JP2008006178A - マイクロニードルシートの製造方法及び製造装置 - Google Patents

Abstract

【課題】低コストで歩留まりの高いマイクロニードルシートの製造方法の提供。
【解決手段】表面に微小針アレイ１７を有するマイクロニードルシート１６の製造方法において、前記マイクロニードルシート１６が、前記微小針アレイ１７を形成するためのスタンパー１３に樹脂ポリマーを溶解させた溶液を塗布する工程と、前記塗布された溶液が乾燥することにより形成される前記樹脂ポリマー凝固体１４の表面にシート状の基材１５を重ね合わせて接着する工程と、前記シート状の基材１５と接着した前記樹脂ポリマー凝固体１４とを前記スタンパー１３より剥離する工程により製造される、前記樹脂ポリマー凝固体１４であることを特徴とするマイクロニードルシート１６の製造方法。
【選択図】図４

Description

本発明は、マイクロニードルシートの製造方法及び製造装置に関するものであり、特に、皮膚表層または皮膚角質層において、簡便に、安全にかつ効率的に薬品等を注入することが可能なマイクロニードルシートの製造方法及び製造装置に関するものである。

従来、生体表面、即ち皮膚や粘膜等より、薬品等を投与する方法としては、主に液状物質又は、粉状物質を付着させる方法が殆どであった。しかしながら、これらの物質の付着領域は、皮膚の表面に限られていたため、発汗や異物の接触等によって、付着している薬品等が除去される場合があり、適量を投与することは困難であった。また、薬品を皮膚の奥深くに浸透させるためには、このような薬品の拡散による浸透を利用した方法では、浸透深さを確実に制御することは困難であるため、十分な薬効を得ることは困難であった。

このため、特許文献１から３に記載されている機能性マイクロパイル等を用い、その先端を皮膚内に挿入することにより、薬品を注入する方法が開示されている。
特表２００２−５１７３００号公報 特開２００３−２３８３４７号公報 特開２００６−５１３６１号公報

しかしながら、特許文献１に開示されている発明では、機能性マイクロパイルを製造する際、Ｓｉや金属等からなる基板表面を直接エッチング加工して製造するものであるため、生産性に乏しく、高コストになってしまうといった問題点があった。また、特許文献２、３に開示された発明では、機能性マイクロパイルとなるものを樹脂材料の射出成型で作製する方法であることから、アスペクト比の高い構造の機能性マイクロパイルでは、金型からの剥離が困難であり、先端部に欠陥が生じやすく、完全なものを得ることが非常に困難であり、又、製造上の歩留まりが低いといった問題点があった。

また、特許文献２、３に記載の方法では製造時に１００〔℃〕以上加熱をすることが必要であるが、薬品によっては１００〔℃〕の温度では分解等してしまう薬品も存在しており、熱耐性のない薬品には用いることができないという問題点も有った。

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、製造時における加熱を行うことなく、低い製造コスト、高い歩留まりで微小針のアレイを有するマイクロニードルシートの製造方法及び製造装置を提供することを目的とするものである。

請求項１に記載の発明は、表面に微小針アレイを有するマイクロニードルシートの製造方法において、前記マイクロニードルシートが、前記微小針アレイを形成するためのスタンパーに樹脂ポリマーを溶解させた溶液を塗布する工程と、前記塗布された溶液が乾燥することにより形成される前記樹脂ポリマー凝固体の表面にシート状の基材を重ね合わせて接着する工程と、前記シート状の基材と接着した前記樹脂ポリマー凝固体とを前記スタンパーより剥離する工程と、により製造される前記樹脂ポリマー凝固体であることを特徴とするマイクロニードルシートの製造方法である。

