JP4682144B2 - 微小突起列のための自己−作動性アプリケーター - Google Patents

Description

関連出願に対するクロス−リファレンス

本出願は２００３年１０月３１日に出願された米国暫定出願番号第６０／１６，１８２号の権利を主張する。

本発明は貫通部材を皮膚に圧しつけ（ｉｍｐａｃｔ）により適用するための装置および方法に関し、そしてより特に、本発明は角質層に貫通部材、例えば微小突起列を再現可能に貫通させるための、薬剤の経皮移送または試料採取のための、自己−設定性の自動−誘発性の圧しつけ装置に関する。

活性薬剤（または薬品）は最も簡便には経口的にまたは注射により投与される。残念なことに、多くの剤は経口投与される時には、それらが吸収されないかまたは血液流に入る前に悪影響を受けそしてその結果として所望する活性を有していないため、多くの剤は全く無効であるかまたは徹底的に減じられた効力を有する。さらに、経口的に投与される剤は典型的には注射された剤と同程度に急速な効果を与えない。他方で、血液流の中への剤の直接注射は、投与中の剤の変化は確実にないが、時には劣悪な患者コンプライアンスをもたらすような困難で、不便で、苦痛のある且つ不快な工程である。

従って、一般原則として、経皮移送はそうでなければ皮下注射または静脈注入により移送する必要があるであろう活性薬剤の投与方法を提供する。経皮剤移送はこれらの分野の両方において改良を与える。経皮移送は、経口移送と比べた時に、消化管の苛酷な環境を回避し、胃腸薬品の代謝を迂回し、初回通過効果を減少させそして消化および酵素による可能な脱活性化を回避する。

ここで使用される用語「経皮」は、皮膚の実質的な切開または貫通、例えば手術ナイフを用いる切開または皮下針を用いる皮膚の穿刺、を伴わない活性薬剤（例えば、治療剤、例えば薬品または免疫学的活性薬剤、例えばワクチン）の皮膚を通しての局部組織または全身的循環系への移送をさす。

剤を移送するためには、経皮剤移送システムは一般的に剤を投与するための受動拡散に頼るが、能動的経皮剤移送システムは電気（例えば、イオン泳動）および超音波（例えば、音泳動（ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ））を包含する外部エネルギー源に頼る。さらに普遍的な受動経皮剤移送システムは典型的には高濃度の剤を含有する剤受器を包含する。受器は皮膚に接触するように適合され、それが剤を皮膚を通してそして患者の身体組織または血液流の中に拡散させることを可能にする。

当該技術で既知であるように、経皮剤流動率は皮膚の状態、剤分子の寸法および物理的／化学的性質、並びに皮膚を隔てた濃度勾配に依存する。多くの活性薬剤に対する皮膚の低い浸透性のために、経皮移送は限定された用途を有していた。この低い浸透性は主として最も外側の層である角質層に起因し、それは脂質二重層により囲まれたケラチン繊維が充填された平らな死滅細胞（すなわち、角質細胞）よりなる。脂質二重層のこの高度に整列された構造が相対的に非浸透性の特性を角質層に与える。

受動経皮拡散剤流動率を増加させる１つの普遍的な方法は、皮膚浸透促進剤を用いる皮膚の予備処理または薬品と一緒の同時移送を包含する。浸透促進剤は、剤を中を通して移送させる身体表面に適用される時に、そこを通る剤の流動率を高める。しかしながら、経
皮蛋白質流動率を高める際のこれらの方法の効力は、数例では、限定されていた。

上記のように、能動的移送システムは角質層を通る剤の流動を助けそして、ほとんどの場合には、促進させるために外部エネルギー源を使用する。経皮剤移送用の１つのそのような促進法は「電気移送」と称する。電気移送は電位を使用し、それは身体表面、例えば皮膚、を通る剤の移送を助けるための電流の適用を生ずる。

最も外側の皮膚層を機械的に貫通または破壊してそれにより皮膚内への経路を作成して経皮移送される剤の量を増加させるために開発された多くの技術およびシステムもある。乱切り器として知られる初期ワクチン注射装置は一般的に、皮膚に適用されそして適用領域で引っかくかまたは小さい切開部を作成する複数の歯または針を含んでいた。ワクチンは例えば特許文献１に開示されているように皮膚に局所的に、または特許文献２、特許文献３、および特許文献４に開示されているように乱切り器の歯に適用される湿った液体状のいずれかで適用された。

しかしながら、乱切り器には多くの不利益および欠点が伴う。剤を移送するための乱切り器の使用における重大な欠点は、経皮剤流動率および生じた移送される薬用量を決める際の困難さである。また、穿孔を偏らせそして阻止する皮膚の弾性、変形性および反発性のために、極小穿刺部材はしばしば皮膚に均一に貫通せず、および／または皮膚貫通時に剤の液体コーティングを拭い落とす。

さらに、皮膚の自己−治癒工程のために、皮膚内に作成された穿孔または隙間は角質層からの穿刺部材の除去後に閉じる傾向がある。それ故、皮膚の弾性は極小穿刺部材に適用された活性薬剤液体コーティングをこれらの部材の皮膚内への貫通時に除去するように作用する。さらに、穿刺部材により作成された極小隙間は装置の除去後に速やかに治癒し、それ故、穿刺部材により作成された経路を通る液体剤溶液の通過を限定しそしてそれはまたそのような装置の経皮流動率を限定する。

極小皮膚穿刺部材を使用して経皮薬品移送を促進させる他のシステムおよび装置は、全て引用することにより本発明の内容となる、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、並びにＰＣＴ公報である特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、および特許文献２４に開示されている。

開示されたシステムおよび装置は皮膚の最も外側の層（すなわち、角質層）を穿刺するために種々の形状、寸法および列の穿刺部材を使用する。これらの文献に開示された穿刺部材は一般的に薄い平らな部材、例えばパッドまたはシート、から垂直に伸びる。これらの装置のあるものにおける穿刺部材は非常に小さく、あるものは約２５−４００ミクロンだけの微小突起長さおよび約５−５０ミクロンだけの微小突起厚さを有する。これらの極小の穿刺／切断部材は角質層の中に対応する小さい微小隙間／微小切断部を作成してその中を通る経皮剤移送を促進させる。

開示されたシステムは典型的には、活性薬剤を保持するための受器および剤を受器から角質層を通して例えば装置自体の中空の歯により、移送させるように適合される移送システムを含む。例は、ＰＣＴ公報である特許文献２５に開示されている装置であり、それは液体剤受器を有する。

ここに引用されることにより本発明の内容となる特許文献２６に開示されているように、身体受器内に含有される代わりに微小突起または微小突起列の上にコーティングされて
移送される活性薬剤を有することも可能である。これは別個の身体受器および受器用に特異的な薬剤調合物または組成物を開発する必要性を除く。

皮膚を通る剤の移送または試料採取を改良するために微小突起列が使用される時には、一定の、完全な、そして反復可能な貫通が所望される。その皮膚−接触側面から突起する微小突起部を有する皮膚パッチの手動式適用はしばしばパッチの長さおよび幅を越える穿刺深さにおける有意な変動をもたらす。さらに、自動装置を用いて適用する方式のために一定で且つ反復可能方式で微小突起列の長さおよび幅だけでなく１つの微小突起列から次へも角質層穿刺を与える手動式適用は使用者が微小突起列である列を角質層に対する適用間で穿刺における大きな変動をもたらす。

体液（例えば、血液）試料採取用のランセットの移送のためのある種の既知のスプリング充填アプリケーターはＰＣＴ公報である特許文献２７および特許文献２８に記載されている。しかしながら、これらの装置はそれらが適用前にアプリケーター装置の両手による予備−設定を必要とするため使用が困難である。特に、既知のスプリング充填ランセットアプリケーターは予備−設定のために離して引っ張られる装置の２つの部分を必要とするかまたは予備−設定のために離して引っ張られる装置の１つの部分を必要とするかまたは予備−設定のために装置の他方の部分に関して捩じられる装置の１つの部分を必要とする。これらの動作の両方において、両手による予備−設定操作が必要である。これらの装置を使用する患者の多くは予備−設定されたこれらの既知のアプリケーター装置に対する力がないか、または手先の器用さがない。

