CN101787032A - 一种新的制备氯吡格雷及其盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的氯吡格雷化合物的制备方法，以式(II)化合物为原料，经光学拆分得式(III)化合物，式(III)化合物经取代反应即得到式(IV)化合物，进一步地式(IV)经过酯化成盐得化合物(V)，化合物(V)再经曼尼希关环得到最终产物氯吡格雷(VI)化合物。化合物(VI)最后再与硫酸成盐得目标产物(I)。由本发明方法制备氯吡格雷化合物，原料易得、价格便宜，反应条件温和、操作简便，总收率较高，是适合于工业化生产的氯吡格雷新的完整的合成路线。
Description
技术领域
本发明涉及化工制药技术领域，具体地说，是一种新的氯吡格雷的制备方法。
背景技术
氯吡格雷是由法国赛诺非制药公司(Sanofi)研制的一种抗血小板凝结剂药物，是一种血小板聚集抑制剂，通过选择性抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，同时氯吡格雷还能通过阻断由ADP释放引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷有两种构型，其中只有(S)-氯吡格雷显示出血小板凝聚抑制活性，而(R)-氯吡格雷是没有活性的，并且(R)-氯吡格雷的耐受性是(S)-氯吡格雷的1/40。目前，用于抗血小板凝集的常用药物品种不多，不超过10个。氯吡格雷现已成为抗血小板凝集的标准用药之一，其在美国医药市场的销售额2005年排在辛伐他汀之后名列第二，在我国的大中城市，氯吡格雷也迅速取代以前的一些抗血小板凝聚用药而名列头名，因此开发高纯度的(S)-氯吡格雷具有很广阔的市场前景。
氯吡格雷的开发工艺国内外现已有不少报道，主要集中在以下几条路线：
以α-卤代苯乙酸和4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶为起始原料，经过拆分，成酯，取代而制得氯吡格雷碱。
此路线的主要缺点是起始物4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶制备纯化比较困难，严重影响后面产物的收率和纯度。
此路线以邻氯苯甲醛，2-噻吩乙胺和氰化钠为起始原料，经缩合，水解，成酯，关环而得到氯吡格雷碱。
此路线的主要缺点是起始物之一为氰化钠，不利于工业化生产，而且光学拆分的步骤比较靠后，严重影响产率。
此路线以(R)-邻氯扁桃酸为起始物，经酯化，再转化为(R)-磺酸酯乙酸衍生物，最后再跟4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶反应制得(S)-氯吡格雷。跟路线a一样，此路线也用到了4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶，而且(R)-邻氯扁桃酸价格昂贵，不利于产业化生产。
另外，专利WO98/39322还报道了下面的合成路线：
以上路线存在反应复杂，总产率和纯度偏低的问题。
发明内容
本发明目的在于提供一种新的简单实用经济的氯吡格雷合成方法，该方法反应条件温和、操作简便，原料便宜易得、终产物纯度高，总收率高，适合于工业化生产。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
1、首先用D-樟脑磺酸拆分邻氯苯甘氨酸，水作溶剂，成盐温度为40-70℃，反应搅拌时间为0.5-1.5小时。
2、结束后用碱处理即得(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸(III)。母液浓缩后用碱处理回收(R)-(+)-邻氯苯甘氨酸和D-樟脑磺酸。
3、将上步得到的(S)-邻氯苯甘氨酸加入到溶剂里，如乙腈，在碱的存在下与2-噻吩乙醇衍生物进行缩合，后处理通入盐酸气体得到中间体(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸盐酸盐(IV)。
