ES2676734T3 - Compuestos heteroatómicos útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula estructural I:**Fórmula** o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable, donde: el anillo A es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido de una cualquiera de las Fórmulas (i-1)-(i-6):**Fórmula** donde: cada caso de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8, V9, V10, V11, V12, V13, V14 y V15 es independientemente O, S, N, N(RA1), C o C(RA2); cada caso de RA1 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, deuterio, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; cada caso de RA2 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORA2a, -N(RA2a)2 y -SRA2a, donde cada caso de RA2a se selecciona independientemente de entre hidrógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, o cualesquiera dos RA1, cualesquiera dos RA2 o un RA1 y un RA2 se juntan para formar un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada X es N; W es C(R1a); cada R1a y R1b se selecciona independientemente de entre hidrógeno, deuterio, halógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -ORB1a, -N(RB1a)2 y -SRB1a, donde cada caso de RB1a se selecciona independientemente de entre hidrógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, o R1a y R1b se juntan para formar un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 se selecciona de entre -NH- y -NH-CH2-**, donde "**" representa una porción de R2 unida a piperidin- 1,3-diilo; R4 es -C(O)-, † † -C(O)-NH o -CH2-, donde "† † " representa una porción de R4 unida a piperidin-1,3-diilo; cada R6 se selecciona independientemente de entre hidrógeno y -alquilo C1-C6; R7 es para con respecto a R4 y es una cualquiera de las Fórmulas (ii-1)-(ii-20):**Fórmula**
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos heteroatómicos útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
Los miembros de la familia de las cinasas dependientes de ciclina (CDK, por sus siglas en inglés) juegan papelesreguladores críticos en la proliferación. Única entre las CDK de mamífero, la CDK7 tiene actividades cinasa consolidadas, regulando tanto el ciclo celular como la transcripción. En el citosol, la CDK7 existe en forma de un 10 complejo heterotrimérico y se cree que funciona como una cinasa activadora de las CDK1/2 (CAK), mediante la cual se requiere la fosforilación de residuos conservados en las CDK1/2 por la CDK7 para conseguir actividad CDK catalítica completa y progresión del ciclo celular. En el núcleo, la CDK7 forma el núcleo cinasa del complejo ARN polimerasa (ARNP) II-factor de transcripción general y se carga fosforilando el dominio C-terminal (DCT) de la ARNP II, una etapa necesaria en la iniciación de la transcripción genética. Juntas, las dos funciones de la CDK7, es decir
15 CAK y fosforilación del DCT, promueven facetas críticas de la proliferación celular, el ciclo celular y la transcripción.
Se ha demostrado que la alteración de la fosforilación del DCT de la ARNP II afecta preferentemente a proteínas con semividas cortas, incluyendo las de la familia BCL-2 antiapoptótica. Las células cancerosas han demostrado la capacidad de eludir la señalización promuerte celular por medio de la sobrerregulación de los miembros de la familia
20 BCL-2. Por lo tanto, la inhibición de la actividad cinasa de la CDK7 humana es probable que derive en actividad antiproliferativa.
El descubrimiento de inhibidores selectivos de la CDK7 se ha visto obstaculizado por las grandes similitudes de secuencia y estructurales del dominio cinasa de los miembros de la familia CDK. Por lo tanto, hay una necesidad de
25 descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la CDK7 selectivos. Tales inhibidores de la CDK7 resultan prometedores como agentes terapéuticos para el tratamiento de LLC y otros cánceres.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
30 La presente invención proporciona inhibidores de las CDK, más particularmente inhibidores de la CDK7, CDK12 y CDK13, y en particular inhibidores de la CDK7 selectivos de Fórmula (I), y sales, solvatos, hidratos, tautómeros, estereoisómeros, derivados marcados isotópicamente y composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables. La presente invención proporciona además procedimientos de uso de los compuestos de la invención, y sales, solvatos, hidratos, tautómeros, estereoisómeros, derivados marcados isotópicamente y composiciones de los
35 mismos farmacéuticamente aceptables, para estudiar la inhibición de la CDK7 y otros miembros de la familia CDK, y para usar en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades asociadas a sobreexpresión y/o actividad aberrante de la CDK7 y otros miembros de la familia CDK. En ciertas formas de realización, los compuestos inventivos se usan para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas, (p. ej., cánceres (p. ej., leucemia, melanoma, mieloma múltiple), neoplasias benignas, angiogénesis, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias
40 y enfermedades autoinmunes) en un sujeto.
