ES2612061T3

ES2612061T3 - Dispositivo y método de suministro

Info

Publication number: ES2612061T3
Application number: ES08806431.6T
Authority: ES
Inventors: A. David Woolfson; Desmond Ian John Morrow; Anthony Morrissey; Ryan F. Donnelly; Paul A. Mccarron
Original assignee: Queens University of Belfast
Current assignee: Queens University of Belfast
Priority date: 2007-09-28
Filing date: 2008-09-29
Publication date: 2017-05-11
Anticipated expiration: 2028-09-29
Also published as: JP5559054B2; CN101808588B; US20100256064A1; WO2009040548A1; EP2205169B1; US9549746B2; DK2205169T3; CN101808588A; EP2205169A1; JP2010540507A

Abstract

Un conjunto geométricamente ordenado (6) de microsalientes para uso en el transporte de un material a través de una barrera biológica, de tal manera que dicho conjunto geométricamente ordenado comprende una pluralidad de microsalientes (8) compuestos de una composición polimérica hinchable, caracterizado por que los microsalientes están fabricados de al menos un polímero seleccionado de entre poli(hidroxietilmetacrilato), poli(metil vinil éter / ácido maleico), ésteres de los mismos y poli(metil/vinil éter / anhídrido maleico).

Description

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DESCRIPCION

Dispositivo y metodo de suministro Campo de la invencion

Esta invencion se refiere a medios de suministro transdermico y, en particular, a dispositivos basados en microsalientes para el suministro de sustancias beneficiosas a traves de la piel o al interior de esta, o para la supervision de los niveles de ciertas sustancias de interes diagnostico en el cuerpo.

Antecedentes de la invencion

Suministro de medicamentos

El mercado mundial de apositos transdermicos para el suministro de sustancias medicamentosas al interior de la piel o a traves de esta, se aproxima a los 4.000 millones de dolares, y, con todo, se basa en tan solo un pequeno numero de medicamentos. Las limitaciones en el numero de medicamentos que son administrados rutinariamente de forma transdermica son, en gran medida, consecuencia de las 10-15 pm mas externas del tejido (en el estado seco), el estrato corneo (SC -stratum corneum-). El SC constituye, de esta forma, la principal barrera para las sustancias exogenas, incluyendo los medicamentos. Antes de ser captadas por los vasos sangurneos de la dermis superior, y previamente a su entrada en el sistema circulatorio, las sustancias que permean la piel han de difundirse a traves de las bicapas de lfpidos intercelulares altamente organizadas del SC. La microrruta intercelular, que es lipofila, constituye el camino principal para el paso de las sustancias exogenas a traves de la barrera de SC, por difusion pasiva en la direccion de un gradiente de concentraciones existente entre el medio vehicular de suministro y el SC. Es sabido que las propiedades ideales de una molecula que sea capaz de difusion pasiva eficaz y, por tanto, de penetracion a traves de la barrera de SC, son:

1. Masa molecular menor que 600 Da.

2. Solubilidad adecuada tanto en aceite como en agua, de tal manera que el gradiente de concentraciones de la membrana, que constituye la fuerza de impulsion para la difusion pasiva del medicamento en la direccion de un gradiente de concentraciones, puede ser alto.

3. Coeficiente de division tal, que el medicamento puede difundirse al exterior del medio vehicular, dividirse en el seno del SC y desplazarse a traves de este, sin quedar retenido dentro de el.

4. Bajo punto de fusion, en correlacion con una buena solubilidad, segun se predice por la teona de la solubilidad ideal.

Las moleculas de medicamento que adolecen de una escasa disponibilidad biologica por via oral o susceptibilidad de metabolismo de primer paso, y que son a menudo, por lo tanto, candidatos ideales para el suministro transdermico, con frecuencia no consiguen materializar su aplicacion clmica debido a que no satisfacen una o mas de las anteriores condiciones. Los medicamentos macromoleculares talas como los peptidos, las protemas y los fragmentos de acido nucleico estan excluidos de una administracion transdermica satisfactoria, no solo por sus grandes tamanos, sino tambien por sus extremas hidrofilias. Los medicamentos con solubilidades en agua sustanciales, por ejemplo, las sales solubles en agua de sustancias medicamentosas con compuestos hidratados acidos o basicos, estan excluidos de una administracion transdermica satisfactoria por su incapacidad para cruzar la microrruta intercelular lipofila a traves de la barrera de SC.

Se han venido utilizando diversas soluciones para mejorar el transporte de los medicamentos a traves del SC. Sin embargo, en muchos casos, unicamente se ha conseguido un exito moderado y cada solucion se ve aparejada a problemas significativos.

Los potenciadores de la penetracion qmmica tan solo permiten una modesta mejora de la penetracion. La modificacion qmmica del agente penetrante para aumentar la lipofilia no siempre es posible y, en cualquier caso, precisa de estudios adicionales para su aprobacion normativa, debido a la generacion de nuevas especies qmmicas. Se ha informado de una mejora significativa en el suministro de un gran numero de medicamentos utilizando la iontoforesis. Son necesarios, sin embargo, dispositivos especializados y los agentes aportados tienden a acumularse en los apendices cutaneos, o estructuras asociadas a la piel. El metodo resulta, en el momento presente, adecuado de manera optima a aplicaciones precisas. Es sabido que la electroporacion y la sonoforesis aumentan el suministro transdermico. Sin embargo, las dos pueden causar dolor y reacciones locales en la piel, y la sonoforesis puede provocar la descomposicion de la especie terapeutica. Las tecnicas encaminadas a la eliminacion de la barrera de SC, tales como el desprendimiento con cinta y la succion / ablacion termica / con laser resultan poco practicas, en tanto que las inyecciones sin aguja no han conseguido, hasta ahora, reemplazar el suministro convencional basado en agujas, por ejemplo, el de insulina. Claramente, se requiere una estrategia alternativa que sea robusta, para mejorar el transporte de medicamentos a traves del SC y ensanchar, de esta forma, el abanico de sustancias medicamentosas susceptibles de llevarse al suministro transdermico.

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Supervision mmimamente invasiva

La supervision mmimamente invasiva, en virtud de la cual pueden determinate las concentraciones en la sangre de medicamentos y analitos sin necesidad de recurrir a la toma directa de muestras de sangre, ocasiona menos dolor, incomodidad y riesgo de infeccion para los pacientes y ahorra tiempo de atencion clmica y de enfermena. Sin embargo, el estrato corneo ha evolucionado hasta convertirse en una barrera exquisita, casi impermeable, a la migracion hacia el exterior de los constituyentes de la sangre. La pequenez de las cantidades de sudor y de sebo que se producen en condiciones normales significa que su recogida y analisis no son practicos. En cualquier caso, su composicion no refleja de manera precisa, en la mayona de casos, la concentracion en la sangre de analitos de interes. En la supervision mmimamente invasiva, se extrae fluido intersticial de la piel y este se utiliza para estimar de manera precisa las concentraciones de analitos en la sangre. La tecnica, sin embargo, esta plagada de dificultades y a menudo requiere un equipo muy especializado. Dado que las ventas de dispositivos convencionales de analisis por pinchazo en el dedo, encaminados a la supervision directa de la glucosa en sangre, ascienden, por sf solas, a un total de 2.000 millones de dolares al ano, senan clmicamente deseables avances en este campo.

El concepto de utilizar un dispositivo dotado de una estructura microscopica, o microestructurado, consistente en una pluralidad de salientes microscopicos, o microsalientes, para abrir brecha en la barrera del estrato corneo se propuso por primera vez en los anos 70. Se han venido desarrollando diversos dispositivos que comprenden microsalientes macizos para producir un sistema que perfore el estrato corneo y deje orificios microscopicos, y que haga posible el subsiguiente suministro de medicamento hacia dentro o la migracion hacia fuera de fluido intersticial. Se ha descrito en la tecnica la produccion de microsalientes macizos y de conjuntos geometricamente ordenados de microagujas utilizando, por ejemplo, silicona; veanse, por ejemplo, los documentos US 6.743.211, US 6.743.211, US

6.743.211, IE 2005/0825, US 60/749.086, US 6.924.087, US 6.743.211, US 6.663.820, US 6.743.211, US 6.767.341, US 6.743.211, US 6.663.820, US 6.652.478, US 6.743.211, US 6.749.792, US 6.451.240, US 6.767.341, US

6.743.211, US 6.230.051, US 6.908.453, US 7.108.681, US 6.931.277 B1, EP1.517.722 B1, US 20060200069 A1, US 6.611.707, US 6.565.532, US 6.960.193, US 6.743.211, US 6.379.324, WO 2007/040938 A1, US 6.256.533, US

6.743.211, US 6.591.124, US 7.027.478, US 6.603.987, US 6.821.281 y US 6.565.532.

En el documento WO 03/072287 se divulga un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes segun se define en el preambulo de la reivindicacion 1.

Un metodo para preparar microsalientes macizos a partir de dextrina, condroitina y albumina se ha divulgado por la Kyoto Pharmaceutical University (Ito et al., J. Drug Target 14 (5): 255-261, 2006; Ito et al., Eur. J. Pharm. Sci. 29: 8288 2006). Este metodo de «formacion de hilos» implica esparcir una solucion que contiene un material de «formacion de hilos» conocido sobre una superficie plana. Se hace entonces que la superficie de la solucion se ponga en contacto con un saliente, el cual es desplazado hacia arriba rapidamente, con lo que se forma una serie de «hilos» de polfmero, que se secan seguidamente para formar microsalientes. Sin embargo, los microsalientes que se preparan a partir de materiales de carbohidratos fundidos (por ejemplo, dextrina, maltosa) son extremadamente higroscopicos y absorben rapidamente la humedad en condiciones ambientales, por lo que pierden su forma y se hacen blandos y extremadamente adhesivos. Los microsalientes de material de base de carbohidratos, al perforar la piel, forman rapidamente una matriz adhesiva que bloquea los orificios formados, con lo que se evita un suministro de medicamento apreciable. Por otra parte, se producen perdidas de medicamento asociadas con tal fabricacion de microsalientes, ya que la sustancia medicamentosa necesita ser calentada a las altas temperaturas que se requieren para fundir tales materiales de carbohidratos.

Sin embargo, a pesar del considerable trabajo publicado en el campo de los microsalientes, es particularmente digno de mencion el hecho de que no hay comercializado en el momento presente ningun producto basado en microsalientes para el suministro de sustancias beneficas al interior de la piel o a traves de esta, ni para la supervision de los niveles de sustancias de interes diagnostico presentes en el cuerpo. Esto se debe a que el uso de tales sistemas presentemente conocidos en la tecnica esta asociado con diversos problemas significativos para estos propositos, a saber:

1 La produccion de microsalientes por la mayona de metodos previamente patentados resulta cara;

2 La silicona elemental, ampliamente utilizada como material para los microsalientes, no es un material aprobado por la FDA, y los microsalientes de silicio o de metal podnan causar problemas en la piel -esto constituye particularmente un problema por lo que respecta a los microsalientes notablemente quebradizos producidos por el ataque qmmico superficial en seco del silicio-;

3 Las agujas macizas, no revestidas, requieren un procedimiento de aplicacion en dos etapas, lo que es indeseable;

4 El revestimiento preciso de los microsalientes resulta diflcil, y estos microsalientes revestidos unicamente aportan, de forma subsiguiente, una cantidad muy pequena de medicamento como un bolo;

5 Experimentos preliminares llevados a cabo en el laboratorio del presente Solicitante utilizando voluntarios humanos (n = 5), mostraron que la perdida de agua transepidermica (TEWL -“transepidermal water loss”-), una medida utilizada en todo el mundo como indicacion de la permeabilidad del estrato corneo, aumento en

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aproximadamente 30 gm-2h-1 inmediatamente despues de la puncion con microsalientes, pero termino retornando al valor de origen (10 gm-2h-1) aproximadamente a los 5 minutos;

6 Los microsalientes huecos tan solo presentan una unica salida y pueden llegar a bloquearse por el tejido dermico comprimido;

7 Las biomoleculas pueden degradarse significativamente por el calentamiento que se utiliza para producir microsalientes polimericos a partir de polfmeros o carbohidratos fundidos; y

8 La resistencia de los microsalientes de carbohidratos y polimericos puede verse significativamente comprometida por la incorporacion de sustancias medicamentosas.

Asf, pues, el uso de dispositivos basados en microsalientes convencionales esta asociado con un gran numero de problemas.

Compendio de la invencion

De forma sorprendente, los presentes inventores han encontrado que los polfmeros particulares que se hinchan en presencia de agua tienen la suficiente resistencia mecanica para funcionar como microsalientes que pueden perforar la barrera del estrato corneo. Este sorprendente hallazgo hace posible la provision de conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes de polfmeros hinchables destinados a utilizarse en metodos de paso en derivacion de la barrera de estrato corneo, y que permiten un suministro satisfactorio de sustancias beneficiosas a traves de la piel o al interior de esta.

De esta forma, en un primer aspecto de la presente invencion, se proporciona un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes destinados a utilizarse en el transporte de un material a traves de una barrera biologica, de manera que dicho conjunto geometricamente ordenado comprende un elemento de base y una pluralidad de microsalientes que sobresalen de dicho elemento de base, de tal modo que los microsalientes estan compuestos por una composicion de polfmeros capaces de formar hidrogel e hinchables.

Cualquier composicion de polfmeros de hidrogel que sea capaz de penetrar en el estrato corneo de la piel y que se hinche en presencia de un lfquido, puede ser utilizada en la presente invencion.

En una realizacion, los microsalientes del conjunto geometricamente ordenado de la invencion, y destinado a utilizarse en esta, se fabrican de uno o mas polfmeros capaces de formar hidrogel y que contienen uno o mas grupos funcionales hidrofilos. Ejemplos de polfmeros adecuados incluyen poli(alcohol vimlico), amilopectina, carboximetilcelulosa (CMC) quitosano, poli(hidroxietilmetacrilato) (poliHEMA), poli(acido acnlico) y poli(caprolactona), o un polfmero del tipo Gantrez ®, si bien no estan necesariamente limitados por estos. Los polfmeros del tipo Gantrez ® incluyen poli(metil vinil eter / acido maleico), esteres del mismo y polfmeros similares relacionados (por ejemplo, el poli(metil/vinil eter / anhfdrido maleico)).

