JPS61227555A - Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、Ｎ−アシルフェニルアラニン類の製造法に関
するものである。さらに詳しくは、Ｎ　−アシル−β−
フェニルセリン類をアルコール溶媒中、還元触媒および
酸の存在下に接触還元し、つづいてアルカリ水溶液で処
理してＮ−アシルフェニルアラニン類を製造する新規な
方法に関するものである。

Ｎ−アシルフェニルアラニン類は置換または無置換の７
エニルアラニンの前駆体として重要な化合物である。と
くに無置換のＮ−アシルフェニルアラニンは、低カロリ
ーの人工甘味剤として最近注目されているアスパルテー
ムの原料となるＬ　−フェニルアラニンの中間体として
重要な化合物である。例えば、Ｎ−アセチルフェニルア
ラニンに酵素アシラーゼを作用させることにより容易に
Ｌ−フェニルアラニンを製造することができる。

（従来の技術） Ｎ−アシルフェニルアラニン類の製造法としては、従来
、Ｎ−アセチルグリシンまたはＮ−ベンゾイルグリシン
とベンズアルデヒド類とを縮合させて２−メチル（マタ
はフェニル）−４−ベンジリデン−５−オキサシロン類
を得て、これを加水分解して相当するα−アシルアミノ
桂皮酸類としたのち、さらに接触還元する方法が一般的
である（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ
、　Ｃｏ１１．　Ｖｏｌ。

２巻、１頁、４９１頁（１９４３年））。しかしながら
、この方法はＮ−アセチルグリシンまたはＮ−ベンゾイ
ルグリシンとベンズアルデヒド類との縮合を無水酢酸中
、酢酸ナトリウムの存在下、加熱還流下に実施するので
、種々の副生物を伴う反応であり、一般に得られる２−
メチル（またはベンゾイル）−４−ベンジリデン−５−
オキサシロンの品質も悪く、また収率も低い欠点のある
方法である。またコバルトカルボニル触媒下に塩化ベン
ジル、アセトアミド、−酸化炭素および水素からＮ−ア
セチルフェニルアラニンを製造する方法（特公昭５７−
３７５８５　）、あるいはスチレンオキシド、アセトア
ミド、−酸化炭素および水素をコバルトカルボニルなら
びにチタンイソプロポキシド触媒の存在下に反応させて
Ｎ−アセチルフェニルアラニンを製造する方法（特開昭
５８−８５８４５　）も開示されている。

しかし、これらの方法はいずれも高温高圧下での反応で
あり、装置上の制約および危険を伴う方法である。

このように従来の方法はいろいろ欠点があり、工業的製
法としては必ずしも満足できる方法とは言えない。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明出願人は、上記のようなＮ−アシルフェニルアラ
ニン製造技術の現状を踏まえ、より工業的な製造法につ
いて鋭意検討した結果、先にグリシンとベンズアルデヒ
ド類から容易に製造できるβ−フェニルセリン類を原料
とし、そのアシル誘導体を直接接触還元してＮ−アシル
フェニルアラニンを製造する新規な方法を見出し、その
際、助触媒として酸を添加することにより、還元速度が
著しく速（なり、かつ大巾な収率向上を達成することが
できることがわかり、先に出願した。ところが酸を反応
系に添加する関係でアシル基の加水分解反応が副反応と
して誘起され、そのため反応の選択率が低下する。例え
ば、Ｎ−アセチル−β−フェニルセリンヲ水中でｐ−）
ルエンスルホン酸０．５当量の存在下に６０〜６５℃で
２０時間接接触光を行うと原料および生成物の加水分解
生成物であるβ−７エニルセリンならびにフェニルアラ
ニンがそれぞれ１０％以上副生ずるので、Ｎ−アシル−
β−７エニルセリン類のアシル基カ加水分解する反応を
抑制する方法として接触還元反応な低級アルコール溶媒
中で行う方法もまた既に出願した。（特願昭５９−１１
５４３３　）該特願昭５９−１１５４３３では、アルコ
ール溶媒中還元触媒の存在下に接触還元する際、具体的
方法としては、原料のＮ−アシル−β−フェニルセリン
類１モルに対し約０．５モル比の酸を使用し、反応温度
５０〜５５℃で１２時時間光反応を行い、反応終了後は
、触媒を分離して多量の水酸化ナトリウム水溶液で処理
して酸の中和と同時にアルコールによるエステル基を加
水分解後減圧蒸留に付し、目的生成物を得る方法を提案
している。

