[go: up one dir, main page]

EA024255B1 - Синтез ингибиторов тирозинкиназы брутона - Google Patents

Синтез ингибиторов тирозинкиназы брутона Download PDF

Info

Publication number
EA024255B1
EA024255B1 EA201300246A EA201300246A EA024255B1 EA 024255 B1 EA024255 B1 EA 024255B1 EA 201300246 A EA201300246 A EA 201300246A EA 201300246 A EA201300246 A EA 201300246A EA 024255 B1 EA024255 B1 EA 024255B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
present
Prior art date
Application number
EA201300246A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300246A1 (ru
Inventor
Ли Хонигберг
Эрик Вернер
Женгьинг Пан
Original Assignee
Фармасайкликс Элэлси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39225888&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024255(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фармасайкликс Элэлси filed Critical Фармасайкликс Элэлси
Publication of EA201300246A1 publication Critical patent/EA201300246A1/ru
Publication of EA024255B1 publication Critical patent/EA024255B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении раскрыт способ синтеза ингибиторов тирозинкиназы Брутона. Этот способ включает обработку трет-бутил-3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата кислотой, а затем основанием с последующим сочетанием с хлорангидридом.

Description

Заявка на данный патент испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 60/826720, ΙΝΗΙΒΙΤΟΚ8 ΟΡ ΒΚυΤΟΝ'δ ΤΎΚΟ8ΙΝΕ ΚΙΝΑδΕ, поданной 22 сентября 2006 г., и предварительной заявке на патент США № 60/828590 ΙΝΗΙΒΙΤΟΚ8 ΘΡ ΒΚυΤΟΝ'δ ΤΎΚΟ8ΙΝΕ ΚΙΝΑδΕ, поданной 6 октября 2006 г., содержание которых включено в данное изобретение в полном объеме посредством ссылки.
Область техники
В настоящем изобретении описаны способы получения соединений, представляющих собой ингибиторы тирозинкиназы Брутона.
Уровень техники
Тирозинкиназа Брутона (ΒΙΕ), представитель семейства нерецепторных тирозинкиназ Тес, представляет собой ключевой фермент сигнальных каскадов, экспрессирующийся во всех типах гематопоэтических клеток, кроме Т-лимфоцитов и клеток - натуральных киллеров. ΒΠ< играет важную роль в сигнальных каскадах В-клеток, связывая стимуляцию рецептора В-клеток (ΒΟΚ) с последующими внутриклеточными реакциями.
ΒΠ< является ключевым регулятором развития, активации, передачи сигналов и выживания Вклеток (Киго8ак1, Сигг Ορ Iтт, 2000, 276-281; 8сйаейег и 8сЙ№ай7Ьег§, Сигг Ορ Iтт 2000, 282-288). Кроме того, Βίк играет важную роль в ряде других сигнальных каскадах гематопоэтических клеток, например образование ФНО-α в макрофагах, опосредуемое Τοΐΐ-подобными рецепторами (ΤΕΚ) и рецепторами цитокинов; сигнальный каскад Ι§Ε рецептора (Рс-эпсилон-ΚΙ) тучных клеток; ингибирование сигнала апоптоза с Ρ35/ΑΡΟ-1 у лимфоидных В-клеток; и агрегация тромбоцитов, инициируемая коллагеном. См., например, С.А. 1еГГпе5 е! а1. (2003), 1оигиа1 οί ΒίοΙοβΚαΙ СЬет181гу 278:26258-26264; Ν.Τ Ног№ооб е! а1. (2003), Лю 1оигиа1 οί Ехрег1теи1а1 МеФсше 197:1603-1611; !жак1 е! а1. (2005), 1оита1 οί Βίο1ощса1 Сйет18!гу 280(48):40261-40270; Уа88Йеу е! а1. (1999), 1оита1 οί ΒίοΙοβΚηΙ Сйет18!гу 274(3):16461656, аиб фиек е! а1. (1998), Сиггеи! Βιο1ομ\ 8(20): 1137-1140.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединений формул 4, 13 и 14
о о о
13 14 включающий обработку соединения 3
кислотой, а затем основанием с последующим сочетанием с хлорангидридом.
Предпочтительно, когда в указанном выше способе кислота представляет собой соляную кислоту. Также предпочтительно, когда в указанном выше способе кислота представляет собой соляную кислоту в диоксане. Кроме того, предпочтительно, когда в указанном выше способе хлорангидрид представляет собой акрилоилхлорид.
- 1 024255
Предпочтительно, когда способ по изобретению включает обработку соединения 3 соляной кислотой в диоксане с последующим концентрированием реакционной смеси досуха и сочетанием с акрилоилхлоридом. Также предпочтительно, когда в способе по изобретению соединение 4, 13 или 14 промывают водной лимонной кислотой и солевым раствором. Также предпочтительно, когда в способе по изобретению соединение 4, 13 или 14 очищают посредством флэш-хроматографии.
Также согласно настоящему изобретению предложен способ получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы 4, 13 или 14, включающий получение соединения формулы 4, 13 или 14 указанным выше способом по изобретению и образование фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно, когда образование фармацевтически приемлемой соли включает взаимодействие соединения 4, 13 или 14 с неорганической кислотой. Более предпочтительно, когда образование фармацевтически приемлемой соли включает взаимодействие соединения 4, 13 или 14 с неорганической кислотой, представляющей собой соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту или метафосфорную кислоту. Также предпочтительно, когда образование фармацевтически приемлемой соли включает взаимодействие соединения 4, 13 или 14 с органической кислотой. Более предпочтительно, когда образование фармацевтически приемлемой соли включает взаимодействие соединения 4, 13 или 14 с органической кислотой, представляющей собой уксусную, пропионовую, капроновую, циклопентанпропионовую, гликолевую, пировиноградную, молочную, малоновую, янтарную, яблочную, малеиновую, фумаровую, трифторуксусную, винную, лимонную, бензойную, 3-(4-гидроксибензоил)бензойную, коричную, миндальную кислоты, метансульфокислоту, этансульфокислоту, 1,2-этандисульфокислоту, 2-гидроксиэтандисульфокислоту, бензолсульфокислоту, толуолсульфокислоту, 2-нафталинсульфокислоту, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновую кислоту), 3-фенилпропионовую, триметилуксусную, трет-бутилуксусную, лаурилсерную, глюконовую, глутаминовую, гидроксинафтойную, салициловую, стеариновую или муконовую кислоты.
Предпочтительным является способ по изобретению, когда соединение 3 получают взаимодействием соединения 2
н соединение 2 с трет-бутил-3 -гидроксипиперидин-1 -карбоксилатом
в условиях реакции Мицунобу.
Предпочтительно, когда условия реакции Мицунобу включают использование соединенного со смолой трифенилфосфина, диизопропилазодикарбоксилата и тетрагидрофурана. Также предпочтительно, когда в указанном выше способе соединение 3 очищают посредством флэш-хроматографии.
Терминология
Следует заметить, что подробное описание и конкретные примеры, описывающие частные варианты реализации, даны исключительно с целью иллюстрации; на основе данного подробного описания специалисты в данной области смогут определить различные изменения и модификации, соответствующие сущности и объему настоящего описания.
Если не определено иначе, все используемые в настоящем изобретении технические и научные термины имеют значения, общепринятые среди специалистов в областях, к которым принадлежит изобретение. В случае, если существует несколько определений, действительным считается описанное в настоящем разделе.
Очевидно, что приведенное выше краткое описание и приведенное ниже подробное описание изобретения даны исключительно с иллюстративной целью и ни в коей мере не ограничивают ни один из заявленных объектов. Если не определено иное, использование в настоящем изобретении единственного числа, также может включать множественное число. Если не определено иное, использование в настоящем изобретении союза или подразумевает и/или. Кроме того, использование терминов к которым
- 2 024255 относятся, включая и их синонимов не является ограничивающим.
Используемые в настоящем изобретении названия разделов даны с целью упорядочивания информации, а не с целью ограничения заявленных объектов. Все цитируемые в настоящем изобретении документы или выдержки из документов, включая, но не ограничиваясь ими, патенты, заявки на патенты, статьи, книги, инструкции и научные работы, непосредственно включены в настоящее изобретение посредством ссылок во всей своей полноте для любых целей.
Определения стандартных химических терминов можно найти в работах, ссылки на которые приведены в настоящем изобретении, в том числе Сагеу апД 8ипДЬег§ ΆΌνΆΝΟΕΌ ΘΚΟΆΝΙΟ ΟΗΕΜΙδΤΚΥ 4'1' Εά. νοί. А (2000) и В (2001), Р1епит Ргекк, Νον Уогк. Если отдельно не указано иное, в работе применялись стандартные методы масс-спектрометрии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белков, биохимии, технологий рекомбинантных ДНК и фармакологии, в соответствии с известным уровнем техники. Если не даны специальные определения, используемая номенклатура и описанные в настоящем изобретении лабораторные процедуры и методики аналитической химии, химии органического синтеза, медицинской и фармацевтической химии известны из уровня техники. Для химического синтеза, химического анализа, фармацевтического производства, составлений композиций, доставки и лечения пациентов можно применять стандартные методики. К рекомбинантным ДНК, для синтеза олигонуклеотидов, к культуре ткани и для трансформации (например, электропорация, липофекция) можно применять стандартные техники. Реакции и способы очистки можно осуществлять, например, с использованием наборов согласно спецификации производителя или как это принято в соответствующей области или как описано в настоящем изобретении. Изложенные ниже методики и процедуры можно, как правило, осуществлять с использованием распространенных методов, известных из уровня техники, а также описанных в различных источниках, как в общих, так и более частных, на которые даны ссылки, и которые рассмотрены в настоящем описании.
Следует заметить, что используемая в настоящем изобретении терминология используется исключительно с целью описания конкретных вариантов реализации и не ограничивает объем описанных способов, который ограничивает только прилагаемая формула изобретения.
В данном патенте термин приемлемый или фармацевтически приемлемый применительно к препарату, композиции или компоненту означает не оказывающий вредного воздействия на общее состояние здоровья субъекта, подвергаемого лечению, или не подавляющий биологическую активность или свойства соединения и относительно нетоксичный.
Термин тирозинкиназа Брутона данном патенте относится к тирозинкиназе Брутона Ното 8ар1еп8(человека), описанной, например в патенте США № 6326469 (номер доступа в ОепВапк Νο. N0 000052).
Термины подавляет/ингибирует, ингибирующий или ингибитор киназы в данном патенте относится к подавлению/ингибированию ферментативной фосфотрансферазной активности.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлено сравнение последовательности В1к с другим тирозинкиназами.
На фиг. 2 представлены данные, касающиеся ингибирования индуцируемого рецептором В-клеток фосфорилирования фосфолипазы-Су соединением 4 в клетке. В данном примере использовали 2е6 клеток Каток/лунку в бессывороточной среде; клетки предварительно обрабатывали соединением в течение 1,5 ч. Рецептор В-клеток стимулировали антителами к 1дМ в течение 3 минут; к клеткам немедленно добавляли 10Х буфер для лизиса, содержащий ДНКазу. Добавляли буфер для образца и сразу же наносили пробы на гель. Образцы исследовали методом Вестерн-блот на содержание фосфорилированной формы В1к и РБС71, и общей фракции В1к и РЬСу1. Блот проявляли с помощью ПЗС СйетГОос и проводили количественный анализ с помощью НпадеОиаШ. Полосы, соответствующие фосфорилированным формам, нормировали относительно полос, соответствующих общей фракции, и рассчитывали ИК50.
На фиг. 3 представлены данные, демонстрирующие, что соединение 4 и соединение 15 подавляют рост клеток ИНЬ-б. В этом примере использовали 3Е4 ИНЬ-б клетки/лунку в полной среде. Клетки обрабатывали в течение указанного времени соединением @ в конечной концентрации 0,1% в ДМСО. Число клеток определяли с помощью системы А1атаг В1ие согласно стандартному протоколу.
На фиг. 4 представлены масс-спектры, показывающие, что соединение 4 ковалентно модифицирует В1к. В данном примере 30 мкМ соединения 4 ингибировали 6-7 мкМ рекомбинантной ВТК (мутант Υ>Ό, только киназный домен) в течение ночи при комнатной температуре. Комплекс белок-ингибитор обессоливали методом обратно-фазной ВЭЖХ и сразу же исследовали масс-спектрометрии для определения молекулярной массы. >99% рекомбинантного белка В1к было ковалентно модифицировано соединением 4.
На фиг. 5 показано подавление развития артрита в модели у мышей соединением 4.
На фиг. 6 представлены данные, демонстрирующие, что эффективность соединения 4 связана с уменьшением содержания ревматоидного фактора и антител к цитруллинированному циклическому пептиду в модели СА1А. В данных примерах * р<0,01; ** р<0,001 по сравнению с обработкой наполнителем или солевым раствором.
На фиг. 7 представлены данные, касающиеся подавления развития артрита в модели на мышах со- 3 024255 единением 13. Данный энантиомер соединения 4 полностью подавлял развитие артрита в модели СА1А при уровнях дозы 10 и 30 мг/кг. Для сравнения представлены данные, касающиеся ингибирования развития артрита, для дексаметазона, в такой же модели на мышах.
Упоминание источников
Все публикации и заявки на патент, упомянутые в данном описании, включены в данное изобретение посредством ссылки в том же объеме, как если бы конкретно и отдельно было указано, что каждая отдельная публикация или заявка на патент в отдельности включена посредством ссылки.
Подробное описание изобретения
Соединения.
В настоящем изобретении предусмотрено получение соединений, представляющих собой
-(3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-Д]пиримидин-1-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен1-он (соединение 4);
-((К)-3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-Д]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)проп-2ен-1-он (соединение 13) и
-((8)-3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-Д]пиримидин-1-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2ен-1-он (соединение 14).
Указанные соединения можно применять для лечения пациентов, страдающих зависимыми от тирозинкиназы Брутона или опосредованными тирозинкиназой Брутона патологическими состояниями или заболеваниями, включающими, но не ограниченными перечисленными, рак, аутоиммунные и другие воспалительные заболевания.
Получение соединений.
Соединение, соответствующее любой из указанных выше формул, можно синтезировать с применением стандартных методов синтеза, известных специалистам в данной области или с применением способов, известных в данной области, в комбинации со способами, описанными в данном изобретении. Добавки, растворители, температурные режимы и другие условия реакции, представленные в настоящем изобретении, могут быть изменены по усмотрению специалиста в данной области. В качестве дополнительного руководства можно также применять следующие способы синтеза.
Реакции можно применять в прямой последовательности с получением соединений, описанных в данном изобретении, или их можно применять для синтеза фрагментов, которые впоследствии соединяют способами, описанными в данном изобретении и/или известными в данной области.
Синтез соединений.