En una realizacion particular de la invencion, el polfmero capaz de formar hidrogel es un polfmero del tipo Gantrez ®, tal como el poli(metil/vinil eter / acido maleico) (PMVEMA), un ester del mismo o poli(metil/vinil eter /anhfdrido maleico) (PMVEMAH).

Puede utilizarse enlaces cruzados de los polfmeros para variar adicionalmente las caractensticas de resistencia e hinchamiento de los microsalientes, asf como las caractensticas de liberacion de los microsalientes para el suministro de un agente activo. Por ejemplo, un microsaliente de hidrogel ligeramente dotado de enlaces cruzados podna aportar rapidamente un bolo medicamentoso del que tan solo se requiera una dosis, por ejemplo, para el suministro de una vacuna. Opcionalmente, podna utilizarse un microsaliente de hidrogel moderadamente dotado de enlaces cruzados para permitir un suministro prolongado de medicamento, con lo que se facilitana un nivel constante del medicamento en el plasma. Opcionalmente, microsalientes de hidrogel moderadamente dotados de enlaces cruzados podnan mantener los orificios de puncion en el SC abiertos. De hecho, los microsalientes de hidrogel moderadamente dotados de enlaces cruzados podnan, opcionalmente, ensanchar los orificios de puncion como resultado de la absorcion de humedad procedente del tejido, y del hinchamiento de los microsalientes.

La composicion polimerica de los microsalientes y/o del elemento de base puede ser enlazada de forma cruzada utilizando cualquier tecnologfa adecuada conocida en la tecnica. El enlace cruzado puede ser ffsico o qrnmico, o una combinacion de ambos. Agentes de formacion de enlaces cruzados adecuados incluyen alcoholes politndricos (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, poli(etilenglicol)), o un compuesto poliamino que puede formar amidas con grupos reactivos de un polfmero.

En una realizacion de la invencion, el polfmero capaz de formar hidrogel es un polfmero del tipo Gantrez ® que se ha dotado de enlaces cruzados utilizando un alcohol polihfdrico.

Los microsalientes de los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes de la invencion pueden ser de cualquier tamano y forma tales, que puedan penetrar en el estrato corneo de la piel de los mamfferos sin romperse como consecuencia de su insercion en la piel.

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En una realizacion, los microsalientes de los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes de la invencion tienen una altura entre 1 pm y 3.000 pm. En una realizacion, los microsalientes tienen una anchura (o, en el caso de microsalientes con secciones transversales sustancialmente circulares, un diametro) de entre 50 pm y 500 pm.

El elemento de base y los microsalientes pueden estar compuestos de los mismos o diferentes materiales.

Por lo comun, el elemento de base estara compuesto de la misma composicion polimerica que los microsalientes.

La resistencia mecanica y la proporcion de hinchamiento de los microsalientes de los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes de la invencion vendra determinada por diversos factores, incluyendo la forma de los microsalientes y del (de los) polfmero(s) del (de los) que estan compuestos los microsalientes.

Los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes de la invencion pueden utilizarse para muchos propositos diferentes. En una realizacion, se destinan a utilizarse en el suministro transdermico de un agente activo, por ejemplo, una sustancia beneficiosa, tal como un medicamento, a la piel.

De acuerdo con ello, en un segundo aspecto de la invencion, se proporciona un dispositivo de suministro transdermico que comprende un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de acuerdo con el primer aspecto de la invencion.

En tales dispositivos de suministro transdermico, un agente activo puede estar contenido dentro de un deposito o matriz con el que el conjunto geometricamente ordenado de microsalientes esta en comunicacion. A la hora de utilizarlo, al insertar el conjunto geometricamente ordenado de microsalientes en la piel, el agente activo se desplaza desde el deposito o matriz a traves de los microsalientes, hasta la piel.

De manera adicional o alternativa, el agente activo puede estar comprendido dentro de la composicion polimerica del conjunto geometricamente ordenado de microsalientes. Esto tiene la ventaja diferenciadora sobre los conjuntos geometricamente ordenados de microagujas convencionales, en los que los medicamentos son aportados a traves de un canal existente en la microaguja, de que, al insertarse en la piel, el suministro del medicamento puede ser iniciado casi de inmediato.

En realizaciones particulares, el (los) agente(s) activo(s) puede(n) ser qmmicamente enlazado(s) al (a los) polfmero(s) que constituye(n) los microsalientes y/o los elementos de base. En este caso, el agente activo puede ser liberado al producirse la insercion en la piel por: disolucion de los microsalientes, hidrolisis, o ruptura no catalizada, enzimatica o espontanea, de los enlaces que lo sujetan a (a los) polfmero(s). La velocidad de liberacion del medicamento puede, por tanto, determinarse por la velocidad de reaccion / ruptura de los enlaces.

En ciertas realizaciones del dispositivo de suministro transdermico de la invencion, el movimiento de un agente activo desde el conjunto geometricamente ordenado de microsalientes hasta el interior de la piel puede producirse de manera pasiva. Alternativamente, el movimiento puede ser controlado externamente, por ejemplo, de forma iontoforetica. Asf, pues, en un tercer aspecto de la presente invencion, se proporciona un dispositivo iontoforetico que comprende un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de acuerdo con el primer aspecto de la invencion.

En un cuarto aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo de suministro de un agente activo a traves de la piel o al interior de esta, que comprende:

- proporcionar un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de acuerdo con el primer aspecto de la invencion, o un dispositivo terapeutico transdermico de acuerdo con el segundo aspecto de la invencion, de tal manera que el conjunto geometricamente ordenado de microsalientes o el dispositivo terapeutico transdermico comprende dicho agente,

- aplicar el conjunto geometricamente ordenado de microsalientes a la piel de un modo tal, que los microsalientes sobresalen a traves del estrato corneo o al interior de este,

- dejar que los microsalientes se hinchen, y

- dejar que el agente activo fluya a traves de los microsalientes, al interior de la piel.

Los dispositivos de suministro transdermico de la invencion, y destinados a utilizarse con esta, pueden ser fijados a la piel u otro tejido con el fin de aportar agentes activos de manera continua o intermitente, por ejemplo, a lo largo de duraciones que oscilan entre unos pocos segundos y varias horas o dfas.

Los conjuntos geometricamente ordenados de la invencion, y destinados a utilizarse con esta, pueden comprender grupos de microsalientes que tienen diferentes caractensticas unos de otros, por ejemplo, que tienen diferentes formas, composiciones polimericas, agentes de formacion de enlaces cruzados o grados de formacion de enlaces cruzados, con lo que se permite que un unico conjunto geometricamente ordenado de microsalientes tenga regiones que pueden aportar agentes activos, por ejemplo, medicamentos, a diferentes velocidades. Esto permitira, por

ejemplo, que se suministro un rapido bolo a un paciente al colocar el conjunto geometricamente ordenado de microsalientes, seguido a una liberacion sostenida, mas lenta, de ese mismo agente activo. Ciertamente, los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes de la invencion pueden ser utilizados para aportar mas de un unico agente activo desde el mismo dispositivo terapeutico transdermico. Por ejemplo, un primer agente activo 5 puede estar comprendido en el seno del polfmero del que estan compuestos los microsalientes, de manera que existe un segundo agente activo, almacenado dentro de un deposito. Al colocarse sobre la piel y perforar el estrato corneo, los microsalientes se hincharan y el agente activo sera liberado desde los microsalientes. De forma subsiguiente, el segundo agente activo puede ser liberado desde el deposito e introducirse en la piel por medio de los microsalientes.

10 El medicamento contenido en los propios microsalientes sera rapidamente liberado al producirse el hinchamiento, inicialmente a modo de liberacion subita debido al medicamento que se encuentra en la superficie de los microsalientes. La subsiguiente extension de la liberacion vendra determinada por la densidad de enlaces cruzados y por las propiedades ffsico-qmmicas del medicamento. La liberacion de medicamento desde el deposito de medicamento se producira mas lentamente al principio, como consecuencia del tiempo que se necesita para hinchar 15 los microsalientes hacia arriba en la misma medida que el deposito de medicamento, para la subsiguiente division del medicamento en los microsalientes hinchados, y para la difusion del medicamento a traves de la matriz hinchada. Los conjuntos microscopicos geometricamente ordenados pueden, por tanto, ser adaptados para aportar dos agentes activos en sucesion, con la composicion adaptada, por ejemplo, por la formacion de enlaces cruzados en la composicion de los microsalientes, a fin de modificar los tiempos de suministro de uno de los agentes activos o 20 de ambos.

Los agentes activos que pueden ser aportados a traves del estrato corneo utilizando los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes de la invencion, incluyen medicamentos, nutrientes y agentes cosmeticos.

Asf como son adecuados para uso en dispositivos de suministro transdermico, los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes de la invencion pueden ser utilizados para transferir sustancias a traves de la piel en el 25 sentido contrario, por ejemplo, para facilitar la supervision de los niveles de sustancias de interes diagnostico en el cuerpo y para la toma de muestras de sustancias desde la piel.

De acuerdo con ello, en un quinto aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para tomar muestras de un analito presente en el fluido intersticial de la piel, de tal manera que dicho metodo comprende las etapas de:

a. proporcionar un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de acuerdo con el primer aspecto

30 de la invencion,

b. aplicar el conjunto geometricamente ordenado de microsalientes a la piel de manera tal, que los microsalientes sobresalen a traves del estrato corneo,

c. dejar que los microsalientes se hinchen,

d. dejar que un analito fluya desde la piel a traves de los microsalientes, hasta una camara de recogida, y

35 e. detectar la presencia de dicho analito en dicha camara de recogida.

La toma de muestras utilizando conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes de acuerdo con la invencion puede llevarse a cabo de forma pasiva o, en realizaciones alternativas, activamente, por ejemplo, por medio de iontoforesis inversa.

De acuerdo con un sexto aspecto de la invencion, se proporciona un metodo de tratamiento que comprende la etapa 40 de proporcionar un medicamento a un sujeto que lo necesita a traves de un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de acuerdo con el primer aspecto de la invencion, un dispositivo de suministro transdermico de acuerdo con el segundo aspecto de la invencion, o un dispositivo iontoforetico de acuerdo con el tercer aspecto de la invencion.

La presente invencion tambien proporciona el uso de un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de 45 acuerdo con el primer aspecto de la invencion, de un dispositivo de suministro transdermico de acuerdo con el segundo aspecto de la invencion, o de un dispositivo iontoforetico de acuerdo con el tercer aspecto de la invencion, para la administracion de un agente activo a la piel de un sujeto que lo necesita.

Los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes de la invencion pueden tambien utilizarse para el suministro al interior de celulas de moleculas que no permean las membranas, en aplicaciones de biologfa 50 molecular, para el suministro de medicamentos al interior del tejido neuronal y otros tejidos, por ejemplo, el suministro al interior de la piel, o, por ejemplo, para un efecto terapeutico local, o para el suministro intravenoso, por ejemplo, para la penetracion y el subsiguiente suministro de un agente de antirrestenosis al interior de arterias arterioscleroticas. Tales aplicaciones tambien incluyen usos como superficies funcionales (deteccion, suministro de agentes activos terapeuticos) sobre dispositivos medicos, por ejemplo, en cateteres y canulas que pueden utilizarse 55 para penetrar en el tejido y aportar una sustancia benefica con su hinchamiento.

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De hecho, en una realizacion particular, los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes de la invencion pueden utilizarse para el suministro de un agente activo a una cavidad interna corporal por medio de un agente de suministro intravenoso, por ejemplo, un cateter o una canula.

De acuerdo con ello, en un septimo aspecto de la presente invencion, se proporciona un dispositivo de suministro intravenoso que comprende uno o mas conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes de acuerdo con el primer aspecto de la presente invencion.

El dispositivo de suministro intravenoso puede ser cualquier dispositivo adecuado para el suministro de agentes a cavidades internas corporales, tales como arterias, venas, otras estructuras tubulares tales como la uretra, etc. El dispositivo de suministro intravenoso puede consistir en, o comprender, por ejemplo, un cateter o una canula.

El dispositivo de suministro intravenoso puede estar provisto de cualesquiera medios de soporte adecuados para el suministro del conjunto geometricamente ordenado de microsalientes a la superficie de cavidad interna de objetivo, tal como la superficie endotelial de un vaso sangumeo concreto, en la que se ha de colocar durante su uso, y/o para ponerlo en contacto con la superficie de objetivo.

Por ejemplo, de manera adecuada, a fin de evitar danos en el (los) conjunto(s) geometricamente ordenado(s) durante su suministro a traves de la cavidad interna de, por ejemplo, vasos sangumeos, hasta un emplazamiento de uso deseado, y, de hecho, para evitar danos en los vasos a traves de los cuales es aportado el dispositivo de suministro intravenoso, el (los) conjunto(s) geometricamente ordenado(s) pueden disponerse en tales medios de soporte, los cuales, durante la insercion del dispositivo de suministro intravenoso hasta su posicion deseada, mantienen el (los) conjunto(s) geometricamente ordenado(s) en una posicion tal, que se produce un contacto mmimo, o no se produce ninguno en absoluto, entre el (los) conjunto(s) geometricamente ordenado(s) y las superficies de cavidad interna a traves de las cuales se hace pasar el dispositivo de suministro intravenoso. Preferiblemente, una vez colocados correctamente, por ejemplo, en un vaso sangumeo de objetivo, los medios de soporte pueden ser manipulados para llevar el (los) conjuntos geometricamente ordenado(s) hasta contacto con la superficie de cavidad interna deseada.