特許文献２９には、微小突起列を適用するように適合される別のスプリング充填アプリケーターが開示されている。記載されたアプリケーターはアプリケーターの片手による予備−設定を可能にする予備−設定機構を含む。

アプリケーターの欠点はそれ故、アプリケーターが依然として使用前に装置の手動式予備−設定の別個の段階を必要とすることである。それ故、使用前に装置の手動式予備−設定の別個の段階を排除するアプリケーターを提供することが望ましい。
米国特許第５，４８７，７２６号明細書 米国特許第４，４５３，９２６号明細書 米国特許第４，１０９，６５５号明細書 米国特許第３，１３６，３１４号明細書 米国特許第５，８７９，３２６号明細書 米国特許第３，８１４，０９７号明細書 米国特許第５，２７９，５４号明細書 米国特許第５，２５０，０２３号明細書 米国特許第３，９６４，４８２号明細書 米国特許再発行第２５，６３７号明細書 国際公開第９６／３７１５５号パンフレット 国際公開第９６／３７２５６号パンフレット 国際公開第９６／１７６４８号パンフレット 国際公開第９７／０３７１８号パンフレット 国際公開第９８／１１９３７号パンフレット 国際公開第９８／００１９３号パンフレット 国際公開第９７／４８４４０号パンフレット 国際公開第９７／４８４４１号パンフレット 国際公開第９７／４８４４２号パンフレット 国際公開第９８／００１９３号パンフレット 国際公開第９９／６４５８０号パンフレット 国際公開第９８／２８０３７号パンフレット 国際公開第９８／２９２９８号パンフレット 国際公開第９８／２９３６５号パンフレット 国際公開第９３／１７７５４号パンフレット 米国特許出願公開第１０／０４５，８４２号明細書 国際公開第９９／２６５３９号パンフレット 国際公開第９７／４２８８６号パンフレット 米国特許出願公開第０９／９７６，７６３号明細書

従って、本発明の目的は先行技術のアプリケーター装置に伴う上記の欠点および不利益を実質的に減少するかまたは排除するような微小突起部材または列を患者に適用するためのアプリケーターを提供することである。

本発明の別の目的は、使用前に装置の手動式予備−設定の別個の段階を排除する自動予備−設定アプリケーターを提供することである。

本発明の別の目的は、微小突起部材または列を患者に適用するように適合される自動予備−設定および自動誘発性アプリケーターを提供することである。

本発明の別の目的は、小突起部材または列を一定で且つ反復可能な方法で適用する自動予備−設定および自動誘発性アプリケーターを提供することである。

本発明の別の目的は、デザインが簡潔である微小突起列を適用するための自動予備−設定および自動誘発性アプリケーターを提供することである。

本発明の別の目的は、最少の構成部材を必要としそして延長された使用寿命を有する微小突起列を適用するための自動予備−設定および自動誘発性アプリケーターを提供することである。

発明の要旨
上記の目的並びに以下で挙げられそして明らかになるであろうものに応じて、本発明に従う微小突起列を患者に適用するためのアプリケーターは（ｉ）第一および第二端部を有するハウジング、（ｉｉ）本来の位置からハウジングの第一端部が微小突起部材を受容するように適合されるハウジングに関して予備−設定された位置に移動するように適合されるキャップ、（ｉｉｉ）予備−設定された位置から作動させられた位置に移動して、ピストンがハウジングの端部からキャップと向かい合って伸びるように適合される、微小突起部材を角質層に対して圧しつけるためのハウジング内に滑動可能式に配置されるピストン、（ｉｖ）圧しつけ力をピストンに与えそしてピストンをハウジングの第一端部から角質層近くの作動させられた位置に向かって偏らせるように適合され、キャップおよびピストンが予備−設定された位置にある時に圧しつけスプリングが活動化させられるキャップおよびハウジングと連絡している圧しつけスプリング、（ｖ）予備−設定力をキャップに与えそしてキャップを予備−設定された位置から本来の位置に偏らせるように適合され、ピストンが作動させられた位置にある時に予備−設定スプリングが活動化させられる、キャップおよびハウジングと連絡している予備−設定スプリング、（ｖｉ）キャップおよび予備−設定スプリングと共働してキャップが予備−設定された位置から本来の位置に移動する時にピストンを本来の位置に戻すように適合される、キャップおよびピストンと連絡している第一の掛け金組み立て品、（ｖｉｉ）ピストンを予備−設定された位置に配置するためのハウジングおよびピストンと連絡している第二の掛け金組み立て品、並びに（ｖｉｉ）キャップが本来の位置から予備−設定された位置に移動し、圧しつけスプリングが活動化させられそして開放部材がはずれ、それによりピストンが予備−設定された位置から作動させられた位置に移動しそして微小突起部材を角質層内に圧し入れる時に第二の掛け金組み立て品と連絡するように適合される、キャップと連絡している開放部材を含んでなる。

好ましくは、圧しつけスプリングは約０．００５−０．５ジュール／ｃｍ^２の範囲内の圧しつけ（貯えられた）エネルギーを有する。より好ましくは、圧しつけスプリング４０は約０．０１−０．３ジュール／ｃｍ^２の範囲内の貯えられたエネルギーを有する。

本発明の１つの態様では、圧しつけスプリングは約０．５−２０メートル（ｍ）／秒の範囲内の、より好ましくは、約１．０−１０ｍ／秒の範囲内の、圧しつけ速度を有する。

本発明の１つの態様では、ピストンは約０．１−２０ｃｍ^２の範囲内の、より好ましくは、約１．０−１０ｃｍ^２の範囲内の、表面積を有する。

本発明の好ましい態様では、微小突起部材は少なくとも１種の生物学的活性薬剤を含む。

本発明の別の態様によると、微小突起部材を患者の角質層に対して圧しつけるための装置は（ｉ）本来の位置からハウジングに関して予備−設定された位置に移動するように適合されるキャップを含む、第一および第二端部を有するハウジング、（ｉｉ）微小突起部材を受容しそして配置するようにさらに適合される、第二端部近くのハウジングを噛み合わせるように適合される保持具、（ｉｉｉ）第一および第二端部を有するハウジング、（ｉｖ）本来の位置からハウジングの第一端部が微小突起部材を受容するように適合されるハウジングに関して予備−設定された位置に移動するように適合されるキャップ、（ｖ）予備−設定された位置から作動させられた位置に移動するように適合される、微小突起部材を角質層に対して圧しつけるためのハウジング内に滑動可能式に配置されるピストン、（ｖｉ）圧しつけ力をピストンに与えそしてピストンをハウジングの第一端部から角質層近くの作動させられた位置に向かって偏らせるように適合され、キャップおよびピストンが予備−設定された位置にある時に圧しつけスプリングが活動化させられる、キャップおよびハウジングと連絡している圧しつけスプリング、（ｖｉｉ）予備−設定力をキャップに与えそしてキャップを予備−設定された位置から本来の位置に偏らせるように適合され、ピストンが作動させられた位置にある時に予備−設定スプリングが活動化させられる、キャップおよびハウジングと連絡している予備−設定スプリング、（ｖｉｉｉ）キャップおよび予備−設定スプリングと共働してキャップが予備−設定された位置から本来の位置に移動する時にピストンを本来の位置に戻すように適合される、キャップおよびピストンと連絡している第一の掛け金組み立て品、（ｉｘ）ピストンを予備−設定された位置に配置するためのハウジングおよびピストンと連絡している第二の掛け金組み立て品、並びに（ｘ）キャップが本来の位置から予備−設定された位置に移動し、圧しつけスプリングが活動化させられそして開放部材がはずれ、それによりピストンが予備−設定された位置から作動させられた位置に移動しそして微小突起部材を角質層内に圧し入れる時に第二の掛け金組み立て品と連絡するように適合される、キャップと連絡している開放部材を含んでなる。

