팁 부분은 신속하게 용해되어 API를 매우 빠르게 방출하고, 그 결과 빠른 Tmax를 초래한다.
층을 이룬 미세구조 어레이는 hPTH 전달에 대해 설명된 바 (미국 특허 제 2011/0276028호) 있는데, 그것은 빠르게 녹는 팁-내-약물 말단 층(distal layer)과 불용성 생분해성 중합체로 형성된 백킹 층(backing layer)을 포함한다. 이들 미세구조 어레이의 투여는 전형적으로 말단 층의 빠른 용해 및 약물의 해당하는 빠른 전신 흡수를 유도한다.
많은 약물이 시간, 일 주 등을 포함하는, 연장된 기간 동안의 지속적인 전달을 필요로 한다. 지속적인 전달을 위한 한 가지 접근법은 미국 특허 제 8,366,677호 및 미국 출원 번호 (변리사 문서 번호 091500-0439, 2012. 12. 21. 출원, 본원에 참조로 포함됨)에 있는 것과 같은 분리가능한 미세돌기(microprojection)를 포함한 미세돌기 어레이를 사용한다.
그러므로, 치료제의 지속적인 또는 연장된 전달을 제공하는 미세구조 어레이가 필요하다. 나아가 치료제에 대한 치료적 요건을 충족시키기 위하여 미세구조 어레이로부터의 약물 방출 프로필을 조절하거나 변형시킬 필요가 있다.
미세구조 어레이는 바람직하게 치료제의 적당한 또는 바람직한 전달을 위한 시간 기간 동안 투여 부위에 또는 그 위에 보유된다. 어레이를 전달 부위에서 유지시키기 위한 한 가지 접근법은 미국 특허 제 8,267,889호에서와 같이, 피부에 적용되고 미세바늘 어레이를 둘러싸고 있는 압력 민감성 접착제를 사용하여 접착되는 미세바늘 장치를 사용한다. 이 접근법은 접착제가 피부 및 어레이의 가장자리에 접착하게 되는 어레이 주변을 제외하면 피부 가까이에서 미세바늘을 보유하지 않는다. 미국 특허 제 7,184,826호는 전달을 증강시키기 위하여 피부를 찌르기 위한 미세날(microblade)을 사용하는 것을 기술하고 있다. 미세날을 고정시키기 위하여, 미세날에는 미세날로부터 뻗어 나온 갈래(prong) 또는 미늘(barb)이 포함되거나 부분 접착제 코팅이 포함될 수 있다. 치료제 코팅을 포함하는 코팅이 포함되어 있는 미세바늘 어레이는 또한 미국 특허 제 8,057,842호에 기술되어 있다.
그러므로, 해당 기술분야에는 미세돌기 어레이의 더 좋은 접착 및/또는 미세돌기들 및/또는 어레이의 더 좋은 접촉을 제공하면서 연장된 착용(wear)에 적당한 미세돌기 어레이에 대한 요구가 존재한다.
관련된 기술 및 그것들과 관련된 한계들에 대한 전술한 예시들은 설명하기 위한 것으로 배제하려는 의도는 아니다. 관련된 기술의 다른 한계들은 해당 기술분야의 숙련자들에게 명세서를 읽고 도면을 연구하면서 명백해질 것이다.
다음의 측면들 및 아래에 기술되고 예시된 구체예들은 범주를 제한하는 것이 아닌, 예시하고 설명하고자 하는 것을 의미한다.
발명의 한 측면으로, 거의 평면인 기부(base)와 다수의 미세구조들을 포함하는 미세구조의 어레이가 제공된다.
한 측면으로, 미세구조 장치가 제공된다. 한 구체예에서, 미세구조 장치는 (a) 제 1 표면 및 그것과 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 거의 평면의 기체(substrate); 및 (b) 기체의 제 1 표면에 접촉하고 거기에 고정 부착된 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이, 이 미세구조는 (i) 수불용성, 생분해성 중합체, 및 (ii) 적어도 하나의 치료제를 포함하는 중합체 매트릭스로 형성되는 미세구조 어레이를 포함하며, 이때 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 1 내지 144시간의 기간 동안 지속된다. 구체예에서, 수불용성 중합체는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 및 그것들의 공중합체로부터 선택된다.
구체예들에서, 중합체 매트릭스는 약 1 내지 50%의 치료제를 포함한다. 다른 구체예들에서, 중합체 매트릭스는 약 10 내지 50%의 치료제를 포함한다. 추가의 구체예들에서, 중합체 매트릭스는 약 20 내지 50%의 치료제를 포함한다. 추가의 구체예들에서, 중합체 매트릭스는 약 25 내지 50%의 치료제를 포함한다. 또 다른 구체예들에서, 중합체 매트릭스는 약 30 내지 50%의 치료제를 포함한다. 다른 구체예들에서, 중합체 매트릭스는 약 45 내지 50%의 치료제를 포함한다.
구체예들에서, 중합체 매트릭스는 50 내지 99%의 수불용성, 생분해성 중합체를 포함한다. 다른 구체예들에서, 중합체 매트릭스는 50 내지 90의 수불용성, 생분해성 중합체를 포함한다.
구체예들에서, 중합체 매트릭스로부터의 치료제의 초기 방출 속도는 약 0.05 내지 10%/분이다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터의 치료제의 초기 방출 속도는 약 0.5 내지 10%/분이다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터의 치료제의 초기 방출 속도는 약 1 내지 10%/분이다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터의 치료제의 초기 방출 속도는 약 2 내지 10%/분이다.
구체예들에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 144시간의 기간 동안 지속된다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 72시간의 기간 동안 지속된다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 24시간의 기간 동안 지속된다. 또 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 12시간의 기간 동안 지속된다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 6시간의 기간 동안 지속된다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 3시간의 기간 동안 지속된다. 또 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 1시간의 기간 동안 지속된다.
구체예들에서, 미세구조는 기체로부터 분리될 수 있다.
구체예들에서, 치료제는 약물, 작은 분자, 펩티드 또는 단백질, 또는 백신으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 미세구조 장치는 (a) 제 1 표면 및 그것과 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 거의 평면의 기체; 및 (b) 기체의 제 1 표면에 접촉하고 거기에 고정 부착된 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이, 이 미세구조는 (i) 적어도 하나의 저분자량 중합체, (ii) 적어도 하나의 고분자량 중합체 및 (iii) 적어도 하나의 치료제를 포함하는 중합체 매트릭스로 형성되는 미세구조 어레이를 포함하며; 이때 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 약 0.05 내지 10%/분이고; 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 1 내지 144시간의 기간 동안 지속된다.
구체예에서, 중합체 매트릭스는 적어도 하나의 수불용성, 생분해성 중합체를 포함한다. 추가의 구체예에서, 적어도 하나의 저분자량 중합체 또는 고분자량 중합체는 수불융성, 생분해성 중합체이다. 추가의 구체예에서, 수불용성, 생분해성 중합체는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 및 그것들의 공중합체로부터 선택된다.
구체예들에서, 초기 방출 속도는 약 0.5 내지 10%/분이다. 추가의 구체예에서, 초기 방출 속도는 약 1 내지 10%/분이다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 약 1 내지 10%/분 미만이다.
구체예들에서, 저분자량 중합체는 약 1 내지 10K Da의 분자량을 가진다. 추가의 구체예에서, 고분자량 중합체는 약 5 내지 300K Da의 분자량을 가진다. 추가의 구체예에서, 고분자량 중합체는 약 50 내지 70K Da의 분자량을 가진다.
구체예들에서, 저분쟈량 중합체와 고분자량 중합체는 약 1:1 내지 1:10의 비율로 존재한다. 추가의 구체예에서, 저분쟈량 중합체와 고분자량 중합체는 약 1:1의 비율로 존재한다. 다른 구체예에서, 저분쟈량 중합체와 고분자량 중합체는 약 1:4의 비율로 존재한다.
구체예들에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 144시간의 기간 동안 지속된다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 72시간의 기간 동안 지속된다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 24시간의 기간 동안 지속된다. 또 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 12시간의 기간 동안 지속된다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 6시간의 기간 동안 지속된다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 3시간의 기간 동안 지속된다. 또 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 1시간의 기간 동안 지속된다.
구체예들에서, 미세구조는 기체로부터 분리될 수 있다.
구체예들에서, 치료제는 약물, 작은 분자, 펩티드 또는 단백질 또는 백신으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 미세구조 장치는 (a) 제 1 표면 및 그것과 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 거의 평면의 기체; 및 (b) 기체의 제 1 표면에 접촉하고 거기에 고정 부착된 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이, 이 미세구조는 (i) 적어도 하나의 생분해성 중합체, (ii) 친수성 성분 및 (iii) 적어도 하나의 치료제를 포함하는 중합체 매트릭스로 형성되는 미세구조 어레이를 포함하며; 이때 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 1 내지 144시간의 기간 동안 지속된다.
구체예에서, 생분해성 중합체는 수불용성, 생분해성 중합체이다.
구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 4 내지 24시간의 기간 동안 지속된다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 4 내지 8시간의 기간 동안 지속된다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 144시간의 기간 동안 지속된다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 72시간의 기간 동안 지속된다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 24시간의 기간 동안 지속된다. 또 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 12시간의 기간 동안 지속된다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 6시간의 기간 동안 지속된다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 3시간의 기간 동안 지속된다. 또 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 1시간의 기간 동안 지속된다.
한 구체예에서, 중합체 매트릭스는 약 5% 내지 40%의 친수성 성분을 포함한다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스는 약 5% 내지 10%의 친수성 성분을 포함한다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스는 약 5% 내지 40%의 친수성 성분을 포함한다. 또 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스는 최대 약 40%의 친수성 성분을 포함한다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스는 최대 약 20%의 친수성 성분을 포함한다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스는 최대 약 10%의 친수성 성분을 포함한다.
구체예들에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 약 0.05 내지 10%/분이다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 약 0.5 내지 10%/분이다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 약 1 내지 10%/분이다. 또 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 약 2 내지 10%/분이다.
구체예들에서 친수성 성분은 PEG-PLGA이다. 추가의 구체예에서, 소수성 중합체는 PLA, α-하이드록시산, 폴리카프로락톤, 다가 무수물 및 그것들의 공중합체로부터 선택된다. 추가의 구체예에서, α-하이드록시산은 PLGA이다.
구체예들에서 미세구조는 기체로부터 분리될 수 있다.
구체예들에서, 치료제는 약물, 작은 분자, 펩티드 또는 단백질, 또는 백신으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 미세구조 장치는 (a) 제 1 표면 및 그것과 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 거의 평면의 기체; 및 (b) 기체의 제 1 표면에 접촉하고 거기에 고정 부착된 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이, 이 미세구조는 적어도 하나의 중합체와 적어도 하나의 치료제를 포함하는 중합체 매트릭스로부터 형성되는 미세구조 어레이를 포함하며; 이때 매트릭스 중의 치료제 대 중합체의 비율은 낮고; 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 약 0.05 내지 10%/분이며; 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 1 내지 144시간의 기간 동안 지속된다.
구체예들에서, 치료제 대 중합체의 비율은 약 1:2 내지 1:25이다. 추가의 구체예에서, 치료제 대 중합체의 비율은 약 1:2 내지 1:20이다. 다른 구체예에서, 치료제 대 중합체의 비율은 약 1:2 내지 1:15이다. 또 추가의 구체예에서, 치료제 대 중합체의 비율은 약 1:2 내지 1:10이다. 추가의 구체예에서, 치료제 대 중합체의 비율은 약 1:2 내지 1:4이다.
한 구체예에서, 중합체 매트릭스는 적어도 하나의 수불용성, 생분해성 중합체를 포함한다. 추가의 구체예에서, 수불용성, 생분해성 중합체는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 및 그것들의 공중합체로부터 선택된다.
한 구체예에서, 초기 방출 속도는 약 0.5%/분이다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 약 10%/분 미만이다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 144시간의 기간 동안 지속된다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 72시간의 기간 동안 지속된다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 24시간의 기간 동안 지속된다. 또 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 12시간의 기간 동안 지속된다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 6시간의 기간 동안 지속된다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 3시간의 기간 동안 지속된다. 또 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 1시간의 기간 동안 지속된다.
구체예들에서, 미세구조는 기체로부터 분리될 수 있다.
구체예들에서, 치료제는 약물, 작은 분자, 펩티드 또는 단백질, 또는 백신으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 미세구조 장치는 (a) 제 1 표면 및 그것과 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 거의 평면의 기체; 및 (b) 기체의 제 1 표면에 접촉하고 거기에 고정 부착된 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이를 포함하며; 미세구조의 적어도 일부는 대상 피부의 각질층을 침투할 수 있을 크기의 말단 부분과, 피부를 침투하지 못할 크기의 근위(proximal) 부분을 가지며; 말단 부분과 근위 부분은 각각 (i) 생분해성 중합체, 및 (ii) 적어도 하나의 치료제를 포함하는 중합체 매트릭스로 형성된다.
한 구체예에서, 장치는 추가로 근위 부분과 기체 사이에 위치한 백킹 층을 포함하고, 백킹 층은 (i) 생분해성 중합체, 및 (ii) 적어도 하나의 치료제를 포함하는 중합체 매트릭스로 형성된다. 다른 구체예에서, 생분해성 중합체는 수용성 생분해성 중합체이다. 추가의 구체예에서, 생분해성 중합체는 수불용성 생분해성 중합체이다.
한 구체예에서, 치료제는 약물, 작은 분자, 펩티드 또는 단백질, 또는 백신으로부터 선택된다.
구체예들에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 0.1 내지 24시간의 기간 동안 지속된다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 0.5 내지 10시간의 기간 동안 지속된다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 0.5 내지 4시간의 기간 동안 지속된다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 0.5 내지 10시간의 기간 동안 지속된다. 또 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 0.1 내지 1시간의 기간 동안 지속된다. 다른 구체예에서, 미세구조 어레이는 적어도 약 1 내지 24시간 동안 착용에 적당하다.
다른 측면으로, 지속적 방출용 미세구조 장치의 제조 방법은
용매에 치료제를 용해시키거나 현탁시켜서 치료제 용액 또는 현탁액을 형성하는 단계;
적어도 하나의 수불용성, 생분해성 중합체를 용매에 녹여서 중합체 용액을 형성하는 단계;
치료제 용액 또는 현탁액과 중합체 용액 또는 현탁액을 혼합하여 중합체 매트릭스 용액 또는 현탁액을 형성하는 단계;
중합체 매트릭스 용액 또는 현탁액을 미세구조 공동(cavities) 어레이를 가지고 있는 몰드 상에 분배하는 단계;
미세구조 공동을 몰드에 채우는 단계;
몰드 표면상의 과잉 용액 또는 현탁액 중합체 매트릭스를 제거하는 단계; 및 매트릭스를 건조시켜서 다수의 미세구조를 형성하는 단계;
몰드 표면 상에 기저(basement) 또는 백킹 층을 분배하는 단계;
기저 또는 백킹 층을 건조시키는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 방법은 기저 또는 백킹 층을 기체에 고정시키는 단계를 더 포함한다. 다른 구체예에서, 방법은 접착제로 이중 코팅된 부직포 또는 다공성 필름을 사용하여 기저 또는 백킹 층을 기체에 고정시키는 단계를 더 포함한다. 추가의 구체예에서, 용매중 적어도 하나는 DMSO 및 아세토니트릴로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 치료제를 채우는 것은 결정이고, 방법은 다수의 미세구조를 약 110℃로 약 1시간 동안 가열하는 단계; 및 미세구조를 건조한 캐비넷에 약 10일 동안 보관하는 단계를 더 포함한다. 구체예들에서, 가열은 대류식 오븐에서 수행된다.
추가의 측면으로, 적어도 하나의 중합체 및 적어도 하나의 치료제를 포함하는 중합체 매트릭스로부터 형성된 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 장치로부터 치료제의 초기 방출 속도를 조절하는 방법은
(a) 적어도 하나의 중합체는 적어도 하나의 고분자량 중합체와 적어도 하나의 저분자량 중합체를 포함하고, 중합체 매트릭스 중의 고분자량 중합체 대 저분자량 중합체의 비율을 조정하여 중합체 매트릭스로부터 치료제의 원하는 초기 방출 속도를 이루는 단계;
(b) 중합체 매트릭스 중의 치료제 대 중합체의 비율을 조정하는 단계;
(c) 적어도 하나의 친수성 성분을 중합체 매트릭스에 첨가하는 단계; 및/또는
(d) 원하는 초기 방출 속도를 제공하는 중합체 매트릭스를 제조하기 위한 용매를 선택하는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, (a)는 초기 방출 속도를 증가시키기 위하여 매트릭스 중의 고분자량 중합체의 비율을 증가시키는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, (a)는 초기 방출 속도를 감소시키기 위하여 매트릭스 중의 저분자량 중합체의 비율을 증가시키는 것을 포함한다. 추가의 구체예에서, (b)는 초기 방출 속도를 증가시키기 위하여 매트릭스 중의 치료제의 비율을 증가시키는 것을 포함한다. 추가의 구체예에서, (b)는 초기 방출 속도를 감소시키기 위하여 매트릭스 중의 저분자량 중합체의 비율을 감소시키는 것을 포함한다.
구체예들에서, (c)는 초기 방출 속도를 증가시키기 위하여 매트릭스의 약 10 내지 40%로서 친수성 성분을 첨가하는 것을 포함한다.
구체예들에서, 친수성 성분은 PEG-PLGA이다.
구체예들에서, 적어도 하나의 중합체는 수불용성, 생분해성 중합체이다. 다른 구체예에서, 수불용성, 생분해성 중합체는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 및 그것들의 공중합체로부터 선택된다.
구체예들에서, (d)는 용매로서 DMSO 또는 아세토니트릴 중 하나를 선택하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, (d)는 초기 방출 속도를 낮추기 위하여 용매로서 DMSO를 선택하는 것을 포함한다. 추가의 구체예에서, (d)는 초기 방출 속도를 증가시키기 위하여 용매로서 아세토니트릴을 선택하는 것을 포함한다.
다른 측면으로, 미세구조 장치는 제 1 표면 및 그것과 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 기체; 기체의 제 1 표면으로부터 바깥쪽으로 뻗어나가는 다수의 미세구조; 적어도 하나의 치료제를 포함하는 미세구조의 적어도 일부; 및 a) 다수의 미세구조들 중 적어도 일부의 적어도 일부분, 또는 b) 미세구조들 사이의 기체의 제 1 표면의 적어도 일부분 중의 적어도 하나에 적용된 접착제 코팅을 포함한다.
구체예들에서, 미세구조의 적어도 일부는 생분해성 말단 층과 말단 층과 기체의 제 1 표면 사이에 위치한 적어도 하나의 비-생분해성 근위 층을 포함한다.
구체예들에서, 미세구조의 적어도 일부는 생분해성이다.
구체예들에서, 치료제는 약물, 작은 분자 제제, 단백질 또는 펩티드, 또는 백신이다.
구체예들에서, 접착제 코팅은 의료용 접착제, 조직 접착제 또는 수술용 접착제로부터 선택된 접착제를 포함한다. 다른 구체예에서, 의료용 접착제는 아크릴계 접착제, 실리콘 기초 접착제, 하이드로겔 접착제 및 합성 엘라스토머 접착제로부터 선택된다. 추가의 구체예에서, 조직 접착제는 시아노아크릴레이트 중합체이다. 또 추가의 구체예에서, 시아노아크릴레이트 중합체는 n-부틸-2-시아노아크릴레이트 및 아이소부틸 시아노아크릴레이트로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 접착제 코팅은 피브린 접착제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 접착제 코팅은 생체활성 필름을 포함한다. 추가의 구체예에서, 접착제 코팅은 압력 민감성 접착제를 포함한다. 추가의 구체예에서, 압력 민감성 접착제는 아크릴계 압력 민감성 접착제이다. 또 추가의 구체예에서, 접착제 코팅은 고무-기초 접착제를 포함한다.
구체예들에서, 접착제 코팅은 생분해성이다. 다른 구체예에서, 접착제 코팅은 비-연속적이다. 추가의 구체예에서, 접착제 코팅은 다수의 구멍을 포함한다. 추가의 구체예에서, 접착제 코팅은 다공성이다.
구체예들에서, 접착제 코팅은 시간의 경과에 따라 접착력이 감소된다.
구체예들에서, 접착제 코팅은 어레이의 미세구조의 적어도 약 10 내지 100%에 적용된다. 다른 구체예에서, 각각의 코팅된 미세구조의 적어도 약 10 내지 95%는 접착제 코팅을 가진다. 추가의 구체예에서, 접착제 코팅은 미세구조의 말단 부분에 적용된다. 추가의 구체예에서, 접착제 코팅은 미세구조의 근위 부분에 적용된다.
한 구체예에서, 미세구조 장치는 제 1 표면 및 그것과 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 기체; 기체의 제 1 표면으로부터 바깥쪽으로 뻗어나가는 다수의 미세구조; 기체를 통과하여 뻗어있고 다수의 미세구조들 중 적어도 일부의 미세구조 사이에 위치한 다수의 오프닝; 및 기체 제 2 표면의 적어도 일부분에 적용됨으로써 피부 위에 놓일 때 오프닝을 통하여 접착제가 대상의 피부와 접촉할 수 있는 접착제 코팅을 포함한다.
한 구체예에서, 접착제 코팅은 전체 또는 실질적으로 전체의 기체 제 2 표면에 적용된다. 다른 구체예에서, 접착제 코팅은 오프닝 영역에 있는 기체 제 2 표면에 적용된다.
한 구체예에서, 백킹 층은 접착제 코팅 위에 배치된다.
한 구체예에서, 미세구조의 적어도 일부는 적어도 부분적으로 생분해성이다.
한 구체예에서, 치료제는 약물, 작은-분자 제제, 단백질 또는 펩티드, 또는 백신이다.
구체예들에서, 접착제 코팅은 의료용 접착제, 조직 접착제 또는 수술용 접착제로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 의료용 접착제는 아크릴계 접착제, 실리콘 기초 접착제, 하이드로겔 접착제 및 합성 엘라스토머 접착제로부터 선택된다. 추가의 구체예에서, 조직 접착제는 시아노아크릴레이트 중합체이다. 또 추가의 구체예에서, 시아노아크릴레이트 중합체는 n-부틸-2-시아노아크릴레이트 및 아이소부틸 시아노아크릴레이트로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 접착제 코팅은 피브린 접착제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 접착제 코팅은 생체활성 필름을 포함한다. 추가의 구체예에서, 접착제 코팅은 압력 민감성 접착제를 포함한다. 추가의 구체예에서, 압력 민감성 접착제는 아크릴계 압력 민감성 접착제이다. 또 추가의 구체예에서, 접착제 코팅은 고무-기초 접착제를 포함한다.
