KR102570928B1

KR102570928B1 - 입자 부착형 마이크로니들 및 이를 이용한 제조방법

Info

Publication number: KR102570928B1
Application number: KR1020220002903A
Authority: KR
Inventors: 박정환; 최정은; 신유라
Original assignee: 주식회사 쿼드메디슨
Priority date: 2022-01-07
Filing date: 2022-01-07
Publication date: 2023-08-28
Anticipated expiration: 2042-01-07
Also published as: JP7405471B2; JP2023101406A; US20230218875A1; KR20230107019A; EP4209246A1

Abstract

본 발명은 고체상 약물을 탑재한 입차 부착형 마이크로니들 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 제조방법은 마이크로니들(10), 접착층(11), 고체상 약물 입자(22), 필름(21) 및 코팅 well(20)의 구성 요소를 포함한다.

Description

입자 부착형 마이크로니들 및 이를 이용한 제조방법 {Particle attached microneedle and manufacturing method using the same}

본 발명은 입자 부착형 마이크로니들 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 활성물질을 함유한 직경 10μm 이하의 고체상 입자가 부착된 마이크로니들 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

종래 마이크로니들 제작방법에는 용해되지 않는 마이크로니들 위에 약물을 함유한 액상제형을 침지 코팅(dip-coating)하여 탑재하거나 마이크로니들 몰드에 약물이 함유된 몰딩용액을 채워 넣고 이를 건조시켜 용해성 마이크로니들의 형태로 제작하는 방법이 있다. 하지만 코팅용액 또는 몰딩용액을 준비하는 과정에서 약물을 액상 형태로 변형해야 하며 정량의 약물이 포함된 용액을 마이크로니들에 탑재하기 위하여 적절한 점도 및 조성을 설정해야 한다. 이와 같이 약물을 액상 형태로 준비하는 과정에서는 활성물질이 변성되거나 활성물질의 낮은 용해도로 인하여 액상제형으로 준비하는 것에 어려움이 따른다.

한국 등록특허공보 제10-1785766호, "코팅 마이크로니들의 생산 방법 및 그 방법에 의하여 생산된 코팅 마이크로니들"

본 발명의 일 목적은 통상적인 주사와 다르게 니들의 길이가 짧은 마이크로니들을 통하여 표피층과 진피층에 활성물질을 전달할 수 있는 마이크로니들 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 마이크로니들에 약물 입자를 코팅하여 환자의 주사에 대한 거부감을 최소화하며 환자의 투여 순응도를 높일 수 있는 마이크로니들 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 액상제형으로 변경 없이 고체상의 약물 입자를 부착한 마이크로니들 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일 실시예에 따른 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법은 마이크로니들에 접착성 용액으로 1차 코팅하여 접착층을 형성하는 단계; 및 상기 접착층이 형성된 마이크로니들을 고체상의 약물 입자가 채워진 코팅 웰(well)에 침지코팅(dip-coating)하여 상기 접착층 상에 상기 고체상 약물 입자를 2차 코팅하는 단계;를 포함한다.

일 실시형태에 따르면, 상기 고체상의 약물 입자를 상기 코팅 웰(well)에 채우기 전에, 상기 코팅 웰(well) 상에 필름을 위치시켜 상기 고체상 약물을 분산시키는 단계를 더 포함할 수 있다.

일 실시형태에 따르면, 상기 고체상 약물 입자를 2차 코팅하는 단계 후, 상기 2차 코팅된 고체상 약물 입자 간의 공극을 제어하는 단계를 더 포함할 수 있다.

일 실시형태에 따르면, 상기 고체상 약물 입자 간의 공극을 제어하기 위해 상기 고체상 약물 입자로 2차 코팅된 마이크로니들에 에어 컴프레서(air compressor)로 처리할 수 있다.

일 실시형태에 따르면, 상기 고체상 약물 입자 간의 공극을 제어하기 위해 상기 고체상 약물 입자로 2차 코팅된 마이크로니들을 퍼프(puff)에 침지코팅(dip-coating)할 수 있다.

일 실시형태에 따르면, 상기 고체상 약물 입자 간의 공극을 제어하기 위해 상기 고체상 약물 입자로 2차 코팅된 마이크로니들을 폴리디메틸실록산 몰드(PDMS mold)에 압축(press)할 수 있다.

일 실시형태에 따르면, 상기 접착성 용액은 이형제 경화성 물질 및 경화제를 포함하며, 상기 이형제 경화성 물질은 폴리디메틸실록산(Polydimethylsiloxane, PDMS) 또는 의료용 에폭시 본드이고, 상기 경화제는 실리콘 엘라스토머 경화제(slicone elastomer curing agent) 또는 하드너(hardener)일 수 있다.

일 실시형태에 따르면, 상기 접착성 용액을 구성하는 상기 이형제 경화성 물질 및 상기 경화제의 중량 비율은 40:1 내지 30:1 일 수 있다.

일 실시형태에 따르면, 상기 접착성 용액은 일형제 경화성 물질을 포함하며,

상기 일형제 경화성 물질은 폴리에틸렌글라이콜(Polyethyleneglycol, PEG), 폴리에틸렌옥사이드(Polyethylene oxide, PEO), 밀랍(Beewax), 트리글리세라이드(Triglyceride) 및 UV 경화성 의료용 에폭시 레진으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.

일 실시형태에 따르면, 상기 접착성 용액은 접착물질 및 용매를 포함하며, 상기 접착물질은 백당(Sugar)2-20%, 포도당(Glucose)25-50%, 전분(Starch) 1-4%, 젤라틴(Gelatin)1-4%, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐 (Carboxymethylcellulose, CMC-Na)1-4%, 아라비아 고무2-5%, 셀룰로오스 유도체 (Cellulose derivative)(하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose, HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hyhydroxypropylmethylcellulose, HPMC)1-4%, 메틸셀룰로오스(MC, methyl cellulose), 에틸셀룰로오스(Ethyl cellulose)0.5-2%), 폴리바이닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP)2-5%, 시아노아크릴레이트 (cyanoacrylate), 섬유소 접착제 (fibrin glue), 단백질계 접착제(protein glue), 폴리에틸렌글리콜 하이드로겔 실란트(PEG hydrogel sealant) 및 홍합 접착 단백질 (mussel adhesive protein)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이고, 상기 용매는 물 또는 유기용매일 수 있다.

일 실시형태에 따르면, 상기 마이크로니들의 원료물질은 폴리젖산(poly(lactic acid)), 폴리L-젖산(poly(L-lactic acid)), 폴리글리콜라이드(poly(glycolic acid)), 폴리젖산-글리콜산 공중합체 (poly(lactic-co-glycolic acid)), 환형 올레핀 공중합체 (cyclic olefin copolymer), 폴리카보네이트(polycarbonate), 나일론(nylon), 폴리에틸렌(polyethylene) 및 폴리프로필렌(polypropylene)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 생분해성 고분자일 수 있다.

일 실시형태에 따르면, 마이크로니들의 길이는 50μm 내지 1,000μm 일 수 있다.

일 실시형태에 따르면, 상기 고체상 약물 입자의 활성물질은 인터페론, 에리스로포이에틴(EPO), 난포자극호르몬(FSH), 부갑상선호르몬(PTH), 과립구 대식세포 집락 자극인자(G-CSF), 과립백혈구-대식세포 집락 자극인자(FM-CSF), 인간 융모성 고나도트로핀, 황체 호르몬, 칼시토닌, 글루카곤, GNRH 길항제, 인슐린, 인간 성장 호르몬(GHD), 테스토스테론, 리도카인 디클로페낙, 옥시부틴닌, 케토프로펜, 알렌드로네이트(Alendronate), 에나프릴 말레이트, 페닐프로판올아민, 크로몰린, 이소트레티노인, 옥시토신, 파록세틴, 플루르비프로펜, 세르탈린, 벤라팍신, 류프롤리드, 리스페리돈, 갈란타민, 에녹사프린, 에타너셉트, 펜타닐, 필그라스틴, 헤파린, 부갑상선 호르몬(PTH), 소마트로핀, 수마트립탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나를 포함하거나, A형, B형 및 C형 간염, HIV, 인플루엔자, 이프테리아, 파상풍, 백일해, 라임병, 공수병, 폐렴구균, 황열병, 콜레라, 백시니아, 결핵, 풍진, 홍역, 볼거리, 로타바이러스, 보툴리누스균, 헤르페스 바이러스 중 어느 하나를 포함하는 백신 및 보톡스 독소로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 입자 부착형 마이크로니들은 마이크로니들에 접착성 용액으로 1차 코팅하여 접착층을 형성하는 단계 및 상기 접착층이 형성된 마이크로니들을 고체상의 약물 입자가 채워진 코팅 웰(well)에 침지코팅(dip-coating)하여 상기 접착층 상에 상기 고체상 약물 입자를 2차 코팅하는 단계;에 따라 제조된다.

