CZ2016276A3 - Pevné formy volné báze ibrutinibu - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových pevných forem l-[(3J?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lHpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1 -yljpiperidin-1 -yl]prop-2-en-1 -onu vzorec I, (I) známého jako ibrutinib, a způsobů jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

- [(3 R)-3 -[4-Amino-3 -(4-fenoxyfenyl)-1 H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-1 -yljpiperidin-1 yl]prop-2-en-l-on, který je známý jako ibrutinib (CAS no. 936563-96-1) a patří do skupiny inhibitorů kináz, které lze použít pro léčbu lymfomů. Ibrutinib byl pod obchodním názvem Imbruvica schválen organizací The Food and Drug Administration (FDA) pro léčbu centrocytického lymfomu.

Příprava této molekuly a její izolace pomocí chromatografíe byla popsána v patentu W02008/039218. Příprava krystalických forem ibrutinibu vsolvatované nebo nesolvatované formě byla popsána v patentech WO2013/184572, CN 103694241, WO2015/145415 A2 a WO2016/025720 Al. Využití ibrutinibu v léčbě lymfomů spolu s dalšími farmaceuticky aktivními látkami bylo popsáno v patentu WO2013/113841 a v patentu WO2013/155347, který také zmiňuje farmaceuticky akceptovatelné soli toho léčiva bez dalšího popisu nebo přikladu výroby. Patent WO2013/184572 se mimo způsobů přípravy zabývá také farmaceutickou kompozicí krystalických a solvatovaných forem ibrutinibu pro orální použití a zmiňuje farmaceuticky akceptovatelné soli toho léčiva bez jejich dalšího popisu nebo přikladu výroby. Další využití ibrutinibu pro léčbu nádorových, zánětlivých nebo autoimunitních onemocnění, spolu s popisem farmaceutických kompozic se zmíněním farmaceuticky akceptovatelných solí bez jejich dalšího popisu nebo přikladu výroby je zmíněno v patentu WO2014/004707.

Rozpustnost krystalické volné báze ibrutinibu ve vodě je velmi nízká a to i při použití vodných roztoků o různém pH. Objevování nových pevných fází (polymorfu, solvátů a hydrátů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s výhodnějšími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nových pevných forem (polymorfu, solvátů, hydrátů) ibrutinibu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové pevné formy volné báze ibrutinibu a způsoby jejich přípravy. Tyto pevné formy volné báze ibrutinibu vzorce I jsou připravovány krystalizací, suspendováním nebo odpařením rozpouštědla z roztoku volné báze ibrutinibu ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel.

Předmětem vynálezu je krystalická forma a volné báze ibrutinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,3; 12,5; 18,0 a 22,9 ± 0,2° 2theta. V některých provedeních je krystalická forma a volné báze ibrutinibu charakterizována následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 10,3; 17,2; 19,5 and 24,2 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma a volné báze ibrutinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 112°C.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy a volné báze ibrutinibu zahrnující:

a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v dioxolanu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;

b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;

c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení

V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na -20 °C. V některých povedeních je v kroku b/ použita pevná forma C volné báze ibrutinibu popsaná v patenu WO2013/184572.

V některých provedeních je suspenze v kroku b/ míchána po dobu alespoň 24 h.

Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma β volné báze ibrutinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,0; 10,5; 15,4; 19,0 a 21,1 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma β volné báze ibrutinibu charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu:

• · · • · • · < . ·· · ·· ·· ζ· ··· : :: ·*

...........

88,9; 17,8; 19,5; 21,7 a 24,5 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma β volné báze ibrutinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 88 °C.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy β volné báze ibrutinibu zahrnující:

a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v α,α,α-trifluorotoluenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;

b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;

c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení

V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na -20 °C. V některých povedeních je v kroku b/ použita pevná forma C volné báze ibrutinibu popsaná v patenu WO2013/184572.

V některých provedeních je suspenze v kroku b/ míchána po dobu alespoň 24 h.

Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma γ volné báze ibrutinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,8; 14,1; 17,9;

20,4 a 24,0 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma γ volné báze ibrutinibu charakterizována následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,1;

18,8 a 22,6 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma γ volné báze ibrutinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 83 °C.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy γ volné báze ibrutinibu zahrnující:

a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v 4-hydroxy-4-methylpentan-2-onu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;

b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;

c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení

V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na -20 °C. V některých povedeních je v kroku b/ použita pevná forma C volné báze ibrutinibu popsaná v patenu WO2013/184572.