Es posible utilizar cualesquiera medios de soporte adecuados para conseguir esto. Por ejemplo, los medios de soporte pueden consistir en una canula convencional, la cual puede expandirse desde una posicion cerrada, en la que la canula tiene un primer diametro, hasta una posicion abierta, en la que el diametro de la canula es mayor. Cualesquiera medios adecuados que se utilicen convencionalmente para colocar canulas pueden utilizados o adaptados para el suministro de los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes. Por ejemplo, los conjuntos geometricamente ordenados pueden ser colocados en un soporte cerrado que, una vez situado en posicion, es abierto, esto es, expandido circunferencialmente mediante, por ejemplo, el inflado de un globo de angioplastia situado dentro de los medios de soporte cerrados. Una vez que los conjuntos geometricamente ordenados se han colocado en la superficie de la cavidad interna deseada, el globo puede ser desinflado y retirado.

Como se ha indicado anteriormente, los medios de soporte pueden comprender cualquier estructura adecuada, por ejemplo, las que se utilizan en canulas y para el suministro de canulas. Por ejemplo, los medios de soporte pueden tener uno o mas de entre un armazon de metal susceptible de aplastarse, alambres de soporte y resortes.

A fin de evitar danos en los vasos y/o en los conjuntos geometricamente ordenados durante el suministro, los conjuntos geometricamente ordenados pueden ser mantenidos dentro de medios de cubierta, por ejemplo, una vaina protectora, que, al efectuarse el suministro de los medios de suministro intravenosos al vaso de objetivo, son retirados con el fin de que los conjuntos geometricamente ordenados puedan ponerse en contacto con la pared del vaso de objetivo.

En una realizacion, los conjuntos geometricamente ordenados pueden ser colocados en unos medios de soporte, los cuales, al retirarse los medios de colocacion y/o el dispositivo de suministro intravenoso, permanecen en su posicion dentro del vaso para proporcionar una funcion de soporte al vaso, como con canulas convencionales. Las canulas que se utilizan actualmente son, a menudo, empleadas para ayudar a soportar la pared de un vaso sangumeo durante la angioplastia con globo, de tal manera que la canula puede hacerse maniobrar hasta ocupar su lugar dentro del vaso, y expandirse. El dispositivo de suministro intravenoso de semejantes realizaciones de la presente invencion tiene la ventaja sobre las canulas convencionales, no solo de proporcionar soporte a un vaso a traves del dispositivo, sino de hacer posible, de manera adicional, el suministro localizado de agentes activos terapeuticos a traves de las paredes de dichos vasos sangumeos.

En una realizacion alternativa, los medios de soporte de conjunto geometricamente ordenado de microsalientes, mientras permanecen en su posicion una vez que se han retirado los medios de suministro, no proporcionan ninguna funcion de soporte al propio vaso. En una realizacion adicional, con la retirada del dispositivo de suministro intravenoso tras haber colocado los conjuntos geometricamente ordenados, se retiran tambien cualesquiera medios de soporte. En tales realizaciones, los conjuntos geometricamente ordenados pueden ser dejados in situ, de tal manera que los microsalientes anclan, de hecho, los conjuntos geometricamente ordenados a las paredes del vaso.

Los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes pueden disponerse en el dispositivo de suministro intravenoso o en los medios de soporte del mismo, en cualquier configuracion adecuada. Por ejemplo, el conjunto

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geometricamente ordenado de microsalientes puede proporcionarse como una configuracion de conjunto geometricamente ordenado del tipo de losa. En semejante configuracion, la base del conjunto geometricamente ordenado es, preferiblemente, flexible en cierta medida, a fin de permitir la manipulacion de los microsalientes a lo largo y ancho del conjunto geometricamente ordenado, hasta entrar en contacto con la pared de un vaso, durante su uso.

En una realizacion alternativa, los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes pueden ser proporcionados en tiras que comprenden una unica hilera de dos o mas microsalientes. Tales hileras pueden ser ngidas.

A la hora de utilizarlos, los medios de soporte ayudan a colocar la(s) tira(s) o losas del conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de manera que perforen el revestimiento interior de vaso del vaso sangumeo.

Cada dispositivo de suministro intravenoso puede comprender uno o mas conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes, dispuestos en tiras o losas, o en mezclas de las mismas. Los conjuntos geometricamente ordenados pueden ser dispuestos en posiciones sustancialmente equidistantes en torno al dispositivo de suministro o, alternativamente, concentrarse en una o mas zonas localizadas, por ejemplo, cuadrantes, de la superficie exterior de tal dispositivo de suministro.

El dispositivo de suministro intravenoso de la presente invencion puede ser utilizado para el suministro de sustancias tales como medicamentos, a traves de la pared de cavidad interna de cualquier vaso corporal. En una realizacion, la canula esta destinada a utilizarse en el suministro transendotelial de un agente activo al interior de un vaso sangumeo para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

En un octavo aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo para suministrar un agente activo por penetracion de un tejido, que comprende:

- proporcionar un dispositivo de suministro intravenoso de acuerdo con el septimo aspecto de la presente invencion;

- introducir el dispositivo de suministro intravascular en un vaso de objetivo,

- poner el conjunto geometricamente ordenado de microsalientes en contacto con el tejido de la pared del vaso, de tal manera que los microsalientes sobresalgan a traves de la pared del vaso, o al interior de esta; y

- permitir que el agente activo fluya a traves de los microsalientes, a traves del vaso sangumeo o al interior de este.

En un noveno aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo de tratamiento que comprende la etapa de administrar un agente activo a un sujeto que lo necesita, por medio de un dispositivo de suministro intravenoso de acuerdo con el septimo aspecto de la presente invencion.

Realizaciones preferidas de cada aspecto de la invencion son, en lo que respecta a los demas aspectos, mutatis mutandis, a menos que el contexto lo exija de otra manera.

Descripcion detallada

Como se muestra mas adelante, los presentes inventores han demostrado que conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes en los que los microsalientes estan compuestos de polfmeros hinchables, pueden perforar el estrato corneo de la piel de los mairnferos sin romperse al ser insertados en la piel, y pueden ser utilizados para un suministro eficiente de sustancias activas a traves del estrato corneo, sin muchos de los problemas asociados con el uso de microagujas macizas convencionales.

Por ejemplo, pueden utilizarse materiales de hidrogel aprobados por la FDA para formar el microsaliente, y tales materiales de hidrogel pueden ser baratos y biocompatibles. La dosis de medicamento que puede proporcionarse por un microsaliente puede no estar limitada por la cantidad que puede haberse cargado por un microsaliente, ya que el medicamento puede estar contenido en un deposito de medicamento asociado que esta asegurado a la superficie superior del conjunto geometricamente ordenado de microsalientes.

El hinchamiento de los microsalientes al entrar en la piel presenta un cierto numero de ventajas sobre los conjuntos geometricamente ordenados de microagujas convencionales o, ciertamente, de microagujas de azucar. Por ejemplo, en el caso de que se utilice un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes para el suministro de un medicamento, el incremento del area superficial del microsaliente que esta en contacto con la capa epidermica situada por debajo del estrato corneo, que resulta del hinchamiento de los microsalientes hace posible un suministro de medicamento mejorado a la capa epidermica situada por debajo del estrato corneo. En realizaciones particulares, los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes polimericos hinchables pueden absorber la humedad al ser insertados en la piel, e hincharse para formar canales acuosos continuos entre el entorno exterior y la microcirculacion dermica, con lo que se forma un «puente acuoso» a traves de la barrera lipofila del estrato corneo. Tales canales no presentan la tendencia de bloquearse con la colocacion del conjunto geometricamente ordenado,

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en contraste con los dispositivos de microagujas convencionales basados en silicio que tienen canales en su interior. Opcionalmente, los microsalientes pueden liberar medicamento desde cada punto de la superficie del microsaliente, con lo que se minimiza adicionalmente el bloqueo del microsaliente por parte del tejido. De manera opcional, un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de hidrogel puede ser integrado con un deposito de medicamento para proporcionar una dosis en bolo rapida, con lo que se consigue un nivel terapeutico en el plasma, a lo cual sigue el suministro controlado y prolongado con el fin de mantener este nivel. Opcionalmente, los materiales de hidrogel hinchados pueden contener >70%, por ejemplo, > 80%, tal como > 90%, de agua. Al tener un elevado contenido de agua, la difusion del medicamento se ve facilitada, ya que existira una menor oportunidad de impedimento del movimiento del medicamento como consecuencia de la colision con las cadenas de polfmeros. Ademas de ello, el agua permite el paso de iones y de sustancias polares, y facilita el flujo electroosmico bajo un gradiente de potencial. Es posible, de esta forma, la conduccion de sustancias cargadas y/o polares y el movimiento de fluido por flujo electroosmico.

Polfmeros hinchables

Los microsalientes pueden ser fabricados a partir de cualquier polfmero hinchable adecuado que, en su estado seco, sea duro y quebradizo con el fin de permitir la penetracion del estrato corneo, pero que, entonces, al captar

humedad, se hincha para permitir la difusion de agentes activos terapeuticos. Por ejemplo, los microsalientes

pueden estar compuestos de uno o mas de un cierto numero de polfmeros de los que se sabe que forman

hidrogeles, incluyendo los siguientes: poli(alcohol vimlico), poli(hidroxietilmetacrilato), poli(metil vinil eter / acido

maleico), poli(acido acnlico) y poli(caprolactona), si bien no estan limitados por estos.

En realizaciones particulares, los polfmeros de los microsalientes estan unidos por enlaces cruzados, ya sea ffsica o qmmicamente, o ambas cosas. El conjunto geometricamente ordenado de microsalientes puede comprender grupos de microsalientes, de los cuales un primer grupo comprende al menos un agente de enlace cruzado diferente con al menos un segundo grupo.

En realizaciones particulares, los microsalientes pueden no estar unidos por enlaces cruzados y se disolveran seguidamente a una fase de hinchamiento inicial, al perforarse el estrato corneo y entrar en contacto con la humedad de la piel. En este caso, los agentes activos terapeuticos pueden ser liberados al interior de la piel a una velocidad que viene determinada por la velocidad de disolucion de los microsalientes. La velocidad de disolucion de microsalientes particulares depende de sus propiedades ffsico-qmmicas, que pueden ser particularizadas de manera que se ajusten a una aplicacion dada o a una velocidad deseada de liberacion del medicamento.

Pueden realizarse combinaciones de microsalientes no unidos por enlaces cruzados, ligeramente unidos por enlaces cruzados y unidos en gran medida por enlaces cruzados de manera que se combinen en un unico dispositivo con el fin de aportar una dosis de bolo de un agente activo, por ejemplo, o de la(s) sustancia(s) terapeutica(s), con lo que se consigue un nivel terapeutico en el plasma, a lo que sigue un suministro controlado para mantener este nivel. Esta estrategia puede ser empleada con exito, ya se encuentre la sustancia terapeutica contenida en los microsalientes y en el elemento de base, ya este en un deposito asegurado.

En realizaciones adicionales, el elemento de base y los microsalientes pueden contener en su matriz cantidades definidas de uno o mas excipientes solubles en agua. Al producirse la insercion en la piel, los excipientes pueden disolverse, dejando poros por detras, en la matriz de los elementos de base y los microsalientes. Esto puede mejorar la velocidad de liberacion, la cual puede ser controlada, adicionalmente, cambiando el excipiente, su concentracion y/o el tamano de sus partfculas. Excipientes adecuados incluyen glucosa, dextrosa, sulfato de dextrano, cloruro sodico y cloruro potasico, u otros excipientes solubles en agua conocidos en la tecnica, si bien no estan limitados por estos.

Como se ha destacado anteriormente, a fin de poder utilizarse en el suministro transdermico o para supervisar los niveles de sustancias contenidas en la sangre, los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes han de ser capaces de crear aberturas en la barrera del estrato corneo a traves de las cuales pueden desplazarse sustancias beneficiosas. De esta forma, la fuerza de insercion es menor que la fuerza necesaria para fracturar los microsalientes.

De forma adecuada, los microsalientes no se fracturan cuando se ejerce una presion de insercion de menos de 5,0 Ncm-2, tal como menor que 0,5 Ncm-2, en los microsalientes a lo largo de su longitud.

Un microsaliente puede ser de cualquier tamano y forma adecuados para su uso en un conjunto geometricamente ordenado con el fin de perforar el estrato corneo. Los microsalientes del conjunto geometricamente ordenado de acuerdo con el primer aspecto de la presente invencion se han disenado para perforar y, opcionalmente, cruzar el estrato corneo. De forma adecuada, la altura de los microsalientes puede ser modificada de manera que permita la penetracion en la epidermis superior, hasta llegar a la epidermis profunda o incluso a la epidermis superior, pero sin permitir una penetracion lo bastante profunda en la piel para causar sangrado. En una realizacion, los microsalientes son de forma conica, con una base circular que se estrecha gradualmente hasta un punto situado a una cierta altura del microsaliente por encima de la base.

En ciertas realizaciones del conjunto geometricamente ordenado de microsalientes, los microsalientes pueden

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encontrarse en el intervalo entre 1 |im y 3.000 |im de altura. Por ejemplo, los microsalientes pueden tener alturas comprendidas en el intervalo entre 50 |im y 400 |im, por ejemplo, entre 50 |im y 100 |im. De forma adecuada, en realizaciones de los conjuntos geometricamente ordenados de la invencion, los microsalientes pueden tener una anchura, por ejemplo, un diametro en el caso de microsalientes de seccion transversal circular, de entre 1 |im y 500 |im en su base. En una realizacion, los microsalientes de la invencion y destinados a utilizarse en ella pueden tener un diametro comprendido en el intervalo entre 50 |im y 300|im, por ejemplo, entre 100 |im y 200 |im. En otra realizacion, el microsaliente de la invencion puede ser de un diametro comprendido en el intervalo entre 1 |im y 50 |im, por ejemplo, en el intervalo entre 20 |im y 50 |im.

La distancia de separacion apical entre cada uno de los microsalientes individuales de un conjunto geometricamente ordenado puede ser modificada para garantizar la penetracion de la piel al tiempo que se tiene una distancia de separacion suficientemente pequena para proporcionar elevadas velocidades de transporte transdermico. En ciertas realizaciones del dispositivo, el intervalo de distancias de separacion apical entre microsalientes puede estar comprendido en el intervalo entre 50 |im y 1.000 |im, tal como entre 100 |im y 300 |im, por ejemplo, entre 100 |im y 200 |im. Esto permite alcanzar un compromiso entre una penetracion eficaz del estrato corneo y un suministro mejorado de los agentes activos terapeuticos o del paso de fluido intersticial o de componentes del mismo.