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I):
y sales, solvatos, hidratos, tautómeros, estereoisómeros y derivados marcados isotópicamente de los mismos, donde el anillo A, W, X, R1b, R2, R3, R4, R7, R8, m, n y subvariables de los mismos son como se definen en el presente documento.
50 En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero, estereoisómero o derivado marcado isotópicamente de los mismos farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen una cantidad
afección o uno o más síntomas de los mismos) descrito en el presente documento. En algunas formas de realización, «tratamiento», «tratar» y «tratando» requieren que se hayan desarrollado o se hayan observado signos
o síntomas de la enfermedad, trastorno o afección. En otras formas de realización, el tratamiento puede administrarse en ausencia de signos o síntomas de la enfermedad o afección. Por ejemplo, el tratamiento puede
5 administrarse a un individuo susceptible antes de la aparición de síntomas (p. ej., ante un historial de síntomas y/o ante factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede continuarse después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para retrasar o impedir la recurrencia.
Como se usan en el presente documento, los términos «afección», «enfermedad» y «trastorno» se usan 10 indistintamente.
Una «cantidad efectiva» de un compuesto de Fórmula (I) se refiere a una cantidad suficiente para obtener la respuesta biológica deseada, es decir, tratar la afección. Como comprenderán los expertos en esta materia, la cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) puede variar dependiendo de factores tales como el criterio de
15 valoración biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la afección que se está tratando, el modo de administración y la edad y salud del sujeto. Una cantidad efectiva abarca el tratamiento terapéutico y profiláctico. Por ejemplo, en el tratamiento del cáncer, una cantidad efectiva de un compuesto inventivo puede reducir la carga tumoral o detener el crecimiento o la propagación de un tumor.
20 Una «cantidad terapéuticamente efectiva» de un compuesto de Fórmula (I) es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una afección o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados a la afección. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una afección o para minimizar uno o más síntomas asociados a la afección. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto significa una
25 cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la afección. El término «cantidad terapéuticamente efectiva» puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita síntomas o causas de la afección o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
30 Una «cantidad profilácticamente efectiva» de un compuesto de Fórmula (I) es una cantidad suficiente para impedir una afección, o uno o más síntomas asociados a la afección, o impedir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la afección. El término «cantidad profilácticamente efectiva» puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o mejora la eficacia
35 profiláctica de otro agente profiláctico.
Una «enfermedad proliferativa» se refiere a una enfermedad que se produce debido a un crecimiento o propagación anómalos por multiplicación celular (Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, Reino Unido, 1990). Una enfermedad proliferativa puede estar asociada a: 1) la proliferación patológica 40 de células normalmente quiescentes; 2) la migración patológica de células desde su ubicación normal (p. ej., metástasis de células neoplásicas); 3) la expresión patológica de enzimas proteolíticas tales como las metaloproteinasas de matriz (p. ej., colagenasas, gelatinasas y elastasas); o 4) la angiogénesis patológica, como sucede en la retinopatía y la metástasis tumoral. Las enfermedades proliferativas ejemplares incluyen cánceres (es decir, neoplasias malignas), neoplasias benignas, angiogénesis, enfermedades inflamatorias, enfermedades
45 autoinflamatorias y enfermedades autoinmunes.
Los términos «neoplasia» y «tumor» se usan indistintamente en el presente documento y se refieren a una masa de tejido anómala donde el crecimiento de la masa supera, y no está coordinado con, el crecimiento de un tejido normal. Una neoplasia o tumor puede ser «benigna» o «maligna» dependiendo de las características siguientes: 50 grado de diferenciación celular (incluyendo morfología y funcionalidad), velocidad de crecimiento, invasión local y metástasis. Una «neoplasia benigna» generalmente está bien diferenciada, tiene un crecimiento característicamente más lento que una neoplasia maligna y permanece localizada en el sitio de origen. Además, una neoplasia benigna no tiene capacidad de infiltrarse, invadir o metastatizar a sitios distantes. Las neoplasias benignas ejemplares incluyen, pero no se limitan a, lipoma, condroma, adenomas, acrocordón, angiomas seniles, queratosis seborreica, 55 lentigos e hiperplasias sebáceas. En algunos casos, ciertos tumores «benignos» pueden dar lugar posteriormente a neoplasias malignas, que pueden ser consecuencia de cambios genéticos adicionales en una subpoblación de células neoplásicas del tumor, y estos tumores se denominan «neoplasias premalignas». Una neoplasia premaligna ejemplar es un teratoma. Por el contrario, una «neoplasia maligna» está en general pobremente diferenciada (anaplasia) y tiene un crecimiento característicamente rápido acompañado de infiltración progresiva, invasión y 60 destrucción del tejido circundante. Asimismo, una neoplasia maligna generalmente tiene capacidad de metastatizar a
como fiebre, erupción o tumefacción de las articulaciones. Estas enfermedades también conllevan riesgo de amiloidosis, una acumulación potencialmente fatal de una proteína sanguínea en órganos vitales. Las enfermedades autoinflamatorias incluyen, pero no se limitan a, fiebre mediterránea familiar (FMF), enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (EIMIN), síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral
5 (TNF) (TRAPS, por sus siglas en inglés), deficiencia de antagonista del receptor de interleucina-1 (DIRA) y enfermedad de Behçet.
