CN105294583A

CN105294583A - 5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法

Info

Publication number: CN105294583A
Application number: CN201510713272.0A
Authority: CN
Inventors: 匡春香; 田青杉; 何萍
Original assignee: Tongji University
Current assignee: Tongji University
Priority date: 2015-10-28
Filing date: 2015-10-28
Publication date: 2016-02-03

Abstract

本发明涉及5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法，该方法具体包括以下步骤：(1)以卤苯为原料，与1,2,3-三唑在加有钯催化剂的有机溶剂中反应，分离，制得化合物I；(2)再于加有钯催化剂的有机溶剂中，加入酸性添加剂、化合物I及卤化试剂，在惰性气体保护下，于80-120℃搅拌反应10-24h，制得化合物II；(3)将化合物II、氰化物加入到有机溶剂中，于110-130℃搅拌反应10-12h，制得粗产物；(4)将粗产物加入到碱与极性溶剂的混合溶液中反应，调节混合溶液的pH为4-5，萃取，干燥，后经硅胶柱层析分离即可。与现有技术相比，本发明操作简单，条件温和，产率高，易于实现工业化生产，而且制备所得的产物纯度高，无异构体，具有很好的应用前景。

Description

5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法。

背景技术

失眠指的入睡困难、睡眠中间易醒及早醒睡眠质量低下、睡眠时间明显减少，有严重的患者还彻夜不眠。长期失眠易引起心烦易乱、疲乏无力，甚至以头痛、多梦、多汗、记忆力减退，还可引起一系列临床症状，并诱发一些心身性疾病。目前，失眠症是最普遍的睡眠障碍，约30-50％的成人表现出失眠症状。据统计，每年因失眠造成的损失多达上百亿美元。虽然，失眠与许多严重的精神疾病息息相关，但人们对它的关注程度却远远不够。

目前，用于治疗失眠的镇静类药物有许多，但这些药物的效果并不是很理想。近年来，随着人们对睡眠控制的生物学领域了解的越来越多，治疗失眠的机制也在不断地改善，其中，值得一提的便是双食欲素拮抗剂的出现。Suvorexant是由Merk公司新研究开发的双食欲素受体拮抗剂，其主要通过靶向阻断使人难以入睡的食欲素，进而达到帮助患者改善睡眠质量的目的。Suvorexant现已在欧美国家上市。

然而，现有的用于制备Suvorexant的关键中间体5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸，主要采用以下反应技术路线获得：

但上述技术路线的缺陷为：1)起始原料昂贵；2)反应后副产物不易分离去除；3)虽然可以经过重结晶纯化，但产率较低，不利于工业大生产。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种操作简单，条件温和，产率高，易于进行工业化生产的用于制备5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法，该方法具体包括以下步骤：

(1)以卤苯为原料，与1,2,3-三唑在加有钯催化剂的有机溶剂中反应，分离，制得化合物I；

(2)再于加有钯催化剂的有机溶剂中，加入酸性添加剂、化合物I及卤化试剂，在惰性气体保护下，于80-120℃搅拌反应10-24h，过滤，有机相经洗涤，干燥，再经硅胶柱层析分离，制得化合物II；

(3)将化合物II、氰化物加入到有机溶剂中，于110-130℃搅拌反应10-12h，反应液经萃取，保留有机相，有机相用盐水洗涤，干燥，制得粗产物；

(4)将粗产物加入到碱与极性溶剂的混合溶液中，于60-90℃反应5-10h，采用稀盐酸溶液调节混合溶液的pH为4-5，萃取，保留有机相，有机相用盐水洗涤，干燥，后经硅胶柱层析分离，即制得所述的5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸；

其中，所述的5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的化学结构式如下：

所述的化合物I、化合物II的化学结构式如下：

其中，X为Cl、Br或I中的一种。

步骤(1)中所述的卤苯与1,2,3-三唑、钯催化剂的摩尔之比1:1:0.1-0.3，并且所述的1,2,3-三唑在有机溶剂中的摩尔浓度为1-3mol/L。

所述的卤苯为氯苯、溴苯或碘苯中的一种。

步骤(2)中所述的化合物I与卤化试剂、钯催化剂及酸性添加剂的摩尔比为50:55:2.5:25，并且所述的化合物I在有机溶剂中的摩尔浓度为10-30mmol/L，优选25mmol/L。

所述的卤化试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺中的一种或几种，所述的酸性添加剂为醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或叔戊酸中的一种或者多种。