구체예들에서, 접착제 코팅은 생분해성이다. 다른 구체예에서, 접착제 코팅은 비-연속적이다. 추가의 구체예에서, 접착제 코팅은 다수의 구멍을 포함한다. 추가의 구체예에서, 접착제 코팅은 다공성이다.
구체예들에서, 접착제 코팅은 시간의 경과에 따라 접착력이 감소된다.
구체예들에서, 접착제 코팅은 어레이의 미세구조의 적어도 약 10 내지 100%에 적용된다. 다른 구체예에서, 각각의 코팅된 미세구조의 적어도 약 10 내지 95%는 접착제 코팅을 가진다. 추가의 구체예에서, 접착제 코팅은 미세구조의 말단 부분에 적용된다. 추가의 구체예에서, 접착제 코팅은 미세구조의 근위 부분에 적용된다.
다른 측면으로, 시스템은 조합되었거나 별도의 상기 구체예들 중 어느 하나의 미세구조 장치 및 환자의 피부에 미세구조 장치를 적용하기 위한 어플리케이터를 포함한다.
다른 측면으로, 연장된 시간 동안 대상에게 치료제를 전달하는 방법은 대상의 피부 부위에 이전에 청구된 어떠한 미세구조 장치를 적용하는 단계; 미세구조 장치를 피부에 접착시키는 단계; 미세구조 어레이로부터 치료제를 대상에게 전달하는 단계; 및 적어도 약 10분 후에 미세구조 장치를 제거하는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 미세구조 장치는 적어도 약 15분 후에 제거된다. 다른 구체예에서, 미세구조 장치는 적어도 약 20분 후에 제거된다. 추가의 구체예에서, 미세구조 장치는 적어도 약 30분 후에 제거된다. 다른 구체예에서, 미세구조 장치는 적어도 약 45분 후에 제거된다. 또 다른 구체예에서, 미세구조 장치는 적어도 약 1시간 후에 제거된다. 추가의 구체예에서, 미세구조 장치는 적어도 약 1 내지 24시간 후에 제거된다. 또 추가의 구체예에서, 미세구조 장치는 적어도 약 1 내지 5일 후에 제거된다.
한 구체예에서, 치료제의 총 용량의 적어도 약 10 내지 100%가 대상에게 전달된다. 다른 구체예에서, 치료제의 총 용량의 적어도 약 50 내지 100%가 대상에게 전달된다. 추가의 구체예에서, 치료제의 총 용량의 적어도 약 60 내지 100%가 대상에게 전달된다. 추가 구체예에서, 치료제의 총 용량의 적어도 약 70 내지 100%가 대상에게 전달된다. 다른 구체예에서, 치료제의 총 용량의 적어도 약 75 내지 100%가 대상에게 전달된다. 또 다른 구체예에서, 치료제의 총 용량의 적어도 약 80 내지 100%가 대상에게 전달된다. 추가의 구체예에서, 치료제의 총 용량의 적어도 약 90 내지 100%가 대상에게 전달된다. 추가의 구체예에서, 치료제의 총 용량의 적어도 약 95 내지 100%가 대상에게 전달된다.
한 구체예에서, 방법은 추가로
미세구조 장치를 적용하기 전에, 어플리케이터의 플런저 위에 미세구조 장치를 배치시키는 단계;
어플리케이터를 작동시켜서 플런저를 방출시키는 단계;
피부에 미세구조 장치로 충격을 주는 단계;
연장된 시간 동안 피부 부위에 미세구조 장치를 유지시키면서 어플리케이터를 제거하는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 방법은 추가로 피부 부위에 대해 미세구조 장치를 가압하여 접착제를 밀어서 접착제가 오프닝을 통해 피부 부위와 접촉하도록 하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 미세구조, 어레이, 방법 등의 추가의 구체예들은 다음의 설명, 도면, 실시예 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 전술한 및 이어지는 설명으로부터 인지될 수 있는 것과 같이, 본원에 기술된 각각의 및 모든 특징, 둘 또는 그 이상의 그런 특징의 각각 및 모든 조합은 그런 조합에 포함된 특징들이 상호간에 모순되지 않는 한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 어떠한 특징 또는 특징들의 조합이든지 본 발명의 어떠한 구체예로부터 특수하게 배제될 수 있다. 본 발명의 추가의 측면들 및 장점들은 이어지는 설명 및 청구범위에서, 특히 수반되는 실시예 및 도면과 함께 고려될 때 설명된다.
도 1a 및 1b는 PLGA 중합체 매트릭스에 35% 클로니딘을 포함하는 한 예시적인 지속성 방출형 미세구조 어레이의 현미경 이미지를 도시한다. 도 1a의 이미지는 미세구조의 좁은 측면으로부터 취한 것이다. 도 1b의 이미지는 미세구조의 넓은 측면으로부터 취한 것이다.
도 2는 ACN 추출 후의 UV 경화성 접착제로 형성된 잔류 기저 층의 현미경 이미지를 도시한다. 이미지는 미세구조의 좁은 측면으로부터 취한 것이다.
도 3은 37℃에서 1주일 동안 인산염 완충액에 노출된 후의 예시적인 지속성 방출형 미세구조 어레이의 현미경 사진을 도시한다.
도 4는 10% 또는 25% PLGA 중합체 매트릭스로 형성된 미세구조로부터 방출된 % 클로니딘의 분 단위의 시간 경과에 따른 그래프를 도시한다. 중합체 매트릭스에는 15%, 20%, 30% 또는 44%의 약물이 부하되었다.
도 5는 용매로서 DMSO 또는 ACN을 사용하여 형성된 미세구조로부터 방출된 % 약물의 분 단위의 시간 경과에 따른 그래프를 도시한다. 중합체 매트릭스는 30% 또는 44%의 약물 부하로 클로니딘 또는 탐설로신을 포함하였다.
도 6a 내지 6c는 PLGA 필름 (약물 부하는 35%임) 중의 클로니딘의 현미경 이미지를 도시한다. 도 6a는 클로니딘의 결정체를 보여준다. 도 6b는 110℃에서 1시간 동안 열처리하고 10일 동안 건조 캐비넷에서 보관한 후의 필름을 보여준다. 도 6c는 현미경 유리 대조표준을 도시한다.
도 7은 1:1 비율의 LMWP 대 HMWP 또는 4:1 비율의 LMWP 대 HMWP로 제조된 예시적인 미세구조 어레이에 대한 시간 단위의 시간경과에 따라 ㎍/hr/cm2으로 표시된, 약물 방출 속도의 그래프를 도시한다.
도 8은 높은 약물 대 중합체 비율 또는 낮은 약물 대 중합체 비율로 제조된 예시적인 미세구조 어레이에 대한 시간 단위의 시간경과에 따라 ㎍/hr/cm2으로 표시된, 약물 방출 속도의 그래프를 도시한다.
도 9는 0%, 10%, 20% 또는 40%의 친수성 성분으로 제조된 예시적인 미세구조 어레이에 대한 시간 단위의 시간경과에 따라 ㎍/hr/cm2으로 표시된, 약물 방출 속도의 그래프를 도시한다.
도 10a 및 10b는 깔때기 형상을 포함하는 미세구조에 대한 예시적인 형상들의 실례를 도시한다. 도 10a는 깔때기 형상의 근위 부분을 포함하는 피라미드형 팁을 가지는 미세구조를 도시한다. 도 10b는 원추형 팁, 원통형 몸체 및 원추형 깔때기 모양의 근위 부분을 가지는 미세구조를 도시한다.
도 11A 내지 C는 미세구조의 침투성 부분에 부하된 약물 (도 11A), 전체 미세구조에 부하된 약물 (도 11B) 및 전체 미세구조 및 백킹 층 또는 기체의 일부분에 부하된 약물(도 11C)을 보여주는 예시적인 미세구조 어레이의 실례를 도시한다.
도 12a 내지 12c는 사용 중의 예시적인 미세구조 어레이의 실례를 도시한다. 도 12b는 전체 미세구조에 부하된 약물을 가지는 예시적인 미세구조 어레이의 사용을 예시한다. 도 12a는 미세구조의 침투성 부분에만 부하된 약물을 가지는 예시적인 미세구조 어레이의 사용을 보여준다. 도 12c는 전체 미세구조 및 백킹 층 또는 기체의 일부에 부하된 약물을 가지는 예시적인 미세구조의 사용을 보여준다.
도 13은 전체 미세구조 및 백킹 층 또는 기체의 일부에 부하된 약물을 가지는 예시적인 미세구조를 형성하는 예시적인 방법의 실례를 도시한다.
도 14는 전체 접착제 층이 포함된 미세구조를 예시한다.
도 15는 한 구체예의 부분 접착제 코팅이 포함된 미세구조를 예시한다.
도 16은 부분 접착제 코팅이 포함된 부분 미세구조 어레이를 예시한다.
도 17a 및 17b는 미세구조 어레이 기하학 구조의 구체예들을 도시한다.
도 18a 및 18b는 미세구조 어레이 기하학 구조의 구체예들의 측면 예시도이다.
도 19는 예시적인 어플리케이터 장치의 평면 투시도를 예시한다.
다양한 미세구조에 대한 두께 및 형상은 장치에 대한 이해를 용이하게 하기 위해 도면에서 과장되었음이 인지될 것이다. 도면은 반드시 "일정 비례"하지 않는다.
다양한 측면들이 이하에서 보다 자세하게 기술될 것이다. 그러나 그런 측면들은 상이한 많은 형태로 구체화될 수 있고, 본원에서 설명되는 구체예들에 한정되는 것으로 간주되어서는 안되며; 오히려 이들 구체예는 본 명세서가 철두철미해지고 완성될 것이며, 발명의 범주를 해당 기술분야의 숙련자들에게 전달할 수 있도록 제공된다.
본 발명의 실시는, 다르게 표시되지 않는 한, 해당 기술분야의 전문적 기술 수준 내에 있는 화학, 생화학 및 약물학의 종래 방법들을 사용할 것이다. 그런 기법들은 문헌에서 충분히 설명된다. 예를 들면 A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Morrison and Boyd, Organic Chemistry (Allyn and Bacon, Inc., current addition); J. March, Advanced Organic Chemistry (McGraw Hill, current addition); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, Ed., 20th Ed.; Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. Griffith Hardman, L. L. Limbird, A. Gilman, 10th Ed 참조.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 그 범위의 상한선과 하한선 사이에 개재된 각각의 값 및 그 표시된 범위의 어떠한 다른 표시된 또는 개재된 값은 본 명세서 내에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어 만약 1㎛ 내지 8㎛의 범위가 표시된다면, 2㎛, 3㎛, 4㎛, 5㎛, 6㎛ 및 7㎛가 명백하게 개시될 뿐 아니라, 1㎛보다 크거나 같은 값의 범위 및 8㎛보다 작거나 같은 값도 포함되는 것으로 의도된다.
I. 정의
본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 단일 형태를 지칭하는 단어들은 그 맥락이 분명하게 다른 것을 나타내지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 그러므로 예를 들어, "중합체"에 대한 언급은 단일 중합체뿐 아니라 둘 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 중합체를 포함하고, "부형제"에 대한 언급은 단일 부형제뿐 아니라 둘 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 부형제를 포함하는 식이다.
본 발명을 설명하고 청구함에 있어서, 다음의 용어가 아래에서 설명되는 정의에 따라 사용될 것이다.
"생분해성"은 효소적으로, 비-효소적으로 또는 이들 두 가지로 분해되어 정상적인 대사 경로에 의해 제거될 수 있는, 생체 부합하는 및/또는 독물학적으로 안전한 부산물을 생성하는 천연 또는 합성 물질을 말한다.
본원에 사용된 것과 같은 "소수성 중합체"는 수성 용매에 불용성이거나 불량하게 녹는 중합체를 말한다. 본원에 사용된 것과 같은 "친수성 중합체"는 수성 용매에 녹을 수 있거나 실질적으로 녹을 수 있는 중합체를 말한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 "미세철부(microprotrusion)", "미세돌기", "미세구조" 또는 "미세바늘"은 각질층 또는 다른 생물학적 막의 적어도 일부를 침투하거나 뚫기 위해 채택된 요소를 말한다. 예를 들어 본원에 제공된 것들 외에, 예시적인 미세구조로는 미국 특허 제 6,219,574호에 기술되어 있는 것과 같은 미세날, 미국 특허 제 6,652,478호에 기술되어 있는 것과 같은 날이 있는 미세바늘 및 미국 특허 공보 U.S. 2008/0269685에 기술되어 있는 것과 같은 미세철부가 있다.
"임의의" 또는 "임의적으로"는 계속해서 기술된 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있어서, 그 기술된 것이 그 상황이 일어난 경우와 일어나지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"실질적으로" 또는 "본질적으로"는 거의 전체적으로 또는 완전하게, 예를 들면 어떤 주어진 양의 90 내지 95% 또는 그 이상을 의미한다.
"경피"는 국소 및/전신성 치료법을 위해 피부 안으로 및/또는 피부를 통하여 제제를 전달하는 것을 말한다. 동일한 발명의 원리가 다른 생물학적 막, 예컨대 구강, 위-장관, 혈액-뇌 장벽 또는 다른 신체 조직 또는 기관의 내부를 라이닝하는 막 또는 수술 중에 또는 복강경검사 또는 내시경검사와 같은 과정 중에 노출되거나 접근할 수 있는 생물학적 막을 통한 투여에 적용된다.
"수용성"인 물질은 수성 용매에 녹을 수 있거나 실질적으로 녹을 수 있는 것으로서 정의될 수 있어서, 그 물질은 실질적으로 본질상 수성인 피부 또는 다른 막 안으로, 그 내부에서 또는 그 아래에서 용해된다.
II. 미세구조 어레이
A. 미세구조 어레이 조성
본 발명의 어레이 및 방법에 사용하기에 적당한 미세구조 어레이의 일반적인 특징은 미국 특허출원 공개 공보 2008/0269685, 미국 특허출원 공개 공보 2011/0006458 및 미국 특허출원 공개 공보 2011/0276028에 상사하게 기술되어 있고, 그것들의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
한 측면으로, 미세구조 어레이는 미세구조로부터 적어도 하나의 치료제의 지속성 방출을 제공하는 지속성 방출형 어레이이다. 어레이는 전형적으로 제 1 표면과 그것과 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 거의 평면인 기체, 기부 또는 백킹을 포함한다. 적어도 하나의, 그러나 바람직하게는 다수의 미세구조는 제 1 표면에 접촉하고, 거기에 고정적으로 부착된다. 미세구조는 전형적으로 일정 각으로 기체로부터 돌출된다. 미세구조는 해당 기술분야에 공지되어 있는 어떠한 적당한 수단에 의해 기체에 부착될 수 있다. 비-제한적인 한 구체예에서, 미세구조는 접착제를 사용하여 기체에 부착된다. 적당한 부착제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 아크릴계 접착제, 아크릴레이트 접착제, 압력 민감성 접착제, 양면 접착 테이프, 양면 접착제 코팅된 부직포 또는 다공성 필름 및 UV 경화성 접착제를 포함한다. 한 예시적인 양면 테이프는 3M으로부터 입수할 수 있는 #1513 양면-코팅된 의료용 테이프이다. 비-제한적인 하나의 예시적인 UV 경화성 접착제는 Dymax로부터 입수할 수 있는 1187-M UV 광-경화성 접착제이다. 해당 기술분야에 공지되어 있는 어떠한 의료 장치 접착제든지 적당할 것임이 인지될 것이다. 기체, 기부 또는 백킹 층은 미세구조 어레이의 용도에 따라 필요한 대로 견고성, 반-견고성 또는 가요성일 수 있다.
다른 구체예에서, 미세구조 어레이는 근위, 백킹 또는 기저 층을 포함한다. 추가의 구체예에서, 미세구조 어레이는 미세구조와 기체 사이에 배치된 근위 백킹 또는 기저 층을 포함한다. 백킹 층은 또한 기체, 기부 또는 백킹 층으로서 기능할 수 있어서 백킹 층은 미세구조들 사이로 연장되는 것이 인지될 것이다. 구체예들에서, 근위 또는 백킹 층 또는 부분은 피부를 침투하지 않도록 디자인될 수 있다.
기체 및/또는 백킹 층은 전형적으로 하나 또는 그 이상의 생체부합성 및/또는 비-생분해성 물질로 형성된다. 기체 및/또는 백킹 층은 미세구조에 필요한 지지를 제공하는 어떠한 적당한 물질로 형성될 수 있다. 바람직하게, 기체 및/또는 백킹 층은 적어도 환자 피부에 접촉할 수 있는 표면 상에서 생체부합성인 합성 또는 천연 물질로 형성된다. 적당한 물질은 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 금속, 규소 및/또는 중합체를 포함한다. 한 구체예에서, 기체 및/또는 백킹 층은 하나 또는 그 이상의 수불용성 중합체를 포함한다. 적당한 중합체는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌 또는 다른 필름 형성 중합체 양친매성 폴리우레탄, 폴리에테르 폴리우레탄 (PEU), 폴리에테르에테르케톤 (PEEK) 및 폴리아미드-이미드 (PA)를 포함한다. 추가의 적당한 중합체는 미국 특허 제 7,785,301호(이 특허의 전체 내용은 본원에서 참조된다)에 기술되어 있다. 다른 구체예에서, 백킹 층 및/또는 기체는 접착제로부터 형성된다. 한 가지 적당한 접착제는 Dymax® 1187-M UV 의료 장치 접착제이다. 어떠한 생체부합성 접착제라도 백킹 층 및/또는 기체와 함께, 그 안에 및/또는 그것으로서 사용하기에 적당한 것이 인지될 것이다. 백킹 층 및/또는 기체는 또한 압력 민감성 접착제로 양면 코팅된 부직포 또는 다공성 필름일 수 있다. 기체 및/또는 백킹 층은 견고하거나, 실질적으로 견고할 수 있고, 또는 환자의 피부 표면에 순응하기 위하여 적어도 부분적으로 가요성일 수 있다. 어떤 경우든지, 기체 및/또는 백킹 층은 미세구조가 환자의 피부를 적어도 부분적으로 침투하는 것을 보조하거나 또는 허용할 정도로 충분히 강하거나 및/또는 견고해야 한다. 기체는 전형적으로 실질적으로 평면이지만, 굽은 모양일 수 있다.
미세구조 자체를 참조하면, 일반적으로 미세구조의 적어도 일부는 적어도 표피의 일부에 구멍을 뚫기에 충분한 기부 또는 구조보다 높은 높이를 가진다. 구체예들에서, 미세구조는 각질층의 전체 또는 일부에 구멍을 뚫기에 충분한 높이를 가진다. 전형적으로, 미세구조는 신경 수용체의 밀도가 낮은 표피 안으로 침투하는 높이를 가진다. 구체예들에서, 미세구조의 적어도 일부는 적어도 약 50㎛ 또는 적어도 약 100㎛, 또는 적어도 약 150㎛, 또는 적어도 약 200㎛, 또는 적어도 약 250㎛ 또는 적어도 약 300㎛의 높이를 가진다. 일반적으로, 미세구조는 약 1mm 이하, 약 500㎛ 이하, 약 300㎛ 이하, 약 200㎛ 이하 또는 약 150㎛ 이하의 높이를 가진다. 구체예들에서, 미세구조는 약 50㎛ 내지 1mm의 높이를 가진다. 어레이 내부의 미세구조들은 상이한 높이를 가질 수 있다는 것이 인지될 것이다. 미세구조들은 적어도 10:1, 바람직하게 적어도 약 5:1, 보다 바람직하게 적어도 약 3:1 또는 적어도 약 2:1 또는 적어도 약 1:1의 종횡비 (기부에서 높이 대 직경)를 가질 수 있다. 표피 및/또는 진피의 깊이가 신체 영역에 따라 다를 수 있기 때문에, 미세구조들의 높이는 투여 부위에 따라 조정될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
미세돌기는 약 0 내지 500㎛ 거리를 두고 배치될 수 있다. 제한하는 것은 아니지만 구체적으로, 미세돌기는 약 0㎛, 약 50㎛, 약 100㎛, 약 150㎛, 약 200㎛, 약 250㎛, 약 300㎛, 약 350㎛, 약 400㎛, 약 450㎛ 또는 약 500㎛ 거리를 두고 배치된다. 미세돌기들 사이의 공간은 미세돌기들의 기부로부터 (기부 대 기부) 또는 팁으로부터 (팁 대 팁) 측정될 수 있다.
미세구조에 대한 한 가지 예시적인 형상은 다각형, 예를 들면 육각형 또는 마름모-형상의 바닥을 가진 원뿔형이다. 추가의 미세구조 형상은 예를 들면 미국 특허출원 공개 번호 2004/0087992에 제공된 것들을 포함하고, 예시적인 적당한 형상들은 도 10a 및 10b에 도시된다. 구체예들에서, 미세구조 형상의 적어도 일부는 실질적으로 원주형, 원뿔형, 깔때기형 또는 피라미드형일 수 있다. 추가의 구체예에서, 미세구조의 적어도 일부는 비대칭 크로스-차원 형상을 가진다. 적당한 비대칭 형상은 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 직사각형, 정사각형, 계란형, 타원형, 원형, 마름모형, 삼각형, 다각형, 별모양 등을 포함한다. 어떤 구체예에서, 말단 층은 다른 방향의 크로스-차원보다 더 작은 한 방향으로의 크로스-차원을 가진다. 이런 형태를 가진 크로스-차원 형상의 예를 들면, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 직사각형, 마름모형, 타원형 및 계란형을 포함한다. 미세구조는 언제나 그런 것은 아니지만 침투를 쉽게 하거나 및/또는 용이하게 하기 위해 전형적으로 예리하거나, 날카롭거나 또는 원추형의 말단 단부를 가진다.
도 10a 및 10b에 도시된 구체예들에서, 미세구조의 적어도 일부는 깔때기 형상(40)을 가진다. 구체예들에서, 미세구조는 깔때기 부분(40), 원주형 부분(42) 및 팁(44)을 가진다. 도 10a에서, 미세구조의 직경은 말단 단부로부터의 거리와 관련하여 선형 방식보다 더 가파르게 커진다. 미세구조가 기부쪽으로 갈수록 더 두꺼워지는 경우에 기부에 인접한, "근위 부분", "백킹 부분", "기저", "파운데이션" 또는 "상부 부분"으로서 언급될 수 있는 미세구조의 부분은 피부에 침투하지 않도록 디자인될 수 있다.