V některých provedeních je suspenze v kroku b/ míchána po dobu alespoň 24 h.

·

Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma δ volné báze ibrutinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,5; 16,0; 19,3 a

21.1 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma δ volné báze ibrutinibu charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 7,6; 17,9; 20,0 a 22,0 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma δ volné báze ibrutinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 90 °C.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy δ volné báze ibrutinibu zahrnující:

a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v oríAo-xylenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;

b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;

c/ izolaci pevného podílu filtrací ajeho sušení

V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na -20 °C. V některých povedeních je v kroku b/ použita pevná forma C volné báze ibrutinibu popsaná v patenu WO2013/184572.

V některých provedeních je suspenze v kroku b/ míchána po dobu alespoň 24 h.

Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma ε volné báze ibrutinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,5; 13,1; 17,5 a

19,9 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma ε volné báze ibrutinibu charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu9,5; 18,3; 20,9 a

22.1 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma ε volné báze ibrutinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 95 °C.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy ε volné báze ibrutinibu zahrnující:

a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v meto-xylenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;

b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevného volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;

c/ izolaci pevného podílu filtrací ajeho sušení

V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na -20 °C. V některých povedeních je v kroku b/ použita pevná forma C volné báze ibrutinibu popsaná vpatenu WO2013/184572.

V některých provedeních je suspenze v kroku b/ míchána po dobu alespoň 24 h.

Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma ζ volné báze ibrutinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,6; 13,1; 17,6 a

19,8 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma ζ volné báze ibrutinibu charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,8; 18,4; 20,7;

22,3 a 23,8 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma ζ volné báze ibrutinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 99 °C.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy ζ volné báze ibrutinibu zahrnující:

a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v para-xylenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;

b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;

c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení

V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na -20 °C. V některých povedeních je v kroku b/ použita pevná forma C volné báze ibrutinibu popsaná v patenu WO2013/184572.

V některých provedeních je suspenze v kroku b/ míchána po dobu alespoň 24 h.

Dalším předmětem vynálezu je použití krystalické formy α, β, γ, δ, ε a/nebo ζ volné báze ibrutinibu pro přípravu farmaceutické kompozice.

Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující krystalickou α, β, γ, δ, ε a/nebo ζ volné báze ibrutinibu a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.

Popis obrázků

Obrázek 1: RTG práškový záznam krystalické formy α volné báze ibrutinibu

Obrázek 2: RTG práškový záznam krystalické formy β volné báze ibrutinibu

Obrázek 3: RTG práškový záznam krystalické formy γ volné báze ibrutinibu

Obrázek 4: RTG práškový záznam krystalické formy δ volné báze ibrutinibu

Obrázek 5: RTG práškový záznam krystalické formy ε volné báze ibrutinibu

Obrázek 6: RTG práškový záznam krystalické formy ζ volné báze ibrutinibu • ·

Podrobný popis vynálezu

Biologická dostupnost farmaceuticky aktivních látek velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej však nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také nestabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou často stabilní se snadněji získatelnou čistotou a pomaleji se rozpouští. Pokud je potřeba zvýšit rozpustnost léčiva a s tím související jeho biodostupnost, mohou být s výhodou využity krystalické formy farmaceuticky aktivních látek s nižší teplotou tání, kdy takovéto upořádání krystalu zaručuje vyšší rozpustnost krystalické formy, nebo amorfní formy farmaceuticky aktivní látky. Další možností, jak zvýšit rozpustnost léčiva, je využití krystalického solvátu. Solvátem se rozumí taková krystalická forma aktivní farmaceutické látky, která ve své krystalové struktuře váže stechiometrické nebo i nestechiometrické množství jiné chemické látky, která se v čisté formě za laboratorní teploty vyskytuje ve formě kapaliny. Solváty se obecně vyznačují zvýšenou rozpustností ve srovnání s nesolvatovanými krystalickými formami aktivních farmaceutických látek.