本発明の別の態様によると、（ｉ）薬剤調合物を含有するゲルパック、並びにゲルパックを受容するように適合され、それにより薬剤調合物が微小突起部材開口部を通って流れるような、上部および底表面、微小突起部材を通って伸びる複数の開口部および微小突起部材の底表面から突起する複数の角質層−穿刺用微小突起を有する微小突起部材を含むパ
ッチシステム、並びに（ｉｉ）ハウジングの第一端部が微小突起部材を受容するように適合される第一および第二端部を有するハウジング、本来の位置からハウジングに関して予備−設定された位置に移動するように適合されるキャップ、予備−設定された位置から作動させられた位置に移動するように適合される微小突起部材を角質層に対して圧しつけるためのハウジング内に滑動可能式に配置されるピストン、圧しつけ力をピストンに与えそしてピストンをハウジングの第一端部から角質層近くの作動させられた位置に向かって偏らせるように適合されキャップおよびピストンが予備−設定された位置にある時に圧しつけスプリングが活動化させられるキャップおよびハウジングと連絡している圧しつけスプリング、予備−設定力をキャップに与えそしてキャップを予備−設定された位置から本来の位置に偏らせるように適合されピストンが作動させられた位置にある時に予備−設定スプリングが活動化させられるキャップおよびハウジングと連絡している予備−設定スプリング、キャップおよび予備−設定スプリングと共働してキャップが予備−設定された位置から該本来の位置に移動する時にピストンを本来の位置に戻すように適合されキャップおよびピストンと連絡している第一の掛け金組み立て品、ピストンを予備−設定された位置に配置するためのハウジングおよびピストンと連絡している第二の掛け金組み立て品、並びにキャップが本来の位置から予備−設定された位置に移動し圧しつけスプリングが活動化させられそして開放部材がはずれそれによりピストンが予備−設定された位置から作動させられた位置に移動しそして微小突起部材を角質層内に圧し入れる時に第二の掛け金組み立て品と連絡するように適合されるキャップと連絡している開放部材を含むアプリケーターを含んでなる、生物学的活性薬剤を患者に移送するための経皮移送システムが開示される。

好ましくは、アプリケーターは第二端部近くのアプリケーターハウジングを噛み合わせるように適合される保持具を含んでなり、保持具は微小突起部材を受容しそして配置するようにさらに適合される。

好ましい態様では、薬剤調合物は少なくとも１種の生物学的活性薬剤を含む。

本発明の１つの態様では、生物学的活性薬剤はレウティナイジング（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨ同族体（例えば、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、ゴナドレリン（ｇｏｎａｄｏｒｅｌｉｎ）、およびナプファレリン（ｎａｐｆａｒｅｌｉｎ）、ノトロピン類（ｍｅｎｏｔｒｏｐｉｎｓ）（ウロフォリトロピン（ｕｒｏｆｏｌｌｉｔｒｏｐｉｎ）（ＦＳＨ）およびＬＨ））、バソプレッシン（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）、デスモプレッシン（ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ）、コルチコトロピン（ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ）（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ同族体、例えばＡＣＴＨ（１−２４）、カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、パラチロイドホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＰＴＨ）、バソプレッシン（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレッシン（ｄｅａｍｉｎｏ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］ａｒｇｉｎｉｎｅ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、エリスロポイエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）（ＥＰＯ）、顆粒球大赤血球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、グルカゴン、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、インスリン、インスルトロピン（ｉｎｓｕｌｔｒｏｐｉｎ）、カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、エンドルフィン（ｅｎｄｏｒｐｈｉｎ）、ＴＲＮ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン（ｌｉｐｒｅｃｉｎ）、下垂体ホルモン類（例えば、ＨＧＨ、ＨＭＧ、酢酸デスモプレッシン（ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ ａｃｅｔａｔｅ）など）、卵胞ルテオイド類（ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｌｕｔｅｏｉｄｓ）、ａＡＮＦ、成長因子、例えば成長因子放出ホルモン（ＧＦＲＦ）、ｂＭＳＨ、ＧＨ、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）、ブラジキニン（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ）、ソマトトロピン（ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｉｎ）、血小板−誘導成長因子放出因子、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、硫酸ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、キモパパイン（ｃｈｙｍｏｐａｐａｉｎ）、コレシストキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）、絨毛膜ゴナドトロピン（ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ）、コルチコトロピン（ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｈｉｎ）（ＡＣＴＨ）、エリスロポイエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、エポプロステノール（ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）（血小板凝集抑制剤）、グルカゴン（ｇｌｕｃａｇｏｎｓ）、ＨＣＧ、ヒルログ（ｈｉｒｕｌｏｇ）、ヒアルロニダーゼ（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｚｅ）、インターフェロン、インターロイキン類、メノトロピン類（ｍｅｎｏｔｒｏｐｉｎｓ）（ウロフォリトロピン（ｕｒｏｆｏｌｌｉｔｒｏｐｉｎ）（ＦＳＨ）およびＬＨ）、オキシトシン（ｏｘｙｔｏｃｉｎ）、ストレプトキナーゼ（ｓｔｒｅｐｔｏｋｉｎａｓｅ）、組織プラスミノーゲン活性化剤、ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、バソプレッシン（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）、デスモプレッシン（ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ）、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害剤、アンギオテンシン（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ）ＩＩ拮抗物質、抗利尿ホルモン作用物質、ブラジキン（ｂｒａｄｙｋｉｎｎ）拮抗物質、セレダーゼ（ｃｅｒｅｄａｓｅ）、ＣＳＩ類、カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリン類（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎｓ）、ＦＡＢ断片、ＩｇＥペプチド抑制剤、ＩＧＦ−１、向神経性因子、コロニー刺激因子、甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）および作用物質、甲状腺ホルモン拮抗物質、プロスタグランジン拮抗物質、ペンチゲチド（ｐｅｎｔｉｇｅｔｉｄｅ）、蛋白質Ｃ、蛋白質Ｓ、レニン（ｒｅｎｉｎ）阻害剤、チモシン（ｔｈｙｍｏｓｉｎ）アルファ−１、血栓崩壊剤、ＴＮＦ、バソプレッシン拮抗物質同族体、アルファ−１坑トリプシン（組み換え体）、ＴＧＦ−ベータ、フォンダパリヌックス（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ）、アルデパリン（ａｒｄｅｐａｒｉｎ）、ダルテパリン（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ）、デフィビロチド（ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅ）、エノキサパリン（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ）、ヒルジン（ｈｉｒｕｄｉｎ）、ナドロパリン（ｎａｄｒｏｐａｒｉｎ）、レビパリン（ｒｅｖｉｐａｒｉｎ）、チンザパリン（ｔｉｎｚａｐａｒｉｎ）、多硫化ペントサン（ｐｅｎｔｏｓａｎ ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ）、オリゴヌクレオチド類およびオリゴヌクレオチド誘導体、アレンドロニック・アシド（ａｌｅｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クロドロニック・アシド（ｃｌｏｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エチドロニック・アシド（ｅｔｉｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、イバンドロニック・アシド（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、インカドロニック・アシド（ｉｎｃａｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、パミドロニック・アシド（ｐａｍｉｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、リセドロニック・アシド（ｒｉｓｅｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、チルドロニック・アシド（ｔｉｌｕｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ゾレドロニック・アシド（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アルガトロバン（ａｒｇａｔｒｏｂａｎ）、ＲＷＪ４４５１６７、ＲＷＪ−６７１８１８、およびそれらの混合物よりなる群から選択される。

本発明の別の態様では、生物学的活性薬剤は蛋白質、多糖類、オリゴ糖類、リポ蛋白質、弱化されたまたは死滅したウイルス類、例えばサイトメガロウイルス、肝炎Ｂウイルス、肝炎Ｃウイルス、ヒト・乳頭腫ウイルス、風疹ウイルス、および水痘帯状疱疹（ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ）、弱化されたまたは死滅した細菌類、例えば百日咳菌（ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、破傷風菌（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）、ジフテリア菌（ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、Ａ群連鎖球菌（ｇｒｏｕｐ Ａ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、髄膜炎菌（ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、緑膿菌（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、梅毒トレポネマ（ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、およびビブリオ・コレラエ（ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、並びにそれらの混合物の形態の抗原よりなる群から選択される。