Resultara evidente para los expertos de la tecnica que los microsalientes de la invencion pueden adoptar cualquier forma razonable, incluyendo microagujas, conos, barras y/o pilares, si bien no estan limitados por estos. Asf, pues, los microsalientes pueden tener el mismo diametro en la punta que en la base, o bien pueden estrecharse gradualmente en diametro en la direccion de la base a la punta. Los microsalientes pueden tener al menos un borde afilado y pueden ser agudos en las puntas. Los microsalientes pueden ser macizos, tener un anima hueca que desciende por al menos un eje longitudinal, formando un angulo con el elemento de base y que se extiende hasta el primer lado del elemento de base, pueden ser porosos, o pueden tener al menos un canal que discurre descendiendo por al menos una superficie exterior desde la punta hasta el elemento de base.

A la hora de utilizarlos, los microsalientes pueden ser insertados en la piel mediante la aplicacion de una suave presion o utilizando un aplicador mecanico especialmente disenado, que aplica una fuerza predefinida. Puede utilizarse un dispositivo adicional para reducir la elasticidad de la piel por estiramiento, pellizcazo, o bien tirando de la superficie de la piel con el fin de facilitar la insercion de los microsalientes. Esta ultima funcion puede ser de utilidad, combinada con la funcion del aplicador, para producir un unico dispositivo integrado para la insercion de un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes.

Se conocen en la tecnica diversos aplicadores para suministro basado en microagujas. Por ejemplo, el documento US 20046743211 describe metodos y dispositivos para limitar la elasticidad de la piel por medio de estiramiento, de traccion o de pellizcado de la piel, de tal manera que esta presente una superficie mas ngida, menos deformable, en la zona en la que se aplican los sistemas de suministro de medicamento transdermico basados en conjuntos geometricamente ordenados de microagujas. El documento US 20060200069 describe un aplicador de impacto cargado elasticamente para la aplicacion de conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes revestidos a la piel. Una aplicacion adicional conocida en la tecnica es el dispositivo Alza Macroflux®, que se aplica a la piel utilizando un aplicador elasticamente cargado espedficamente disenado (Alza Corporation, 2007).

Metodos de fabricacion

Los microsalientes compuestos de polfmeros de los que se sabe que forman hidrogeles pueden fabricarse por cualquiera de los metodos conocidos en la tecnica a tal efecto. Por ejemplo, pueden prepararse mediante una tecnica de moldeo microscopico, o micromoldeo, utilizando una plantilla maestra, tal como un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes hecho de uno o mas de entre una amplia variedad de materiales, incluyendo, por ejemplo, silicio, metal y material polimerico, si bien no estan limitados por estos. Las plantillas maestras pueden ser preparadas mediante diversos metodos, incluyendo ataque superficial electroqmmico, ataque profundo de la superficie de silicio con plasma, electrodeposicion, procedimientos de ataque qmmico superficial en mojado, micromoldeo, microestampacion, metodos de «formacion de hilos», asf como mediante el uso de deposicion secuencial repetitiva y de irradiacion selectiva con rayos X de polfmeros sensibles a la radiacion, para obtener conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes macizos, si bien no estan limitados por estos.

Los micromoldes pueden ser preparados por revestimiento de la plantilla maestra con un monomero o polfmero lfquido, que es entonces curado, tras lo cual se retira la plantilla maestra para dejar un molde que contiene el detalle de la plantilla maestra. En la tecnica de micromoldeo, un monomero lfquido, con o sin agente iniciador y/o agente de formacion de enlaces cruzados, se coloca dentro del molde, el cual es llenado por medio de flujo gravitacional, por la aplicacion de vado o por fuerzas centnfugas, mediante la aplicacion de presion o por moldeo por inyeccion. El monomero puede entonces ser curado dentro del molde por medio de calor o por la aplicacion de irradiacion (por ejemplo, luz, radiacion UV, rayos X), y el conjunto geometricamente ordenado de microsalientes que asf se forma, que es una copia exacta de la plantilla maestra, es retirado. Alternativamente, puede colocase una solucion de un polfmero, con o sin agente de formacion de enlaces cruzados, dentro del molde, el cual es llenado por medio de flujo gravitacional, de la aplicacion de vado o de fuerzas centnfugas, por la aplicacion de presion, o por moldeo por inyeccion. El disolvente puede ser entonces evaporado para dejar, tras ello, un conjunto geometricamente ordenado

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de microsalientes secos que es una copia exacta de la plantilla maestra, el cual puede ser entonces ex^do del molde. Los disolventes que pueden utilizarse incluyen agua, acetona, diclorometano, eter, dietil eter y acetato etilico, si bien no estan limitados por estos. Otros disolventes adecuados resultaran obvios para una persona experta en la tecnica. Los micromoldes pueden ser tambien producidos sin necesidad de plantillas maestras, mediante, por ejemplo, metodos de micromecanizado y tambien otros metodos que resultaran evidentes para las personas expertas en la tecnica.

Por ejemplo, en una realizacion, los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes pueden ser preparados utilizando micromoldes que se preparan utilizando un metodo en el que las formas de los microsalientes deseados se taladran en un material de molde adecuado, por ejemplo, utilizando un laser, y los moldes son entonces llenados usando tecnologfas conocidas en la tecnica, o como se describe en esta memoria.

Los microsalientes compuestos de polfmeros de los que se sabe que forma hidrogeles, pueden ser tambien fabricados utilizando un metodo de «automoldeo». En este metodo, el material polimerico se hace, en primer lugar, con la forma de una pelfcula delgada utilizando tecnologfas bien conocidas en la tecnica, incluyendo, por ejemplo, colada, extrusion y moldeo, si bien no estan limitadas por estas. El material puede, o no, haberse unido mediante enlaces cruzados antes del procedimiento de «automoldeo». En este procedimiento, la pelfcula delgada se coloca sobre un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes previamente preparado, y se calienta. La deformacion plastica debida a la gravedad provoca que la pelfcula polimerica se deforme y, al endurecerse, crea la estructura de microsalientes deseada.

Los microsalientes con un anima hueca pueden ser fabricados haciendo uso de moldes preparados a partir de plantillas maestras huecas, o modificando adecuadamente los metodos de micromecanizado u otros metodos que se utilizan para preparar microsalientes macizos. Pueden tambien taladrarse animas huecas mecanicamente o por laser en los microsalientes ya formados. Los microsalientes que tienen al menos un canal que discurre en sentido descendente por al menos una superficie exterior, de la punta al elemento de base, pueden ser tambien producidos mediante la modificacion apropiada del metodo que se emplea para preparar microsalientes macizos. Tales modificaciones resultaran obvias para los expertos de la tecnica. Los canales pueden ser tambien taladrados mecanicamente o por laser dentro de microsalientes ya formados.

Los microsalientes compuestos de polfmeros de los que se sabe que forman enlaces cruzados, pueden tambien ser fabricados utilizando un metodo de «formacion de hilos» en virtud del cual una solucion de polfmero repartida sobre una superficie plana, se hace entrar en contacto con un saliente que es entonces movido hacia arriba rapidamente hasta formar una serie de «hilos» de polfmero, los cuales se secan entonces para formar los microsalientes.

En todos los metodos anteriores, sustancias que se han de incorporar dentro de los propios microsalientes (por ejemplo, agentes activos terapeuticos, agentes de formacion de poros, enzimas, etc.) pueden anadirse en el seno de la solucion de monomero o polfmero lfquido durante el procedimiento de fabricacion. Alternativamente, tales sustancias pueden ser absorbidas desde su estado de solucion, para formar una solucion que se utiliza para hinchar los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes ya formados, y secarse tras ello, o bien los conjuntos geometricamente ordenados pueden ser sumergidos en una solucion que contiene el agente de interes, o rociados con una solucion que contiene el agente de interes. Los disolventes que se utilizan para hacer estas soluciones incluyen agua, acetona, diclorometano, eter, dietil eter y acetato de etilo. Otros disolventes adecuados resultaran obvios para las personas expertas en la tecnica, al igual que lo seran los procedimientos utilizados para secar los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes. En el caso de que los microsalientes y/o los elementos de base hayan de hacerse adhesivos, los conjuntos geometricamente ordenados ya formados pueden ser sumergidos en una solucion que contiene un agente adhesivo, o bien ser rociados con una solucion que contiene un agente adhesivo. Los agentes adhesivos que se utilizan pueden ser un adhesivo sensible a la presion o un bioadhesivo. Estas sustancias son bien conocidas y resultaran evidentes para los expertos de la tecnica.

El elemento de base sobre el que se forman los microsalientes puede ser modificado en espesor mediante una modificacion adecuada del metodo de fabricacion, lo que incluye, por ejemplo, aumentar la cantidad de solucion de monomero o polfmero lfquido que se utiliza en el procedimiento de fabricacion, si bien no se limita a esto. De este modo, la barrera a la difusion / transporte de los agentes activos terapeuticos y/o de los analitos de interes puede ser controlada al objeto de conseguir, por ejemplo, un rapido suministro o toma de muestras, o una liberacion sostenida. En el caso de que el (los) agente(s) activo(s) terapeutico(s) haya(n) de estar contenido(s) dentro de la matriz de los microsalientes y el elemento de base, el espesor del elemento de base puede ser, provechosamente, incrementado de tal manera que funcione como un deposito completamente integrado.

Formacion de enlaces cruzados

Los enlaces cruzados pueden ser ffsicos o qmmicos, e intermoleculares o intramoleculares. Son bien conocidos en la tecnica los metodos para formar enlaces cruzados con polfmeros. La formacion de enlaces cruzados es el procedimiento en virtud del cual cadenas de polfmeros adyacentes, o bien secciones adyacentes de una misma cadena de polfmero, se enlazan entre sf, con lo que se impide que se muevan alejandose una de otra. La formacion ffsica de enlaces cruzados se produce como consecuencia de entrelazamientos u otras interacciones ffsicas. Con la formacion qmmica de enlaces, se hacen reaccionar grupos funcionales para obtener enlaces qmmicos. Tales

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uniones pueden ser directamente entre grupos funcionales de las cadenas de poKmeros, o bien puede utilizarse un agente de formacion de enlaces cruzados para enlazar las cadenas entre st Semejante agente ha de poseer al menos dos grupos funcionales capaces de reaccionar con grupos de las cadenas de polfmeros. La formacion de enlaces cruzados impide la disolucion del polfmero, pero puede permitir que un sistema polimerico absorba fluido y se hinche hasta muchas veces su tamano inicial.

Dispositivos de suministro transdermico

Un aspecto de la presente invencion esta encaminado a un sistema de suministro de medicamento transdermico destinado a aportar uno o mas agentes activos y/o sustancias beneficiosas (por ejemplo, medicamentos) a una interfaz biologica. Semejante sistema puede comprender un elemento de base y una pluralidad de microsalientes formados sobre el mismo. En realizaciones particulares, dicho elemento de base puede tener un primer lado y un segundo lado; y dicha pluralidad de microsalientes comprende una pluralidad de elementos que sobresalen desde el segundo lado de dicho elemento de base, formando un angulo. En una realizacion, por lo que respecta a dicho elemento de base, dicho angulo esta comprendido en el intervalo entre 45° y 90°, por ejemplo, en el intervalo entre 70° y 90°. En una realizacion particular, dicho angulo es aproximadamente 90°. En realizaciones particulares del dispositivo, dicho elemento de base y dicha pluralidad de microsalientes pueden haberse hecho de materiales polimericos de los que se sabe que forman hidrogeles al absorber humedad. De manera adecuada, en realizaciones preferidas, a la hora de utilizarse, cuando son insertados en la piel, los materiales polimericos de dichos microsalientes y dicho elemento de base pueden absorber la humedad y aumentar de tamano para formar hidrogeles hinchados; de tal modo que los agentes activos terapeuticos pueden difundirse a traves de dicho elemento de base hinchado y dichos microsalientes de hidrogel hinchados. En realizaciones particulares, el agente activo terapeutico puede proporcionarse desde un deposito; de tal manera dicho deposito puede ser asegurado al primer lado del elemento de base. En realizaciones particulares del dispositivo, el deposito puede consistir en un medicamento disperso en el seno de un material de matriz adecuado, por ejemplo, una matriz de polfmero adhesivo o no adhesivo adecuado, o bien en un deposito de contencion de fluido o que contiene un(os) agente(s) activo(s) terapeutico(s) solido(s) para la reconstitucion mediante un lfquido que se inyecta en dicho deposito.

En una realizacion alternativa de un dispositivo de suministro transdermico de la invencion, no esta presente ningun deposito asegurado. En tales realizaciones, una o mas sustancias medicamentosas terapeuticas u otras sustancias beneficas pueden estar contenidas en la composicion polimerica hinchable de dicho elemento de base y dicha pluralidad de microsalientes. Dichas sustancias pueden, bien ser disueltas en la composicion polimerica hinchable, o bien ser suspendidas en forma de partfculas. Con la insercion en la piel y el hinchamiento de los microsalientes, los agentes activos terapeuticos pueden ser liberados al interior de la piel a una velocidad determinada por el grado de formacion de enlaces cruzados de los microsalientes y de las solubilidades en agua de los propios agentes activos terapeuticos.

Puede utilizarse una capa de respaldo con una frontera adhesiva que se extiende mas alla del area del elemento de base de los microsalientes, para mantener los dispositivos basados en microsalientes en su lugar sobre la superficie de la piel durante periodos de tiempo prolongados, por ejemplo, de hasta 72 horas o mayores. La superficie de un elemento de base y, opcionalmente, de los propios microsalientes puede ser revestida con un material adhesivo con el fin de favorecer la retencion en el lugar de aplicacion.

En realizaciones particulares, el (los) agente(s) activo(s) puede(n) ser qmmicamente unido(s) al (a los) polfmero(s) que constituyen los microsalientes y los elementos de base. En este caso, el medicamento puede ser liberado con la insercion en la piel mediante disolucion de los microsalientes, hidrolisis, rotura no catalizada, enzimatica o espontanea, de las uniones que lo sujetan al (a los) polfmero(s). La velocidad de liberacion del medicamento puede determinarse, por lo tanto, por la velocidad de reaccion / rotura de uniones.

