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CN103897025A - 一种匹多莫德的制备方法 - Google Patents

一种匹多莫德的制备方法 Download PDF

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郭彦玲
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Abstract

本发明提供一种改进的匹多莫德的制备方法，采取混合酸酐法，在碱性条件下，以L-焦谷氨酸、氯甲酸乙酯和L-噻唑烷基-4-羧酸反应，然后酸化、精制、析晶制备匹多莫德，该方法操作简便、收率高、产品纯度高，更适于工业化生产。

Description

一种匹多莫德的制备方法
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种匹多莫德的制备方法。
背景技术
匹多莫德（pidotimod），化学名为(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷基-4-甲酸，于80年代后期由意大利Poli化学工业公司开发,并于1993年以商品名Polimod在意大利首次上市，用作抑制肿瘤细胞生长及反复发作的呼吸道和泌尿道感染等[Immunomodulator agent for cognition disorders[J].Drugs Fut,1994，19(12)∶1133-1134.]，结构式如下：
Figure BDA00002662232200011
匹多莫德是一种全新的化学合成免疫促进剂，具有抗毒性、抗氧化性、抗刺激性、抗感染性等特点；既能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应。临床用于防治儿童反复发作的呼吸道感染(RRI)、慢性支气管炎等均取得了令人满意的结果，所以该化合物在医药方面具有非常重要的作用。
现有技术中其合成主要有以下几种方法：
专利CN 102167727A中，通过L-半胱氨酸与多聚甲醛或甲醛反应生成L-噻唑烷-4-羧酸，再进行酯化生成L-噻唑烷-4-羧酸酯，然后与L-焦谷氨酸进行缩合反应，再经水解，酸化得到匹多莫德。该方法操作繁琐，所用溶剂种类多，毒性大，且缩合反应条件苛刻，需回流，高温反应易引起产品杂质增多。反应式如下：
Figure BDA00002662232200012
单世明，余书勤，安鲁凡《免疫促进剂匹多莫德的合成》中国新药杂志，2000，9（11），764-765]中，以L-半胱氨酸为原料合成L-噻唑烷-4-羧酸，再与L-焦谷氨酸五氯酚酯缩合制备匹多莫德，用蒸馏水重结晶，但收率仅为69%。反应式如下：
Figure BDA00002662232200021
该方法涉及到的L-焦谷氨酸五氯酚酯，合成操作繁琐，且试剂五氯苯酚毒性较大，且氮取代的活性酯不稳定；缩合反应所用溶剂为DMF，沸点高，难以回收利用，成本较高，不利于大生产。
此外，李秀珍，王赟，商志才，俞庆森，《免疫促进剂匹多莫德的合成改进》化学世界，2005年第9期，555-557]中提及用混合溶剂异丙醇：甲醇=6:4精制匹多莫德，混合溶剂的两种醇类对匹多莫德溶解性都不大，导致了精制收率低，仅51%，且成本较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便、收率高、更适于大生产的改进的匹多莫德的制备方法，同时提供一种对环境影响小、收率高、产品纯度高的匹多莫德的精制过程。
本发明通过大量实验研究，最终获得了如下实现本发明目的的技术方案，采取混合酸酐法以L-焦谷氨酸和L-噻唑烷基-4-羧酸为原料制备匹多莫德。
该方法是通过如下步骤实现的：
混合酸酐法制备匹多莫德：L-焦谷氨酸在有机溶剂A中，控温T1，加入碱B和氯甲酸乙酯，搅拌反应时间t1后，加入L-噻唑烷基-4-羧酸，继续控温T1搅拌反应时间t2后，将反应温度升至室温，将反应液减压蒸干，往残留物中加入溶剂C，加入浓盐酸酸化，于温度T2搅拌析晶t3，过滤，干燥即得匹多莫德粗品；
精制：将粗品用混合溶剂D和E加热回流溶解，趁热滤除少量不溶杂质，缓慢降温至温度T3搅拌析晶t4，过滤，干燥，得匹多莫德。