본 발명의 일 실시예에 따른 입자 부착형 마이크로니들은 마이크로니들에 접착성 용액으로 1차 코팅하여 접착층을 형성하는 단계; 및 상기 접착층 상에 마이크로 체(micro sieve)로 상기 고체상 약물 입자를 분산시켜 상기 접착층 상에 상기 고체상 약물 입자를 2차 코팅하는 단계;를 포함한다.

일 실시형태에 따르면, 상기 고체상 약물 입자를 2차 코팅하는 단계 후, 상기 2차 코팅된 약물 입자 간의 공극을 제어하는 단계를 더 포함할 수 있다.

일 실시형태에 따르면, 상기 약물 입자 간의 공극을 제어하기 위해 상기 약물 입자로 2차 코팅된 마이크로니들에 에어 컴프레서(air compressor)로 처리할 수 있다.

일 실시형태에 따르면, 상기 약물 입자 간의 공극을 제어하기 위해 상기 약물 입자로 2차 코팅된 마이크로니들을 퍼프(puff)에 침지코팅(dip-coating)할 수 있다.

일 실시형태에 따르면, 상기 약물 입자 간의 공극을 제어하기 위해 상기 약물 입자로 2차 코팅된 마이크로니들을 폴리디메틸실록산 몰드(PDMS mold)에 압축(press)할 수 있다.

일 실시형태에 따르면, 상기 접착성 용액은 이형제 경화성 물질 및 경화제를 포함할 수 있다.

일 실시형태에 따르면, 상기 접착성 용액은 일형제 경화성 물질을 포함할 수 있다.

일 실시형태에 따르면, 상기 접착성 용액은 접착물질 및 용매를 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 입자 부착형 마이크로니들은 접착성 용액으로 마이크로니들을 코팅하여 접착층을 형성하는 단계; 및 상기 접착층 상에 마이크로 체(micro sieve)로 상기 고체상 약물 입자를 분산시켜 상기 접착층 상에 상기 고체상 약물 입자를 2차 코팅하는 단계;에 따라 제조된다.

본 발명의 일 실시예에 따른 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법은 마이크로니들에 접착성 용액으로 1차 코팅하여 접착층을 형성하는 단계; 및 상기 접착층이 형성된 마이크로니들을 고체상의 약물 입자가 채워진 패트리 디쉬(petri dish)에 침지코팅(dip-coating)하여 상기 접착층 상에 상기 고체상 약물 입자를 2차 코팅하는 단계;를 포함한다.

본 발명의 일 실시예에 따른 입자 부착형 마이크로니들은 접착성 용액으로 마이크로니들을 코팅하여 접착층을 형성하는 단계; 및 상기 접착층이 형성된 마이크로니들을 고체상의 약물 입자가 채워진 패트리 디쉬(petri dish)에 침지코팅(dip-coating)하여 상기 접착층 상에 상기 고체상 약물 입자를 2차 코팅하는 단계;에 따라 제조된다.

본 발명에 따르면, 고형 약물 입자를 변형하지 않고 온전히 사용할 수 있다.

본 발명에 따르면, 고형 약물을 마이크로니들에 탑재 시 액상제형으로 약물 입자 외 추가적인 첨가제가 필요 없고, 건조과정도 필요 없으므로 약물 활성이 유지될 수 있다.

본 발명에 따르면, 마이크로니들 상의 약물 입자가 진피에 바로 전달되므로 약물의 용해, 용출 패턴에 첨가제가 영향을 미치지 않는다.

도 1a는 입자 부착형 마이크로니들 제조방법을 도시한 개략도이다.
도 1b는 다양한 입자 부착 방식을 나타내는 도면이다.
도 2는 사용된 입자를 나타내는 SEM 이미지(x900)이다.
도 3a는 침지코팅(dip-coating) 입자 부착 방식의 구성요소를 도시하는 사시도이다.
도 3b는 침지코팅(dip-coating) 입자 부착 방식의 개략도이다.
도 3c는 마이크로 체(micro-sieve)를 사용한 입자 부착 방식의 구성요소를 나타낸 사시도이다.
도 4a는 접착층이 형성된 마이크로니들의 실체 현미경 이미지이다.
도 4b는 마이크로니들의 접착층 형성 후 마이크로니들의 팁 끝부분에만 입자가 부착된 실체 현미경 이미지이다.
도 4c는 마이크로니들의 접착층 형성 후 마이크로니들 전체에 입자가 부착된 실체 현미경 이미지이다.
도 5a는 PLA 마이크로니들의 SEM 이미지이다(x43, side view).
도 5b는 PLA 마이크로니들의 SEM 이미지이다(x45, lateral view).
도 5c는 PLA 마이크로니들의 SEM 이미지이다(x40, top view).
도 5d는 접착층이 형성된 마이크로니들의 SEM 이미지이다(x45, side view).
도 5e는 접착층이 형성된 마이크로니들의 SEM 이미지이다(x50, lateral view).
도 5f는 접착층이 형성된 마이크로니들의 SEM 이미지이다(x40, top view).
도 5g는 마이크로니들의 팁 끝부분에만 입자가 부착된 마이크로니들의 SEM 이미지이다(x45, side view).
도 5h는 마이크로니들의 팁 끝부분에만 입자가 부착된 마이크로니들의 SEM 이미지이다(x50, lateral view).
도 5i는 마이크로니들의 팁 끝부분에만 입자가 부착된 마이크로니들의 SEM 이미지이다(x40, top view).
도 5j는 마이크로니들 전체에 입자가 부착된 마이크로니들의 SEM 이미지이다(x45, side view).
도 5k는 마이크로니들 전체에 입자가 부착된 마이크로니들의 SEM 이미지이다(x50, lateral view).
도 5l은 마이크로니들 전체에 입자가 부착된 마이크로니들의 SEM 이미지이다(x40, top view).
도 6a는 마이크로니들의 팁 끝부분에만 입자가 부착된 마이크로니들을 투여한 돼지 피부 표면 실체 현미경 이미지이다.
도 6b는 마이크로니들 전체에 입자가 부착된 마이크로니들을 투여한 돼지 피부 표면 실체 현미경 이미지이다.
도 7a는 마이크로니들의 팁 끝부분에만 입자가 부착된 마이크로니들의 돼지 피부 투여 전 SEM 이미지(x200)이다.
도 7b는 마이크로니들의 팁 끝부분에만 입자가 부착된 마이크로니들의 돼지 피부 투여 후 SEM 이미지(x200)이다. 표시된 부분의 접착층이 벗겨지지 않고 온전한 형태를 유지함을 확인할 수 있다.
도 8a는 접착층만 코팅된 마이크로니들을 투여한 돼지 피부 표면을 SEM으로 촬영한 이미지이다(x35).
도 8b는 마이크로니들의 팁 끝부분에만 입자가 부착된 마이크로니들 투여 후 돼지 피부 표면을 SEM으로 촬영한 이미지이다(x35).

이하 첨부 도면들 및 첨부 도면들에 기재된 내용들을 참조하여 본 발명의 실시예를 상세하게 설명하지만, 본 발명이 실시예에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 "포함한다(comprises)" 및/또는 "포함하는(comprising)"은 언급된 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자는 하나 이상의 다른 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.

본 명세서에서 사용되는 "실시예", "예", "측면", "예시" 등은 기술된 임의의 양상(aspect) 또는 설계가 다른 양상 또는 설계들보다 양호하다거나, 이점이 있는 것으로 해석되어야 하는 것은 아니다.

또한, '또는' 이라는 용어는 배타적 논리합 'exclusive or'이기보다는 포함적인 논리합 'inclusive or'를 의미한다. 즉, 달리 언급되지 않는 한 또는 문맥으로부터 명확하지 않는 한, 'x가 a 또는 b를 이용한다'라는 표현은 포함적인 자연 순열들(natural inclusive permutations) 중 어느 하나를 의미한다.

또한, 본 명세서 및 청구항들에서 사용되는 단수 표현("a" 또는 "an")은, 달리 언급하지 않는 한 또는 단수 형태에 관한 것이라고 문맥으로부터 명확하지 않는 한, 일반적으로 "하나 이상"을 의미하는 것으로 해석되어야 한다.