Исходные вещества, применяемые для синтеза соединений, описанных в настоящем изобретении, могут быть синтезированы или могут быть получены из коммерческих источников, таких как, без ограничений, ЛИпсй Сйет1еа1 Со. (Мй^аикее, ^ксопкш), Васйеш (Тоггапсе, СаПГогша) или 81дта Сйет1еа1 Со. (81. Ьошк, Мо). Соединения, описанные в настоящем изобретении, и другие схожие соединения, имеющие другие заместители, могут быть синтезированы с использованием методик и веществ, известных специалистам в данной области, таких как описанные, например, в руководствах Магсй, Абгапсеб Огдатс Сйет1к1гу 4'1' Εά., (\УПеу 1992); Сагеу апб 8ипДЬегд, Абгапсеб Огдатс Сйет1к1гу 4'1' Εά., Уо1. А апб В (Р1епит 2000, 2001); Сгееп апб ХУШк. РКОТЕСТ1УЕ Сгоирк т Огдатс 8уп1йек1к 3Γά Εά., (\УПеу 1999); Иекег ηπά Иекег'к РеадеШк Гог Огдатс 8уп1йек1к, Уо1. 1-17 (1ойп \УПеу агП 8опк, 1991); ^άά^ Сйет1к1гу оГ СагЬоп Сотрои^к, Уо1. 1-5 ηπά 8ирр1етеп1а1 (Е1кеу1ег 8с1епсе РиЬйкйегк, 1989); Огдатс Кеасйопк, Уо1. 140 (1ойп \УПеу ηπά 8опк, 1991); Ьагоск'к Сотргейепыуе Огдатс ТгапкГогтайопк (УСН РиЬйкйегк 1пс., 1989) (которые включены в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме). Другие способы синтеза соединений, описанных в настоящем изобретении, можно найти в международной патентной публикации \УО 01/01982901, работах АгпоЫ е1 а1. Вюогдатс & Меά^с^ηа1 Сйетщйу Ье11егк 10 (2000) 2167-2170; Вигсйа1 е1 а1. Вюогдатс & Ι^άίαιτά Сйет1к1гу Ье11егк (2002), 1687-1690. Общие способы получения соединений, таких как описанные в настоящем изобретении, могут быть получены в результате реакций, известных в данной области, и реакции могут быть модифицированы с использованием подходящих реагентов и условий, которые известны специалистам в данной области, для введения различных групп, присутствующих в формулах, представленных в настоящем изобретении. В качестве руководства можно использовать следующие способы синтеза.
Продукты реакций могут быть выделены и очищены, при необходимости, с применением стандартных способов, включающих, но не ограниченных перечисленными, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие вещества могут быть охарактеризованы с помощью стандартных способов, позволяющих получить физические константы и спектральные данные и пр.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены с применением способов синтеза, описанных в настоящем изобретении, в виде одного изомера или смеси изомеров.
Неограничивающий пример способа синтеза для получения соединений представлен на схеме 1.
- 4 024255
В одном воплощении 1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин обрабатывают Ν-иодсукцинамидом с образованием 3-иод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина. Затем проводят катализируемые металлом реакции перекрестного связывания 3-иод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина. В одном воплощении в опосредуемой палладием реакции перекрестного связывания соответствующим образом замещенной фенилбороновой кислоты при основных условиях образуется промежуточный продукт 2. Промежуточный продукт 2 сочетают с ^Вос-3-гидроксипиперидином (как неограничивающий пример) посредством реакции Мицунобу с образованием защищенного группой Вос-(трет-бутилоксикарбонил) промежуточного продукта 3. После снятия защитной группы с помощью кислоты, реакции сочетания с, без ограничений, хлорангидридом, таким как, без ограничения, акрилоилхлорид, синтез завершается с образованием соединения 4.
С использованием способов синтеза, описанных в настоящем изобретении, а также известных в данной области, ингибиторы тирозинкиназы, такие как описанные в настоящем изобретении, получают с хорошим выходом и чистотой. Соединения, полученные с помощью способов, описанных в настоящем изобретении, очищают стандартными способами, известными в данной области, такими как, например, фильтрация, перекристаллизация, хроматография, дистилляция и их комбинации.
Дополнительные формы соединений.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут обладать одним или более стереоцентром, и каждый центр может существовать в конфигурации К или 8. Соединения, представленные в настоящем изобретении, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также соответствующие смеси таких форм. Стереоизомеры могут быть получены, при необходимости, способами, известными в данной области, например, путем разделения стереоизомеров с помощью хиральных хроматографических колонок.
Диастереомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основании их физико-химических различий известными способами, например, путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации. В одном воплощении энантиомеры могут быть разделены с помощью хиральных хроматографических колонок. В других воплощениях энантиомеры могут быть разделены путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную с помощью реакции с подходящим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереомеров и преобразования (например, путем гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, включают меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, указанным в различных формулах и структурах, представленных в настоящем изобретении, за исключением того, что один или более атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, характерного для природной формы соединения. Примеры изотопов, которые могут быть включены в настоящие соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора и хлора, такие как, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18 17 35 18 36
О, О, 8, Р, С1 соответственно. Некоторые меченные изотопами соединения, описанные в настоящем изобретении, например соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, применимы для анализа тканевой локализации лекарственного средства и/или субстрата. Кроме того, замена на изотопы, такие как дейтерий, т.е. 2Н, может обеспечивать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличением периода полураспада ίη νίνο или снижением необходимой дозировки.
В дополнительных или дальнейших воплощениях соединения, описанные в настоящем изобретении, метаболизируются при введении в организм, нуждающийся в этом, с образованием метаболита, который затем оказывает желаемый эффект, в том числе желаемый терапевтический эффект.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены в виде и/или их можно
- 5 024255 применять в виде фармацевтически приемлемых солей. Типы фармацевтически приемлемых солей, включают следующие, но не ограничены ими: (1) соли присоединения кислот, образованные при взаимодействии соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой: неорганической кислотой, такой как соляная, бромисто-водородная, серная, азотная, фосфорная, метафосфорная кислоты и т.п.; или с органической кислотой, такой как уксусная, пропионовая, капроновая, циклопентан пропионовая, гликолевая, пировиноградная, молочная, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, фумаровая, трифторуксусная, винная, лимонная, бензойная, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная, коричная, миндальная кислоты, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтандисульфокислота, бензолсульфокислота, толуолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая, триметилуксусная, трет-бутилуксусная, лаурилсерная, глюконовая, глутаминовая, гидроксинафтойная, салициловая, стеариновая, муконовая кислоты и т.п.; (2) соли, образованные либо при замещении кислого протона, присутствующего в родительском соединении, ионом металла, например ионом щелочного металла (например, лития, натрия, калия), иона щелочно-земельного металла (например, магния или кальция), или ионом алюминия; либо при образовании координационной связи с органическим основанием. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п.
Соответствующие противоионы фармацевтически приемлемых солей можно исследовать и идентифицировать с использованием различных методов, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: ионнообменную хроматографию, ионную хроматографию, капиллярный электрофорез, индукционное связывание плазмы, атомно-абсорбционную спектроскопию, масс-спектрометрию или любую их комбинацию.
Соли извлекают с применением по меньшей мере одной из следующих методик: фильтрация, осаждение с осадителем с последующей фильтрацией, выпариванием растворителя, или, в случае водных растворов, лиофилизацией.
Следует понимать, что упоминание соли включает ее аддукты с растворителем или кристаллические формы, в частности, сольваты или полиморфы. Сольваты содержат либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество растворителя, и часто образуются в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются в случае, если растворителем является вода, а алкоголяты образуются в случае, когда растворителем является спирт. Полиморфы включают кристаллы с различной структурой одинакового элементного состава соединения. Полиморфы, как правило, имеют различный характер рентгеновской дифракции, различные инфракрасные спектры, температура плавления, различную плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель для рекристаллизации, степень кристаллизации и температура хранения, могут обуславливать доминирование одной кристаллической формы.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть представлены в различных формах, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: бесструктурные формы, молотые формы и наночастицы. Кроме того, описанные в настоящем изобретении соединения включают кристаллические формы, также известные как полиморфы. Полиморфы включают кристаллы с различной структурой и одинаковым элементным составом соединения. Различные факторы, такие как растворитель для рекристаллизации, степень кристаллизации и температура хранения, могут обуславливать доминирование одной из кристаллических форм.
Скрининг и определение характеристик фармацевтически приемлемых солей, полиморф и/или сольватов можно осуществлять рядом методов, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: термический анализ, рентгенодифракционный метод, спектроскопию, сорбцию пара и микроскопию. Термические методы анализа направлены на исследование термохимического разложения или термофизических процессов, включая, но не ограничиваясь: полиморфные переходы, и такие методы применяют для анализа связи между полиморфными формами, определения потери в массе, для нахождения температуры стеклования или исследования совместимости с наполнителем. Такие способы включают, без ограничения, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), модулирующую дифференциальную сканирующую калориметрию (МДСК), термогравиметрический анализ (ТГА), термогравиметрический и инфракрасный анализ (ТГ/ИК).
Кристаллографические методы включают перечисленные, но не ограничиваются ими: монокристаллические и порошковые дифрактометры и синхротронные источники. Различные используемые спектроскопические методы включают перечисленные, но не ограничены ими: определение спектра Рамана (комбинационного рассеяния), ΡΤΙΚ, ИУ18 и ЯМР (жидкого и твердого состояния). Различные методы микроскопии включают перечисленные, но не ограничены ими: микроскопию в поляризованном свете, сканирующую электронную микроскопию (СЭМ) с рентгеновским анализом методом энергетической дисперсии (ΕΌΧ), сканирующую электронную микроскопию в режиме естественной среды с ΕΌΧ
- 6 024255 (в атмосфере газа или водяного пара), ИК-микроскопию и микроскопию комбинационного рассеяния.
Примеры
Приведенные ниже частные неограничивающие примеры следует рассматривать только как иллюстрацию, они никоим образом не ограничивают настоящие изобретение. Без более детального пояснения предполагается, что специалист в данной области может осуществить его в полном объеме, основываясь на настоящем описании.
Пример 1. Синтез соединений.
Получение 4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина (промежуточное соединение 2).
4-Амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (промежуточный продукт 2) синтезируют, как описано в Международной патентной публикации \УО 01/019829. Кратко, 4феноксибензойную кислоту (48 г) добавляют к тионилхлориду (100 мл) и нагревают в условиях мягкого рефлюкса в течение 1 ч. Тионилхлорид удаляют путем дистилляции, оставшееся масло растворяют в толуоле и летучие вещества удаляют при 80°С/20 мбар. Полученный хлорангидрид растворяют в толуоле (200 мл) и тетрагидрофуране (35 мл). Малононитрил (14,8 г) добавляют, растворяют и перемешивают при -10°С с добавлением диизопропилэтилэтиламина (57,9 г) в толуоле (150 мл), поддерживая температуру ниже 0°С. После 1 ч при 0°С смесь перемешивают при 20°С в течение ночи. Гидрохлорид амина удаляют путем фильтрации и фильтрат высушивают в вакууме. Остаток собирают в этилацетат и отмывают 1,25 М серной кислотой, затем рассолом и высушивают над сульфатом натрия. Испарение растворителей дает полутвердый остаток, который обрабатывают небольшим количеством этилацетата, что дает 4,1 г 1,1-дициано-2-гидрокси-2-(4-феноксифенил)этена в виде белого твердого порошка (т. пл. 160162°С). Фильтрат при выпаривании дает 56,58 (96%) 1,1-дициано-2-гидрокси-2-(4-феноксифенил)этена в виде серо-коричневого твердого вещества, которое является достаточно чистым для дальнейшего применения.
1.1- Дициано-2-гидрокси-2-(4-феноксифенил)этен (56,5 г) в ацетонитриле (780 мл) и метаноле (85 мл) перемешивают под азотом при 0°С с добавлением диизопропилэтиламина (52,5 мл), а затем 2 М триметилсилилдиазометана (150 мл) в тетрагидрофуране (ТГФ). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней при 20°С и затем добавляют 2 г диоксида кремния (для хроматографии). Коричнево-красный раствор выпаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и хорошо промывают водой, а затем солевым раствором, высушивают и выпаривают. Остаток экстрагируют диэтиловым эфиром (3x250 мл) и путем декантирования отделяют от нерастворимого масла. Выпаривание эфирных экстрактов дает 22,5 г
1,1-дициано-2-метокси-2-(4-феноксифенил)этена в виде бледно-оранжевого твердого вещества. Нерастворимое масло очищают путем флэш-хроматографии, что дает 15,0 г красно-оранжевого масла.
1.1- Дициано-2-метокси-2-(4-феноксифенил)этен (22,5 г) и 1,1-дициано-2-метокси-2-(4феноксифенил)этеновое масло (15 г) обрабатывают раствором гидрата гидразина (18 мл) в этаноле (25 мл) и греют на паровой бане в течение 1 ч. Добавляют этанол (15 мл), а затем воду (10 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирают и промывают смесью этанол:вода (4:1) и затем высушивают на воздухе, что дает 3-амино-4-циано-5-(4-феноксифенил)пиразол в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
3-Амино-4-циано-5-(4-феноксифенил)пиразол (29,5 г) суспендируют в формамиде (300 мл) и нагревают под азотом при 180°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 30°С и добавляют воду (300 мл).
Твердое вещество собирают, хорошо промывают водой, затем метанолом и высушивают на воздухе, что дает 4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин.
Пример 1а. Синтез 1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (соединение 4)
Схема 2
Синтез соединения 4:
а) трифенилфосфин, связанный с полимером (ТРР), диизопропилдиазодикарбоксилат (ΌΙΆΌ), тетрагидрофуран (ТГФ);
б) НС1/диоксан; затем акрилоилхлорид, триэтиламин (ТЕА).
101 мг 4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина и 330 мг полимерсвязанного
- 7 024255 трифенилфосфина (ТРР) (полимерлаб) смешивали с 5 мл тетрагидрофурана (ТГФ). К смеси добавляли трет-бутил-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (200 мг; 2,0 экв.) с последующим добавлением диизопропилдиазодикарбоксилата (0,099 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали для удаления смолы и реакционную смесь концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии (пентанацетат/этил = 1/1), что дает промежуточный продукт 3 (55 мг).
Промежуточный продукт 3 (48,3 мг) обрабатывали 1 мл 4н. НС1 в диоксане в течение 1 ч и затем концентрировали досуха. Остаток растворяли в дихлорметане и триэтиламине (0,042 мл) и смешивали с акрилхлоридом (0,010 мл). Реакция была остановлена после 2 ч. Реакционную смесь промывали 5% (по массе) водной лимонной кислотой, а затем солевым раствором. Органическую фазу сушили на М§§04 и концентрировали. Флэш-хроматография (с СН2С12/МеОН = 25/1) давала 22 мг соединения 4 в виде белого твердого вещества. М§ (М+1): 441,2.
Ή-ЯМР (400 МГц): 8.26 (5, 1Н), 7.65 (т, 2Н), 7.42 (т, 2Н), 7.1-7.2 (т, 5Н), 6.7-6.9 (т, 1Н), 6.1 (т, 1Н), 5.5-5.7 (т, 1Н), 4.7 (т, 1Н), 4.54 (т, 0.5Н), 4.2 (т, 1Н), 4.1 (т, 0.5Н), 3.7 (т, 0.5Н), 3.2 (т, 1Н), 3.0 (т, 0.5Н), 2.3 (т, 1Н), 2.1 (т, 1Н), 1.9 (т, 1Н), 1.6 (т, 1Н).
Пример 1Ь. Синтез 1-((К)-3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-Д]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение 13)
Синтез соединения 13 осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1а. ЕМ (рассч.): 440.2; М§ (ΕδΙ (ионизация электрораспылением)) т/е (М+1Н)+: 441.1, (М-1Н): 439.2.
Пример 1с. Синтез 1-((8)-3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение 14)
Синтез соединения 14 осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1а. ЕМ (рассч.): 440.2; М8 (ΕδΙ) т/е (М+1Н)+: 441.5, (М. 1Н)-: 439.2.
Пример 2. Ингибирующая активность в отношении В1к ίη νίΐτο.
Значения В1к 1С50 соединений, полученных в настоящем изобретении, определяли как с помощью анализа киназной активности в бесклеточной системе, так и с помощью функционального клеточного анализа ВСК-индуцированного потока кальция, как описано ниже.