El término «muestra biológica» se refiere a cualquier muestra, incluyendo muestras de tejido (tales como secciones de tejido y biopsias por aspiración de un tejido); muestras de células (p. ej., citologías (tales como frotis cervico10 vaginales o de sangre) o muestras de células obtenidas mediante microdisección); muestras de organismos enteros (tales como muestras de levaduras o bacterias); o fracciones, fragmentos u orgánulos de células (tales como los obtenidos lisando células y separando los componentes de las mismas mediante centrifugación o de otra manera). Otros ejemplos de muestras biológicas incluyen sangre, suero, orina, semen, materia fecal, fluido cerebroespinal, fluido intersticial, moco, lágrimas, sudor, pus, tejido biopsado (p. ej., obtenido mediante una biopsia quirúrgica o una
15 biopsia por aspiración), aspirados de pezón, leche, fluido vaginal, saliva, hisopos (tales como hisopos bucales) o cualquier material que contenga biomoléculas que proceda de una muestra biológica inicial. Las muestras biológicas también incluyen las muestras biológicas que son transgénicas, tales como oocitos, espermatozoides, blastocitos, embriones, fetos, células donantes o núcleos celulares transgénicos.
En un aspecto de la presente invención se proporcionan compuestos de Fórmula (I): 25
o una sal, solvato, hidrato, tautómero, estereoisómero o derivado marcado isotópicamente de los mismos farmacéuticamente aceptable, donde:
30 el anillo A es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido de una cualquiera de las Fórmulas (i-1)-(i-6):
donde:
cada caso de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8, V9, V10, V11, V12, V13, V14 y V15 es independientemente O, S, N, N(RA1), C o C(RA2);
cada caso de RA1 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, deuterio, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
5 cada caso de RA2 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORA2a, -N(RA2a)2 y -SRA2a, donde cada caso de RA2a se selecciona independientemente de entre hidrógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo
10 opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, o cualesquiera dos RA1, cualesquiera dos RA2 o un RA1 y un RA2 se juntan para formar un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o
15 heteroarilo opcionalmente sustituido; cada X es N; W es C(R1a); cada R1a y R1b se selecciona independientemente de entre hidrógeno, deuterio, halógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
20 opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -ORB1a, -N(RB1a)2 y -SRB1a, donde cada caso de RB1a se selecciona independientemente de entre hidrógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo
25 opcionalmente sustituido, o R1a y R1b se juntan para formar un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 se selecciona de entre -NH- y -NH-CH2-**, donde «**» representa una porción de R2 unida a piperidin1,3-diilo;
30 R4 es -C(O)-, ††-C(O)-NH o -CH2-, donde «††» representa una porción de R4 unida a piperidin-1,3-diilo; cada R6 se selecciona independientemente de entre hidrógeno y -alquilo C1-C6; R7 es para con respecto a R4 y es una cualquiera de las Fórmulas (ii-1)-(ii-20):
donde:
5 L3 es un enlace, un alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o un alquenileno o alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido, donde una o más unidades de metileno del alquileno, alquenileno o alquinileno están opcionalmente e independientemente sustituidas con -O-, -S- o -N(R6)-; L4 es un enlace, un alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o un alquenileno o alquinileno C2-C4
10 opcionalmente sustituido;
RE1
se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -CH2ORE1a, -CH2N(RE1a)2, -CH2SRE1a, -ORE1a, -N(RE1a)2, -Si(RE1a)3 y -SRE1a, donde cada caso de RE1a
15 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido,
o dos grupos RE1a se juntan para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
RE2
se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido,
20 alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -CH2ORE2a, -CH2N(RE2a)2, -CH2SRE2a, -ORE2a, -N(RE2a)2 y -SRE2a, donde cada caso de RE2a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido,
25 heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido,
o dos grupos RE2a se juntan para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
RE3
se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido,
alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,
30 CN, -CH2ORE3a, -CH2N(RE3a)2, -CH2SRE3a, -ORE3a, -N(RE3a)2 y -SRE3a, donde cada caso de RE3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido,
o dos grupos RE3a se juntan para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
35 opcionalmente, RE1 y RE3, o RE2 y RE3, o RE1 y RE2 se juntan para formar un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; RE4 es un grupo saliente;
RE5
se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, 40 heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -CH2ORE5a, -CH2N(RE5a)2, -CH2SRE5a, -ORE5a, -N(RE5a)2 y -SRE5a, donde cada caso de RE5a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido,
45 o dos grupos RE5a se juntan para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
Y es O, S o NRE6, donde RE6 es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; a es 1 o 2; z es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
5 cada caso de R8, si está presente, se selecciona independientemente de entre deuterio, halógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORD1, -N(RD1)2 y -SRD1, donde cada caso de RD1 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo
10 opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R8 se juntan para formar un anillo carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
15 m es 0, 1, 2, 3 o 4; y n es 0.