또한, 구성 요소 등의 부분이 다른 부분 "표면에", "위에" 또는 "상에" 있다고 할 때, 다른 부분의 바로 위에 있는 경우뿐만 아니라, 그 중간에 다른 구성 요소 등이 개재되어 있는 경우도 포함한다.

본 발명에 의하면 약물을 액체상이 아닌 고체상의 형태로 마이크로니들(microneedle)에 탑재하고자 한다. 대부분의 약물은 입자 형태로 준비되며, 여러 공정을 통해 고체상으로 제조된다. 따라서 기존의 "용액 코팅 혹은 몰딩 방식"을 이용한 마이크로니들은 마이크로니들의 제조를 위하여 약물은 용액상으로 준비되어야 한다. 용액상에서는 변성을 억제하는 안정화제 등의 부형제를 첨가해야 하므로 최종 제형의 변경이 발생한다. 더불어 약물 입자를 액체상으로 변경할 경우 원치 않는 활성 손실이 발생하거나 활성물질의 낮은 용해도로 인하여 약물을 액체상으로 준비하는 것이 어렵기도하다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 본 발명에서는 약물 혹은 약물을 함유한 제제를 액상으로의 변형 없이 마이크로니들에 탑재하여 피부 내로 전달하고자 한다.

이에 더하여, 기존의 고체상 약물을 마이크로니들에 탑재하는 방식은 마이크로니들의 내부에 약물 입자를 분산하거나 내포하는 식으로 이루어졌다. 이와 같은 경우에는 활성물질의 용출 특성이 마이크로니들의 구성물질에 의해 영향을 받는 문제점이 있다.

따라서 이러한 문제점을 해결하기 위하여 본 발명에서는 약물 입자의 용출 특성에 영향을 주지 않고 활성물질을 피부 내로 전달하기 위하여 "입자 부착형 방식"의 마이크로니들 제조방법에 대해 제시하고자 한다. 입자 부착형 방식은 점착력(접착력)을 가진 마이크로니들의 표면에 약물이 함유된 입자를 붙이는 것을 의미하며, 다른 용어로 "Dry powder coating process"라고 할 수 있다. 기존 "용액 코팅 방식"과 비교하였을 때 "입자 부착형 방식"의 장점 및 특징은 다음과 같다.

상기 입자 부착형 방식은 별도의 코팅 용액 준비 과정 없이 바로 마이크로니들의 표면에 고체상 입자를 코팅하므로 용액 코팅 방식에 비하여 코팅 과정이 매우 간단하다. 이때 약물 입자는 동결화제 혹은 고형화제와 같은 파우더(powder)를 활용하므로 제형 변경의 필요성이 없으며 이에 따라 식약처 인허가에 대한 접근이 용이하다. 추가적으로 코팅 부형제를 약물에 첨가하지 않으므로 제형 변경에 따른 방출 속도가 변경될 우려가 없다. 약물을 용액화하는 과정이 생략되므로 친수성, 소수성 약물의 여부에 관계 없이 입자를 마이크로니들에 코팅할 수 있고, 코팅 후 남은 파우더를 재활용할 수 있어 약물의 낭비를 줄일 수 있다. 또한 코팅 전 약물이 고형 상태이므로 공기 중에 오랜 시간 노출이 되어도 안정성이 유지되며, 약물 입자는 원래의 제형 그대로 미세입자화되어 마이크로니들 외부 표면에 물리적으로 부착되기 때문에 마이크로니들 패치(microneedle patch)를 피부에 부착 시 약물이 바로 체액에 노출되어 용출될 수 있다. 또한 약물에 증점제가 추가되지 않으므로 마이크로니들을 통하여 약물 투여 후 피부 내로 더 빠르게 흡수시킬 수 있다.

이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 상세하게 설명하기로 한다.

도 1a는 본 발명의 일 실시예에 따른 입자 부착형 마이크로니들 제작방법을 도시한 흐름도이다.

도 1a를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 입자 부착형 마이크로니들 제조방법은 마이크로니들 제조 후 두단계를 거쳐 진행되며, 첫번째 단계는 마이크로니들에 접착성 용액으로 1차 코팅하여 접착층을 형성하는 단계, 두번째 단계는 고체상의 약물 입자를 상기 접착층 상에 2차 코팅하여 부착하는 단계로 진행된다.

도 1b는 접착성 용액으로 마이크로니들에 1차 코팅을 하여 접착층을 형성하는 방법 및 마이크로니들 접착층에 약물입자 부착하는 방법을 나타낸 도면이다.

도 1b를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 입자 부착형 마이크로니들의 접착층을 형성하는 방법으로는 침지코팅(Dip-coating), 브러쉬 도말(Brush spreading) 및 스프레이 코팅(Spray coating) 중 하나를 선택할 수 있다. 다만, 실험의 번거로움이나 재현성 때문에 니들 전체에 접착층을 형성할 때는 주로 브러쉬 도말(Brush spreading) 방식이나 스프레이 코팅(Spray coating) 방식을 사용하고 니들 팁 끝부분에만 접착층을 형성할 때는 주로 코팅 웰(Well)을 사용하는 침지코팅(Dip-coating) 방식이 권장된다.

본 발명에서 코팅 웰(well)은 원기둥 형태의 용기를 의미하며, 원기둥 용기 상단의 일부에 하나의 크고 평평한 원형 홈이 파여있다. 다양한 깊이의 홈을 가진 코팅 웰(well) 중 원하는 깊이를 선택하여 홈 내부에 약물 입자나 접착성 용액을 채워넣어 원하는 높이로 니들 팁에 약물입자를 코팅하거나 원하는 높이로 니들 팁을 접착성 용액에 담지할 수 있게 된다. 도면 3a를 참고하면 코팅 웰(20)의 형상을 확인할 수 있다.

마이크로니들에 1차 코팅을 하여 접착층을 형성하는 방법 및 마이크로니들 접착층에 약물입자 부착하는 방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

먼저 마이크로니들에 1차 코팅을 하여 접착층을 형성하는 방법 중 브러쉬 도말(Brush spreading) 방식은 접착성 용액을 묻힌 붓으로 마이크로니들에 용액을 코팅하는 방식으로 얇게 코팅할 수 있다는 장점을 가지지만, 접착층이 코팅되는 높이를 조절하기가 어렵다는 단점이 있다. 스프레이 코팅(Spray coating)은 접착성 용액을 스프레이로 난사하여 코팅시키는 방식이며 얇게 코팅할 수 있다는 장점을 가지지만, 브러쉬 도말과 마찬가지로 접착층이 코팅되는 높이를 조절하기가 번거롭다는 단점이 있다. 침지코팅(Dip-coating) 방식은 접착층의 높이를 조절할 수 있는 장점을 가지지만 용액의 점도에 의존을 하기 때문에 니들에 접착층을 얇게 코팅하기가 어렵다는 단점이 있다.

이와 같이 접착성 용액으로 마이크로니들을 1차 코팅하여 접착층을 형성한 후에는 접착층 상에 약물입자로 2차 코팅한다. 먼저 브러쉬 도말 혹은 스프레이 코팅 방법을 이용하여 니들 전체에 접착층을 형성한 경우에는 (i)원하는 높이의 코팅 웰(well)에 고체상의 약물입자를 채운 후 접착층이 형성된 마이크로니들을 침지코팅(dip-coating)하여 약물입자를 2차 코팅함으로써 니들 팁(tip)에만 약물입자를 코팅시키거나 (ii)약물입자를 마이크로 체(micro seive)를 통해 마이크로니들에 흩뿌려(분산시켜) 마이크로니들 전체에 약물입자를 2차 코팅시키거나, (iii)패트리디쉬 상의 약물입자에 마이크로니들을 침지코팅(dip-coating)하여 니들 전체에 약물입자를 2차 코팅시키는 방법을 사용한다.

한편, 코팅 웰로 침지코팅하는 방법을 이용하여 니들 팁에만 1차 코팅하여 접착층을 형성한 경우에는, 니들 팁에만 접착층이 형성되어 있기 때문에 코팅 웰을 이용하여 약물 입자를 침지코팅하는 방식, 마이크로 체를 이용하여 약물입자를 분산시키는 방식, 페트리디쉬 이용하여 약물입자를 침지코팅하는 방식 중 어떤 방식을 사용하여도 니들 팁에만 약물입자를 2차 코팅시킬 수 있다.

이하, 전술된 마이크로니들 상에 고체상 약물 입자를 2차 코팅하는 세가지 방식으로 나누어 입자 부탁형 마이크로니들의 제조방법을 설명하기로 한다.