しかしながら、本発明者らは、その後該方法を検討した
結果、該方法では以下の課題は解決できないことがわか
った。

（１）、反応工程においては、生成水及び酸水溶液の添
加による系中の含水量は、出来得る限り抑制しなければ
、アシルアミノ基の酸加水分解が生じるので好ましくな
い。

（２）、反応後便用したアルコールは回収して無水アル
コールとして再使用する必要があるが、アルカリによる
中和、エステルの加水分解後では蒸留による無水アルコ
ールの回収が困難である。また、（３）、加水分解前に
加熱蒸留によりアルコールを回収しようとすれば、ある
種のアルコールは４０〜５０℃以上に加熱する必要があ
り、その際酸が存在していればアシルアミノ基の加水分
解が生じる。

（４）、反応後の中和、エステル加水分解に際しアルカ
リを多量に用いるのは排水中の塩処理が厄介である。

（５）、還元反応においては、酸を増加させても、反応
温度を一定以上に高くしなければ反応速度が遅く、した
がって滞留時間を長くとる必要があり、容積効率がわる
くなる。

このような観点から、反応に用いる酸は出来得る限り少
くし、含水量の少ない高濃度の酸を使用して反応系中の
含水量を抑制せさることが好ましいことがわかったが、
塩酸（塩化水素）などの使用は装置上の腐蝕の問題があ
り、好ましくない。また前記特願昭５９−１１５４３３
に提案では、酸の使用量が０．０５当量の必要量以下で
は還元反応の時間が著しく長くなり好ましくないと考え
られていた。

（問題を解決するための手段） 本発明者らは、Ｎ−アシル−β−フェニルセリン類のア
ルコール溶媒中の還元反応にお（・て、出来得る限り酸
の使用量を減少させる方法を鋭意検討して、最低必要量
の酸を用いて反応させても反応温度を高くすれば反応が
容易に進み、しかも特定範囲の温度においては、逆に酸
使用量を多くすれば目的生成物への選択率が低下するこ
ともわかった。

図−１，はＰｄ／ｃ触媒及び硫酸存在下、ブタノール溶
媒中で、反応温度８０℃でＮ−アセチル−β−７エニル
セリンの還元反応を行った場合の、硫酸使用量と目的生
成物（Ｎ−アセチルフェニルアラニン士フェニルアラニ
ン）への選択率との関係図である。

図中曲線の数値（百で示す）は、Ｎ−アセチル−β−７
エニルセリンに対する硫酸の夫々のモル比である。図よ
りわかるように、反応温度８０℃では、硫酸モル比が０
．５以上になれば選択率が低下し、また硫酸モル比が０
．０５程度の微量の硫酸を用いても反応は容易に進み、
約６時間程度の短時間でほぼ反応が完結することがわか
る。

本発明はこの知見にもとすき完成されたものであり、こ
れにより、前記特願昭５９−１１５４３３方法に（らべ
反応速度も早く、しかもアルコールの回収が極めて容易
な改良方法である。

