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CN101774941A - 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法 - Google Patents

2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法 Download PDF

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CN101774941A
CN101774941A CN200910045210A CN200910045210A CN101774941A CN 101774941 A CN101774941 A CN 101774941A CN 200910045210 A CN200910045210 A CN 200910045210A CN 200910045210 A CN200910045210 A CN 200910045210A CN 101774941 A CN101774941 A CN 101774941A
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propionic acid
biphenyl propionic
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acyl amino
splitting
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朱国良
杨利军
林迎
应杰
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Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
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Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其反应方程式见下，其中，R1是烷基类基团、苯基或含取代基的苯基；R2是甲基或具有以下结构的基团：；R3，R4是H或烷基类基团；R5是烷基类基团。较佳地，烷基类基团是甲基、乙基、丙基或异丙基；含取代基的苯基是对氯苯基，本发明路线短，操作简便，试剂选择性高，试剂简单易得，生产成本低，产物纯度高，适合于大规模工业化生产，具有较大的经济效益和社会效益。

Description

2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法
技术领域
本发明涉及化合物制备及拆分技术领域，更具体地，涉及一种联苯丙氨酸衍生物制备及拆分技术领域，特别是指2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法。
背景技术
2-酰基氨基-3-联苯基丙酸，英文名：2-acylamino-3-biphenyl-propanoic acid，结构式如式III所示：
Figure G2009100452101D0000011
它是一种化学中间体，在化学和医药领域具有十分广泛的用途。
其物质在文献(文献1)：黄体激素释放因子类似物及修正位置(Analogs of luteinizinghormone-releasing hormone with modification in position，Yabe，Yuichiro等人，Chemical& Pharmaceutical Bulletin，(1976)，24(12)，3149-57)中有报导。并且，此文献对2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备也进行了报道，具体路线如下：
第一步
Figure G2009100452101D0000012
第二步
Figure G2009100452101D0000013
此路线存在的缺点为：由2-乙酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸合成2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸，在第一步的反应中，由于所用试剂选择性不高，使得合成目标产物需要两个步骤(乙酰基先去除后又加上)，所用到的试剂较多，生产成本较高。
2-酰基氨基-3-联苯基丙酸通过拆分可以得到手性的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸，而S-2-酰基氨基-3-联苯基丙酸是合成一些新药的关键中间体。目前未见对拆分后产物的报导。
在文献1中描述了对所得2-乙酰氨基-3-联苯基丙酸的拆分过程，具体路线如下：
在这一步拆分反应中，同样地，由于拆分试剂选择性不高，使得乙酰氨基发生了水解反应而去除掉了；而且使用酶作为拆分试剂，成本较高。
发明内容
本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及全新的拆分方法，该方法路线短，操作简便，试剂选择性高，试剂简单易得，生产成本低，产物纯度高，适合于大规模工业化生产，具有较大的经济效益和社会效益。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
该2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure G2009100452101D0000031
其中，R1可以是烷基类基团、苯基或含取代基的苯基；
R2可以是甲基或具有以下结构的基团：
R3、R4可以为H或烷基类基团；R5可以为烷基类基团。
较佳地，所述烷基类基团优选甲基、乙基、丙基或异丙基；所述含取代基的苯基优选对氯苯基。
更佳地，R3、R4的烷基类基团优选甲基、乙基。
较佳地，在步骤a中，加热所达到的温度为80℃～250℃。
较佳地，在步骤a中，式IV所示化合物在加热的条件下，还可以在溶剂(溶剂1)中进行反应，获得所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸。
较佳地，在步骤a中，所述溶剂1是水、甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
较佳地，在步骤a中，所述溶剂1的投料量(质量)为所述式IV所示化合物的0～50倍。
较佳地，在步骤a中，使用所述溶剂1时的反应温度为回流温度。
较佳地，在步骤a中，反应时间为2～48小时。
较佳地，在步骤b中，所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸与式Va或Vb所示化合物在溶剂(溶剂2)中，并在一定温度下进行反应后制得所示产物IIa或IIb的粗湿品，然后继续添加溶剂在一定温度下(溶剂2，此时所加溶剂与制备所述粗湿品所加溶剂可以不一致)进行结晶，最终获得所述式IIa或IIb所示化合物的固体(结晶的作用：使得产物手性纯度高)。
较佳地，在步骤b中，所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸：所述式Va或Vb所示化合物的投料摩尔配比为1.0∶(0.5～3.0)。
较佳地，在步骤b中，所述溶剂2可以为甲醇、乙醇、异丙醇或它们各自的水溶液。
较佳地，在步骤b制备所述式IIa或IIb所示化合物粗湿品的过程中，所述溶剂2的质量用量为所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸投料质量的10～50倍。
较佳地，在步骤b中，制备所述式IIa或IIb所示化合物粗湿品过程的反应温度为：-10℃～40℃。
较佳地，在步骤b中，采用结晶方法获得所述式IIa或IIb所示化合物的固体时，结晶温度为0～40℃。
较佳地，在步骤c中，加入酸性试剂，可以用于游离式Va或Vb所示拆分剂，使得产物式Ia或Ib所示化合物纯度高。
较佳地，在步骤c中，所述酸性试剂可以是盐酸、硫酸、磷酸、草酸、柠檬酸、甲酸或乙酸。
较佳地，在步骤c中，所述式IIa或IIb所示化合物：所述酸性试剂的投料摩尔比为：1.0∶(1.0～4.0)。