請求項２に記載された発明は、前記スタンパーを構成する材料は、樹脂材料であることを特徴とする請求項１に記載のマイクロニードルシートの製造方法である。

請求項３に記載された発明は、表面に微小針アレイを有するマイクロニードルシートの製造方法において、前記マイクロニードルシートが、Ｓｉ基板、ガラス基板又は金属基板に前記微小針アレイの形状に対応した原版を作製する工程と、前記原版に樹脂材料を流し込み硬化させスタンパーを作製する工程と、前記スタンパーに樹脂ポリマーを溶解させた溶液を塗布する工程と、前記塗布された溶液が乾燥することにより形成される前記樹脂ポリマー凝固体の表面にシート状の基材を重ね合わせて接着する工程と、前記シート状の基材と接着した前記樹脂ポリマー凝固体とを前記スタンパーより剥離する工程と、により製造される前記樹脂ポリマー凝固体であることを特徴とするマイクロニードルシートの製造方法である。

請求項４に記載の発明は、前記微小針アレイの微小針の形状は、一辺又は直径が３０〜３００〔μｍ〕の底面を有し、高さが５０〜１０００〔μｍ〕である角錐形、又は、円錐形であることを特徴とする請求項１から３に記載のマイクロニードルシートの製造方法である。

請求項５に記載の発明は、前記スタンパーを構成する材料は、可塑性を有するものであることを特徴とする請求項１から４に記載のマイクロニードルシートの製造方法である。

請求項６に記載の発明は、前記スタンパーを構成する材料が、熱可塑性材料、シリコーン樹脂、フッ素系樹脂のいずれかであることを特徴とする請求項５に記載のマイクロニードルシートの製造方法である。

請求項７に記載の発明は、前記樹脂ポリマーは、水溶性であることを特徴とする請求項１から６に記載のマイクロニードルシートの製造方法である。

請求項８に記載の発明は、前記樹脂ポリマーは、ゼラチン、アガロース、ペクチン、ジュランガム、カラギナン、キサンタンガム、アルギン酸、でんぷんのいずれかの材料または、これらの材料の組み合わせからなる材料であることを特徴とする請求項７に記載のマイクロニードルシートの製造方法である。

請求項９に記載の発明は、前記樹脂ポリマーは、前記溶液が乾燥し前記樹脂凝固体となることにより体積が減少する材料であることを特徴とする請求項７または８に記載のマイクロニードルシートの製造方法である。

請求項１０に記載の発明は、樹脂ポリマーを溶解させた溶液を塗布した後に、ゲル化させ、その後に、溶液の水分を蒸発させることを特徴とする請求項７から９に記載のマイクロニードルシートの製造方法である。

請求項１１に記載の発明は、前記スタンパーに樹脂ポリマーを溶解させた溶液を塗布する際に、減圧状態で行うことを特徴とする請求項１から１０に記載のマイクロニードルシートの製造方法である。

請求項１２に記載の発明は、前記シート状の基材における樹脂ポリマー凝固体との接着面には、粘着層が形成されていることを特徴とする請求項１から１１に記載のマイクロニードルシートの製造方法である。

請求項１３に記載の発明は、前記シート状の基材に接着させた樹脂ポリマー凝固体を剥離する際には、樹脂ポリマー凝固体の一方の端部より剥離することを特徴とする請求項１２に記載のマイクロニードルシートの製造方法である。

請求項１４に記載の発明は、表面に微小針アレイを有するマイクロニードルシートの製造装置において、前記微小針アレイを形成するためのスタンパーに樹脂ポリマーを溶解させた溶液を塗布する溶液塗布部と、前記塗布された溶液が乾燥することにより形成される前記樹脂ポリマー凝固体の表面にシート状の基材を重ね合わせて接着する接着部と、前記シート状の基材と接着した前記樹脂ポリマー凝固体とを前記スタンパーより剥離する剥離部とを有し、前記樹脂ポリマー凝固体からなるマイクロニードルシートを製造することを特徴とするマイクロニードルシートの製造装置である。

以上より、本発明におけるマイクロニードルアレイの製造方法及び製造装置によれば、形成される微小針の形状を損なうことなく、また、製造時において加熱を行うことなく、低い製造コストで、高い歩留まりで微小針のアレイを有するマイクロニードルシートを製造することができる効果がある。