Киназную активность В1к определяли с помощью метода резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (ТК-РКЕТ). Измерения проводили в реакционном объеме 50 мкл с использованием 96-луночного аналитического планшета. Фермент киназу, ингибитор, АТФ (для Км киназы) и 1 мкМ пептидного субстрата (В^οί^η-ΑV^ΕδΕΕΕ^ΥδδΑК^-NН2) инкубировали в реакционном буфере, включающем 20 мМ Трис, 50 мМ ИаС1, МдС12 (5-25 мМ в зависимости от киназы), МпС12 (0-10 мМ), 1 мМ ΌΤΤ, 0,1 мМ ЭДТА, 0,01% бычьего сывороточного альбумина, 0,005% Т\\ееп-20 и 10% ДМСО при рН 7,4 в течение 1 ч. Реакцию подавляли добавлением 1,2 экв. ЭДТА (относительно двухвалентного катиона) в 25 мкл 1х буфера Ланса (Реткт-Е1тет). Добавляли стрептавидин-АРС (Реткт-Е1тет) и меченое европием антитело р-Туг100 (Реткш-Е1тет) в 1х буфере Ланса в объеме 25 мкл, что дало конечные концентрации 100 и 2,5 нМ соответственно и смесь оставили для инкубации в течение 1 ч. Сигнал ТК-РКЕТ измеряли на многорежимном спектрофотометре для считывания планшетов с длиной волны возбуждения (λΕχ) 330 нм и длиной волны детектирования (λΕιη) 615 и 665 нм. Активность определяли как отношение флюоресценции при 665 нм к флюоресценции при 615 нм. Для каждого соединения измеряли ферментативную активность при различных концентрациях соединения. Реакции отрицательного контроля ставили в отсутствие ингибитора шесть раз, также ставили две контрольные реакции без фер- 8 024255 мента для определения исходных уровней флюоресценции. Константы ингибирования, К) (арр) определяли с использованием программы Ва1сЬК) (Ки/ппс с1 а1. (2000), Апа1. Вюсйет. 286:45-50), значения 1С50 получали согласно уравнению:
1С50 = {ΚΪΟρρ)/(Ι+[ΑΤΦ]/ΚΜ ΑΤΦ)} + [Е]обЩ/2;
Для всех киназ [АТФ] = κμΑΤ<*. [ВЕк]общ = 0,5 нМ и [Ьс^овщ = 6 нМ
Исследование потока кальция, основанное на флюоресценции, проводили с помощью Р1е\81аОоп ΙΙ384 флюорометрического пишущего планшетного спектрофотометра (Мо1еси1аг беуюек) согласно инструкциям изготовителя. Коротко, активно растущие клетки Рамоса (АТСС) на среде КРМ1, с добавлением 10% РВ8 Дпуйтодеп) промывали и повторно высевали на питательную среду с низким содержанием сыворотки в количестве приблизительно в 5х105 клеток на 100 мкл в 96-луночных планшетах. Исследуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде и разбавляли средой с низким содержанием сыворотки до конечной концентрации в пределах от 0 до 10 мкМ (при коэффициенте разбавления 0,3). Разбавленные соединения затем добавляли в каждую лунку (конечная концентрация диметилсульфоксида составляла 0,01%) и инкубировали при 37° в инкубаторе с атмосферой с 5% СО2 в течение 1 ч. Затем в каждую лунку добавляли 100 мкл чувствительного к кальцию красителя (из набора реактивов Са1сшт 3, Мо1еси1аг Иеуюек) и инкубировали в течение еще 1 ч.
Обработанные соединением клетки стимулировали козьим антителом к 1дМ человека (80 мкг/мл; 1аск8оп 1ттипоКе8еагсй) и считывали сигнал на Р1е\81айоп ΙΙ384 с использованием λΕχ = 485 нм и λΕιη = 538 нм в течение 200 с. Регистрировали относительные единицы флюоресценции (КРИ) и 1С50 и анализировали их с использованием встроенной программы 8ойМа\ (Мо1еси1аг беуюек).
Анализ данных для примеров соединений
К
Соединение N К В(к 1Сбо (нМ) поток Са в клетках Рамоса 1СИ (нМ)
4 А О 0,72 10
13 Л о <0,5 10
14 О 1,4 7
На необратимое ингибирование В!к этими соединениями указывают две группы свидетельств. Вопервых, после предварительной обработки рекомбинантной В!к соединением ее активность не восстанавливалась после повторной отмывки средой без ингибитора (см., например, РВ. 8таП1. е! а1., 1-Меб. Сйет. 1999, 42, 1803). Во-вторых, наблюдаемый основной пик масс-спектра соответствует молекулярной массе ковалентного комплекса между соединением 4 и В!к в соотношении 1:1 (соединение 4: 440 Да, киназный домен рекомбинантной В!к: 33 487 Да; Комплекс: ожидаемый 33 927 Да, наблюдаемый 33 927 Да).
Данные соединения являются очень эффективными ингибиторами активности киназы В!к с 1С50 в диапазоне от субнаномолярного до одного разряда в наномолярном диапазоне для ίη уйго активности киназы. Значения ИК50 для них, определенные при анализе (клетки Рамоса) потока Са2+, находятся в диапазоне от 7 до 10 нМ. Наконец, в экспериментах с набором энантиомеров (13 против 14) было установлено, что К-конфигурация немного более является несколько предпочтительной абсолютной стереохимической конфигурацией.
Подразумевается, что примеры и варианты реализации описаны в настоящем изобретении только для иллюстративных целей и различные модификации или изменения, которые могут быть предложены специалистами в данной области, находятся в рамках сущности и объема настоящего изобретения и прилагаемой формулы. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в настоящем изобретении, полностью включены в него посредством ссылки для любых целей.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединений формул 4, 13 и 14 включающий обработку соединения 3 кислотой, а затем основанием с последующим сочетанием с хлорангидридом.
  2. 2. Способ по п.1, где кислота представляет собой соляную кислоту.
  3. 3. Способ по п.1, где кислота представляет собой соляную кислоту в диоксане.
  4. 4. Способ по п.1, где хлорангидрид представляет собой акрилоилхлорид.
  5. 5. Способ по любому из пп.2-4, включающий обработку соединения 3 соляной кислотой в диоксане с последующим концентрированием реакционной смеси досуха и сочетанием с акрилоилхлоридом.
  6. 6. Способ по любому из пп.2-5, где соединение 4, 13 или 14 промывают водной лимонной кислотой и солевым раствором.
  7. 7. Способ по любому из пп.2-6, где соединение 4, 13 или 14 очищают посредством флэшхроматографии.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, где соединение 3 существует в К-конфигурации, или 8конфигурации, или в виде их смеси.
  9. 9. Способ получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы 4, 13 или 14, включающий получение соединения формулы 4, 13 или 14 способом по любому из пп.2-8 и образование фармацевтически приемлемой соли.
  10. 10. Способ по п.9, где образование фармацевтически приемлемой соли включает взаимодействие соединения 4, 13 или 14 с неорганической кислотой.
  11. 11. Способ по п.10, где неорганическая кислота представляет собой соляную, бромистоводородную, серную, азотную, фосфорную или метафосфорную кислоты.
  12. 12. Способ по п.9, где образование фармацевтически приемлемой соли включает взаимодействие соединения 4, 13 или 14 с органической кислотой.
  13. 13. Способ по п.12, где органическая кислота представляет собой уксусную, пропионовую, капроновую, циклопентанпропионовую, гликолевую, пировиноградную, молочную, малоновую, янтарную, яблочную, малеиновую, фумаровую, трифторуксусную, винную, лимонную, бензойную, 3-(4гидроксибензоил)бензойную, коричную, миндальную кислоты, метансульфокислоту, этансульфокислоту, 1,2-этандисульфокислоту, 2-гидроксиэтандисульфокислоту, бензолсульфокислоту, толуолсульфокислоту, 2-нафталинсульфокислоту, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновую, глюкогептоновую кислоты, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновую кислоту), 3-фенилпропионовую, триметилуксусную, трет-бутилуксусную, лаурилсерную, глюконовую, глутаминовую, гидроксинафтойную, салициловую, стеариновую или муконовую кислоты.
  14. 14. Способ по п.1, где соединение 3 получают взаимодействием соединения 2
    - 10 024255
    Η соединение 2 с трет-бутил-3 -гидроксипиперидин-1 -карбоксилатом в условиях реакции Мицунобу.
  15. 15. Способ по п.14, где условия реакции Мицунобу включают использование соединенного со смолой трифенилфосфина, диизопропилазодикарбоксилата и тетрагидрофурана.
  16. 16. Способ по п.14, где соединение 3 очищают посредством флэш-хроматографии.
EA201300246A 2006-09-22 2006-12-28 Синтез ингибиторов тирозинкиназы брутона EA024255B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82672006P 2006-09-22 2006-09-22
US82859006P 2006-10-06 2006-10-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300246A1 EA201300246A1 (ru) 2014-01-30
EA024255B1 true EA024255B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=39225888

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900351A EA018573B1 (ru) 2006-09-22 2006-12-28 Ингибиторы тирозинкиназы брутона
EA201000599A EA020001B1 (ru) 2006-09-22 2006-12-28 Ингибиторы тирозинкиназы брутона
EA201300246A EA024255B1 (ru) 2006-09-22 2006-12-28 Синтез ингибиторов тирозинкиназы брутона

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900351A EA018573B1 (ru) 2006-09-22 2006-12-28 Ингибиторы тирозинкиназы брутона
EA201000599A EA020001B1 (ru) 2006-09-22 2006-12-28 Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Country Status (28)

Country Link
US (49) US7514444B2 (ru)
EP (11) EP2526934B1 (ru)
JP (4) JP4934197B2 (ru)
KR (4) KR101479913B1 (ru)
CN (4) CN101805341B (ru)
AT (1) ATE531263T1 (ru)
AU (2) AU2006348662B8 (ru)
BE (1) BE2015C016I2 (ru)
BR (2) BRPI0622277A2 (ru)
CA (3) CA3180977A1 (ru)
CY (11) CY1112513T1 (ru)
DK (7) DK2081435T3 (ru)
EA (3) EA018573B1 (ru)
ES (8) ES2537399T3 (ru)
FR (1) FR15C0029I2 (ru)
HU (10) HUE036897T2 (ru)
IL (1) IL197550A0 (ru)
LT (7) LT2526771T (ru)
LU (3) LU92692I2 (ru)
MX (3) MX347525B (ru)
NL (1) NL300728I2 (ru)
NZ (3) NZ601278A (ru)
PL (8) PL2526771T3 (ru)
PT (7) PT2526771T (ru)
SG (2) SG10201503235VA (ru)
SI (8) SI2526934T1 (ru)
WO (1) WO2008039218A2 (ru)
ZA (4) ZA200901784B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2615999C2 (ru) * 2011-11-29 2017-04-12 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Гидрохлорид производного пуринона
RU2655388C2 (ru) * 2012-01-31 2018-05-28 Фармасайкликс Элэлси Соединения пуринона в качестве ингибиторов киназ

Families Citing this family (558)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1960993A (zh) * 2004-04-02 2007-05-09 Osi制药公司 6,6－双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂
EP1906950A4 (en) * 2005-06-21 2008-09-24 Infinity Discovery Inc ANSAMYCIN FORMULATIONS AND METHODS OF USE
WO2007136790A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
JP5546860B2 (ja) * 2006-08-16 2014-07-09 ノバルティス アーゲー 高結晶性治療化合物の固体分散体を製造するための方法
EP2526934B1 (en) 2006-09-22 2015-12-09 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2008054827A2 (en) 2006-11-03 2008-05-08 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
EP2954900A1 (en) * 2007-03-28 2015-12-16 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120101113A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AU2008240179A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Infinity Discovery, Inc. Hydroquinone ansamycin formulations
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2008314632B2 (en) * 2007-10-19 2015-05-28 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2009091939A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
WO2009143051A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazopyr-and imidazotri-azines
US20090301928A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 United Comb & Novelty Corporation Packaging For Lipped Containers
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
MX382352B (es) 2008-06-27 2025-03-13 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.
CA2726460C (en) 2008-07-15 2017-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenyl-imidazopyridines and pyridazines
AU2013245503B2 (en) * 2008-07-16 2015-09-24 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
ES2660418T3 (es) 2008-07-16 2018-03-22 Pharmacyclics Llc Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para el tratamiento de tumores sólidos
WO2010028236A1 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Avila Therapeutics, Inc. Algorithm for designing irreversible inhibitors
CA2739928A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Ansamycin hydroquinone compositions
WO2010043633A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Palau Pharma, S. A. 2h-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-amine derivatives as h4 histamine receptor antagonists for the treatment of allergic, immunological and inflammatory diseases
US9095592B2 (en) * 2008-11-07 2015-08-04 The Research Foundation For The State University Of New York Bruton's tyrosine kinase as anti-cancer drug target
US8426428B2 (en) * 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
MX2011011025A (es) 2009-04-20 2011-11-02 Osi Pharmaceuticals Llc Preparacion de c-piracin-metilaminas.
EP2424368B1 (en) 2009-04-29 2014-12-31 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
ES2659725T3 (es) 2009-05-05 2018-03-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibidores de EGFR y procedimiento de tratamiento de trastornos
JP2012526138A (ja) * 2009-05-07 2012-10-25 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 副腎皮質癌を治療するためのｏｓｉ−９０６の使用
NZ598985A (en) * 2009-09-04 2013-07-26 Biogen Idec Inc Bruton's tyrosine kinase inhibitors
US20110071115A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-24 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutically useful heterocycle-substituted lactams
NZ620174A (en) * 2009-09-16 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
US7965498B2 (en) 2009-09-30 2011-06-21 Apple Inc. Cover glass to housing interface system
US7718662B1 (en) * 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2937345B1 (en) 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2011082285A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Avila Therapeutics, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
JP2013521318A (ja) * 2010-03-08 2013-06-10 ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー ダビガトランエテキシラートを含有する医薬組成物
US9371567B2 (en) * 2010-04-19 2016-06-21 The Translational Genomics Research Institute Methods and kits to predict therapeutic outcome of BTK inhibitors
TWI500617B (zh) * 2010-05-31 2015-09-21 Ono Pharmaceutical Co Purine ketone derivatives
CA3240281A1 (en) * 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of follicular lymphoma
US20120053189A1 (en) * 2010-06-28 2012-03-01 Pharmacyclics, Inc. Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions
US8962830B2 (en) 2010-07-09 2015-02-24 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Protein kinase inhibitors and methods of treatment
NZ607845A (en) 2010-08-10 2015-03-27 Celgene Avilomics Res Inc Besylate salt of a btk inhibitor
RU2563644C2 (ru) * 2010-08-20 2015-09-20 Хатчисон Медифарма Лимитед Пирролопиримидиновые соединения и их применения
US9238629B2 (en) 2010-11-01 2016-01-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2815858C (en) 2010-11-01 2018-10-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5957003B2 (ja) 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
PH12013501556A1 (en) 2011-02-23 2017-10-25 Pfizer IMIDAZO[5,1-f][1,2,4]TRIAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS
JP6068451B2 (ja) * 2011-05-17 2017-01-25 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフオルニア キナーゼ阻害剤
WO2012158795A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US8962831B2 (en) * 2011-05-17 2015-02-24 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2012158810A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2012275275A1 (en) * 2011-06-28 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Methods and compositions for inhibition of bone resorption
US10465247B2 (en) 2011-07-01 2019-11-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Discovery of a somatic mutation in MYD88 gene in lymphoplasmacytic lymphoma
MX2014000338A (es) 2011-07-08 2014-05-01 Novartis Ag Derivados de pirrolo-pirimidina novedoso.