본 발명에 따르면 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법은 마이크로니들에 접착성 용액으로 1차 코팅하여 접착층을 형성하는 단계; 및 상기 접착층이 형성된 마이크로니들을 고체상의 약물 입자가 채워진 코팅 웰(well)에 침지코팅(dip-coating)하여 상기 접착층 상에 상기 고체상 약물 입자를 2차 코팅하는 단계;를 포함한다.

1차 코팅하여 접착층을 형성하는 단계를 진행하기 전, 생분해성 고분자를 재료로 마이크로니들을 제조 및 접착성 용액을 준비한다. 입자 부착형 마이크로니들은 패치 및 패치 상의 마이크로니들을 포함한다. 상기 패치는 원형으로 형성될 수 있고, 패치 위에 다수 개의 뾰족한 피라미드 형상의 마이크로니들 팁(tip)을 구비할 수 있다. 마이크로니들은 사람의 피부를 통하여 삽입될 수 있고, 피부에 투여된 후 마이크로니들에 코팅된 고체상 물질이 녹으면서 상기 물질이 피부 내로 전달될 수 있다.

마이크로니들의 원료물질인 상기 생분해성 고분자로는 폴리젖산(poly(lactic acid)), 폴리L-젖산(poly(L-lactic acid)), 폴리글리콜라이드(poly(glycolic acid)), 폴리젖산-글리콜산 공중합체 (poly(lactic-co-glycolic acid)), 환형 올레핀 공중합체 (cyclic olefin copolymer), 폴리카보네이트(polycarbonate), 나일론(nylon), 폴리에틸렌(polyethylene) 및 폴리프로필렌(polypropylene)으로 이루어진 군으로부터 하나 이상을 선택할 수 있다. 또한, 상기 마이크로니들의 길이는 50μm 내지 1,000μm이며, 바람직하게는 400μm 내지 1,000μm의 길이를 갖는다. 상기 마이크로니들의 길이는 니들이 피부의 표피층을 지나 진피층까지 도달할 정도의 적절한 길이를 나타낸다.

다음으로, 접착층을 형성(1차 코팅)하기 위한 방법으로 사용할 수 있는 접착성 용액은 다음과 같이 세 종류로 나눌 수 있다.

첫번째, 이형제 경화성 물질과 경화제 (이형제 경화성 물질은 경화성 수지, 경화제는 하드너),

두번째, 일형제 경화성 물질(일형제 경화성 물질은 액상의 경화성 수지),

세번째, 접착물질과 용매(접착물질은 고분자)이다.

약물입자를 접착층에 부착 시, 용매을 사용한 경우에는 용매가 잔류중인 상태이고, 경화성 물질을 사용한 경우에는 고분자 물질이 완전히 고형화되기 전의 상태로, 약물입자를 부착한 후 경화 과정을 완료한다.

첫번째로 이형제 경화성 물질과 경화제를 사용하는 경우,

이형제 경화성 물질과 경화제는 폴리디메틸실록산(Polydimethylsiloxane, PDMS)과 실리콘 엘라스토머 경화제(slicone elastomer curing agent, hardner), 의료용 에폭시 본드와 하드너(hardener)의 조합 등으로 사용한다.

두번째로 일형제 경화성 물질을 사용하는 경우,

일형제 경화성 물질은 별도의 경화제가 없어 일형제 경화성 물질을 마이크로니들에 코팅한 후 약물 입자를 부착하고, 온도(열) 또는 UV로 경화를 조절한다. 온도에 의해 경화가 조절되는 일형제는 폴리에틸렌글라이콜(Polyethyleneglycol, PEG), 폴리에틸렌옥사이드(Polyethylene oxide, PEO), 밀랍(Beewax), 트리글리세라이드(Triglyceride) 등이 있고, UV에 의해 경화가 조절되는 일형제에는 UV 경화성 의료용 에폭시 레진 등이 있다.

첫번째, 두번째 방법과 같이 경화성 물질을 사용하는 경우에는 경화성 물질을 녹이기 위한 용매가 별도로 필요하지 않으므로 부착하고자 하는 약물 입자가 친수성인지, 소수성인지에 제한을 받지 않는다.

세번째로 접착물질과 용매를 혼합하여 사용하는 경우, 용매가 물이면 접착물질은 백당(Sugar)2-20%, 포도당(Glucose)25-50%, 전분(Starch) 1-4%, 젤라틴(Gelatin)1-4%, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐 (Carboxymethylcellulose, CMC-Na)1-4%, 아라비아 고무2-5% 등이 사용될 수 있으며, 용매가 물이므로 소수성 약물을 부착할 때 적합하다. 용매가 에탄올 등의 유기용매이면 접착물질은 셀룰로오스 유도체 (Cellulose derivative)(하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose, HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hyhydroxypropylmethylcellulose, HPMC)1-4%, 메틸셀룰로오스(MC, methyl cellulose), 에틸셀룰로오스(Ethyl cellulose)0.5-2%), 폴리바이닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP)2-5%, 시아노아크릴레이트 (cyanoacrylate), 섬유소 접착제 (fibrin glue), 단백질계 접착제(protein glue), 폴리에틸렌글리콜 하이드로겔 실란트(PEG hydrogel sealant) 및 홍합 접착 단백질 (mussel adhesive protein) 등이 사용될 수 있으며, 마찬가지로 상기 %범위 내에서 접착성을 나타내고, 용매가 유기용매이므로 친수성 약물을 부착할 때 적합하다.

접착성 용액으로 이형제 경화성 물질 및 경화제를 사용하는 첫번째 경우에는, 이형제 경화성 물질과 경화제의 중량 비율을 40:1 내지 30:1로 혼합하여 제조한다. 바람직하게는 40:1로 혼합한다. 이형제 경화성 물질과 경화제의 비율이 30:1보다 묽게 혼합될 경우에는 접착성 용액의 접착력이 현저히 감소하여 접착 역할을 할 수 없게 된다. 접착성 용액을 사용하여 약물입자를 마이크로니들에 부착한 후 경화 과정을 진행하여 고체상의 약물입자를 마이크로니들에 코팅시킨다.

이형제 경화성 물질과 경화제 혹은 일형제 경화성 물질을 사용하는 경우에는, 상기 이형제 경화성 물질과 경화제 또는 일형제 경화성 물질을 마이크로니들에 침지코팅(Dip-coating) 또는 브러쉬 도말(Brush spreading) 또는 스프레이 코팅(Spray coating)하여 접착층을 형성한다.

접착층은 끈적한 점성을 가지므로 약물을 고체상의 입자 형태로 마이크로니들의 표면에 2차 코팅을 진행하기에 적합하다. 접착층 형성 후, 70℃ 오븐에서 1시간 혹은 상온에서 하루동안 경화시켜 접착층을 갖는 마이크로니들 패치를 얻는다. 또는 상기 일형제 경화성 물질로 자외선 경화성 수지(UV curable resin)를 사용한 후 자외선(UV)을 쬐어 접착층을 고형화시킬 수 있다.

입자 부착형 마이크로니들에 접착층을 형성한 후에는 마이크로니들을 고체상의 약물 입자가 채워진 코팅 웰(well)에 침지코팅(dip-coating)하여 상기 접착층 상에 상기 약물 입자를 2차 코팅하는 단계이며, 이 단계를 진행하기 위하여 약물 입자를 준비하고, 상기 약물 입자를 코팅 웰(well)에 채워 넣는 단계가 필요하다.

상기 단계를 진행하기 위하여 고체상의 약물을 증류수에 용해시킨 후 동결건조한다. 상기 동결건조된 약물을 막자사발로 분쇄한 후 마이크로 체(micro sieve)에 통과시켜 균일한 모양과 크기를 가진 약물 입자를 준비한다. 상기 마이크로 체(micro sieve)를 통과한 약물 입자는 직경 10μm 이하인 것을 대상으로 한다. 바람직하게는 상기 약물 입자는 직경 10nm 내지 10μm의 범위를 갖는다. 직경이 10μm를 초과하게 되면, 입자 부착형 마이크로니들을 피부에 투과시킬 때 약물입자가 밀려나갈 수 있다. 도 2는 약물입자를 900배율로 확대한 SEM 이미지로, 직경이 10μm 이하인 것을 확인할 수 있다.