En una realizacion alternativa, la composicion polimerica de los microsalientes y/o de los elementos de base puede ser ajustada de manera tal, que puede ser sensible a los estfmulos. Por ejemplo, los cambios locales en el pH o en la temperatura pueden modificar las propiedades (por ejemplo, la capacidad de hincharse al absorber humedad) de los microsalientes y los elementos de base, de tal manera que se produce un cambio en la velocidad de suministro del (de los) agente(s) activo(s) terapeuticos. Alternativamente, puede utilizarse un estfmulo externo, tal como la iluminacion con luz, para afectar al cambio en las propiedades de los microsalientes y de los elementos de base, de tal manera que se produzca un cambio en la velocidad de suministro del (de los) agente(s) activo(s) terapeutico(s).

En ciertas realizaciones de conjuntos geometricamente ordenados de acuerdo con la invencion, la composicion polimerica de los microsalientes y elementos de base puede ser ajustada de tal manera que las propiedades superficiales del dispositivo se vean modificadas, haciendose de caracter mas hidrofilo, lipofilo, anionico o cationico.

Agentes activos

Los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes y los dispositivos de suministro transdermico de la invencion pueden ser utilizados para aportar cualquier agente activo adecuado. Por ejemplo, el agente activo puede ser un medicamento, un nutriente o un agente cosmetico. El termino «medicamento» incluye «sustancias beneficiosas» para el tratamiento o profilaxis de enfermedades, por ejemplo, sustancias medicamentosas,

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sustancias que pueden mejorar la salud general de la piel, por ejemplo, vitaminas y minerales, y sustancias que pueden mejorar el aspecto estetico de la piel, por ejemplo, al reducir la aparicion de arrugas o mejorar el grado de hidratacion de la piel.

Ejemplos no limitativos de medicamentos adecuados para el suministro utilizando tal dispositivo incluyen oligonucleotidos, protemas, enzimas, antigenos, acidos nucleicos, factores de crecimiento, polisacaridos as^ como moleculas mas pequenas, compuestos sinteticos, organicos e inorganicos, tales como antibioticos, agentes antiinfecciosos, hormonas, medicamentos relacionados con la accion cardiaca y al flujo de sangre, medicamentos para el control del dolor, esteroides y sedantes. El medicamento administrado puede ser para el tratamiento local o regional, o la terapia sistemica. Pueden proporcionarse dosis terapeuticamente activas del medicamento por medio de los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes.

Opcionalmente, los medicamentos pueden ser solubles en agua. De hecho, la inmensa mayona de sustancias medicamentosas, al haber sido desarrolladas para la administracion via oral, poseen un cierto grado de solubilidad en agua, al tiempo que las sustancias de diagnostico disueltas en fluido intersticial son tambien solubles en agua. Las moleculas medicamentosas pueden difundirse a traves de la matriz de los microsalientes, hinchados por la humedad procedente de las capas practicables de la piel, de tal manera que el grado de hinchamiento controla la velocidad de difusion del medicamento.

En ciertas realizaciones del dispositivo de suministro transdermico, el dispositivo de suministro transdermico puede comprender un deposito o matriz al que pueden ser asegurados los microsalientes. En realizaciones particulares, el deposito o matriz puede comprender un agente que se ha de aportar, por ejemplo, un medicamento, que, con la insercion del microsaliente en la piel, fluye desde el deposito o matriz a traves del microsaliente, hasta el lugar de suministro.

En realizaciones particulares, el suministro de agente puede producirse mediante la simple difusion pasiva, o bien puede ser asistido electricamente o asistido por presion.

En realizaciones que utilizan el suministro asistido, tal suministro asistido puede ser a traves de medios accionados por presion, por ejemplo, una jeringuilla o una bomba, si bien no esta limitado por estos, de tal manera que, en realizaciones espedficas, la jeringuilla o la bomba puede ser accionada electricamente.

Un suministro transdermico pasivo o asistido de un agente, por ejemplo, un medicamento, por la intermediacion de microsalientes de la invencion, puede producirse desde sistemas consistentes en los conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes, acoplados con depositos que contienen agentes.

En realizaciones concretas, antes de fluir a traves de los microsalientes, un agente que se ha de aportar puede ser almacenado en un deposito o matriz. Los depositos pueden ser deformables. En realizaciones particulares, los depositos pueden estar subdivididos en un cierto numero de camaras, de tal manera que cada camara suministra diferentes agentes simultanea o secuencialmente al interior del lugar de suministro. De forma alternativa o adicional, los propios microsalientes pueden ser revestidos con el agente que se ha de aportar. De manera adecuada, en tales realizaciones, el agente puede disolverse y difundirse en alejamiento del microsaliente, seguidamente a la insercion en la piel.

En realizaciones particulares, un dispositivo de la invencion y, opcionalmente, un deposito o matriz pueden ser incorporados dentro de una munequera o llevados de manera convencional por un paciente.

La velocidad de suministro del medicamento puede ser controlada mediante la modificacion de una o varias variables de diseno de un conjunto geometricamente ordenado. Por ejemplo, el numero de microsalientes puede ser modificado, al igual que su diametro y/o altura. Puede utilizarse la aplicacion de una fuerza para impulsar el flujo de medicamento, o bien algunos salientes pueden llenarse con un material limitador de la difusion.

Por otra parte, a fin de modular la velocidad de suministro de un medicamento a traves de la piel, un agente susceptible de ser aportado por un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de la invencion, por ejemplo, un medicamento, puede ser encapsulado dentro de nanopartfculas polimericas para modular adicionalmente su liberacion desde los microsalientes hinchados.

Dispositivos iontoforeticos

Un aspecto de la presente invencion esta encaminado a un sistema de suministro de medicamento transdermico iontoforetico destinado a aportar uno o mas agentes activos terapeuticos a una interfaz biologica. Tal sistema puede comprender un dispositivo de suministro transdermico de acuerdo con el segundo aspecto de la invencion. En realizaciones espedficas, los agentes activos terapeuticos pueden ser proporcionados desde un deposito. Dicho deposito puede ser un deposito del tipo de matriz (medicamento en el seno de adhesivo) o un deposito de contencion de fluido o que contiene un(os) agente(s) activo(s) terapeutico(s) solido(s) para la reconstitucion mediante un lfquido que se inyecta en dicho deposito. En tales realizaciones, el dispositivo puede comprender, adicionalmente, un primer electrodo y un segundo electrodo, en una posicion diferente de la dicho primer electrodo, de tal manera que ambos electrodos son proximos a dicho deposito, una fuente de energfa, un controlador

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electronico y un circuito de procesamiento central. La aplicacion de una diferencia de potencial entre los electrodos facilita el suministro de agente(s) activo(s) terapeutico(s) desde dicho deposito al interior de la piel por iontoforesis o por flujo electroosmotico a traves de dichos elemento de base hinchado y microsalientes.

Resultara evidente para los expertos de la tecnica que este aspecto de la invencion puede ser combinado con uno o mas de los anteriores aspectos, en caso necesario.

Metodos de muestreo

Como se describe en esta memoria, los microsalientes de la invencion pueden ser utilizados para la supervision de los niveles de sustancias de interes diagnostico presentes en el cuerpo, y para la toma de muestras de sustancias de la piel. Asf, pues, en un aspecto de la invencion, se proporciona un dispositivo para la extraccion de fluido intersticial de la piel de componentes del mismo, de tal manera que dicho dispositivo comprende un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de acuerdo con la invencion, y una camara de recogida. A la hora de utilizarse, al ser insertados en la piel, los microsalientes absorben humedad y aumentan de tamano para formar microsalientes hinchados; de tal manera que es posible extraer fluido intersticial de la piel o componentes del mismo a traves de dicho elemento de base hinchado y dichos microsalientes de hidrogel hinchados, al interior de la camara de recogida.

Por otra parte, el dispositivo de la invencion puede ser utilizado para tomar muestras de fluidos distintos del fluido intersticial. Por ejemplo, aplicando el dispositivo a membranas mucosas, por ejemplo, del interior de la cavidad oral, puede ser posible la toma de muestras directa de la sangre.

En realizaciones adecuadas de semejante dispositivo, el dispositivo puede comprender medios de deteccion. De manera adecuada, en realizaciones preferidas, los medios de deteccion para detectar componentes del fluido intersticial de la piel pueden ser electricos u opticos.

En realizaciones particulares, los dispositivos utilizados para una supervision mmimamente invasiva pueden comunicarse con, y/o comprender, un sensor para la deteccion del analito de interes, asf como un procesador para interpretar la senal generada.

La extraccion de fluido intersticial de la piel puede producirse por medio de una simple difusion pasiva, o bien puede ser asistido electricamente o asistido mecanicamente. En ciertas realizaciones en las que la extraccion es asistida electricamente, puede aplicarse una corriente electrica a la piel. En ciertas realizaciones del dispositivo, el dispositivo puede comprender una bomba de diafragma, de tal manera que, a la hora de utilizarlo, en lugar de una corriente electrica que extrae fluido de la piel, la bomba de diafragma activada por el usuario puede ser asegurada a un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes.

De acuerdo con otro aspecto de la invencion, la presente invencion abarca un dispositivo iontoforetico inverso para la extraccion de fluido intersticial de la piel o de componentes del mismo, y la subsiguiente determinacion de la concentracion de un analito de interes. En tal realizacion, el dispositivo de extraccion de fluido intersticial de la piel o de componentes del mismo puede comprender, de manera adicional, un primer electrodo y un segundo electrodo, en una posicion diferente de la de dicho primer electrodo, de tal modo que ambos electrodos se encuentran en posicion proximal con respecto a dicha camara de recogida, una fuente de energfa, un controlador electronico, un circuito de procesamiento central y un indicador visual. La aplicacion de una diferencia de potencial entre los electrodos facilita la extraccion de fluido intersticial de la piel o de componentes del mismo por iontoforesis o por flujo electroosmotico a traves de dichos elemento de base y microsalientes hinchados.

En realizaciones espedficas, el dispositivo puede comprender un tercer electrodo, que tambien se encuentra en posicion proximal con respecto a dicha camara de recogida y en un emplazamiento diferente del de dichos dos primeros electrodos. De manera adecuada, este tercer electrodo puede actuar como sensor bioelectroqmmico.

En realizaciones alternativas adicionales, la deteccion y cuantificacion de un analito puede realizarse por medio de reaccion qmmica, por union a un sustrato o por reaccion con la intermediacion de una enzima.

Por ejemplo, la camara de recogida puede contener un hidrogel cargado con oxidasa de glucosa para la deteccion y cuantificacion de glucosa.

La unidad de presentacion visual puede proporcionar, en la forma de un indicador coloreado o dispositivo de lectura digital, informacion acerca del nivel medido de un analito de interes. El analito de interes puede ser un producto qmmico endogeno, por ejemplo, glucosa o agente(s) activo(s) terapeutico(s), si bien no esta limitado por estos.

En realizaciones alternativas adicionales del dispositivo iontoforetico, los dos primeros electrodos pueden no formar parte del dispositivo, de manera que todos los elementos restantes siguen siendo los mismos. En lugar de ello, seguidamente a la perforacion del estrato corneo, el fluido intersticial de la piel o componentes del mismo pueden difundirse pasivamente a traves de dicho elemento de base hinchado y dichos microsalientes de hidrogel hinchados, al interior de la camara de recogida.

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Alternativamente, los microsalientes, en sf, pueden comprender el elemento de deteccion. Estos pueden haberse hecho electricamente conductores por la incorporacion de un electrolito adecuado y, de esta forma, detectar cambios qmmicos en la composicion del fluido extracelular de la piel de manera electroqmmica. Alternativamente, la matriz del elemento de base y los microsalientes puede ser cargada con, por ejemplo, oxidasa de glucosa para la deteccion de cuantificacion de la glucosa. En una aplicacion para la deteccion basada en una reaccion qmmica de union a un sustrato o con la intermediacion de una enzima, el reactivo qmmico, sustrato o enzima relevante puede ser inmovilizado dentro de la matriz del elemento de base y los microsalientes. Pueden tambien incorporarse gmas de ondas dentro del conjunto geometricamente ordenado de microsalientes con el fin de dirigir luz al interior de la piel para la deteccion utilizando medios tales como, por ejemplo, un pigmento sensible al pH para la evaluacion del color. De manera similar, puede transmitirse luz a traves de los microsalientes para la medicion de la glucosa en la sangre basandose en espectros infrarrojos.

En otro aspecto de la invencion, la presente divulgacion esta dirigida a un sistema de suministro de medicamento transdermico, iontoforetico y de bucle cerrado para el suministro de uno o mas agentes activos terapeuticos a una interfaz biologica, y la subsiguiente determinacion de la concentracion del agente aportado en el fluido intersticial de la piel. Tal sistema comprende un elemento de base y una pluralidad de microsalientes formados en el mismo. En realizaciones particulares, dicho elemento de base tiene un primer lado y un segundo lado, y dicha pluralidad de microsalientes comprende una pluralidad de elementos que sobresalen desde el segundo lado de dicho elemento de base, a lo largo de un eje longitudinal que esta formando un cierto angulo con dicho elemento de base. De manera adecuada, en realizaciones particulares, dicho elemento de base y dicha pluralidad de microsalientes se han fabricado de materiales polimericos de los que se sabe que forman hidrogeles al absorber humedad. De manera adecuada, en ciertas realizaciones del sistema, el sistema puede comprender, adicionalmente, un deposito, de tal modo que el deposito puede ser asegurado al primer lado del elemento de base; y en el, dicho deposito puede ser un deposito del tipo de matriz (medicamento en el seno de adhesivo) o un deposito de contencion de fluido o que contiene un(os) agente(s) activo(s) terapeutico(s) solido(s) para la reconstitucion mediante un lfquido que se inyecta en dicho deposito. A la hora de utilizarse, al insertarse en la piel, dichos microsalientes y elemento de base absorben humedad y aumentan de tamano para formar hidrogeles hinchados; de tal manera que los agentes activos terapeuticos pueden ser aportados a traves de dicho elemento de base hinchado y de dichos microsalientes de hidrogel hinchados, desde un deposito.