JP2014520863A (ja) 2011-07-13 2014-08-25 ファーマサイクリックス，インク． Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの阻害剤
EP2548877A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
ES2950569T3 (es) 2011-07-19 2023-10-11 Merck Sharp & Dohme (S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metoxi-n-(piridin-2-il)benzamida como inhibidor de la Btk
US9416132B2 (en) 2011-07-21 2016-08-16 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors
EP2771010A4 (en) * 2011-10-19 2015-04-01 Pharmacyclics Inc USE OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK) INHIBITORS
EP2770830A4 (en) 2011-10-28 2015-05-27 Celgene Avilomics Res Inc METHODS OF TREATING A DISEASE OR DISEASE ASSOCIATED WITH TYROSINE KINASE BTK (BRUTON'S TYROSINE KINASE)
GB2496135B (en) 2011-11-01 2015-03-18 Valirx Plc Inhibitors of the interaction between a Src family kinase and an androgen receptor or estradiol receptor for treatment of endometriosis
UA111756C2 (uk) * 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
RU2628616C2 (ru) * 2011-11-03 2017-08-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения пиперазина
US9212381B2 (en) * 2011-11-10 2015-12-15 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for labeling polypeptides
JP6106685B2 (ja) 2011-11-17 2017-04-05 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
ES2672367T3 (es) 2012-01-09 2018-06-14 X-Chem, Inc. Derivados de triptolina que tienen actividad inhibidora de quinasas y sus usos
CN104080789B (zh) * 2012-01-31 2016-05-11 南京奥昭生物科技有限公司 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子
TW201336847A (zh) * 2012-02-07 2013-09-16 Taiho Pharmaceutical Co Ltd 喹啉基吡咯并嘧啶化合物或其鹽
JP5557963B2 (ja) * 2012-02-23 2014-07-23 大鵬薬品工業株式会社 キノリルピロロピリミジル縮合環化合物又はその塩
CN103312670A (zh) 2012-03-12 2013-09-18 西安西电捷通无线网络通信股份有限公司 一种认证方法及系统
ES2880109T3 (es) 2012-03-15 2021-11-23 Celgene Car Llc Formas sólidas de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico
ES2698298T3 (es) 2012-03-15 2019-02-04 Celgene Car Llc Sales de un inhibidor de quinasa receptor de factor de crecimiento epidérmico
WO2013148603A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cinnoline derivatives as as btk inhibitors
EP2833886B1 (en) 2012-04-04 2020-08-12 HangzhouDeRenYuCheng Biotechnology Ltd. Substituted quinolines as bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2013154778A1 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Host targeted inhibitors of dengue virus and other viruses
US9522917B2 (en) 2012-04-11 2016-12-20 Acerta Pharma B.V. Bruton's tyrosine kinase inhibitors for hematopoietic mobilization
CN103374001B (zh) * 2012-04-19 2015-10-28 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并三嗪类mTOR抑制剂
JP6175495B2 (ja) * 2012-05-31 2017-08-02 ファーマサイエンス・インコーポレイテッドＰｈａｒｍａｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ． プロテインキナーゼ阻害薬
NZ713828A (en) 2012-06-04 2017-05-26 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton’s tyrosine kinase inhibitor
AR091273A1 (es) * 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
CA2874461C (en) * 2012-06-18 2021-10-12 Principia Biopharma Inc. Formulations containing reversible covalent compounds
US20150140085A1 (en) 2012-06-29 2015-05-21 Principia Biopharma Inc. Formulations comprising ibrutinib
MX2015001081A (es) 2012-07-24 2015-10-14 Pharmacyclics Inc Mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk).
US9422295B2 (en) * 2012-07-30 2016-08-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated ibrutinib
WO2014022569A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Principia Biopharma Inc. Treatment of dry eye
WO2014025976A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitors
CN103121999A (zh) * 2012-08-29 2013-05-29 苏州迪飞医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂pci-32765的合成方法
EP2890691B1 (en) * 2012-08-31 2018-04-25 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
RS58956B1 (sr) * 2012-09-10 2019-08-30 Principia Biopharma Inc Jedinjenja pirazolopirimidina kao inhibitori kinaze
CH706997A1 (en) 2012-09-20 2014-03-31 Ferag Ag Access control on operating modules of a control unit.
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
WO2014063061A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
PE20151070A1 (es) 2012-11-02 2015-08-01 Pfizer Inhibidores de la tirosina - quinasa de bruton
CA2890111A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Pharmacyclics, Inc. Tec family kinase inhibitor adjuvant therapy
CA2890934A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrrolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
KR20150082618A (ko) 2012-11-16 2015-07-15 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 디히드로피라졸 gpr40 조절제
CN103848810A (zh) * 2012-11-30 2014-06-11 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
JP2016503803A (ja) * 2012-12-21 2016-02-08 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 酢酸グラチラマーの経粘膜送達
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2014114185A1 (en) * 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2014113932A1 (en) * 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2014113942A1 (en) * 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US9561228B2 (en) 2013-02-08 2017-02-07 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
WO2014130856A2 (en) * 2013-02-21 2014-08-28 Wayne Rothbaum Treatment of skeletal-related disorders
KR20150119401A (ko) 2013-02-22 2015-10-23 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 3환성 화합물의 제조 방법 및 상기 제조 방법에 의해 얻을 수 있는 3환성 화합물
JO3377B1 (ar) 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
US9610282B2 (en) * 2013-03-12 2017-04-04 Nbip, Llc Compositions and methods for preventing infection of a wound and for advancing the healing process
CN103142601A (zh) * 2013-03-13 2013-06-12 杭州雷索药业有限公司 Pci-32765在制备抗血管生成类药物中的应用
US8895750B2 (en) 2013-03-14 2014-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as BTK inhibitors
CN105073115A (zh) * 2013-03-14 2015-11-18 药品循环有限责任公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂和cyp3a4抑制剂的组合
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
JP2016518316A (ja) 2013-03-15 2016-06-23 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド Ｍｋ２阻害剤およびそれらの使用
WO2014152114A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as btk inhibitors
US9156847B2 (en) * 2013-03-15 2015-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv Processes and intermediates for preparing a medicament
HUE058914T2 (hu) * 2013-03-15 2022-09-28 Janssen Pharmaceutica Nv Gyógyszer elõállítására szolgáló eljárások és köztitermékek
UY35468A (es) 2013-03-16 2014-10-31 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19
WO2014168986A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Brown Dennis M Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
HK1215374A1 (zh) * 2013-04-08 2016-08-26 Pharmacyclics Llc 依鲁替尼联合疗法
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2014256633B2 (en) 2013-04-25 2017-02-02 Beone Medicines I Gmbh Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
GB2513615A (en) 2013-05-01 2014-11-05 Cancer Rec Tech Ltd Medical use
GB201309085D0 (en) 2013-05-20 2013-07-03 Redx Pharma Ltd Compounds
WO2014187319A1 (en) 2013-05-21 2014-11-27 Jiangsu Medolution Ltd Substituted pyrazolopyrimidines as kinases inhibitors
US9637487B2 (en) 2013-07-02 2017-05-02 Pharmacyclics Llc Purinone compounds as kinase inhibitors
MX2015018038A (es) 2013-07-03 2016-03-16 Hoffmann La Roche Compuestos de heteroaril-piridona y aza-piridona-amida.
AU2014293011A1 (en) 2013-07-26 2016-03-17 Race Oncology Ltd. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
CA2919996A1 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Pharmacyclics Llc Methods for the treatment of solid tumors
EP2832358A1 (en) 2013-08-02 2015-02-04 Bionsil S.r.l. Pharmaceutical kit for use in the treatment of colon and colorectal cancer
US9415050B2 (en) 2013-08-12 2016-08-16 Pharmacyclics Llc Methods for the treatment of HER2 amplified cancer
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
WO2015035606A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Beigene, Ltd. Anti-pd1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
PE20160560A1 (es) * 2013-09-30 2016-06-09 Pharmacyclics Llc DERIVADOS DE PIRAZOLO[3,4-d]PIRIMIDIN COMO INHIBIDORES IRREVERSIBLES DE LA TIROSINA CINASA DE BRUTON (BTK)
US9951056B2 (en) 2013-09-30 2018-04-24 Beijing Innocare Pharma Tech Co., Ltd. Substituted nicotinamide inhibitors of BTK and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
WO2015054197A1 (en) * 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors, alone or in combination with btk inhibitors, for treating non-hodgkin's lymphoma
WO2015057992A1 (en) 2013-10-16 2015-04-23 Izumi Raquel Btk inhibitors for hematopoietic mobilization
US20210317140A1 (en) 2013-10-18 2021-10-14 Medivation Technologies, Inc. Heterocyclic Compounds and Methods of Use
ES2676734T3 (es) 2013-10-18 2018-07-24 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compuestos heteroatómicos útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
CA2922044A1 (en) * 2013-10-18 2015-05-14 Medivation Technologies, Inc. Pyrazolo-, imidazolo- and pyrrolo-pyridine or -pyrimidine derivatives as inhibitors o brutons kinase (btk)
CN105849099B (zh) 2013-10-18 2020-01-17 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的多环抑制剂
EA201690746A1 (ru) * 2013-10-25 2016-12-30 Фармасайкликс Элэлси Лечение с применением ингибиторов тирозинкиназы брутона и иммунотерапии
MX385122B (es) * 2013-10-25 2025-03-14 Pharmacyclics Llc Uso de ibrutinib en el tramiento de enfermedad injerto contra huésped crónica.
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
WO2015071432A1 (en) 2013-11-14 2015-05-21 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions of ibrutinib
US20150141438A1 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 Pharmacyclics, Inc. Methods for delaying or preventing the onset of type 1 diabetes
CN103626774B (zh) * 2013-11-20 2015-11-04 苏州明锐医药科技有限公司 伊鲁替尼的制备方法
CA2833867A1 (en) 2013-11-21 2015-05-21 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors
CN103694241A (zh) 2013-11-27 2014-04-02 苏州晶云药物科技有限公司 Pci-32765的新晶型a及其制备方法
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
TW202402295A (zh) * 2013-12-02 2024-01-16 美商製藥公司 治療及預防異體抗體所驅動之慢性移植體對抗宿主疾病之方法
PE20161246A1 (es) 2013-12-05 2016-11-25 Pfizer Acrilamidas de pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo y pirrolo[2,3-d]piridinilo
JP6275846B2 (ja) 2013-12-05 2018-02-07 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 求電子性官能基を有するヘテロアリールピリドン及びアザ−ピリドン化合物
BR112016012794A2 (pt) 2013-12-05 2017-08-08 Acerta Pharma Bv Combinação terapêutica de um inibidor de pi3k e um inibidor de btk
WO2015089481A2 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
JP6879740B2 (ja) 2013-12-13 2021-06-02 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法
US9834554B2 (en) 2013-12-20 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. BTK inhibitors
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9637486B2 (en) 2013-12-20 2017-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US10272083B2 (en) 2014-01-21 2019-04-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
WO2015116485A1 (en) 2014-01-29 2015-08-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as btk inhibitors
CN106008521A (zh) * 2014-01-29 2016-10-12 苏州晶云药物科技有限公司 依鲁替尼的新晶型及其制备方法
EP3102579B1 (en) * 2014-02-03 2019-04-10 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds
MX372673B (es) 2014-02-21 2020-03-25 Principia Biopharma Inc Un inhibidor de btk para usarse en el tratamiento de penfigo y sales y formas sólidas del mismo.
EP3110820B1 (en) 2014-02-28 2022-04-06 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CA2942528A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
GB201404987D0 (en) * 2014-03-20 2014-05-07 Redx Pharma Ltd Compounds
EP3122360B1 (en) 2014-03-25 2020-06-17 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Prophylactic agent and/or therapeutic agent for diffuse large b-cell lymphoma
MX2016012419A (es) * 2014-03-27 2016-11-30 Perrigo Api Ltd Formas solidas de ibrutinib y procesos para la produccion de las mismas.