別の態様では、薬剤調合物は経路開通性調節剤（ｐａｔｈｗａｙ ｐａｔｅｎｃｙ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）および血管収縮薬よりなる群から選択される少なくとも１種の追加の製薬剤を含む。

図面の簡単な記述
別の特徴および利点は以下のそしてより特に添付図面で示されているような本発明の好ましい態様の記述から明らかになり、そしてここでは同様な参照指示文字は一般的に図面全体にわたり同じ部分または部材をさし、そして
図１は本発明に従うアプリケーターに連結されたパッチ保持具を有する初期配置すなわち本来位置を示すアプリケーターの１つの態様の前面断面図であり、
図２は本発明に従う予備−設定された位置を示す保持具の前面断面図であり、
図３は本発明に従う皮膚部位近くにピストンがある作動させられた位置を示す保持具の前面断面図であり、
図４は図１に示された本来位置にあるアプリケーターの側面断面図であり、
図５は図２に示された予備−設定された位置にあるアプリケーターの側面断面図であり、図６は図３に示された作動させられた位置にあるアプリケーターの側面断面図であり、
図７は本発明に従う図１〜６に示されたアプリケーターと共働するように適合されるパッチ保持具の前面断面図であり、
図８は図７に示されたパッチ保持具の透視図であり、そして
図９は微小突起列の１つの態様の部分的透視図である。

発明の詳細な記述
本発明を詳細に記述する前に、本発明は特定の例示された物質、方法または構造に限定されず、もちろんそれらを変更しうることを理解すべきである。それ故、ここに記載されているものと同様なまたは同等な多くの物質および方法を本発明の実施において使用しうるが、好ましい物質および方法がここに記載される。

ここで使用される用語は本発明の特定の態様を記述する目的だけに使用されそして限定する意図はない。

その他に定義されない限り、ここで使用される全ての技術的および科学的用語は本発明が関与する当業者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。

さらに、ここに引用される全ての文献、特許および特許出願は、以上および以下のどちらでも、引用されることにより本発明の内容となる。

最後に、この明細書および添付された特許請求の範囲で使用される際には、単数形である「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は内容が明らかに別のものを記述してない限り複数指示を含む。それ故、例えば、「微小突起」に関する言及は２種もしくはそれ以上の微小突起などを含む。

定義
ここで使用される用語「経皮」は、局所または全身療法のための皮膚内へのおよび／または皮膚を通る剤の移送を意味する。

ここで使用される用語「経皮流動率」は、経皮移送の割合を意味する。

ここで使用される用語「生物学的活性薬剤」は、治療的に有効な量で投与される時に薬理学的に有効である薬品を含有する物質または混合物の組成物をさす。そのような活性薬剤の例はレウティナイジングホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨ同族体（例えばゴセレリン、ロイプロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリン、およびナプファレリン、メノトロピン類（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）および（ＬＨ））、バソプレッシン、デスモプレッシン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ同族体、例えばＡＣＴＨ（１−２４）、カルシトニン、バソプレッシン、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレッシン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球大赤血球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、グルカゴン、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、インスリン、インスルトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＮ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、ａＡＮＦ、ｂＭＳＨ、ソマトスタチン、ブラジキニンン、ソマトトロピン、血小板−誘発性成長因子放出因子、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛膜ゴナドトロピン、エポプロステノール（血小板凝集抑制剤）、グルカゴン、ヒルログ、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン、インターロイキン類、メノトロピン類（ウロホリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化剤、ウロキナーゼ、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害剤、アンギオテンシンＩＩ拮抗物質、抗利尿ホルモン作用物質、ブラジキン拮抗物質、セレダーゼ、ＣＳＩ類、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンカファリン類、ＦＡＢ断片、ＩｇＥペプチド抑制剤、ＩＧＦ−１、向神経性因子、コロニー刺激因子、甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）および作用物質、甲状腺ホルモン拮抗物質、プロスタグランジン拮抗物質、ペンチゲチド、蛋白質Ｃ、蛋白質Ｓ、レニン阻害剤、チモシンアルファ−１、血栓崩壊剤、ＴＮＦ、バソプレッシン抗物質同族体、アルファ−１坑トリプシン（組み換え体）、ＴＧＦ−ベータ、フォンダパリヌックス、アルデパリン、ダルテパリン、デフィビロチド、エノキサパリン、ヒルジン、ナドロパリン、レビパリン、チンザパリン、多硫化ペントサン、オリゴヌクレオチド類およびオリゴヌクレオチド誘導体、例えばフォルミビルセン（ｆｏｒｍｉｖｉｒｓｅｎ）、アレンドロニック・アシド、クロドロニック・アシド、エチドロニック・アシド、イバンドロニック・アシド、インカドロニック・アシド、パミドロニック・アシド、リセドロニック・アシド、チルドロニック・アシド、ゾレドロニック・アシド、アルガトロバン、ＲＷＪ４４５１６７、ＲＷＪ−６７１８１８、およびそれらの混合物を包含するが、限定されない。

示された生物学的活性薬剤は種々の形態で、例えば遊離塩基、酸、変化したもしくは変化しない分子、分子複合体の成分または非刺激性の薬理学的に許容可能な塩、でありうる。さらに、身体ｐＨ、酵素などで容易に加水分解されうる活性薬剤の簡単な誘導体（例えばエーテル類、エステル類、アミド類など）も使用できる。

ここで使用される用語「生物学的活性薬剤」は、「ワクチン」または他の免疫学的活性薬剤もしくは免疫学的活性薬剤の製造を誘発しうる剤を含有する物質または混合物の組成物もさし、そしてそれは免疫学的に有効な量で投与される時に直接的または間接的に免疫学的に有効である。

ここで使用される用語「ワクチン」は、従来のおよび／または市販のワクチン類をさし、流感ワクチン、ライム（Ｌｙｍｅ）病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ウイルス、おたふく風邪ワクチン、水痘ワクチン、天然痘ワクチン、肝炎ワクチン、百日咳ワクチン、およびジフテリアワクチン、組み換え蛋白質ワクチン類、ＤＮＡワクチン類並びに治療用の癌ワクチン類を包含するが、限定されない。それ故、用語「ワクチン」は蛋白質、多糖類、オリゴ糖類、リポ蛋白質、弱化されたまたは死滅したウイルス類、例えばサイトメガロウイルス、肝炎Ｂウイルス、肝炎Ｃウイルス、ヒト・乳頭腫ウイルス、風疹ウイルス、および水痘帯状疱疹、弱化されたまたは死滅した細菌類、例えば百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、Ａ群連鎖球菌、レジオネラ・ニューモフィラ、髄膜炎菌、緑膿菌、肺炎連鎖球菌、梅毒トレポネマ、およびビブリロ・コレレ、並びにそれらの混合物の形態の抗原を包含するが、限定されない。

１種より多い生物学的活性薬剤を薬剤調合物または微小突起コーティングに導入しうること、および用語「活性薬剤」は２種もしくはそれ以上のそのような活性薬剤の使用を何ら除外しないことを理解すべきである。

ここで使用される用語「生物学的に有効な量」または「生物学的に有効な割合」は、生物学的活性薬剤が製薬学的活性薬剤である時に使用され、そして所望する治療上の、しばしば有益な、結果を与えるのに必要な薬理学的活性薬剤の量または割合をさす。

用語「生物学的に有効な量」または「生物学的に有効な割合」は、生物学的活性薬剤が免疫学的活性薬剤である時にも使用され、そして所望する治療上の、しばしば有益な結果を与えるのに必要な免疫学的活性薬剤の量または割合をさす。