4、上步得到的中间体(IV)加入到甲醇里，冰浴下加入2.0eq的二氯亚砜，加热至30-45℃反应12小时，反应结束后浓缩得到(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐(V)。
5、将中间体(V)在水或者酸类溶剂里进行曼尼希关环得到氯吡格雷碱(VI)。
6、将氯吡格雷碱在合适溶剂中与硫酸成盐得到最终产物硫酸氢氯吡格雷(I)。
本发明用D-樟脑磺酸拆分邻氯苯甘氨酸，经后处理后可回收樟脑磺酸，简单易行，同时用已知方法消旋回收得到的原料，可以重新投入反应。邻氯苯甘氨酸与2-噻吩乙醇衍生物反应制备中间体(IV)为本路线的关键步骤，后处理过程中加入盐酸气体成盐，明显提高了收率和纯度。
综上所述，本发明制备(S)-氯吡格雷有如下优点：
1、本发明的制备方法所选用的原料都可以从市场直接便宜买到，反应步骤少，收率高，大大节省了成本。
2、本发明采用对起始原料进行拆分，无效对应体在强碱下进行消旋化，解决了现有技术中对酯进行拆分后消旋无效对应体时碰到的酯被水解的问题。
3、本发明的制备方法在拆分步骤完后直接与2-噻吩乙醇衍生物反应制备中间体(IV)，明显提高了反应的转化率和光学纯度。
4、本发明所有中间体都很容易纯化，省去了现有技术中很多繁琐的纯化过程，提高了生产效率。
具体实施方式
下面为具体的实施方式举例，以对本发明的技术方案做进一步的说明；但不应将之视为对本发明的范围限制。
实施例1：(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸(III)的制备
在装有磁力搅拌的250mL单口反应中，加入10.0g(0.0539mol)混旋的邻氯苯甘氨酸，和13.8g(0.0595mol)D-樟脑磺酸，然后再加入100mL水，加热至65℃溶解，保温搅拌0.5小时后降至45℃过滤。滤液降至-10℃放置6小时，过滤，滤饼用异丙醇(15mL×2)洗涤。母液浓缩至50mL，-10℃再次结晶，过滤，洗涤后合并所得白色固体，干燥后得产物9.8g，纯度99％，e.e＝95％。将此固体再加入到30mL水中，加热至溶解，冷冻结晶，过滤，用10mL水洗涤，干燥，得精制产物9.0g，纯度99.5％，e.e＝99％。合并两次母液，浓缩至干，得不纯的(R)-(+)-邻氯苯甘氨酸樟脑磺酸盐。
将上述得到的(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸樟脑磺酸盐加入到100mL异丙醇中，然后加入2.0g碳酸氢钠，加热至60℃反应2h。冷却至-10℃过夜，抽虑，滤饼用无水乙醚20mL洗涤，干燥后得产物4.0g。含量99.5％，
[α]25 D＝+115.8(c＝1，甲醇)。母液含有D-樟脑磺酸钠盐，留置备用。
将上述得到的(R)-(+)-邻氯苯甘氨酸樟脑磺酸盐按同样方法处理，得不纯的(R)-(+)-邻氯苯甘氨酸和含有D-樟脑磺酸钠盐的母液。将(R)-(+)-邻氯苯甘氨酸加入15mL水中，加入2.0g氢氧化钠溶解，加热至85℃反应过夜。冷却后用盐酸调节pH至5-6，降温至0℃搅拌两小时过滤得消旋的邻氯苯甘氨酸5.0g。
合并上述两次得到的含有D-樟脑磺酸钠盐的母液，浓缩至干得到D-樟脑磺酸钠盐，用少量水溶解后加入浓盐酸至固体充分析出，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，干燥后得D-樟脑磺酸8.2g，
[α]25 D＝+21.8。
实施例2：(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸盐酸盐(IV)的制备
取(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸18.6g(0.1mol)，加入到带有磁力搅拌的250mL三口反应瓶中，再加入100mL无水乙腈溶解，然后加入21g(0.25mol)碳酸氢钠和42g(0.15mol)α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯，启动搅拌，升温至80℃反应48小时。过滤，滤液浓缩得油状物；滤饼用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤。将此前得到的油状物用洗涤液乙酸乙酯溶解，快速搅拌下通入氯化氢气体20分钟，有大量白色固体析出，停止通入氯化氢气体后冷却至0℃保温2小时过滤，滤饼用少量乙醚洗涤。母液浓缩至75mL冷藏过夜结晶，过滤洗涤后再次得到产物，合并产物，真空45℃干燥。得白色固体30g，将此固体加入到60mL乙酸乙酯∶乙醚＝1∶1的溶液中，升温至回流保温1小时后缓慢冷却至0℃，再保温4小时过滤，滤饼用乙醚洗涤，产物真空干燥后重25.6g，含量98.5％。