以下本発明の実施の形態におけるマイクロニードルシートの製造方法及び製造装置について説明する。図１は、本実施の形態のフローチャートであり、図２は、製造のために用いられる装置の一例である。

最初に図１に示すステップ１０２（Ｓ１０２）の原版作製工程を行う。具体的には、図３（ａ）に示すように、マイクロニードルシートの製造のためのスタンパーを作製するための原版を作製するものである。

この原版１１の作製方法は２種類あり、１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行い、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に円錐の形状部１２のアレイを作製する。尚、ＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、円錐の形状を形成することが可能である。

２番目の方法は、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に四角錐等の形状部１２のアレイを形成する方法がある。

次に、図１に示すステップ１０４（Ｓ１０４）のスタンパー作製工程を行う。具体的には、図３（ｂ）に示すように、原版１１よりスタンパー１３を作製する。通常のスタンパー１３の作製には、Ｎｉ電鋳等による方法が用いられるが、原版１１は、先端が鋭角な円錐形又は角錐形の形状を有しているため、スタンパー１３に形状が正確に転写され剥離することができるように、本実施の形態では、安価に製造することが可能な３つの方法による方法が考えられる。

１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４）に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１より剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１より剥離する方法である。３番目の方法は、ポリススチレンやＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させたものを剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１より剥離する方法である。

このようにして作製されたスタンパー１３を図３（ｃ）に示す。尚、上記３つのいずれの方法においてもスタンパー１３は、何度でも容易に作製することが可能である。

次に、図１に示すステップ１０６（Ｓ１０６）のポリマー溶液塗布工程を行う。具体的には、上記のスタンパー作製工程において作製したスタンパー１３の微小針に対応した凹凸パターンの形成された面に樹脂ポリマーを溶解した溶液を塗布する。この中には、投薬する薬品を適量混入させることができる。

塗布に用いられる樹脂ポリマーは、例えば、ゼラチン、アガロース、ペクチン、ジュランガム、カラギナン、キサンタンガム、アルギン酸、でんぷん等の粉体を温水で溶解することにより作製する。濃度は材料によっても異なるが１０〜２０〔％〕が好ましい。尚、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、例えば、アルコール等を用いることも可能である。

このような樹脂ポリマーを溶解した溶液の塗布を行うための具体的な方法は、スピンコーターを用いた塗布方法が挙げられる。尚、スタンパー１３に形成されている微小針を形成するため凹部には、空気の存在により樹脂ポリマーを溶解した溶液が奥まで入り込まない場合が考えられ、この工程は減圧状態において行うことが望ましい。ステップ１０６におけるポリマー溶液塗布工程は、図２に示すマイクロニードルシートの製造装置３０の溶液塗布部３２において行われる。

次に、図１に示すステップ１０８（Ｓ１０８）のポリマー溶液乾燥工程を行う。具体的には、塗布された樹脂ポリマーを溶解した溶液に温風を吹付けることにより乾燥させる。

一つの方法は、最初に１０〜１５〔℃〕の冷風を吹きつけ、表面をゲル化させた後、１０〜２０〔ｍ／ｓ〕の温風を吹付ける。この温風は、除湿した温風が好ましく、例えば、４０〔℃〕、相対湿度１５〔％〕以下、より好ましくは１０〔％〕以下であることが好ましい。