优选的，所述的酸性添加剂为叔戊酸。

步骤(3)中所述的化合物II与氰化物的摩尔比为1:2，并且所述的化合物II在有机溶剂中的摩尔浓度为0.1-0.15mmol/L，优选0.11mmol/L。

所述的氰化物为氰化铜、氰化钠或氰化钾中的一种。

优选的，所述的氰化物为氰化铜。

步骤(4)所述的碱为三乙胺、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠或叔丁醇钠中的一种或多种，所述的极性溶剂为水、乙醇或乙腈中的一种或几种。

优选的，所述的碱为氢氧化钠，所述的极性溶剂为乙醇或水。

所述的钯催化剂为醋酸钯、三氟乙酸钯或氯化钯中的一种或几种，所述的有机溶剂包括甲苯、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺中的一种或多种。

优选的，所述的钯催化剂为醋酸钯，所述的有机溶剂为甲苯或二甲基甲酰胺。

与现有技术相比，本发明具有以下特点：

1)由于采用廉价易得的卤苯、1,2,3-三唑为原料，反应条件温和，可控性好，易于降低生产成本，具有很好的经济效益；

2)由于采用低量的钯催化剂，可直接一步选择性反应得到邻位卤化物，再进行羰基化反应，能有效克服现有工艺中反应后产生的杂质不容易分离的技术缺陷；

3)由于采用酸性添加剂，尤其选用叔戊酸，价格低廉，能有效存进反应高产率地进行；

4)反应所需试剂原料大为减少，反应步骤简单，产率高，可达90％以上，易于实现工业化生产，而且制备所得的产物纯度高，无异构体，具有很好的应用前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。

下面通过实施例进一步说明本发明，但并不因此限制本发明的保护范围。如无特别说明，以下实施例中所涉及到的试剂或原料均为市售。具体合成路线如下：

实施例1：

在反应瓶中加入2-苯基-1,2,3-三氮唑(I)(50mmol),NBS(55mmol),醋酸钯(2.5mmol)和叔戊酸(25mmol)，然后加入甲苯(2L)在氩气保护下加热到100℃搅拌反应18小时。TLC检测反应完全后冷却到室温，在反应液中加入乙酸乙酯(1L)稀释，过滤掉固体，有机相用稀释的氢氧化钠溶液(15％，10ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱分离后得到产物II(产率为94％)，即2-(2-溴-4-甲基)-2H-1,2,3-三氮唑(II)。

Whitesolid,mp.93℃¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89(s,2H),7.59(s,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),2.44(s,3H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ141.25,135,62,135.38,134.32,132.89,128.73,127.72,20.93；HR-MS:m/zcalcdforC₉H₈BrN₃:236.9902；found:236.9903；IR:_max(thinfilm)(cm^-1)＝3230,3003,1751,1600,1540,1454,1386,1300,1154,1066,817,688.

实施例2：

化合物II(22mmol)和CuCN(44mmol)加入DMF(200ml)的反应瓶中加热到120℃搅拌反应12小时。TLC检测反应进行完全后反应液冷却到室温，反应液中加入水(1L)，用二氯甲烷(1L)萃取三次。有机相用盐水(100ml)洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩后直接用于下一步反应。粗产物加入氢氧化钠(6M,300ml)和乙醇(300ml)的混合溶液中。反应液加热到80℃搅拌反应6小时，TLC检测反应完全后反应液冷却到室温。用稀盐酸(6M)把溶液的稀释到pH为4-5，二氯甲烷(500ml)萃取三次，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后过硅胶柱分离得到白色的固体产物(产率为92％)，即5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(III)。

Whitesolid,mp.121℃.¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(s,2H),7.76(s,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),2.48(s,3H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ170.61,139.19,136.59,135.59,133.24,131.30,125.94,125.24,21.02；HR-MS:m/zcalcdforC₁₀H₉N₃O₂:203.0695；found:203.0696.