ここで使用される用語「血管収縮剤」は、血管の内腔を狭めそしてその結果として末梢血液流を減ずる物質または混合物の組成物をさす。適する血管収縮剤の例はアミドエフリン（ａｍｉｄｅｐｈｒｉｎｅ）、カファミノール（ｃａｆａｍｉｎｏｌ）、シクロペンタミン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、デオキシエピネフリン（ｄｅｏｘｙｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、エピネフリン（ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、フェリプレッシン（ｆｅｌｙｐｒｅｓｓｉｎ）、インダナゾリン（ｉｎｄａｎａｚｏｌｉｎｅ）、メチゾリン（ｍｅｔｉｚｏｌｉｎｅ）、ミドドリン（ｍｉｄｏｄｒｉｎｅ）、ナファゾリン（ｎａｐｈａｚｏｌｉｎｅ）、ノルデフリン（ｎｏｒｄｅｆｒｉｎ）、オクトドリン（ｏｃｔｏｄｒｉｎｅ）、オリンプレッシン（ｏｒｉｎｐｒｅｓｓｉｎ）、オキシメタゾリン（ｏｘｙｍｅｔａｚｏｌｉｎｅ）、フェニルエフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）、フェニルエタノールアミン（ｐｈｅｎｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、フェニルプロパノールアミン（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｌａｍｉｎｅ）、プロピルヘキセドリン（ｐｒｏｐｙｌｈｅｘｅｄｒｉｎｅ）、シュードエフェドリン（ｐｓｕｅｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、テトラヒドロゾリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｚｏｌｉｎｅ）、トラマゾリン（ｔｒａｍａｚｏｌｉｎｅ）、ツアミノヘプタン（ｔｕａｍｉｎｏｈｅｐｔａｎｅ）、チマゾリン（ｔｙｍａｚｏｌｉｎｅ）、バソプレッシン、キシロメタゾリン（ｘｙｌｏｍｅｔａｚｏｌｉｎｅ）およびそれらの混合物を包含するが、限定されない。

ここで使用される用語「微小突起」および「微小突出」は、生存動物、特に哺乳動物そしてより特に人間、の皮膚の角質層を通ってその下にある表皮層、すなわち表皮および真皮層、内を穿刺または切断するように適合される穿刺部材をさす。

本発明の１つの態様では、微小突起は１０００ミクロンより短い突起長さを有する。別の態様では、微小突起は５００ミクロンより短い、より好ましくは２５０ミクロンより短い、突起長さを有する。微小突起は典型的には約５〜５０ミクロンの幅および厚さを有する。微小突起は種々の形状、例えば針、刃、ピン、孔、およびそれらの組み合わせ、に形成できる。

ここで使用される用語「微小突起列」は角質層を穿刺するための列の中に配置された複数の微小突起をさす。微小突起列は、複数の微小突起を薄いシートからエッチングまたは穿孔しそしてシートの面から微小突起を折るかまたは曲げて例えば図５に示されているよ
うな構造を形成することにより、形成することができる。微小突起列は他の既知の方法で、例えば米国特許第６．０５０，９８８号明細書に開示されたように１つもしくは複数の片の各々の端部に沿って微小突起を有する１種もしくはそれ以上の片を形成することにより、形成することもできる。

シートまたは部材の面積に関する言及およびシートまたは部材の面積当たりのある種の性質に関する言及は、シートの外周囲または境界により囲まれる面積をさす。

当業者により認識されるように、本発明のアプリケーターは経皮治療剤移送と共に角質層への微小突起列の反復圧しつけ適用または試料採取用に容易に使用することができる。アプリケーター１０はある種のタイプの微小突起列を用いる使用に関して記載されているが、アプリケーターは他のタイプの角質層微小−貫通部材を用いても使用できることを理解すべきである。

ここで詳細に論じられているように、本発明のアプリケーターは自動予備−設定性であり、そしてそれ故、使用前のアプリケーターの手動式予備−設定段階を排除する。アプリケーターは自動−誘発性でもある。アプリケーターはそれ故、他のタイプのスプリング−充填アプリケーター装置を予備−設定するための手の力または操作上の器用さがない患者によっても容易に使用することができる。

本発明のアプリケーターは、ピストンを装置から偏らせてより少なく圧迫しながら同じ行程で同等もしくはそれより多いエネルギーを貯えうるより小さい直径の線から製造されるより小さい直径のスプリングの使用を可能にする圧しつけスプリングの直径の外側に充填される誘発機構を追加的に使用する。圧しつけスプリングの減じられた質量はより大きい圧しつけ速度を達成するためのスプリングを圧縮するのに使用される力をより小さくすることも可能にする。

さらに、圧しつけスプリングおよび予備−設定スプリングは異なる内径および外径を有しそしてアプリケーター中のそれらの位置が誤った位置へのスプリングの偶発的配置の可能性を防止する。ピストン、内部カップおよび外部カップも重要でありうるため、それらを機能的方向にだけ組み立てることができる。

ピストン、内部カップおよび外部カップを一緒にスナップで締めて追加の組み立て段階に必要なもの、例えば挿入スクリュー、超音波溶接、接着剤結合または溶媒結合、を回避するようにも設計されそして構成される。スナップはまたアプリケーターの離脱を難しくし、機構の操作を邪魔する。

次に図１−３を参照すると、アプリケーター１０は一般的に、内部カップ１４およびハウジング１２内で移動可能なピストン３０を有するハウジング１２を含む。図１に示されているように、ハウジング１２はアプリケーター１０を作動させて角質層にパッチ６０または微小突起列６４を圧しつけるための外側カップ（またはキャップ）２０をさらに含む。

アプリケーター１０は外側カップ２０の上部２３から内部に伸びるスプリングガイド２２の内部に配置される圧しつけスプリング４０をさらに含む。圧しつけスプリング４０はピストンスプリング座すなわち窪み３４の中にも位置する。本発明によると、圧しつけスプリング４０はピストン３０をアプリケーターハウジング２３に関して下方（矢印Ａにより示される方向）に偏らせる。

図２に示されるように、ピストン３０は下部表面すなわち面３２を有し、それは本発明
によると実質的に平らでもよく、わずかに窪んでもよくまたは身体表面（すなわち、具体的な皮膚部位）に応じて構成することもできる。ここで詳細に論じられるように、アプリケーター１０が作動される時に、ピストン３０の下部表面３２が微小突起列または微小突起列を含有する経皮パッチを角質層に圧しつけそして穿刺する。

本発明によると、ピストン面３２は好ましくは約０．１−２０ｃｍ^２の範囲内の表面積を有する。より好ましくは、ピストン面３２は約１−１０ｃｍ^２の範囲内の表面積を有する。

図１を再び参照すると、アプリケーター１０は圧しつけスプリングの周りに配置される予備−設定スプリング４２をさらに含む。予備−設定スプリング４２は内部カップ１４の上部近くに配置されるスプリング座１６の中にも位置する。ここで詳細に論じられるように、予備−設定スプリング４２はアプリケーター１０の作動後に外部カップ２０を内部カップ１４に関して上方（矢印Ｂにより示される方向）に偏らせる。

図１に示されるように、内部カップ１４はピストン３０を予備−設定された位置に保ちそしてピストン３０のそこを越える上部方向への動きを制限する上部１９ａおよび底１９ｂ表面を有するピストン停止具１８をさらに含む。

次に図４（これは図１に示された図面に関して約９０°回転されたアプリケーター１０の別の断面図である）を参照すると、ピストン３０は少なくとも１個の、より好ましくは、少なくとも２個の、ピストン面３２と反対側の端部近くに配置される固定部材３６（すなわち、第一の掛け金組み立て体）を含む。本発明によると、固定部材３６はアプリケーター１０の作動後に外側カップ２０を固定部材座２４に接触させ（図６参照）そして図４に示されているようにピストン３０を予備−設定された位置に上昇させる。

図１に示されるように、ピストン３０は少なくとも１個の、より好ましくは、少なくとも２個の、柔軟性の開放掛け金３８（すなわち、第二掛け金組み立て品）をさらに含む。本発明によると、開放掛け金３８は内部カップ１４の上部１９ａおよびピストン停止具１８と連絡する（またはその上に配置される）ように設計されそして適合される。（図１および２参照）。以下で詳細に論じられるように、開放掛け金３８は内部に曲がるようにも適合され、そしてその結果として、カップ２０およびその結果としてスプリングガイド２２が本来の位置から予備−設定された位置に移動する時に停止具１８からはずれる（図２参照）。