WO2015151006A1 (en) * 2014-03-29 2015-10-08 Lupin Limited Substituted purine compounds as btk inhibitors
WO2015185998A2 (en) * 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
US9937171B2 (en) 2014-04-11 2018-04-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN105017256A (zh) * 2014-04-29 2015-11-04 浙江导明医药科技有限公司 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105085474B (zh) 2014-05-07 2018-05-18 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105085529A (zh) * 2014-05-15 2015-11-25 广东东阳光药业有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
CN104086551B (zh) * 2014-06-06 2016-09-21 人福医药集团股份公司 化合物及其制备方法和用途
GB201410430D0 (en) * 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
US9949971B2 (en) 2014-06-17 2018-04-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a BTK inhibitor, a PI3K inhibitor and/or a JAK-2 inhibitor
CN104945404B (zh) * 2014-06-25 2018-09-14 广东东阳光药业有限公司 一种n-丙烯羰基哌啶衍生物的制备方法
TW201613919A (en) * 2014-07-02 2016-04-16 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CN105294571B (zh) * 2014-07-03 2019-04-23 浙江九洲药业股份有限公司 一种依鲁替尼中间体及其制备方法和用途
CN106604742B (zh) 2014-07-03 2019-01-11 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
CA2953798C (en) * 2014-07-07 2019-06-11 Eternity Bioscience Inc. Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors
WO2016008411A1 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Beigene, Ltd. 5-amino-4-carbamoyl-pyrazole compounds as selective and irreversible t790m over wt-egfr kinase inhibitors and use thereof
WO2016019237A2 (en) * 2014-07-31 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AU2015296215A1 (en) * 2014-08-01 2017-03-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
RU2017106795A (ru) 2014-08-07 2018-09-07 Фармасайкликс Элэлси Новые составы ингибитора тирозинкиназы брутона
BR112017002232A2 (pt) 2014-08-08 2018-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv combinações de inibidor de tirosina quinase de bruton e usos das mesmas
CN105461720B (zh) * 2014-08-08 2019-08-06 南京圣和药业股份有限公司 吗啉类酪氨酸激酶抑制剂
US20170231995A1 (en) 2014-08-11 2017-08-17 Acerta Pharma B.V. BTK Inhibitors to Treat Solid Tumors Through Modulation of the Tumor Microenvironment
WO2016024232A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor and/or a cdk 4/6 inhibitor
SI3179992T1 (sl) 2014-08-11 2022-09-30 Acerta Pharma B.V. Terapevtske kombinacije zaviralca BTK, zaviralca PD-1 in/ali zaviralca PD-L1
RS62713B1 (sr) 2014-08-11 2022-01-31 Acerta Pharma Bv Terapeutske kombinacije btk inhibitora i bcl-2 inhibitora
JP6749890B2 (ja) 2014-08-12 2020-09-02 モナッシュ ユニバーシティ リンパ指向プロドラッグ
WO2016025561A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Forms and compositions of an erk inhibitor
CA2958139A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of ibrutinib
JP6507234B2 (ja) 2014-10-02 2019-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルトンチロシンキナーゼ（ｂｔｋ）によって介入される障害の処置における使用のためのピラゾールカルボキサミド化合物
EP3715346B1 (en) 2014-10-22 2024-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
LT3461821T (lt) 2014-10-24 2020-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Indolo karboksamido junginiai, naudotini kaip kinazės inhibitoriai
JP6368043B2 (ja) 2014-10-27 2018-08-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 三環式ラクタム化合物の製造法
RS61853B1 (sr) 2014-10-29 2021-06-30 Bicyclerd Ltd Biciklični peptidni ligandi specifični za mt1-mmp
WO2016066673A1 (en) * 2014-10-30 2016-05-06 Sandoz Ag Synthesis of substituted 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidines
WO2016079693A1 (en) * 2014-11-19 2016-05-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of ibrutinib
WO2016079216A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 Sandoz Ag Physical forms of ibrutinib, a bruton's kinase inhibitor
CN104447761A (zh) * 2014-11-27 2015-03-25 广东东阳光药业有限公司 一种吡唑衍生物的制备方法
WO2016088074A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous ibrutinib
AR102871A1 (es) * 2014-12-03 2017-03-29 Pharmacyclics Llc Métodos de tratamiento de fibrosis
CN104478884A (zh) * 2014-12-05 2015-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种中间体的制备方法
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
TW201702218A (zh) 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
IL311006A (en) 2014-12-18 2024-04-01 Hoffmann La Roche Tetrahydro-pyrido[3, 4-b]indole estrogen receptor modulators and their uses
ES2843323T3 (es) 2014-12-18 2021-07-16 Principia Biopharma Inc Tratamiento de pénfigo
AU2015371251B2 (en) 2014-12-23 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
WO2016106628A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106624A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary alcohol imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106652A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Biarylether imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106629A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
CN105820168B (zh) * 2015-01-09 2018-12-04 上海医药工业研究院 一种依鲁替尼中间体的制备方法
MA41350A (fr) * 2015-01-14 2017-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Synthèse d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
EP3248979B1 (en) * 2015-01-21 2021-04-14 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Novel inhibitor of flt3 kinase and use thereof
WO2016123504A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Pharmacyclics Llc Btk inhibitor combinations and multidrug-resistance
CZ201584A3 (cs) 2015-02-09 2016-08-17 Zentiva, K.S. Sůl Ibrutinib sulfátu
CN111018862B (zh) * 2015-02-12 2021-12-24 正大天晴药业集团股份有限公司 伊布替尼的制备方法
WO2016132383A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of ibrutinib
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
IL315294A (en) 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of bruton's tyrosine kinase inhibitor
US10045990B2 (en) 2015-03-04 2018-08-14 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University ERBB4 inhibitors and methods of use thereof
CN106146508A (zh) * 2015-03-19 2016-11-23 浙江导明医药科技有限公司 优化的联合用药及其治疗癌症和自身免疫疾病的用途
US9717745B2 (en) 2015-03-19 2017-08-01 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases
MA41827A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Formes solvatées d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
JP6861166B2 (ja) 2015-03-27 2021-04-21 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
MA41828A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Co-cristaux d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
WO2016156127A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Ratiopharm Gmbh Co-crystals of ibrutinib with carboxylic acids
WO2016161248A1 (en) * 2015-04-02 2016-10-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Targeting pim kinases in combination with btk inhibition
CN106146511A (zh) * 2015-04-03 2016-11-23 安润医药科技（苏州）有限公司 吡唑并嘧啶衍生物、制备方法、药物组合物及用途
CN105906621A (zh) * 2015-04-06 2016-08-31 四川百利药业有限责任公司 用作fgfr抑制剂的乙醇类化合物
LT3892302T (lt) 2015-04-06 2023-11-10 Janssen Pharmaceutica Nv Kompozicijos, kurių sudėtyje yra ibrutinibas
CN119925616A (zh) 2015-04-08 2025-05-06 诺华股份有限公司 Cd20疗法、cd22疗法和与cd19嵌合抗原受体（car）表达细胞的联合疗法
ES2955554T3 (es) 2015-04-09 2023-12-04 Ono Pharmaceutical Co Proceso para producir un derivado de purinona
CN106146512B (zh) * 2015-04-09 2018-07-17 北京睿创康泰医药研究院有限公司 依鲁替尼的制备方法
JP6823587B2 (ja) 2015-04-13 2021-02-03 第一三共株式会社 Ｍｄｍ２阻害剤とｂｔｋ阻害剤との併用治療法
CN106146482B (zh) * 2015-04-14 2020-06-23 宁波文达医药科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2016170545A1 (en) * 2015-04-22 2016-10-27 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of 1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenvl)-1h- pvrazolo[3,4-d]pyriniidin-1-y1]-1-piperidinvl]-2-propen-1-one and its polymorphs thereof
WO2016174183A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
EP3195865A1 (de) 2016-01-25 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren
PL3302550T3 (pl) 2015-05-26 2020-02-28 Morphosys Ag Kombinacja przeciwciała anty-cd19 i inhibitora kinazy tyrozynowej brutona i jej zastosowania
TWI810582B (zh) * 2015-06-03 2023-08-01 美商普林斯匹亞生物製藥公司 酪胺酸激酶抑制劑
CA2986441A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
US9394312B1 (en) * 2015-06-14 2016-07-19 Mark Quang Nguyen Ibrutinib prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
RU2719477C2 (ru) * 2015-06-22 2020-04-17 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, ингибирующее brk
EP3313839A1 (en) 2015-06-24 2018-05-02 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2016207172A1 (en) * 2015-06-26 2016-12-29 Sandoz Gmbh Preparation of pure amorphous ibrutinib
CZ2015442A3 (cs) * 2015-06-26 2017-01-04 Zentiva, K.S. Ibrutinib hemisulfát
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CA2982708C (en) 2015-07-02 2023-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazepin oxazolidinone compounds and methods of use
JP6829215B2 (ja) 2015-07-02 2021-02-10 アセルタ ファーマ ビー．ブイ． （Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンザミドの固体形態及び製剤
EP3317283B1 (en) 2015-07-02 2019-04-03 H. Hoffnabb-La Roche Ag Benzoxazepin oxazolidinone compounds and methods of use
ITUB20152576A1 (it) * 2015-07-29 2017-01-29 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di ibrutinib e nuovo intermedio di sintesi.
WO2017029586A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline forms of ibrutinib
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
HK1256718A1 (zh) 2015-08-31 2019-10-04 药品循环有限责任公司 用於治疗多发性骨髓瘤的btk抑制剂组合
EP4327809A3 (en) 2015-09-02 2024-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2017041139A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Monash University Lymph directing prodrugs
CA2996978A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CN105753863B (zh) * 2015-09-11 2018-07-31 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 氧代二氢咪唑并吡啶类化合物及其应用
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
CA2904270A1 (en) * 2015-09-11 2017-03-11 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
WO2017046746A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a gitr binding molecule, a 4-1bb agonist, or an ox40 agonist
HK1258779A1 (zh) 2015-09-16 2019-11-22 Loxo Oncology Inc. 用於治療癌症的作為btk抑制劑的吡唑並嘧啶衍生物
JP2018530550A (ja) 2015-10-01 2018-10-18 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド 癌を治療するためのｂｔｋ阻害剤とチェックポイント阻害剤との組合せ
CN106608877B (zh) * 2015-10-21 2018-11-13 新发药业有限公司 一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-（4-苯氧基）苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备方法
ES2941969T3 (es) 2015-10-23 2023-05-29 Navitor Pharm Inc Moduladores de la interacción de Sestrina-GATOR2 y sus usos
TWI642671B (zh) * 2015-10-28 2018-12-01 台灣神隆股份有限公司 依魯替尼之製備方法及其中間體
AU2016357735B2 (en) 2015-11-17 2021-01-14 Merck Patent Gmbh Methods for treating multiple sclerosis using pyrimidine and pyridine compounds with BTK inhibitory activity
CN105294696A (zh) * 2015-11-19 2016-02-03 上海创诺医药集团有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
US10736895B2 (en) 2015-12-04 2020-08-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Cerdulatinib for treating hematological cancers
WO2017096331A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Juno Therapeutics, Inc. Methods and compositions related to toxicity associated with cell therapy
JO3793B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات تيروزين كاينيز بروتون وأساليب استخدامها
JO3794B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv المركبات متعددة الحلقات كمثبطات لتيروزين كيناز بروتون
US11370792B2 (en) 2015-12-14 2022-06-28 Raze Therapeutics, Inc. Caffeine inhibitors of MTHFD2 and uses thereof
ES2897910T3 (es) 2015-12-16 2022-03-03 Boehringer Ingelheim Int Derivados bipirazolilo útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias
MX380907B (es) 2015-12-16 2025-03-12 Loxo Oncology Inc Compuestos útiles como inhibidores de cinasa.
WO2017122175A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of an antifolate and a btk inhibitor
WO2017123695A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Isoquinolones as btk inhibitors
KR20180101521A (ko) 2016-01-19 2018-09-12 얀센 파마슈티카 엔.브이. Btk 저해제를 포함하는 제형/조성물
MX2018008772A (es) 2016-01-19 2018-11-09 Janssen Pharmaceutica Nv Formulaciones/composiciones que comprenden un inhibidor de btk.
US10793566B2 (en) 2016-01-21 2020-10-06 Zibo Biopolar Changsheng Pharmaceutical Co. Ltd. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
US10662187B2 (en) 2016-01-21 2020-05-26 Zibo Biopolar Changsheng Pharmaceutical Co. Ltd. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN106995446B (zh) * 2016-01-22 2021-07-02 山东新时代药业有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制备方法
CN105732638B (zh) * 2016-01-22 2018-01-30 成都倍特药业有限公司 一种具有螺环或桥环结构的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法
WO2017134684A2 (en) 2016-02-01 2017-08-10 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of ibrutinib
WO2017134685A2 (en) * 2016-02-02 2017-08-10 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazino compounds as btk inhibitors
US10435409B2 (en) 2016-02-04 2019-10-08 Shilpa Medicare Limited Process for the preparation of ibrutinib
CN108602834B (zh) * 2016-02-05 2021-01-08 北京盛诺基医药科技股份有限公司 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
GB2558514A (en) * 2016-02-09 2018-07-18 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Process for the synthesis of stable amorphous ibrutinib
EP3416628A1 (en) 2016-02-18 2018-12-26 Privo Technologies, Inc. Two-stage microparticle-based therapeutic delivery system and method
CN105646498A (zh) * 2016-03-01 2016-06-08 孙霖 依鲁替尼晶型f及制备方法
CN105646499A (zh) * 2016-03-01 2016-06-08 孙霖 依鲁替尼晶型g及制备方法
HRP20211220T1 (hr) 2016-03-09 2021-10-29 Raze Therapeutics Inc. Inhibitori 3-fosfoglicerat dehidrogenaze i njihova upotreba
US11014882B2 (en) * 2016-03-09 2021-05-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
JP6972002B2 (ja) 2016-03-11 2021-11-24 エンジェル・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド ブルトン型チロシンキナーゼを調節する化合物及び方法
WO2017163257A1 (en) * 2016-03-21 2017-09-28 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing pure lh-pyrazolo[3,4-d] pyrimidine derivative
JP7305352B2 (ja) 2016-03-31 2023-07-10 武田薬品工業株式会社 イソキノリニルトリアゾロン錯体
CZ2016196A3 (cs) 2016-04-06 2017-10-18 Zentiva, K.S. Pevné formy Ibrutinibu
US11337969B2 (en) 2016-04-08 2022-05-24 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
EP3960180A1 (en) 2016-04-15 2022-03-02 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
ES2925698T3 (es) 2016-04-15 2022-10-19 Cancer Research Tech Ltd Compuestos heterocíclicos como inhibidores de la quinasa RET
US11813261B2 (en) 2016-04-19 2023-11-14 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. HDAC inhibitors, alone or in combination with BTK inhibitors, for treating chronic lymphocytic leukemia
EP3448390A1 (en) * 2016-04-29 2019-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hck as a therapeutic target in myd88 mutated diseases
CZ2016276A3 (cs) 2016-05-11 2017-11-22 Zentiva, K.S. Pevné formy volné báze ibrutinibu
SI3458053T1 (sl) 2016-05-20 2022-04-29 Biohaven Therapeutics Ltd. Uporaba riluzola, predzdravil riluzola ali analogov riluzola z imunoterapijami za zdravljenje rakov
CN105859728B (zh) * 2016-05-26 2018-06-08 江苏中邦制药有限公司 一种依鲁替尼的制备方法
US10966977B2 (en) 2016-05-27 2021-04-06 Tg Therapeutics, Inc. Combination of anti-CD20 antibody, P13 kinase-delta selective inhibitor, and BTK inhibitor to treat b-cell proliferative disorders
WO2017216279A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2017216280A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag TETRAHYDRO-PYRIDO[3,4-b]INDOLE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF
ES2975263T3 (es) * 2016-06-20 2024-07-04 Novartis Ag Formas cristalinas de un compuesto triazolopirimidínico
WO2017223243A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CA3027498A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CA3027495A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CN106117214A (zh) * 2016-06-29 2016-11-16 上海创诺医药集团有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
WO2018000250A1 (zh) * 2016-06-29 2018-01-04 上海创诺医药集团有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
US20190231784A1 (en) 2016-06-29 2019-08-01 Principia Biopharma Inc. Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
BR112018074621B1 (pt) 2016-06-30 2021-06-08 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd compostos derivados de pirazolopirimidina como inibidores de quinase, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos
WO2018002958A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
JP6993056B2 (ja) 2016-07-05 2022-02-15 ベイジーン リミテッド 癌治療のためのｐｄ－１アンタゴニスト及びｒａｆ阻害剤の組合せ
US10399988B2 (en) 2016-07-07 2019-09-03 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidinylazabicyclo derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
CN107641123A (zh) * 2016-07-20 2018-01-30 南京亿华药业有限公司 一种依鲁替尼及其关键中间体的制备新方法
JP7214632B2 (ja) 2016-07-21 2023-01-30 バイオジェン エムエー インク． ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤のコハク酸塩形態および組成物
EP4353322A3 (en) 2016-08-16 2024-07-31 BeiGene Switzerland GmbH Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
CN109851620B (zh) * 2016-08-17 2020-08-07 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制酪氨酸激酶活性的稠合双环类化合物