Tento vynález poskytuje pevné formy volné báze ibrutinibu v krystalické podobě, kdy získané krystalické formy vykazují nižší teplotu tání než v případě známé termodynamicky nej stabilnější krystalické formy volné báze ibrutinibu (forma A), která byla poprvé popsaná v patentové přihlášce WO2013/184572.

Předmětem vynálezu jsou farmaceuticky akceptovatelné pevné formy volné báze ibrutinibu a způsoby jejich přípravy. Tyto pevné formy volné báze ibrutinibu mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické formě. Mohou být jak bezvodé a nebo nesolvatované, tak ve formě hydrátů/solvátů s příslušnými rozpouštědly.

Připravené pevné formy volné báze ibrutinibu mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy.

Příprava pevných forem volné báze ibrutinibu vzorce I podle předloženého vynálezu je provedena krystalizací, precipitací nebo odpařením z roztoku volné báze ibrutinibu ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel. Jako vhodná rozpouštědla mohou být použity ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C_rC₄ alkoholy, substituovaná aromatická rozpouštědla, ketony nebo jejich směsi. Nej používanější mi rozpouštědly jsou dioxolan, 4-hydroxy-4-methylpentan-2-on, α,α,αtrifluorotoluen, or/Ao-xylen, meta-xylen, pura-xylen nebo jejich směsi.

Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí od -20 °C do bodu varu rozpouštědla.

Z popsaných pevných forem je upřednostňována forma γ volné báze ibrutinibu. Při přípravě krystalické formy γ volné báze ibrutinibu se jako rozpouštědlo využívá 4-hydroxy-4methylpentan-2-on, který patří do skupiny rozpouštědel šetrných k životnímu prostředí, což představuje výhodu při přípravě této molekuly v průmyslovém měřítku. Zároveň se forma γ volné báze ibrutinibu vyznačuje přibližně 8 krát vyšší rychlostí rozpouštění oproti nej stabilnější formě volné báze ibutinibu (formě A) popsané v patentové přihlášce WO2013/184572. Rychlost rozpouštění formy A ve vodném roztoku o pH 2, měřena metodou pravé disoluce z disku, je 0,017 mg-min' -cm· a rychlost rozpuštění formy γ měřená za identických podmínek je 0,144 mg-min’ -cm’. Vyšší rychlostí rozpouštění oproti formě A volné báze ibrutinibu se vyznačuje také forma β volné báze ibrutinibu, jejíž rychlost • «19 rozpouštění je 0.059 mg-min’ -cm’ .

Díky vyšší rozpouštěcí rychlosti lze formulovat léčivé přípravky s nižším obsahem účinné látky, ovšem se zachováním stejné účinnosti a biodostupnosti léčivého přípravku, což přináší pacientům vyšší komfort při užívání, nižší riziko nežádoucích účinků spojených s vysokou dávkou daného léku a zároveň omezuje únik nemetabolizováných léčiv do životního prostředí.

Příprava a izolace volné báze- ibrutinibu byla poprvé popsána v patentové přihlášce W02008/039218. V patentových přihláškách WO2013/184572, CN 103694241, WO2015/145415 A2 a W02016/025720 Al byly popsány způsoby přípravy a charakterizace několika solvatovaných i nesolvatovaných forem volné báze ibrutinibu a stejně tak amorfních forem. Volná báze ibrutinibu (forma C) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO2013/184572.

Krystalická forma a volné báze ibrutinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce

1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difřakční píky krystalické formy a volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 6,3; 12,5; 18,0 a 22,9 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma a dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 10,3; 17,2; 19,5 and 24,2 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1.

Tabulka 1

Poloha [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [A] [A]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
6,29	14,037	100,0
7,63	11,585	3,6
9,91	8,915	6,8
10,32	8,563	10,7
11,39	7,764	1,9
12,56	7,040	10,2
12,99	6,812	3,8
13,44	6,581	8,2
15,23	5,812	2,2
15,81	5,602	4,5
16,52	5,360	1,9
17,24	5,140	19,4
18,00	4,923	58,4
18,88	4,697	5,9
19,28	4,600	9,8
19,55	4,536	20,2
19,84	4,472	14,7
20,61	4,307	11,5
21,17	4,194	4,8
22,38	3,969	4,1
22,93	3,875	24,5
23,27	3,819	5,4
24,24	3,669	10,1
24,70	3,601	2,4
25,57	3,481	6,5
27,41	3,251	5,8
29,68	3,007	3,6

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy a volné báze ibrutinibu 112 °C.