实施例3：

本实施例中，5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法具体包括以下步骤：

(1)以氯苯为原料，与1,2,3-三唑在加有三氟乙酸钯的有机溶剂中反应，分离，制得化合物I；

(2)再于加有三氟乙酸钯的有机溶剂中，加入三氟乙酸、化合物I及N-氯代丁二酰亚胺，在惰性气体保护下，于120℃搅拌反应10h，过滤，有机相采用NaOH溶液洗涤，干燥，再经硅胶柱层析分离，制得化合物II；

(3)将化合物II、氰化钠加入到有机溶剂中，于130℃搅拌反应10h，反应液经萃取，保留有机相，有机相用盐水洗涤，干燥，制得粗产物；

(4)将粗产物加入到碱与极性溶剂的混合溶液中，于90℃反应5h，采用稀盐酸溶液调节混合溶液的pH为4，萃取，保留有机相，有机相用盐水洗涤，干燥，后经硅胶柱层析分离，即制得5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(产率为90％)；

其中，5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的化学结构式如下：

化合物I、化合物II的化学结构式如下：

其中，X为Cl。

步骤(1)中，氯苯与1,2,3-三唑、三氟乙酸钯的摩尔比为1:1:0.1，并且1,2,3-三唑在有机溶剂中的摩尔浓度为3mol/L。

步骤(2)中，化合物I与N-氯代丁二酰亚胺、三氟乙酸钯及三氟乙酸的摩尔比为50:55:2.5:25，并且化合物I在有机溶剂中的摩尔浓度为30mmol/L。

步骤(3)中，化合物II与氰化钠的摩尔比为1:2，并且化合物II在有机溶剂中的摩尔浓度为0.15mmol/L。

步骤(4)中，碱为三乙胺与叔丁醇钠，极性溶剂为乙腈。

有机溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷及二甲基甲酰胺的混合有机溶剂。

实施例4：

(1)以溴苯为原料，与1,2,3-三唑在加有氯化钯的有机溶剂中反应，分离，制得化合物I；

(2)再于加有氯化钯的有机溶剂中，加入对甲苯磺酸、化合物I及N-溴代丁二酰亚胺，在惰性气体保护下，于80℃搅拌反应24h，过滤，有机相采用NaOH溶液洗涤，干燥，再经硅胶柱层析分离，制得化合物II；

(3)将化合物II、氰化钾加入到有机溶剂中，于110℃搅拌反应12h，反应液经萃取，保留有机相，有机相用盐水洗涤，干燥，制得粗产物；

(4)将粗产物加入到碱与极性溶剂的混合溶液中，于60℃反应10h，采用稀盐酸溶液调节混合溶液的pH为5，萃取，保留有机相，有机相用盐水洗涤，干燥，后经硅胶柱层析分离，即制得所述的5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(产率为92％)；

其中，5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的化学结构式如下：

化合物I、化合物II的化学结构式如下：

其中，X为Br。

步骤(1)中，溴苯与1,2,3-三唑、氯化钯的摩尔比为1:1:0.3，并且1,2,3-三唑在有机溶剂中的摩尔浓度为1mol/L。

步骤(2)中，化合物I与N-溴代丁二酰亚胺、氯化钯及对甲苯磺酸的摩尔比为50:55:2.5:25，并且化合物I在有机溶剂中的摩尔浓度为10mmol/L。

步骤(3)中，化合物II与氰化钾的摩尔比为1:2，并且化合物II在有机溶剂中的摩尔浓度为0.1mmol/L。

步骤(4)中，碱为叔丁醇钠，极性溶剂为乙醇。

有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯及二甲基甲酰胺的混合有机溶剂。

实施例5：

(1)以碘苯为原料，与1,2,3-三唑在加有醋酸钯的有机溶剂中反应，分离，制得化合物I；

(2)再于加有醋酸钯的有机溶剂中，加入甲磺酸、化合物I及N-碘代丁二酰亚胺，在惰性气体保护下，于100℃搅拌反应16h，过滤，有机相采用NaOH溶液洗涤，干燥，再经硅胶柱层析分离，制得化合物II；

(3)将化合物II、氰化铜加入到有机溶剂中，于120℃搅拌反应11h，反应液经萃取，保留有机相，有机相用盐水洗涤，干燥，制得粗产物；

(4)将粗产物加入到碱与极性溶剂的混合溶液中，于80℃反应6h，采用稀盐酸溶液调节混合溶液的pH为4，萃取，保留有机相，有机相用盐水洗涤，干燥，后经硅胶柱层析分离，即制得所述的5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(产率为95％)；