反应方程式如下：
Figure BDA00002662232200031
其中，所述的有机溶剂A为无水四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯中的至少一种，优选四氢呋喃；
所述的碱B为碳酸钠、碳酸钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺中的至少一种，优选碳酸钠；
所述的氯甲酸乙酯的用量为与L-焦谷氨酸摩尔比=1～2：1，优选1.1：1；
所述的温度T1为-20～5℃，优选-5～5℃；
所述的时间t1为2～30min，优选5～10min；
所述的时间t2为10～60min，优选15～20min；
所述的溶剂C为乙醇水溶液，浓度为10-90%，优选30-60%；
所述的温度T2为-20～20℃，优选-10～10℃；
所述的时间t3为1～20h，优选4～8h；
精制过程若单纯用纯化水，匹多莫德的溶解度大，析晶收率低；若单纯用醇类，匹多莫德的溶解度过小，导致溶剂用量大，增加精制成本。所以通过试验摸索，得到上述精制效果较好的混合溶剂。
其中，所述的混合溶剂中D为对匹多莫德溶解性大的纯化水，混合溶剂中E为对匹多莫德溶解性小、可与水混溶的醇类，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的至少一种，其用量为匹多莫德粗品：D：E=1：1～5：5～10（w/v/v），优选匹多莫德粗品：纯化水：正丙醇=1：2：5（w/v/v）；
所述的温度T3为-10～10℃，优选-10～0℃；
所述的时间t4为4～20h，优选4～8h；
本发明较文献方法具有如下显著优势：
（1）该法选用原料L-噻唑烷基-4-羧酸和L-焦谷氨酸，价格便宜，易购买，适合工业化生产；
（2）反应过程可连续进行不经分离纯化，减少了原料和产品的损失，提高了收率，并极大得降低了工业化生产成本；
（3）该法制备匹多莫德反应速度快，以无机碱提供碱性环境，反应条件温和，操作易控；
（4）该精制方法产品纯度高，收率高达90%以上；
（5）精制选用的混合溶剂为纯化水和醇类，保证产品质量的前提下，提高了收率，且成本低。
具体实施方式
为了更好地理解本发明专利的内容，下面通过具体的实施例来进一步说明本发明的技术方案，但这些实施例并不限制本发明。
实施例1匹多莫德的制备
在干燥的2000mL的三口圆底烧瓶中，加入L-焦谷氨酸50.0g(0.375mol)和无水四氢呋喃700ml，搅拌，降温至-5～5℃，加入碳酸钠39.7g(0.375mol)，控温-5～5℃滴加氯甲酸乙酯40.7g(0.375mol)，滴加完毕，保温搅拌反应20min后，加入L-噻唑烷基-4-羧酸49.9g(0.375mol)，继续控温-5～5℃搅拌反应20min后，将反应温度升至室温，将反应液减压蒸干，往残留物中加入50%的乙醇200ml，搅拌使其全部溶解，控温-20～-10℃滴加浓盐酸30ml，滴加完毕，保温搅拌析晶8h，过滤，干燥，得匹多莫德粗品76.7g，收率83.73%；
匹多莫德的精制
在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入上述所得匹多莫德粗品50.0g，以及混合溶剂纯化水150mL和正丙醇450ml，搅拌加热，回流至固体全溶，趁热滤除少量不溶物，滤液缓慢降温至-10～0℃搅拌析晶8小时，过滤，正丙醇50mL×2洗涤滤饼，滤饼60～70℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得匹多莫德45.4g，精制收率：90.8%，HPLC：99.91%，最大单杂：0.06%。
实施例2匹多莫德的制备
在干燥的2000mL的三口圆底烧瓶中，加入L-焦谷氨酸50.0g(0.375mol)和无水四氢呋喃700ml，搅拌，降温至-20～-10℃，加入碳酸钠39.7g(0.375mol)，控温-20～-10℃滴加氯甲酸乙酯40.7g(0.375mol)，滴加完毕，保温搅拌反应10min后，加入L-噻唑烷基-4-羧酸49.9g(0.375mol)，继续控温-5～5℃搅拌反应20min后，将反应温度升至室温，将反应液减压蒸干，往残留物中加入60%的乙醇200ml，搅拌使其全部溶解，控温-20～-10℃滴加浓盐酸30ml，滴加完毕，保温搅拌析晶20h，过滤，干燥，得匹多莫德粗品71.8g，收率78.38%；