また、塗布された樹脂ポリマーを溶解した溶液をゲル化させることにより、形状を縮小させスタンパー１３からの剥離性を高める場合においては、低湿度の冷風を流すことにより樹脂ポリマーを溶解した溶液をゲル化させることができる。この場合では、完全にゲル化させるために１０〜１５〔℃〕の冷風を上記の場合よりも長時間吹付け、この後、上記と同様に温風を吹付ける。又、この場合において、この後の乾燥させるために高温の温風を流す際には、温風の温度が高すぎると、樹脂ポリマーを溶解した溶液におけるゲル化が戻ってしまったり、薬品によっては加熱により分解等により効能が変化したりするため、吹付ける温風の温度には注意を要する。このように、塗布された樹脂ポリマーを溶解した溶液を乾燥、あるいは、ポリマー溶液をゲル化させた後乾燥させることにより、図４（ａ）に示すように、固化し樹脂ポリマー１４となる。樹脂ポリマー１４が固化することにより、樹脂ポリマーを溶解した溶液を塗布した際の状態よりも縮小し、特に、ゲル化を行う場合は顕著に縮小する。これにより、後述するスタンパー１３から樹脂ポリマー１４の剥離が容易となる。また、この乾燥工程においては、樹脂ポリマーの水分量が低くなりすぎると剥離しにくくなるため、弾力性を維持している状態の水分量を残存させておくことが好ましい。具体的には、樹脂ポリマーを構成する材料にも依存するが、１０〜２０〔％〕の水分量となったところで、乾燥を停止するか、若しくは、２５〔℃〕、相対湿度４０〔％〕程度の風を吹付ける。

次に、図１に示すステップ１１０（Ｓ１１０）の剥離工程を行う。具体的には、図４（ｂ）に示すように、先のポリマー溶液乾燥工程において、スタンパー１３上で乾燥し固化した樹脂ポリマー１４の上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材であるＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）シート１５を付着させた後、端部よりＰＥＴシート１５をめくるように剥離を行う。このようにして、図４（ｃ）に示すように、マイクロニードルシート１６が完成する。尚、ステップ１１０の剥離工程におけるＰＥＴシート１５の付着は、図２に示すマイクロニードルシートの製造装置３０における付着部３４において行われ、付着したＰＥＴシート１５とともに固化した樹脂ポリマー１４の剥離は、図２に示すマイクロニードルシートの製造装置３０における剥離部３６において行われる。

このステップ１１０の乾燥工程は、本実施の形態において最も重要な工程である。通常、本実施の形態のように、アスペクト比の高い微小針の構造のものをスタンパー１３から剥離する場合では、接触面積が大きいことから、強い応力がかかり、微小針が破壊されスタンパー１３から剥離されることなくスタンパー１３内に残存し、作製されるマイクロニードルシート１６は致命的な欠陥を有するものとなってしまう。この点を踏まえ、本実施の形態においては、スタンパー１３を構成する材料は、剥離が非常にしやすい材料により構成することが好ましい。また、スタンパー１３を構成する材料を弾性が高く柔らかい材料とすることにより、剥離する際における微小針にかかる応力を緩和することができる。更には、剥離工程では、図６に示すように端部よりローラ１８を用い、めくるように剥離することにより、より一層応力が緩和を緩和させることができる。以上の観点より、本実施の形態では、スタンパー１３を構成する材料としては、シリコーン樹脂等の弾性変形しやすい材料が好ましい。

尚、樹脂ポリマー１４の表面の微小針１７に残存している水分を蒸発させるために、剥離後に、再度乾燥した風を吹付ける場合もある。具体的には、梱包する直前において、樹脂ポリマー内の水分量を１０〔％〕以下、望ましくは５〔％〕以下とした後に梱包することが好ましい。

また、スタンパー１３は複数回利用することが可能であることから、ステップ１１０の剥離工程後のスタンパー１３を用いて、ステップ１０６のポリマー溶液塗布工程、ステップ１０８のポリマー溶液乾燥工程、ステップ１１０の剥離工程を繰り返すことにより、複数のマイクロニードルシート１６を短時間に低コストで複数作製することができる。尚、スタンパー１３は永久的に使用することができるものではないため、使用することができなくなった場合には、ステップ１０４のスタンパー作製工程を行うことにより作製可能である。

実際のマイクロニードルシート１６の製造には、スタンパー１３を複数用意しておき、同時に製造を行うことにより、高い生産性で製造を行うことができる。

本実施の形態における実施例を以下に示す。

〔実施例１〕
実施例１では、Ｎｉからなる金属板に、ダイヤモンドバイトによる切削加工を行い、図５（ａ）における四角錐の形状部１２が底面１００〔μｍ〕、高さ３００〔μｍ〕、ピッチ２００〔μｍ〕である四角錐アレイの形成された原版１１を作製した。