........ .: ,·· ·· ·: : ζζ.. · ···.

• · ·: : : : : :

.:. .:. ..........

Krystalická forma β volné báze ibrutinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difřakční píky krystalické formy β volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 8,0; 10,5; 15,4; 19,0 a 21,1 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma β dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 8,9; 17,8; 19,5; 21,7 a 24,5 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 2.

Tabulka 2

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,74	11,414	33,1
8,00	11,044	34,4
8,97	9,851	24,7
10,48	8,431	35,7
13,15	6,730	14,2
14,11	6,272	12,5
15,01	5,899	9,0
15,40	5,750	33,4
16,51	5,367	9,5
16,98	5,219	5,7
17,83	4,971	41,1
18,21	4,867	14,5
18,74	4,732	67,6
19,01	4,666	100,0
19,54	4,541	50,8
20,52	4,325	47,4
21,12	4,204	73,1
21,74	4,085	52,4
22,31	3,982	35,7
23,76	3,743	14,5
24,48	3,633	56,7
25,31	3,516	10,7
26,13	3,408	8,6
27,22	3,274	9,6
28,11	3,172	7,0
28,88	3,089	12,1

Poloha [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
31,03	2,879	7,3

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy β volné báze ibrutinibu 88 °C.

Krystalická forma γ volné báze ibrutinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce

3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy γ volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 9,8; 14,1; 17,9; 20,4 a 24,0 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma γ dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 9,1; 18,8 a 22,6 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 3.

Tabulka 3

Poloha [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,02	12,588	17,0
8,02	11,020	18,3
9,12	9,694	40,6
9,82	8,996	48,0
11,26	7,854	4,8
14,13	6,264	48,4
14,44	6,128	14,3
15,18	5,834	24,4
15,55	5,694	8,6
16,17	5,478	9,2
16,98	5,218	25,7
17,88	4,956	100,0
18,39	4,821	25,1
18,76	4,727	76,4
19,05	4,654	29,9
19,91	4,455	32,1
20,40	4,351	49,1
21,31	4,166	31,5
21,63	4,106	14,1

• · • · • · · · ·

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
22,23	3,995	33,1
22,59	3,932	48,1
24,02	3,702	42,6
25,05	3,552	18,4
25,48	3,493	24,8
26,19	3,400	8,9
27,54	3,237	9,5
28,56	3,122	4,8
29,21	3,055	6,3
29,81	2,995	10,3
30,78	2,902	6,7
32,81	2,727	5,8

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy γ volné báze ibrutinibu 83 °C.

Krystalická forma δ volné báze ibrutinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce

4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakČní píky krystalické formy δ volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 8,5; 16,0; 19,3 a 21,1 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma 3 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 7,6; 17,9; 20,0 a 22,0 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 4.

Tabulka 4

Poloha [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,59	11,638	35,0
7,86	11,243	10,8
8,54	10,349	72,1
9,16	9,644	14,0
10,51	8,411	18,8
12,35	7,159	17,5
14,81	5,977	18,1
15,29	5,792	22,7

• ·

Poloha [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
16,00	5,535	51,4
16,60	5,336	8,2
17,20	5,151	24,4
17,92	4,946	42,1
18,72	4,736	35,5
19,33	4,588	100,0
19,95	4,446	51,2
21,13	4,202	67,7
22,04	4,030	44,5
23,75	3,744	14,7
24,16	3,681	14,4
25,10	3,545	15,9
25,86	3,442	10,2
26,68	3,339	5,0
27,24	3,271	8,7
27,74	3,214	5,2
28,28	3,153	4,8
29,46	3,029	6,3

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy δ volné báze ibrutinibu 90 °C.

Krystalická forma ε volné báze ibrutinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce

5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy ε volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 6,5; 13,1; 17,5 a 19,9 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma ε dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 9,5; 18,3; 20,9 a 22,1 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 5.