En ciertas formas de realización, se proporcionan en la presente invención compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
20 En ciertas formas de realización, no más de tres de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en O, S, N y N(RA1).
En ciertas formas de realización, dos de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 se seleccionan cada uno
25 independientemente del grupo que consiste en N y N(RA1) y el resto de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 son cada uno independientemente C o C(RA2). En un aspecto de estas formas de realización, uno de V1, V2 o V3 es N(RA1); uno de V1, V2 o V3 es C; uno de V1, V2 y V3 es C(RA2); uno de V4, V5, V6 o V7 es N, el resto de V4, V5, V6 y V7 son C(RA2) y V8 y V9 son C.
30 En ciertas formas de realización, uno de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 es N o N(RA1) y el resto de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8 y V9 son cada uno independientemente C o C(RA2). En un aspecto de estas formas de realización, uno de V1, V2 o V3 es N(RA1); uno de V1, V2 o V3 es C; uno de V1, V2 y V3 es C(RA2); cada uno de V4, V5, V6 y V7 son C(RA2) y V8 y V9 son C.
35 En ciertas formas de realización, el anillo A es
anillo A es
En ciertas formas de realización, el anillo A es
anillo A es
En ciertas formas de realización, cada RA1 se selecciona independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-6; En ciertas formas de realización, todos los casos de RA1 son hidrógeno.
5 En ciertas formas de realización, cada RA2 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de estas formas de realización, todos los casos de RA2 son hidrógeno.
En ciertas formas de realización, R1a se selecciona de entre hidrógeno, halo, -OH, -alquilo C1-C3, -alquilo C1-C3
10 sustituido con halo, -O-alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3 sustituido con halo, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C3), -N(alquilo C1-C3)2 y cicloalquilo C3-C6. En un aspecto de estas formas de realización, R1ase selecciona de entre halo, -CN y alquilo C1-C3. En un aspecto más específico de estas formas de realización, R1ase selecciona de entre cloro, -CN y -CH3. En un aspecto aún más específico de estas formas de realización, R1a es cloro.
15 En ciertas formas de realización, R1b se selecciona de entre hidrógeno, halo, -OH, -alquilo C1-C3, -alquilo C1-C3 sustituido con halo, -O-alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3 sustituido con halo, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-C3) y -N(alquilo C1-C3)2. En un aspecto de estas formas de realización, R1b es hidrógeno.
En ciertas formas de realización, R2 es -NH-.
20 En ciertas formas de realización, R4 es -C(O)- o ††-C(O)-NH-, donde «††» representa una porción de R4 unida a piperidin-1,3-diilo. En otro aspecto específico de estas formas de realización, R4 es-(CH2)-.
R3 está ausente (es decir, n es 0).
25 En ciertas formas de realización, cada R6 presente en un compuesto de Fórmula (I) se selecciona de entre hidrógeno y -CH3. En un aspecto más específico de estas formas de realización, R6 es hidrógeno.
En ciertas formas de realización, R7 comprende L3 y L3 es -NRL3a-. En un aspecto más específico de estas formas de 30 realización, R7 comprende L3 y L3 es -NH-. En otro aspecto de estas formas de realización, R7 comprende Y e Y es =
O. En otro aspecto más de estas formas de realización, R7 comprende al menos uno de RE1, RE2 y RE3, y uno de los RE1, RE2 o RE3 que está presente es -CH2N(RE1a)2. En un aspecto más específico de estas formas de realización, R7 comprende al menos uno de RE1, RE2 y RE3; uno de los RE1, RE2 o RE3 que está presente es -CH2N(RE1a)2; y cada RE1a es independientemente un alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, o los dos RE1a se toman junto con el átomo
35 de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido o
aceite incoloro.