この原版１１にシリコーン樹脂（ＰＤＭＳ）を流し込み硬化させ、図３（ｃ）に示す原版１１とは反転形状のスタンパー１３を作製する。

ゼラチンを水に溶かし、攪拌し膨潤させた後、４０〔℃〕に加熱・溶解させてゼラチン濃度２０〔％〕の樹脂ポリマーを溶解した溶液を作製する。この溶液をスピンコーターによりスタンパー１３の凹凸の形成されている面に塗布する。この溶液には投与される薬品が適量混入されている。この際、減圧チャンバー等において、減圧状態において行う。

ゼラチンを水で溶かした樹脂ポリマーを溶解した溶液を塗布したものに、１５〔℃〕の冷風を２０〔秒〕間与え完全にゲル化させた後、４０〔℃〕、相対湿度１５〔％〕の温風を３０〔分〕間与えて十分乾燥させ、固化させる。

この後、図４（ｂ）に示すように粘着層の形成されている厚さ１６０〔μｍ〕のＰＥＴシートをスタンパー１３上の固化した樹脂ポリマー１４に付着させ粘着させた後、図６に示すようにローラ１８により端部より、固化した樹脂ポリマー１４をめくるように剥離する。これにより、効率的に、図５（ｂ）に示すような高精度のマイクロニードルシート１６を作製することができる。尚、作製されたマイクロニードルシート１６の微小針１７の高さは、１８０〔μｍ〕であった。

〔実施例２〕
実施例１では、Ｎｉからなる金属板に、ダイヤモンドバイトによる切削加工を行い、四角錐の形状部１２が底面５０〔μｍ〕、高さ１５０〔μｍ〕、ピッチ２００〔μｍ〕である四角錐アレイが形成された原版１１を作製した。

この原版１１にシリコーン樹脂（ＰＤＭＳ）を流し込み硬化させ、原版１１とは反転形状のスタンパー１３を作製する。

ゼラチンを水に溶かし、攪拌し膨潤させた後、４０〔℃〕に加熱・溶解させてゼラチン濃度１６〔％〕の樹脂ポリマーを溶解した溶液を作製する。この溶液には投与される薬品が適量混入されている。また、この溶液には、剥離性向上のためフッ素を含む剥離材を混入してもよい。この溶液をスピンコーターによりスタンパー１３の凹凸の形成されている面に塗布する。この際、減圧チャンバー等において、減圧状態において行う。

ゼラチンを水で溶かした樹脂ポリマーを溶解した溶液を塗布したものに、１５〔℃〕の冷風を５〔秒〕間与えた後、４０〔℃〕の温風を３０〔分〕間与えて十分乾燥させ、固化させる。

この後、粘着層の形成されている厚さ１６０〔μｍ〕のＰＥＴシートをスタンパー１３上の固化した樹脂ポリマー１４に付着させ粘着させた後、図６に示すようにローラ１８により端部より、固化した樹脂ポリマー１４をめくるように剥離する。これにより、効率的に、高精度のマイクロニードルシート１６を作製することができた。これにより作製されるマイクロニードルシートは、作製した原版１１形状に近い微小針を有するものである。

以上、本発明に係るマイクロニードルシートの製造方法及び製造装置について詳細に説明したが、本発明は、以上の例には限定されず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良や変形を行うことが可能である。

本発明に係るマイクロニードルシートの製造方法のフローチャート 本発明に係るマイクロニードルシートの製造装置の構成図 本発明に係るマイクロニードルシートの製造方法の工程図（１） 本発明に係るマイクロニードルシートの製造方法の工程図（２） 実施例１により製造されたマイクロニードルシートの断面図 本発明における剥離工程の説明図

符号の説明

１１…原版、１２…円錐又は角錐の形状部、１３…スタンパー、１４…樹脂ポリマー、１５…ＰＥＴシート、１６…マイクロニードルシート、１７…微小針

Claims (14)