实施例3：α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯(VII)的制备
取α-噻吩乙醇12.7g(0.1mol)投入到带有磁力搅拌的250mL单口反应中，加入25mL二氯甲烷和21mL(0.15mol)三乙胺，冷却至0℃。另取21g(0.12mol)对甲苯磺酸溶入到40mL二氯甲烷中，将此溶液慢慢滴入到反应瓶中。滴毕后升至35℃反应5小时，TLC检测α-噻吩乙醇消失后加入0.9g碳酸氢钠和20mL水，再搅拌1小时，TLC检测多余的对甲苯磺酰氯水解完毕后冷却至室温，再加入30mL水，搅拌10分钟，分液后有机相再用水饱和食盐水各洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，冷却后得到黄褐色固体26.8g，含量99％。
实施例4：(S)-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐(V)的制备
取上述制备的(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸盐酸盐(IV)4.0g(0.012mol)加入到带有磁力搅拌的50mL单口反应瓶中，然后再加入30mL无水甲醇，冷却至0℃，滴入1.7mL(0.023nol)二氯亚砜，滴毕后升至室温搅拌1小时，然后升温至40℃反应12小时。TLC检测原料反应完毕后冷却至室温，浓缩至干，加入10mL EA搅拌0.5小时，过滤得产物3.8g，收率：90％；纯度：99％。
实施例5：(S)-氯吡格雷碱(VI)的制备
将上述得到的10g(0.029mol)中间体(V)加入到60mL 37％甲醛溶液中升温至60℃反应2小时，TLC检测反应完毕后冷却至室温，加入碳酸氢钠调节pH至7-8，再加入乙酸乙酯50mL萃取，分液后水相再用乙酸乙酯30mL萃取一次，合并乙酸乙酯后用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠
干燥，浓缩得到浅黄色油状物(S)-氯吡格雷碱(VI)8.5g，含量99％。e.e＝98％。
实施例6：(S)-氯吡格雷碱(VI)的制备
取(S)-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐(V)10g(0.029mol)，加入到50mL乙酸乙酯和30mL水中，快速搅拌，再慢慢加入碳酸氢钠调节pH至8-9，分液，水相用乙酸乙酯20mL萃取一次，合并乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，浓缩得8.8g油状物。
另取多聚甲醛1.0g，加入到50mL无水甲酸中。加热至60℃溶解，冷却后加入到上诉油状物中，加热至45℃反应至中间体(V)消失。反应结束后浓缩，残留物用50mL乙酸乙酯溶解，再加入40mL水，搅拌10分钟后分液，水相用乙酸乙酯20mL再萃取一次。合并乙酸乙酯后用饱和食盐水30mL洗涤，再用无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状物9.1g，含量95％，e.e＝98％。
实施例7：硫酸氢氯吡格雷(I)的制备
取上述制备的氯吡格雷碱10g，加入到20mL丙酮中，冷却至5-10℃，另用10mL丙酮溶解1.7mL浓硫酸，慢慢滴加到氯吡格雷碱丙酮溶液中，滴毕后保温0.5小时后升至10-15℃静置结晶，12小时后过滤，滤饼用少量冷却丙酮洗涤，干燥，得白色固体9.5g。熔点195-198℃。[α]25 D＝56°(c＝1，甲醇)；含量99.5％。
实施例8：硫酸氢氯吡格雷(I)的制备