図１−６はアプリケーター１０に作業的に固定されるパッチ保持具５０もさらに示す。次に図７および８を参照すると、保持具５０は好ましくは内部カップ１４の先端１５と噛み合うように構成される第一端部５２を有する実質的に輪の形状を有する。保持具５０の第二のすなわち先頭の端部５４が角質層接触表面を提供する。

次に図７を参照すると、保持具５０はパッチ６０を受容するように適合されるパッチ座５６を含む。パッチ６０を保持具５０内に設置する方法は変えることができる（例えば、パッチ６０は保持具５０の先端５４近くに配置することができる）が、パッチ微小突起と他の対象（例えば、使用者の指）との偶発的接触を避けるために、図８に示されているように、パッチ６０を先端５４から遠位に設置することが好ましい。

一例によると、パッチ６０はパッチベース材料の脆い部分により、パッチ座５６に付着されたパッチ材料６２の輪状の環に連結される。パッチ６０はピストン３０の下向きの力により保持具座５６から離される。或いは、パッチ６０はピストン３０に取り外し可能式に連結されまたはピストン３０下の皮膚の上に配置されうる。

示されるように、アプリケーター１０の２つの有意な特徴は、圧しつけスプリング４０および予備−設定スプリング４２の位置、並びに小さい直径そしてその結果として低質量の圧しつけスプリング４０の使用である。

当該技術で既知であるように、スプリングの質量（ｍ）はスプリング材料の密度（ρ）、線の直径（ｄ）および線の長さ（Ｌ）の函数であり；
ｍ＝ρπＬｄ^２／４
線の長さ（Ｌ）はスプリングの平均直径（Ｄ）、スプリングの長さ（ｓ）およびピッチ（Ｐ）の函数である：

当該技術でさらに既知であるように、スプリングの硬さ（ｋ）はスプリング材料のモジュラス（Ｅ）、線の直径（ｄ）、スプリングの平均直径（Ｄ）、スプリングの長さ（ｓ）およびピッチ（Ｐ）の函数である：
ｋ＝ＥＰｄ^４／８ｓＤ^３
圧しつけスプリングの硬さ対重量の比を最大にするためには、線の直径であるｄを最大にすべきであり且つスプリングの平均直径を最小にすべきである。

さらに、スプリング内に貯えられるエネルギー（ＰＥ）はスプリングの硬さ（ｋ）並びにその工程の開始時（ｘ_０）および終点（ｘ_１）におけるスプリングの圧縮量の函数である：
ＰＥ＝ｋ（ｘ_１ ^２−ｘ_０ ^２）／２
示された関係および本発明の１つの態様によると、衝撃スプリング４０は約０．００５−０．５ジュール／ｃｍ^２の範囲内の貯えられたすなわち圧しつけエネルギーを有し、ここで面積（すなわち、ｃｍ^２）はピストン面３２に関する。より好ましくは、圧しつけスプリング４０は約０．０１−０．３ジュール／ｃｍ^２の範囲内の貯えられたエネルギーを有する。

本発明によると、示された態様では、圧しつけスプリング４０は０．５−２０ｍ／秒の圧しつけ速度を有する。より好ましくは、圧しつけスプリング４０は１−１０ｍ／秒の圧しつけ速度を有する。

次に図面を参照しながら、アプリケーター１０の操作を詳細に記述する。まず図１〜４を参照すると、保持具５０内に位置するパッチ６０を有する本来のすなわち準備がなされた位置にあるアプリケーター１０が示される。図１に示されるように、本来の位置では、ピストン３０はピストン停止具１８に対して配置されそして柔軟性の開放掛け金３８がピストン停止具１８の上部１９ａの上に着座する。

次に図２および図４（これは図２に示された図面に関して約９０°回転されたアプリケーター１０の別の断面図である）を参照すると、使用者がアプリケーター１０を皮膚部位５に対して置きそして外側カップ２０に下向きの力（矢印Ｂにより示される方向）をかけ、スプリングガイド２２が開放掛け金３８に接触するまで圧しつけスプリング４０および予備−設定スプリング４２が圧しつけられ（すなわち、活動化させられ）、開放掛け金３８を内側に（矢印Ｒ_１およびＲ_２により示される方向に）曲げ、それにより開放掛け金３８がピストン停止具１８をはずし、そしてピストン３０が作動させられた位置に下方に移動しそして皮膚部位５（すなわち、角質層）にパッチ６０を圧しつける（図３および６参照）。

本発明によると、キャップ２０およびその結果として示された作動前の皮膚部位５にかけられる力（すなわち、下方保持力）は好ましくは１５ポンド以下であり、より好ましくは、下方保持力は約２−１５ポンドの範囲内である。さらにより好ましくは、下方保持力は約５−１０ポンドの範囲内であり、それはアプリケーター１０の反動を実質的に減少させそして、ほとんどの場合に、排除する。

本発明によると、パッチ６０が皮膚部位５を圧しつける時点で皮膚部位５が最適な張力下にあるようにするために下方保持力が保持具５０の先端５４により角質層を伸ばす。本発明の別の推奨される態様（示されていない）では、保持具５０は開放力がアプリケーター１０に適用される時に角質層をさらに伸ばす保持具５０の先頭端部５４上に配置される柔軟性の偏向環を含む。

次に図３および６を参照すると、ピストン３０が作動させられた位置にある（ピストン３０が保持具５０の先端５４近くにある）時には、予備−設定スプリング４２が圧しつけられ（すなわち活動化させられ）そして、その結果として、アプリケーター外側カップ２０を上向き方向に偏らせる。下向きの力が外側カップ２０から除かれる時には予備−設定スプリング４２により供給される偏向力が外側カップ２０およびそれと連絡している（図６参照）ピストン３０を図１および６に示される本来の位置に逆に移動させる。

示されていない別の態様によると、開放掛け金３８はピストン停止具１８の上部１９ａと連絡する傾斜面を有する。この態様によると、使用者がアプリケーターを皮膚部位５に対して置きそして下向きの力をかける時には、開放力が得られるまで圧しつけスプリング４０および予備−設定スプリング４２が圧しつけそして活動化させ、それにより開放掛け金３８がはずれ（すなわち、ピストン停止具１８から滑り除去され）そしてピストン３０が図３および６に示される作動させられた位置に下方に移動する。

本発明のアプリケーター１０は、微小突起列６４、剤受器、および裏材を一般的に含むパッチ６０と共に使用することができる。しかしながら、アプリケーター１０をアプリケーター受器のない微小突起列と共に使用することもできる。この場合、引用することにより本発明の内容となる現在出願継続中の米国特許出願公開第６０／５１４，３８７号明細書に開示されているように、微小突起列は予備処理部材として使用され、引き続き別個の経皮剤移送または試料採取装置を用いて剤を適用する。

或いは、例えば引用することにより本発明の内容となる米国特許出願公開第１０／６７４，６２６号明細書および第６０／５１４，４４３号明細書に開示されているように、例えば、ワクチンの皮膚内移送用に、微小突起列が剤を微小突起上のコーティングとして含むことができる。

アプリケーター１０は他の微小−穿刺部材、例えば引用することにより本発明の内容となる米国特許第５，８７９，３２６号明細書およびＰＣＴ公報である国際出願第９９／２９３６４号パンフレットに開示されているもの、を角質層に対して圧しつけするために使用することもできる。

次に図９を参照すると、本発明の範囲内で使用できる微小突起列６４の１つの態様が示される。図５に示されるように、微小突起列６４はシートまたは板７０の１つの表面から下方に伸びる複数の微小突起６８を含む。微小突起６８は好ましくは圧力が列６４（またはパッチ６０）に適用される時に表皮の角質層に貫通するように寸法決定されそして成形
される。