근위의 깔때기 형상은 주어진 미세구조의 총 길이에 대해 상대적으로 더 큰 부피가 미세구조 몰드에 분배되는 것을 허용한다. 근위의 깔때기 형상은 미세구조 높이의 비례하는 증가를 필요로 하지 않으면서 (충전을 위한) 더 큰 부피를 제공하고, 그 결과 미세구조에 더 긴 약물 함유 부분이 형성된다. 그러므로 근위의 깔때기 형상은 몰드의 단일 충전으로 미세구조의 말단 부분에 대해 더 큰 고체 부피를 허용한다. 다른 형상들은 깔때기 형상의 미세구조에 대한 일회 충전 및 건조 사이클과 동일한 양의 고체 말단 부분을 이루기 위해서 여러 번의 충전 및 건조 사이클을 필요로 할 수 있다.
어레이 자체는 어떠한 수의 형상이든 가질 수 있는 한편, 어레이의 크기는 일반적으로 약 5 밀리미터 내지 약 25 밀리미터, 또는 약 7 내지 약 20 밀리미터 또는 약 8 내지 약 16 밀리미터의 직경을 가진다. 예시적인 직경은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 및 25 밀리미터를 포함한다.
미세구조의 적어도 일부는 전형적으로 적어도 하나의 치료제, 활성 제제 또는 약물 (이하 포괄적으로 "제제" 또는 "치료제")을 포함하는 중합체 매트릭스로 형성된다. 투여될 제제는 해당 기술분야에 공지되어 있는 치료제, 활성 제제 또는 약물들 중 하나 또는 그 이상의 어느 것일 수 있고, 예를 들면, 제한하는 것이 아닌 다음의 것들과 같은 광범위한 화합물을 포함한다: 체력 회복제; 진통제; 항관절염제; 항암제, 이를테면 항신생물 약물; 항콜린성 약물; 항경련제; 항우울제; 당뇨 억제제; 지사제; 구충제; 항히스타민제; 항고지혈증제; 혈압 강하제; 감염 방지제, 예컨대 항생물질, 항진균제, 항바이러스제 및 세균 발육 저지 및 살균 화합물; 항염증제; 편두통 억제제; 구토 억제제; 항파킨슨 약제; 항소양제; 항정신병제; 해열제; 진경제; 항결핵제; 항궤양제; 항불안제; 식욕 억제제; 주의력 결핍 장애 및 주의력 결핍 과잉행동 장애 약물; 심혈관 제제, 이를테면 칼슘 채널 차단제, 항협심증제, 중추신경계 제제, 베타-차단제 및 항부정맥제; 가성제; 중추신경계 자극제; 기침 및 감기 제제, 이를테면 충혈 완화제; 사이토킨; 이뇨제; 유전자 물질; 한방 치료제; 호르몬 용해제; 최면제; 혈당 강하제; 면역억제제; 각질 용해제; 류코트라이엔 억제제; 유사분열 억제제; 근육 이완제; 마취 길항물질; 니코틴; 영양제, 예컨대 비타민, 필수 아미노산 및 지방산; 눈 제제, 예컨대 녹내장 방지제; 통증 완화제, 예컨대 마취제; 부교감신경 억제제; 펩티드 약물; 단백질 가수분해 효소; 정신자극제; 호흡계 약물, 이를테면 천식 억제제; 진정제; 스테로이드, 이를테면 프로게스토겐, 에스트로겐, 코르티코스테로이드, 안드로겐 및 동화 제제; 금연제; 교감신경 흥분제; 조직-치유 증강제; 신경 안정제; 이를테면 일반적인 관상 동맥, 말초 및 뇌를 포함한 혈관확장제; 발포제; 및 그것들의 조합. 어떤 구체예에서, 제제는 단백질 또는 펩티드이다. 다른 구체예에서, 제제는 백신이다.
미세구조 어레이와 함께 사용될 수 있는 펩티드 및 단백질의 예시로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 다음을 포함한다: 부갑상선 호르몬(PTH), 옥시토신, 바소프레신, 부신피질자극 호르몬(ACTH), 상피 성장 인자(EGF), 프로락틴, 황체형성 호르몬, 여포 자극 호르몬, 룰리베린 또는 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH), 인슐린, 소마토스타틴, 글루카곤, 인터페론, 가스트린, 테트라가스트린, 펜타가스트린, 우로가스트론, 세크리틴, 칼시토닌, 엔케팔린, 엔돌핀, 쿄토르핀, 타프트신, 싸이모포이에틴, 싸이모신, 싸이모스티뮬린, 흉선 체액 인자, 혈청 흉선 인자, 종양 괴사 인자, 콜로니 자극 인자, 모틸린, 봄베신, 다이놀핀, 뉴로텐신, 세룰레인, 브래티키닌, 유로키나제, 칼리크레인, 물질 P 유사체 및 길항물질, 안지오텐신 II, 신경 성장 인자, 혈액 응고 인자 VII 및 IX, 리소자임 클로라이드, 레닌, 브래디키닌, 타이로시딘, 그라미시딘, 성장 호르몬, 멜라노사이트 자극 호르몬, 갑상선 호르몬 방출 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 판크레오지민, 콜레시스토키닌, 인간 태반 락토겐, 인간 융모성 고나도트로핀, 단백질 합성 자극 펩티드, 위 억제성 펩티드, 혈관작용성 장 펩티드, 혈소판 유도 성장인자, 성장 호르몬 방출 인자, 골 형태형성 단백질 및 그것들의 합성 유사체 및 변형 및 약물학적 활성 단편들. 펩티딜 약물은 또한 LHRH의 합성 유사체, 예컨대 부세렐린, 데스로렐린, 퍼티렐린, 고세렐린, 히스트렐린, 류프롤라이드(류프로렐린), 류트렐린, 나파렐린, 트립토렐린 및 그것들의 약물학적 활성 염을 포함한다. 올리고뉴클레오티드, 이를테면 DNA 및 RNA, 다른 천연 발생 올리고뉴클레오티드, 비천연 올리고뉴클레오티드, 및 그것들의 어떠한 조합 및/또는 단편들의 투여 또한 고려된다. 치료 항체는 오르토클론 OKT3 (뮤로모냅 CD3), ReoPro (아비식스맵), Rituxan (리툭시맵), Zenapax (다클리주맵), Remicade (인플릭시맵), Simulect (바실릭시맵), Synagis (팔리비주맵), Herceptin (트라스투주맵), Mylotarg (겜투주맵 오조가미신), CroFab, DigiFab, Campath (알레투주맵) 및 Zevalin (이브리투모맵 티욱세탄)을 포함한다.
다른 구체예에서, 말단 층의 적어도 일부는 예방용 및/또는 치료용 백신으로서 사용하기에 적당한 제제를 포함한다. 백신의 예시로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 수두, 디프테리아, 백일해, 간염 (A형 및/또는 B형), 인간 유두종 바이러스, 인플루엔자, 홍역, 볼거리, 풍진, 백일해, 소아마비, 파상풍, 뇌막염, 대상포진 등에 대한 백신을 포함한다.
다른 구체예에서, 말단 층의 적어도 일부는 수의학적 용도에 적당한 제제를 포함한다. 그런 용도는 치료적 및 진단적 수의학적 용도를 포함하며, 그것들에 한정되지 않는다.
구체예들에서, 중합체 매트릭스는 적어도 약 10 내지 50%의 치료제를 포함한다. 다른 구체예에서, 중합체 매트릭스는 적어도 약 45 내지 50%, 약 30 내지 50%, 약 25 내지 50%, 약 20 내지 50% 또는 약 15 내지 50%의 치료제를 포함한다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스는 적어도 약 10 내지 50%의 적어도 하나의 구조적 중합체를 포함한다. 제한하는 것은 아니지만 특수한 구체예에서, 중합체 매트릭스는 적어도 약 45 내지 50%, 약 30 내지 50%, 약 25 내지 50%, 약 20 내지 50% 또는 약 15 내지 50%의 적어도 하나의 구조적 중합체를 포함한다. 구체예들에서, %는 중량%이다.
한 측면으로, 본원에 기술된 미세구조 어레이는 치료제의 지속적인 방출 또는 지속적인 전달을 제공한다. 이런 구체예에서, 미세구조 어레이는 전형적으로 거의 평면의 기체와 기체의 표면에 접촉하고 거기에 고정적으로 부착되는 다수의 미세구조를 포함한다. 미세구조의 적어도 일부는 (i) 적어도 하나의 수불융성, 생분해성 중합체 및 (ii) 적어도 하나의 치료제를 포함하는 중합체 매트릭스로 형성된다. 한 구체예에서, 미세구조는 중합체 매트릭스로 형성된 말단 층을 포함한다. 중합체 매트릭스 말단 층은 팁-내-약물 (DIT) 말단 층으로서 언급될 수 있다. 다른 구체예에서, 미세구조는 중합체 매트릭스로 형성된 말단 층과 비-생분해성 중합체로 형성된 근위 또는 백킹 층을 포함한다. 근위 또는 백킹 층의 적어도 일부는 환자의 피부에 침투하지 않도록 형상화될 수 있다.
적당한 수불용성, 생분해성 중합체는 해당 기술분야에 알려져 있다. 예시적인 수불용성, 생분해성 중합체는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 폴리락타이드, α-하이드록시산, 예컨대 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 다가 무수물, 지방족 폴리에스테르, 지방족 및 방향족 블록을 가지는 코폴리에스테르, 폴리에스테르아미드, 폴리에스테르 우레탄, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 폴리글리콜 및 그것들의 공중합체를 포함한다. 공중합체에 대해서는, 추가로 단량체들의 비율이 원하는 소수성 및/또는 분해 속도를 이루기 위하여 조정될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 예를 들어 락타이드 풍부한 PLGA 공중합체는 글리콜라이드 풍부한 PLGA 공중합체보다 더 소수성이다. 중합체 중의 소수성:친수성 단량체의 비율은 원하는 분해 속도를 이루기 위하여 선택될 수 있다. 비-제한적인 한 가지 구체예에서, 수불용성, 생분해성 중합체는 PLGA이다. 다른 구체예에서, PLGA는 75/25의 락트산/글리콜산 비율을 가진다.
미세바늘 어레이는 전형적으로 짧은 시간 동안 적용되는데, 그것은 수용성 매트릭스 DIT가 분해되어 약물을 방출하는 것을 허용하기에 충분하며, 전형적으로는 약 5 내지 15분이다. 그러나 많은 약물이 적절한 효능을 위해서는 지속적인 전달이나 느린 전달을 필요로 한다. 나아가, 많은 질환이 적절한 치료를 위해 연속적이거나 지속적인 수준의 치료제를 필요로 한다. 미세돌기 어레이로부터 약물의 느린 방출은 독성 및/또느 부작용을 피하는 시간 주기에 걸친 치료법에 적당한 용량을 제공할 수 있다. 구체예들에서, 본원에 기술된 마이크로어레이는 중합체 매트릭스로부터 치료제의 지속적인 방출 또는 지속적인 전달을 제공한다. 구체예들에서 지속적인 방출은 연장된 시간 주기에 걸쳐 약물의 느린 및/또는 일정한 방출을 제공한다. 지속적인 방출 시스템은 시간 주기에 걸쳐 일정한 약물 수준을 유지하기 위해 사용될 수 있다. 어떤 구체예에서, 미세구조 어레이는 적어도 10 내지 15분 동안 중합체 매트릭스로부터 활성 제제의 방출을 제공한다. 다른 구체예에서, 어레이는 적어도 약 15분, 적어도 약 30분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 12시간, 적어도 약 18시간, 적어도 약 24시간, 적어도 약 36시간, 적어도 약 48시간 또는 그 이상의시간 동안 활성 제제의 방출을 제공한다. 한 구체예에서, 어레이는 적어도 약 15분 내지 약 60시간의 기간 동안 활성 제제의 방출을 제공한다. 추가의 구체예에서, 어레이는 적어도약 30분 내지 약 24시간, 약 1 내지 48시간, 약 1 내지 36시간, 약 1 내지 24시간, 약 1 내지 18시간, 약 1 내지 12시간, 약 1 내지 10시간, 약 1 내지 8시간, 약 1 내지 6시간, 약 1 내지 4시간, 약 1 내지 2시간, 약 2 내지 24시간, 약 2 내지 18시간, 약 2 내지 12시간, 약 2 내지 10시간, 약 2 내지 8시간, 약 2 내지 6시간, 약 2 내지 4시간, 약 4 내지 24시간, 약 4 내지 18시간, 약 4 내지 12시간, 약 4 내지 10시간, 약 4 내지 8시간, 약 4 내지 6시간, 약 6 내지 24시간, 약 6 내지 18시간, 약 6 내지 12시간, 약 6 내지 10시간, 약 6 내지 8시간, 8 내지 24시간, 약 8 내지 18시간, 약 8 내지 12시간, 약 8 내지 10시간, 10 내지 24시간, 약 10 내지 18시간, 약 10 내지 12시간, 12 내지 24시간, 약 12 내지 18시간, 약 18 내지 24시간, 약 1 내지 144시간, 약 1 내지 72시간, 약 1 내지 60시간 또는 그 이상의 기간 동안 활성 제제의 방출을 제공한다. 추가의 구체예에서, 어레이는 적어도 약 1 내지 60시간 또는 그 이상의 기간 동안 활성 제제의 방출을 제공한다. 제한하는 것은 아니지만, 특수한 구체예에서, 치료제는 적어도 약 144시간, 약 72시간, 약 24시간, 약 12시간, 약 6시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간 또는 약 0.5시간의 기간 동안 미세구조 어레이로부터 방출된다.
실시예 1에서 기술되는 것과 같이, PLGA에 35% 클로니딘을 포함하는 팁-내-약물 (DIT) 말단 층과 PET 기체 상의 UV 경화성 백킹 층을 포함하는 예시적인 미세구조 어레이가 형성되었고, 도 1a 및 1b에 도시된다. DIT 부분은 고도로 분해되기 쉽다. 실시예 2에서 기술되는 것과 같이, PLGA DIT에 35% 클로니딘을 포함하는 미세구조 어레이는 아세토니트릴 (ACN) 용매에 놓여서 DIT 부분이 추출된다. 도 2에서 알 수 있는 것과 같이, DIT 부분은 용매에 녹아서 UV 접착제 층이 남는다.
PLGA DIT를 제작하기 위해 사용된 용매 유형은 약물 방출 속도에 중요한 영향을 미친다. 이론으로서 제한되지는 않지만, 용매의 선택은 약물의 형태 (결정/비정질)를 바꾸고, 그것은 약물의 방출 속도에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 실시예 3에 기술된 것과 같이, 약물 방출 속도에 대한 용매 선택의 영향은 인산염 완충액에 미세구조 어레이를 담그고, 특정 시점에 샘플을 취한 후 HPLC에 의해 샘플 중의 약물 함량을 분석함으로써 조사하였다. 도 5는 분 단위의 시간 경과에 따른 미세구조 어레이로부터 방출된 % 클로니딘의 그래프도이다. 어레이들은 용매로서 DMSO 또는 ACN을 사용하여 제조되는데, DMSO로 제조된 44% 탐설로신 (●), DMSO로 제조된 44% 클로니딘(○), ACN으로 제조된 44% 클로니딘 (▲), DMSO로 제조된 30% 클로니딘 (△) 및 ACN으로 제조된 30% 클로니딘 (◇)이다. 도 5에서 알 수 있는 것과 같이, DMSO로부터 제조된 클로니딘 부하된 MSA는 ACN으로부터 제조된 클로니딘 부하된 MSA에 비교하여 상당히 더 낮은 약물 방출 속도를 나타냈다. 44%의 클로니딘이 부하된 MSA에 대해서는 ACN으로 제조된 MSA는 120분 및 360분 후에 방출되는 약물의 백분율에서 약 15 내지 20% 증가를 나타냈다. 30% 클로니딘이 부하된 MSA에 대해, ACN으로 제조된 MSA는 120분 후에 방출된 약물의 백분율에서 약 40 내지 45% 증가를 보였고, 360분 후에 약 30 내지 35% 증가를 보엿다. 다른 한편으로, 용매로서 DMSO를 사용하여 PLGA로 제형된 탐설로신은 아마도 DMSO 용매에 의한 약물의 중합체에 대한 증강된 가소화로 인해 거의 즉각적인 방출을 나타냈다.
PLGA DIT 중의 약물의 물리적 상태 (예컨대 결정 또는 비정질 고체 용액)는 매트릭스의 약물 방출 특성에 중요한 영향을 미칠 수 있다. 열 처리는 PLGA DIT 중의 약물의 물리적 상태를 바꾸고, 그로써 약물 방출 프로필을 바꾸기 위해 사용될 수 있다. 결정성 약물을 함유하는 건조 PLGA DIT의 열처리는, 만약 샘플이 약물 용융점 위의 온도로 가열된다면 고체 PLGA 중의 결정의 비가역적인 용해를 유도할 수 있다. 이 가설을 시험하기 위하여 35%의 클로니딘이 부하된 PLGA 필름이 현미경 유리 위에서 ACN (액체 캐스팅 용액 중의 PLGA 농도는 25%임)으로부터 캐스팅함으로써 제조되었다. 캐스팅 및 70℃ (클로니딘 용융점 아래임)에서 건조시킨 후에 클로니딘 결정은 도 6a에서 도시된 것과 같이 필름으로 형성되었다. 얻어진 필름에 스팟(spot)을 위치시키고 열처리 후 필름의 변화를 추적하기 위해 표시하였다. 필름을 대류식 오븐에서 110℃에서 1시간 동안 열처리한 후, 건조 캐비넷에서 10일 동안 보관하였다. 도 6b에서 관찰된 작고 밝은 입자들은 도 6c의 현미경 유리의 대조 사진에 의해 증명되는 바 현미경 유리 바탕값에 해당하였다.
소수성 중합체 매트릭스 안에 친수성 성분을 첨가하는 것은 약물 방출 프로필을 상당히 변화시킬 수 있다. 비-제한적인 한 구체예에서, 친수성 성분은 PEG-PLGA이다. 실시예 5에서 기술되는 것과 같이, LPGA 중합체 매트릭스 중에 클로니딘을 포함하는 미세구조 어레이들은 0%, 10%, 20% 또는 40%의 PEG-PLGA 친수성 성분을 포함하도록 제조되었다. 어레이의 방출 속도는 인산염 완충액에 어레이를 침지시키고 특정 시점에 샘플을 취하여 샘플 중의 약물 함량을 HPLC에 의해 분석함으로써 측정되었다. 도 9는 0% (◇), 10% (□), 20% (○) 또는 40% (△)의 친수성 성분을 포함하는 미세구조 어레이에 대한 ㎍/hr/cm2의 약물의 방출 속도를 시간 단위의 시간 경과에 따라 나타낸 그래프도이다. 도 9는 PLGA 매트릭스 안에 친수성 PEG-PLGA의 첨가, MSA로부터 단백질의 방출이 매트릭스 중의 친수성 성분의 증가와 함께 증가하는 것을 입증한다. 10% 또는 20%의 친수성 성분의 첨가는 약물의 초기 폭발(burst)을 감소시키거나 제거하였다. 40%의 친수성 성분의 첨가는 약 6시간 동안 차츰 감소되는 초기 폭발을 초래하였다. 10%의 친수성 성분의 첨가는 평탄한 방출 속도를 초래하였는데, 폭발은 없었으며 적어도 24시간 동안 방출이 지속적이었다. 20%의 친수성 성분의 첨가는 낮은 초기 폭발을 초래하였고, 약 10 내지 15의 ㎍/hr/cm2의 방출 속도가 유지된 후 적어도 24시간 동안 평탄한 방출 속도가 유지되었다.
구체예들에서, 중합체 매트릭스는 적어도 약 5 내지 40%의 친수성 성분을 포함한다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스는 적어도 약 5 내지 35%, 약 5 내지 30%, 약 5 내지 25%, 약 5 내지 20%, 약 5 내지 15%, 약 5 내지 10%, 약 10 내지 35%, 약 10 내지 30%, 약 10 내지 25%, 약 10 내지 20%, 약 10 내지 15%, 약 15 내지 35%, 약 15 내지 30%, 약 15 내지 25%, 약 15 내지 20%, 약 20 내지 30%, 약 20 내지 25%, 약 25 내지 35% 또는 약 25 내지 30%의 친수성 성분을 포함한다. 구체예들에서, %는 중량%이다.
다른 구체예에서, 약물 방출 프로필은 약물에 대한 특정 치료 요건을 충족시키기 위하여 조절될 수 있다. 약물 방출 속도 프로필을 조절하는 것은 다른 것들 중에서도, 미국 특허 출원 공개 번호 U.S. 2008/0269685 및 U.S. 2011/0276028에 기술되어 있는 것들과 같은 공지된 마이크로어레이들뿐 아니라 본원에 기술된 지속성 방출형 마이크로어레이에 유익할 수 있다.
생분해성 중합체 매트릭스로부터 약물의 장기간 0-차순 방출을 이루는 것은 어려웠다. 중합체 매트릭스로부터 약물의 방출은 자주 먼저 수시간 내의 신속한 초기 방출 ("폭발") 및 그 후의 느린 확산-제어된 방출을 특징으로 한다. 그러나, 많은 펩티드 치료제를 포함하는 많은 약물은 폭발적인 초기 방출 속도로 투여될 때 독성을 나타낼 수 있다. 나아가, 초기 폭발을 감소 또는 방지하거나 및/또는 약물의 방출을 일정 속도에서 제어하는 것은 약물의 혈중 농도가 장기간 동안 유지되는 것을 허용한다. 한 구체예에서, 방출 속도는 적어도 일정 시간 동안 평탄한 또는 실질적으로 평탄한 방출을 제공하기 위해 조절된다. 다른 구체예에서, 방출 속도는 초기 폭발이 없거나 실질적으로 없이 적어도 일정 시간 동안 평탄하거나 실질적으로 평탄하다. 추가의 구체예에서, 방출 속도는 3 Cmax - Cmin보다 작다.