匹多莫德的精制
在1000mL的三口圆底烧瓶中，加入上述所得匹多莫德粗品50.0g，以及混合溶剂纯化水50mL和乙醇300ml，搅拌加热，回流至固体全溶，趁热滤除少量不溶物，滤液缓慢降温至-10～0℃搅拌析晶4小时，过滤，乙醇50mL×2洗涤滤饼，滤饼60～70℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得匹多莫德46.0g，精制收率：92.0%，HPLC：99.90%，最大单杂：0.04%。
实施例3匹多莫德的制备
在干燥的2000mL的三口圆底烧瓶中，加入L-焦谷氨酸50.0g(0.375mol)和无水四氢呋喃700ml，搅拌，降温至-20～-10℃，加入三甲胺24.3g(0.412mol)，控温-20～-10℃滴加氯甲酸乙酯40.7g(0.412mol)，滴加完毕，保温搅拌反应10min后，加入L-噻唑烷基-4-羧酸49.9g(0.375mol)，继续控温-5～5℃搅拌反应20min后，将反应温度升至室温，将反应液减压蒸干，往残留物中加入30%的乙醇200ml，搅拌使其全部溶解，控温-20～-10℃滴加浓盐酸30ml，滴加完毕，保温搅拌析晶16h，过滤，干燥，得匹多莫德粗品72.9g，收率79.59%；
匹多莫德的精制
在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入上述所得匹多莫德粗品50.0g，以及混合溶剂纯化水150mL和正丙醇550ml，搅拌加热，回流至固体全溶，趁热滤除少量不溶物，滤液缓慢降温至-10～0℃搅拌析晶8小时，过滤，正丙醇50mL×2洗涤滤饼，滤饼60～70℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得匹多莫德45.2g，精制收率：90.6%，HPLC：99.91%，最大单杂：0.06%。
实施例4匹多莫德的制备
在干燥的2000mL的三口圆底烧瓶中，加入L-焦谷氨酸50.0g(0.375mol)和无水1,4-二氧六环700ml，搅拌，降温至-20～-10℃，加入三甲胺22.1g(0.375mol)，控温-20～-10℃滴加氯甲酸乙酯40.7g(0.375mol)，滴加完毕，保温搅拌反应10min后，加入L-噻唑烷基-4-羧酸49.9g(0.375mol)，继续控温-5～5℃搅拌反应20min后，将反应温度升至室温，将反应液减压蒸干，往残留物中加入30%的乙醇200ml，搅拌使其全部溶解，控温-20～-10℃滴加浓盐酸30ml，滴加完毕，保温搅拌析晶8h，过滤，干燥，得匹多莫德粗品71.4g，收率78.17%；
匹多莫德的精制
在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入上述所得匹多莫德粗品50.0g，以及混合溶剂纯化水150mL和异丙醇450ml，搅拌加热，回流至固体全溶，趁热滤除少量不溶物，滤液缓慢降温至-10～0℃搅拌析晶14小时，过滤，异丙醇50mL×2洗涤滤饼，滤饼60～70℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得匹多莫德46.5g，精制收率：92.6%，HPLC：99.02%，最大单杂：0.21%。
实施例5匹多莫德的制备
在干燥的2000mL的三口圆底烧瓶中，加入L-焦谷氨酸50.0g(0.375mol)和无水四氢呋喃700ml，搅拌，降温至-5～5℃，加入碳酸钠43.7g(0.412mol)，控温-5～5℃滴加氯甲酸乙酯44.7g(0.412mol)，滴加完毕，保温搅拌反应10min后，加入L-噻唑烷基-4-羧酸49.9g(0.375mol)，继续控温-5～5℃搅拌反应20min后，将反应温度升至室温，将反应液减压蒸干，往残留物中加入60%的乙醇200ml，搅拌使其全部溶解，控温-20～-10℃滴加浓盐酸30ml，滴加完毕，保温搅拌析晶6h，过滤，干燥，得匹多莫德粗品77.6g，收率84.72%；
匹多莫德的精制