微小突起６８は身体表面内の微小な隙間を形成して、物質（例えば、ヒドロゲル調合物）の身体表面を通る投与を増加させるようにさらに適合される。ここで使用される用語「身体表面」は一般的に動物または人間の皮膚をさす。

微小突起６８は一般的にはシート材料の単一品から製造されそして皮膚の角質層を穿刺するのに充分な形状および長さである。

示された態様では、シート７０は活性薬剤の内部移動を促進させるための微小突起６８の間に開口部６９を有するように製造される。

上記の微小突起列６４並びに本発明の範囲内で使用できる他の微小突起装置および列のさらなる詳細は、引用することにより本発明の内容となる米国特許第６，３２２，８０８号明細書、第６，２３０，０５１Ｂ１号明細書およびＰＣＴ公報である米国出願番号第１０／０４５，８４２号明細書に開示されている。

当業者により認識されるであろうように、本発明のアプリケーターは経皮剤移送、経皮分析物（例えば、グルコース）試料採取、または両者と関連して使用することができる。本発明と一緒の使用のための経皮移送装置は受動装置、負の圧力で駆動される装置、浸透装置、および逆電気移送装置を包含するが、限定されない。

以上の記述から、本発明がとりわけ生物学的活性薬剤を患者に移送するための有効で且つ効率的な手段を提供することを当業者は容易に確認できる。

当業者により認識されるであろうように、本発明は多くの利点、例えば
・自己−設定性
・自動−誘発性
・先行技術アプリケーターと比べてより低い下方保持または開放力
・容易な組み立て性
・事実上の不正手段防止性、
を与える。

本発明の精神および範囲から逸脱せずに、当業者は本発明に種々の変更および改変を行ってそれを種々の用途および条件に適合させることができる。それ自体、これらの変更および改変は適切であり、同等であり、そして以下の特許請求の範囲の同等性の全範囲内にあることが意図される。

図１は本発明に従うアプリケーターに連結されたパッチ保持具を有する初期配置すなわち本来位置を示すアプリケーターの１つの態様の前面断面図である。 図２は本発明に従う予備−設定された位置を示す保持具の前面断面図である。 図３は本発明に従う皮膚部位近くにピストンがある作動させられた位置を示す保持具の前面断面図である。 図４は図１に示された本来位置にあるアプリケーターの側面断面図である。 図５は図２に示された予備−設定された位置にあるアプリケーターの側面断面図である。 図６は図３に示された作動させられた位置にあるアプリケーターの側面断面図である。 図７は本発明に従う図１〜６に示されたアプリケーターと共働するように適合されるパッチ保持具の前面断面図である。 図８は図７に示されたパッチ保持具の透視図である。 図９は微小突起列の１つの態様の部分的透視図である。

Claims (17)

