CN101585519B - 15n-硝基甲烷水解制备15n-盐酸羟胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种15N-硝基甲烷水解制备15N-盐酸羟胺的方法，该方法采用15N-亚硝酸盐作为同位素原料，与甲基化试剂反应，得到15N-硝基甲烷，15N-硝基甲烷经过水解，浓缩，结晶，过滤，得到15N-盐酸羟胺。与现有技术相比，本发明工艺合理、简单，具有原料易得，同位素的转化率、产品纯度和丰度以及收率高等优点，可以制备大量高纯度以及高丰度的15N-盐酸羟胺，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及15N-硝基甲烷水解制备15N-盐酸羟胺的方法。
背景技术
盐酸羟胺(Hydroxyamine)(分子式NH2OH·HCl，无色针状结晶，熔点159℃)是重要的有机合成中间体。制药工业中用于磺胺甲基异噁唑、VB6、VB12、半合成青霉素、布洛芬以及呋喃类药物等的合成，化工方面用于柠檬腈、茉莉腈等新型腈类香料、高氯酸羟胺等的合成。此外，盐酸羟胺还可作为助剂、还原剂、分析试剂等。
15N-盐酸羟胺及其衍生物如15N-Suwannee River fulvic acid、15N-hydroxyurea、15N-fumarylacetone oxime以及15N-nylon等可作为示踪剂，用于产品合成机理以及药物产品的代谢等研究。15N-盐酸羟胺合成方法主要有以下两种：
(1)陈耀焕等利用NaHSO3-SO2还原Na15NO2制备15N-盐酸羟胺(陈耀焕，曾明英，向丽娟等，15N标记化合物的研究I.重要中间体Na15NO2和15NH2OH·HCl的制备，化学试剂，1986，4：191-196)；
(2)周文娟等电化还原H15NO3合成15N-盐酸羟胺(周文娟，曾明英，陈耀焕，15N-硝酸电解还原合成15N-盐酸羟胺，第六届全国稳定同位素讨论会论文集，1986，1-2)。
上述两种方法均存在着合成步骤复杂、高耗能、无法大规模生产等缺点。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种工艺简单、产品纯度高、适合大规模生产的15N-硝基甲烷水解制备15N-盐酸羟胺的方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
15N-硝基甲烷水解制备15N-盐酸羟胺的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)15N-硝基甲烷的制备：以15N-亚硝酸盐作为同位素原料，在碳酸盐的水溶液中与甲基化试剂反应，反应完全后，混合物经过精馏，得到15N-硝基甲烷；
(2)15N-盐酸羟胺的制备：15N-硝基甲烷与水解试剂进行水解反应，反应完全后，水解液经过浓缩，结晶，过滤，得到15N-盐酸羟胺。
所述的步骤(1)具体包括：以15N-亚硝酸钠为同位素原料，与碳酸钠水溶液混合，15N-亚硝酸钠与碳酸钠的重量比为1.47～8.8∶1，将该混合物的温度降到0～15℃，加入甲基化试剂硫酸二甲酯，硫酸二甲酯与15N-亚硝酸钠的摩尔比为1～5∶1，加入完毕，升温到20～70℃，反应2～6h，减压蒸馏，分离，得到15N-硝基甲烷。
所述的步骤(2)具体包括：将15N-硝基甲烷与水解试剂浓盐酸混合，15N-硝基甲烷与浓盐酸的摩尔比为1∶1～5，回流水解反应12～48h，反应完毕得到产物，该产物经浓缩，冷却，结晶，过滤，干燥，得到15N-盐酸羟胺。
所述的15N-亚硝酸盐还包括15N-亚硝酸钾。
所述的碳酸钠水溶液的浓度为0.5g/10ml～3g/10ml。
所述的甲基化试剂还包括氯乙酸、碘甲烷、甲苯磺酸甲酯或硫酸甲酯钠。
所述的分离的工艺采用分水器进行分离。
所述的冷却的温度为0～10℃。
所述的过滤的工艺采用95％乙醇洗涤过滤。
本发明中，同位素原料为15N标记的亚硝酸钠，合成路线如下：
本发明采用15N标记的亚硝酸钠作为同位素原料，与氯乙酸、碘甲烷、甲苯磺酸甲酯、硫酸甲酯钠或硫酸二甲酯中的一种反应获得15N标记的硝基甲烷，再经水解、浓缩、结晶、过滤，得到丰度和纯度大于98％的15N-盐酸羟胺。