本発明の方法で使用する原料は式（Ｉ）（式中、Ｒ１お
よびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、ア
ルコキシ基、フェノキシ基、ヘンシルオキシ基またはメ
チレンジオキシ基を示し、Ｒ３はメチル基またはフェニ
ル基を示す）で表わされ、具体的な化合物として、 Ｎ−アセチル−β−７エニルセリン、Ｎ−ペンソイル−
β−フェニルセリン、Ｎ−アセチル−β−（ｐ−メチル
フェニル）セリン、Ｎ−ベンゾイル−β−（ｐ−メチル
フェニル）セリン、Ｎ−アセチル−β−（ｐ−エチルフ
ェニル）セリン、Ｎ−ベンゾイル−β−（ｐ−エチルフ
ェニル）セリン、Ｎ−アセチル−β−（ｐ−メトキシフ
ェニル）セリン、Ｎ−ベンゾイル−β−（ｐ−メトキシ
フェニル）セリン、Ｎ−アセチル−β−（ｍ−フェノキ
シフェニル）セリン、Ｎ−ベンゾイル−β−（ｍ−メト
キシフェニル）セリン、Ｎ−７セチルーβ−（３，４−
ジメトキシフェニル）セリン、Ｎ−ベンゾイル−β−（
３，４−ジメトキシフェニル）セリン、Ｎ−アセチル−
β−（ｍ−フェノキシフェニル）セリン、Ｎ−ベンゾイ
ル−β−（ｍ−フェノキシフェニル）セリン、Ｎ−アセ
チル−β−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）セリン、Ｎ
−ペンソイル−β−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）セ
リフ、Ｎ−アセチル−β−（ｍ−ベンジルオキシフェニ
ル）セリン、Ｎ−ベンゾイル−β−（ｍ−ベンジルオキ
シフェニル）セリン、Ｎ−アセチル−β−（３，４−ジ
ベンジルオキシフェニル）セリン、Ｎ−ベンゾイル−β
−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリン、Ｎ−
アセチル−β−（３，４−ジメチレンジオキシフェニル
）セリン、Ｎ−ベンゾイル−β−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）セリン等が例示される。

これらの化合物はグリシンとベンズアルデヒド類を水酸
化ナトリウム存在下に反応させ、つづいて酸処理してβ
−フェニルセリン類を得て、ついで、常法に従ってアシ
ル化する方法で容易に製造することができる。とくに、
β−フェニルセリン類はグリシンとベンズアルデヒド類
を水と疎水性有機溶媒の２層系で反応させる方法（特願
昭５８−１３９４５５号および特願昭５９−４６５２９
号）で効率よく製造することができる。

本発明の方法で使用する溶媒のアルコールとしては、低
級アルコール類が好ましく、具体的にはメタノール、エ
タノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツール、ｎ−
ブタノール、インブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、
セロソルブまたはメチルセロソルブ等を挙げることがで
きるが本発明の特徴を生かすためには、ｎ−ブタノール
が好ましい。

その理由は、反応後蒸留によるアルコール回収において
、ｎ−ブタノールはエタノール、イソプロパツールなど
とくらべて共沸点における水の共沸組成比が大きいので
、系中の脱水効率がよいだけでな（、ｎ−ブタノールの
場合は共沸留分の水分離が分液で比較的容易にできるの
で無水ブタノールとしての回収が容易である。また本発
明においては、反応工程での酸使用量が少ないので、触
媒濾過後のｒ液を、アルカリで中和、加水分解する前に
減圧蒸留することができ、その際ブタノール−水共沸蒸
留においては若干加熱しなくてはならないが、加熱によ
るアシルアミノ基の加水分解もない。

またアルコールの中、メタノール、セロソルブなどの使
用の場合は反応が遅いので望ましいアルコールではない
。

本発明においては、これらの溶媒にＮ−アシル−β−フ
ェニルセリン類を溶解ないし懸濁して反応を行なわれる
が、溶媒の使用量は、反応操作および反応後の後処理を
考慮して、通常は原料のＮ−アシル−β−フェニルセリ
ン類類型重量部対して、１〜５０重量部の範囲で使用さ
れる。