1. ハウジングの第一端部が微小突起部材を受容するように適合される、第一および第二端部を有するハウジング、
   本来の位置から該ハウジングに関して予備−設定された位置に移動するように適合されるキャップ、
   該予備−設定された位置から作動させられた位置に移動するように適合される、該微小突起部材を角質層に対して圧しつけるための該ハウジング内に滑動可能式に配置されるピストン、
   該キャップおよび該ハウジングと連絡している圧しつけスプリングであって、圧しつけ力を該ピストンに与えそして該ピストンを該ハウジングの該第一端部から角質層近くの作動させられた位置に向かって偏らせるように適合され、該スプリングガイド内およびピストンの柱内に位置し、該キャップおよび該ピストンが該予備−設定された位置にある時に圧しつけスプリングが活動化させられる、圧しつけスプリング、
   該キャップおよび該ハウジングと連絡している予備−設定スプリングであって、予備−設定力を該キャップに与えそして該キャップを該予備−設定された位置から該本来の位置に偏らせるように適合され、該スプリングガイドの外側およびピストンの柱の外側に位置し、該ピストンが該作動させられた位置にある時に予備−設定スプリングが活動化させられる、予備−設定スプリング、
   該キャップおよび該予備−設定スプリングと共働して該キャップが該予備−設定された位置から該本来の位置に移動する時に該ピストンを該本来の位置に戻すように適合される、該キャップおよび該ピストンと連絡している第一の掛け金組み立て品、
   該ピストンを該予備−設定された位置に配置するための該ハウジングおよび該ピストンと連絡している第二の掛け金組み立て品、並びに
   該キャップが該本来の位置から該予備−設定された位置に移動する時に該第二の掛け金組み立て品と連絡するように適合される、該キャップと連絡している開放部材、
   を含んでなり、
   該圧しつけスプリングが活動化させられそして該第二の掛け金組み立て品がはずれ、それにより該ピストンが該予備−設定された位置から該作動させられた位置に移動しそして該微小突起部材を角質層内に圧し入れる、
   微小突起部材を患者の角質層に対して圧しつけるための装置。
2. 該圧しつけスプリングが約０．００５〜０．５ジュール／ｃｍ^２の範囲内の貯えられたエネルギーを有する請求項１の装置。
3. 該圧しつけスプリングが約０．０１〜０．３ジュール／ｃｍ^２の範囲内の貯えられたエネルギーを有する請求項２の装置。
4. 該圧しつけスプリングが約０．５〜２０ｍ／秒の範囲内の圧しつけ速度を有する請求項１の装置。
5. 該圧しつけスプリングが約１．０〜１０ｍ／秒の範囲内の圧しつけ速度を有する請求項４の装置。
6. 該ピストンが約０．１〜２０ｃｍ^２の範囲内の表面積を有する面を含む請求項１の装置。
7. 該面が約１．０〜１０ｃｍ^２の範囲内の表面積を有する、請求項６の装置。
8. 該微小突起部材が少なくとも１種の生物学的活性薬剤を有する薬剤調合物を含む請求項１の装置。
9. 該第二の掛け金組み立て品が該圧しつけスプリングの外側に配置される請求項１の装置。
10. 該予備−設定スプリングが該圧しつけスプリングの外側に配置される請求項１の装置。
11. 第一および第二端部を有するハウジング、
    微小突起部材を受容しそして配置するようにさらに適合される、該第二端部近くの該ハウジングを噛み合わせるように適合される保持具、
    本来の位置から該ハウジングに関して予備−設定された位置に移動するように適合されるキャップ、
    該予備−設定された位置から作動させられた位置に移動するように適合される、該微小突起部材を角質層に対して圧しつけるための該ハウジング内に滑動可能式に配置されるピストン、
    該キャップおよび該ハウジングと連絡している圧しつけスプリングであって、圧しつけ力を該ピストンに与えそして該ピストンを該ハウジングの該第一端部から角質層近くの作動させられた位置に向かって偏らせるように適合され、該キャップおよび該ピストンが該予備−設定された位置にある時に圧しつけスプリングが活動化させられ、該スプリングガイド内およびピストンの柱内に位置する、圧しつけスプリング、
    該キャップおよび該ハウジングと連絡している予備−設定スプリングであって、予備−設定力を該キャップに与えそして該キャップを該予備−設定された位置から該本来の位置に偏らせるように適合され、該ピストンが該作動させられた位置にある時に予備−設定スプリングが活動化させられ、該スプリングガイドの外側およびピストンの柱の外側に位置する、予備−設定スプリング、
    該キャップおよび該予備−設定スプリングと共働して該キャップが該予備−設定された位置から該本来の位置に移動する時に該ピストンを該本来の位置に戻すように適合される、該キャップおよび該ピストンと連絡している第一の掛け金組み立て品、
    該ピストンを該予備−設定された位置に配置するための該ハウジングおよび該ピストンと連絡している第二の掛け金組み立て品、並びに
    該キャップが該本来の位置から該予備−設定された位置に移動する時に該第二の掛け金組み立て品と連絡するように適合される、該キャップと連絡している開放部材、
    を含んでなり、
    該圧しつけスプリングが活動化させられそして該第二の掛け金組み立て品がはずれ、それにより該ピストンが該予備−設定された位置から該作動させられた位置に移動しそして該微小突起部材を角質層内に圧し入れる、
    微小突起部材を患者の角質層に対して圧しつけるための装置。
12. ヒドロゲル調合物を含有するゲルパック、並びに該ゲルパックを受容するように適合され、それにより該ヒドロゲル調合物が微小突起部材開口部を通って流れる、上部および底表面、該微小突起部材を通って伸びる複数の開口部および該微小突起部材の底表面から突起する複数の角質層−穿刺用微小突起を有する微小突起部材を含むパッチシステム、並びに
    第一および第二端部を有するハウジング、本来の位置からハウジングの第一端部が微小突起部材を受容するように適合される該ハウジングに関して予備−設定された位置に移動するように適合されるキャップ、該予備−設定された位置から角質層近くの作動させられた位置に移動するように適合される該微小突起部材を角質層に対して圧しつけるための該ハウジング内に滑動可能式に配置されるピストン、圧しつけ力をピストンに与えそしてピストンを該ハウジングの該第一端部から作動させられた位置に向かって偏らせるように適合され該キャップおよび該ピストンが該予備−設定された位置にある時に圧しつけスプリングが活動化させられ、該スプリングガイド内およびピストンの柱内に位置する、該キャップおよび該ハウジングと連絡している圧しつけスプリング、予備−設定力を該キャップに与えそして該キャップを該予備−設定された位置から該本来の位置に偏らせるように適合され該ピストンが該作動させられた位置にある時に予備−設定スプリングが活動化させられ、該スプリングガイドの外側およびピストンの柱の外側に位置する、該キャップおよび該ハウジングと連絡している予備−設定スプリング、該キャップおよび該予備−設定スプリングと共働して該キャップが該予備−設定された位置から該本来の位置に移動する時に該ピストンを該本来の位置に戻すように適合される該キャップおよび該ピストンと連絡している第一の掛け金組み立て品、該ピストンを該予備−設定された位置に配置するための該ハウジングおよび該ピストンと連絡している第二の掛け金組み立て品、並びに該キャップが該本来の位置から該予備−設定された位置に移動する時に該第二の掛け金組み立て品と連絡するように適合される該キャップと連絡している開放部材を含んでなり、該圧しつけスプリングが活動化させられそして該第二の掛け金組み立て品がはずれ、それにより該ピストンが該予備−設定された位置から該作動させられた位置に移動しそして該微小突起部材を角質層内に圧し入れる、アプリケーター、
    を含んでなる、生物学的活性薬剤を患者に移送するための装置。
13. 該ヒドロゲル調合物が少なくとも１種の生物学的活性薬剤を含む請求項１２の移送システム。
14. 該生物学的活性薬剤がレウティナイジング（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨ類似体、バソプレッシン（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）、デスモプレッシン（ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ）、コルチコトロピン（ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ）（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ類似体、カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、パラチロイドホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ）（ＰＴＨ）、バソプレッシン（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレッシン（ｄｅａｍｉｎｏ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］ａｒｇｉｎｉｎｅ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、エリスロポイエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、グルカゴン、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、インスリン、インスルトロピン（ｉｎｓｕｌｔｒｏｐｉｎ）、カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、エンドルフィン（ｅｎｄｏｒｐｈｉｎ）、ＴＲＮ、Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド、リプレシン（ｌｉｐｒｅｃｉｎ）、下垂体ホルモン類、卵胞ルテオイド類（ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｌｕｔｅｏｉｄｓ）、ａＡＮＦ、成長因子、ｂＭＳＨ、ＧＨ、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）、ブラジキニン（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ）、ソマトトロピン（ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｉｎ）、血小板由来成長因子放出因子、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、硫酸ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、キモパパイン（ｃｈｙｍｏｐａｐａｉｎ）、コレシストキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）、絨毛膜ゴナドトロピン（ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ）、コルチコトロピン（ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｈｉｎ）（ＡＣＴＨ）、エリスロポイエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、エポプロステノール（ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）（血小板凝集抑制剤）、グルカゴン（ｇｌｕｃａｇｏｎｓ）、ＨＣＧ、ヒルログ（ｈｉｒｕｌｏｇ）、ヒアルロニダーゼ（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｚｅ）、インターフェロン、インターロイキン類、メノトロピン類（ｍｅｎｏｔｒｏｐｉｎｓ）（ウロフォリトロピン（ｕｒｏｆｏｌｌｉｔｒｏｐｉｎ）（ＦＳＨ）およびＬＨ）、オキシトシン（ｏｘｙｔｏｃｉｎ）、ストレプトキナーゼ（ｓｔｒｅｐｔｏｋｉｎａｓｅ）、組織プラスミノーゲン活性化剤、ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、バソプレッシン（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）、デスモプレッシン（ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ）、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害剤、アンギオテンシン（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ）ＩＩ拮抗物質、抗利尿ホルモン作用物質、ブラジキン（ｂｒａｄｙｋｉｎｎ）拮抗物質、セレダーゼ（ｃｅｒｅｄａｓｅ）、ＣＳＩ類、カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリン類（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎｓ）、ＦＡＢ断片、ＩｇＥペプチド抑制剤、ＩＧＦ−１、向神経性因子、コロニー刺激因子、甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）および作用物質、甲状腺ホルモン拮抗物質、プロスタグランジン拮抗物質、ペンチゲチド（ｐｅｎｔｉｇｅｔｉｄｅ）、蛋白質Ｃ、蛋白質Ｓ、レニン（ｒｅｎｉｎ）阻害剤、チモシン（ｔｈｙｍｏｓｉｎ）アルファ−１、血栓崩壊剤、ＴＮＦ、バソプレッシン拮抗物質類似体、アルファ−１坑トリプシン（組み換え体）、ＴＧＦ−ベータ、フォンダパリヌックス（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ）、アルデパリン（ａｒｄｅｐａｒｉｎ）、ダルテパリン（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ）、デフィビロチド（ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅ）、エノキサパリン（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ）、ヒルジン（ｈｉｒｕｄｉｎ）、ナドロパリン（ｎａｄｒｏｐａｒｉｎ）、レビパリン（ｒｅｖｉｐａｒｉｎ）、チンザパリン（ｔｉｎｚａｐａｒｉｎ）、多硫化ペントサン（ｐｅｎｔｏｓａｎ ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ）、オリゴヌクレオチド類およびオリゴヌクレオチド誘導体、アレンドロニック・アシド（ａｌｅｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クロドロニック・アシド（ｃｌｏｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エチドロニック・アシド（ｅｔｉｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、イバンドロニック・アシド（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、インカドロニック・アシド（ｉｎｃａｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、パミドロニック・アシド（ｐａｍｉｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、リセドロニック・アシド（ｒｉｓｅｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、チルドロニック・アシド（ｔｉｌｕｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ゾレドロニック・アシド（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アルガトロバン（ａｒｇａｔｒｏｂａｎ）、ＲＷＪ４４５１６７、ＲＷＪ−６７１８１８、およびそれらの混合物よりなる群から選択される請求項１３の移送システム。
15. 該生物学的活性薬剤が蛋白質、多糖類、オリゴ糖類、リポ蛋白質、弱化されたまたは死滅したウイルス類、例えばサイトメガロウイルス、肝炎Ｂウイルス、肝炎Ｃウイルス、ヒト・乳頭腫ウイルス、風疹ウイルス、および水痘帯状疱疹（ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ）、弱化されたまたは死滅した細菌類、例えば百日咳菌（ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、破傷風菌（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）、ジフテリア菌（ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、Ａ群連鎖球菌（ｇｒｏｕｐ Ａ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、髄膜炎菌（ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、緑膿菌（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、梅毒トレポネマ（ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、およびビブリオ・コレラエ（ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、並びにそれらの混合物の形態の抗原よりなる群から選択される請求項１３の移送システム。
16. 該ヒドロゲル調合物が少なくとも１種の経路開通性調節剤（ｐａｔｈｗａｙ ｐａｔｅｎｃｙ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）を含む請求項１２の移送システム。
17. 該ヒドロゲル調合物が少なくとも１種の血管収縮薬を含む請求項１２の移送システム。

Images