US11701357B2 (en) 2016-08-19 2023-07-18 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of B cell cancers using a combination comprising Btk inhibitors
MA46285A (fr) 2016-09-19 2019-07-31 Mei Pharma Inc Polythérapie
US20200039981A1 (en) 2016-10-06 2020-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv Processes and intermediates for preparing a btk inhibitor
JP7082130B2 (ja) 2016-10-14 2022-06-07 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
KR20190068544A (ko) 2016-10-17 2019-06-18 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 Mdm2 저해제와 dna 메틸트랜스페라아제 저해제의 병용 치료법
AU2017345736B2 (en) 2016-10-21 2022-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
RS62036B1 (sr) 2016-10-28 2021-07-30 Morphosys Ag Kombinacija anti cd19 antitela sa bcl-2 inhibitorom i njihova upotreba
CN110139669A (zh) 2016-11-03 2019-08-16 朱诺治疗学股份有限公司 T细胞疗法和btk抑制剂的组合疗法
EP3538091A4 (en) 2016-11-08 2020-06-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE MTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
ES3006132T3 (en) * 2016-11-15 2025-03-17 Hangzhou Healzen Therapeutics Co Ltd Selective bruton's tyrosine kinase inhibitor and use thereof
CN108101905A (zh) * 2016-11-24 2018-06-01 中国科学院上海药物研究所 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途
WO2018102397A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
US10183024B2 (en) 2016-12-02 2019-01-22 Apotex Inc. Crystalline forms of ibrutinib
US11590167B2 (en) 2016-12-03 2023-02-28 Juno Therapeutic, Inc. Methods and compositions for use of therapeutic T cells in combination with kinase inhibitors
WO2018106636A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Raze Therapeutics, Inc. Shmt inhibitors and uses thereof
JP7022131B2 (ja) 2016-12-21 2022-02-17 アセルタ ファーマ ビー．ブイ． ブルトン型チロシンキナーゼのイミダゾピラジン阻害剤
EP3559018A1 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Bicyclerd Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
TWI774726B (zh) 2017-01-25 2022-08-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途
US20180235899A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Privo Technologies, Inc. Particle-based multi-layer therapeutic delivery device and method
JP2020508326A (ja) 2017-02-24 2020-03-19 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
AR110998A1 (es) 2017-02-24 2019-05-22 Gilead Sciences Inc Inhibidores de la tirosina cinasa de bruton
AU2018230737B2 (en) 2017-03-08 2022-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
CN108570036A (zh) * 2017-03-09 2018-09-25 北京赛林泰医药技术有限公司 一种btk抑制剂的多晶型物及其制备方法
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3595777A4 (en) * 2017-03-14 2021-01-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. LOW MOLECULAR SENSITIVITY OF BAX ACTIVATION FOR INDUCING CELL DEATH
EP3601264A4 (en) * 2017-03-22 2021-03-24 Xibin Liao BRUTON TYROSINE KINASE INHIBITORS
US11339144B2 (en) 2017-04-10 2022-05-24 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CA3058682A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Apotex Inc. Processes for the preparation of acalabrutinib and intermediates thereof
CN107043366B (zh) * 2017-04-25 2020-05-26 中国药科大学 4-氨基嘧啶类化合物、其制备方法及医药用途
JP7179015B2 (ja) 2017-04-26 2022-11-28 ナビター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｅｓｔｒｉｎ－ＧＡＴＯＲ２相互座用のモジュレーターおよびその使用
EP3615550A1 (en) 2017-04-27 2020-03-04 BicycleTx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
US10478403B1 (en) 2017-05-03 2019-11-19 Privo Technologies, Inc. Intraoperative topically-applied non-implantable rapid release patch
CN111225675B (zh) 2017-06-02 2024-05-03 朱诺治疗学股份有限公司 使用过继细胞疗法治疗的制品和方法
US11740231B2 (en) 2017-06-02 2023-08-29 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods related to toxicity associated with cell therapy
CN109111446B (zh) * 2017-06-22 2021-11-30 上海度德医药科技有限公司 一种具有药物活性的杂芳基化合物
JP7301757B2 (ja) 2017-06-26 2023-07-03 バイスクルアールディー・リミテッド 検出可能部分を持つ二環式ペプチドリガンドおよびその使用
TWI877099B (zh) 2017-06-26 2025-03-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 抗ｐｄ－１抗體或其抗原結合片段在製備治療用於患有肝細胞癌（ｈｃｃ）之藥物的用途
AU2018291032A1 (en) 2017-06-29 2020-01-16 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
KR102384924B1 (ko) * 2017-07-12 2022-04-08 주식회사 대웅제약 신규한 1h-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2019013562A1 (ko) 2017-07-12 2019-01-17 주식회사 대웅제약 신규한 1h-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
FI3658557T3 (fi) 2017-07-28 2024-07-30 Takeda Pharmaceuticals Co Tyk2:n estäjiä ja niiden käyttötapoja
CN111183147B (zh) 2017-08-04 2024-07-05 拜斯科技术开发有限公司 Cd137特异性的双环肽配体
WO2019034009A1 (en) 2017-08-12 2019-02-21 Beigene, Ltd. BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY
EP3668887A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
AU2018324037A1 (en) 2017-08-29 2020-04-16 Monash University Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP3676403A1 (en) 2017-09-01 2020-07-08 Juno Therapeutics, Inc. Gene expression and assessment of risk of developing toxicity following cell therapy
IL273432B (en) 2017-09-22 2022-09-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
EA037031B1 (ru) * 2017-10-06 2021-01-28 Асерта Фарма Б.В. Имидазопиразиновые ингибиторы тирозинкиназы брутона
KR102613433B1 (ko) * 2017-10-11 2023-12-13 주식회사 대웅제약 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
TW201922256A (zh) 2017-10-27 2019-06-16 中國大陸商浙江導明醫藥科技有限公司 治療淋巴樣惡性疾病之方法
WO2019089848A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods associated with tumor burden for assessing response to a cell therapy
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
CZ2017787A3 (cs) 2017-12-08 2019-06-19 Zentiva, K.S. Farmaceutické kompozice obsahující ibrutinib
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
WO2019126378A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Ariya Therapeutics, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
WO2019127008A1 (zh) * 2017-12-26 2019-07-04 清华大学 一种靶向降解btk的化合物及其应用
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
CN108220261B (zh) * 2017-12-29 2021-05-14 安徽联创生物医药股份有限公司 酮还原酶、核酸、重组表达载体、重组表达菌株及应用
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
CA3089537A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Natco Pharma Limited Pharmaceutical compositions comprising ibrutinib
SG11202006832YA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
KR20200116481A (ko) 2018-01-29 2020-10-12 메르크 파텐트 게엠베하 Gcn2 억제제 및 이의 용도
CA3091775A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Bicycletx Limited Multimeric bicyclic peptide ligands
BR112020017386A2 (pt) 2018-02-27 2020-12-15 Artax Biopharma Inc. Derivados de cromeno como inibidores da interação de tcr-nck
CA3096984A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Axl kinase inhibitors and use of the same
CN117959303A (zh) 2018-04-13 2024-05-03 住友制药肿瘤公司 用于治疗骨髓增殖性肿瘤和与癌症相关的纤维化的pim激酶抑制剂
BR112020020940A2 (pt) 2018-04-24 2021-03-02 Merck Patent Gmbh compostos antiproliferação e uso dos mesmos
CN112218865B (zh) 2018-04-24 2024-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 喋啶酮化合物及其用途
KR102106821B1 (ko) 2018-04-27 2020-05-06 재단법인대구경북과학기술원 이브루티닙을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3789040A4 (en) 2018-04-27 2022-03-09 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. PREVENTIVE AND/OR THERAPEUTIC AGENT FOR AUTOIMMUNE DISEASES WITH A COMPOUND WITH BTK INHIBITING ACTIVITY AS AN INGREDIENT
BR112020022185A2 (pt) 2018-05-03 2021-02-02 Juno Therapeutics Inc terapia de combinação de uma terapia de células t do receptor de antígeno quimérico (car) e um inibidor de quinase
WO2019213606A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of cerdulatinib
EP3575300A1 (en) 2018-05-31 2019-12-04 Apotex Inc. Novel crystalline forms of ibrutinib
IL259810A (en) 2018-06-04 2018-07-31 Yeda Res & Dev Mitogen-activated protein kinase kinase 7 inhibitors
RU2711106C2 (ru) * 2018-06-06 2020-01-15 Общество с ограниченной ответственностью "АКСЕЛЬФАРМ" Кристаллическая μ-модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-фенокси-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
SI3813946T1 (sl) 2018-06-15 2024-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Analogi rapamicina in njihove uporabe
JP7695078B2 (ja) 2018-06-15 2025-06-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． イブルチニブを含む配合物／組成物
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US12187701B2 (en) 2018-06-25 2025-01-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Taire family kinase inhibitors and uses thereof
EP3817822A4 (en) 2018-07-06 2022-07-27 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
CA3224985C (en) 2018-07-31 2025-11-18 Loxo Oncology, Inc. SPRAY-DRIED DISPERSIONS, FORMULATIONS AND POLYMORPHIES OF (S)-5-AMINO-3-(4-((5-FLUORO-2-METHOXYBENZAMIDO)METHYL)PHENYL)(1,1,1-TRIFLUOROPROPANE-2-YL)-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
AU2019329686A1 (en) 2018-08-27 2020-12-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of raman spectroscopy in downstream purification
WO2020045941A1 (ko) 2018-08-27 2020-03-05 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR102328682B1 (ko) 2018-08-27 2021-11-18 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
WO2020043321A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Stichting Katholieke Universiteit Synergistic combinations of amino acid depletion agent sensitizers (aadas) and amino acid depletion agents (aada), and therapeutic methods of use thereof
US12030875B2 (en) 2018-09-07 2024-07-09 PIC Therapeutics, Inc. EIF4E inhibitors and uses thereof
CN110964016B (zh) * 2018-09-29 2021-05-28 南京药捷安康生物科技有限公司 氨基降茨烷衍生物及其制备方法与应用
EP3866789A4 (en) 2018-10-15 2022-07-06 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
CN112955459A (zh) 2018-10-23 2021-06-11 拜斯科技术开发有限公司 双环肽配体和其用途
US11345654B2 (en) 2018-10-24 2022-05-31 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CN111170986A (zh) 2018-11-13 2020-05-19 北京睿熙生物科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN109293630A (zh) * 2018-11-15 2019-02-01 山东大学 含取代吡唑类化合物及其制备方法与应用
CN109369654A (zh) * 2018-11-20 2019-02-22 山东大学 1，3-二取代-4-氨基吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
AU2019389174A1 (en) 2018-11-30 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
MX2021006238A (es) 2018-11-30 2021-10-01 Juno Therapeutics Inc Metodos para tratamiento que usan terapia celular adoptiva.
AU2019389025B2 (en) 2018-11-30 2025-07-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
IL283298B2 (en) 2018-11-30 2025-03-01 Juno Therapeutics Inc Methods for dosing and treating B-cell malignancies with adoptive cell therapy
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
WO2020132561A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 C4 Therapeutics, Inc. Targeted protein degradation
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
SG11202106635WA (en) 2018-12-21 2021-07-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
JP2022514618A (ja) 2018-12-21 2022-02-14 バイスクルテクス・リミテッド Ｐｄ－ｌ１に特異的な二環式ペプチドリガンド
EP3669867A1 (en) 2018-12-21 2020-06-24 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ibrutinib
US10688050B1 (en) 2018-12-21 2020-06-23 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ibrutinib
AU2019413694B2 (en) 2018-12-28 2025-03-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof
EP3908268A1 (en) 2019-01-09 2021-11-17 Yeda Research and Development Co. Ltd Modulators of pin1 activity and uses thereof
CN111454268B (zh) * 2019-01-18 2023-09-08 明慧医药（上海）有限公司 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子
JP7699052B2 (ja) 2019-01-23 2025-06-26 武田薬品工業株式会社 Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
EP3924351B1 (en) 2019-02-12 2025-05-21 Sumitomo Pharma America, Inc. Crystalline form of the hydrochloride salt of 2-((1r,4r)-4-((3-(3-(trifluoromethyl)phenyl) imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)amino)cyclohexyl)propan-2-ol
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US12227506B2 (en) * 2019-02-19 2025-02-18 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Crystalline polymorphs of 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-one and process for preparation thereof
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US20220184222A1 (en) 2019-04-02 2022-06-16 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
CA3135802A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Kymera Therapeutics, Inc. Stat degraders and uses thereof
US12215110B2 (en) 2019-05-21 2025-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv Processes and intermediates for preparing a Btk inhibitor
EP3972956A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Janssen Pharmaceutica NV Processes and intermediates for preparing a btk inhibitor
CN114207675A (zh) 2019-05-28 2022-03-18 佩治人工智能公司 用于数字病理学的用于处理图像以针对所处理的图像制备载片的系统和方法
EP3976192A1 (en) 2019-05-31 2022-04-06 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
TW202446397A (zh) 2019-06-10 2024-12-01 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 一種含有布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑的口服固體錠劑及其製備方法
CN114502158A (zh) 2019-06-28 2022-05-13 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂及其用途
TWI862640B (zh) 2019-07-30 2024-11-21 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
WO2021038540A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors
CN115038688A (zh) 2019-09-11 2022-09-09 文森雷生物科学股份有限公司 Usp30抑制剂及其用途
US12215105B2 (en) 2019-09-13 2025-02-04 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
KR20220080179A (ko) 2019-10-14 2022-06-14 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 투여하여 면역 혈소판 감소증을 치료하는 방법
IL292612A (en) 2019-11-01 2022-07-01 Navitor Pharm Inc Treatment methods using mtorc1 modulator
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
BR112022010754A2 (pt) 2019-12-05 2022-08-23 Anakuria Therapeutics Inc Análogos de rapamicina e usos dos mesmos
KR20220132527A (ko) 2019-12-06 2022-09-30 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｂ 세포 악성 종양을 치료하기 위한 세포 요법과 연관된 독성 및 반응과 관련된 방법
BR112022011651A2 (pt) 2019-12-17 2022-08-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
CA3162502A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Yi Zhang Smarca degraders and uses thereof
IL294560A (en) 2020-01-20 2022-09-01 Genzyme Corp Medicinal tyrosine kinase inhibitors for relapsing multiple sclerosis
TW202140484A (zh) 2020-01-22 2021-11-01 美商普林斯匹亞生物製藥公司 ２－［３－［４－胺基－３－（２－氟－４－苯氧基－苯基）－１Ｈ－吡唑并［３，４－ｄ］嘧啶－１－基］哌啶－１－羰基］－４－甲基－４－［４－（氧環丁烷－３－基）哌𠯤－１－基］戊－２－烯腈之晶形
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US20210268115A1 (en) 2020-02-05 2021-09-02 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of neurosteroids
WO2021164697A1 (zh) * 2020-02-18 2021-08-26 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的酰胺衍生物及其组合物及用途
JP7447291B2 (ja) 2020-02-26 2024-03-11 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ヘテロサイクリックアミン誘導体の製造方法
EP4114529A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
EP4121043A4 (en) 2020-03-19 2024-07-24 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
WO2021247897A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
CN114057724B (zh) * 2020-07-29 2025-01-03 鲁南制药集团股份有限公司 一种btk抑制剂
CN116348476A (zh) 2020-08-03 2023-06-27 拜斯科技术开发有限公司 基于肽的接头
AU2021327130A1 (en) 2020-08-17 2023-03-02 Bicycletx Limited Bicycle conjugates specific for Nectin-4 and uses thereof
ES3052283T3 (en) 2020-08-28 2026-01-02 Synthon Bv Pharmaceutical composition comprising ibrutinib
EP4203942A4 (en) * 2020-08-28 2024-08-07 Emory University METHODS FOR MANAGING COCAINE OR OTHER DRUGS ADDICTIONS
CN114105990A (zh) * 2020-08-31 2022-03-01 北京四环制药有限公司 一种伊布替尼的合成方法
CN114105991A (zh) * 2020-08-31 2022-03-01 北京四环制药有限公司 一种伊布替尼中间体的制备方法
TW202233612A (zh) 2020-10-23 2022-09-01 美商林伯士科羅索公司 Ctps1抑制劑及其用途
CN114478548B (zh) * 2020-10-23 2026-01-02 上海润石医药科技有限公司 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的用途
EP4255895A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CA3201936A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Minhua Chen Crystal form of tolebrutinib and preparation method thereof
CN112574216B (zh) * 2020-12-16 2022-03-08 天津济坤医药科技有限公司 一种化合物及其制备方法以及其在制备治疗抗癌药物中的应用
CA3202360A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Nello Mainolfi Irak degraders and uses thereof
ES3031700T3 (en) 2021-01-21 2025-07-10 Synthon Bv Process for making ibrutinib
EP4288430A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
AU2022216810A1 (en) 2021-02-02 2023-08-24 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
WO2022174253A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
CA3207049A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Jared Gollob Irak4 degraders and uses thereof
KR20230145446A (ko) 2021-02-15 2023-10-17 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak4 분해제 및 이의 용도
EP4301756A4 (en) 2021-03-05 2025-02-26 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 ANTAGONISTS AND THEIR USES
EP4313989A4 (en) 2021-03-29 2025-03-05 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF
CN115160319B (zh) * 2021-04-01 2023-12-26 西安新通药物研究股份有限公司 含1,3-苯并二氧戊环结构的化合物及其制备方法与用途
MX2023011933A (es) 2021-04-09 2024-01-05 Nimbus Clio Inc Moduladores del linfoma de linaje b de casitas de ligasa e3 b (cbl-b) y usos de estos.