与现有技术相比，本发明工艺合理、简单，具有原料易得，同位素的转化率、产品纯度和丰度以及收率高等优点，可以制备大量高纯度以及高丰度的15N-盐酸羟胺，适合大规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种15N-硝基甲烷水解制备15N-盐酸羟胺的方法，该方法包括以下步骤：
(1)15N-硝基甲烷的制备
在装有磁力搅拌、温度计和滴液漏斗的500ml三口烧瓶中，加入无水碳酸钠的水溶液(2g无水碳酸钠溶于20ml水中)和8.8g(0.126mol)15N-亚硝酸钠，将该混合物的温度降到10℃，强力搅拌下，30分钟内滴加12ml(0.126mol)硫酸二甲酯，滴加完毕，将温度升到40℃，反应4h，然后升温并减压蒸馏，将蒸馏的液体利用分水器进行分离，下层为15N-硝基甲烷；
(2)15N-盐酸羟胺的制备
在配有磁力搅拌、温度计和回流冷凝器的500ml三口烧瓶中，依次加入6.83g(0.11mol)15N-硝基甲烷、5ml水以及36ml(0.419mol)浓盐酸，油浴加热至沸腾，控制温度在120℃，回流反应24h，反应完毕，将反应液真空浓缩到出现大量结晶，冷却到10℃，真空抽滤至干，用冷的95％乙醇洗涤两次，50℃烘干，得到4.93g15N-盐酸羟胺，纯度不少于98％，丰度大于98％。
实施例2
一种15N-硝基甲烷水解制备15N-盐酸羟胺的方法，该方法包括以下步骤：
(1)15N-硝基甲烷的制备
在装有磁力搅拌、温度计的500ml三口烧瓶中，加入无水碳酸钠的水溶液(2g无水碳酸钠溶于20ml水中)和8.8g(0.126mol)15N-亚硝酸钠，将该混合物的温度降到5℃，强力搅拌下，30分钟内加入24g(0.252mol)氯乙酸，加入完毕，温度升到20℃，反应6h，然后升温并减压蒸馏，将蒸馏的液体利用分水器进行分离，下层为15N-硝基甲烷；
(2)15N-盐酸羟胺的制备
在配有磁力搅拌、温度计和回流冷凝器的500ml三口烧瓶中，依次加入6.83g(0.11mol)15N-硝基甲烷、5ml水以及9.4ml(0.11mol)浓盐酸，油浴加热至沸腾，控制温度在120℃，回流反应24h，反应完毕，将反应液真空浓缩到出现大量结晶，冷却到10℃，真空抽滤至干，用8℃的95％乙醇洗涤两次，每次10ml，50℃烘干，得到5.38g 15N-盐酸羟胺，纯度不少于98％，丰度大于98％。
实施例3
一种15N-硝基甲烷水解制备15N-盐酸羟胺的方法，该方法包括以下步骤：
(1)15N-硝基甲烷的制备
在装有磁力搅拌、温度计和滴液漏斗的500ml三口烧瓶中，加入无水碳酸钠的水溶液(2g无水碳酸钠溶于20ml水中)和8.8g(0.126mol)15N-亚硝酸钠，将该混合物的温度降到8℃，强力搅拌下，30分钟内滴加32ml(0.252mol)碘甲烷，滴加完毕，将温度升到70℃，反应2h，然后升温并减压蒸馏，将蒸馏的液体利用分水器进行分离，下层为15N-硝基甲烷；
(2)15N-盐酸羟胺的制备
在配有磁力搅拌、温度计和回流冷凝器的500ml三口烧瓶中，依次加入6.83g(0.11mol)15N-硝基甲烷、5ml水以及24ml(0.279mol)浓盐酸，油浴加热至沸腾，控制温度在120℃，回流反应28h，反应完毕，将反应液真空浓缩到出现大量结晶，冷却到5℃，真空抽滤至干，用5℃的95％乙醇洗涤两次，每次15ml，50℃烘干，得到6.02g 15N-盐酸羟胺，纯度不少于98％，丰度大于98％。
实施例4
一种15N-硝基甲烷水解制备15N-盐酸羟胺的方法，该方法包括以下步骤：
(1)15N-硝基甲烷的制备
在装有磁力搅拌、温度计的500ml三口烧瓶中，加入无水碳酸钠的水溶液(1g无水碳酸钠溶于20ml水中)和8.8g(0.126mol)15N-亚硝酸钠，将该混合物的温度降到0℃，强力搅拌下，30分钟内加入84.47g(0.630mol)硫酸甲酯钠，加入完毕，将温度升到50℃，反应3h，然后升温并减压蒸馏，将蒸馏的液体利用分水器进行分离，下层为15N-硝基甲烷；
(2)15N-盐酸羟胺的制备