상기 약물 입자의 활성물질로는 입자 직경이 10μm 이하인 고형화 화합물, 항체, 단백질 등의 약효 물질, 백신 등 약/의학적으로 인체 내 사용이 가능한 어떠한 물질일 수 있다. 상세하게는 상기 활성물질로 인터페론, 에리스로포이에틴(EPO), 난포자극호르몬(FSH), 부갑상선호르몬(PTH), 과립구 대식세포 집락 자극인자(G-CSF), 과립백혈구-대식세포 집락 자극인자(FM-CSF), 인간 융모성 고나도트로핀, 황체 호르몬, 칼시토닌, 글루카곤, GNRH 길항제, 인슐린, 인간 성장 호르몬(GHD), 테스토스테론, 리도카인 디클로페낙, 옥시부틴닌, 케토프로펜, 알렌드로네이트(Alendronate), 에나프릴 말레이트, 페닐프로판올아민, 크로몰린, 이소트레티노인, 옥시토신, 파록세틴, 플루르비프로펜, 세르탈린, 벤라팍신, 류프롤리드, 리스페리돈, 갈란타민, 에녹사프린, 에타너셉트, 펜타닐, 필그라스틴, 헤파린, 부갑상선 호르몬(PTH), 소마트로핀, 수마트립탄으로 이루어진 군으로부터 어느 하나를 선택하거나, A형, B형 및 C형 간염, HIV, 인플루엔자, 디프테리아, 파상풍, 백일해, 라임병, 공수병, 폐렴구균, 황열병, 콜레라, 백시니아, 결핵, 풍진, 홍역, 볼거리, 로타바이러스, 보툴리누스균 및 헤르페스 바이러스 중 어느 하나를 포함하는 백신 및 보톡스 독소로 이루어진 군으로부터 어느 하나를 선택할 수 있다.

제조된 균일한 크기의 약물 입자를 코팅 웰(well)에 채워 넣는 단계는 마이크로 체(micro sieve)를 이용하여 상기 약물 입자를 도말(spreading)함으로써 입자를 고르게 채워 넣는 방법; 코팅 웰(well)에 상기 약물 입자를 가득 넣은 후 수직방향으로 압력을 가하여 밀도 있게 채워 넣는 방법; 및 휘발성이 좋고 상기 약물 입자를 녹이지 않는 유기용매에 분산시켜 코팅 웰(well)에 채워 넣은 후 유기용매를 증발시켜 입자만 남게 만드는 방법; 중 하나를 선택하여 수행한다.

상기 코팅 웰(well)에 고체상의 약물 입자를 채워 넣는 단계에서 입자가 평평하게 채워 넣어지지 않을 경우에는 상기 단계를 수행하기 전에 이형제 경화성 물질 및 경화제를 경화시켜 필름을 제조한 후, 상기 필름을 코팅 웰(well) 상에 위치시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 필름을 구성하는 이형제 경화성 물질 및 경화제는 상기 마이크로니들 표면의 접착층을 형성하기 위한 접착성 용액을 구성하는 이형제 경화성 물질 및 경화제와 동일한 군으로부터 선택된 어느 하나의 물질을 사용할 수 있다. 즉, 상기 필름은 필름 상의 고체상 약물입자가 고르게 분산되도록 하고, 고체상 약물입자가 접착력이 낮은 지점에서 높은 지점으로 전달되도록 하기 위하여 필름의 접착력이 마이크로니들에 1차 코팅한 접착층보다 낮다는 조건을 만족하면 된다.

상기 필름을 구성하는 이형제 경화성 물질 및 경화제는 10:1의 중량 비율을 가진다. 상기 10:1의 비율보다 이형제 경화성 물질을 많이 혼합하면 약물 입자가 혼합 용액 상에 고르게 분산되지 않은 상태에서 필름에 부착되어 버리는 문제가 있으며, 상기 중량 비율이 접착층을 구성하는 이형제 경화성 물질 및 경화제의 중량 비율보다 커지게 되면, 약물 입자에 대한 접착층의 접착력이 필름의 접착력보다 커져 필름 상의 약물 입자를 마이크로니들 표면에 전달하지 못하는 문제가 있다.

상기 필름을 코팅 웰(well)에 위치시킨 후 입자를 채워 넣고 침지코팅(dip coating)을 진행하면 약물 입자를 보다 고르게 분산시켜 채워 넣을 수 있다. 이는 소수성 약물의 경우, 입자 크기가 작으면 정전기가 발생하여 코팅 웰에 약물입자를 채워 넣었을 때 입자가 뭉치는 경향이 발생하는데, 상기와 같이 필름이 깔린 코팅 웰 상에 약물입자를 도포할 경우 정전기가 덜 발생하여 약물입자가 고르게 분산 및 코팅될 수 있는 것이다.

상기 필름은 접착층과 마찬가지로 70℃ 오븐에서 1시간 혹은 상온에서 하루동안 경화시켜 제조하며, 접착력을 갖지만 접착층보다 접착물질의 비율이 적고 점성이 작다. 따라서 접착 필름 상에 위치한 고체상 약물 입자는 마이크로니들 상의 접착층으로 전달될 수 있다.

그 다음은 접착층이 형성된 마이크로니들에 고체상 약물 입자를 2차 코팅하는 단계이다. 이 단계는 상술한대로 동결 건조된 약물 입자 또는 상기 약물 입자 및 필름을 평평하게 채워 넣은 코팅 웰(well)에 접착층이 형성된 마이크로니들 패치를 침지코팅(dip-coating)하여 니들 팁에 약물 입자를 고르게 코팅함으로써 수행된다.

고체상 약물 입자를 2차 코팅하는 단계 이후에 약물 입자 간 공극을 제어하는 단계를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 마이크로니들에 부착된 약물 입자 간 공극이 제어된다는 의미는 약물 입자 사이의 거리를 감소시킴을 의미한다.

약물 입자를 마이크로니들에 코팅한 후 상기 약물 입자 간의 공극을 제어하는 방법으로 상기 마이크로니들에 에어 컴프레서(air compressor)로 처리하는 방법; 상기 마이크로니들을 퍼프(puff)에 침지코팅(dip-coating)하는 방법; 및 상기 마이크로니들을 폴리디메틸실록산 몰드(PDMS mold)에 압축(press)하는 방법; 중 하나를 선택한다.

구체적으로, 마이크로니들에 에어 컴프레서로 처리하는 방법은 입자 부착형 마이크로니들에 에어를 분사하는 방법이다. 이 과정을 거치면 접착층에 접착력 없이 정전기로만 붙어 있던 약물입자는 에어에 의해 제거가 되고, 마이크로니들에 밀착되지 않은 상태이거나 입자 간 공극이 큰 형태로 접착층과 접착력을 형성하고 있던 약물입자들은 에어에 의해 접착층에 제대로 부착되는 과정을 통하여 입자 사이의 공극들을 감소시킬 수 있다.

마이크로니들을 퍼프(puff)에 침지코팅(dip-coating)하는 방법에서 퍼프는 스펀지처럼 내부에 공극이 있는 다공성 구조체로, 에어 컴프레서를 처리하지 않은 입자 부착형 마이크로 니들을 퍼프에 누르면 약물입자 간 공극이 크게 형성되어 있던 것이 퍼프에 의해 다져지며 입자 간의 거리를 감소시킬 수 있다.

마이크로니들을 폴리디메틸실록산 몰드(PDMS mold)에 압축(press)하는 방법에서 PDMS mold는 마이크로니들(10)을 제조하기 위해 사용된 PDMS 음각 몰드를 말한다. 마이크로니들(10)과 PDMS 몰드의 크기와 모양이 딱 들어맞게 되므로 에어 컴프레서를 처리하지 않은 입자 부착형 마이크로 니들을 PDMS 몰드의 음각 부분에 들어맞게 결합시키면 약물입자가 다져지며 입자 간 공극이 감소하는 효과를 나타낸다.

상기 약물 입자 간의 공극을 제어하는 단계를 통해 고체상 약물 입자는 마이크로니들의 표면에 더 얇고 고르게 코팅될 수 있다. 이와 같은 제조방법을 통하여 마이크로니들에 접착성 용액으로 1차 코팅하여 형성된 접착층 및 접착층 상에 고체상의 약물 입자로 2차 코팅한 층을 포함하는 입자 부착형 마이크로니들이 제조된다. 마찬가지로 상기 입자 부착형 마이크로니들은 2차 코팅된 고체상 약물의 입자 간 공극이 제어된 상태이다. 공극을 제어하게 되면 같은 면적대비 많은 양의 약물입자가 부착될 수 있으며, 마이크로니들 표면에 약물입자가 더 가까이 부착되기 때문에 피부에 가할 때 입자가 밀려날 위험을 줄일 수 있다.