Tabulka 5

Poloha [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
6,53	13,534	74,9
9,55	9,254	50,8

• ·

Poloha [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
9,88	8,950	12,2
10,40	8,498	37,4
11,53	7,666	5,8
12,27	7,208	17,8
13,08	6,763	56,3
14,30	6,172	32,9
16,77	5,282	20,3
16,92	5,237	15,6
17,47	5,073	58,0
17,68	5,014	48,9
18,33	4,837	65,1
19,18	4,623	19,8
19,89	4,460	100,0
20,86	4,254	52,1
21,46	4,138	53,4
22,12	4,015	39,4
23,22	3,828	19,1
23,56	3,774	8,4
23,88	3,723	25,1
25,00	3,560	10,9
25,31	3,516	7,3
25,71	3,462	19,1
27,31	3,263	8,5
28,12	3,170	9,2
28,94	3,083	19,4
29,56	3,017	7,8

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ε volné báze ibrutinibu 95 °C.

Krystalická forma ζ volné báze ibrutinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce

6. Tabulka 6 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy ζ volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 6,6; 13,1; 17,6 a 19,8 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma ζ dále vykazuje tyto

charakteristické reflexe: 9,8; 18,4; 20,7; 22,3 a 23,8 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 6.

Tabulka 6

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
6,58	13,418	44,9
9,76	9,054	42,2
10,37	8,521	33,7
12,52	7,063	13,5
13,12	6,740	42,3
14,22	6,222	30,5
16,80	5,272	9,9
17,57	5,044	54,9
18,39	4,820	71,8
19,79	4,483	100,0
20,32	4,367	14,2
20,74	4,279	56,1
21,72	4,088	31,3
22,31	3,982	38,7
23,35	3,807	13,7
23,78	3,738	21,7
24,93	3,569	9,6
25,58	3,479	8,5
26,21	3,398	12,3
27,70	3,218	9,0
28,10	3,173	11,0
28,72	3,106	16,5
29,84	2,992	4,9
30,58	2,921	4,8
31,65	2,825	3,6

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ζ volné báze ibrutinibu 99 °C.

Připravené pevné formy volné báze ibrutinibu podle tohoto vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet nebo kapslí. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Volná báze ibrutinibu může být smíchána s uvedenými excipienty, prosítována přes síto a výsledná směs může být tabletována nebo plněna do kapslí. Tablety mohou být dále potaženy běžnými povlaky, např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem.

Pojmem „laboratorní teplota“ se pro účely následujícího i předchozího textu rozumí rozmezí teplot od 22 °C do 26 °C.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem volné báze ibrutinibu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Experimentální část

RTG prášková difrakce

Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 0,1542 nm (1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorku je 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.

Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)

Záznamy pevných krystalických forem ibrutinibu byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 2,5 až 3 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N₂ o průtoku 20 ml/min.

»· : ,, ··· ; Σ . · · ’ ,:. .:. ’·* ···

Měřeni metodou pravé disoluce

Disoluce z disků ibrutinibu (tj. pravé disoluce) byly provedeny na přístroji 708-DS a změřeny na spektrofotometru Cary 60 oba od firmy Agilent Technologies. Navážka vzorku do diskové formy byla mezi 40 až 45 mg. Disk o přesně definovaném povrchu 0,125 cm byl pak vytvořen stlačením vzorku silou 2 tuny, ponecháním při této zátěži po dobu 30 sekund a následným uvolněním. Tento krok byl následovně ještě jednou zopakován. Disoluce z disku pro jednotlivé vzorky byla provedena v 10 mM HC1 (pH = 2,0) o objemu 500 ml a teplotě 37 °C. Koncentrace rozpuštěného ibruttinibu byla měřena v 5 mm kyvětách při vlnové délce 288 nm. Rychlost otáček disku byla 100 RPM.

Příklady

Krystalická forma volné báze ibrutinibu (forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO2013/184572.

Krystalická forma volné báze ibrutinibu (forma C) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO2013/184572.

Příklad 1

Příprava krystalické formy a volné báze ibrutinibu v dioxolanu

Krystalická volná báze l-[(37ř)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinI-yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu (forma A) v množství 50 mg byla při 70 °C rozpuštěna v 0,1 ml dioxolanu. Vzniklý roztok byl prudce ochlazen na -20 °C. Získaná pevná fáze byla zfíltrována a charakterizována pomocí RTG práškové difrakce (obr. 1). Teplota tání podle DSC 112 °C.