在配有磁力搅拌、温度计和回流冷凝器的500ml三口烧瓶中，依次加入6.83g(0.11mol)15N-硝基甲烷、5ml水以及47ml(0.55mol)浓盐酸，油浴加热至沸腾，控制温度在120℃，回流反应12h，反应完毕，将反应液真空浓缩到出现大量结晶，冷却到5℃，真空抽滤至干，用3℃的95％乙醇洗涤两次，每次20ml，40℃烘干，得到4.90g15N-盐酸羟胺，纯度不少于98％，丰度大于98％。
实施例5
一种15N-硝基甲烷水解制备15N-盐酸羟胺的方法，该方法包括以下步骤：
(1)15N-硝基甲烷的制备
在装有磁力搅拌、温度计和滴液漏斗的500ml三口烧瓶中，加入无水碳酸钠的水溶液(6g无水碳酸钠溶于20ml水中)和8.8g(0.126mol)15N-亚硝酸钠，将该混合物的温度降到15℃，强力搅拌下，30分钟内滴加48ml(0.318mol)甲苯磺酸甲酯，滴加完毕，将温度升到60℃，反应3h，然后升温并减压蒸馏，将蒸馏的液体利用分水器进行分离，下层为15N-硝基甲烷；
(2)15N-盐酸羟胺的制备
在配有磁力搅拌、温度计和回流冷凝器的500ml三口烧瓶中，依次加入6.83g(0.11mol)15N-硝基甲烷、5ml水以及28ml(0.33mol)浓盐酸，油浴加热至沸腾，控制温度在120℃，回流反应48h，反应完毕，将反应液真空浓缩到出现大量结晶，冷却到0℃，真空抽滤至干，用1℃的95％乙醇洗涤两次，每次25ml，60℃烘干，得到6.12g 15N-盐酸羟胺，纯度不少于98％，丰度大于98％。
实施例6
一种15N-硝基甲烷水解制备15N-盐酸羟胺的方法，该方法包括以下步骤：
(1)15N-硝基甲烷的制备
在装有磁力搅拌、温度计和滴液漏斗的500ml三口烧瓶中，加入无水碳酸钠的水溶液(2g无水碳酸钠溶于20ml水中)和10.8g(0.126mol)15N-亚硝酸钾，将该混合物的温度降到10℃，强力搅拌下，30分钟内滴加12ml(0.126mol)硫酸二甲酯，滴加完毕，将温度升到40℃，反应4h，然后升温并减压蒸馏，将蒸馏的液体利用分水器进行分离，下层为15N-硝基甲烷；
(2)15N-盐酸羟胺的制备
在配有磁力搅拌、温度计和回流冷凝器的500ml三口烧瓶中，依次加入6.83g(0.11mol)15N-硝基甲烷、5ml水以及36ml(0.419mol)浓盐酸，油浴加热至沸腾，控制温度在120℃，回流反应24h，反应完毕，将反应液真空浓缩到出现大量结晶，冷却到10℃，真空抽滤至干，用冷的95％乙醇洗涤两次，50℃烘干，得到4.93g15N-盐酸羟胺，纯度不少于98％，丰度大于98％。
Claims (1)
1.15N-硝基甲烷水解制备15N-盐酸羟胺的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)15N-硝基甲烷的制备：以15N-亚硝酸盐作为同位素原料，在碳酸盐的水溶液中与甲基化试剂反应，反应完全后，混合物经过精馏，得到15N-硝基甲烷；
(2)15N-盐酸羟胺的制备：15N-硝基甲烷与水解试剂进行水解反应，反应完全后，水解液经过浓缩，结晶，过滤，得到15N-盐酸羟胺；
所述的步骤(1)具体包括：以15N-亚硝酸钠或15N-亚硝酸钾为同位素原料，与碳酸钠水溶液混合，15N-亚硝酸钠与碳酸钠的重量比为1.47～8.8∶1，将该混合物的温度降到0～15℃，加入甲基化试剂硫酸二甲酯或氯乙酸或碘甲烷或甲苯磺酸甲酯或硫酸甲酯钠，硫酸二甲酯与15N-亚硝酸钠的摩尔比为1～5∶1，加入完毕，升温到20～70℃，反应2～6h，减压蒸馏，分离，得到15N-硝基甲烷；
所述的步骤(2)具体包括：将15N-硝基甲烷与水解试剂浓盐酸混合，15N-硝基甲烷与浓盐酸的摩尔比为1∶1～5，回流水解反应12～48h，反应完毕得到产物，该产物经浓缩，冷却，结晶，过滤，干燥，得到15N-盐酸羟胺；
所述的碳酸钠水溶液的浓度为0.5g/10ml～3g/10ml；
所述的分离的工艺采用分水器进行分离；
所述的冷却的温度为0～10℃；
所述的过滤的工艺采用95％乙醇洗涤过滤。
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