구체예들에서, 방출 속도를 조절하는 것은 약물의 방출 속도를 약 0.05 내지 10%/분으로 조절하는 것을 포함한다. 방출 속도를 조절하는 것은 전체 방출 속도 및/또는 초기 방출 속도를 말하는 것일 수 있음이 인지될 것이다. 다르게 표현하면, 전체 방출 속도 또는 초기 방출 속도 중 한 가지 또는 두 가지 모두 조절될 수 있다. 다른 구체예에서, 방출 속도는 약 0.5 내지 10%/분, 약 1 내지 10%/분, 약 2 내지 10%/분, 약 5 내지 10%/분, 5 내지 10%/분, 약 0.5 내지 20%/분, 약 1 내지 20%/분, 약 2 내지 20%/분 또는 약 5 내지 20%/분으로 조절된다. 제한하는 것은 아니지만 특수한 구체예에서, 방출 속도는 약 0.05%/분, 약 0.5%/분, 약 1%/분, 약 2%/분, 약 3%/분, 약 4%/분, 약 5%/분, 약 6%/분, 약 7%/분, 약 8%/분, 약 9%/분, 약 10%/분 또는 약 20%/분으로 조절된다. 구체예들에서, %는 중량%이다.
구체예들에서, 방출 속도를 조절하는 것은 약물의 방출 속도를 약 0.25 내지 40㎍/hr/cm2로 조절하는 것을 포함한다. 다르게 표현하면, 전체 방출 속도 또는 초기 방출 속도 중 한 가지 또는 두 가지 모두 조절될 수 있다. 다른 구체예에서, 방출 속도는 약 0.5 내지 30㎍/hr/cm2, 약 2 내지 40㎍/hr/cm2, 약 2 내지 30㎍/hr/cm2, 약 2 내지 25㎍/hr/cm2, 약 2 내지 20㎍/hr/cm2, 약 2 내지 15㎍/hr/cm2, 약 2 내지 10㎍/hr/cm2, 약 2 내지 8㎍/hr/cm2, 약 2 내지 6㎍/hr/cm2, 약 2 내지 5㎍/hr/cm2, 약 2 내지 4㎍/hr/cm2, 약 2 내지 3㎍/hr/cm2, 약 5 내지 30㎍/hr/cm2, 약 5 내지 25㎍/hr/cm2, 약 5 내지 20㎍/hr/cm2, 약 5 내지 15㎍/hr/cm2, 약 5 내지 10㎍/hr/cm2, 약 5 내지 8㎍/hr/cm2, 약 5 내지 6㎍/hr/cm2, 약 10 내지 40㎍/hr/cm2, 약 10 내지 30㎍/hr/cm2, 약 10 내지 25㎍/hr/cm2, 약 10 내지 20㎍/hr/cm2, 약 10 내지 15㎍/hr/cm2, 약 15 내지 40㎍/hr/cm2, 약 15 내지 30㎍/hr/cm2, 약 15 내지 25㎍/hr/cm2, 약 15 내지 20㎍/hr/cm2, 약 20 내지 30㎍/hr/cm2 또는 약 20 내지 25㎍/hr/cm2로 조절된다. 다른 구체예에서, 방출 속도는 약 30㎍/hr/cm2, 약 20㎍/hr/cm2, 약 15㎍/hr/cm2, 약 10㎍/hr/cm2, 약 8㎍/hr/cm2, 약 6㎍/hr/cm2 또는 약 5㎍/hr/cm2 아래로 조절된다.
또한 추가의 구체예에서, 초기 방출 속도는 약 0.25 내지 10㎍/hr/cm2, 약 0.5 내지 10㎍/hr/cm2, 약 1 내지 10㎍/hr/cm2, 약 2 내지 10㎍/hr/cm2 또는 약 1 내지 10㎍/hr/cm2로 조정 또는 조절된다.
한 구체예에서, 중합체는 저분자량 중합체 (LMWP) 및 고분자량 중합체 (HMWP)의 혼합물 또는 블렌드이다. LMWP 대 HMWP의 비율은 약물 방출 속도 프로필을 변형시키기 위해 조정될 수 있다. LMWP 대 HMWP의 비율은 원하는 약물 방출 속도 프로필을 생성시키기 위해 조정될 수 있다. 바람직한 한 구체예에서, LMWP 및 HMWP의 비율은 약물의 일정한 (예컨대 0-차순) 방출을 제공하기 위해 조정된다. 바람직한 다른 구체예에서, LMWP 및 HMWP의 비율은 약물의 폭발-없는 방출을 제공하기 위해 조정된다. 또 다른 구체예에서, LMWP 및 HMWP의 비율은 지속적인 방출 속도에 상당히 영향을 주지 않으면서 약물의 초기 방출 속도를 변형 또는 조절하기 위해 조정된다.
전형적으로 LMW 생분해성 중합체는 신속하게 분해되고 LMW 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스는 매트릭스에 용해되거나 현탁된 약물에 대한 신속한 방출 속도를 제공한다. 역으로, HMW 생분해성 중합체는 보다 느리게 분해되고 HMW 중합체 매트릭스에 용해되거나 현탁된 약물에 대한 느린 방출 속도를 제공한다. LMWP는 전형적으로 보다 다공성 구조를 가지고 있는 HMWP보다 덜 얽혀있다. LMWP와 HMWP의 블렌드의 경우, LMWP는 HMWP 구조의 자유 부피를 "메울(plug)" 수 있다.
사용된 중합체는 다양하고 광범위한 분자량을 가질 수 있다. 한 구체예에서, LMWP는 약 1000 내지 10K Da의 분자량을 가진다. 특정 구체예에서, LMWP는 약 1000 Da, 약 2000 Da, 약 3000 Da, 약 4000 Da, 약 5000 Da, 약 6000 Da, 약 7000 Da, 약 8000 Da, 약 9000 Da 또는 약 10,000 Da의 분자량을 가진다. 다른 구체예에서, LMWP는 약 1000 내지 5000 Da의 분자량을 가진다. 특정 구체예에서, LMWP는 약 1000 Da의 분자량을 가지는 폴리락타이드이다. 한 구체예에서, HMWP는 약 50 내지 300K Da의 분자량을 가진다. 다른 구체예에서, HMWP는 약 50 내지 70K Da의 분자량을 가진다. 추가의 구체예에서, HMWP는 약 200 내지 300K Da의 분자량을 가진다. 제한하는 것은 아니지만 특수한 구체예에서, HMWP는 약 50K Da, 약 60K Da 또는 약 70K Da의 분자량을 가진다.
소수성 중합체 매트릭스 중의 LMWP 및 HMWP의 블렌드 또는 비율을 조정하는 것은 약물 방출 프로필을 상당히 변화시킬 수 있었다. 실시예 5에서 기술되는 것과 같이, 1:1 비율의 LMWP 대 HMWP 또는 4:1 비율의 LMWP 대 HMWP를 포함하는 PLGA 중합체 매트릭스 중의 약물을 포함하는 미세구조 어레이를 제조하였다. HMWP는 약 76K Da 내지 120K Da의 분자량을 가진다. 어레이의 방출 속도는 인산염 완충액에 어레이를 담그고, 특정 시점에 샘플을 취한 후 HPLC에 의해 샘플 중의 약물 내용물을 HPLC에 의해 분석함으로써 측정되었다. 도 7은 1:1의 LMWP/HMWP (△)또는 4:1의 LMWP/HMWP (□)를 포함하는 미세구조 어레이에 대한 ㎍/hr/cm2의 약물의 방출 속도를 시간 단위의 시간 경과에 따라 나타낸 그래프도이다. 1:1 제형은 약 18 내지 25㎍/hr/cm2의 초기 폭발을 나타냈다. 4:1 제형은 초기 폭발이 거의 없었는데, 초기 방출 속도는 약 3 내지 6㎍/hr/cm2이었다. 1:1 제형은 약 30시간 동안 약물이 방출되었고, 4:1 제형은 적어도 약 56시간 동안 약물이 방출되었다.
치료제의 방출 속도는 DIT 매트릭스 중의 약물/중합체의 비율에 의해 조절될 수 있다. 약물의 초기 방출 속도는 특히 이 비율에 민감하다. 상이한 방출 속도 프로필은 약물/중합체 비율을 바꿈으로써 이루어질 수 있다.
도 8에서 알 수 있는 것과 같이, 더 느린 초기 방출 및 더 평탄한 방출 속도 프로필은 더 낮은 약물/중합체 매트릭스 비율을 사용하여 얻어진다. 낮은 약물/중합체 비율 제형은 약 5 내지 8㎍/hr/cm2의 초기 방출 속도를 가진 한편, 높은 약물/중합체 비율 제형은 약 18 내지 25㎍/hr/cm2의 초기 방출 속도를 가졌다.
실시예 3에서 기술된 것과 같이, 약물 방출 속도에 대한 약물 부하 및 약물 대 중합체의 비율의 영향을 인산염 완충액에 미세구조 어레이를 담그고, 특정 시점에 샘플을 취한 후 HPLC에 의해 샘플 중의 약물 함량을 분석함으로써 조사하였다. 도 4는 분 단위의 시간 경과에 따른 미세구조 어레이로부터 방출된 % 클로니딘의 그래프도이다. 44% 클로니딘/10% PLGA (◇)(교반 포함), 44% 클로니딘/10% PLGA (◆), 30% 클로니딘/10% PLGA (□), 20% 클로니딘/25% PLGA (△) 및 15% 클로니딘/25% PLGA (▲)를 가지는 어레이들이 제조되었다. 44% 및 30% 클로니딘 약물 부하된 MSA는 15% 클로니딘 부하된 MSA보다 120분 후에 방출된 약물 백분율에서 약 55%의 증가를 나타냈다. 44% 및 30% 클로니딘 약물 부하된 MSA는 15% 클로니딘 부하된 MSA보다 240분 후에 방출된 약물 백분율에서 약 45%의 증가를 나타냈다. 44% 및 30% 클로니딘 약물 부하된 MSA는 15% 클로니딘 부하된 MSA보다 360분 후에 방출된 약물 백분율에서 약 30%의 증가를 나타냈다. 20% 클로니딘 약물 부하된 MSA는 15% 클로니딘 부하된 MSA보다 120, 240 또는 360분 후에 방출된 약물 백분율에서 약 15 내지 20%의 증가를 나타냈다. 44% 및 30% 클로니딘 약물 부하된 MSA는 20% 클로니딘 부하된 MSA보다 120분 후에 방출된 약물 백분율에서 약 35 내지 40%의 증가를 나타냈다. 44% 및 30% 클로니딘 약물 부하된 MSA는 20% 클로니딘 부하된 MSA보다 240분 후에 방출된 약물 백분율에서 약 25%의 증가를 나타냈다. 44% 및 30% 클로니딘 약물 부하된 MSA는 20% 클로니딘 부하된 MSA보다 360분 후에 방출된 약물 백분율에서 약 10 내지 15%의 증가를 나타냈다.
도 4에서 알 수 있는 것과 같이, 44% 클로니딘/10% PLGA를 가지는 두 개의 제형이 제조되었다. 한 제형 (◇)에 대해, 방출 배지는 교반되었다. 제형은 방출 중에 또는 샘플링 시에 일정하게 교반될 수 있다. 제 2 제형 (◆)에 대해서는 경미한 진동이 사용되었다. 도 4에서 알 수 있는 것과 같이, 방출 배지는 실질적으로 균질하고, 두 가지 방법에 대해 방출 MSA 주변에서 유의미한 약물 농도 구배는 형성되지 않는다.
실시예 5에서 기술되는 것과 같이, PLGA 중합체 매트릭스 중에 높은 약물 대 중합체 비율 및 낮은 약물 대 중합체 비율을 가지도록 클로니딘을 포함하는 미세구조 어레이가 제조되었다. 어레이의 방출 속도는 인산염 완충액에 어레이를 침지시키고 특정 시점에 샘플을 취한 후 HPLC에 의해 샘플 중의 약물 함량을 분석함으로써 측정되었다. 도 8은 높은 약물/중합체 비율 (△)또는 낮은 약물/중합체 비율 (□)을 포함하는 미세구조 어레이에 대한 ㎍/hr/cm2의 약물의 방출 속도를 시간 단위의 시간 경과에 따라 나타낸 그래프도이다. 높은 약물 대 중합체 비율 제형을 가지는 어레이는 약 18 내지 27㎍/hr/cm2의 초기 폭발을 나타냈다. 낮은 약물 대 중합체 비율 제형은 초기 폭발을 나타내지 않았고, 초기 방출 속도는 약 5 내지 7㎍/hr/cm2이었다. 높은 약물 대 중합체 비율 제형은 약 32시간 동안 약물이 방출되었고 낮은 약물 대 중합체 비율 제형은 적어도 약 56시간 동안 약물이 방출되었다.
구체예들에서, 약물 대 중합체의 비율은 중합체 매트릭스로부터 약물의 방출 속도를 조절하기 위해 조정될 수 있다. 약물 대 중합체의 비율은 방출 속도를 낮추기 위하여, 특히 초기 방출 속도를 낮추기 위하여 낮아질 수 있는 것이 인지될 것이다. 추가로 약물 대 중합체의 비율은 방출 속도를 증가시키기 위하여, 특히 초기 방출 속도를 증가시키기 위하여 높아질 수 있는 것이 인지될 것이다. 구체예들에서, 중합체 매트릭스 중의 치료제 대 중합체의 비율 또는 중합체 매트릭스 중의 중합체 대 치료제의 비율은 어느 것이든지 약 1:1 내지 약 1:25이다. 추가의 구체예에서, 그 비율은 약 1:1 내지 1:20, 약 1:1 내지 1:15, 약 1:1 내지 1:10, 약 1:1 내지 1:6, 약 1:1 내지 1:5, 약 1:1 내지 1:4, 약 1:1 내지 1:3, 약 1:1 내지 1:2, 약 1:2 내지 1:20, 약 1:2 내지 1:15, 약 1:2 내지 1:10, 약 1:2 내지 1:6, 약 1:2 내지 1:5, 약 1:2 내지 1:4, 약 1:2 내지 1:3, 약 1:4 내지 1:25, 약 1:4 내지 1:20, 약 1:4 내지 1:15, 약 1:4 내지 1:10, 약 1:4 내지 1:6, 약 1:4 내지 1:5이다. 비-제한적인 특정 구체예에서, 중합체 매트릭스 중의 치료제 대 중합체의 비율 또는 중합체 매트릭스 중의 중합체 대 치료제의 비율은 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:25 또는 그 이상이다.
방출 속도를 조절하기 위한 방법들은 제한 없이 조합될 수 있는 것이 인지될 것이다. 구체적으로, 방출 속도는 친수성 성분을 중합체 매트릭스에 첨가하는 것, 중합체 매트릭스 중의 약물 대 중합체의 비율을 조정하는 것, LMWP 및 HMWP의 블렌드를 사용하는 것 및/또는 중합체 매트릭스 중의 중합체들의 비율을 조정하는 것, 중합체 매트릭스의 제조시 용매의 선택 및/또는 열처리를 포함하는 본원에 기술된 조합되었거나 별도의 방법 중 어느 하나에 의해 조절 또는 조정될 수 있다.
다른 측면으로, 미세구조 어레이는 증가된 약물 부하를 제공한다. 많은 미세구조 어레이들이 피부를 침투하는 DIT 부분과 피부를 침투하지 못하는 근위 또는 백킹 층을 포함한다. 약물 부하는 다른 요인들 중에서도 미세구조의 DIT (또는 침투된 부분)의 부피에 의해 제한된다. 지속성 방출 단위용량 형태는 특히 약물이 연장된 시간 기간에 걸쳐 투여되기 때문에 미세구조 어레이에 더 많은 용량으로 부하될 것을 필요로 한다. 한 구체예에서, 미세구조 어레이의 용량 부하 및/또는 어레이로부터 전달된 용량은 미세구조 어레이의 제조 방법을 변형시키거나 및/또는 미세구조 어레이 형태를 변형시킴으로써 증가된다. 다른 구체예에서, 방출 속도 프로필은 변형된 방법에 의해 제조된 미세구조 어레이에 의해 변형된다.
이전의 많은 미세구조 어레이들은 약물이 침투하는 부분에 부하되는 DIT 형태를 제공한다 (도 14a). 도 11b에서처럼 전체 미세구조 부분 (침투 및 비-침투 부분)에 약물 부하를 제공하기 위해 또는 도 11c에서처럼 전체 미세구조 부분 (침투 및 비-침투 부분)뿐 아니라 백킹 층의 적어도 일부에 약물 부하를 제공하기 위해 미세구조 형태를 변형시키는 것은 미세구조 어레이의 더 많은 부피에 약물 부하를 제공한다.
도 11b 및 11c의 형태들은 또한 약물을 기초로 한 지속적인 방출을 제공한다. 도 11b 및 11c의 형태들은 본원에 기술된 지속성 방출형 마이크로어레이뿐 아니라 다른 것들 중에서도 미국 특허 출원 공개 번호 U.S. 2008/0269685 및 U.S. 2011/0276028에 기술되어 있는 것들과 같은 공지된 마이크로어레이를 사용하여 미세구조 어레이에 대한 치료제의 지속성 방출을 제공할 수 있다는 것이 인지될 것이다.
나아가, 도 11b의 형태 (전체 MS 구체예) 및 11c의 형태 (전체 플러스 MS 구체예)는 약물 방출 속도를 조절하거나 맞추기 위해 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 전체 MS 또는 전체 플러스 MS 형태는 초기 폭발이 있거나 없는 지속성 약물 방출을 제공하기 위해 사용된다. 전체 MS 또는 전체 플러스 MS 형태는 상기에서 기술된 것과 같은 약물 방출 속도를 조정하기 위한 방법들 중 어느 한 가지 또는 전부와 함께 사용될 수 있다.
도 12a에서 알 수 있는 것과 같이, 현재 많은 미세구조 어레이들이 피부를 침투하는 미세구조의 부분에 통합된 약물의 신속한 전달을 제공한다. 침투된 부분은 신속하게 용해되어 약물을 신속하게 방출한다. 그런 다음 어레이는 피부 위/에 적용된 시간, 예컨대 5 내지 15분 후에 제거될 수 있다. 한 구체예에서, 전체 MS 또는 전체 플러스 MS 형태는 미세구조의 침투된 부분으로부터 약물의 초기 방출 및 비-침투 부분으로부터 지속적인 방출을 제공한다. 도 12b 및 12c에서 알 수 있는 것과 같이, 더 많은 약물이 부하된 미세구조 어레이 (도 12b에서와 같이 전체 MS 또는 도 12c에서와 같은 전체 플러스 MS)는 대상의 피부에 적용된다. 미세구조의 침투된 부분은 용해되고 상대적으로 신속하게 약물이 방출된다. 어레이는 제자리에 있고 전체 MS 및 전체 플러스 MS 형태 둘 다의 미세구조의 비-침투 부분이 용해되고 피부 안으로 침투한다. 미세구조의 피부 안으로의 투여에 의해 형성된 채널 또는 구멍들은 침투 부분이 용해된 후 일정 시간 동안 피부에 남아있을 것이 인지될 것이다. 그로써 비-침투 부분 및/백킹 층으로부터 용해된 약물은 각질 층 안으로 전달될 수 있다. 물 역확산(water back diffusion) 및 피부 안으로의 약물 침투에 따라, 비-침투 부분 및/또는 백킹 층은 침투 부분보다 느리게 용해될 수 있다. 그러므로, 약물 방출 프로필은 침투 부분으로부터 전달되는 것보다 느린 속도로 약물을 전달하기 위해 변형될 수 있다. 추가로 침투 부분, 비-침투 부분 및/또는 백킹 층은 방출 속도를 조정하기 위해, 예를 들어 상기에서 기술된 방법들에 의해 변형될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 다른 구체예에서, 침투 부분은 해당 기술분야에 공지되어 있는 것과 같이 생분해성, 수용성 중합체 매트릭스로 형성되고, 비-침투 부분 및/또는 백킹 층은 상기에서 기술된 것과 같이 생분해성, 수불용성 중합체 매트릭스로 형성된다.
미세구조 어레이는 해당 기술분야에 공지되어 있는 것과 같이 어떠한 적당한 수단에 의해 형성될 수 있다. 도 11a에 도시된 것과 같은 미세구조의 침투 부분에 부하된 약물을 가지는 미세구조 어레이를 캐스팅하는 방법은 실시예 7에서 기술된다. 한 구체예에서, 미세구조 어레이는 API 및 부형제를 실시예 6에서 기술된 것과 같이 수성 완충액 중에 녹임으로써 형성된다. 구체예들에서, 부형제는 구조-형성 중합체, API를 안정화시키거나 및/또는 구조-형성 중합체를 가소화할 수 있는 당, 계면활성제 및/또는 항산화제 중 어느 하나 또는 어떠한 조합일 수 있다. 비-제한적인 구체예에서, API는 폴리펩티드, 예컨대 인간 부갑상선 호르몬(1-34)[(hPTH(1-34)] (MW 4118), 단백질, 예컨대 인간 성장 호르몬(hGH) (MW ~22000), 항체 ((MW~150000) 또는 보조제가 있거나 없이 제형된 담체 단백질상에 포합된 항원 에피토프를 가지는 백신일 수 있다. 구조-형성 중합체의 실례는 친수성, 수용성 중합체, 예컨대 덱스트란 70, 덱스트란 40, 덱스트란 10, 헤타전분, 테트라전분, 셀룰로오스 유도체와 같은 다당, 및 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체 (플루로닉®) 및/또는 PLGA-PEG의 블록 공중합체와 같은 다른 수용성 중합체이다. 당은 펩티드, 단백질 및 항생물질과 같은 생물학적 API에 대한 안정화제로서 작용할 수 있고, 및/또는 가소제로서 작용할 수 있다. 예시적인 당은 솔비톨, 수크로오스, 트레할로오스, 프룩토오스 및/또는 덱스트로오스를 포함한다. 덱스트란, 헤타전분 및/또는 테트라전분이 중합체 매트릭스 중의 구조-형성 중합체로서 사용될 때, 솔비톨이 바람직한 당인데, 왜냐하면 솔비톨이 API를 안정화시킬 수 있을 뿐 아니라 또한 중합체 매트릭스를 가소화하여 그것을 덜 부서지게 만들기 때문이다. 어떤 경우에, 계면활성제가 표면 장력을 변화시키고 및/또는 단백질 흡수 및 계면에서의 변성을 감소시키기 위해 DIT 제형에 필요할 수 있다. 예시적인 계면활성제는 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 API는 액체 DIT 제형 또는 고체 DIT 형태 중 어느 하나에서 산화에 민감할 수 있다. 예시적인 항산화제는, 그것들에 한정되지는 않지만 메티오닌, 시스테인, D-알파 토코페롤 아세테이트, EDTA 및/또는 비타민 E를 포함한다. API를 함유하는 예시적인 액체 캐스팅 제형이 표 1에 제시되고 실시예 6에서 기술된다.