更佳地，在步骤c中，所述式IIa或IIb所示化合物在所述酸性试剂存在的条件下，在溶剂(溶剂3)中进行反应，获得式Ia或Ib所示化合物。
较佳地，在步骤c中，所述溶剂3可以为水、甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。
较佳地，在步骤c中，所述溶剂3的质量用量是所述式IIa或IIb所示化合物的2～20倍。
较佳地，在步骤c中，反应温度为10℃～95℃，反应时间为10分钟～5小时。
本发明的有益效果具体为：由2-酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸合成2-酰基氨基-3-联苯基丙酸，只需一步即可完成，所用反应条件选择性高，反应路线短，操作简便；试剂少且简单易得，生产成本低，收率高；2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的拆分过程中，使用化学方法进行拆分，生产成本低，周期短，可得到期望的D或L型异构体产物，并且所得产物纯度高，适合大规模工艺生产，具有较大的经济效益和社会效益。
具体实施方式
为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。
实施例中2-酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸的合成方法参照以下文献：黄体激素释放因子类似物及修正位置(Analogs of luteinizing hormone-releasing hormone withmodification in position，Yabe，Yuichiro等人，Chemical & Pharmaceutical Bulletin，(1976)，24(12)，3149-57)。
另外，在整个反应过程中，2-酰基氨基-3-联苯基丙酸中的取代基R1自始至终不参与反应，拆分过程中是所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸与拆分剂(式Va或Vb所示化合物)成盐反应，只要所述R1不为羧基都不会影响反应。本发明中，反应条件温和，2-酰基氨基-3-联苯基丙酸中的酰胺基NH-C(O)-R1不会发生水解，而上述文献中2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的合成及拆分过程中酰胺基分别是在浓盐酸回流和氢氧化钠/酶催化下(反应条件较为剧烈)才进行水解的。
实施例1(2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
向干净的反应瓶中投入40g的2-乙酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸，加入水1000ml于回流温度下保温48小时，HPLC检测反应结束，冷却至室温抽滤，并在90～100℃常压烘箱干燥，烘干后得2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸31.1g，收率89.9％。
实施例2(2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸的制备)
取20g的2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸置于105℃常压烘箱干燥12小时，HPLC检测反应结束，得干品产物2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸16.4g，收率94.8％。
实施例3(2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
向干净的反应瓶中投入20g的2-乙酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸，加入二甲苯100ml加热于回流温度下保温3小时，HPLC检测反应结束，冷却至室温抽滤，并在90～100℃常压烘箱干燥，烘干后得2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸15.6g，收率90.2％。
实施例4(2-(N-苯基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸的制备)
向干净的反应瓶中投入40g的2-(N-苯基甲酰基)氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)2100ml于回流温度下保温40小时，HPLC检测反应结束，冷却至室温抽滤，并在90～100℃常压烘箱干燥，烘干后得2-(N-苯基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸32.8g，收率92.8％。
实施例5(2-(N-异丙基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸的制备)
向干净的反应瓶中投入20g的(2-(N-异丙基甲酰基)氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸，加入1，3-二氯苯200ml加热于回流温度下保温25小时，HPLC检测反应结束，冷却至室温抽滤，并在90～100℃常压烘箱干燥，烘干后得(2-(N-异丙基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸16.3g，收率94.2％。
实施例6(2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
向干净的反应瓶中投入20g的2-丙酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸，加入硝基苯100ml加热于回流温度下保温2小时，HPLC检测反应结束，冷却至室温抽滤，并在90～100℃常压烘箱干燥，烘干后得2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸15.8g，收率92.1％。
实施例7(2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
向干净的反应瓶中投入20g的2-丁酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸，加入1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)100ml加热于回流温度下保温15小时，HPLC检测反应结束，冷却至室温抽滤，并在90～100℃常压烘箱干燥，烘干后得2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸16.0g，收率93.5％。
实施例8(2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
向干净的反应瓶中投入40g的2-乙酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸，加入乙苯5ml于80℃保温48小时，HPLC检测反应结束，冷却至室温抽滤，并在90～100℃常压烘箱干燥，烘干后得2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸30.5g，收率87.6％。
实施例9(2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
取20g的2-丁酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸置于165℃常压烘箱干燥18小时，HPLC检测反应结束，得干品产物2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸14.3g，收率90.3％。
实施例10(2-(N-苯基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸的制备)