取上述制备的氯吡格雷碱10g，加入到30mL乙酸乙酯中，冷却至5-10℃，另用10mL乙酸乙酯溶解1.7mL浓硫酸，慢慢滴加到氯吡格雷碱丙酮溶液中，快速搅拌，滴毕后保温0.5小时后升至10-15℃搅拌2小时过滤，
滤饼用少量冷却乙酸乙酯洗涤，干燥，得白色固体11.5g。熔点189-192℃。[α]25 D＝55.8°(c＝1，甲醇)；含量99.5％。
以上所举具体实施例是对本发明的直观举例描述，其所属领域的技术人员可以以此为基础进行修改或补充但不会偏离本发明所附权利要求书的定义范围。
Claims (9)
1.一种制备氯吡格雷的新方法，该方法包括以下步骤：
(1)将结构式为(II)的邻氯苯甘氨酸外消旋体加入到溶剂中，然后加入D-樟脑磺酸，加热溶解过滤，冰浴下冷却结晶，母液浓缩再度结晶，过滤后再用碱处理得到结构式为(III)的化合物(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸，同时回收D-樟脑磺酸。母液浓缩至干，消旋化后重新投入反应。
(2)将结构式为(III)的化合物(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸与结构式(VII)为的化合物在溶剂中进行加热，碱性化合物为缚酸剂反应。反应结束后再用盐酸处理并重结晶制得结构式(IV)化合物(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸盐酸盐。化合物(VII)中X＝OTs，I，Br。
(3)将(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸盐酸盐加入到甲醇中溶解，冰浴下加入二氯亚砜，然后升温至25-60℃进行反应，反应结束浓缩结晶制得(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐(V)化合物。
(4)将(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐(V)与甲醛溶液或者是多聚甲醛在溶剂中加热至35-75℃进行反应制得产物(S)-氯吡格雷碱(VI)。
(5)将(S)-氯吡格雷碱(VI)在合适的溶剂中与硫酸成盐，得到硫酸氢氯吡格雷(I)。
2.根据权利要求1所述的氯吡格雷制备方法其特征在于：
步骤a中所选溶剂为水，丙酮或甲醇一种或多种，优选水，邻氯苯甘氨酸和D-樟脑磺酸的摩尔比为1∶1.2，所用碱为碳酸钠或碳酸氢钠。
3.根据权利要求1所述的氯吡格雷制备方法其特征在于：
步骤b中所用碱为碳酸氢钠，碳酸钠，磷酸二氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，氨水，三乙胺，DBU，吡啶。优选为碳酸氢钠。
4.根据权利要求1所述的氯吡格雷制备方法其特征在于：
步骤b中所用溶剂为乙腈，乙醇，DMF，二氯甲烷，优选为乙腈，溶剂与式(IV)重量比为4-10∶1，反应加热温度为60-85℃。
5.根据权利要求1所述的氯吡格雷制备方法其特征在于：
步骤b中所用化合物(VII)为2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯，2-(2-溴乙基)噻吩或2-(2-碘乙基)噻吩。
6.根据权利要求1所述的氯吡格雷制备方法其特征在于：
步骤b中产物重结晶溶剂为乙酸乙酯，乙酸甲酯，甲酸乙酯，甲醇，乙醇，丙酮，乙醚中的一种或多种，优选为乙酸乙酯和乙醚。
7.根据权利要求1所述的氯吡格雷制备方法其特征在于：
步骤c中(S)-(+)-α-(2-噻吩乙氨基)-(2-氯苯基)乙酸盐酸盐与二氯亚砜的摩尔比为1∶1-1∶3，反应温度为15-60℃，优选为30-35℃。
8.根据权利要求1所述的氯吡格雷制备方法其特征在于：
步骤d中所用甲醛或多聚甲醛浓度为30％-40％，所用溶剂为水，冰乙酸，甲酸。
9.根据权利要求1所述的氯吡格雷硫酸氢盐制备方法其特征在于：
步骤e中所用溶剂为酮类，酯类，优选为丙酮。温度控制在5-45℃，优选为10-15℃。
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