本発明の方法で使用する還元触媒は、不均一系の還元触
媒であり、パラジウム、白金、ロジウムまたはルテニウ
ムを挙げることができるが、好ましくはパラジウムであ
る。パラジウム等は、通常種々の担体に担持した形で用
いられる。担体としては活性炭、硫酸バリウム、アルミ
ナ、シリカ、またはフェライト等種々のものを挙げるこ
とができる。担体に対するパラジウム等の担持量は通常
１〜１０重量％の範囲である。還元触媒の使用量は原料
のＮ−アシル−β−フェニルセリン類に対して０．５重
量％以上、好ましくは１重量％以上であり、通常、２０
重量％以下で使用される。触媒の使用量が０．５重量％
より少ないと反応時間が永（なり好ましくない。

また本発明の方法で使用される酸としては、塩酸（また
は塩化水素）、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、
過塩素酸、クロルスルホン酸などの無機酸、またはトリ
フルオル酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸等の脂肪族スルホン酸、するいはベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシレンスルホン
酸またはナフタリンスルホン酸等の芳香族スルホン酸の
ような有機酸なども挙げることができるが、無機酸が好
ましく、特に高濃度硫酸がよい。

その使用量は原料のＮ−アシル−β−フェニルセリン類
１モルに対して０．０１モル以上存在していれば充分で
あり、０．０１〜０．３モル比の範囲で使用する。酸の
使用量が０．０１モル比より少ないと、反応温度を高（
しても還元反応の時間が著しく長く、収率も低下する。

またこれより多く使用しても反応速度が低下し、しかも
上述の本発明の効果が達成できない。

本発明方法の実施においては、例えば、原料をアルコー
ル中に装入し溶解または懸濁させ、さらに還元触媒なら
びに所定量の酸を添加した後、反応容器内を窒素置換、
つづいて水素置換してから接触還元反応を行なえば良い
。還元反応は常圧または加圧下のいずれでもよ（、加圧
下での反応であっても、通常１．０に９／ｃＩＩ以下で
十分である。

反応温度・時間は還元触媒の使用量、反応の水素圧力な
どによって多少異なるが、酸の使用量に合わせて６０〜
１００℃の範囲で行い、好適には６０〜８０℃で、２〜
６時間で充分である。

この温度の範囲以下では酸の使用量を範囲内で最大限に
しても反応は完結できず、また１００℃以上の高温で実
施すれば選択率が低下する。

以上の反応によって、原料のＮ−アシルフェニルセリン
類は酸の種類・使用量によっても異なるが、その一部が
溶媒として用いたアルコールでエステル化されたＮ−ア
シルフェニルアラニア類を生成する。したがって、この
エステル化されたＮ−アシルフェニルアラニン類を遊離
のＮ−アシルフェニルアラニンにするために、触媒濾過
後還元反応溶液をアルカリ水溶液で処理する必要がある
が、本発明方法の好ましい態様として、前述したような
理由で反応工程でｎ−ブタノールを用いた場合は、処理
する前に、反応マスを減圧下加熱蒸留に付してブタノー
ル−水共沸留分を除去した後、アルカリによる加水分解
に付す。

加水分解工程では、アルカリの使用量は当量程度で充分
であり、水酸化ナトリウムを用いる場合は、Ｎ−アシル
−β−フェニルセリンに対ｔ、１．ｏ〜１．１モル倍用
いて好ましくは３０〜４０℃で処理して目的生成物Ｎ−
アシルフェニルアラニン類を遊離させる。これを鉱酸で
酸性化して沈澱させれば、結晶として単離することがで
きる。