El sistema puede comprender, de manera adicional, un primer electrodo y un segundo electrodo, situado en una posicion diferente de la de dicho primer electrodo, de tal modo que ambos electrodos se encuentran en posicion proximal con respecto a dicho deposito, una fuente de energfa, un controlador electronico, un circuito de procesamiento central y un indicador visual. La aplicacion de una diferencia de potencial entre los electrodos facilita el suministro de agente(s) activo(s) terapeutico(s) desde dicho deposito al interior de la piel por iontoforesis o flujo electroosmico a traves de dichos elemento de base y microsalientes hinchados. El sistema puede, adicionalmente, comprender una camara de recogida asegurada al primer lado del elemento de base, o un elemento de base independiente y un tercer electrodo asf como un cuarto electrodo, en una posicion diferente de la de dicho tercer electrodo, de tal manera que ambos electrodos se encuentran en posicion proximal con respecto a dicha camara de recogida, estando el tercer y el cuarto electrodos y la camara de recogidas situados en una region diferente del elemento de base con respecto al primer y al segundo electrodos y al deposito, o bien asegurados a un elemento de base independiente. Durante el uso, la aplicacion de una diferencia de potencial entre el tercer y el cuarto electrodos facilita la extraccion de fluido intersticial de la piel o de componentes del mismo por iontoforesis o flujo electroosmotico a traves de dichos elemento de base y microsalientes hinchados. Puede haberse proporcionado un quinto electrodo, que tambien se encuentra en posicion proximal con respecto a dicha camara de recogida y en una posicion diferente de la de dichos primer a cuarto electrodos, para que actue como un sensor bioelectroqmmico. Alternativamente, la deteccion y la cuantificacion pueden hacerse por medio de otra reaccion qmmica, por union a un sustrato o por reaccion con la intermediacion de una enzima. Una unidad de presentacion visual puede proporcionar, en la forma de un indicador coloreado o dispositivo de lectura digital, informacion acerca del nivel medido de agente(s) activo(s) terapeutico(s) de interes.

En realizaciones particulares, una parte de suministro del dispositivo puede aportar agente(s) activo(s) terapeutico(s) de conformidad con los niveles del (de los) agente(s) medido(s) por la parte de deteccion del dispositivo, a fin de particularizar el suministro a un paciente concreto. Alternativamente, puede(n) aportarse agente(s) activo(s) terapeutico(s) a una velocidad predefinida o definida por el usuario, y los niveles del agente pueden ser simplemente supervisados.

En realizaciones particulares, puede realizarse una toma de muestras de fluido intersticial de la piel por iontoforesis inversa a traves de los microsalientes hinchados. En realizaciones particulares, un dispositivo iontoforetico puede comprender electrodos capaces de detectar una senal electrica. En tales realizaciones, un controlador electronico puede facilitar la toma de muestras de fluidos corporales de la piel a traves del microsaliente, por iontoforesis inversa, y un electrodo puede detectar una senal electrica a la manera de un sensor bioelectroqmmico.

Alternativamente, en ciertas realizaciones de un dispositivo iontoforetico, los microsalientes pueden comprender un gel que tiene una capacidad funcional de deteccion.

En una realizacion de un dispositivo para la deteccion basada en la union a un sustrato o en la reaccion con la

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intermediacion de una enzima, el sustrato o la enzima pueden ser inmovilizados en el microsaliente o sobre este. En estas realizaciones o en otras, pueden tambien incorporarse gmas de ondas dentro de los microsalientes o del dispositivo iontoforetico para dirigir luz a una posicion espedfica, o para la deteccion, por ejemplo, utilizando medios tales como un pigmento sensible al pH para la evaluacion del color. Similarmente, puede transmitirse luz a traves de los microsalientes para la medicion de la glucosa en la sangre basandose en los espectros infrarrojos. Alternativamente, puede medirse un cambio de color en presencia de oxidasa de glucosa inmovilizada.

Tal dispositivo iontoforetico puede ser incorporado dentro de una munequera y comodamente llevado por un paciente para el suministro de un medicamento, la toma de muestras de fluido biologico, o para ambos cometidos.

Analitos

Pueden tomarse muestras esencialmente de cualquier medicamento, agente bioactivo o bioqmmico endogeno utilizando la presente invencion. La unica limitacion es que el analito de interes ha de estar presente en el fluido intersticial de la piel en niveles que puedan correlacionarse de forma precisa con concentraciones en plasma de ese analito. Ejemplos de ello incluyen glucosa, sodio, potasio, alcohol, lactato (importante para deportistas), drogas psicotropicas (por ejemplo, cannabinoides, anfetaminas, cocama y opioides), y metabolitos de nicotina (por ejemplo, cotinina), asf como sustancias medicamentosas terapeuticas que un paciente puede estar tomando para una o mas afecciones medicas, si bien no estan limitados por estos. La invencion resultara particularmente util para medicamentos con ventanas terapeuticas estrechas.

Por lo que respecta a aplicaciones para el proposito del suministro de medicamentos, las propiedades del dispositivo basado en microsalientes pueden ser adecuadamente modificadas para conseguir las propiedades deseadas para los propositos de deteccion. Es posible incorporar funciones tanto de suministro como de deteccion en un unico dispositivo para formar un sistema de suministro de medicamento de bucle cerrado. Puede conseguirse, de esta manera, un suministro para supervision del paciente y sensible a este a partir de un unico sistema integrado, con lo que se consigue un control sin precedentes de las enfermedades y mejoras radicales en la calidad de vida relacionada con la salud.

Aplicaciones adicionales

Las aplicaciones potenciales de los dispositivos dotados de estructuras microscopicas, o microestructurados, no se limitan al suministro transdermico de medicamentos ni a la toma de muestras de fluido intersticial.

Se cree que una de las mayores aplicaciones prospectivas de interes comercial es la industria cosmetica, espedficamente en productos dermatologicos y de belleza. El uso del conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de acuerdo con la invencion para el suministro de compuestos cosmeticos o nutrientes, o de diversos modificadores de la estructura de la piel, resultara ventajoso por cuanto un sujeto que recibe dichos agentes no tendra que visitar una clmica de cirugfa estetica.

En realizaciones particulares, los microsalientes de acuerdo con la invencion pueden ser utilizados para aplicar marcas semipermanentes o permanentes en la piel, o para aplicar maquillaje subcutaneo semipermanente u otros compuestos cosmeticos a la piel. Esto puede resultar particularmente ventajoso, ya que, mediante el uso del conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de la presente invencion, la aplicacion de motivos a modo de tatuajes u otras identificaciones, maquillaje subcutaneo, agentes acondicionadores y agentes que es probable que afecten al aspecto de la piel, incluyendo, por ejemplo, acido gamma-aminobutmco (GABA -“gamma amino butyric acid”-), aunque sin estar limitados por este, no penetrara, por lo comun, la caja dermica de la piel. El procedimiento de aplicacion sera, por lo tanto, relativamente indoloro.

Las aplicaciones de la tecnologfa descrita en esta memoria no estan, en modo alguno, limitadas por las que se han descrito en detalle. De hecho, otros usos de esta tecnologfa resultaran obvios para los expertos de la tecnica. Estas aplicaciones incluyen el uso como un andamio para la ingeniena de tejidos, la formacion de modelos de pelfcula biologica y el suministro transdermico de agentes activos por medio de canulas, si bien no estan limitadas por estas, LA invencion se describira, a continuacion, adicionalmente en los siguientes ejemplos no limitativos, en los que se hara referencia a los dibujos que se acompanan, en los cuales:

La Figura 1 es una vista en alzado y en corte transversal parcial de una pieza maestra de silicio que se utiliza para micromoldear salientes (1: microsaliente fabricado de silicio, mostrado en corte transversal; 2: microsaliente adyacente fabricado de silicio, que se muestra en corte transversal; 3: placa de base de silicio; L1: altura del microsaliente por encima de la cara superior de la placa de base 4; D1: distancia apical entre los microsalientes 1 y

2);

La Figura 2 es una vista en alzado y en corte transversal parcial de un material de colada superpuesta destinado a reproducir la geometna de contorno de una pieza maestra de silicio de la Figura 1, en una segunda etapa del procedimiento de moldeo (4: material de elastomero de silicio superpuesto; 3 conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de acuerdo fabricado de silicio);

La Figura 3 es una vista en alzado y en corte transversal parcial del material de elastomero 4, retirado del elemento

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3 de la Figura 2, la cual muestra el relieve, en corte transversal, 5 de los microsalientes 1 y 2, en una tercera etapa del procedimiento de moldeo (5: relieve de microsaliente; 4: molde de elastomero);

La Figura 4 es una vista en alzado y en corte transversal parcial de una solucion polimerica colada 6, introducida dentro del molde 4 preparado en la Figura 3, en una cuarta etapa del procedimiento de moldeo (6: solucion polimerica colada; 4: molde de elastomero preparado tal como se muestra en la Figura 3);

La Figura 5 es una vista en alzado y en corte transversal parcial de un conjunto geometricamente ordenado, con enlaces cruzados, de microsalientes, segun se ha retirado del molde de la Figura 4, en una quinta etapa del procedimiento de moldeo (4: apex del microsaliente polimerico; 8: cuerpo del microsaliente polimerico; 7: separacion entre microsalientes, segun se mide a lo largo de la placa de base de soporte; 8: superficie superior de la placa de base polimerica de soporte);

La Figura 6 es una vista en alzado y en corte transversal parcial de un conjunto geometricamente ordenado, con enlaces cruzados, de microsalientes que se han sometido a una modificacion inducida por hidratacion de la forma geometrica y a una modificacion de la difusividad de medicamento (10: placa de base de soporte hinchada por hidratacion; 9: separacion entre microsalientes hinchados, a lo largo de la placa de base hinchada; L2: altura de los mismos; D3: mitad del espesor maximo de un microsaliente hinchado por hidratacion; D2: distancia apical entre microsalientes hinchados por hidratacion);

La Figura 7 es una vista en alzado y en corte transversal parcial de un conjunto geometricamente ordenado, con enlaces cruzados, de microsalientes, segun se construye utilizando los principios de la presente invencion y que forma parte de un sistema de suministro transdermico para el suministro de una sustancia beneficiosa (11: capa de respaldo protectora; 12: deposito que contiene la sustancia beneficiosa, ya sea una solucion o una suspension en un medio vehicular farmaceutico; 13: conjunto geometricamente ordenado, con enlaces cruzados, de microsalientes; 14: estrato corneo de la piel; 15: epidermis practicable);

La Figura 8 es una vista en alzado y en corte transversal parcial de un conjunto geometricamente ordenado, con enlaces cruzados, de microsalientes, segun se construye utilizando los principios de la presente invencion y que se ha mostrado en la Figura 7, el cual se ha sometido a modificacion por hidratacion de atributos ffsicos (11: capa de respaldo protectora; 12: deposito que contiene una sustancia beneficiosa, ya sea una solucion, ya sea una suspension en un medio vehicular farmaceutico; 16: conjunto geometricamente ordenado, con enlaces cruzados, de microsalientes, que se ha sometido a una modificacion inducida por hidratacion de la forma geometrica y a una modificacion de la difusividad de la sustancia; 14: estrato corneo de la piel; 15: epidermis practicable);

La Figura 9 muestra una microaguja de poli(metil/vinil eter / co-glicerido de acido maleico) hinchada, tras su extraccion de una piel de cerdo (A), y tambien muestra la difusion del compuesto fluorescente tetra tosilato de meso- Tetra(N-metil-4-piridil) porfina (peso molecular [MW -“molecular weight”-] de 1.363,3 Da) a traves de la matriz de la microaguja hinchada;

La Figura 10 muestra un sistema de aposito, o parche, transdermico integrado, compuesto de una capa de microagujas de poli(metil/vinil eter / co-glicerido de acido maleico), un deposito de medicamento del tipo de matriz, compuesto de agua, poli(metil/vinil eter / acido maleico) y monometil eter de tripropilenglicol, y una capa de respaldo impermeable compuesta de poli(cloruro de vinilo) de calidad medica;

La Figura 11 muestra el suministro de tetra tosilato de meso-Tetra(N-metil-4-piridil) porfina a traves de todo el espesor de una piel de murina, desde un deposito de medicamento del tipo de matriz de base acuosa que contiene

19.0 mg de TMP cm-2, con y sin conjunto geometricamente ordenado de microagujas (MN -“microneedle”-) de poli(metil vinil eter / co-glicerido de acido maleico) (PMVMA) integradas;

La Figura 12 muestra el transporte acumulado de acido 5-aminolevulmico (ALA; MW: 167 Da) a traves de todo el espesor de una piel de murina, desde un deposito de medicamento del tipo de matriz de base acuosa que contiene

38.000 |ig de ALA ■cm'2, con y sin conjunto geometricamente ordenado de microagujas (MN) de poli(metil vinil eter / co-glicerido de acido maleico) (PMVMA) integradas;

La Figura 13 muestra el transporte acumulado de albumina de suero bovino (BSA -“bovine serum albumin”-; MW:

66.000 Da) a traves de una membrana de Silescol®, que se utiliza universalmente como modelo del estrato corneo, seguidamente a una puncion con microagujas (MN) de poli(metil vinil eter / co-glicerido de acido maleico) (PMVMA), aseguradas a depositos de medicamento de fluido acuoso que contienen 10.000 |ig de BSA ■cm-3;

La Figura 14 muestra las concentraciones de polfmeros de pelfculas hechas de PMVE / MA y PEG, y de otros polfmeros hidrofilos comunmente utilizados, esto es, amilopectina, CMC, poli(HEMA), PVA y HEC;

La Figura 15A muestra un diagrama esquematico del analizador de textura TA-XT2;

La Figura 15B es un diagrama esquematico que muestra una pelfcula polimerica antes y despues de su rotura, la distancia recorrida tras la rotura la rotura y el angulo de desviacion en el punto de rotura de la pelfcula, utilizando el analizador de textura TA-XT2;

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La Figura 16 muestra el porcentaje de hinchamiento de la amilopectina, CMC, poli(HEMA), PVA y HEC;

La Figura 17 muestra el porcentaje de hinchamiento de pelfculas de PMVE / MA y de PEG (2:1) con enlaces cruzados;

La Figura 18 muestra la resistencia a la combadura de pelfculas de amilopectina, CMC, poli(HEMA), PVA, HEC y PMVE / MA y PEG, con enlaces cruzados;

La Figura 19 muestra la resistencia mecanica de conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes polimericos hechos a partir de pelfculas de PMVE / MA y PEG con enlaces cruzados, amilopectina, CMC, poli(HEMA), PVA y HEC;

La Figura 20 muestra conjuntos geometricamente ordenados de microagujas polimericas al ser preparados (imagenes de la izquierda), y tras su ensayo mecanico con el analizador de textura TA-XT2 (imagenes de la derecha);

La Figura 21 muestra la medicion de la perdida de agua transepidermica (TEWL -“transepidermal water loss”-), utilizando conjuntos geometricamente ordenados de microagujas de silicona, en el estrato corneo de voluntarios humanos (n = 5);

La Figura 22 (A-F) muestra vistas en alzado y en corte transversal de un conjunto geometricamente ordenado de microagujas del tipo de losa flexible (A, B) y de una canula, en una posicion aplastada (C, D) y en una posicion expandida (E, F); y

La Figura 23 (A-F) muestra vistas en alzado y en corte transversal de un conjunto geometricamente ordenado de microagujas del tipo de hilera unica y ngida (A, B) y de una canula, en una posicion aplastada (C, D) y en una posicion expandida (E, F).