在1000mL的三口圆底烧瓶中，加入上述所得匹多莫德粗品50.0g，以及混合溶剂纯化水100mL和正丙醇250ml，搅拌加热，回流至固体全溶，趁热滤除少量不溶物，滤液缓慢降温至-10～0℃搅拌析晶8小时，过滤，正丙醇50mL×2洗涤滤饼，滤饼60～70℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得匹多莫德47.8g，精制收率：95.6%，HPLC：99.94%，最大单杂：0.04%。
实施例6匹多莫德的制备
在干燥的2000mL的三口圆底烧瓶中，加入L焦谷氨酸50.0g(0.375mol)和无水1,4-二氧六环700ml，搅拌，降温至-5～5℃，加入碳酸钾62.1g(0.45mol)，控温-5～5℃滴加氯甲酸乙酯48.8g(0.45mol)，滴加完毕，保温搅拌反应10min后，加入L-噻唑烷基-4-羧酸49.9g(0.375mol)，继续控温-5～5℃搅拌反应20min后，将反应温度升至室温，将反应液减压蒸干，往残留物中加入60%的乙醇200ml，搅拌使其全部溶解，控温-20～-10℃滴加浓盐酸30ml，滴加完毕，保温搅拌析晶6h，过滤，干燥，得匹多莫德粗品73.4g，收率80.13%；
匹多莫德的精制
在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入上述所得匹多莫德粗品50.0g，以及混合溶剂纯化水250mL和乙醇500ml，搅拌加热，回流至固体全溶，趁热滤除少量不溶物，滤液缓慢降温至0～10℃搅拌析晶20小时，过滤，乙醇50mL×2洗涤滤饼，滤饼60～70℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得匹多莫德45.6g，精制收率：91.2%，HPLC：99.88%，最大单杂：0.04%。
实施例7匹多莫德的制备
在干燥的2000mL的三口圆底烧瓶中，加入L-焦谷氨酸50.0g(0.375mol)和无水四氢呋喃700ml，搅拌，降温至-20～-10℃，加入三乙胺75.9g(0.75mol)，控温-20～-10℃滴加氯甲酸乙酯81.3g(0.75mol)，滴加完毕，保温搅拌反应10min后，加入L-噻唑烷基-4-羧酸49.9g(0.375mol)，继续控温-5～5℃搅拌反应20min后，将反应温度升至室温，将反应液减压蒸干，往残留物中加入60%的乙醇200ml，搅拌使其全部溶解，控温-20～-10℃滴加浓盐酸30ml，滴加完毕，保温搅拌析晶2h，过滤，干燥，得匹多莫德粗品70.9g，收率77.40%；
匹多莫德的精制
在2000mL的三口圆底烧瓶中，加入上述所得匹多莫德粗品50.0g，以及混合溶剂纯化水150mL和异丙醇400ml，搅拌加热，回流至固体全溶，趁热滤除少量不溶物，滤液缓慢降温至-10～0℃搅拌析晶14小时，过滤，异丙醇50mL×2洗涤滤饼，滤饼60～70℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得匹多莫德46.2g，精制收率：92.4%，HPLC：99.04%，最大单杂：0.20%。
实施例8匹多莫德的制备
在干燥的2000mL的三口圆底烧瓶中，加入L-焦谷氨酸50.0g(0.375mol)和无水四氢呋喃700ml，搅拌，降温至-5～5℃，加入二异丙基乙基胺77.5g(0.600mol)，控温-5～5℃滴加氯甲酸乙酯65.1g(0.600mol)，滴加完毕，保温搅拌反应10min后，加入L-噻唑烷基-4-羧酸49.9g(0.375mol)，继续控温-5～5℃搅拌反应20min后，将反应温度升至室温，将反应液减压蒸干，往残留物中加入90%的乙醇200ml，搅拌使其全部溶解，控温-20～-10℃滴加浓盐酸30ml，滴加完毕，保温搅拌析晶4h，过滤，干燥，得匹多莫德粗品69.7g，收率76.09%。
实施例9匹多莫德的制备
在干燥的2000mL的三口圆底烧瓶中，加入L-焦谷氨酸50.0g(0.375mol)和无水1,4-二氧六环700ml，搅拌，降温至-5～5℃，加入碳酸钾56.9g(0.412mol)，控温-5～5℃滴加氯甲酸乙酯44.7g(0.412mol)，滴加完毕，保温搅拌反应5min后，加入L-噻唑烷基-4-羧酸49.9g(0.375mol)，继续控温-5～5℃搅拌反应20min后，将反应温度升至室温，将反应液减压蒸干，往残留物中加入60%的乙醇200ml，搅拌使其全部溶解，控温-20～-10℃滴加浓盐酸30ml，滴加完毕，保温搅拌析晶8h，过滤，干燥，得匹多莫德粗品75.7g，收率82.64%。