本発明の方法を具体的に説明するために以下に実施例を
示す。

尚、実施例中の高速液体クロマトグラフィーでの分析条
件は以下の通りである。

カラム：　ＹＭＣ−Ｐａｃｋ　Ａ−３１２６ｔｍφＸ１
５０ｍ（充填剤　ＯＤＳ　） 移動相：　０．００５Ｍ／ｌ　　ヘプタンスルホン酸ナ
トリウム水溶液：メタノール＝６　：　４　（体積比）
・・・・リン酸にてＰＨ＝２ 流量：　１．　Ｏｎｔｌ／　ｍｉｎ 検出器：紫外分光光度計（波長：　２２５　ｎｍ　）実
施例１ 水添用フラスコにｎ−ブタノール８２５’、９８％硫酸
０．７５＋−（０，００７モル）、Ｎ−アセチル−β−
７ｚ　二Ａ／　セリフ３４７（０，１５−ｒ−ル）、５
％Ｐｄ／Ｃ１、Ｏｙ−を仕込み、８０℃で６時間保温攪
拌した。

この間約３．１１の水素を吸収した。続いて、触媒なろ
別しｎ−ブタノール３０？で洗浄した。ｒ洗液を蒸留フ
ラスコに入れ、１００ｍＨＨの減圧下に。

蒸留を行なうと４５℃で水とｎ−ブタノールが共沸して
１０１（水を約４０％含む）留出した。水の留出がなく
なったところで圧力を５０ｍＨＨに下げ、更に、蒸留を
つづけて、ｎ−ブタノールを７８．４９−回収した。残
液に水１００？、４５％水酸化ナトリウム水溶液１４ｙ
−を加え、３５℃で１時間反応させた後、高速液体クロ
マトグラフィーにて分析した結果、収率は下記の通りで
あった。

対Ｎ−アセチル− Ｎ−アセチルフーールアラ＝ン　８８．１モル％　（β
−７，ユ９、）７）Ｎ−７セチルーβ−フェニルセリフ
　　０．７〃〃β−フェニルセリフ　　　　　３．１　
　ｔｔ　　　　　　／／フェニルアラニン　　　　　５
，５　　／／　　　　　　ｔｔ実施例２ 硫酸の使用量を、実施例１で使用した０、７７（０，０
０７モル）に替えて、０．３　Ｐ　（０，００３モル）
を使用した以外は実施例１と全く同様に接触還元反応を
行った。その間の水素の吸収量は約３．０１であった。

引続き実施例１と同様に減圧蒸留に付してｎ−ブタノー
ルを回収し、残液を水酸化アルカリで加水分解反応に付
した処理液中の液体クロマトグラフィー分析結果は下記
の通りであった。

トアヤチャ７．＝ヤアラユ７　８６．２％（対Ｎ−アセ
チノドβ−）−一ルセリン） Ｎ−アセチル−β−フエ二騎ＩＪン　　５．１％（）β
−フェニルセリン　　　　　３．５％（）フェニルアラ
ニン　　　　　２．３％（）

【図面の簡単な説明】

図−１は、酸として９８％硫酸、アルコールとしてｎ−
ブタノールを用いた場合の、反応温度８０℃における、
Ｎ−アセチル−β−フェニルセリンに対する硫酸モル比
と、Ｎ−アセチル７二二ルアラニン及びフェニルアラニ
ンへの選択率との関係図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立して水素原
   子、アルキル基、アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジ
   ルオキシ基またはメチレンジオキシ基を示し、Ｒ＾３は
   メチル基またはフェニル基を示す）で表わされるＮ−ア
   シル−β−フェニルセリン類をアルコール溶媒中還元触
   媒の存在下および、Ｎ−アシル−β−フェニルセリン類
   １モルに対し０．０１〜０．３モル比の酸を用いて６０
   〜１００℃の反応温度で接触還元し、つづいてアルカリ
   水溶液で処理することを特徴とする式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ独立して水素原
   子、アルキル基、アルコキシ基、フェノキシ基、水酸基
   またはメチレンジオキシ基を示し、Ｒ＾３はメチル基ま
   たはフェニル基を示す）で表わされるＮ−アシルフェニ
   ルアラニン類の製造法。 ２）アルコール溶媒がｎ−ブタノール、イソブタノール
   、である特許請求範囲第１項に記載の方法。 ３）酸が濃硫酸である特許請求の範囲第１項記載の方法
   。