Ejemplos

Ejemplo 1. Preparacion de conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes a partir de polfmeros de los que se sabe que forman hidrogeles.

En las Figuras 1 a 6 se muestra esquematicamente la preparacion de conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes compuestos de polfmeros hinchables. La Figura 7 ilustra un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes dotado de enlaces cruzados y construido utilizando los principios de la presente invencion, y que forma parte de un sistema de suministro transdermico para el suministro de una sustancia beneficiosa. La Figura 8 ilustra el efecto de la hidratacion en el conjunto geometricamente ordenado de microsalientes dotado de enlaces cruzados, segun se ha construido utilizando los principios de la presente invencion y mostrado en la Figura 7, y mostrando una modificacion inducida por hidratacion de los atributos ffsicos.

Se prepararon conjuntos de microagujas de silicio elementales utilizando un procedimiento de ataque qrnmico superficial en mojado mediante el uso de ataque qrnmico superficial con hidroxido de potasio. Tales conjuntos geometricamente ordenados fueron entonces cubiertos en elastomero de poli(dimetilsiloxano) dentro de un molde circular adecuado. El elastomero fue entonces curado (60°C, 2 horas) y el conjunto geometricamente ordenado de silicio fue retirado para dar lugar a un micromolde. El micromolde fue entonces llenado con un gel acuoso que contema el 20% en peso de poli(metil vinil eter / acido maleico) y el 10% en peso de glicerol. El micromolde se coloco dentro de un molde exterior circular, al que se aseguro una tapa. Todo el conjunto fue centrifugado (3.600 g, 15 minutos) para asegurarse un llenado completo. Se retiro la tapa y se dejo que el agua se evaporase. La reproduccion del conjunto geometricamente ordenado polimerico se sometio entonces a la formacion de enlaces cruzados mediante calentamiento a 60°C durante 4 horas, a fin de iniciar una reaccion de esterificacion (McCarron et al. (2004), J. Appl. Polym. Sci., 91, 1576-1589). Se produjeron de esta forma microagujas de poli(metil vinil eter / co- glicerido de acido maleico) dotadas de enlaces cruzados.

Ejemplo 2. Estudio del hinchamiento de conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes en la piel y de la difusion de sustancias medicamentosas a traves de la matriz de microsalientes hinchados.

Se insertaron microagujas de poli(metil vinil eter / co-glicerido de acido maleico) en piel de cerdo neonato con la ayuda de una suave presion, y se extrajeron transcurridas cuatro horas, antes de ser visualizadas utilizando un microscopio de luz (Figura 9A). En un experimento similar, microagujas de poli(metil vinil eter / co-glicerido de acido maleico) con un deposito, a ellas asegurado, de medicamento del tipo de matriz basada en agua (Figura 10), que contema 19,0 mg cm-2 del medicamento fotosensibilizador fluorescente tetra tosilato de meso-Tetra (N-metil-4- piridil) porfina, se insertaron en piel de cerdo neonato con la ayuda de una suave presion, y se retiraron transcurridas cuatro horas, antes de ser visualizadas utilizando un microscopio de luz (Figura 9B). Esto demuestra de forma concluyente que los medicamentos contenidos en un deposito asegurado al elemento de base de os microsalientes puede difundirse a traves del hidrogel hinchado. El tetra tosilato de meso-Tetra (N-metil-4-piridil) porfina imparte una fluorescencia roja caractenstica a toda la microaguja.

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Ejemplo 3. Suministro de un medicamento ampliamente soluble en agua a traves de todo el espesor de la piel.

Las caractensticas ffsico-qmmicas (MW > 600 Da, altamente soluble en agua) del medicamento fotosensibilizador tetra tosilato de meso-Tetra (N-metil-4-piridil) porfina (TMP) (MW: 1.363,6 Da) hacen que sea adecuado para un transporte eficaz a traves de la barrera de estrato corneo de la piel). En este estudio, se preparo un deposito de medicamento del tipo de matriz, que contema 19,0 mg de TMP cm-2, y se aseguro a un conjunto geometricamente ordenado de microagujas de poli(metil vinil eter / co-glicerido de acido maleico) (PMVMA). El sistema se presiono hasta introducirse en todo el espesor de la piel de murina, montada como membrana de barrera en una celda de difusion de Franz, con la ayuda de una suave presion. El TMP que apareda en el compartimiento de recepcion se determino por espectroscopia de fluorescencia a lo largo de un periodo de 25 horas. Los resultados se han mostrado en la Figura 11 e indican que es posible el suministro sostenido de TMP a traves de todo el espesor de la piel. De forma importante, esto ilustra que las microagujas de hidrogel mantienen los orificios perforados en el estrato corneo abiertos durante periodos prolongados de tiempo, y que la compresion o el bloqueo de las microagujas de hidrogel hinchadas no se produce.

Ejemplo 4. Suministro de un medicamento de pequeno tamano y muy soluble en agua a traves de todo el espesor de la piel.

Se llevo a cabo de nuevo un experimento identico al descrito en el Ejemplo 3. La unica diferencia fue que se utilizo, en lugar de TMP, el precursor fotosensibilizador de pequeno tamano y muy soluble en agua acido 5-aminolevulmico (ALA; MW: 167 Da). Es bien sabido que el ALA exhibe una escasa capacidad de permeacion a traves del estrato corneo normal. Se observo un rapido suministro, incrementado en gran medida, de ALA a traves de todo el espesor de la piel de murina desde un deposito de medicamento del tipo de matriz de base acuosa que contema 38.000 |ig de ALA ■cm"2, utilizando el conjunto geometricamente ordenado de microagujas de poli(metil vinil eter / co-glicerido de acido maleico) integrado (Figura 12).

Ejemplo 5. Suministro de una protema de gran tamano a traves de un modelo de membrana.

Los grandes pesos moleculares y solubilidades en agua de los medicamentos peptidos y protemicos excluyen una administracion transdermica satisfactoria. Sin embargo, en este ejemplo, se demostro que es posible el suministro de niveles significativos de la albumina de suero bovino de protemas de gran tamano (BSA, MW: 66.000 Da) a traves de una membrana de Silescol® que se utiliza en todo el mundo como simulacion del estrato corneo, utilizando microagujas (MN) de poli(metil vinil eter / co-glicerido de acido maleico) (PMVMA) aseguradas a depositos de medicamento de fluido acuoso que conteman 10.000 |ig de BSA ■cm-3 (Figura 13).

Ejemplo 6. Comparacion de caractensticas mecanicas y de hinchamiento de conjuntos geometricamente ordenados de microagujas preparados a partir de PMVE / MA y PEG, y de otros polfmeros hidrofilos de uso comun.

El siguiente ejemplo describe un cierto numero de experimentos que muestran que los conjuntos geometricamente ordenados de microagujas preparados a partir de geles acuosos de poli(metil/vinil eter / acido maleico) (PMVE / MA) u otros polfmeros similares relacionados con ellos (por ejemplo, poli(metil/vinil eter / anhfdrido maleico), opcionalmente dotados de enlaces cruzados utilizando alcoholes polilmdricos (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, poli(etilenglicol) (PEG)), exhiben caractensticas mecanicas y de hinchamiento particularmente buenas con respecto a conjuntos geometricamente ordenados de microagujas preparados a partir de otros polfmeros hidrofilos de uso comun.

Metodos

1. Preparacion de pelfculas polimericas

(a) Preparacion de pelfculas dotadas de enlaces cruzados a partir de PMVE / MA y de PEG:

Se prepararon geles acuosos que conteman PMVE / MA (al 10%, al 15% y al 20% en peso) y PEG 10.000, en una relacion de polfmero : agente de formacion de enlaces cruzados de 2:1, y se prepararon pelfculas vertiendo lentamente los geles dentro de un molde que consistfa en un revestimiento interior de liberacion con una cara contraria recubierta de silicona, asegurado a una placa de base Perspex mediante el uso de una abrazadera de acero inoxidable. Los geles se repartieron uniformemente sobre el area del molde al colocarlos sobre una superficie nivelada y se secaron durante 48 horas a la temperatura de la sala, a fin de producir pelfculas. Fueron sometidos a la formacion de enlaces cruzados («curados») a 80°C durante 24 horas.

(b) Preparacion de otras pelfculas polimericas:

Se seleccionaron cinco polfmeros hidrofilos diferentes (amilopectina, carboximetilcelulosa, poli(alcohol vimlico), hidroxiletilcelulosa y poli(HEMA)) para la investigacion de las propiedades de hinchamiento. Se prepararon pelfculas segun se ha descrito anteriormente utilizando las concentraciones de polfmeros de la Figura 14, a excepcion del poli(HEMA), que se preparo mediante el calentamiento de un monomero de HEMA lfquido que contema el 2% en peso del iniciador peroxido de benzoflo y el 5% en peso del agente formador de enlaces cruzados dimetacrilato de etilenglicol, dentro de un molde de tres lados adecuado, a 80°C durante dos horas.

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Estudios de hinchamiento

Se hicieron registrar los pesos iniciales de los segmentos de cada tipo de peKcula (1,0 cm2), esto es, mo. Las muestras de pelfcula fueron entonces hinchadas en 30 ml de solucion amortiguadora de fosfato 0,1 M [molar], con un pH de 7,4, a la temperatura de la sala. A intervalos regulares, se extrajeron segmentos de pelfcula, se desecaron con papel de filtro para eliminar el exceso de agua superficial, y se registro su peso en estado hinchado, esto es, mt. Se determino entonces el porcentaje de hinchamiento utilizando la Ecuacion 1:

% hinchamiento

fmt - mo ^

V mo J

x 100%

(Ecuacion 1)

Ensayo de combadura de pelfculas

La fuerza necesaria para romper cada formulacion de pelfcula se ensayo utilizando un analizador de textura TA-XT2 (Stable Microsystems, Haslemere, UK), previamente calibrado con un peso de carga de 2,0 g (Figura 15A). Se fijo el segmento de pelfcula (1,0 cm x 1,5 cm) en la bandeja y la sonda se desplazo a una velocidad de 2,0 mm/s, hasta que la pelfcula se rompio por la mitad (Figura 15B).

Preparacion y ensayo mecanico de conjuntos geometricamente ordenados de microagujas

Se prepararon conjuntos geometricamente ordenados de microagujas utilizando las formulaciones de gel destacadas en lo anterior. Tales geles fueron colocados en moldes inversos de poli(dimetilsiloxano), fabricados utilizando plantillas maestras de conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes de silicio, y se centrifugaron (3.600 g, 15 minutos). Los conjuntos geometricamente ordenados polimericos asf formados fueron entonces secados en condiciones ambientales durante 48 horas. Se prepararon conjuntos geometricamente ordenados de microagujas de poli(HEMA) utilizando la tecnica modificada segun se ha descrito anteriormente para pelfculas polimericas. Los conjuntos geometricamente ordenados preparados utilizando PEG 10.000 fueron entonces sometidos a la formacion de enlaces cruzados a 80°C durante 24 horas.

A fin de determinar la fuerza que se necesita para la fractura mecanica de las microagujas polimericas, se empleo de nuevo el analizador de textura. Se aplico una carga de compresion axial (es decir, se aplico una fuerza paralela a los ejes verticales de las microagujas) a los conjuntos geometricamente ordenados, con el fin de deducir los cambios que se producen en sus estructuras. Los conjuntos geometricamente ordenados de microagujas fueron asegurados a la sonda de ensayo en movimiento utilizando una cinta adhesiva por las dos caras. La estacion de ensayo presiono los conjuntos geometricamente ordenados contra un bloque plano de aluminio de dimensiones 9,2 cm x 5,2 cm a una velocidad de 0,5 mm/s, con una fuerza conocida de 0,05 N, durante 30 s. La velocidad previa al ensayo y posterior al ensayo era 1,0 mm/s, y la fuerza de disparo se establecio en 0,049 N. Antes del ensayo de fractura, todas las microagujas de cada conjunto geometricamente ordenado se examinaron utilizando un microscopio digital (GE-5 Digital Microscope, de la View Solutions, Inc., Ontario, Canada) con un aumento de 180x. Despues del ensayo de fractura, todas las microagujas fueron tambien observadas de la misma manera con el fin de determinar el impacto de la fuerza aplicada, y se registro una imagen que era representativa. La altura de las microagujas tras el ensayo fue medida utilizando la funcion de regla del software del microscopio, de tal manera que pudiera ser medido el cambio porcentual en la altura de las microagujas. Se facilitaron los datos en forma de la fuerza, por cada microaguja, que se requirio para deformar la microaguja. Todas las microagujas utilizadas para el ensayo de fractura mecanica eran de 280 |im de altura y teman radios en la punta, espesor de pared y angulo de pared constantes.

