CN106349218A - 一种西他沙星的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西他沙星的制备方法。包括（1）将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ溶于乙腈中，加入三乙胺，升温至回流，反应完毕后，缓慢降温至0℃，过滤干燥后得淡黄色化合物Ⅳ；（2）将化合物Ⅳ溶于非质子性溶剂中，然后缓慢加入预先降温的盐酸中，反应完成后，反应液静置分层，取水相先用强碱溶液调节PH，再用氨水调节PH，然后将体系室温减压浓缩除去氨气，析出大量类白色固体，过滤干燥得到西他沙星。本发明所述的制备西他沙星的方法，反应过程中可以有效降低杂质的产生，而且后处理简便，精制效果较好，收率较高，更适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种西他沙星的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
西他沙星（sitafloxacin hydrate）为四代氟喹诺酮类，化学名为7-[(7S)-7- 氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8- 氯-6- 氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是第一制药三共株式会社（Daiichi Sankyo）开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，对其研究开始于1992年，并在2008年于日本初次上市，有50mg片剂和10%细粒两种剂型。
西他沙星抗菌谱广，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，对革兰阳性菌，厌氧菌以及支原体、衣原体等也具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用；在临床试验中显示出良好的医疗效果：西他沙星对咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸系统继发感染、膀胱炎、肾盂肾炎、尿道炎、子宫颈炎、中耳炎、鼻窦炎、牙周组织炎、冠周炎、颌骨炎均有良好的疗效。
西他沙星对细菌具有选择性毒性作用，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其他常用抗菌药物无交叉耐药性，便于工业化大生产、疗效价格比高等优势。与同类及头孢类抗生素相比，西他沙星比现有的喹诺酮抗菌药具有更加优异的体外抗菌活性；也具有比环丙沙星及其它抗肠道菌类药物高出两倍的抗肠道菌活性，且其活性不受不同介质、pH值、接种体或人血清的影响。具有广阔的发展前景。其结构式如下：
。
目前已有文献J.Med.Chem.1994,37,3344-52报道了西他沙星的制备方法，其制备路线如下：
，
在上述文献技术中，第一步是将化合物Ⅱ（化学名：8-氯-6,7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸）、化合物Ⅲ（化学名：(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯）在三乙胺的催化下，发生缩合反应，以较高收率得到中间体Ⅳ（化学名：（-）-7-[（7S）-7-叔丁氧酰氨基-5-氮杂螺[2,4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[（1R,2S）-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸）；第二步是脱去叔丁氧羰基的反应，该步反应是直接将化合物Ⅳ的固体粉末加入浓盐酸中进行反应，然后用15%氢氧化钠溶液中和得到化合物Ⅰ（西他沙星），该制备方法需要将固体粉末加入浓盐酸中反应，放大生产不易操作，而且将固体粉末加入浓盐酸时反应体系的温度不易控制，杂质会产生较多，在后处理过程中加15%氢氧化钠调节PH值至7得到西他沙星粗品，还需要再进一步精制方可得到纯度较高的产品，该技术方案只有38%的收率。因此，本发明就制备西他沙星方法进行了进一步的研究，旨在解决脱叔丁氧羰基一步反应过程中产生杂质较多，后处理繁琐，收率较低等问题。
发明内容
本发明目的在于提供一种西他沙星的制备方法，该方法操作简便，杂质较少，收率较高，更适合于工业化生产。
为达到以上目的，本发明所述的西他沙星的制备方法如下：
（1）将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ溶于乙腈中，加入三乙胺，升温至回流，反应完毕后，缓慢降温至0℃，过滤干燥后得淡黄色化合物Ⅳ；
（2）将化合物Ⅳ溶于非质子性溶剂中，然后缓慢加入预先降温的盐酸中，反应完成后，反应液静置分层，取水相先用强碱溶液调节PH，再用氨水调节PH，然后将体系室温减压浓缩除去氨气，析出大量类白色固体，过滤干燥得到西他沙星。
其中，步骤（2）中所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯的一种，优选为二氯甲烷。
步骤（2）中非质子性溶剂体积与化合物Ⅱ重量的体积质量比为10∼20 ml：1g。
步骤（2）中所述的盐酸浓度为37%。
步骤（2）中盐酸体积与化合物Ⅱ重量的体积质量比为5∼10 ml：1g。
步骤（2）中所述的强碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾溶液中的一种，优选为氢氧化钠溶液。
步骤（2）中所述的强碱溶液的浓度为10∼20%。
步骤（2）所述的氨水浓度为28%。
步骤（2）中所述的用强碱溶液调节PH值至2∼7，再用氨水调节PH值至9∼11。
本发明的原理如下：