EP4323066A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
AU2022271290A1 (en) 2021-05-07 2023-11-23 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 degraders and uses thereof
US20220387340A1 (en) * 2021-06-01 2022-12-08 Privo Technologies, Inc. Enhanced Two-Stage Microparticle-Based Localized Therapeutic Delivery System
MA63498A1 (fr) 2021-06-10 2024-07-31 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Formes posologiques orales d'ibrutinib
US11433072B1 (en) 2021-06-10 2022-09-06 Hikma Pharmaceuticals USA, Inc. Oral dosage forms of ibrutinib
CN113583001A (zh) * 2021-07-13 2021-11-02 江苏君若药业有限公司 依鲁替尼的制备
WO2023014817A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating lymphomas with a cdk7 inhibitor in combination with a btk inhibitor
CN115702898B (zh) * 2021-08-04 2024-02-09 成都倍特药业股份有限公司 一种btk抑制剂固体制剂及其制备方法
US12157732B2 (en) 2021-08-25 2024-12-03 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
CN118103368A (zh) 2021-08-25 2024-05-28 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂及其用途
CN113845521B (zh) * 2021-08-31 2024-06-18 中原工学院 水相中光催化一锅法合成咪唑并含氮杂环肼类衍生物的方法
CN114940678B (zh) * 2021-09-26 2023-02-07 上海贵之言医药科技有限公司 一种吡唑并嘧啶酯类化合物
WO2023071973A1 (en) * 2021-10-26 2023-05-04 Shenzhen Targetrx, Inc. Fused bicyclic compound for inhibiting activity of tyrosine kinase
MX2024005138A (es) 2021-10-29 2024-05-13 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasa-4 asociada al receptor de la interleucina-1 (irak-4) y sintesis de los mismos.
WO2023104808A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ibrutinib
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US12091411B2 (en) 2022-01-31 2024-09-17 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
CN114605418B (zh) * 2022-03-15 2023-09-05 广东医科大学附属医院 一类具有抗肿瘤活性的依鲁替尼丙烯酰胺类衍生物及其合成方法与应用
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
US11884740B1 (en) 2022-06-01 2024-01-30 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11807689B1 (en) 2022-06-01 2023-11-07 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11965032B1 (en) 2022-06-01 2024-04-23 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11814439B1 (en) 2022-06-01 2023-11-14 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
WO2023242384A1 (en) 2022-06-17 2023-12-21 Krka, D.D., Novo Mesto Crystalline form of ibrutinib
AR129672A1 (es) * 2022-06-22 2024-09-18 Genzyme Corp Métodos de fabricación de inhibidores de btk modificados
CN120019047A (zh) 2022-08-02 2025-05-16 里米诺生物科学有限公司 杂芳基甲酰胺和相关gpr84拮抗剂及其用途
JP2025527248A (ja) 2022-08-02 2025-08-20 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド 置換ピリドンｇｐｒ８４アンタゴニスト及びその使用
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
CN115417827B (zh) * 2022-09-30 2023-05-26 中国药科大学 6-氨基-1,3,5-三嗪类化合物及其合成方法和应用
EP4611753A1 (en) 2022-10-31 2025-09-10 Sumitomo Pharma America, Inc. Pim1 inhibitor for treating myeloproliferative neoplasms
US20240208961A1 (en) 2022-11-22 2024-06-27 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2024235166A1 (zh) * 2023-05-12 2024-11-21 武汉人福创新药物研发中心有限公司 含有btk抑制剂的组合物及其用途
WO2024240025A1 (zh) * 2023-05-22 2024-11-28 无锡瓴方生物医药科技有限公司 一种联合用药物组合物及其应用
US20250059164A1 (en) 2023-06-23 2025-02-20 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
TW202529769A (zh) 2023-09-21 2025-08-01 日商武田藥品工業股份有限公司 Ｔｙｋ２抑制劑及其用途
WO2025264860A2 (en) 2024-06-18 2025-12-26 Yale University Methods of treating post-covid airway disease

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006050946A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Novartis Ag 1,4 substituted pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors

Family Cites Families (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3993073A (en) 1969-04-01 1976-11-23 Alza Corporation Novel drug delivery device
US3598122A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US4069307A (en) 1970-10-01 1978-01-17 Alza Corporation Drug-delivery device comprising certain polymeric materials for controlled release of drug
US3731683A (en) 1971-06-04 1973-05-08 Alza Corp Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
BE795384A (fr) 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
US3921636A (en) 1973-01-15 1975-11-25 Alza Corp Novel drug delivery device
US3993072A (en) 1974-08-28 1976-11-23 Alza Corporation Microporous drug delivery device
US4151273A (en) 1974-10-31 1979-04-24 The Regents Of The University Of California Increasing the absorption rate of insoluble drugs
US3972995A (en) 1975-04-14 1976-08-03 American Home Products Corporation Dosage form
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4060084A (en) 1976-09-07 1977-11-29 Alza Corporation Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally
US4201211A (en) 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
JPS5562012A (en) 1978-11-06 1980-05-10 Teijin Ltd Slow-releasing preparation
US4230105A (en) 1978-11-13 1980-10-28 Merck & Co., Inc. Transdermal delivery of drugs
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4291015A (en) 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US5116817A (en) 1982-12-10 1992-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. LHRH preparations for intranasal administration
US4476116A (en) 1982-12-10 1984-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Polypeptides/chelating agent nasal compositions having enhanced peptide absorption
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4624848A (en) 1984-05-10 1986-11-25 Ciba-Geigy Corporation Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use
GB8518301D0 (en) 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
EP0230654B1 (en) 1985-12-28 1992-03-18 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
US4968509A (en) 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
JPH01167840A (ja) 1987-12-24 1989-07-03 Konica Corp 新規な写真用シアンカプラー
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Dispensing devices powered by hydrogel
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
US5633009A (en) 1990-11-28 1997-05-27 Sano Corporation Transdermal administration of azapirones
ES2111065T5 (es) 1991-04-16 2005-06-16 Nippon Shinyaku Company, Limited Procedimiento para producir una dispersion solida.
KR100274734B1 (ko) 1991-11-22 2000-12-15 제이코버스 코넬리스 레이서 리제드로네이트 지연-방출성 조성물
US5229135A (en) 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
US5340591A (en) 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
US5461140A (en) 1992-04-30 1995-10-24 Pharmaceutical Delivery Systems Bioerodible polymers for solid controlled release pharmaceutical compositions
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
US5281420A (en) 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
AU4198793A (en) 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
US5700485A (en) 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
AU5160893A (en) 1992-10-16 1994-05-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing wax matrices
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US5686105A (en) 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US6326469B1 (en) 1994-04-22 2001-12-04 Sugen, Inc. Megakaryocytic protein tyrosine kinases
US5665378A (en) 1994-09-30 1997-09-09 Davis; Roosevelt Transdermal therapeutic formulation
US5530012A (en) 1994-12-22 1996-06-25 Bristol-Myers Squibb Co. 3-alkoxybenzylpiperidine derivatives as melatonergic agents
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
CA2220451A1 (en) 1995-05-17 1996-11-21 Cedars-Sinai Medical Center Methods and compositions for improving digestion and absorption in the small intestine
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
SE9502244D0 (sv) 1995-06-20 1995-06-20 Bioglan Ab A composition and a process for the preparation thereof
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
US6929801B2 (en) 1996-02-19 2005-08-16 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiparkinson agents
US6923983B2 (en) 1996-02-19 2005-08-02 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of hormones
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
PT970084E (pt) 1997-03-19 2003-10-31 Abbott Gmbh & Co Kg Pirrolo¬2,3d|pirimidinas e sua utilizacao como inibidores da tirosina-cinase
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US6391452B1 (en) 1997-07-18 2002-05-21 Bayer Corporation Compositions for nasal drug delivery, methods of making same, and methods of removing residual solvent from pharmaceutical preparations
US5869090A (en) 1998-01-20 1999-02-09 Rosenbaum; Jerry Transdermal delivery of dehydroepiandrosterone
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
WO1999054286A2 (en) * 1998-04-17 1999-10-28 Parker Hughes Institute Btk inhibitors and methods for their identification and use
US6335155B1 (en) 1998-06-26 2002-01-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules
US6998233B2 (en) 1998-06-26 2006-02-14 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for ligand discovery
US20050287596A9 (en) 1998-06-26 2005-12-29 Braisted Andrew C Novel ligands and libraries of ligands
US6946144B1 (en) 1998-07-08 2005-09-20 Oryxe Transdermal delivery system
ES2307482T3 (es) 1999-02-10 2008-12-01 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas.
US6306897B1 (en) 1999-03-19 2001-10-23 Parker Hughes Institute Calanolides for inhibiting BTK
US6600744B1 (en) * 1999-03-23 2003-07-29 Alcatel Canada Inc. Method and apparatus for packet classification in a data communication system
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
NZ517758A (en) 1999-09-17 2004-06-25 Abbott Gmbh & Co Pyrazolopyrimidines useful as therapeutic agents
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
WO2001025238A2 (en) 1999-10-06 2001-04-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
CA2390857A1 (en) 1999-11-30 2001-06-14 Fatih M. Uckun Inhibitors of collagen-induced platelet aggregation
JP2003532632A (ja) 1999-12-17 2003-11-05 アライアッド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 新規の複素環
GB0005345D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Mathilda & Terence Kennedy Ins Methods of treating sepsis septic shock and inflammation
JP2004533209A (ja) 2000-10-23 2004-11-04 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ブルトンチロシンキナーゼおよびブルトンチロシンキナーゼ媒体のモデュレーターおよびその同定方法および骨粗鬆症および関連疾患状態の治療および予防におけるその使用
EP1345592A2 (en) 2000-12-06 2003-09-24 Pharmacia Corporation Rapidly dispersing pharmaceutical composition comprising effervescent agents
US6465014B1 (en) 2001-03-21 2002-10-15 Isp Investments Inc. pH-dependent sustained release, drug-delivery composition
MXPA03008560A (es) * 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
US8306897B2 (en) 2001-05-04 2012-11-06 Stockshield, Inc. Method and system for insuring against investment loss
ITMI20010995A1 (it) * 2001-05-15 2002-11-15 Getters Spa Dispensatori di cesio e processo per il loro uso
FI20011237A0 (fi) * 2001-06-12 2001-06-12 Nokia Corp Tiedonsiirtomenetelmä ja -järjestely
WO2003000187A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
JP2005502643A (ja) 2001-08-10 2005-01-27 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト 白血病処置のための単独またはｓｔｉ５７１と組み合せたｃ−ｓｒｃインヒビターの使用
WO2003016338A1 (en) 2001-08-15 2003-02-27 Parker Hughes Institute Crystal structure of the btk kinase domain
US6960563B2 (en) 2001-08-31 2005-11-01 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Spontaneous emulsions containing cyclosporine
NZ532579A (en) 2001-11-21 2006-11-30 Sunesis Pharmaceuticals Inc Methods for ligand discovery based on tethering process
US6961787B2 (en) * 2002-01-07 2005-11-01 Intel Corporation Method and apparatus for updating task files
US20050084905A1 (en) 2002-03-21 2005-04-21 Prescott John C. Identification of kinase inhibitors
GB2388594A (en) 2002-05-16 2003-11-19 Bayer Ag Imidazo-triazine PDE 4 inhibitors
CA2494942A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazole compounds
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7687506B2 (en) 2003-04-11 2010-03-30 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
WO2004100868A2 (en) 2003-04-23 2004-11-25 Abbott Laboratories Method of treating transplant rejection
EP1473039A1 (en) 2003-05-02 2004-11-03 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Use of inhibitors and antisense oligonucleotides of BTK for the treatment of proliferative mastocytosis
US7405295B2 (en) * 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US8131475B2 (en) 2003-09-03 2012-03-06 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for identifying, diagnosing, and predicting survival of lymphomas
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
US20070196395A1 (en) 2003-12-12 2007-08-23 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
BRPI0418031A (pt) 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
AU2005228845A1 (en) 2004-01-26 2005-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1730148A4 (en) 2004-02-03 2009-08-19 Abbott Lab USE OF AMINOBENZOXAZOLES AS THERAPEUTIC AGENTS
ITMI20041314A1 (it) 2004-06-30 2004-09-30 Nuvera Fuel Cells Europ Srl Dispositivo di raffreddamento per celle a combustibili a membrana
JP2008514635A (ja) * 2004-09-27 2008-05-08 コーザン バイオサイエンシス インコーポレイテッド 特異的キナーゼ阻害剤
CN101065374A (zh) 2004-09-28 2007-10-31 詹森药业有限公司 取代的二哌啶化学引诱物细胞因子受体2拮抗剂
CA2587192A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
US7947835B2 (en) * 2005-03-10 2011-05-24 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
BRPI0610278A2 (pt) 2005-05-13 2010-06-08 Irm Llc compostos e composições como inibidores de proteìna cinase
WO2007002325A1 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Plexxikon, Inc. Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US20070065449A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Claire Verschraegen Method of treating cancer, especially soft tissue sarcoma utilizing gemcitabine in combination with docetaxel and anti-VEGF therapy (bevacizumab)
WO2007058832A2 (en) 2005-11-12 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo (2, 3-b) pyridine derivatives useful as tec kinase inhibitors
CN101421269A (zh) 2006-01-13 2009-04-29 环状药物公司 酪氨酸激酶抑制剂及其用途
EP1984030B1 (en) 2006-01-30 2013-05-08 The Scripps Research Institute Methods for detection of circulating tumor cells and methods of diagnosis of cancer in a mammalian subject
EP2004654B1 (en) * 2006-04-04 2013-05-22 The Regents of the University of California Pyrazolopyrimidine derivatives for use as kinase antagonists
WO2007136790A2 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
EP2526934B1 (en) 2006-09-22 2015-12-09 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2008054827A2 (en) * 2006-11-03 2008-05-08 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
NL2000640C2 (nl) 2007-03-05 2008-09-08 Stichting Wetsus Ct Of Excelle Werkwijze en systeem voor het zuiveren van een vloeistof.
US20120101113A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120065201A1 (en) 2007-03-28 2012-03-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2954900A1 (en) 2007-03-28 2015-12-16 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20090010911A1 (en) 2007-04-06 2009-01-08 Iowa State University Research Foundation, Inc. Methods and compositions for affecting cyclophilin a regulation of kinases in modulating cellular activities
AU2008314632B2 (en) 2007-10-19 2015-05-28 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2701275C (en) 2007-10-23 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Kinase inhibitors
US8426441B2 (en) 2007-12-14 2013-04-23 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20150152115A1 (en) 2007-12-27 2015-06-04 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
MX382352B (es) 2008-06-27 2025-03-13 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.
ES2660418T3 (es) 2008-07-16 2018-03-22 Pharmacyclics Llc Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para el tratamiento de tumores sólidos
EP2424368B1 (en) 2009-04-29 2014-12-31 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
TWI380514B (en) * 2009-07-09 2012-12-21 Hon Hai Prec Ind Co Ltd Electronic connector and electronic device using the same
NZ620174A (en) 2009-09-16 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CA3240281A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of follicular lymphoma
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
BR112012033253A2 (pt) 2010-06-23 2016-11-22 Hanmi Science Co Ltd novos derivados de pirimidina fundidos para inibição da atividade de tirosina quinase
NZ607845A (en) 2010-08-10 2015-03-27 Celgene Avilomics Res Inc Besylate salt of a btk inhibitor
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US8501724B1 (en) 2012-01-31 2013-08-06 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
NZ713828A (en) 2012-06-04 2017-05-26 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton’s tyrosine kinase inhibitor
MX2015001081A (es) 2012-07-24 2015-10-14 Pharmacyclics Inc Mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk).