1. 表面に微小針アレイを有するマイクロニードルシートの製造方法において、
   前記マイクロニードルシートが、
   前記微小針アレイを形成するためのスタンパーに樹脂ポリマーを溶解させた溶液を塗布する工程と、
   前記塗布された溶液が乾燥することにより形成される前記樹脂ポリマー凝固体の表面にシート状の基材を重ね合わせて接着する工程と、
   前記シート状の基材と接着した前記樹脂ポリマー凝固体とを前記スタンパーより剥離する工程と、
   により製造される前記樹脂ポリマー凝固体であることを特徴とするマイクロニードルシートの製造方法。
2. 前記スタンパーを構成する材料は、樹脂材料であることを特徴とする請求項１に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
3. 表面に微小針アレイを有するマイクロニードルシートの製造方法において、
   前記マイクロニードルシートが、
   Ｓｉ基板、ガラス基板又は金属基板に前記微小針アレイの形状に対応した原版を作製する工程と、
   前記原盤に樹脂材料を流し込み硬化させスタンパーを作製する工程と、
   前記スタンパーに樹脂ポリマーを溶解させた溶液を塗布する工程と、
   前記塗布された溶液が乾燥することにより形成される前記樹脂ポリマー凝固体の表面にシート状の基材を重ね合わせて接着する工程と、
   前記シート状の基材と接着した前記樹脂ポリマー凝固体とを前記スタンパーより剥離する工程と、
   により製造される前記樹脂ポリマー凝固体であることを特徴とするマイクロニードルシートの製造方法。
4. 前記微小針アレイの微小針の形状は、一辺又は直径が３０〜３００〔μｍ〕の底面を有し、高さが５０〜１０００〔μｍ〕である角錐形、又は、円錐形であることを特徴とする請求項１から３に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
5. 前記スタンパーを構成する材料は、可塑性を有するものであることを特徴とする請求項１から４に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
6. 前記スタンパーを構成する材料が、熱可塑性材料、シリコーン樹脂、フッ素系樹脂のいずれかであることを特徴とする請求項５に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
7. 前記樹脂ポリマーは、水溶性であることを特徴とする請求項１から６に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
8. 前記樹脂ポリマーは、ゼラチン、アガロース、ペクチン、ジュランガム、カラギナン、キサンタンガム、アルギン酸、でんぷんのいずれかの材料または、これらの材料の組み合わせからなる材料であることを特徴とする請求項７に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
9. 前記樹脂ポリマーは、前記溶液が乾燥し前記樹脂凝固体となることにより体積が減少する材料であることを特徴とする請求項７または８に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
10. 樹脂ポリマーを溶解させた溶液を塗布した後に、ゲル化させ、その後に、溶液の水分を蒸発させることを特徴とする請求項７から９に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
11. 前記スタンパーに樹脂ポリマーを溶解させた溶液を塗布する際に、減圧状態で行うことを特徴とする請求項１から１０に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
12. 前記シート状の基材における樹脂ポリマー凝固体との接着面には、粘着層が形成されていることを特徴とする請求項１から１１に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
13. 前記シート状の基材に接着させた樹脂ポリマー凝固体を剥離する際には、樹脂ポリマー凝固体の一方の端部より剥離することを特徴とする請求項１２に記載のマイクロニードルシートの製造方法。
14. 表面に微小針アレイを有するマイクロニードルシートの製造装置において、
    前記微小針アレイを形成するためのスタンパーに樹脂ポリマーを溶解させた溶液を塗布する溶液塗布部と、
    前記塗布された溶液が乾燥することにより形成される前記樹脂ポリマー凝固体の表面にシート状の基材を重ね合わせて接着する接着部と、
    前記シート状の基材と接着した前記樹脂ポリマー凝固体とを前記スタンパーより剥離する剥離部とを有し、
    前記樹脂ポリマー凝固体からなるマイクロニードルシートを製造することを特徴とするマイクロニードルシートの製造装置。

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