取20g的2-(N-苯基甲酰基)氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸置于80℃常压烘箱干燥12小时，HPLC检测反应结束，得干品产物2-(N-苯基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸12.7g，收率91.7％。
实施例11(2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
取20g的2-丙酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸置于250℃常压烘箱干燥12小时，HPLC检测反应结束，得干品产物2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸15.4g，收率89.8％。
以上实施例所得产物用做后续步骤(步骤b)的反应物。
实施例12((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入乙醇300ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入S-1-苯乙胺4g，缓慢冷却至10℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐的粗湿品；
(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至0℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物5.7g，收率39.9％。
实施例13((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基酸-(S)-1-苯乙胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入甲醇300ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入S-1-苯乙胺3g，缓慢冷却至30℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐的粗湿品；
(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入甲醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至30℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物5.5g，收率38.5％。
实施例14((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐的制备)
在干净反应瓶中投入乙醇300ml，自来水30ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入S-1-苯乙胺3g，缓慢冷却至35℃，保温1小时，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐的粗湿品；
(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至35℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物5.8g，收率40.6％。
实施例15((L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-1-苯乙胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入乙醇634ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入R-1-苯乙胺12.7g，缓慢冷却至15℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-1-苯乙胺盐的粗湿品；
(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-1-苯乙胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入甲醇200ml，升温至回流，再缓慢冷却至20℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物6.0g，收率42.0％。
实施例16((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基酸-(S)-2-氨基-2-苯基-乙酰胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入甲醇380ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入S-2-氨基-2-苯基-乙酰胺9.2g，缓慢冷却至40℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-2-氨基-2-苯基-乙酰胺盐的粗湿品；
(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-2-氨基-2-苯基-乙酰胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至30℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物5.7g，收率39.8％。
实施例17((L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺盐的制备)
在干净反应瓶中投入异丙醇127ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入R-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺2.9g，缓慢冷却至-10℃，保温1小时，抽滤，得产物(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺盐的粗湿品；
(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至40℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物6.1g，收率42.7％。
实施例18((L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入乙醇400ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入R-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺5g，缓慢冷却至25℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺盐的粗湿品；
(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至0℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物4.9g，收率38.7％。
实施例19((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸乙酯胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入异丙醇300ml，自来水100ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入S-氨基-苯基-乙酸乙酯3.5g，缓慢冷却至0℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸乙酯胺盐的粗湿品；
(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸乙酯胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入甲醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至30℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物5.6g，收率39.0％。