Se añadió Pd/C al 10 % (60 mg) a una solución desgasificada de 2,2-dimetilpropionato de p-{[3(benciloxicarbonilamino)-1-piperidil]carbonil}fenilamino (765 mg, 1,69 mmol) en MeOH (25 mL). La mezcla se agitó 1 h en H2 (1 atm) antes de ser filtrada sobre Celite® (MeOH). Los volátiles se eliminaron a presión reducida para
10 proporcionar el compuesto del título (510 mg, 1,60 mmol, 94,7 %) en forma de un sólido blanco que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
15
Se calentó una suspensión de 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (0,524 g, 1,3 mmol), 4-(3aminopiperidina-1-carbonil)fenilcarbamato de terc-butilo (414 mg, 1,3 mmol) y DIPEA (452 uL, 2,59 mmol) en NMP
20 (5 mL) a 140 °C (mW) durante 20 min. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc (20 mL), se lavó con NaHCO3 sat. (5 mL), salmuera (5 mL), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en SiO2 (gradiente del 35 al 100 % de Hex/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (570 mg, 0,83 mmol, 64 %) en forma de un sólido blanco.
25 (4-aminofenil)(3-(5-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il)metanona
Se trató una solución de 4-(3-(5-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1
30 carbonil)fenilcarbamato de terc-butilo (570 mg, 0,829 mmol) en DCM (5 mL) con TFA (2 mL). La mezcla se agitó 30 min a ta antes de ser concentrada a presión reducida y diluida con DCM (10 mL), lavada con NaHCO3 sat. (5 mL), secada (MgSO4), filtrada y concentrada a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (461 mg, 0,785 mmol, 95 %) en forma de sólido blanco.
Se añadió lentamente una solución de 74 mg/mL de cloruro de (E)-4-bromobut-2-enoilo en DCM (256 uL, 0,102mmol) a una solución a -60 °C de (4-aminofenil)(3-(5-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2
5 ilamino)piperidin-1-il)metanona (60 mg, 0,102 mmol) y DIPEA (53 ul, 0,310 mmol) en DMF (1 mL). Tras 30 min a -60 ºC, se añadió una solución de dimetilamina 2 M en THF (60 uL, 0,120 mmol) y la mezcla resultante se calentó a temp. ambiente y se agitó durante 1 h. La solución se diluyó con CHCl3 (25 ml), se lavó con agua (5 mL), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (71 mg, 0,102 mmol), 100 %) en forma de un sólido amarillento que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
10
(E)-N-(4-(3-(5-cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carbonil)fenil)-4-dimetilamino)but-2
15 Se calentó una solución de (E)-N-(4-(3-(5-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidina-1carbonil)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (71 mg, 0,102 mmol) en dioxano (2 mL) y NaOH 5 M (500 uL, 2,55 mmol) 3 h a 75 °C. La mezcla enfriada se diluyó con DCM (10 mL), se lavó con agua (3 mL), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla se purificó mediante cromatografía líquida en fase reversa (C18,
20 agua/ACN, gradiente del 20 al 100 %) para proporcionar el Compuesto 100 (5 mg, 0,009 mmol, 10 %) en forma de un sólido blanco tras la liofilización. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 11,87 (s, 1H); 10,42-10,02 (m, 2H); 8,82-8,59 (m, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 7,87-7,59 (m, 2H); 7,49 (t, J = 19,2 Hz, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,27-7,04 (m, 2H); 6,80 (dt, J = 15,7, 12,9 Hz, 2H); 6,30 (d, J = 16,3 Hz, 2H); 4,19-3,66 (m, 4H); 3,87 (s, 1H); 3,10 (d, J = 5,9 Hz, 2H); 2,21 (s, 3H); 2,14-2,03 (m, 1H); 1,80-1,63 (m, 1H); 1,59 (m, 1H); EM (m/z): 558,66 [M+1]+.
30
Se calentó una solución de 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (300 mg, 0,74 mmol),1-Boc-3(aminometil)piperidina (159 mg, 0,74 mmol) y diisopropiletilamina (0,13 mL, 0,74 mmol) en NMP (2,0 mL) 25 min a
35 135 °C (mW). La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL), se lavó con agua (3 x 5 mL), salmuera (5 mL), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en SiO2 (gradiente del 0 al 15 % de DCM/EtOAc) y proporcionó el compuesto del título (355 mg, 0,67 mmol, 85 %) en forma de un sólido blanco.