CA2914284A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
CA2919996A1 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Pharmacyclics Llc Methods for the treatment of solid tumors
EA201690746A1 (ru) 2013-10-25 2016-12-30 Фармасайкликс Элэлси Лечение с применением ингибиторов тирозинкиназы брутона и иммунотерапии
CN106008521A (zh) 2014-01-29 2016-10-12 苏州晶云药物科技有限公司 依鲁替尼的新晶型及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006050946A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Novartis Ag 1,4 substituted pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIM, SUNG H. et al. Asymmetric Syntheses of Fused Bicyclic Lactams. Journal of Organic Chemistry, 2001, 66(26), 9056-9062 (реферат) [он-лайн] Найдено из БД ACS on STN, CASREACT, CA: 136:151066, схемы 5, 9 *
STEAD, DARREN et al. Concise Synthesis of (±)-Cytisine via Lithiation of N-Boc-bispidine. Organic Letters, 2005, 7(20), 4459-4462 (реферат) [он-лайн] Найдено из БД ACS on STN, CASREACT, CA: 143:387217, схема 5 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2615999C2 (ru) * 2011-11-29 2017-04-12 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Гидрохлорид производного пуринона
RU2655388C2 (ru) * 2012-01-31 2018-05-28 Фармасайкликс Элэлси Соединения пуринона в качестве ингибиторов киназ

Also Published As

Publication number Publication date
EA018573B1 (ru) 2013-09-30
US20200108072A1 (en) 2020-04-09
LUC00011I2 (ru) 2017-05-30
LUC00011I1 (ru) 2017-04-06
ES2584331T3 (es) 2016-09-27
CY1116295T1 (el) 2017-02-08
US20110184001A1 (en) 2011-07-28
JP2010235628A (ja) 2010-10-21
ES2585902T3 (es) 2016-10-10
JP5635544B2 (ja) 2014-12-03
US8754091B2 (en) 2014-06-17
US20150306103A1 (en) 2015-10-29
DK2081435T3 (en) 2016-08-15
LTC2201840I2 (lt) 2025-12-29
US8952015B2 (en) 2015-02-10
HUS1700012I1 (hu) 2017-05-29
HUE036897T2 (hu) 2018-08-28
AU2006348662B2 (en) 2012-04-19
PT2201840E (pt) 2012-02-14
US20110039868A1 (en) 2011-02-17
CN102746305A (zh) 2012-10-24
US20140135347A1 (en) 2014-05-15
US20120252822A1 (en) 2012-10-04
EA200900351A1 (ru) 2009-10-30
CN102887900B (zh) 2015-04-29
US20120088912A1 (en) 2012-04-12
BE2015C016I2 (ru) 2025-12-10
US20120283276A1 (en) 2012-11-08
US8232280B2 (en) 2012-07-31
US9212185B2 (en) 2015-12-15
KR101464424B1 (ko) 2014-11-27
SI2526934T1 (sl) 2016-04-29
US9266893B2 (en) 2016-02-23
DK2529621T3 (en) 2017-01-16
EP2530083B1 (en) 2016-04-27
KR20090091115A (ko) 2009-08-26
US8008309B2 (en) 2011-08-30
KR101315610B1 (ko) 2013-10-10
US20140163046A1 (en) 2014-06-12
LU92692I2 (fr) 2015-11-24
PT2526771T (pt) 2017-02-27
US20140142123A1 (en) 2014-05-22
US9409911B2 (en) 2016-08-09
ZA201207075B (en) 2013-06-26
IL197550A0 (en) 2009-12-24
US8399470B2 (en) 2013-03-19
US20120108612A1 (en) 2012-05-03
PL2529622T3 (pl) 2018-07-31
SI2529622T1 (en) 2018-06-29
US20120252821A1 (en) 2012-10-04
JP2010504324A (ja) 2010-02-12
EP2443929A1 (en) 2012-04-25
NZ601278A (en) 2013-09-27
HUE028086T2 (en) 2016-11-28
DK2529622T3 (en) 2018-05-07
ES2616789T3 (es) 2017-06-14
EP2529621A1 (en) 2012-12-05
US8158786B2 (en) 2012-04-17
US7960396B2 (en) 2011-06-14
EP2529622B1 (en) 2018-01-17
LU93321I2 (fr) 2017-01-30
EP2530083A1 (en) 2012-12-05
SI2529621T1 (sl) 2017-04-26
EP2532234A1 (en) 2012-12-12
EP2526933A2 (en) 2012-11-28
KR20130027536A (ko) 2013-03-15
HK1129274A1 (en) 2009-11-27
US20120095026A1 (en) 2012-04-19
US8735403B2 (en) 2014-05-27
US9133202B2 (en) 2015-09-15
CY2017012I2 (el) 2017-11-14
HUS1500018I1 (hu) 2017-10-30
US9133201B2 (en) 2015-09-15
WO2008039218A3 (en) 2008-05-29
EP2526771A1 (en) 2012-11-28
EP2526934B1 (en) 2015-12-09
US8735404B2 (en) 2014-05-27
US8748438B2 (en) 2014-06-10
CN101805341B (zh) 2013-07-24
CY2015016I2 (el) 2018-01-10
WO2008039218A2 (en) 2008-04-03
US20100004270A1 (en) 2010-01-07
US20140128414A1 (en) 2014-05-08
US8563563B2 (en) 2013-10-22
EP2532235A1 (en) 2012-12-12
US8236812B2 (en) 2012-08-07
PT2081435T (pt) 2016-08-04
ZA200901784B (en) 2011-01-26
CY2015016I1 (el) 2016-04-13
KR101479913B1 (ko) 2015-01-08
US20110008257A1 (en) 2011-01-13
US7825118B2 (en) 2010-11-02
NL300728I1 (ru) 2016-01-26
US20140275125A1 (en) 2014-09-18
LT2529622T (lt) 2018-05-10
SI2081435T1 (sl) 2016-10-28
US20120129873A1 (en) 2012-05-24
CA3180977A1 (en) 2008-04-03
BRPI0622277A2 (pt) 2011-08-09
CY1117587T1 (el) 2017-03-15
US20120277254A1 (en) 2012-11-01
CY1117840T1 (el) 2017-05-17
LTPA2017009I1 (lt) 2017-04-25
US20080139582A1 (en) 2008-06-12
AU2010201052B2 (en) 2012-03-15
BRPI0622054B1 (pt) 2018-02-06
HK1140107A1 (en) 2010-10-08
DK2526771T3 (en) 2017-02-27
PT2526933E (pt) 2015-06-23
CN102746305B (zh) 2015-02-11
US8501751B2 (en) 2013-08-06
EP2081435A2 (en) 2009-07-29
US20140336206A1 (en) 2014-11-13
FR15C0029I1 (ru) 2015-05-15
US20180085372A1 (en) 2018-03-29
MX2019012657A (es) 2019-12-11
US20120122894A1 (en) 2012-05-17
EA201000599A1 (ru) 2011-02-28
ES2616789T8 (es) 2020-12-09
PL2526771T3 (pl) 2017-06-30
US8658653B2 (en) 2014-02-25
MX2009003122A (es) 2009-08-07
NZ575650A (en) 2011-10-28
ZA201007561B (en) 2012-09-26
KR20140022112A (ko) 2014-02-21
EP2081435A4 (en) 2010-03-17
US8476284B2 (en) 2013-07-02
US20130005745A1 (en) 2013-01-03
CY1112513T1 (el) 2015-12-09
PL2526934T3 (pl) 2016-06-30
US8975266B2 (en) 2015-03-10
MX347525B (es) 2017-04-27
US8759516B2 (en) 2014-06-24
US20100331350A1 (en) 2010-12-30
AU2006348662A1 (en) 2008-04-03
US20140128413A1 (en) 2014-05-08
EP2526771B1 (en) 2016-11-30
EP2529622A1 (en) 2012-12-05
CY1120135T1 (el) 2018-12-12
US7514444B2 (en) 2009-04-07
SI2530083T1 (sl) 2016-09-30
US20100324050A1 (en) 2010-12-23
US20090181987A1 (en) 2009-07-16
US8552010B2 (en) 2013-10-08
US20110257203A1 (en) 2011-10-20
SG10201503235VA (en) 2015-06-29
PT2530083T (pt) 2016-08-01
LTPA2015017I1 (lt) 2015-05-25
US8883435B2 (en) 2014-11-11
US9181257B2 (en) 2015-11-10
ES2537399T3 (es) 2015-06-08
EP2201840B1 (en) 2011-11-02
FR15C0029I2 (fr) 2015-11-13
EP2201840A1 (en) 2010-06-30
US20140212485A1 (en) 2014-07-31
NL300728I2 (ru) 2016-01-26
US20140187564A1 (en) 2014-07-03
JP2012105681A (ja) 2012-06-07
ES2376424T3 (es) 2012-03-13
EA020001B1 (ru) 2014-07-30
ES2673973T3 (es) 2018-06-26
US20140039186A1 (en) 2014-02-06
PL2201840T3 (pl) 2012-03-30
PL2529621T3 (pl) 2017-06-30
US8957079B2 (en) 2015-02-17
HUE033182T2 (en) 2017-11-28
CN101610676B (zh) 2013-03-27
PL2526934T4 (pl) 2016-09-30
US20100254905A1 (en) 2010-10-07
US20240358707A1 (en) 2024-10-31
US20120115889A1 (en) 2012-05-10
EP2526934A3 (en) 2012-12-05
LT2526771T (lt) 2017-06-12
PT2529622T (pt) 2018-04-24
AU2010201052A1 (en) 2010-04-08
PL2081435T3 (pl) 2016-11-30
EP2526933B1 (en) 2015-02-25
US20100041677A1 (en) 2010-02-18
US8088781B2 (en) 2012-01-03
CY2016041I1 (el) 2017-03-15
CN101610676A (zh) 2009-12-23
US20220008424A1 (en) 2022-01-13
US20140187565A1 (en) 2014-07-03
CY1119209T1 (el) 2017-11-14
PL2526933T3 (pl) 2015-08-31
HUE029095T2 (en) 2017-02-28
JP2013060466A (ja) 2013-04-04
NZ595230A (en) 2013-02-22
US9127012B2 (en) 2015-09-08
US20120283277A1 (en) 2012-11-08
US8748439B2 (en) 2014-06-10
EP2526934A2 (en) 2012-11-28
LT2529621T (lt) 2017-01-10
US20140243355A1 (en) 2014-08-28
EP2529621B1 (en) 2016-10-05
PL2530083T3 (pl) 2016-11-30
BRPI0622054B8 (pt) 2021-05-25
KR20100051863A (ko) 2010-05-18
US20140171453A1 (en) 2014-06-19
CN101805341A (zh) 2010-08-18
CY2016041I2 (el) 2017-03-15
PT2529621T (pt) 2016-12-23
US20120129821A1 (en) 2012-05-24
HUS1600049I1 (hu) 2017-01-30
LTPA2016034I1 (lt) 2016-12-27
HUE028712T2 (en) 2016-12-28
ES2564647T3 (es) 2016-03-28
JP4934197B2 (ja) 2012-05-16
LT2530083T (lt) 2016-09-26
US9193735B2 (en) 2015-11-24
HK1178144A1 (en) 2013-09-06
CN102887900A (zh) 2013-01-23
US9206189B2 (en) 2015-12-08
ES2617150T3 (es) 2017-06-15
EP2081435B1 (en) 2016-05-04
HUE031334T2 (hu) 2017-07-28
BRPI0622054A2 (pt) 2010-11-09
DK2526934T3 (en) 2016-03-07
EP2526933A3 (en) 2012-12-05
JP5193256B2 (ja) 2013-05-08
SI2201840T1 (sl) 2012-06-29
US8741908B2 (en) 2014-06-03
CA2663116C (en) 2014-06-10
US20080108636A1 (en) 2008-05-08
CY2017012I1 (el) 2017-11-14
CA2847852A1 (en) 2008-04-03
CY1118666T1 (el) 2017-07-12
SI2526771T1 (sl) 2017-06-30
US20170007611A1 (en) 2017-01-12
EA201300246A1 (ru) 2014-01-30
CY1117897T1 (el) 2017-05-17
AU2006348662B8 (en) 2014-05-29
US20100022561A1 (en) 2010-01-28
US8497277B2 (en) 2013-07-30
US7732454B2 (en) 2010-06-08
SI2526933T1 (sl) 2015-07-31
ATE531263T1 (de) 2011-11-15
US20110281322A1 (en) 2011-11-17
US9133198B2 (en) 2015-09-15
ZA201100893B (en) 2013-03-27
US20080076921A1 (en) 2008-03-27
US8703780B2 (en) 2014-04-22
CA2663116A1 (en) 2008-04-03
US8691546B2 (en) 2014-04-08
DK2526933T3 (en) 2015-05-18
US20120135944A1 (en) 2012-05-31
US8697711B2 (en) 2014-04-15
SG166093A1 (en) 2010-11-29
JP5718890B2 (ja) 2015-05-13
HUE025459T2 (hu) 2016-05-30
US20120214826A1 (en) 2012-08-23
DK2201840T3 (da) 2012-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024255B1 (ru) Синтез ингибиторов тирозинкиназы брутона
CN116457348B (zh) Ezh2抑制剂及其用途
JP5213229B2 (ja) キナーゼ調節因子および使用方法
EP3372594B1 (en) Pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer
CN116348466A (zh) 吡嗪硫联苯基类化合物及其应用
US11629153B2 (en) Forms and compositions of a MK2 inhibitor
CN103974954B (zh) 调节激酶的化合物、含有它们的组合物及其用途
JP2023536893A (ja) Ｊａｋ阻害剤の塩形、結晶及びその製造方法と使用
WO2020164603A1 (zh) 固体形式的fgfr抑制剂化合物及其制备方法
EP2513114A1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
AU2019260240A1 (en) Crystal form of c-MET inhibitor and salt form thereof and preparation method therefor
AU2016369835B2 (en) Pyrido[1,2-a]pyrimidone analog, crystal form thereof, intermediate thereof and preparation method therefor
WO2018024208A1 (zh) Ido1抑制剂及其制备方法和应用
Fereidoonnezhad et al. Novel approach synthesis, molecular docking and cytotoxic activity evaluation of N-phenyl-2, 2-dichloroacetamide derivatives as anticancer agents
EP4308121A1 (en) Therapeutic conjugates
WO2024235013A1 (zh) 一种含吲唑基的羟肟酸衍生物及其应用
JP2023535361A (ja) ピリミジン系化合物の塩、結晶形およびその調製方法
CN110872277B (zh) N-取代芳环-2-氨基嘧啶类化合物及用途
CN109422696A (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN109305944A (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
RU2547465C2 (ru) Соединение, обладающее ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы 5 типа, и способ его получения
EP3303346B1 (en) Tubulin-binding compounds, compositions and uses related thereto
N’ta Ambeu et al. Microwave synthesis of new 3-(3-aminopropyl)-5-arylidene-2-thioxo-1, 3-thiazolidine-4-ones as potential Ser/Thr protein kinase inhibitors
JP2021501212A (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤として用いられる化合物の塩形態、結晶形及びその製造方法
TW202321221A (zh) 抑制adamts-5和/或adamts-4功能的化合物的晶型及其製備方法和應用