实施例20((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸甲酯胺盐的制备)
在干净反应瓶中投入甲醇300ml，自来水30ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入S-氨基-苯基-乙酸甲酯10g，缓慢冷却至-5℃，保温1小时，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸甲酯胺盐的粗湿品；
(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸甲酯胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至35℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物6.0g，收率41.5％。
实施例21((L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-乙酸异丙酯胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入乙醇300ml，2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入R-氨基-苯基-乙酸异丙酯15g，缓慢冷却至20℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-乙酸异丙酯胺盐的粗湿品；
(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-乙酸异丙酯胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至20℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物5.2g，收率36.5％。
实施例22((L)-2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入乙醇400ml，2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入R-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺5g，缓慢冷却至25℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(L)-2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺盐的粗湿品；
(L)-2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至0℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物4.8g，收率32.7％。
实施例23((D)-2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸乙酯胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入异丙醇300ml，自来水100ml，2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入S-氨基-苯基-乙酸乙酯3.5g，缓慢冷却至0℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(D)-2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸乙酯胺盐的粗湿品；
(D)-2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸乙酯胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入甲醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至30℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物4.3g，收率31.5％。
实施例24((D)-2-(N-苯基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸甲酯胺盐的制备)
在干净反应瓶中投入甲醇300ml，自来水30ml，2-(N-苯基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入S-氨基-苯基-乙酸甲酯10g，缓慢冷却至-5℃，保温1小时，抽滤，得产物(D)-2-(N-苯基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸甲酯胺盐的粗湿品；
(D)-2-(N-苯基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸甲酯胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至35℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物5.0g，收率38.6％。
实施例25((L)-2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-乙酸异丙酯胺盐的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入乙醇300ml，2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸10g，升温至溶清，投入R-氨基-苯基-乙酸异丙酯15g，缓慢冷却至20℃，保温0.5小时，抽滤，得产物(L)-2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-乙酸异丙酯胺盐的粗湿品；
(L)-2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-乙酸异丙酯胺盐的粗湿品再投入到干净的反应瓶中，投入乙醇100ml，升温至回流，再缓慢冷却至20℃，抽滤，在50～60℃常压烘箱干燥8小时，得产物4.5g，收率30.5％。
以上实施例所得产物用做后续步骤(步骤c)的反应物。
实施例26((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入乙醇200ml，(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐10g，升温至50℃，滴加盐酸3.5g，保温1小时，冷却至0～5℃，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸6.5g，收率93.7％。
实施例27((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
在干净的反应瓶中投入自来水100ml，(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐10g，升温至60℃，滴加硫酸2.5g，保温10分钟，缓慢冷却反应液至0～5℃，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸6.5g，收率92.9％。
实施例28((L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
在干净的反应瓶中投入四氢呋喃50ml，(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-1-苯乙胺盐10g，升温至40℃，滴加盐酸3.5g，保温1小时，冷却至10～20℃，抽滤，得产物(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸6.4g，收率91.4％。