（1）将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ溶于乙腈中，加入三乙胺，升温至回流，反应完毕后。缓慢降温至0℃～5℃，过滤干燥后得淡黄色化合物Ⅳ。
（2）用非质子性溶剂溶解化合物Ⅳ，缓慢加入盐酸中，进行两相的反应，可以一定程度的控制反应速率，减少因剧烈反应而放热产生的杂质，并且反应完毕后可以直接静置分层，将西他沙星留在水相。水相先用强碱调PH值至2∼7可以减少碱的用量，再用氨水调PH值至9∼11，此时体系会再次溶清，室温下减压浓缩除去氨气，又会析出固体，该操作的精制效果优于将PH值调到7∼8即抽滤。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述的西他沙星的制备方法，在脱叔丁氧羰基一步即步骤（2）反应过程中，通过用不互溶的两种溶剂做反应媒介，降低反应速率，可以有效控制反应温度，进而降低反应过程中杂质的产生；反应完毕后直接静置分层，操作简便；后处理精制效果较好，不需要再精制即可得到纯度较高的产品，收率较高，更适合于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的西他沙星纯度的HPLC图谱。
图2为本发明实施例2制备的西他沙星纯度的HPLC图谱。
图3为本发明实施例3制备的西他沙星纯度的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所提供的西他沙星的制备方法进行详细说明：
实施例1
将化合物Ⅱ 50.0g、化合物Ⅲ 40.0g溶于600ml乙腈中，加入20.5g三乙胺，升温至80℃，反应2h后，TLC检测反应完毕。降温至0℃，搅拌2h后抽滤，滤饼于45℃热风干燥6h后得淡黄色产品Ⅳ 70.2g。收率：87.4%。
将50.0g 化合物Ⅳ溶于500ml二氯甲烷中，滴入预先降温至0℃的250ml37%浓盐酸中。滴加过程中控制温度0℃～5℃。滴毕后升温至20℃～30℃反应1h。反应完毕后。分出水层，用20%氢氧化钠调节pH值至6∼7，然后用28%浓氨水调节pH值至9～10，室温下减压浓缩除去氨气，有大量固体析出后抽滤，滤饼用纯化水洗涤。滤饼于45℃热风干燥8h得到西他沙星41.5g。收率：97.0%。
HPLC测定西他沙星纯度图谱见图1，纯度：99.92%。
实施例2
将化合物Ⅱ 100.0g、化合物Ⅲ 80.0g溶于1200ml乙腈中，加入41.0g三乙胺，升温至80℃，反应2h后，TLC检测反应完毕。降温至0℃，搅拌2h后抽滤，滤饼于45℃热风干燥6h后得淡黄色产品Ⅳ 143.0g。收率：89.0%。
将100.0g化合物 Ⅳ溶于2000ml乙酸乙酯中，滴入预先降温至0℃的1000ml37%浓盐酸中。滴加过程中控制温度0℃～5℃。滴毕后升温至20℃～30℃反应1h。反应完毕后。分出水层，用15%氢氧化钠调节pH值至2∼3，然后用28%浓氨水调节pH值至9～10，室温下减压浓缩除去氨气，有大量固体析出后抽滤，滤饼用纯化水洗涤。滤饼于45℃热风干燥8h得到西他沙星41.0g。收率：95.8%。
HPLC测定西他沙星纯度图谱见图2，纯度：99.87%。
实施例3
将Ⅱ 100.0g、Ⅲ 80.0g溶于2000ml乙腈中，加入41.0g三乙胺，升温至80℃，反应2h后，TLC检测反应完毕。降温至0℃，搅拌2h后抽滤，滤饼于45℃热风干燥6h后得淡黄色产品Ⅳ147.0g。收率：91.5%。
将100.0g 化合物Ⅳ溶于1600ml乙酸甲酯中，滴入预先降温至0℃的800ml 37%浓盐酸中。滴加过程中控制温度0℃～5℃。滴毕后升温至20℃～30℃反应1h。反应完毕后。分出水层，用10%氢氧化钾调节pH值至6∼7，然后用28%浓氨水调节pH值至10～11，室温下减压浓缩除去氨气，有大量固体析出后抽滤，滤饼用纯化水洗涤。滤饼于45℃热风干燥8h得到西他沙星40.8g。收率：95.3%。
HPLC测定西他沙星纯度图谱见图3，纯度：99.84%。
Claims (10)
1.一种西他沙星的制备方法，包括以下步骤：
（1）将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ溶于乙腈中，加入三乙胺，升温至回流，反应完毕后，缓慢降温至0℃，过滤干燥后得淡黄色化合物Ⅳ；
（2）将化合物Ⅳ溶于非质子性溶剂中，然后缓慢加入预先降温的盐酸中，反应完成后，反应液静置分层，取水相用强碱溶液调节PH值，再用氨水调节PH值，然后将体系室温减压浓缩除去氨气，析出大量类白色固体，过滤干燥得到西他沙星。
2.根据权利要求1所述的西他沙星的制备方法，其特征在于，所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯的一种。
3.根据权利要求1或2所述的西他沙星的制备方法，其特征在于，所述的非质子性溶剂优选为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的西他沙星的制备方法，其特征在于，所述的非质子性溶剂体积与化合物Ⅱ重量的体积质量比为10∼20 ml：1g。
5.根据权利要求1所述的西他沙星的制备方法，其特征在于，所述的盐酸浓度为37%。
6.根据权利要求1 所述的西他沙星的制备方法，其特征在于，所述的盐酸体积与化合物Ⅱ重量的体积质量比为5∼10 ml：1g。
7.根据权利要求1所述的西他沙星的制备方法，其特征在于，所述的强碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液中的一种。
8.据权利要求1或7所述的西他沙星的制备方法，其特征在于，所述的强碱溶液优选为为氢氧化钠溶液。
9.根据权利要求1所述的西他沙星的制备方法，其特征在于，所述的强碱溶液的浓度为10%∼20%，氨水的浓度为28%。
10.根据权利要求1所述的西他沙星的制备方法，其特征在于，所述的用强碱溶液调节PH值至2∼7，，再用氨水调节PH值至9∼11。
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