실시예 8은 도 11b에 도시된 것과 같은 전체 미세구조에 부하된 약물을 가지는 미세구조 어레이를 형성하기 위한 캐스팅 방법을 기술한다. 간단히 설명하면 표 3에 나타낸 것들과 같은 약 70μL의 액체 캐스팅 용액이 다수의 공동을 그 안에 가지고 있는 몰드 상에 분배되고, 제형을 펼치기 위해 평평한 표면으로 덮인 후, 제형이 공동 안으로 이동된다. 액체 캐스팅 용액은 20% (w/v)보다 큰 고체 함량을 가진다. 건조될 때 고체는 미세수조의 더 큰 부분을 충전한다. 공동은 가압에 의해 또는 CO2 또는 CH4와 같은 가용성 가스로 충전될 수 있다. 몰드는 와이핑되고 2개의 일차 건조 단계를 사용하여 건조된다. 몰드는 먼저 상승된 습도, 약 10 내지 95% RH의 습도 제어실에 1 내지 30분 동안 실온에서 놓여진다. 한 구체예에서, 실내 습도는 85% RH로 제어된다. 두 번째로, 몰드는 32℃의 오븐, 예컨대 인큐베이터 오븐에 약 30분 동안 놓인다. 백킹 층 제형은 건조된 약물 제형에 대해 캐스팅되어 약물 제형에 연결된다. 예시적인 백킹 층 제형은 실시예 6의 표 4에 제공된다. 백킹 층을 포함한 몰드는 오븐에서 약 30 내지 90분 동안 건조된다. 한 구체예에서, 몰드는 대류식 오븐에서 건조된다. 오븐은 대류, 전도 또는 건조용 방사선 중 어느 하나를 사용할 수 있는 것이 인지될 것이다. 한 구체예에서, 몰드는 약 5 내지 50℃의 상승 온도에서 건조된다. 한 특정 구체예에서, 몰드는 약 45℃의 대류식 오븐에서 건조된다.
전체 MS 미세구조 어레이는 또한 상기에서 기술된 것과 같은 기체를 포함할 수 있다. 실시예 8에서, UV 접착제는 백킹 층 위에 분산되고, 5mm의 폴리카보네이트 (PC) 필름 쉬트로 덮인 후 UV 융합 시스템을 사용하여 경화된다. 어레이는 진공 (약 0.05 토르)하에서 밤새 최종 건조 단계가 진행된다. 최종 건조 단계는 실온에서 또는 상승 온도, 예컨대 35℃에서 수행될 수 있다. 어레이는 탈형되고 1 내지 2cm2의 어레이로 다이 절단된다. 미세구조 어레이는 보관 용기에 밀봉될 수 있다. 한 구체예에서, MSA는 개별적으로 폴리포일 파우치로 밀봉된다. 파우치는 질소 하에 밀봉될 수 있는 것이 인지될 것이다.
실시예 9는 도 11c에서 알 수 있는 것과 같이 전체 미세구조 플러스 적어도 일부의 백킹 층에 부하된 약물을 포함하는 미세구조 어레이를 형성하기 위한 캐스팅 방법을 기술한다. 간단히 설명하면, 표 3에 나타낸 것들과 같은 약 70μL의 액체 캐스팅 용액이 다수의 공동을 그 안에 가지고 있는 몰드 상에 분배된다. 한 구체예에서, 실시예 9에서 기술되는 것과 같이, 원형 오프닝을 가지는 PET 중합체 디스크가 실리콘 몰드 상에 놓인다. 실시예 6의 표 3에 기술된 것과 같은 액체 캐스팅 용액이 몰드 상에 분배되고, 제형을 펼치기 위해 평평한 표면으로 덮인 후, 제형이 공동 안으로 이동되거나/공동이 충전된다. 공동은 가압에 의해 또는 CO2 또는 CH4와 같은 가용성 가스로 충전될 수 있다. 몰드는 와이핑되고 2개의 일차 건조 단계를 사용하여 건조된다. 몰드는 5 내지 50℃의 오븐, 예컨대 인큐베이터 오븐에 놓인다. 약물은 전체 미세바늘 및 백킹 층의 일부에 부하된다. 백킹 층 제형은 건조된 약물 제형에 대해 캐스팅된다. 예시적인 백킹 층 제형은 실시예 6의 표 4에 제공된다. 백킹 층을 포함한 몰드는 오븐에서 약 30 내지 90분 동안 건조된다. 몰드는 오븐에서 약 30 내지 120분 동안 건조된다. 한 구체예에서, 몰드는 약 5 내지 50℃의 상승 온도에서 건조된다. 한 특정 구체예에서, 몰드는 약 45℃의 대류식 오븐에서 건조된다. 몰드는 오븐에 넣기 전 공기 흐름이 제어되는 압축 건조 공기 박스에 약 30분 동안 놓일 수 있다.
다른 구체예에서, 약물 층 및 백킹 층은 도 13에 예시된 것과 같이 하나의 단계로 제작될 수 있다. 이 구체예에서, 몰드는 바람직하게 확장되거나 상승된 측면을 가지고 있어서 통합된 미세구조와 백킹 층의 캐스팅이 허용된다. 몰드는 측면들로 형성되거나 몰드 상부의 공동 주변에 놓인 장벽을 포함할 수 있다. 캐스팅 제형은 상승된 측면을 가지고 있는 몰드에 분배되고 건조되어 그 안에 약물이 부하된 통합된 미세구조 및 부분 백킹 층이 형성된다. 몰드는 상기에서 기술된 것과 같이 건조되고, 전체 백킹 층은 부분 백킹 층에 대해 캐스팅된다.
전체 플러스 MS 미세구조 어레이는 또한 상기에서 기술된 것과 같은 기체를 포함할 수 있다. 실시예 9에서, UV 접착제는 백킹 층 위에 분산되고, 5mm의 폴리카보네이트 (PC) 필름 쉬트로 덮인 후 UV 융합 시스템을 사용하여 경화된다. 어레이는 진공 (약 0.05 토르)하에서 밤새 최종 건조 단계가 진행된다. 최종 건조 단계는 실온에서 또는 상승 온도, 예컨대 35℃에서 수행될 수 있다. 어레이는 탈형되고 1 내지 2cm2의 어레이로 다이 절단된다. 미세구조 어레이는 보관 용기에 밀봉될 수 있다. 한 구체예에서, MSA는 개별적으로 폴리포일 파우치로 밀봉된다. 파우치는 질소 하에 밀봉될 수 있는 것이 인지될 것이다.
전체 플러스 MS 형태를 가지고 PTH를 포함하는 미세구조는 실시에 9에 따라 제조될 수 있다. 전체 플러스 MS 형태를 가지는 MSA는 DIT 미세구조 어레이보다 상당히 더 맣은 약물 부하를 가진다. 전체 플러스 MS 형태를 가지는 MSA는 또한 전체 MS 형태의 미세구조 어레이보다 상당히 더 많은 약물 부하를 가진다. 전체 플러스 MS PTH 어레이에 대한 약물 부하는 전체 MS 형태에 대한 45 내지 49 ㎍/cm2 및 DIT 형태에 대한 32 ㎍/cm2에 비교하여 전체 플러스 MS 형태에 대해 약 45㎍/cm2일 것으로 예상된다. 전체 플러스 MS 형태에 대한 약물 부하는 전체 MS 형태보다 약 650 내지 900% 및 PTH 어레이에 대한 DIT 어레이에 대해 약 420% 증가한다.
B. 연장된 착용 미세구조 어레이
한 구체예에서, 본 발명의 마이크로어레이는 연장된 착용에 적당하다. 연장된 착용 마이크로어레이는 약물 또는 제제의 지속성 전달에 및/또는 약물 또는 제제의 완전한 전달을 허용하는 데, 예컨대 생분해성 미세구조가 전체 또는 대부분의 약물 또는 제제를 방출하기에 충분하게 분해되는 것을 허용하는 데 유용할 수 있다. 마이크로어레이와 대상의 피부 사이의 접착을 개선하는 것은 약물 전달 효율을 개선하거나 개선하는 데 기여할 수 있다. 마이크로어레이는 전형적으로 피부에 접착되어 마이크로어레이의 가장자리 주변의 접착 층에 의해 및/또는 마이크로어레이의 가장자리 위에 놓여 그 위로 연장된 접착제 백킹에 의해 약물의 전달을 허용한다. 이들 방법은 연장된 착용 용도에 부적당할 수 있는데 왜냐하면 미세구조가 대상의 피부에 대해 보장되지 않고 어레이는 적어도 일부의 영역에서 피부로부터 당겨지거나 분리될 수 있기 때문이다. 특히 어레이의 중심과 같은 가장자리 접착제로부터 더 많이 제거되는 마이크로어레이의 영역이 그럴 공산이 있다.
본 구체예의 마이크로어레이는 원하는 시간 동안 피부에 어레이를 접착시키기 위해 적어도 하나의 접착제를 포함한다. 바람직하게, 접착제는 마이크로어레이 자체의 부분으로서 포함되거나 마이크로어레이의 가장자리 주변에 적용되기보다는 마이크로어레이의 내부에 놓이거나 내부에서 활용될 수 있다. 한 구체예에서, 미세구조 어레이 기하학 구조는 접착제가 미세구조 어레이 영역 또는 내부의 하나 또는 그 이상의 위치에서 피부에 접촉하는 것을 허용하도록 변형된다. 제 2 구체예에서, 접착제 층은 미세구조 어레이 구성물에 포함된다.
한 구체예에서, 접착제는 의료용 접착제, 조직 접착제 및/또는 수술용 접착제이다. 다른 구체예에서, 접착제는 피부에 의료 장치를 부착하기 위해 사용된 것들과 같은 의료용 접착제이다. 적당한 의료용 접착제로는, 그것들에 한정되지는 않지만 아크릴계 접착제, 실리콘 기초 접착제, 하이드로겔 접착제 및 합성 엘라스토머 접착제를 포함한다. 한 구체예에서 조직 적합체는 생체접착성 중합체이다. 적당한 조직 접착제는 그것들에 한정되는 것은 아니지만 시아노아크릴레이트 중합체를 포함한다. 적당한 시아노아크릴레이트 중합체는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, n-부틸-2-시아노아크릴레이트 (예컨대 히스토아크릴®, 페리아크릴®), 2-옥틸 시아노아크릴레이트 (예컨대 더마본드®, 서지실) 및 아이소부틸 시아노아크릴레이트를 포함한다. 다른 구체예에서, 접착제는 피브린 실란트이다. 추가의 구체예에서, 접착제는 생체활성 필름이다. 여전히 추가의 구체예에서, 접착제는 아크릴계 압력 민감성 접착제이다. 또 추가의 구체예에서, 접착제는 고무-기초 접착제이다. 접착제는 미세구조 어레이를 피부에 접착시키기 위해 필요한 택(tack) 및/또는 박리 강도를 기초로 선택될 수 있다. 어떤 구체예에서 접착제는 통기성이다.
접착제는 이액형 접착제(two-part adhesive)와 같은, 접착을 위한 추가 성분을 필요로 할 수 있음이 인지될 것이다. 다른 구체예에서, 접착제는 물 또는 수분 표면과 접촉할 때 접착한다. 또 추가의 구체예에서, 접착제는 압력, 열, 광 (UV 또는 가시광), 생화학적 반응 또는 조합된 활성화 방법에 의해 활성화된다. 한 구체예에서, 접착제는 영구적 접착제이다. 다른 구체예에서, 접착제는 시간의 경과에 따라 접착력이 감소되도록 디자인된다. 또 다른 구체예에서, 접착제는 어레이의 더 용이한 제거를 허용하는 예상된 착용 기간에 매치되도록 시간의 경과에 따라 접착력이 감소한다. 접착제는 흡수가능하거나 분해가능할 수 있는데, 그것은 접착제가 흡수되거나 분해될 때 어레이가 쉽게 제거되는 한 가지 장점을 가진다.
한 구체예에서, 접착제 코팅은 어레이의 미세구조의 적어도 일부에 적어도 부분적으로 적용된다. 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 접착제가 미세구조를 코팅하기 위해 사용된다. 다른 구체예에서, 미세구조의 일부는 한 접착제로 코팅되고 다른 미세구조는 추가의 접착제로 코팅된다. 미세구조는 다르게 코팅되거나 코팅이 패턴으로 적용될 수 있다. 예를 들어 더 강력한 접착제와 더 약한 접착제가 교대로 적용될 수 있다. 다르게는, 흡수성 접착제와 그렇지 않은 접착제가 교대로 적용되어 어레이가 제거되기 더 쉽지만 제거될 때까지는 부착된 채로 유지될 수 있다. 코팅은 어레이의 미세구조 전체에 또는 적어도 일부에 부분적으로 적용될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
구체예들에서, 어레이의 미세구조의 적어도 약 10% 내지 100%가 적어도 부분적으로 접착제로 코팅된다. 다른 구체예에서, 어레이의 미세구조의 적어도 약 25% 내지 30%, 약 25% 내지 40%, 약 25% 내지 50%, 약 25% 내지 60%, 약 25% 내지 70%, 약 25% 내지 75%, 약 25% 내지 80%, 약 25% 내지 90%, 약 25% 내지 95%, 약 30% 내지 100%, 약 30% 내지 40%, 약 30% 내지 50%, 약 30% 내지 60%, 약 30% 내지 70%, 약 30% 내지 75%, 약 30% 내지 80%, 약 30% 내지 90%, 약 30% 내지 95%, 약 40% 내지 100%, 약 40% 내지 50%, 약 40% 내지 60%, 약 40% 내지 70%, 약 40% 내지 75%, 약 40% 내지 80%, 약 40% 내지 90%, 약 40% 내지 95%, 약 50% 내지 100%, 약 50% 내지 60%, 약 50% 내지 70%, 약 50% 내지 75%, 약 50% 내지 80%, 약 50% 내지 90%, 약 50% 내지 95%, 약 60% 내지 100%, 약 60% 내지 70%, 약 60% 내지 75%, 약 60% 내지 80%, 약 60% 내지 90%, 약 60% 내지 95%, 약 70% 내지 100%, 약 70% 내지 75%, 약 70% 내지 80%, 약 70% 내지 90%, 약 70% 내지 95%, 약 80% 내지 100%, 약 80% 내지 90%, 약 80% 내지 95%, 약 90% 내지 100%, 약 90% 내지 95%, 약 90% 내지 100% 또는 약 95% 내지 100%가 접착제로 코팅된다.
도 14에서 알 수 있는 것과 같이, 미세구조(10)의 적어도 일부는 접착제 코팅(12)으로 코팅된다. 미세구조가 DIT 부분(16)을 포함하는 한 구체예에서, 적어도 DIT 부분이 접착제로 코팅된다. 다른 구체예에서, 단지 백킹 층만 또는 적어도 그것의 일부가 접착제로 코팅된다. 다르게는, DIT 부분(16)과 백킹 층(18)의 적어도 일부 또는 두 가지가 모두 접착제로 코팅된다. 접착제 코팅은 직접 미세구조 전체 또는 일부와 접촉할 수 있다.
코팅은 직접 미세구조에 적용되거나 또는 간격에 의해 및/또는 중간 중합체 층과 같은 중간 층에 의해 분리될 수 있다.
한 구체예에서, 접착제 코팅은 적어도 약물의 전달을 허용하기 위해 다공성이다. 접착제는 추가로 코팅(14)의 적어도 일부분에 천공, 오프닝 또는 구멍을 함유하거나 그것을 가지도록 형태가 이루어질 수 있다. 이런 구체예는 생분해성 미세구조에 및/또는 약물이 접착제를 통해 쉽게 통과하지 못하는 경우에 유용할 수 있다. 천공 또는 오프닝은 약물 및/또는 미세구조 중합체가 그것을 통해 빠져나가기에 적당한 어떠한 크기 또는 형상일 수 있다. 천공은 어떠한 적당한 방법에 의해 형성될 수 있다. 한 구체예에서, 천공은 기계적으로 및/또는 화학적으로 형성된다. 비-제한적인 한 구체예에서, 코팅의 일부는 천공을 형성하기 위해 제거된다. 또 다른 구체예에서, 천공은 미세구조를 차단하고 미세구조 어레이를 분무 코팅하거나 딥 코팅하고 차단제를 제거함으로써 형성된다. 코팅이 캐스팅 방법의 일부로서 적용되는 추가의 구체예에서, 미세구조 몰드는 결과적으로 형성된 코팅이 천공을 포함하거나 그렇지 않으면 비-연속적이 되도록 형태가 이루어질 수 있다. 예를 들어 몰드는 철부(protrusions) 또는 코팅이 커버하지 못하는 몰드 내부의 다른 특징을 포함할 수 있다. 결과적으로 형성된 코팅은 비-연속식일 것이다, 예컨대 천공 또는 오프닝을 함유할 것이다. 다른 구체예에서, 코팅은 미세구조 표면의 적어도 일부에 걸쳐 비-연속적이다. 다른 구체예에서, 미세구조는 접착제로 스팟 코팅된다.
다른 구체예에서, 각각의 미세구조의 (코팅되는 미세구조의) 일부만이 접착제로 코팅된다. 한 구체예에서, 미세구조의 말단 단부의 적어도 일부가 코팅된다. 다른 구체예에서, 근위 단부의 적어도 일부가 코팅된다. 코팅은 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 분무 코팅, 딥 코팅을 포함하는 어떠한 적당한 수단에 의해 선택적으로 적용되거나, 또는 미세구조가 형성되는 중에 적용될 수 있다. 추가로 치료제를 포함하는 미세바늘을 코팅하기 위해 사용된 방법들, 예컨대 미국 특허 제 8,057,842호에 기술되어 있는 방법들이 또한 접착제로 미세구조를 코팅하기 위해 사용될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 미세구조가 몰드에서 미세구조를 캐스팅함으로써 형성되는 경우에, 접착제는 미세구조의 단지 원하는 부분만이 코팅되도록 한 지점에 첨가될 수 있다. 예를 들어 말단 팁의 일부가 코팅되는 경우에, 코팅은 미세구조의 중합체 매트릭스, 또는 매트릭스들이 첨가되기 전에 몰드에 첨가될 수 있다. 근위 단부의 일부가 코팅되는 경우에, 코팅은 말단 팁에 대한 중합체 매트릭스가 첨가된 후에 몰드에 첨가될 수 있다. 도 15에서 알 수 있는 것과 같이, 미세구조(10)는 미세구조의 근위 부분을 커버하는 부분 접착제 코팅(12)을 포함한다. 그 구체예에서, 미세구조는 생분해성 말단 팁(16)과 비-생분해성 근위 부분(18)을 포함한다. 생분해성이 아닌 근위 부분만이 접착제 코팅에 의해 커버된다. 이 구체예에서, 다공성 접착제를 사용하거나 코팅에 천공을 포함시키는 것은 필요하지 않은데, 왜냐하면 생분해성 부분이 코팅되지 않기 때문이다. 부분 코팅은 다공성일 수 있거나 및/또는 상기에서 기술된 것과 같이 비-연속식 특징을 포함할 수 있다는 것이 인지될 것이다. 추가로 미세구조의 근위 부분(18)의 단지 외부 부분 또는 표면만이 코팅(12)을 포함할 수 있다는 것이 인지될 것이다.
구체예들에서 미세구조의 적어도 약 10% 내지 100%가 코팅된다. 다른 구체예에서, 미세구조의 적어도 약 25% 내지 30%, 약 25% 내지 40%, 약 25% 내지 50%, 약 25% 내지 60%, 약 25% 내지 70%, 약 25% 내지 75%, 약 25% 내지 80%, 약 25% 내지 90%, 약 25% 내지 95%, 약 30% 내지 100%, 약 30% 내지 40%, 약 30% 내지 50%, 약 30% 내지 60%, 약 30% 내지 70%, 약 30% 내지 75%, 약 30% 내지 80%, 약 30% 내지 90%, 약 30% 내지 95%, 약 40% 내지 100%, 약 40% 내지 50%, 약 40% 내지 60%, 약 40% 내지 70%, 약 40% 내지 75%, 약 40% 내지 80%, 약 40% 내지 90%, 약 40% 내지 95%, 약 50% 내지 100%, 약 50% 내지 60%, 약 50% 내지 70%, 약 50% 내지 75%, 약 50% 내지 80%, 약 50% 내지 90%, 약 50% 내지 95%, 약 60% 내지 100%, 약 60% 내지 70%, 약 60% 내지 75%, 약 60% 내지 80%, 약 60% 내지 90%, 약 60% 내지 95%, 약 70% 내지 100%, 약 70% 내지 75%, 약 70% 내지 80%, 약 70% 내지 90%, 약 70% 내지 95%, 약 80% 내지 100%, 약 80% 내지 90%, 약 80% 내지 95%, 약 90% 내지 100%, 약 90% 내지 95%, 약 90% 내지 100% 또는 약 95% 내지 100%가 (코팅되는 미세구조의) 접착제로 코팅된다. 이들 백분율은 비-연속식 접착제 코팅 및/또는 부분 접착제 코팅을 사용하는 두 가지 구체예에 모두 적용되는 것이 인지될 것이다.
추가의 구체예에서, 접착제 코팅은 어레이의 미세구조의 적어도 일부 사이에 적어도 부분적으로 적용된다. 한 구체예에서, 접착제 코팅은 미세구조들 사이의 기체 또는 백킹에 적용된다. 도 16에 도시되어 있는 것과 같이, 다른 구체예에서, 코팅은 미세구조(10) 사이의 기체 또는 백킹(20)에 적용된다. 이 구체예에서, 코팅은 또한 미세구조의 근위 부분에 적어도 부분적으로 적용된다(21). 이 비-제한적인 구체예에서, 미세구조의 근위 부분(18)은 비-생분해성이고 적어도 하나의 제제를 포함하는 말단 부분(16)은 생분해성이다. 코팅은 미세구조들 사이의 기체 또는 백킹(20)에만 적용될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 추가로 코팅은 존재하는 경우, 기체 또는 백킹 및 비-생분해성 근위 부분의 전체에 적용될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
다른 구체예에서, 미세구조 어레이는 층을 이루고 어레이 중의 한 층으로서 접착제를 포함한다. 미세구조 기하학 구조가 접착제를 포함하는 예시적인 구체예는 도 17a 및 17b에 도시된다. 이 구체예에서, 접착제는 적어도 하나의 오프닝 또는 구멍을 포함하는 기체 또는 백킹 상의 한 층으로서 포함되는데, 오프닝 또는 구멍은 접착제가 대상의 피부에 접촉하는 것을 허용한다. 오프닝의 수 및 배치는 원하는 접착을 제공하기 위해 선택될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 오프닝의 배치는 미세구조 어레이의 원하는 접착을 제공하기 위한 패턴에 따라 선택될 수 있다. 오프닝은 접착제가 피부에 접촉하기에 충분한 어떠한 직경의 것일 수 있다. 더 큰 직경은 피부와 접착제 사이의 더 많은 접촉을 초래한다. 당업자는 접착제의 적어도 하나의 접착 특성, 예컨대 접착 강도를 기초로 하여 필요한, 따라서 요구되는 오프닝 직경을 계산할 수 있다.