实施例10匹多莫德的制备
在干燥的2000mL的三口圆底烧瓶中，加入L-焦谷氨酸50.0g(0.375mol)和无水四氢呋喃700ml，搅拌，降温至-5～5℃，加入碳酸钠43.7g(0.412mol)，控温-5～5℃滴加氯甲酸乙酯44.7g(0.412mol)，滴加完毕，保温搅拌反应20min后，加入L-噻唑烷基-4-羧酸49.9g(0.375mol)，继续控温-5～5℃搅拌反应60min后，将反应温度升至室温，将反应液减压蒸干，往残留物中加入30%的乙醇200ml，搅拌使其全部溶解，控温-10～0℃滴加浓盐酸30ml，滴加完毕，保温搅拌析晶6h，过滤，干燥，得匹多莫德粗品73.5g，收率80.24%；
匹多莫德的精制
在500mL的三口圆底烧瓶中，加入所得匹多莫德粗品50.0g，以及混合溶剂纯化水50mL和甲醇150ml，搅拌加热，回流至固体全溶，趁热滤除少量不溶物，滤液缓慢降温至0～10℃搅拌析晶6小时，过滤，甲醇50mL×2洗涤滤饼，滤饼60～70℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得匹多莫德46.4g，精制收率：92.8%，HPLC：99.89%，最大单杂：0.04%。

Claims (10)

1.一种匹多莫德的制备方法，步骤如下：
L-焦谷氨酸加入到有机溶剂A中，控制温度T1为-20～5℃，加入碱B和氯甲酸乙酯，搅拌反应时间t1为2～30分钟后，加入L-噻唑烷基-4-羧酸，继续控温T1搅拌反应时间t2为10～60分钟后，将反应温度升至室温，将反应液减压蒸干，往残留物中加入溶剂C乙醇水溶液，加入浓盐酸酸化，于温度T2为-20～20℃搅拌析晶时间t3为1～20小时，过滤，干燥即得匹多莫德粗品；其中有机溶剂A为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯中的至少一种，碱B为碳酸钠、碳酸钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺中的至少一种；
将粗品用溶剂D和E混合液加热回流溶解，趁热滤除少量不溶杂质，缓慢降温至温度T3为-10～10℃搅拌析晶t4为4～20小时，过滤，干燥，得匹多莫德；其中溶剂中D为纯化水，溶剂E为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的至少一种，匹多莫德粗品：D：E=1g：1～5ml：5～10ml。
2.根据权利要求1所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于有机溶剂A为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于碱B为碳酸钠。
4.根据权利要求1所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于摩尔比氯甲酸乙酯：L-焦谷氨酸=1～2：1。
5.根据权利要求1所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于摩尔比氯甲酸乙酯：L-焦谷氨酸=1.1：1。
6.根据权利要求1所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于温度T1为-5～5℃。
7.根据权利要求1所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于时间t1为5～10分钟。
8.根据权利要求1所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于时间t2为15～20分钟。
9.根据权利要求1所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于乙醇水溶液浓度为10-90%。
10.根据权利要求1所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于乙醇水溶液浓度为30-60%。
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