본 발명에 따른 입자 부착형 마이크로니들은 약물 입자를 마이크로니들 상에 코팅하므로 상기 입자 사이즈 조절을 통해 원하는 용해 속도를 결정할 수 있다. 한편 기존의 마이크로니들 코팅 방법은 코팅용 액상제제를 만들기 위하여 고체상 약물 입자에 추가적으로 안정화제, 증점제, 부형제 등의 첨가제를 넣어 용액상으로 만드는 제형 변경을 해야한다. 하지만 본 발명에 따라 입자 자체를 마이크로니들 상에 코팅하면 이러한 제형 변경 과정이 필요 없기 때문에 보다 간단하게 마이크로니들 코팅을 진행할 수 있으며, 원하는 약물을 제형 변경 없이 그대로 전달할 수 있다. 더불어 고체상 약물을 버퍼에 녹여 코팅용 액상제제를 만드는 액상화 과정이 필요 없으므로 해당 약물의 친수성, 친유성에 관계없이 입자 코팅을 진행할 수 있다는 장점이 있다.

도 3a는 본 발명의 일 실시예에 따른 침지코팅(dip- coating) 방식을 이용한 입자 부착형 마이크로니들의 구성요소를 도시한 사시도이다. 도 3a를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 고체상 약물 입자가 탑재된 마이크로니들 제조방법은 마이크로니들 (10), 접착층(11), 고체상 약물 입자(22), 필름(21) 및 코팅 웰(well)(20)의 구성 요소들을 포함한다.

마이크로니들에 접착성 용액으로 1차 코팅하여 접착층을 형성하는 단계를 통해 접착성 용액을 마이크로니들(10)에 침지코팅(Dip-coating) 혹은 브러쉬 도말(Brush spreading) 혹은 스프레이 코팅(Spray coating)하고, 70℃ 오븐에서 1시간 혹은 상온에서 하루동안 경화시킨다. 경화된 접착층(11)은 마이크로니들(10) 표면에 1차 코팅되고 상기 접착층(11)은 후에 고체상 약물 입자(22)에 대하여 접착력을 나타낸다. 접착층이 형성된 마이크로니들을 고체상의 약물 입자가 채워진 코팅 웰(well)에 침지코팅(dip-coating)하여 상기 접착층 상에 상기 약물 입자를 2차 코팅하는 단계에서 먼저 필름(21)을 코팅 well(20) 상에 위치시킨한다. 상기 필름(21)으로 인해 10μm 이하의 고체상 약물 입자(22)는 코팅 웰(well)(20)에 골고루 배치될 수 있다. 이후 상기 약물 입자를 코팅하는 과정에서 접착층이 형성된 마이크로니들을 상기 약물 입자(22)가 도포된 코팅 웰(well)(20)에 침지코팅(dip-coating)하면 고체상 약물 입자(22)는 제형 변화없이 고체상 그대로 마이크로니들(10)에 2차 코팅된다.

도 3b는 침지코팅(dip-coating) 약물입자 부착 방식의 개략도로, 도 3a의 마이크로니들(10)및 접착층(11)을 합치고, 약물 입자(22), 필름(21) 및 코팅 웰(well)(20)을 합친 형태을 도시한 것이다.

도 3c는 마이크로 체(micro sieve) 약물입자 부착 방식을 구성하는 요소를 나타낸 사시도이다.

도 4a는 접착층이 형성된 마이크로니들의 실체 현미경 이미지이며, 우측 하단의 스케일 바는 500μm를 나타낸다.

도 4b는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로니들 제조방법에 의하여 생성된 고체상의 약물 입자가 니들 팁 끝부분에만 부착된 마이크로니들의 형상을 도시한 도면으로, 실체 현미경 이미지이며, 배율은 120배이다. 도 3b를 참조하면, 마이크로니들을 코팅 웰(well) 상에 위치한 고체상 약물 입자(22)에 담가 침지코팅(dip-coating)한 것으로 고체상의 약물 입자가 고체 결정 그대로 마이크로니들의 니들 팁 끝부분에 탑재된 것을 확인할 수 있다. 2차 코팅 시 침지코팅 방식을 이용하면, 약물입자를 코팅시키고자 하는 니들 팁의 높이를 결정할 수 있다는 장점이 있다.

이와 같이 형성된 입자 부착형 마이크로니들은 고체상 약물 입자를 별도의 캡슐에 내재화하지 않고 마이크로니들의 표면에 노출시켜 부착하므로 마이크로니들 을 피부에 찔렀을 때 표피나 진피에 약물이 바로 전달될 수 있다는 이점을 가진다. 즉, 고체상 약물 입자가 다른 첨가제에 의해 캡슐화되지 않아 약물의 용해, 용출 패턴에 영향을 주지 않는다.

본 발명에 따르면 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법은 마이크로니들에 접착성 용액으로 1차 코팅하여 접착층을 형성하는 단계; 및 상기 접착층 상에 마이크로 체(micro sieve)로 상기 고체상 약물 입자를 분산시켜 상기 접착층 상에 상기 고체상 약물 입자를 2차 코팅하는 단계;를 포함한다.

세번째, 접착물질과 용매(접착물질은 고분자)이다.

약물입자를 접착층에 부착 시, 용매를 사용한 경우에는 용매가 잔류중인 상태이고, 경화성 물질을 사용한 경우에는 고분자 물질이 완전히 고형화되기 전의 상태로, 약물입자를 부착한 후 경화 과정을 완료한다.

첫번째로 이형제 경화성 물질과 경화제를 사용하는 경우,

두번째로 일형제 경화성 물질을 사용하는 경우,

일형제 경화성 물질을 사용하는 경우에는, 상기 이형제 경화성 물질과 경화제 또는 일형제 경화성 물질을 마이크로니들에 침지코팅(Dip-coating) 또는 브러쉬 도말(Brush spreading) 또는 스프레이 코팅(Spray coating) 하여 접착층을 형성한다.

2차 코팅을 위한 고체상 약물 입자를 준비하기 위해 고체상의 약물을 증류수에 용해시킨 후 동결건조한다. 상기 동결건조된 약물을 막자사발로 분쇄한 후 마이크로 체(micro sieve)에 통과시켜 균일한 모양과 크기를 가진 약물 입자를 준비한다. 상기 마이크로 체(micro sieve)를 통과한 약물 입자는 직경 10μm 이하인 것을 대상으로 한다. 바람직하게는 상기 약물 입자는 직경 10nm 내지 10μm의 범위를 갖는다. 직경이 10μm를 초과하게 되면, 입자 부착형 마이크로니들을 피부에 투과시킬 때 약물입자가 밀려나갈 수 있다. 도 2는 약물입자를 900배율로 확대한 SEM 이미지로, 직경이 10μm 이하인 것을 확인할 수 있다.

본 발명에 따르면 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법은 마이크로니들에 접착성 용액으로 1차 코팅하여 접착층을 형성하는 단계; 및 상기 접착층이 형성된 마이크로니들을 고체상의 약물 입자가 채워진 패트리 디쉬(petri dish)에 침지코팅(dip-coating)하여 상기 접착층 상에 상기 고체상 약물 입자를 2차 코팅하는 단계;를 포함한다.

세번째, 접착물질과 용매(접착물질은 고분자)이다.

첫번째로 이형제 경화성 물질과 경화제를 사용하는 경우,

두번째로 일형제 경화성 물질을 사용하는 경우,

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 이하 준비예, 비교예 및 실시예에서는 고체상 약물입자를 고체상 파우더로 대신하였다.

[준비예 1] 고체상 파우더 입자 제조

실리카 및 옥수수전분을 함유한 고체상의 파우더를 준비한다.

상기 파우더를 100mg/mL의 농도로 3차 증류수에 용해시킨 후 동결건조한다.

상기 동결건조된 파우더를 막자사발로 분쇄한 후 메쉬(mesh) 사이즈가 10μm인 마이크로 체(micro sieve)에 통과시켜 균일한 모양과 크기를 가진 파우더 입자를 제조한다.

도 2는 제조예의 파우더 입자를 900배율의 SEM(주사전사현미경)을 이용하여 관찰한 이미지이며, 이를 참고하면 파우더 입자의 평균 직경은 7.5 ± 2.52μm인 것으로 확인된다.

[준비예 2] PDMS 필름 제조

PDMS: 실리콘 엘라스토머 경화제(Silicone elastomer curing agent)를 10:1의 중량 비율로 혼합 후 진공 상태에 10분 간 두어 기포를 제거한 후 평평한 틀에 부어 진공 상태에 5분 간 두어 기포를 제거한다.