Příklad 2

Příprava krystalické formy a volné báze ibrutinibu v dioxolanu

Krystalická volná báze l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinl-yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu (forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného roztoku ibrutinibu v dioxolanu. Získaná suspenze byla ponechána třepat při laboratorní teplotě 48 h a následně byl pevný podíl zfíltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za laboratorní teploty a tlaku po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 2. Teplota tání podle DSC 112 °C.

• · ··· ··· ·· ··· *··

Příklad 3

Příprava krystalické formy β volné báze ibrutinibu v a,«,a-trifluorotoluenu

Krystalická volná báze l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-dJpyrimidin1-yljpiperidin-l-ylJprop-2-en-l-onu (forma A) v množství 50 mg byla při 100 °C rozpuštěna vl ml α,α,α-trifluorotoluenu. Vzniklý roztok byl prudce ochlazen na -20 °C. Vyloučený pevný podíl byl při této teplotě skladován po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 2. Teplota tání podle DSC 88 °C.

Příklad 4

Příprava krystalické formy β volné báze ibrutinibu v a,a,«-trifluorotoluenu

Krystalická volná báze l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin1-yljpiperidin-l-ylJprop-2-en-l-onu (forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného roztoku ibrutinibu v α,α,β-trifluorotoluenu. Získaná suspenze byla ponechána třepat při laboratorní teplotě 48 h a následně byl pevný podíl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr.

2. Teplota tání podle DSC 88 °C.

Příklad 5

Příprava krystalické formy γ volné báze ibrutinibu v 4-hydroxy-4-methyIpentan-2-onu

Krystalická volná báze l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin1-yljpiperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu (forma A) v množství 50 mg byla při 120 °C rozpuštěna v 50 μΐ 4-hyroxy-4-methylpentan-2-onu. Vzniklý roztok byl prudce ochlazen na -20 °C. Vyloučený pevný podíl byl při této teplotě skladován po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 3. Teplota tání podle DSC 83 °C.

Příklad 6

Příprava krystalické formy γ volné báze ibrutinibu v 4-hydroxy-4-methylpentan-2-onu

Krystalická volná báze l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin1-yljpiperidin-l-ylJprop-2-en-l-onu (forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného roztoku ibrutinibu v 4-hydroxy-4-methylpentan-2-onu. Získaná suspenze byla ponechána třepat při laboratorní teplotě 48 h a následně byl pevný podíl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 3. Teplota tání podle DSC 83 °C.

Příklad 7

Příprava krystalické formy δ volné báze ibrutinibu v or/Tzo-xylenu

Krystalická volná báze l-[(3J?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinl-yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu (forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného roztoku ibrutinibu v 4-hydroxy-4-methylpentan-2-onu. Získaná suspenze byla ponechána třepat při laboratorní teplotě 48 h a následně byl pevný podíl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 4. Teplota tání podle DSC 90 °C.

Příklad 8

Příprava krystalické formy ε volné báze ibrutinibu v me/a-xylenu

Krystalická volná báze l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinl-ylJpiperidin-l-yljprop-2-en-l-onu (forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného roztoku ibrutinibu v zwcta-xylenu. Získaná suspenze byla ponechána třepat při laboratorní teplotě 48 h a následně byl pevný podíl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 5. Teplota tání podle DSC 95 °C.

Příklad 9

Příprava krystalické formy ζ volné báze ibrutinibu v para-xylenu

Krystalická volná báze l-[(3Á)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinl-yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu (forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného roztoku ibrutinibu v pura-xylenu. Získaná suspenze byla ponechána třepat při laboratorní teplotě 48 h a následně byl pevný podíl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 6. Teplota tání podle DSC 99 °C.

Claims (26)

1. Pevné krystalické formy γ, β, α, δ, ε a ζ vycházející z formy A nebo formy C, charakterizované reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím CuKa.

2. Krystalická forma γ volné báze ibrutinibu podle nároku 1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,8; 14,1; 17,9; 20,4 a 24,0 ± 0,2°

2-theta.