Se añadió ácido trifluoroacético (0,93 mL, 12,2 mmol) a una solución en agitación de 3-((5-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (355 mg, 0,67 mmol) en DCM (2,7 mL) a
5 0 °C. La solución resultante se agitó 1 h a ta, se concentró a presión reducida y se diluyó con DCM (20 mL) y NaHCO3 sat (10 mL). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (324 g, 0,67 mmol, 100 %) en forma de una espuma amarilla que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
10
de terc-butilo
15 Se agitó durante la noche a ta una solución de 5-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)-N-(piperidin-3-ilmetil)pirimidin2-amina (273 mg, 0,57 mmol), ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)benzoico (134 mg, 0,57 mmol), HBTU (644 mg, 1,7 mmol) y diisopropiletilamina (0,30 mL, 1,70 mmol) en DCM (2,5 mL). La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
20
25 Se trató una solución de 4-(3-((5-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)metil)piperidina-1carbonil)fenilcarbamato de terc-butilo bruto (349 mg, 0,498 mmol) en DCM (5 mL) con TFA (381 uL, 4,98 mmol) y se agitó durante la noche a ta. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con tolueno (5 mL) y se concentró nuevamente a presión reducida. El mismo procedimiento se repitió tres veces y proporcionó el compuesto del título
30 en forma de una espuma naranja pálido que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Se calentó una solución de trifluoroacetato de (4-aminofenil)(3-((5-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2ilamino)metil)piperidin-1-il)metanona (356 mg, 0,498 mmol) y NaOH 5 M(1,49 mL, 7,47 mmol) en dioxano (8,0 mL)
3,5 h a 70 °C. La mezcla enfriada se diluyó con DCM/MeOH 10/1 (15 mL) y se lavó con agua (5 mL). La capa de agua se extrajo con DCM/MeOH 10:1 (3 x 10 mL) y las orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase reversa (gradiente del 15 al 60 % de H2O/ACN + ácido fórmico al 0,1 %) y proporcionó el compuesto del título (219 mg, 0,48 mmol, 83 % a lo largo
5 de 3 etapas) en forma de un sólido blanco.
Se añadió una solución de 55,6 mg/mL de cloruro de (E)-4-bromobut-2-enoilo (547 uL, 0,401 mmol) en THF a una solución fría (-60 °C) de (4-aminofenil)(3-((5-cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)metanona (185 mg, 0,401 mmol) y DIPEA (210 µL, 1,20 mmol) en THF (2,5 mL). Tras 1,5 h a (-60 °C), se añadió una solución 15 2 M de dimetilamina en THF (802 uL, 1,61 mmol) y la mezcla se agitó 24 h a -30 °C. Se añadió NMP (2 mL), seguido de eliminación del THF a presión reducida. El residuo se purifico mediante cromatografía en fase reversa (HCOOH al 0,1 %, gradiente del 15 al 60 % de H2O/ACN) y proporcionó el Compuesto 101 (53 mg, 0,093 mmol, 23 %) en forma de un sólido amarillo claro tras la liofilización. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 11,83 (s, 1H); 10,20 (s, 1H); 8,56 (br s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 7,72-7,55 (m, 2H); 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 7,38-6,97 (m, 4H); 6,74 (dd, J = 13,6, 7,4
20 Hz, 1H); 6,28 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 4,46 (br s, 1H); 4,15 (br s, 1H); 3,16 (d, J = 4,3 Hz, 2H); 3,04-2,86 (m, 2H); 2,742,56 (m, 1H); 2,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 2,25 (s, 6H); 2,03-1,81 (m, 2H); 1,76-1,59 (m, 1H); 1,46-1,22 (m, 2H); EM (m/z): 572,65 [M+1]+.
Ejemplo 3. Síntesis de (E)-3-((5-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-N-(4-(425 (dimetilamino)but-2-enamido)fenil)piperidina-1-carboxamida (Compuesto 102)
30 Se añadió 3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 1,0 equiv) y diisopropiletilamina (129 mg, 1,0 equiv) a una solución de 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (402 mg) en 1,2-dimetoxilmetanol. La solución se calentó durante 2 h a 120 °C. La solución enfriada se diluyó con 100 mL de CHCl3 y i-PrOH(4:1) y, a continuación, se lavó con agua. Tras eliminar el disolvente, el producto bruto se disolvió en 10 mL de CHCl3 y se
35 trató con 5 mL de TFA. Tras agitar durante 30 min a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía en gel de sílice con CH2Cl2/metanol (10:1) para dar el producto (350 mg, 76 %).
Se añadió 1-isocianato-4-nitrobenceno (123 mg, 1,0 equiv) a una solución agitada de la 5-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)1H-indol-3-il)-N-(piperidin-3-il)pirimidin-2-amina (350 mg) en 10 mL de CH2Cl2 a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante 45 cromatografía en columna por desorción súbita con CH2Cl2/metanol (10:1) para proporcionar el compuesto del título
(375 mg, 80 %).