상기 틀을 70℃의 오븐에 40분동안 1차 경화시킨 후 식혀 필름을 제조한다.

1차 경화된 상기 필름을 상기 틀에서 분리하여 190℃ 오븐에 10분 동안 2차 경화시킨다.

[비교예] PDMS로 1차 코팅된 PLA 마이크로니들 제조

상기 금형 몰드로 본 뜬 PDMS 몰드에 PLA 펠렛(Poly lactic acid pellet) 3개를 올려 놓고 190℃ 오븐에 60분 간 녹인다. 이후 PLA를 식히며 일정한 힘을 가하여 눌러주는 과정을 3번 반복한 후 PLA를 몰드에서 제거하면 피라미드 형의 니들 팁이 145개이고, 패치 직경이 1.2cm인 PLA 마이크로니들이 제작된다.

PDMS:경화제를 40:1의 중량 비율로 혼합하여 접착성 용액을 제조한 후, 붓을 이용하여 접착성 용액을 상기 PLA 마이크로니들에 도포한다(브러쉬 도말, brush spreading).

상기 접착성 용액이 도포된 PLA 마이크로니들을 70℃ 오븐에서 60분 동안 경화시킨 후 식혀 접착층으로 1차 코팅된 마이크로니들을 제조한다.

도 3b에서 니들을 확대한 부분을 참고하면 니들 표면에 접착층이 코팅된 모습을 확인할 수 있다. 이를 실체 현미경 이미지로 촬영하여 도 4a에 나타내었다.

[실시예 1] 마이크로니들에 파우더 코팅 - 니들 전체

패트리 디쉬(petri dish)에 준비예 1에서 제조한 파우더를 채운 후 비교예에서 제조한 마이크로니들을 완전히 담가 2차 코팅한다.

코팅된 마이크로니들의 10cm 거리에서 에어 컴프레서 바람을 이용하여 상기 마이크로니들의 4면 모두에 각각 3초간 분사하여 여분의 파우더를 날려 니들이 위치한 패치 표면을 포함한 마이크로니들 전체가 파우더 코팅된 마이크로니들을 제조한다.

[실시예 2] 마이크로니들에 파우더 코팅 - 니들 팁 끝부분

300μm 깊이의 코팅 웰 상에 준비예 2에서 제조한 PDMS 필름을 위치시킨 후 준비예 1에서 제조한 파우더를 평평하게 채워 넣는다. 마이크로 스케일(micro scale)의 코팅 장비를 이용하여 비교예에서 제조한 마이크로니들에 파우더를 2차 코팅하면 니들 팁 끝부분에만 파우더 코팅된 마이크로니들이 제조된다.

상기 비교예, 실시예 1 및 실시예 2를 정리하면 하기 표 1과 같다.

구분	비교예	실시예 1	실시예 2
1차 PDMS 코팅	O	O	O
2차 파우더 코팅	X	니들 팁 끝부분	니들 전체

도 5a 내지 도 5c는 비교예에서 1차 접착층 코팅을 하기 전의 PLA 마이크로니들의 SEM 이미지이다. 이 중 도 5a는 43배율로 관찰한 정면 사시도, 도 5b는 45배율로 관찰한 측면 사시도, 도 5c는 40배율로 관찰한 평면 사시도이다. 상기 마이크로니들의 팁은 피라미드 형태를 가지며, 길이 700μm, 하단 너비 500μm, 니들 팁 사이의 간격은 280μm이다.

도 5d 내지 도 5f는 비교예에서 1차 접착층 코팅을 한 후의 마이크로니들 SEM 이미지이다. 이 중 도 5d는 45배율로 관찰한 정면 사시도, 도 5e는 50배율로 관찰한 측면 사시도, 도 5c는 40배율로 관찰한 평면 사시도이다. 도면을 참고하면 40:1의 PDMS 접착층 코팅이 균일하게 이루어진 것을 확인할 수 있다.

도 5g 내지 도 5i는 비교예에서 1차 접착층 코팅을 한 후, 니들 팁 끝부분만 2차 입자 코팅을 완료한 마이크로니들의 SEM 이미지이다. 이 중 도 5g는 45배율로 관찰한 정면 사시도, 도 5h는 50배율로 관찰한 측면 사시도, 도 5i는 40배율로 관찰한 평면 사시도이다. 도면을 참고하면 PDMS 접착층 위로 니들 팁 끝부분에만 입자 코팅이 균일하게 이루어진 것을 확인할 수 있다.

도 5j 내지 도 5k는 비교예에서 1차 접착층 코팅을 한 후, 니들 전체에 2차 입자 코팅을 완료한 마이크로니들의 SEM 이미지이다. 이 중 도 5j는 45배율로 관찰한 정면 사시도, 도 5j는 50배율로 관찰한 측면 사시도, 도 5k는 40배율로 관찰한 평면 사시도이다. 도면을 참고하면 PDMS 접착층 위로 니들 전체에 입자 코팅이 균일하게 이루어진 것을 확인할 수 있다.

[실험예]

냉동된 돼지 피부(full skin)를 상온에서 1시간동안 해동시킨 후 못을 이용하여 나무 판에 돼지 피부를 평평하게 고정시킨다.

상기 돼지 피부 위에 니들 전체가 파우더 코팅된 마이크로니들(실시예 1)과 니들 팁 끝부분에만 파우더 코팅된 마이크로니들(실시예 2)을 올리고 40N 내지 50N의 수직힘을 가한다.

이하에서는 상기 실험예를 이용하여 실험한 결과를 나타내었다.

<투과도>

마이크로니들을 핀셋으로 제거하고, 마이크로니들을 올려두었던 피부에 0.4%의 트리판 블루 솔루션(Trypan Blue Solution) 10 μL를 마이크로피펫으로 도포하여 염색한다.

10분이 경과하면 PBS 완충액(Phosphate-buffered　saline buffer)을 묻힌 면봉으로 트리판 블루 솔루션을 닦아낸다.

염색된 피부 표면을 광학 현미경으로 촬영한다. 이 과정을 5번 반복하여 샘플 1~5를 제작한다.

전체 니들의 개수(145개)를 100%로 하였을 때 투과된 구멍의 수를 세어 %로 나타낸 결과를 하기 표 2 및 표 3에 나타내었다.

PDMS 접착층 1차 코팅 + 니들 팁 끝부분에 입자 부착

샘플 번호	1	2	3	4	5	평균(%)	표준 편차
투과도(%)	100	100	100	100	100	100	0.00

PDMS 접착층 1차 코팅 + 니들 전체에 입자 부착

표 2는 실시예 1을 대상으로 하였으며, 이를 돼지 피부에 가하였을 때 모든 샘플에서 투과도는 100%이다. 도 6a를 참고하면 샘플 1번이 피부에 투과한 모습을 확인할 수 있다.

표 3은 실시예 2를 대상으로 하였으며, 이를 돼지 피부에 가하였을 때 모든 샘플에서 투과도는 마찬가지로 100%이다. 도 6b를 참고하면 샘플 1번이 피부에 투과한 모습을 확인할 수 있다.

위의 두 가지 입자 부착 방식을 비교하여 보았을 때, 두 경우 모두 100%의 피부 투과율을 보였다. 따라서 실시예 1, 2를 통해 제조된 입자 부착형 마이크로니들은 피부의 각질층을 투과하여 표피층 또는 진피층을 타겟으로 약물을 전달하기에 충분한 강도와 날카로움(sharpness)을 가졌음을 알 수 있다.

< 마이크로니들 접착층의 벗겨짐 정도>

도 7a 및 도 7b는 실시예 1(니들 팁 끝부분에만 파우더 코팅)를 대상으로 1차 코팅된 부착층의 벗겨짐 정도를 SEM(주사전자현미경)을 이용하여 200배율로 확대하여 촬영한 이미지이다.

도 7a는 마이크로니들을 돼지 피부에 찌르기 전 니들의 모습이다. 파우더가 PDMS 접착층에 부착되어 있는 모습을 확인할 수 있다. 도 7b는 마이크로니들을 돼지 피부에 1번 찌른 후 니들의 모습이다. 도면 상 표시한 부분을 참고하면 니들의 입자 접착력이 유지되고 있으며, 부착층이 벗겨지지 않았음을 확인할 수 있다.