La Figura 16 muestra que se observo un hinchamiento mmimo en pelfculas preparadas a partir de amilopectina y CMC, que se disolvieron entonces en el plazo de 6 horas. Las pelfculas de HEC no se hincharon, pero se disolvieron rapidamente, en el plazo de 15 minutos. Las pelfculas de poli(HEMA) se hincharon relativamente despacio, ganando unicamente un anadido del 46% de peso adicional transcurridas 6 horas. Las pelfculas de PVA se cuadruplicaron en altura tras 6 horas. En contraste con esto (Figura 17), las pelfculas preparadas a partir de PMVE / MA sometidas a la formacion de enlaces cruzados con PEG 10.000 exhibieron un rapido hinchamiento. Esto resulto particularmente evidente en pelfculas preparadas a partir de geles que conteman el 10% en peso de PMVE / Ma, que vieron aproximadamente doblado su peso transcurridos tan solo 15 minutos. A las 6 horas, las pelfculas preparadas a partir de PMVE / MA y sometidas a la formacion de enlaces cruzados con PEG 10.000, ganaron por encima de 10 veces sus pesos iniciales.

Las pelfculas preparadas a partir de amilopectina y CMC exhibieron un grado apreciable de encogimiento al secarse, de tal manera que las pelfculas formadas eran extremadamente duras y mostraban un abombamiento considerable. Las pelfculas preparadas a partir de PVA e hidroximetilcelulosa (HEC) no eran duras y resultaban bastante flexibles. Seguidamente a la formacion de enlaces cruzados, las pelfculas preparadas a partir de PMVE / MA y sometidas a la formacion de enlaces cruzados con PEG 10.000 eran de naturaleza inflexible, dura y ngida. Las pelfculas de aminopectina eran relativamente quebradizas y no fueron sometidas a ensayo mecanico. Las pelfculas de CMC requenan una fuerza considerable (77,0 N) para romperse, en contraste con las pelfculas de poli(HEMA) (4,0 N), las cuales segrnan siendo bastante fuertes. La fuerza requerida para romper pelfculas preparadas a partir de PMVE / MA y sometidas a la formacion de enlaces cruzados con PEG 10.000, que no eran de naturaleza quebradiza, se

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incremento con el aumento del contenido de poKmeros del gel inicial (Figura 18).

Los conjuntos geometricamente ordenados de microagujas preparados a partir de PMVE / MA y sometidos a la formacion de enlaces cruzados con PEG (en este caso, PEG 10.000) se formaron perfectamente, proporcionando una buena reproduccion de las estructuras de silicio iniciales. No se observo ningun abombamiento ni ca^da. Como puede verse en la Figura 19, tales conjuntos geometricamente ordenados de microagujas exhibfan resistencias mecanicas considerablemente mayores que los preparados de otros polfmeros, como se puso de evidencia por las menores reducciones de la altura para una fuerza aplicada dada. De forma importante, los conjuntos geometricamente ordenados preparados a partir de MPVE / MA y sometidos a formacion de enlaces cruzados con PEG, no se destruyen. Esto esta en contraste con los preparados a partir de poli(HEMA), que exhibfan las siguientes mejores resistencias mecanicas, como se observa en la Figura 20. La Figura 20 (A-F) muestra conjuntos geometricamente ordenados de microagujas polimericos al ser preparados (imagenes de la izquierda) y tras su ensayo mecanico con el analizador de textura TA-XT2 (imagenes de la derecha). Las microagujas que comprendfan amilopectina eran agudas pero delgadas, en tanto que la basa estaba deformada, y era irregular, corrugada y quebradiza (Figura 20A). Las que se hicieron de CMC indicaban que las puntas de las microagujas estaban ligeramente dobladas hacia uno de los lados, en tanto que la base era irregular pero concava (Figura 20B). Los microsalientes de HEC eran delgados, estaban ligeramente doblados y la base era muy flexible y delgada (Figura 20C). Las microagujas hechas de pHEMAMNSs eran adecuadamente agudas y con una base plana; sin embargo, la punta se destrrna con la aplicacion de una fuerza (Figura 20D). Las microagujas de PVA eran agudas y estaban adecuadamente formadas, en tanto que la base era corrugada e irregular, con numerosas burbujas de aire (Figura 20E). Las microagujas compuestas de PMVE / MA 20%: PEG 10.000 estaban perfectamente aguzadas, con una base plana que era regular, uniforme y que tan solo se doblada ligeramente con la aplicacion de una fuerza (Figura 20F). Estas microagujas permanedan intactas.

Los conjuntos geometricamente ordenados de microagujas polimericos han de ser lo bastante duros para perforar el estrato corneo, pero no deben romperse ni doblarse al ser aplicados. Preferiblemente, una vez insertados, deben hincharse rapidamente y hasta una magnitud significativa, sin disolverse, a fin de permitir un suministro de medicamento sostenido a traves de sus matrices hinchadas. Los presentes inventores han demostrado aqrn de forma concluyente que los polfmeros del tipo Gantrez ®, tales como el PMVE / MA, opcionalmente sometido a la formacion de enlaces cruzados, por ejemplo, con PEG 10.000, constituyen particularmente un excelente material en lo que respecta a su capacidad de hinchamiento, resistencia mecanica, formacion de conjuntos geometricamente ordenados de microagujas y resistencia de los conjuntos geometricamente ordenados que se forman. Si bien esta fuera de los materiales ensayados, el PMVE / MA sometido a formacion de enlaces cruzados con PEG 10.000 se ha puesto como ejemplo por tener las cualidades mas ideales como material para uso en conjuntos geometricamente ordenados de microagujas como se describe en esta memoria, y se supone que cualquiera de los polfmeros segun se reivindican para su uso en la invencion, opcionalmente sometido a la formacion de enlaces cruzados, por ejemplo, con un alcohol polihudrico, tal como PEG 10.000, sera de aplicacion para uso en tales conjuntos geometricamente ordenados de microagujas (por ejemplo, microsalientes).

Ejemplo 7. Determinacion de la permeabilidad del estrato corneo con conjuntos geometricamente ordenados de microagujas de silicio, utilizando la medicion con TEWL.

Experimentos preliminares que utilizaban voluntarios humanos (n = 5) demostraron que los orificios creados en el estrato corneo por los microsalientes se cerraban aproximadamente en 5 minutos. Se aplicaron conjuntos geometricamente ordenados de microagujas de silicio con 100 microagujas por cm2 durante 30 segundos, al antebrazo de los voluntarios utilizando unicamente la presion de los dedos. Cada microaguja tema forma piramidal, con una anchura en la base de aproximadamente 250 pm y una altura de aproximadamente 280 pm. Se determino la permeabilidad del estrato corneo utilizando la medicion de la perdida de agua transepidermica (TEWL- “transepidermal water loss”-), una tecnica empleada en todo el mundo para tales propositos. Los resultados muestran unicamente un incremento temporal de la TEWL, que rapidamente vuelve a lo normal (Figura 21). Asf, esto puede crear problemas para los sistemas basados en microagujas de silicio que son aplicados y retirados.

Ejemplo 8. Canulas.

La Figura 22 (A-C) representa una realizacion de la presente invencion segun se describe en esta memoria, que muestra una canula que comprende un conjunto geometricamente ordenado de microagujas del tipo de losa flexible. La Figura 22 muestra una vista en alzado (A) y una vista en corte transversal (B) del conjunto geometricamente ordenado (1) de microagujas del tipo de losa flexible segun se describe en esta memoria. La vista en corte transversal (A) muestra la curvatura convexa del conjunto geometricamente ordenado de microagujas. La Figura 22C muestra una vista en alzado de la canula en una posicion aplastada, la cual comprende una canula (3) con un armazon de metal y la microaguja (1) del tipo de losa flexible de la Figura 22A, integrada dentro de dicha canula (3) por medio de alambres de grna de metal (4). La Figura 22D muestra una vista en corte transversal de la Figura 22C, que representa el conjunto geometricamente ordenado convexo (2) de la Figura 22A, por debajo de la circunferencia exterior de la canula (3), de tal manera que el conjunto geometricamente ordenado convexo (2) esta soportado por los alambres de grna de metal (4).

La Figura 22E es una vista en alzado de la canula (3) en una posicion expandida, inflada a modo de globo, en tanto

que la Figura 22F es una vista en corte transversal de la Figura 22E, que muestra el conjunto geometricamente ordenado (5) aplanado seguidamente a la extension del armazon de la canula (3). Las microagujas sobresalen ahora mas alla de la circunferencia exterior.

La Figura 23 (A-F) representa una modificacion de la canula de la presente invencion segun se ha descrito en esta 5 memoria, y en ella se muestra una canula que comprende tiras de conjuntos geometricamente ordenados de microagujas del tipo de fila individual ngida. La Figura 23 muestra una vista en alzado (A) y una vista en corte transversal (B) de una tira de conjunto geometricamente ordenado de microagujas del tipo de fila individual ngida.

La Figura 23C muestra una vista en alzado de la canula en una posicion aplastada, que comprende una canula (3) provista de un armazon de metal y tres tiras (1) de conjunto geometricamente ordenado de microagujas del tipo de 10 fila individual ngida de la Figura 23(A), integradas con dicha canula (3) provista de un armazon de metal, por medio de alambres de gma metalicos (4). La Figura 23D representa una vista en corte transversal de la Figura 23C, en la que se muestran las tiras (1) de microagujas, por debajo de la circunferencia de la canula (3), de tal manera que las tiras (1) de microagujas estan soportadas por los alambres de gma metalicos (4).

Las Figuras 23E y 23F muestran, respectivamente, vistas en alzado y en corte transversal de la canula (3) en una 15 posicion expandida, inflada a modo de globo. La Figura 23F muestra las tiras (5) elevadas seguidamente a la extension del armazon. Las microagujas sobresalen ahora mas alla de la circunferencia exterior.

Todos los documentos a que se hace referencia en esta memoria se incorporan a la presente a modo de referencia. Diversas modificaciones y variaciones de las realizaciones de la invencion que se han descrito resultaran evidentes para los expertos de la tecnica, sin apartarse del alcance y del espmtu de la invencion. Si bien la invencion se ha 20 descrito en asociacion con realizaciones preferidas espedficas, debe entenderse que la invencion, segun se reivindica, no debe estar indebidamente limitada por dichas realizaciones espedficas. De hecho, es la intencion que las diversas modificaciones de los modos descritos para llevar a cabo la invencion que sean obvias para los expertos de la tecnica, esten cubiertas por la presente invencion.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. - Un conjunto geometricamente ordenado (6) de microsalientes para uso en el transporte de un material a traves de una barrera biologica, de tal manera que dicho conjunto geometricamente ordenado comprende una pluralidad de microsalientes (8) compuestos de una composicion polimerica hinchable, caracterizado por que

los microsalientes estan fabricados de al menos un polfmero seleccionado de entre poli(hidroxietilmetacrilato), poli(metil vinil eter / acido maleico), esteres de los mismos y poli(metil/vinil eter / antndrido maleico).
2. - Un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de acuerdo con la reivindicacion 1, en el cual dichos microsalientes pueden perforar el estrato corneo de la piel de los mairnferos.
3. - Un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el cual dicho polfmero es un hidrogel.
4. - El conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual dicho polfmero es un polfmero provisto de enlaces cruzados.
5. - Un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de acuerdo con la reivindicacion 4, de tal manera que el conjunto geometricamente ordenado comprende una pluralidad de grupos de microsalientes, de tal modo que los microsalientes de cada grupo difieren en tamano y/o en composicion de los de cada uno de los demas grupos.
6. - El conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de acuerdo con la reivindicacion 5, en el cual los microsalientes de un primer grupo comprenden al menos un agente formador de enlaces cruzados diferente del agente formador de enlaces cruzados de los microsalientes de un segundo grupo.
7. - El conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual los microsalientes tienen al menos un valor de entre 1 - 3.000 pm de altura, y tienen un diametro en la base de entre 50 pm y 300 pm.
8. - El conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el cual el polfmero es un polfmero del tipo Gantrez, por ejemplo, seleccionado como uno de entre poli(metil vinil eter / acido maleico) y poli(metil/vinil eter / antndrido maleico), sometido a la formacion de enlaces cruzados utilizando un alcohol polihndrico.
9. - El conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual la composicion polimerica comprende un agente activo.
10. -Un dispositivo de suministro transdermico que comprende un conjunto geometricamente ordenado (6) de microsalientes de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y que comprende, adicionalmente, un deposito o matriz, de tal manera que dicho deposito o matriz comprende un agente activo, de forma que, al insertarse el conjunto geometricamente ordenado de microsalientes en la piel, el agente activo se desplaza desde el deposito o matriz, a traves de los microsalientes, hasta la piel.
11. -El dispositivo de suministro transdermico de acuerdo con la reivindicacion 10, en el cual el agente activo se desplaza desde el deposito o matriz, a traves de los microsalientes, hasta la piel de forma iontoforetica.
12. -Un dispositivo iontoforetico que comprende un conjunto geometricamente ordenado (6) de microsalientes de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
13. -Un conjunto geometricamente ordenado de microsalientes de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, un dispositivo de suministro transdermico de acuerdo con la reivindicacion 10 o la reivindicacion 11, o un dispositivo iontoforetico de acuerdo con la reivindicacion 12, para uso en la administracion de un agente activo para la terapia local, regional o sistemica de un sujeto que lo necesita.
14. -Un dispositivo de suministro intravenoso que comprende uno o mas conjuntos geometricamente ordenados de microsalientes de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, de tal manera que el dispositivo comprende, adicionalmente, medios de soporte para el suministro del conjunto geometricamente ordenado de microsalientes a una superficie de cavidad interna de objetivo, de tal manera que, preferiblemente, los medios de soporte comprenden un armazon de metal susceptible de aplastarse.
15. -El dispositivo de suministro intravenoso de acuerdo con la reivindicacion 14, de tal manera que el dispositivo comprende un cateter o canula.