El nitrocompuesto (375 mg) se suspendió en 30 mL de acetato de etilo/metanol (5:1) y se trató con SnCl2 (280 mg, 2,5 equiv). Tras agitar durante 2 h a 80 ºC, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y, a continuación, se extrajo la fase
10 acuosa con 100 mL de cloroformo y 2-propanol (4:1). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna por desorción súbita con CH2Cl2/metanol (10:1) para proporcionar el compuesto del título (210 mg, 60 %).
20 Se añadió diisopropiletilamina (13 mg, 1,0 equiv) a la solución de la anilina (60 mg) en 10 mL de acetonitrilo. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y, a continuación, se trató con cloruro de 4-clorobut-2-enoilo (54 mg, 3,0 equiv) en CH2Cl2. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0 ºC y, a continuación, se trató con una solución de dimetilamina en THF. A continuación, se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agitó durante 1 h y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante CLAR preparativa. A
25 continuación, el producto resultante se disolvió en 5 mL de 1,4-dioxano y 5 mL de NaOH 1 M. Se dejó que la solución se agitara a temperatura ambiente durante 2 h y, a continuación, se añadieron 5 mL de HCl 1 M. A continuación, se diluyó la solución con 30 mL de cloroformo y 2-propanol (4:1), seguida de lavado de la capa orgánica con agua. La eliminación del disolvente proporcionó el producto bruto, que se purificó mediante CLAR para dar el producto final Compuesto 102 (25 mg, 43 %). EM (m/z): 573 [M+1]+.
35
Se disolvió 3-(2,5-dicloropirimidina-4-il)-1-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (403 mg, 1,0 mmol) y 3-aminopiperidina-1carboxilato de (R)-terc-butilo (400 mg, 2,0 equiv) en NMP (5 mL). Tras calentar a 80 ºC durante 3 horas, la solución
40 se enfrió a temperatura ambiente y, a continuación, se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La solución resultante se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. Tras secar con MgSO4, se eliminó el disolvente y se obtuvo el producto mediante cromatografía por desorción súbita con diclorometano/metanol (10:1) como eluyente. (397,0 mg, rendimiento 70 %) EM (m/z): 568 [M+1]+.
Se disolvió 3-((5-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en 4 mL de diclorometano y 2 mL de ácido trifluoroacético. El disolvente se eliminó con presión reducida para dar el 5 producto bruto que se usó en la etapa siguiente directamente.
(R)-(3-((5-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)(4-nitrofenil)metanona
10 Se añadió cloruro de benzoilo (22,0 mg, 1,2 equiv) a una solución de piridina de la amina libre (47,0 mg, 0,1 mmol). Tras agitar durante 2 horas a 80 ºC, se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto bruto mediante CLAR para dar el producto puro como una sal del TFA. (52 mg, 80 %) EM (m/z): 617 [M+1]+.
El nitrocompuesto (52 mg, 0,080 mmol) se suspendió en acetato de etilo/metanol (5:1, vol/vol, 10 mL) y la
20 suspensión resultante se trató con SnCl2(40 mg, 2,5 equiv). Tras agitar durante 2 horas a 80 ºC, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y, a continuación, se vertió en una solución saturada de NaHCO3 (10 mL). La mezcla se agitó durante 10 minutos y, a continuación, se extrajo con cloroformo/2-propanol (4:1, vol/vol, 50 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante CLAR para proporcionar el
25 producto (32 mg, 61 %). EM (m/z): 587 [M+1]+.
(R,E)-N-(4-(3-((5-cloro-4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)piperidina-1-carbonil)fenil)-4
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (40 uL) y cloruro de (E)-4-bromobut-2-enoilo (40 mg, 2,0 equiv) en diclorometano (1 mL) a 0 °C gota a gota a una solución de la amina libre (60 mg, 0,11 mmol) en acetonitrilo (5 mL). Tras agitar durante 5 minutos, se añadió dimetilamina (1 M en THF, 2 mL) y se dejó que la solución se agitara a temperatura
35 ambiente durante 2 horas. A continuación, se eliminó el disolvente y se purificó el producto bruto mediante CLAR para dar el producto (58 mg, 82 %). EM (m/z): 698 [M+1]+.