3. Krystalická forma γ volné báze ibrutinibu podle nároku 2, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,1; 18,8 a 22,6 ± 0,2° 2-theta.

4. Krystalická forma γ volné báze ibrutinibu podle nároků 2 a 3, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 83 °C.

5. Způsob přípravy krystalické formy γ volné báze ibrutinibu definované v nárocích 1 až

4, vyznačující se tím, že zahrnuje:

a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v 4-hydroxy-4-methylpentan-2-onu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;

b/ krystalizaci roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;

c/ izolaci pevného podílu filtrací ajeho sušení.

6. Krystalická forma β volné báze ibrutinibu podle nároku 1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,0; 10,5; 15,4; 19,0 a

21,1 ± 0,2° 2-theta.

7. Krystalická forma β volné báze ibrutinibu podle nároku 6, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 8,9; 17,8; 19,5; 21,7 a

24,5 ± 0,2° 2-theta.

• · ·: : : ’ · · · .:. .:. ..........

8. Krystalická forma β volné báze ibrutinibu podle nároků 6 a 7, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 88 °C.

9. Způsob přípravy krystalické formy β volné báze ibrutinibu definované v nárocích 1, 6 až 8, vyznačující se tím, že zahrnuje:

a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v α,α,α-trifluorotoluenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;

b/ krystalizaci roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;

c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení.

10. Krystalická forma a volné báze ibrutinibu podle nároku 1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,3; 12,5; 18,0 a 22,9 ± 0,2° 2-theta.

11. Krystalická forma a volné báze ibrutinibu podle nároku 10, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 10,3; 17,2; 19,5 and 24,2 ± 0,2° 2-theta.

12. Krystalická forma a volné báze ibrutinibu podle nároků 10 a 11, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 112 °C.

13. Způsob přípravy krystalické formy a volné báze ibrutinibu definované v nárocích 1, 10 až 12, vyznačující se tím, že zahrnuje:

a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v dioxolanu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;

b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;

c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení.

14. Krystalická forma δ volné báze ibrutinibu podle nároku 1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,5; 16,0; 19,3 a 21,1 ± 0,2° 2-theta.

·· . ..... · ·’·

1.·· · · · · • ! .· · ..· .:. .............

15. Krystalická forma δ volné báze ibrutinibu podle nároku 14, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 7,6; 17,9; 20,0 a 22,0 ± 0,2° 2-theta.

16. Krystalická forma δ volné báze ibrutinibu podle nároků 14 a 15, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 90 °C.

17. Způsob přípravy krystalické formy δ volné báze ibrutinibu definované v nárocích 1, 14 až 16, vyznačující se tím, že zahrnuje:

a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v or/úo-xylenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;

b/ krystalizaci roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;

c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení.

18. Krystalická forma ε volné báze ibrutinibu podle nároku 1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,5; 13,1; 17,5 a 19,9 ± 0,2° 2-theta.

19. Krystalická forma ε volné báze ibrutinibu podle nároku 18, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,5; 18,3; 20,9 a 22,1 ± 0,2° 2-theta.

20. Krystalická forma ε volné báze ibrutinibu podle nároků 18 a 19, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 95 °C.

21. Způsob přípravy krystalické formy ε volné báze ibrutinibu definované v nárocích 1,18 až 20, vyznačující se tím, že zahrnuje:

a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v weta-xylenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;

b/ krystalizaci roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevného volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;

c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení.

22. Krystalická forma ζ volné báze ibrutinibu podle nároku 1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,6; 13,1; 17,6 a 19,8 ± 0,2° 2-theta.

23. Krystalická forma ζ volné báze ibrutinibu podle nároku 22, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,8; 18,4; 20,7; 22,3 a

23,8 ± 0,2° 2-theta.

24. Krystalická forma ζ volné báze ibrutinibu podle nároků 22 a 23, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 99 °C.

25. Způsob přípravy krystalické formy ζ volné báze ibrutinibu definované v nárocích 1,22 až 24, vyznačující se tím, že zahrnuje:

a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v para-xylenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;

b/ krystalizaci roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;

c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení.

26. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje pevnou formu volné báze ibrutinibu definovanou v nárocích 1, 2 až 4, 6 až 8, 10 až 12, 14 až 16, 18 až 20 a 22 až 24 a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.