도 17a는 기체(20) 상에 위치한 미세구조 어레이(22)의 두 개의 미세구조(26)를 도시한다. 기체는 미세구조들 사이에 배치된 구멍 또는 오프닝(24)을 포함한다. 접착제 층(28)은 적어도 부분적으로 미세구조 반대편 표면의 기체 상에 배치된다. 접착제는 대상의 피부에 접촉하기 위해 오프닝을 통해 이동할 수 있다. 한 구체예에서, 압력 또는 다른 힘이 접착제 층에 적용되어 적어도 일부의 접착제가 오프닝을 통과하여 피부에 접촉하게 된다. 다른 구체예에서, 접착제는 오프닝을 통해 흐를 수 있을 정도로 충분히 유동성이다. 다른 구체예에서, 접착제는 예컨대 접착제를 가열함으로써 오프닝을 통해 흐를 수 있을 정도로 충분히 유동성이 되도록 변경될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 기체 층은 충분히 얇고 및/또는 오프닝은 충분히 커서 접착제가 오프닝을 통해 흐르지 않아도 피부에 접촉할 수 있다. 미세구조 어레이는 접착제 위에 놓이면서 접착제를 함유하는 추가의 접착 백킹 층(30)을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 접착제는 접착 테이프이거나 양면이 접착제로 코팅된 부직포 또는 다공성 필름이다.
도 17b에 도시된 것과 같은 또 다른 구체예에서, 접착제(28)는 미세구조(26)의 반대쪽에 있는 기체(20) 표면에 오프닝(들)(24)에 있거나 가까이에 있는 별도의 부분으로서 적용될 수 있다. 상기와 같이, 이 구체예는 적어도 접착제 저장소(depot) 위에 배치된 접착제 백킹(30)을 포함할 수 있다. 저장소에 적용된 접착제는 원하는 효과를 제공하기 위해 선택될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 예를 들어 더 강력한 접착제는 더 약한 접착제와 교대로 적용될 수 있다. 다르게는, 흡수성 접착제가 그렇지 않은 것과 교대로 적용되어 어레이의 제거가 더 쉬워지며 제거될 때까지는 부착된 채로 유지된다.
도 18a 및 18b는 오프닝이 없는 (도 18a) 및 다수의 오프닝(24)을 포함하는 (도 18b) 기체(20)를 도시한다.
III. 미세구조 어레이의 제조 방법
제조 방법을 상세하게 설명하기 전에, 그 방법들은 그 자체로 달라질 수 있는 특수한 용매, 물질 또는 장치 구조에 제한되지 않는다는 것이 인지되어야 한다. 또한 본원에 사용된 용어는 특별한 구체예만을 기술할 목적에 대한 것으로, 제한하려는 의도는 아니라는 것이 인지되어야 한다.
상이한 형태를 가지는 다양한 미세구조 어레이를 형성하는 실례는 실시예 1 및 4에 제시된다. 한 예시적인 방법에서, 어레이는 (a) 몰드를 미세구조의 네거티브에 해당하는 공동으로 생체부합성 중합체와 같은 생체부합성 물질과 용매를 포함하는 캐스팅 용액을 사용하여 충전하고, (b) 그 용매를 제거하며, (c) 그 결과의 어레이를 몰드로부터 탈형시킴으로써 제조된다. 용매는 어떠한 적당한 수단, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 캐스팅 용액으로 충전된 몰드를 오븐에서 건조시킴으로써 제거될 수 있다. 캐스팅 용액은 바람직하게 활성 제제 또는 성분을 함유한다. 하나 또는 그 이상의 구체예에서, 미세구조 자체는 상이한 생체부합성 물질, 예컨대 금속으로 만들어진 미세구조 또는 미세바늘 상에 코팅으로서 존재하는 활성 성분을 가지는 것과는 반대로, 중합체 매트릭스에 혼합되거나 분산된 활성 성분을 포함한다. 전형적으로, 과잉 제형은 건조 전에 몰드 표면으로부터 스크래핑되거나 와이핑된다. 미세구조가 기체 또는 백킹 층과 일체형이 아닌 경우, 미세구조는 기체 또는 백킹 층에 탈형되기 전에 접착제로 부착된다. 미세구조 어레이를 제조하는 추가의 방법들은 실시예 6 내지 9에서 기술된다.
IV. 사용 방법
본원에 기술된 방법, 키트, 미세구조 어레이 및 관련된 장치들은 어떠한 질환이든지 치료하기 위해 사용될 수 있다. 미세구조 어레이는 미국 공개 번호 2011/0276027에서 기술된 어플리케이터뿐 아니라 미국 변리사 사건 번호 091500-0442 및 091500-0478에 기술된 것들을 포함한 임의의 적절한 어플리케이터와 함께 사용될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
한 측면으로, 연장된 기간 동안 본원에 기술된 마이크로어레이를 적용하는 방법이 제공된다. 구체예들에서, 연장 착용 마이크로어레이는 적어도 약 5분 내지 24시간 동안 대상의 피부에 대해 보장된다. 다른 구체예에서, 연장 착용 마이크로어레이는 적어도 약 10분 내지 24시간, 적어도 약 15분 내지 24시간, 적어도 약 30분 내지 24시간, 적어도 약 1 내지 24시간, 적어도 약 1 내지 2시간, 적어도 약 1 내지 3시간, 적어도 약 1 내지 4시간, 적어도 약 1 내지 5시간, 적어도 약 1 내지 6시간, 적어도 약 1 내지 8시간, 적어도 약 1 내지 10시간, 적어도 약 1 내지 12시간, 적어도 약 2 내지 24시간, 적어도 약 2 내지 3시간, 적어도 약 2 내지 4시간, 적어도 약 2 내지 5시간, 적어도 약 2 내지 6시간, 적어도 약 2 내지 8시간, 적어도 약 2 내지 10시간, 적어도 약 2 내지 12시간, 적어도 약 3 내지 24시간, 적어도 약 3 내지 4시간, 적어도 약 3 내지 5시간, 적어도 약 3 내지 6시간, 적어도 약 3 내지 8시간, 적어도 약 3 내지 10시간, 적어도 약 3 내지 12시간, 적어도 약 4 내지 24시간, 약 4 내지 5시간, 적어도 약 4 내지 6시간, 적어도 약 4 내지 8시간, 적어도 약 4 내지 10시간, 적어도 약 4 내지 12시간, 적어도 약 5 내지 24시간, 약 5 내지 6시간, 적어도 약 5 내지 8시간, 적어도 약 5 내지 10시간, 적어도 약 5 내지 12시간, 적어도 약 8 내지 10시간, 적어도 약 10 내지 24시간, 적어도 약 10 내지 12시간, 적어도 약 12 내지 24시간 동안 또는 그 이상으로 대상의 피부에 대해 보장된다. 제한하는 것은 아니지만, 다른 특정 구체예에서, 마이크로어레이는 적어도 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 18시간, 24시간 동안 또는 그 이상으로 대상의 피부에 대해 보장된다. 다른 구체예에서, 연장 착용 마이크로어레이는 적어도 약 1 내지 30일 동안 대상의 피부에 대해 보장된다. 추가의 구체예에서, 마이크로어레이는 적어도 약 1 내지 2일, 적어도 약 1 내지 3일, 적어도 약 1 내지 4일, 적어도 약 1 내지 5일, 적어도 약 1 내지 7일, 적어도 약 1 내지 10일, 적어도 약 1 내지 14일, 적어도 약 1 내지 21일동안 또는 그 이상으로 대상의 피부에 대해 보장된다. 제한하는 것은 아니지만, 특정 구체예에서, 마이크로어레이는 적어도 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 14일, 21일, 30일 또는 그 이상 동안 대상의 피부에 대해 보장된다.
구체예들에서, 연장 착용 마이크로어레이는 총 약물 또는 제제 용량의 바람직한 부분이 전달될 때까지 대상의 피부에 대해 보장된다. 전달되는 총 용량의 부분은 제한 없이 해당 기술분야에 공지되어 있는 것과 같은 장치의 잔류물 분석을 포함하는 어떠한 적당한 방법에 의해 측정될 수 있다. 다른 구체예에서, 마이크로어레이는 어레이의 약물의 총 용량의 적어도 약 10 내지 100%가 전달될 때까지 대상의 피부에 대해 보장된다. 추가의 구체예에서, 마이크로어레이는 어레이의 약물의 총 용량의 적어도 약 10 내지 25%, 약 10 내지 50%, 약 10 내지 55%, 약 10 내지 60%, 약 10 내지 65%, 약 10 내지 70%, 약 10 내지 75%, 약 10 내지 80%, 약 10 내지 90%, 약 10 내지 95% 또는 약 10 내지 99%가 전달될 때까지 대상의 피부에 대해 보장된다. 또 추가의 구체예에서, 마이크로어레이는 어레이의 약물의 총 용량의 적어도 약 25 내지 50%, 약 25 내지 55%, 약 25 내지 60%, 약 25 내지 65%, 약 25 내지 70%, 약 25 내지 75%, 약 25 내지 80%, 약 25 내지 90%, 약 25 내지 95%, 약 25 내지 99%, 약 50 내지 55%, 약 50 내지 60%, 약 50 내지 65%, 약 50 내지 70%, 약 50 내지 75%, 약 50 내지 80%, 약 50 내지 90%, 약 50 내지 95%, 약 50 내지 99%, 약 70 내지 75%, 약 70 내지 80%, 약 70 내지 90%, 약 70 내지 95%, 약 70 내지 99%, 약 75 내지 80%, 약 75 내지 90%, 약 75 내지 95%, 약 75 내지 99%, 약 80 내지 90%, 약 80 내지 95%, 약 80 내지 99%, 약 90 내지 95%, 약 90 내지 99% 또는 약 95 내지 99%가 전달될 때까지 대상의 피부에 대해 보장된다. 다른 구체예에서, 마이크로어레이는 총 용량의 적어도 약 25%, 약 30%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 90%, 약 95% 또는 약 99%가 전달될 때까지 대상의 피부에 대해 보장된다.
다른 측면으로, 대상에게 활성 제제 또는 치료제를 투여하는 방법이 제공된다. 바람직하게, 활성 또는 치료제는 피부로, 경피적으로, 점막으로 및/또는 경점막으로 투여된다. 방법은 적어도 하나의 활성 제제를 포함하는 미세돌기 어레이 또는 다른 전달 장치를 제공하는 것을 포함한다. 바람직하게, 미세돌기 어레이 또는 다른 전달 장치는 적어도 하나의 치료제를 전달하기 위해 형태를 이룬다. 제제는 w적어도 일부의 미세돌기 위에 코팅되거나 및/또는 적어도 일부의 미세구조 내에 함유될 수 있다. 제제는 피부로, 경피적으로, 점막으로 또는 경점막으로, 대상의 피부, 보다 일반적으로는 대상의 막 또는 신체 표면과 접촉되어 전달된다.
예시적인 한 작동에서 어레이는 피부와 접촉하여 놓이고 미세구조 상에 적어도 부분적으로 배치된 또는 어레이의 일부로서 포함된 접착제를 사용하여 피부에 접착된다.
어레이는 해당 기술분야에 공지되어 있는 것과 같은 어플리케이터를 사용하여 적용될 수 있다. 예시적인 어플리케이터(32)는 도 19에 도시된다. 어플리케이터는 전형적으로 플런저 또는 피스톤을 포함하며 미세구조 어레이는 그 플런저의 말단 단부상에 배치된다. 작동기 또는 작동 부재(34)가 작동되면 플런저가 방출된다. 플런저는 전형적으로 제약받거나 통제된 위치에 방출될 때까지 보유된다. 플런저는 피부에 충돌하고 미세구조 어레이는 피부 표면에 구멍을 뚫거나 파열시킨다. 미세구조 어레이는 플런저 말단 단부로부터 자동으로 또는 수동으로 제거된다. 접착제는 미세구조 어레이를 대사의 피부에 바람직한 시간 동안 접착시킨다.
V. 실시예
다음의 실시예는 본질상 예시하는 것으로 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 숫자 (예컨대 양, 온도 등)에 관련하여 정확성을 보장하기 위해 많은 노력을 기울였지만, 약간의 오류와 편차를 고려해야만 한다. 다르게 표시되지 않는 한, 부는 중량에 의한 부이고, 온도는 ℃이며, 압력은 대기압이거나 거의 대기압이다.
실시예 1
지속성 방출형 어레이의 캐스팅
폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA, L/G 75/25)(Durect Corporation으로부터 입수가능함, (PN B6007-1P))를 아세토니트릴 (ACN) 또는 다이메틸설폭시드 (DMSO)에 10 wt% 또는 25 wt%의 농도로 녹여서 중합체 용액을 형성하였다.
클로니딘 또는 탐설로신 염산염을 PLGA 중합체 용액이 들어 있는 15mL의 폴리프로필렌 튜브에 넣었다. 닫혀진 튜브의 혼합물을 10 내지 15분 동안 대류식 오븐에서 따뜻하게 하고 약물이 완전히 녹을 때까지 볼텍싱함(vortexing)으로써 약물을 PLGA 중합체 용액에 녹였다. 표 1에 따르는 제형들을 제조하였다.
PLGA/약물 제형
제형 약물 고체 DIT 중의 % 약물 액체 캐스팅 용액 중의 % PLGA 용매
A1 클로니딘 44% 10% ACN
A2 탐설로신 44% 10% DMSO
A3 클로니딘 44% 10% DMSO
A4 클로니딘 30% 10% DMSO
A5 클로니딘 30% 25% ACN
A6 클로니딘 44% 25% ACN
A7 클로니딘 20% 25% ACN
A8 클로니딘 15% 25% ACN
약 75μL의 액체 약물 제형을 실리콘 기초 몰드에 분배하고, 22mm x 30mm 유리 커버 슬립으로 덮어서 제형을 몰드 위에 펼친 다음, 50psi에서 1분 동안 가압하였다.
제형을 닦아내고 몰드를 70℃의 대류식 오븐에서 1.5시간 동안 건조시켰다.
UV 접착제를 몰드 안의 약물 제형 위에 분배하고, 5mm의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET) 필름으로 덮어서 접착제를 펼친 후 UV 융합 시스템을 사용하여 경화시켰다. UV 경화 용량은 1.6 J/cm2이었다. 경화 후에, 미세구조 (팁 말단 층의 약물 및 PET 상의 UV 접착제 근위 층)를 11mm 펀치를 사용하여 다이 절단하였다.
그 결과의 미세구조를 현미경하에 검사하였다. 클로니딘을 포함하는 무상 미세구조 어레이 (PLGA DIT 중의 35% 약물)의 이미지들을 도 1a 및 1b에 도시한다.
실시예 2
어레이의 용해
실시예 1에 따라 제조한, PLGA DIT 중에 35% 클로니딘을 포함하는 미세구조 어레이 (MSA)를 PLGA DIT 팁을 추출하기 위해 아세토니트릴로 처리한 후 현미경하에서 검사하여 남아 있는 토막을 관찰하였는데, 그것은 UV 접착제 층을 포함하였고, 미세구조의 좁은 측면으로부터 취한 이미지는 도 2에 도시한다.
실시예 3
미세구조 어레이로부터 약물의 방출
클로니딘 또는 탐설로신을 포함하는 미세구조 어레이를 실시예 1에 따라 제조하였다. 미세구조 어레이를 10mL의 인산염 완충액 (pH=5, 10mM)을 함유하고 있는, 37℃에서 완만하게 흔들리고 있는 닫혀진 20mL 신틸레이션 바이알에 담갔다. 명시된 시점에 1mL의 방출 배지를 제거하여 HPLC에 의해 약물 함량을 분석하였다. 샘플을 1mL의 신선한 완충액으로 교체하였다.
방출 실험 후에, 샘플을 현미경으로 조사하였다. PLGA DIT 부분의 팽창을, 도 3에 도시된 것과 같이 37℃에서 인산염 완충액에 1주일 동안 노출시킨 후에 관찰하였다. 37℃에서 1주일 후의 DIT의 팽창은 PLGA 매트릭스로부터 약물의 방출 및 PLGA의 부분적인 분해로부터 남겨진 보이드(void)로 인한 것일 수 있고, 그것은 중합체를 보다 친수성으로 만드는 것으로 이론화된다.
PLGA DIT 중의 클로니딘 부하가 누적된 약물 방출에 대한 영향을 도 4에 나타낸다. 표 1에 나타내는 제형들에 대한 동역학적 변수들, 초기 약물 방출 속도 (△%분) 및 방출 곡선의 초기 기울기로부터 계산된, 절반의 약물이 방출되는 데 걸리는 시간 (t50%)을 표 2에 나타낸다. 클로니딘 방출 속도는 PLGA 제형 중의 클로니딘 부하가 감소함에 따라 상당히 감소하였다.
약물 방출 변수들
제형 초기 방출 속도 (Δ%분) t50% (분) 방출된 총 약물 mcg/어레이
A1 1.85 27 126
A2 9.36 5 139
A3 0.79 63 80.4
A4 0.28 181 32.7
A5 1.9 27 57.5
A6 1.9 27 78
A7 0.39 128 87.3
A8 0.24 207 83.5
PLGA DIT를 제작하기 위해 사용한 용매의 유형은 약물 방출 속도에 상당한 영향을 미쳤다. 도 5에 도시된 것과 같이, DMSO를 사용하여 제조된 클로니딘 부하된 어레이는 ACN을 사용하여 제조된 클로니딘 부하된 어레이에 비교하여 상당히 더 낮은 약물 방출 속도를 나타냈다. DMSO 용매를 사용하여 제조된 탐설로신 부하된 어레이는 거의 즉각적인 약물 방출을 나타냈는데, 그것은 아마도 DMSO 용매에 의한 약물의 중합체로의 증강된 가소화에 기인한다.
실시예 4
PLGA 필름 중의 약물 결정화에 대한 열처리의 영향
35% 클로니딘이 부하된 PLGA 필름을 현미경 유리 위에서 ACN으로부터 캐스팅함으로써 제조하였다 (액체 캐스팅 용액 중의 PLGA 농도는 25%였음). 필름을 70℃ (클로니딘에 대한 용융점보다 아래임)에서 건조시켰다. 캐스팅 및 건조 후의 필름의 이미지는 도 6a에 도시하는데, 필름에 형성된 클로니딘 결정을 보여준다.
필름 중의 스팟을 필름의 변화를 추적하기 위해 표시하였다. 필름을 110℃의 대류식 오븐에서 1시간 동안 열처리한 후 건조 캐비넷에서 10일 동안 보관한다. 도 6b는 열처리 및 보관 후에 관찰된 클로니딘 결정화가 없는 것을 나타낸다. 도 6c에서 나타난 현미경 유리의 대조 사진에 의해 증명되는 바 작고, 밝은 입자들이 현미경 유리 바탕에 해당하는 이미지에서 관찰되었다.
실시예 5
미세구조 어레이 방출 프로필의 조절
폴리(DL 락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA, L/G 75/25)(Durect Corporation 으로부터 입수가능함 (PN B6007-1P, IV 0.55-0.75))를 고분자량 중합체 (HMWP)로서 사용하였고 SurModics (1A, IV 0.1)로부터의 PLGA (L/G 75/25)를 저분자량 중합체 (LMWP)로서 사용하였다.
PLGA를 아세토니트릴 (ACN) 또는 다이메틸설폭시드 (DMSO)에 10 wt% 또는 25 wt%의 농도로 녹여서 중합체 용액을 만들었다.
클로니딘 또는 탐설로신 염산염을 PLGA 중합체 용액이 들어 있는 15mL의 폴리프로필렌 튜브에 넣었다. 닫혀진 튜브의 혼합물을 10 내지 15분 동안 대류식 오븐에서 따뜻하게 하고 약물이 완전히 녹을 때까지 볼텍싱함으로써 약물을 PLGA 중합체 용액에 녹였다.
약 75μL의 액체 약물 제형을 실리콘 기초 몰드에 분배하고, 22mm x 30mm 유리 커버 슬립으로 덮어서 제형을 몰드 위에 펼친 다음, 50psi에서 1분 동안 가압하였다.
제형을 닦아내고 몰드를 32℃의 대류식 오븐에서 30분 동안 건조시킨 후 진공 하에서 50℃에서 밤새 건조시켰다.
UV 접착제를 몰드 안의 약물 제형 위에 분배하고, 5mm의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET) 또는 폴리카보네이트 (PC) 필름으로 덮어서 접착제를 펼친 후 UV 융합 시스템을 사용하여 경화시켰다. UV 경화 용량은 1.6 J/cm2이었다. 경화 후에, 미세구조 (팁 말단 층의 약물 및 PET 상의 UV 접착제 근위 층)를 11mm 또는 16mm 펀치를 사용하여 다이 절단하였다. 그 결과의 미세구조를 현미경 하에 검사하고, 추가로 35℃에서 진공하에 밤새 건조시켜서 잔류하는 모든 용매를 제거하였다.
A. 시험관 내 방출 속도
시험관 내 방출 시험을 0.1%의 폴리소르베이트 20을 함유하는 10mL의 PBS 완충액 (pH=7.4)을 함유하고 있는 닫혀진 20mL 신틸레이션 바이알에 미세구조 어레이를 담금으로써 수행하였는데, 시간=0일 때 어레이를 첨가하였다. 바이알을 37℃의 인큐베이터에서 궤도 진동 플랫폼 상에서 100rpm에서 흔들어주었다. 1mL의 방출 배지를 예정된 시점에 제거하여 약물 방출을 정량하였다. 새로운 방출 배지를 보충하여 방출 배지의 부피를 유지하였다.
B. 방출 속도에 대한 LMWP / HMWP 비율의 영향
미세구조 어레이를 중합체 용액에 대해 1:1의 LMWP/HMWP 또는 4:1의 LMWP/HMWP를 사용하여 제조하였다. 상기와 같은 시험관 내 방출 시험을 수행하였고, 도 7에 도시한 결과를 얻었다.