enamida
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural I:
imagen1 o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómerodel mismo farmacéuticamente aceptable, donde: el anillo A es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido de una cualquiera de las Fórmulas (i-1)-(i-6):imagen2 donde:15 cada caso de V1, V2, V3, V4, V5, V6, V7, V8, V9, V10, V11, V12, V13, V14 y V15 es independientemente O, S, N, N(RA1), C o C(RA2); cada caso de RA1 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, deuterio, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente20 sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; cada caso de RA2 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, deuterio, halógeno, -CN, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo25 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORA2a, -N(RA2a)2 y -SRA2a, donde cada caso de RA2a se selecciona independientemente de entre hidrógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, o30 cualesquiera dos RA1, cualesquiera dos RA2 o un RA1 y un RA2 se juntan para formar un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada X es N; W es C(R1a);35 cada R1a y R1b se selecciona independientemente de entre hidrógeno, deuterio, halógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -ORB1a, -N(RB1a)2 y -SRB1a, donde cada caso de RB1a se selecciona independientemente de entre hidrógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo40 opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbocicliloopcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, o R1a y R1b se juntan para formar un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;5 R2 se selecciona de entre -NH- y -NH-CH2-**, donde «**» representa una porción de R2 unida a piperidin1,3-diilo; R4 es -C(O)-, ††-C(O)-NH o -CH2-, donde «††» representa una porción de R4 unida a piperidin-1,3-diilo; cada R6 se selecciona independientemente de entre hidrógeno y -alquilo C1-C6; R7 es para con respecto a R4 y es una cualquiera de las Fórmulas (ii-1)-(ii-20):10imagen3 donde:20 L3 es un enlace, un alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o un alquenileno o alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido, donde una o más unidades de metileno del alquileno, alquenileno o alquinileno están opcionalmente e independientemente sustituidas con -O-, -S- o -N(R6)-; L4 es un enlace, un alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o un alquenileno o alquinileno C2-C425 opcionalmente sustituido;RE1se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -CH2ORE1a, -CH2N(RE1a)2, -CH2SRE1a, -ORE1a, -N(RE1a)2, -Si(RE1a)3 y -SRE1a, donde cada caso de RE1a30 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido,alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido,o dos grupos RE1a se juntan para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;RE2se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido,5 alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -CH2ORE2a, -CH2N(RE2a)2, -CH2SRE2a, -ORE2a, -N(RE2a)2 y -SRE2a, donde cada caso de RE2a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido,10 heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido,o dos grupos RE2a se juntan para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;RE3se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido,alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido,heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,15 CN, -CH2ORE3a, -CH2N(RE3a)2, -CH2SRE3a, -ORE3a, -N(RE3a)2 y -SRE3a, donde cada caso de RE3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido,o dos grupos RE3a se juntan para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;20 opcionalmente, RE1 y RE3, o RE2 y RE3, o RE1 y RE2 se juntan para formar un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; RE4 es un grupo saliente;RE5se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, 25 heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -CH2ORE5a, -CH2N(RE5a)2, -CH2SRE5a, -ORE5a, -N(RE5a)2 y -SRE5a, donde cada caso de RE5a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido,30 o dos grupos RE5a se juntan para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; Y es O, S o NRE6, donde RE6 es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido o un grupo protector de nitrógeno; a es 1 o 2; z es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; cada caso de R8, si está presente, se selecciona independientemente de entre deuterio, halógeno, acilo35 opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORD1, -N(RD1)2 y -SRD1, donde cada caso de RD1 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo40 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R8 se juntan para formar un anillo carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; m es 0, 1, 2, 3 o 4; y45 n es 0. - 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde el anillo A se selecciona de entre
imagen4 imagen5 imagen6 y preferiblemente donde el anillo A es - 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde cada R1a es cloro y/o donde cada R1b es hidrógeno.
- 5 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde cada R6 es hidrógeno.
- 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R7 tiene la fórmula (ii-1), preferiblemente donde R7 es 4-dimetilaminobut-2-enamido.
- 10 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde m es 0 o 1.
- 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R8, si está presente, es alquilo opcionalmente sustituido, preferiblemente donde R8 es metilo.
- 15 8. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es- NH-.
- 9. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 se selecciona de entre 4-dimetilaminobut-2-enamido, 4morfolin-4-ilbut-2-enamido, 4-pirrolidin-1-ilbut-2-enamido, 4-1H-imidazo-1-ilbut-2-enamido, 4-(4-metilpiperazin-1il)but-2-enamido, 4-(2-hidroxietil)(metil)aminobut-2-enamido, 4-dimetilaminobut-2-enamido, 4-dimetilaminobut-220 enamido, 4-dimetilaminobut-2-enamido y 4-dimetilaminobut-2-enamido, preferiblemente donde R4 es 4dimetilaminobut-2-enamido.
- 10. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de entre uno cualquiera de:
imagen7 imagen8 imagen9 imagen10
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