< 밀려난 파우더 형태>

도 8a는 대조군으로, 입자를 코팅하지 않은 1차 코팅된 마이크로니들을 찌른 뒤 관찰한 돼지피부 표면의 이미지이다. 도 8b는 실험군으로 돼지 피부에 실시예 1(PDMS 접착층 코팅 후 입자를 니들 팁 끝부분에만 부착한 마이크로니들)를 이용하여 찌른 모습이다. 실험군을 대조군의 이미지와 비교하여보았을 때, 마이크로니들이 찔린 부분 주위로 입자가 거의 묻어나지 않았으며, 입자 부착형 마이크로니들을 투여한 후 피부 표면으로 벗겨진 입자가 매우 적음을 알 수 있다.

이상과 같이 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 상기의 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 그러므로, 본 발명의 범위는 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니되며, 후술하는 특허청구범위뿐 아니라 이 특허청구범위와 균등한 것들에 의해 정해져야 한다.

10: 마이크로니들
11: 접착층
20: 코팅 웰(coating well)
21: 필름(film)
22: 고체상 약물 입자

Claims

마이크로니들에 접착성 용액으로 1차 코팅하여 접착층을 형성하는 단계; 및
상기 접착층이 형성된 마이크로니들을 고체상의 약물 입자가 채워진 코팅 웰(well)에 침지코팅(dip-coating)하여 상기 접착층 상에 상기 고체상 약물 입자를 2차 코팅하는 단계;를 포함하고,
상기 고체상 약물 입자를 2차 코팅하는 단계 전에, 상기 코팅 웰 상에 필름을 위치시킨 후 상기 고체상 약물 입자를 채워 넣는 단계를 더 포함하며,
상기 필름은 상기 고체상 약물 입자 간의 정전기를 억제하여 상기 고체상 약물 입자가 분산되도록 하는 것을 특징으로 하는 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법.
삭제
제1항에 있어서,
상기 고체상 약물 입자를 2차 코팅하는 단계 후, 상기 2차 코팅된 고체상 약물 입자 간의 공극을 제어하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법.
제3항에 있어서,
상기 고체상 약물 입자 간의 공극을 제어하기 위해 상기 고체상 약물 입자로 2차 코팅된 마이크로니들에 에어 컴프레서(air compressor)로 처리하는 것을 특징으로 하는 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법.
제3항에 있어서,
상기 고체상 약물 입자 간의 공극을 제어하기 위해 상기 고체상 약물 입자로 2차 코팅된 마이크로니들을 퍼프(puff)에 침지코팅(dip-coating)하는 것을 특징으로 하는 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법.
제3항에 있어서,
상기 고체상 약물 입자 간의 공극을 제어하기 위해 상기 고체상 약물 입자로 2차 코팅된 마이크로니들을 폴리디메틸실록산 몰드(PDMS mold)에 압축(press)하는 것을 특징으로 하는 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 접착성 용액은 이형제 경화성 물질 및 경화제를 포함하며,
상기 이형제 경화성 물질은 폴리디메틸실록산(Polydimethylsiloxane, PDMS) 또는 의료용 에폭시 본드이고,
상기 경화제는 실리콘 엘라스토머 경화제(slicone elastomer curing agent) 또는 하드너(hardener)인 것을 특징으로 하는 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법.
제7항에 있어서,
상기 접착성 용액을 구성하는 상기 이형제 경화성 물질 및 상기 경화제의 중량 비율은 40:1 내지 30:1 인 것을 특징으로 하는 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 접착성 용액은 일형제 경화성 물질을 포함하며,
상기 일형제 경화성 물질은 폴리에틸렌글라이콜(Polyethyleneglycol, PEG), 폴리에틸렌옥사이드(Polyethylene oxide, PEO), 밀랍(Beewax), 트리글리세라이드(Triglyceride) 및 UV 경화성 의료용 에폭시 레진으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 접착성 용액은 접착물질 및 용매를 포함하며,
상기 접착물질은 백당(Sugar)2-20%, 포도당(Glucose)25-50%, 전분(Starch) 1-4%, 젤라틴(Gelatin)1-4%, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐 (Carboxymethylcellulose, CMC-Na)1-4%, 아라비아 고무2-5%, 셀룰로오스 유도체 (Cellulose derivative)(하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose, HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hyhydroxypropylmethylcellulose, HPMC)1-4%, 메틸셀룰로오스(MC, methyl cellulose), 에틸셀룰로오스(Ethyl cellulose)0.5-2%), 폴리바이닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP)2-5%, 시아노아크릴레이트 (cyanoacrylate), 섬유소 접착제 (fibrin glue), 단백질계 접착제(protein glue), 폴리에틸렌글리콜 하이드로겔 실란트(PEG hydrogel sealant) 및 홍합 접착 단백질 (mussel adhesive protein)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이고,
상기 용매는 물 또는 유기용매인 것을 특징으로 하는 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 마이크로니들의 원료물질은 폴리젖산(poly(lactic acid)), 폴리L-젖산(poly(L-lactic acid)), 폴리글리콜라이드(poly(glycolic acid)), 폴리젖산-글리콜산 공중합체 (poly(lactic-co-glycolic acid)), 환형 올레핀 공중합체 (cyclic olefin copolymer), 폴리카보네이트(polycarbonate), 나일론(nylon), 폴리에틸렌(polyethylene) 및 폴리프로필렌(polypropylene)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 생분해성 고분자인 것을 특징으로 하는 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 마이크로니들의 길이는 50μm 내지 1,000μm 인 것을 특징으로 하는 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 고체상 약물 입자의 활성물질은 인터페론, 에리스로포이에틴(EPO), 난포자극호르몬(FSH), 부갑상선호르몬(PTH), 과립구 대식세포 집락 자극인자(G-CSF), 과립백혈구-대식세포 집락 자극인자(FM-CSF), 인간 융모성 고나도트로핀, 황체 호르몬, 칼시토닌, 글루카곤, GNRH 길항제, 인슐린, 인간 성장 호르몬(GHD), 테스토스테론, 리도카인 디클로페낙, 옥시부틴닌, 케토프로펜, 알렌드로네이트(Alendronate), 에나프릴 말레이트, 페닐프로판올아민, 크로몰린, 이소트레티노인, 옥시토신, 파록세틴, 플루르비프로펜, 세르탈린, 벤라팍신, 류프롤리드, 리스페리돈, 갈란타민, 에녹사프린, 에타너셉트, 펜타닐, 필그라스틴, 헤파린, 부갑상선 호르몬(PTH), 소마트로핀, 수마트립탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나를 포함하거나, A형, B형 및 C형 간염, HIV, 인플루엔자, 이프테리아, 파상풍, 백일해, 라임병, 공수병, 폐렴구균, 황열병, 콜레라, 백시니아, 결핵, 풍진, 홍역, 볼거리, 로타바이러스, 보툴리누스균, 헤르페스 바이러스 중 어느 하나를 포함하는 백신 및 보톡스 독소로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법.
삭제
마이크로니들에 접착성 용액으로 1차 코팅하여 접착층을 형성하는 단계; 및
상기 접착층 상에 마이크로 체(micro sieve)로 상기 고체상 약물 입자를 분산시켜 상기 접착층 상에 상기 고체상 약물 입자를 2차 코팅하는 단계;를 포함하고,
상기 고체상 약물 입자를 2차 코팅하는 단계 후, 상기 2차 코팅된 고체상 약물 입자 간의 공극을 제어하는 단계를 더 포함하며,
상기 공극이 제어된 고체상 약물 입자는 상기 고체상 약물 입자 사이의 거리가 감소하고, 상기 마이크로니들에 상기 고체상 약물 입자가 가까이 부착되는 것을 특징으로 하는 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법.
삭제
제15항에 있어서,
상기 약물 입자 간의 공극을 제어하기 위해 상기 약물 입자로 2차 코팅된 마이크로니들에 에어 컴프레서(air compressor)로 처리하는 것을 특징으로 하는 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법.
제15항에 있어서,
상기 약물 입자 간의 공극을 제어하기 위해 상기 약물 입자로 2차 코팅된 마이크로니들을 퍼프(puff)에 침지코팅(dip-coating)하는 것을 특징으로 하는 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법.
제15항에 있어서,
상기 약물 입자 간의 공극을 제어하기 위해 상기 약물 입자로 2차 코팅된 마이크로니들을 폴리디메틸실록산 몰드(PDMS mold)에 압축(press)하는 것을 특징으로 하는 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법.
제15항에 있어서,
상기 접착성 용액은 이형제 경화성 물질 및 경화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법.
제15항에 있어서,
상기 접착성 용액은 일형제 경화성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법.
제15항에 있어서,
상기 접착성 용액은 접착물질 및 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 입자 부착형 마이크로니들의 제조방법.
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