实施例29((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入甲醇253ml，(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐10g，升温至95℃，滴加磷酸9.8g，保温5小时，冷却至0～5℃，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸6.3g，收率90.7％。
实施例30((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
在干净的反应瓶中投入异丙醇25ml，(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙胺盐10g，升温至10℃，滴加草酸4.5g，保温10分钟，缓慢冷却反应液至0～5℃，抽滤，得产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸6.7g，收率95.7％。
实施例31((L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
在干净的反应瓶中投入四氢呋喃100ml，(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-1-苯乙胺盐10g，升温至40℃，滴加盐酸3.5g，保温4小时，冷却至10～20℃，抽滤，得产物(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸6.6g，收率94.3％。
实施例32((L)-2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备)
在干净干燥的反应瓶中投入甲醇200ml，(L)-2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺盐10g，升温至90℃，滴加柠檬酸15g，保温5小时，冷却至0～5℃，抽滤，得产物(L)-2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸6.4g，收率91.8％。
实施例33((D)-2-(N-苯基甲酰基)氨基的制备)
在干净的反应瓶中投入异丙醇25ml，(D)-2-(N-苯基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙酸甲酯胺盐10g，升温至10℃，滴加乙酸4g，保温30分钟，缓慢冷却反应液至0～5℃，抽滤，得产物(D)-2-(N-苯基甲酰基)氨基6.0g，收率89.7％。
实施例34((L)-2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸的制备)
在干净的反应瓶中投入四氢呋喃100ml，(L)-2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-乙酸异丙酯胺盐10g，升温至40℃，滴加甲酸5g，保温2.5小时，冷却至10～20℃，抽滤，得产物(L)-2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸5.3g，收率87.6％。
综上所述，本发明的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及全新的拆分方法，该方法路线短，操作简便，试剂选择性高，试剂简单易得，生产成本低，产物纯度高，适合于大规模工业化生产，具有较大的经济效益和社会效益。
需要说明的是，在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (15)

1.一种如式III所示的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure F2009100452101C0000011
其中，R1是烷基类基团、苯基或含取代基的苯基；
R2是甲基或具有以下结构的基团：
Figure F2009100452101C0000012
R3，R4为H或烷基类基团；R5为烷基类基团。
2.根据权利要求1所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，所述烷基类基团优选甲基、乙基、丙基或异丙基；所述含取代基的苯基优选对氯苯基。
3.根据权利要求1或2所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，在步骤a中，加热所达到的温度为80℃～250℃。
4.根据权利要求1或2所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，在步骤a中，式IV所示化合物在回流温度下，在溶剂1中进行反应，获得所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸。
5.根据权利要求4所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，所述溶剂1是水、甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。
6.根据权利要求1所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，在步骤b中，所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸与式Va或Vb所示化合物在溶剂2中进行反应后制得所示产物IIa或IIb的粗湿品。
7.根据权利要求1所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，在步骤b中，所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸与式Va或Vb所示化合物在溶剂2中，并在一定温度下进行反应后制得所示产物IIa或IIb的粗湿品。
8.根据权利要求7所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，所述反应的温度为-10℃～40℃。
9.根据权利要求7所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，在制得所述产物IIa或IIb的粗湿品后，继续添加溶剂2在一定温度下进行结晶，最终获得所述式IIa或IIb所示化合物的固体。
10.根据权利要求9所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，所述结晶的温度为0℃～40℃。
11.根据权利要求6～10任一所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，所述溶剂2为甲醇、乙醇、异丙醇或它们各自的水溶液。
12.根据权利要求1或2所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，在步骤b中，所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸：所述式Va或Vb所示化合物的投料摩尔配比为1.0∶(0.5～3.0)。
13.根据权利要求1或2所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，在步骤c中，加入酸性试剂，得到式Ia或Ib所示化合物。
14.根据权利要求13所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，所述酸性试剂是盐酸、硫酸、磷酸、草酸、柠檬酸、甲酸或乙酸。
15.根据权利要求14所述的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，所述式IIa或IIb所示化合物：所述酸性试剂的投料摩尔比为：1.0∶(1.0～4.0)。
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