其中，5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的化学结构式如下：

化合物I、化合物II的化学结构式如下：

其中，X为I。

步骤(1)中，碘苯与1,2,3-三唑、醋酸钯的摩尔比为1:1:0.2，并且1,2,3-三唑在有机溶剂中的摩尔浓度为2mol/L。

步骤(2)中，化合物I与N-碘代丁二酰亚胺、醋酸钯及甲磺酸的摩尔比为50:55:2.5:25，并且化合物I在有机溶剂中的摩尔浓度为20mmol/L。

步骤(3)中，化合物II与氰化铜的摩尔比为1:2，并且化合物II在有机溶剂中的摩尔浓度为0.13mmol/L。

步骤(4)中，碱为氢化钠，极性溶剂为水与乙醇。

有机溶剂为二甲基甲酰胺。

实施例6：

(2)再于加有醋酸钯的有机溶剂中，加入叔戊酸、化合物I及N-碘代丁二酰亚胺，在惰性气体保护下，于110℃搅拌反应12h，过滤，有机相采用NaOH溶液洗涤，干燥，再经硅胶柱层析分离，制得化合物II；

(3)将化合物II、氰化铜加入到有机溶剂中，于118℃搅拌反应12h，反应液经萃取，保留有机相，有机相用盐水洗涤，干燥，制得粗产物；

(4)将粗产物加入到碱与极性溶剂的混合溶液中，于85℃反应5h，采用稀盐酸溶液调节混合溶液的pH为4，萃取，保留有机相，有机相用盐水洗涤，干燥，后经硅胶柱层析分离，即制得5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(产率为93％)；

其中，5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的化学结构式如下：

化合物I、化合物II的化学结构式如下：

其中，X为I。

步骤(1)中，碘苯与1,2,3-三唑、醋酸钯的摩尔比为1:1:0.2，并且1,2,3-三唑在有机溶剂中的摩尔浓度为2.5mol/L。

步骤(2)中，化合物I与N-碘代丁二酰亚胺、醋酸钯及叔戊酸的摩尔比为50:55:2.5:25，并且化合物I在有机溶剂中的摩尔浓度为15mmol/L。

步骤(3)中，化合物II与氰化铜的摩尔比为1:2，并且化合物II在有机溶剂中的摩尔浓度为0.12mmol/L。

步骤(4)中，碱为三乙胺，极性溶剂为乙腈与乙醇。

有机溶剂为甲苯。

实施例7：

本实施例中，采用的钯催化剂为醋酸钯与三氟乙酸钯按摩尔比为2:1的混合钯催化剂，采用的酸性添加剂为醋酸、三氟乙酸及叔戊酸按质量比为1:1:3的混合酸性添加剂，采用的碱为三乙胺与叔丁醇钠按质量比为1:1的混合碱。

本实施例制得的5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的产率为91％，其余同实施例6。

Claims

1.5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，该方法具体包括以下步骤：

(4)将粗产物加入到碱与极性溶剂的混合溶液中，于60-90℃反应5-10h，调节混合溶液的pH为4-5，萃取，保留有机相，有机相用盐水洗涤，干燥，后经硅胶柱层析分离，即制得所述的5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸；

2.根据权利要求1所述的5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述的化合物I、化合物II的化学结构式如下：

其中，X为Cl、Br或I中的一种。

3.根据权利要求1所述的5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的卤苯与1,2,3-三唑、钯催化剂的摩尔之比1:1:0.1-0.3，并且所述的1,2,3-三唑在有机溶剂中的摩尔浓度为1-3mol/L。

4.根据权利要求1或3所述的5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述的卤苯为氯苯、溴苯或碘苯中的一种。

5.根据权利要求1所述的5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的化合物I与卤化试剂、钯催化剂及酸性添加剂的摩尔比为50:55:2.5:25，并且所述的化合物I在有机溶剂中的摩尔浓度为10-30mmol/L。

6.根据权利要求1或5所述的5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述的卤化试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺中的一种或几种，所述的酸性添加剂为醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或叔戊酸中的一种或者多种。

7.根据权利要求1所述的5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述的化合物II与氰化物的摩尔比为1:2，并且所述的化合物II在有机溶剂中的摩尔浓度为0.1-0.15mmol/L。

8.根据权利要求1或7所述的5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述的氰化物为氰化铜、氰化钠或氰化钾中的一种。

9.根据权利要求1所述的5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的碱为三乙胺、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠或叔丁醇钠中的一种或多种，所述的极性溶剂为水、乙醇或乙腈中的一种或几种。

10.根据权利要求1所述的5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述的钯催化剂为醋酸钯、三氟乙酸钯或氯化钯中的一种或几种，所述的有机溶剂包括甲苯、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺中的一种或多种。