C. 방출 속도에 대한 약물 대 중합체 비율의 영향
높은 약물/중합체 비율 또는 낮은 약물/중합체 비율을 가지는 미세구조 어레이들을 제조하였다. 상기와 같은 시험관 내 방출 시험을 수행하였고, 도 8에 도시한 결과를 얻었다.
D. 방출 속도에 대한 친수성 성분의 영향
10%, 20% 또는 40%의 친수성 PEG-PLGA 성분이 첨가된 미세구조 어레이들을 상기 방법에 따라 제조하였다. 상기와 같은 시험관 내 방출 시험을 수행하였고, 도 9에 도시한 결과를 얻었다.
실시예 6
캐스팅 제형
표 3에 나타내는 것과 같은 활성 약학 성분 (API) 및 부형제를 수성 완충액에 녹임으로써 액체 캐스팅 제형을 제조하였다.
액체 캐스팅 용액 제형
제형 중합체 당 API PS20 EDTA
유형 Wt% 유형 Wt% 유형 Wt% Wt% mg/mL
B1 덱스트란 70 14 솔비톨 5 PTH 1.8 NA NA
B2 덱스트란 70 10 솔비톨 4 PTH 1.8 NA NA
B3 덱스트란 70 27 솔비톨 9 PTH 1.8 NA NA
B4 덱스트란 70 21 솔비톨 7.5 PTH 1.8 NA NA
B5 테트라전분 14 솔비톨 7 PTH 1.8 NA NA
B6 테트라전분 10 솔비톨 5 PTH 1.8 NA NA
B7 헤타전분 14 솔비톨 7 PTH 1.8 NA NA
B8 헤타전분 10 솔비톨 5 PTH 1.8 NA NA
B9 덱스트란 40 14 솔비톨 5 PTH 1.8 NA NA
B10 덱스트란 70 14 솔비톨 5 PTH 2.8 NA NA
B11 PVA 14 수크로오스 5 PTH 2.8 NA NA
미세구조 어레이에 대한 기저 또는 백킹 층을 캐스팅하기 위해 상이한 중합체 용액을 사용하였다. 하나 또는 그 이상의 중합체를 용매 또는 용매 혼합물에 실온 또는 실온 근처에서 약 10 내지 40 중량%의 중합체 농도로 녹임으로써 백킹 층에 대한 액체 제형을 제조한다. 백킹 층을 캐스팅하기 위한 액체 제형을 표 4에 따라 제조한다.
액체 백킹 층 제형
제형 중합체 용매
유형 Wt% 유형 Wt%
C1 Eudragit EPO 100 20 에탄올/IPA (3:1) 80
C2 Eudragit EPO 100 30 에탄올/IPA (3:1) 70
C3 Eudragit EPO 100/PVP (1:1) 20 에탄올/IPA (3:1) 80
C4 PLGA (75/25) 10 에틸 아세테이트 90
C5 PLGA (75/25) 15 에틸 아세테이트 85
C6 PLGA (75/25) 25 아세토니트릴 75
C7 PLGA (75/25) 35 아세토니트릴 65
C8 PLGA (65/35) 20 아세토니트릴 80
C9 PLGA (65/35) 30 아세토니트릴 70
C10 PLA 20 아세토니트릴 80
실시예 7
침투 부분에 약물을 포함하는 미세구조 어레이의 캐스팅
약 70μL의 액체 캐스팅 용액 제형 번호 B1을 다이아몬드 형상의 공동 (200㎛의 길이, 70㎛의 기부 폭 및 200㎛의 바늘 대 바늘 간격)을 가지고 있는 실리콘 몰드 위에 분배하고, 22mm x 30mm 유리 커버 슬립으로 덮어서 제형을 몰드 위에 펼친 다음, 50psi에서 1분 동안 가압하였다. 액체 캐스팅 용액 제형의 충전된 부피는 약 1.5 내지 2.0㎕/cm2이었다. 액체 제형의 고체 함량은 20% (w/v) 미만이었다.
제형을 닦아 내고 몰드를 예컨대 85% RH와 같이 상승된 습도의 습도 제어실에서 1 내지 30분 동안 실온에서 건조시켰다. 그런 다음 몰드를 32℃의 인큐베이터 오븐에 약 30분 동안 넣어두었다.
백킹 층 제형 C6를 몰드 상에서 캐스팅하여 공동의 건조된 캐스팅 제형을 연결시켰다. 몰드를 압축 건조 공기 (CDA) 박스에서 공기의 흐름을 제어하면서 30분 동안 건조시킨 후 45℃의 대류식 오븐에서 30 내지 90분 동안 건조시켰다.
제 2 백킹 층 제형을 몰드 상에서 캐스팅하고, 추가로 몰드를 압축 건조 공기 (CDA) 박스에서 30분 동안 공기 흐름을 제어하면서 건조시킨 후 45℃의 대류식 오븐에서 30 내지 90분 동안 건조시켰다.
UV 접착제를 백킹 층 위에 분배하고, 5mm의 폴리카보네이트 (PC) 필름의 작은 쉬트로 덮어서 접착제를 펼친 후 UV 융합 시스템을 사용하여 경화시켰다. UV 경화 용량은 1.6 J/cm2이었다. 경화 후에, 미세구조 어레이 (팁 말단 층의 약물/PLGA 백킹 층/PC 백킹 상의 UV 접착제 기체)를 몰드로부터 제거하고 1 내지 2cm2의 어레이로 다이 절단하였다.
미세구조 어레이를 건조시켜서 약물 말단 층으로부터 잔류하는 습기와 백킹 층으로부터 잔류하는 용매를 제거하였다. 몰드를 진공 (~ 0.55 토르)하에서 35℃에서 또는 실온에서 밤새 건조시켰다. PTH에 대한 약물 부하는 32㎍/cm2이었다.
실시예 8
약물 부하가 증가된 미세구조 어레이의 캐스팅
약 70μL의 액체 캐스팅 용액 제형 번호 B3 또는 B4를 다이아몬드 형상의 공동 (200㎛의 길이, 70㎛의 기부 폭 및 200㎛의 바늘 대 바늘 간격)을 가지고 있는 실리콘 몰드 위에 분배하고, 22mm x 30mm 유리 커버 슬립으로 덮어서 제형을 몰드 위에 펼친 다음, 50psi에서 1분 동안 가압하였다. 액체 캐스팅 용액 제형의 충전된 부피는 약 2.5 내지 3.3㎕/cm2이었다. 이들 액체 제형의 고체 함량은 20% (w/v)보다 커서 고체는 말단 층이 건조될 때 피부를 침투하게 될 결과적으로 생성되는 미세구조의 부분을 넘어 공동을 충전할 수 있다.
제형을 닦아 내고 몰드를, 예컨대 85% RH와 같이 상승된 습도의 습도 제어실에서 1 내지 30분 동안 실온에서 건조시켰다. 그런 다음 몰드를 32℃의 인큐베이터 오븐에 약 30분 동안 넣어두었다.
백킹 층 제형 C6를 몰드 상에서 캐스팅하여 공동의 건조된 캐스팅 제형을 연결시켰다. 몰드를 공기의 흐름을 제어하면서 CDA 박스에서 30분 동안 건조시킨 후 45℃의 대류식 오븐에서 30 내지 90분 동안 건조시켰다.
UV 접착제를 백킹 층 위에 분배하고, 5mm의 폴리카보네이트 (PC) 필름의 작은 쉬트로 덮어서 접착제를 펼친 후 UV 융합 시스템을 사용하여 경화시켰다. UV 경화 용량은 1.6 J/cm2이었다. 경화 후에, 미세구조 어레이 (팁 말단 층의 약물/PLGA 백킹 층/PC 백킹 상의 UV 접착제 기체)를 몰드로부터 제거하고 1 내지 2cm2의 어레이로 다이 절단하였다.
미세구조 어레이를 건조시켜서 약물 말단 층으로부터 잔류하는 습기와 백킹 층으로부터 잔류하는 용매를 제거하였다. 몰드를 진공 (~ 0.55 토르)하에서 35℃에서 또는 실온에서 밤새 건조시켰다. 예시적인 약물 말단 층에 대한 약물 부하를 표 5에 열거한다.
약물 말단 층에 대한 미세구조 어레이 약물 부하
MSA 액체 DIT 제형 API 액체 부하 부피 (μL/cm2) 약물 부하 ㎍/cm2 MSA
D1 B3 PTH 3.3 59
D2 B4 PTH 2.5 45
D3 B4 PTH 3.3 59
실시예 9
침투 부분 및 백킹 층에 약물을 포함하는 미세구조 어레이의 캐스팅
원형 오프닝 면적이 약 2cm2인 PET 디스크를 다이아몬드 형상의 공동 (200㎛의 길이, 70㎛의 기부 폭 및 200㎛의 바늘 대 바늘 간격)을 가지고 있는 실리콘 몰드 위에 놓았다. 이 원형 영역에 대해, 약 50μL의 액체 캐스팅 용액 제형을 실리콘 몰드 위에 분배하고, 22mm x 30mm 유리 커버 슬립으로 덮어서 제형을 몰드 위에 펼친 다음, 50psi에서 1분 동안 가압한다.
그런 다음 몰드를 32℃의 인큐베이터 오븐에 약 30분 동안 넣어둔다.
백킹 층 제형을 몰드의 건조된 약물 함유 층의 상부에서 캐스팅한다. 몰드를 공기의 흐름을 제어하면서 CDA 박스에서 30분 동안 건조시킨 후 45℃의 대류식 오븐에서 30 내지 90분 동안 건조시킨다.
UV 접착제를 백킹 층 위에 분배하고, 5mm의 폴리카보네이트 (PC) 필름의 작은 쉬트로 덮어서 접착제를 펼친 후 UV 융합 시스템을 사용하여 경화시킨다. UV 경화 용량은 1.6 J/cm2이었다. 경화 후에, 미세구조 어레이 (팁 말단 층 및 부분 백킹 층의 약물/PLGA 백킹 층/PC 백킹 상의 UV 접착제 기체)를 몰드로부터 제거하고 1 내지 2cm2의 어레이로 다이 절단한다.
미세구조 어레이를 건조시켜서 약물 말단 층으로부터 잔류하는 습기와 백킹 층으로부터 잔류하는 용매를 제거한다. 몰드를 진공 (~ 0.55 토르)하에서 35℃에서 또는 실온에서 밤새 건조시킨다.
실시예 10
생체 내 피부 침투 효율 및 외관상 용량 전달 효율
PTH를 포함하는 미세구조 어레이(MSA)를 실시예 8에 따라 제조하였다. MSA를 쥐 또는 돼지의 면도한 피부 부위들에 주문 제작한 어플리케이터를 사용하여 적용하고 제자리에서 (수동으로 손으로 또는 피부 접촉 접착제를 사용하여) 일정 시간 (예컨대 1 내지 5분) 동안 유지시켰다. 어플리케이터를 제거한 후, MSA를 동물에 부착한 채로 5분 또는 2시간 동안 유지시켰다.
MSA에 남아 있는 잔류 약물을, 사용한 MSA를 수성 추출 배지에 ~30분 동안 담금으로써 추출하고, 적절한 분석 방법, 예컨대 SEC-HPLC를 사용하여 분석하였다. 그런 다음 유닛당 외관상 전달된 용량, 및 전달 효율을 표 6에 나타낸 결과를 사용하여 다음과 같이 계산한다:
외관상 전달된 용량 = 초기 약물 부하 - 잔류 약물
% 약물 전달 효율 = 100 x 외관상 전달된 용량/초기 약물 부하
전달된 외관상 용량
MSA API 동물 외관상 용량 (㎍/cm2)
5분 착용 2시간 착용
D1 PTH 쥐 45 60
D2 PTH 돼지 48 64
전체 미세바늘에 부하된 약물을 포함하는 MSA에 대해, 전달된 외관상 용량은 착용 시간이 증가함에 따라 증가하고, 이 현상은 쥐와 돼지에서 모두 관찰되었다. 표 6은 생체 내에서 hPTH(1-34) MSA에 대해 5분 및 2시간 착용 후 전달된 외관상 용량을 나타낸다. 전달된 외관상 용량은 쥐와 돼지에서 PTH에 대해 착용 시간에 따라 33% 증가하였다.
실시예 11
생체 내 약물동력학
단백질을 포함하는 미세구조 어레이 (MSA)를 실시예 8에 따라 제조한다. MSA를 쥐 또는 돼지의 면도한 피부 부위들에 주문 제작한 어플리케이터를 사용하여 적용하고 제자리에서 (수동으로 손으로 또는 피부 접촉 접착제를 사용하여) 일정 시간 (예컨대 1 내지 5분) 동안 유지시켰다. 어플리케이터를 제거한 후, MSA를 동물에 부착한 채로 5분 또는 2시간 동안 유지시켰다. 혈청 농도 PK 프로필을 예정된 시간 (예컨대 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10시간 등)에 혈액 샘플을 취하고, API의 혈청 농도를 측정함으로써 도표화할 수 있다. API의 혈청 농도는 5분 착용에 비하여 2시간 착용에 대해 더 높을 것으로 예상된다. 전체 전신적 노출은 착용 시간에 의해 이루어진 평균 외관상 용량에 해당해야 한다. 그러므로 5분 대 2시간의 착용 시간은 평균 외관상 용량에서 배가되고, 예컨대 곡선 아래의 면적 (AUV)에 의해 표시되는, 전체 전신적 노출 또한 증가하거나 배가되어야 한다. MSA 착용 시간을 증가시키는 것은 전체 전신성 약물 전달을 증가시킬 수 있다.
1. 제 1 표면과 그것의 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 거의 평면의 기체; 및
기체의 제 1 표면에 접촉하고 거기에 고정 부착된 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이, 이 미세구조는 (i) 수불용성, 생분해성 중합체, 및 (ii) 적어도 하나의 치료제를 포함하는 중합체 매트릭스로 형성되는 미세구조 어레이를 포함하는 미세구조 장치로,
이때 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 1 내지 144시간의 기간 동안 지속되는 미세구조 장치.
2. 수불용성 중합체는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 및 그것들의 공중합체로부터 선택되는, 구체예 1의 미세구조 장치.
3. 중합체 매트릭스는 약 1 내지 50%의 치료제를 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 1 및 2의 미세구조 장치.
4. 중합체 매트릭스는 약 10 내지 50%의 치료제를 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 3의 미세구조 장치.
5. 중합체 매트릭스는 약 20 내지 50%의 치료제를 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 4의 미세구조 장치.
6. 중합체 매트릭스는 약 25 내지 50%의 치료제를 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 5의 미세구조 장치.
7. 중합체 매트릭스는 약 30 내지 50%의 치료제를 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 6의 미세구조 장치.
8. 중합체 매트릭스는 약 45 내지 50%의 치료제를 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 7의 미세구조 장치.
9. 중합체 매트릭스는 약 50 내지 99%의 수불용성, 생분해성 중합체를 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 8의 미세구조 장치.
10. 중합체 매트릭스는 약 50 내지 90%의 수불용성, 생분해성 중합체를 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 9의 미세구조 장치.
11. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 약 0.05 내지 10%/분인, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 10의 미세구조 장치.
12. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 약 0.5 내지 10%/분인, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 11의 미세구조 장치.
13. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 약 1 내지 10%/분인, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 12의 미세구조 장치.
14. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 약 2 내지 10%/분인, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 13의 미세구조 장치.
15. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 144시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 14의 장치.
16. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 72시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 15의 장치.
17. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 24시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 16의 장치.
18. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 12시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 17의 장치.
19. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 6시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 18의 장치.
20. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 3시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 19의 장치.
21. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 1시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 20의 장치.
22. 미세구조는 기체로부터 분리될 수 있는, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 21의 장치.
23. 치료제는 약물, 작은 분자, 펩티드 또는 단백질, 또는 백신으로부터 선택되는, 조합된 또는 별도의 구체예 1 내지 22의 장치.
24. 본원의 구체예들 중 어느 하나 또는 어느 것과 조합된 구체예의 미세구조 장치로서,
제 1 표면 및 그것과 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 거의 평면의 기체; 및
기체의 제 1 표면에 접촉하고 거기에 고정 부착된 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이, 이 미세구조는 (i) 적어도 하나의 저분자량 중합체, (ii) 적어도 하나의 고분자량 중합체 및 (iii) 적어도 하나의 치료제를 포함하는 중합체 매트릭스로 형성되는 미세구조 어레이를 포함하며;
이때 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 약 0.05 내지 10%/분이고;
중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 1 내지 144시간의 기간 동안 지속되는 미세구조 장치.
25. 중합체 매트릭스는 적어도 하나의 수불용성, 생분해성 중합체를 포함하는 구체예 24의 장치.
26. 적어도 하나의 저분자량 중합체 또는 고분자량 중합체는 수불용성, 생분해성 중합체인, 조합된 또는 별도의 구체예 24 및 25의 장치.
27. 수불용성, 생분해성 중합체는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 및 그것들의 공중합체로부터 선택되는, 조합된 또는 별도의 구체예 24 내지 26의 장치.
28. 초기 방출 속도는 약 0.5 내지 10%/분인, 조합된 또는 별도의 구체예 24 내지 27의 장치.
29. 초기 방출 속도는 약 1 내지 10%/분인, 조합된 또는 별도의 구체예 24 내지 28의 장치.
30. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 약 1 내지 10%/분 미만인, 조합된 또는 별도의 구체예 24 내지 29의 장치.
31. 저분자량 중합체는 약 1 내지 10K Da의 분자량을 가지는, 조합된 또는 별도의 구체예 24 내지 30의 장치.
32. 고분자량 중합체는 약 50 내지 300K Da의 분자량을 가지는, 조합된 또는 별도의 구체예 24 내지 31의 장치.
33. 고분자량 중합체는 약 50 내지 70K Da의 분자량을 가지는, 조합된 또는 별도의 구체예 24 내지 32의 장치.
34. 저분자량 중합체와 고분자량 중합체는 약 1:1 내지 1:10의 비율로 존재하는, 조합된 또는 별도의 구체예 24 내지 33의 장치.
35. 저분자량 중합체와 고분자량 중합체는 약 1:1의 비율로 존재하는, 조합된 또는 별도의 구체예 24 내지 34의 장치.
36. 저분자량 중합체와 고분자량 중합체는 약 1:4의 비율로 존재하는, 조합된 또는 별도의 구체예 24 내지 35의 장치.
37. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 144시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 24 내지 36의 장치.
38. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 72시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 24 내지 7의 장치.
39. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 24시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 24 내지 38의 장치.
40. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 12시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 24 내지 39의 장치.
41. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 6시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 24 내지 40의 장치.
42. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 3시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 24 내지 41의 장치.
43. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 1시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 24 내지 42의 장치.
44. 미세구조는 기체로부터 분리될 수 있는, 조합된 또는 별도의 구체예 24 내지 43의 장치.
45. 치료제는 약물, 작은 분자, 펩티드 또는 단백질, 또는 백신으로부터 선택되는, 조합된 또는 별도의 구체예 24 내지 44의 장치.
46. 제 1 표면 및 그것과 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 거의 평면의 기체; 및
기체의 제 1 표면에 접촉하고 거기에 고정 부착된 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이, 이 미세구조는 (i) 적어도 하나의 생분해성 중합체, (ii) 친수성 성분 및 (iii) 적어도 하나의 치료제를 포함하는 중합체 매트릭스로 형성되는 미세구조 어레이를 포함하며;
이때 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 1 내지 144시간의 기간 동안 지속되는 미세구조 장치.
47. 생분해성 중합체는 수불용성, 생분해성 중합체인 구체예 46의 장치.
48. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 4 내지 24시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 46 및 47의 장치.
49. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 4 내지 8시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 48의 장치.
50. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 144시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 49의 장치.
51. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 72시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 50의 장치.
52. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 24시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 51의 장치.
53. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 12시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 52의 장치.
54. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 6시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 53의 장치.
55. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 3시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 54의 장치.
56. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 1시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 55의 장치.
57. 중합체 매트릭스는 약 5% 내지 40%의 친수성 성분을 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 56의 장치.
58. 중합체 매트릭스는 약 5% 내지 10%의 친수성 성분을 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 57의 장치.
59. 중합체 매트릭스는 약 5% 내지 40%의 친수성 성분을 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 58의 장치.
60. 중합체 매트릭스는 최대 약 40%의 친수성 성분을 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 59의 장치.
61. 중합체 매트릭스는 최대 약 20%의 친수성 성분을 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 60의 장치.
62. 중합체 매트릭스는 최대 약 10%의 친수성 성분을 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 61의 장치.
63. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 약 0.05 내지 10%/분인, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 62의 장치.
64. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 약 0.5 내지 10%/분인, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 63의 장치.
65. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 약 1 내지 10%/분인, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 64의 장치.
66. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 약 2 내지 10%/분인, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 65의 장치.
67. 친수성 성분은 PEG-PLGA인, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 66의 장치.
68. 생분해성 중합체는 PLA, α-하이드록시산, 폴리카프로락톤, 다가 무수물 및 그것들의 공중합체로부터 선택되는 소수성 중합체인, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 67의 장치.
69. α-하이드록시산은 PLGA인, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 68의 장치.
70. 미세구조는 기체로부터 분리될 수 있는, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 69의 장치.
71. 치료제는 약물, 작은 분자, 펩티드 또는 단백질, 또는 백신으로부터 선택되는, 조합된 또는 별도의 구체예 46 내지 70의 장치.
72. 제 1 표면 및 그것과 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 거의 평면의 기체; 및
기체의 제 1 표면에 접촉하고 거기에 고정 부착된 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이, 이 미세구조는 적어도 하나의 중합체와 적어도 하나의 치료제를 포함하는 중합체 매트릭스로부터 형성되는 미세구조 어레이를 포함하며;
이때 매트릭스 중의 치료제 대 중합체의 비율은 낮고;
중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 약 0.05 내지 10%/분이며;
중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 1 내지 144시간의 기간 동안 지속되는 미세구조 장치.
73. 치료제 대 중합체의 비율은 약 1:2 내지 1:25인, 구체예 72의 장치.
74. 치료제 대 중합체의 비율은 약 1:2 내지 1:20인, 조합된 또는 별도의 구체예 72 및 73의 장치.
75. 치료제 대 중합체의 비율은 약 1:2 내지 1:15인, 조합된 또는 별도의 구체예 72 내지 74의 장치.
76. 치료제 대 중합체의 비율은 약 1:2 내지 1:10인, 조합된 또는 별도의 구체예 72 내지 75의 장치.
77. 치료제 대 중합체의 비율은 약 1:2 내지 1:4인, 조합된 또는 별도의 구체예 72 내지 76의 장치.
78. 중합체 매트릭스는 적어도 하나의 수불용성, 생분해성 중합체를 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 72 내지 77의 장치.
79. 수불용성, 생분해성 중합체는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 및 그것들의 공중합체로부터 선택되는, 조합된 또는 별도의 구체예 72 내지 78의 장치.
80. 초기 방출 속도는 약 0.5%/분인, 조합된 또는 별도의 구체예 72 내지 79의 장치.
81. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 10%/분 미만인, 조합된 또는 별도의 구체예 72 내지 80의 장치.
82. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 144시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 72 내지 81의 장치.
83. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 72시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 72 내지 82의 장치.
84. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 24시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 72 내지 83의 장치.
85. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 12시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 72 내지 84의 장치.
86. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 6시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 72 내지 85의 장치.
87. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 3시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 72 내지 86의 장치.
88. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 1시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 72 내지 87의 장치.
89. 치료제는 약물, 작은 분자, 펩티드 또는 단백질, 또는 백신으로부터 선택되는, 조합된 또는 별도의 구체예 72 내지 88의 장치.
90. 미세구조는 기체로부터 분리될 수 있는, 조합된 또는 별도의 구체예 72 내지 89의 장치.
91. 용매에 치료제를 용해시키거나 현탁시켜서 치료제 용액 또는 현탁액을 형성하는 단계;
적어도 하나의 수불용성, 생분해성 중합체를 용매에 녹여서 중합체 용액을 형성하는 단계;
치료제 용액 또는 현탁액과 중합체 용액 또는 현탁액을 혼합하여 중합체 매트릭스 용액 또는 현탁액을 형성하는 단계;
중합체 매트릭스 용액 또는 현탁액을 미세구조 공동의 어레이를 가지고 있는 몰드 상에 분배하는 단계;
미세구조 공동을 몰드에 채우는 단계;
몰드 표면상의 과잉 용액 또는 현탁액 중합체 매트릭스를 제거하는 단계; 및 매트릭스를 건조시켜서 다수의 미세구조를 형성하는 단계;
몰드 표면 상에 기저 또는 백킹 층을 분배하는 단계;
기저 또는 백킹 층을 건조시키는 단계를 포함하는,
지속성 방출형 미세구조 장치의 제조 방법.
92. 기저 또는 백킹 층을 기체에 고정시키는 단계를 더 포함하는 구체예 91의 방법.
93. 접착제로 양면 코팅된 부직포 또는 다공성 필름을 사용하여 기저 또는 백킹 층을 기체에 고정시키는 단계를 더 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 91 및 92의 방법.
94. 적어도 하나의 용매는 DMSO 및 아세토니트릴로부터 선택되는, 조합된 또는 별도의 구체예 91 내지 93의 방법.
95. 미세구조 공동을 채우는 것은 몰드를 가압하는 것을 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 91 내지 94의 방법.
96. 약 110℃로 약 1시간 동안 다수의 미세구조를 가열하는 단계; 및
미세구조를 건조 캐비넷에 약 10일 동안 보관하는 단계를 더 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 91 내지 95의 방법.
97. 가열은 대류식 오븐에서 수행되는, 조합된 또는 별도의 구체예 91 내지 96의 방법.
98. 적어도 하나의 중합체 및 적어도 하나의 치료제를 포함하는 중합체 매트릭스로 형성된 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 장치로부터 치료제의 초기 방출 속도를 조절하는 방법으로서,
(a) 적어도 하나의 중합체는 적어도 하나의 고분자량 중합체와 적어도 하나의 저분자량 중합체를 포함하고, 중합체 매트릭스 중의 고분자량 중합체 대 저분자량 중합체의 비율을 조정하여 중합체 매트릭스로부터 치료제의 원하는 초기 방출 속도를 이루는 단계;
(b) 중합체 매트릭스 중의 치료제 대 중합체의 비율을 조정하는 단계;
(c) 적어도 하나의 친수성 성분을 중합체 매트릭스에 첨가하는 단계; 및/또는
(d) 원하는 초기 방출 속도를 제공하는 중합체 매트릭스를 제조하기 위한 용매를 선택하는 단계를 포함하는 방법.
99. (a)는 초기 방출 속도를 증가시키기 위하여 매트릭스 중의 고분자량 중합체의 비율을 증가시키는 것을 포함하는, 구체예 98의 방법.
100. (a)는 초기 방출 속도를 감소시키기 위하여 매트릭스 중의 저분자량 중합체의 비율을 증가시키는 것을 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 98 및 99의 방법.
101. (b)는 초기 방출 속도를 증가시키기 위하여 매트릭스 중의 치료제의 비율을 증가시키는 것을 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 98 내지 100의 방법.
102. (b)는 초기 방출 속도를 감소시키기 위하여 매트릭스 중의 저분자량 중합체의 비율을 감소시키는 것을 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 98 내지 101의 방법.
103. (c)는 초기 방출 속도를 증가시키기 위하여 매트릭스의 약 10 내지 40%로서 친수성 성분을 첨가하는 것을 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 98 내지 102의 방법.
104. 친수성 성분이 PEG-PLGA인, 조합된 또는 별도의 구체예 98 내지 103의 방법.
105. 적어도 하나의 중합체는 수불용성, 생분해성 중합체인, 조합된 또는 별도의 구체예 98 내지 104의 방법.
106. 수불용성, 생분해성 중합체는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 및 그것들의 공중합체로부터 선택되는, 조합된 또는 별도의 구체예 98 내지 105의 방법.
107. (d)는 용매로서 DMSO 또는 아세토니트릴을 선택하는 것을 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 98 내지 106의 방법.
108. (d)는 초기 방출 속도를 낮추기 위해 용매로서 DMSO를 선택하는 것을 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 98 내지 107의 방법.
109. (d)는 초기 방출 속도를 증가시키기 위해 용매로서 아세토니트릴을 선택하는 것을 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 98 내지 108의 방법.
110. 제 1 표면 및 그것과 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 거의 평면의 기체; 및
기체의 제 1 표면에 접촉하고 거기에 고정적으로 부착되는 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이를 포함하고;
이때 미세구조의 적어도 일부는 대상 피부의 각질 층을 침투할 수 있는 크기의 말단 부분 및 피부를 침투하지 못하는 크기의 근위 부분을 가지며;
말단 부분과 근위 부분은 각각 (i) 생분해성 중합체 및 (ii) 적어도 하나의 치료제를 포함하는 중합체 매트릭스로 형성되는 미세구조 장치.
111. 근위 부분과 기체 사이에 배치된 백킹 층을 더 포함하고, 백킹 층은 (i) 생분해성 중합체 및 (ii) 적어도 하나의 치료제를 포함하는 중합체 매트릭스로 형성되는, 구체예 110의 미세구조 장치.
112. 생분해성 중합체는 수용성 생분해성 중합체인, 조합된 또는 별도의 구체예 110 및 111의 장치.
113. 생분해성 중합체는 수불용성 생분해성 중합체인, 조합된 또는 별도의 구체예 110 내지 112의 장치.
114. 치료제는 약물, 작은 분자, 펩티드 또는 단백질, 또는 백신으로부터 선택되는, 조합된 또는 별도의 구체예 110 내지 113의 장치.
115. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 0.1 내지 24시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 110 내지 114의 장치.
116. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 0.5 내지 10시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 110 내지 115의 장치.
117. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 0.5 내지 4시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 110 내지 116의 장치.
118. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 0.5 내지 4시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 110 내지 117의 장치.
119. 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 약 0.1 내지 1시간의 기간 동안 지속되는, 조합된 또는 별도의 구체예 110 내지 118의 장치.
120. 미세구조 어레이는 적어도 1 내지 24시간 동안 착용하기에 적당한, 조합된 또는 별도의 구체예 110 내지 119의 장치.
121. 제 1 표면 및 그것과 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 기체;
기체의 제 1 표면으로부터 바깥쪽으로 뻗어나가는 다수의 미세구조;
적어도 하나의 치료제를 포함하는 미세구조의 적어도 일부; 및
a) 다수의 미세구조들 중 적어도 일부의 적어도 일부분, 또는 b) 미세구조들 사이의 기체의 제 1 표면의 적어도 일부분 중의 적어도 하나에 적용된 접착제 코팅을 포함하는 미세구조 장치.
122. 미세구조의 적어도 일부는 생분해성 말단 층과 말단 층과 기체의 제 1 표면 사이에 배치된 적어도 하나의 비-생분해성 근위 층을 포함하는, 구체예 121의 미세구조 장치.
123. 미세구조의 적어도 일부는 생분해성인, 조합된 또는 별도의 구체예 121 및 122의 미세구조 장치.
124. 치료제는 약물, 작은-분자 제제, 단백질 또는 펩티드, 또는 백신으로부터 선택되는, 조합된 또는 별도의 구체예 121 내지 123의 미세구조 장치.
125. 접착제 코팅은 의료용 접착제, 조직 접착제 또는 수술용 접착제로부터 선택된 접착제를 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 121 내지 124의 미세구조 장치.
126. 의료용 접착제는 아크릴계 접착제, 실리콘 기초 접착제, 하이드로겔 접착제 및 합성 엘라스토머 접착제로부터 선택되는, 조합된 또는 별도의 구체예 121 내지 125의 미세구조 장치.
127. 조직 접착제는 시아노아크릴레이트 중합체인, 조합된 또는 별도의 구체예 121 내지 126의 미세구조 장치.
128. 시아노아크릴레이트 중합체는 n-부틸-2-시아노아크릴레이트 및 아이소부틸 시아노아크릴레이트로부터 선택되는, 조합된 또는 별도의 구체예 121 내지 127의 미세구조 장치.
129. 접착제 코팅은 피브린 접착제를 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 121 내지 128의 미세구조 장치.
130. 접착제 코팅은 생체활성 필름을 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 121 내지 129의 미세구조 장치.
131. 접착제 코팅은 압력 민감성 접착제를 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 121 내지 130의 미세구조 장치.
132. 압력 민감성 접착제는 아크릴계 압력 민감성 접착제인, 조합된 또는 별도의 구체예 121 내지 131의 미세구조 장치.
133. 접착제 코팅은 고무-기초 접착제를 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 121 내지 132의 미세구조 장치.
134. 접착제 코팅은 생분해성인, 조합된 또는 별도의 구체예 121 내지 133의 미세구조 장치.
135. 접착제 코팅은 비-연속적인, 조합된 또는 별도의 구체예 121 내지 134의 미세구조 장치.
136. 접착제 코팅은 다수의 구멍을 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 121 내지 135의 미세구조 장치.
137. 접착제 코팅은 다공성인, 조합된 또는 별도의 구체예 121 내지 136의 미세구조 장치.
138. 접착제 코팅은 시간 경과에 따라 감소된 접착력을 가지는, 조합된 또는 별도의 구체예 121 내지 137의 미세구조 장치.
139. 접착제 코팅은 어레이의 미세구조의 적어도 약 10 내지 100%에 적용되는, 조합된 또는 별도의 구체예 121 내지 138의 미세구조 장치.
140. 각각의 코팅된 미세구조의 약 10 내지 95%는 접착제 코팅을 가지는, 조합된 또는 별도의 구체예 121 내지 139의 미세구조 장치.
141. 접착제 코팅은 미세구조의 말단 부분에 적용되는, 조합된 또는 별도의 구체예 121 내지 140의 미세구조 장치.
142. 접착제 코팅은 미세구조의 근위 부분에 적용되는, 조합된 또는 별도의 구체예 121 내지 141의 미세구조 장치.
143. 제 1 표면 및 그것과 반대쪽에 있는 제 2 표면을 가지는 기체;
기체의 제 1 표면으로부터 바깥쪽으로 뻗어나가는 다수의 미세구조;
기체를 통과하여 뻗어있고 다수의 미세구조들 중 적어도 일부의 미세구조 사이에 위치한 다수의 오프닝; 및
기체 제 2 표면의 적어도 일부분에 적용됨으로써 피부 위에 놓일 때 오프닝을 통하여 접착제가 대상의 피부와 접촉할 수 있는 접착제 코팅을 포함하는 미세구조 장치.
144. 접착제 코팅이 전체 또는 실질적으로 전체의 기체 제 2 표면에 적용되는, 구체예 143의 미세구조 장치.
145. 접착제 코팅은 오프닝의 영역에서 기체 제 2 표면에 적용되는, 조합된 또는 별도의 구체예 143 및 144의 미세구조 장치.
146. 접착제 코팅 위로 배치된 백킹 층을 더 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 145의 미세구조 장치.
147. 미세구조의 적어도 일부는 적어도 부분적으로 생분해성인, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 146의 미세구조 장치.
148. 치료제는 약물, 작은-분자 제제, 단백질 또는 펩티드, 또는 백신인, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 147의 미세구조 장치.
149. 접착제 코팅은 의료용 접착제, 조직 접착제 또는 수술용 접착제로부터 선택된 접착제를 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 148의 미세구조 장치.
150. 의료용 접착제는 아크릴계 접착제, 실리콘 기초 접착제, 하이드로겔 접착제 및 합성 엘라스토머 접착제로부터 선택되는, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 149의 미세구조 장치.
151. 조직 접착제는 시아노아크릴레이트 중합체인, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 150의 미세구조 장치.
152. 시아노아크릴레이트 중합체는 n-부틸-2-시아노아크릴레이트 및 아이소부틸 시아노아크릴레이트로부터 선택되는, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 151의 미세구조 장치.
153. 접착제 코팅은 피브린 접착제를 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 152의 미세구조 장치.
154. 접착제 코팅은 생체활성 필름을 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 153의 미세구조 장치.
155. 접착제 코팅은 압력 민감성 접착제를 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 154의 미세구조 장치.
156. 압력 민감성 접착제는 아크릴계 압력 민감성 접착제인, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 155의 미세구조 장치.
157. 접착제 코팅은 고무-기초 접착제를 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 156의 미세구조 장치.
158. 접착제 코팅은 생분해성인, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 157의 미세구조 장치.
159. 접착제 코팅은 비-연속적인, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 158의 미세구조 장치.
160. 접착제 코팅은 다수의 구멍을 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 159의 미세구조 장치.
161. 접착제 코팅은 다공성인, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 160의 미세구조 장치.
162. 접착제 코팅은 시간 경과에 따라 감소된 접착력을 가지는, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 161의 미세구조 장치.
163. 접착제 코팅은 어레이의 미세구조의 적어도 약 10 내지 100%에 적용되는, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 162의 미세구조 장치.
164. 각각의 코팅된 미세구조의 약 10 내지 95%는 접착제 코팅을 가지는, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 163의 미세구조 장치.
165. 접착제 코팅은 미세구조의 말단 부분에 적용되는, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 164의 미세구조 장치.
166. 접착제 코팅은 미세구조의 근위 부분에 적용되는, 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 165의 미세구조 장치.
167. 조합된 또는 별도의 구체예 143 내지 166의 미세구조 장치; 및
미세구조 장치를 환자의 피부에 적용하기 위한 어플리케이터를 포함하는 시스템.
168. 연장된 시간 동안 대상에게 치료제를 전달하는 방법으로서,
대상의 피부 부위에 이전에 청구된 어떠한 미세구조 장치를 적용하는 단계;
미세구조 장치를 피부에 접착시키는 단계;
미세구조 어레이로부터 치료제를 대상에게 전달하는 단계; 및
적어도 약 10분 후에 미세구조 장치를 제거하는 단계를 포함하는 방법.
169. 미세구조 장치는 적어도 약 15분 후에 제거되는, 구체예 168의 방법.
170. 미세구조 장치는 적어도 약 20분 후에 제거되는, 조합된 또는 별도의 구체예 168 및 169의 방법.
171. 미세구조 장치는 적어도 약 30분 후에 제거되는, 조합된 또는 별도의 구체예 168 내지 170의 방법.
172. 미세구조 장치는 적어도 약 45분 후에 제거되는, 조합된 또는 별도의 구체예 168 내지 171의 방법.
173. 미세구조 장치는 적어도 약 1시간 후에 제거되는, 조합된 또는 별도의 구체예 168 내지 172의 방법.
174. 미세구조 장치는 적어도 약 1 내지 24시간 후에 제거되는, 조합된 또는 별도의 구체예 168 내지 173의 방법.
175. 미세구조 장치는 적어도 약 1 내지 5일 후에 제거되는, 조합된 또는 별도의 구체예 168 내지 174의 방법.
176. 치료제의 총 용량의 적어도 약 10 내지 100%가 대상에게 전달되는, 조합된 또는 별도의 구체예 168 내지 175의 방법.
177. 치료제의 총 용량의 적어도 약 50 내지 100%가 대상에게 전달되는, 조합된 또는 별도의 구체예 168 내지 176의 방법.
178. 치료제의 총 용량의 적어도 약 60 내지 100%가 대상에게 전달되는, 조합된 또는 별도의 구체예 168 내지 177의 방법.
179. 치료제의 총 용량의 적어도 약 70 내지 100%가 대상에게 전달되는, 조합된 또는 별도의 구체예 168 내지 178의 방법.
180. 치료제의 총 용량의 적어도 약 75 내지 100%가 대상에게 전달되는, 조합된 또는 별도의 구체예 168 내지 179의 방법.
181. 치료제의 총 용량의 적어도 약 80 내지 100%가 대상에게 전달되는, 조합된 또는 별도의 구체예 168 내지 180의 방법.
182. 치료제의 총 용량의 적어도 약 90 내지 100%가 대상에게 전달되는, 조합된 또는 별도의 구체예 168 내지 181의 방법.
183. 치료제의 총 용량의 적어도 약 95 내지 100%가 대상에게 전달되는, 조합된 또는 별도의 구체예 168 내지 182의 방법.
184. 미세구조 장치를 적용하기 전에, 어플리케이터의 플런저 위에 미세구조 장치를 배치시키는 단계;
어플리케이터를 작동시켜서 플런저를 방출시키는 단계;
피부에 미세구조 장치로 충격을 주는 단계;
연장된 시간 동안 피부 부위에 미세구조 장치를 유지시키면서 어플리케이터를 제거하는 단계를 더 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 168 내지 183의 방법.
185. 피부 부위에 대해 미세구조 장치를 가압하여 접착제를 밀어서 접착제가 오프닝을 통해 피부 부위와 접촉하도록 하는 단계를 더 포함하는, 조합된 또는 별도의 구체예 168 내지 184의 방법.
많은 예시적인 측면과 구체예들이 상기에서 논의된 한편, 해당 기술분야의 숙련자들은 그것의 특정 변형, 치환, 첨가 및 하위 조합들을 인지할 것이다. 그러므로 다음의 첨부되는 청구범위 및 이하에 도입된 청구범위는 그런 모든 변형, 치환, 첨가 및 하위 조합을 그것들의 진정한 사상 및 범주 내에 있는 것으로서 포함하는 것으로 해석되는 것으로 의도된다.
본원에서 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 공개공보는 그것의 전체 내용이 참조로 본원에 포함된다. 그러나 표현에 대한 정의를 포함한 특허, 특허 출원 및 공개공보가 참조로 포함되는 경우, 그런 표현에 대한 정의는 반드시 본 출원의 본문, 특히 본 출원의 청구범위가 아닌, 그것들이 발견된 포함된 특허, 특허 출원 및 공개공보에 적용되는 것으로 인지되어야 하고, 그런 경우 본원에 제공된 정의들은 대체되는 것을 의미한다.

Claims (185)

  1. 제1 표면과 그것의 반대쪽에 있는 제2 표면을 가지는 평면의 기체; 및
    기체의 제1 표면에 접촉하고 거기에 고정 부착된 다수의 미세구조를 포함하는 미세구조 어레이로서, 이 미세구조는
    (i) 수불용성인 생분해성 중합체,
    (ii) 중합체 매트릭스의 10-20 중량%의 친수성 성분, 및
    (iii) 적어도 하나의 치료제
    를 포함하는 중합체 매트릭스로 형성되는, 미세구조 어레이
    를 포함하는 미세구조 장치로서,
    이때 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 24 시간 동안 지속되는, 미세구조 장치.
  2. 제1 항에 있어서, 수불용성인 생분해성 중합체는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 및 그것들의 공중합체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  3. 제1 항에 있어서, 친수성 성분은 PEG-PLGA 공중합체인 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  4. 제1 항에 있어서, 중합체 매트릭스는 1 중량% 내지 50 중량%의 치료제를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  5. 제1 항에 있어서, 중합체 매트릭스는 50 중량% 내지 90 중량%의 수불용성인 생분해성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  6. 제1 항에 있어서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 초기 방출 속도는 0.05 중량%/분 내지 10 중량%/분, 0.5 중량%/분 내지 10 중량%/분, 1 중량%/분 내지 10 중량%/분 및 2 중량%/분 내지 10 중량%/분으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  7. 제1 항에 있어서, 중합체 매트릭스로부터 치료제의 방출은 적어도 144시간 또는 적어도 72시간 동안 지속되는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  8. 제1 항에 있어서, 미세구조의 적어도 일부는 기체로부터 분리될 수 있는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  9. 제1 항에 있어서, 치료제는 약물, 작은 분자, 펩티드 또는 단백질, 또는 백신으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  10. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 다수의 미세구조들 중 적어도 하나의 적어도 일부분 또는
    b) 미세구조들 사이의 기체의 제1 표면의 적어도 일부분
    중 적어도 하나에 적용된 접착제 코팅을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  11. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    기체를 통과하여 뻗어있고 다수의 미세구조들 중 적어도 일부의 미세구조 사이에 위치한 다수의 오프닝; 및
    기체 제2 표면의 적어도 일부분에 적용됨으로써 피부 위에 놓일 때 오프닝을 통하여 접착제가 대상의 피부와 접촉할 수 있는 접착제 코팅
    을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  12. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서, 미세구조의 적어도 일부는 대상 피부의 각질층을 침투하는 크기의 말단 부분과 대상의 피부를 침투하지 못하는 크기의 근위 부분을 가지는 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  13. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서, 수불용성인 생분해성 중합체는 (i) 1K Da 내지 10K Da의 분자량을 가지는 적어도 하나의 저분자량 중합체, 및 (ii) 50K Da 내지 300K Da의 분자량을 가지는 적어도 하나의 고분자량 중합체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  14. 제13 항에 있어서, 저분자량 중합체 대 고분자량 중합체의 비가 4:1인 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
  15. 제1 항 내지 제9 항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스 중의 치료제 대 수불용성인 생분해성 중합체의 비가 1:2 내지 1:25인 것을 특징으로 하는 미세구조 장치.
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