CN105017082A - 一种心衰药Entresto 关键中间体(R)-叔丁基 (1-([1,1`-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物关键中间体的制备方法，具体涉及通过手性拆分制备(R)-叔丁基(1-([1,1ˊ-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的方法，本发明方法原料便宜易得，生产成本低；分离收率高，产品手性纯度高；3)操作简单，环境友好，适合工业生产。

Description

一种心衰药Entresto 关键中间体(R)-叔丁基 (1-([1,1`-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物关键中间体的制备方法，具体涉及通过手性拆分制备(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的方法，属于有机合成领域。

背景介绍

心衰药Entresto(LCZ696)是由诺华(Novartis)公司开发的一种新型降压药物，该药结合了诺华的高血压药物代文(Diovan，通用名：缬沙坦)和实验性药物sacubitril(AHU-377)。Sacubitril可阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制，Diovan则可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。心血管类药物的安全性门槛极高，而Entresto甚至表现出了超越常规药物的更高安全性，业界认为Entresto的杰出表现使该药成为过去10年中，心脏病学领域取得的最重要的进展之一；同时，在未来数年，心血管领域将无任何药物能与Entresto抗衡，因此其药用前景广阔。

Sacubitril化学名为：4-((2S，4R)-1-(1，1′-联苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(I)，其结构式如下式A；(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯为合成Sacubitril的关键中间体，其结构式如下式B。

(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的合成方法已有一些研究报道，其手性中心的构建主要有两种方法。第一种方法通过手性催化剂还原得到，专利WO2013026773、WO2015024991公开了一种化合物B的合成方法，该方法使用铑催化剂(二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I))和手性配体(如：S-PiPhos)催化还原得到手性化合物，该催化剂和配体价格昂贵且不易得，使化合物B合成成本高，且反应条件苛刻(3MPa)。

第二种方法通过与手性原料反应得到手性化合物。专利WO2014032627公开了一种化合物B的合成方法，该方法使用手性化合物5与化合物6反应得到手性化合物4，手性化合物5价格昂贵不易得，同样有使化合物B合成成本高的缺点，且格式反应引发难以控制、后处理操作复杂。第二步反应用到三苯基磷，其副产物三苯基氧磷不易完全除去。

专利CN101362708公开了外消旋的叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的合成方法，可以乙酰氨基丙二酸酯和4-取代联苯为起始原料，经缩合、脱羧、水解、还原、酰化五步反应得到。

本发明人发现，采用手性拆分外消旋的叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的方法，可以以廉价的原料获得高手性纯度的化合物B，且该方法操作简便，分离收率高，安全性好，环境友好，成本低，有利于工艺化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(式B)的制备方法，该方法操作简便，分离收率高，产品手性纯度高，安全性好，环境友好，成本低，有利于工艺化生产。

下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。

本发明的制备方法可用以下流程表示：

更具体的，本发明的制备方法包含如下过程：

a.化合物D与手性拆分试剂反应成盐，得到化合物C

所述的手性拆分试剂为常用的手性拆分试剂，如：R-扁桃酸，R-邻氯扁桃酸，L-酒石酸，L-二对甲基苯甲酰酒石酸，N-乙酰基-D-亮氨酸，D(+)-10-樟脑磺酸，D-(+)-苹果酸、D-天冬氨酸、D-焦谷氨酸、D-(-)-奎宁酸、D(+)-樟脑酸等，优选为R-扁桃酸，所述的手性拆分试剂与化合物D的摩尔投料比为0.5～3eq，优选为0.8～1.5eq。

所述的溶剂为乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，甲苯，二氧六环等或上述溶剂的任意组合，优选为乙醇；所述的溶剂与化合物D的体积比为20～50:1。

所述的反应温度为0～100℃。

所述的降温析晶时间为2～24h，优选为2～4h。

化合物D参考专利CN101362708公开的方法合成或市售购买得到。

b.化合物C与Boc酸酐在碱性条件下合成得到化合B

所述的Boc酸酐与化合物C的摩尔投料比为1～5:1，优选为1～2:1

所述的碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等无机碱，或吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、 三乙烯二胺(DABCO)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，N-甲基吗啉，四甲基乙二胺等，优选为氢氧化钠，所述碱与化合物C的摩尔比为2～10:1，优选为3～5:1。

所述的溶剂为水，甲醇，乙醇，乙腈，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、甲苯，或上述溶剂的任意混合，优选为水和四氢呋喃。

所述的反应温度为0～100℃。

所述的反应时间以检测反应完成为止，通常为1～24小时，优选为1～5小时。

本发明方法的优点主要在于：

通过尝试不同的手性拆分试剂，我们惊喜的发现使用R-扁桃酸为拆分试剂，可以得到手性纯度高的目标产品，且分离收率较高，使用该方法合成(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯，原料便宜易得，生产成本低；分离收率高，产品手性纯度高；操作简单，环境友好，适合工业生产。为类似化合物的合成提供方法学参考。

具体实施例：

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。

实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。

实施例中所述的室温均指20～35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直 接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。

本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺。

实施例1

3L三口瓶中加入56.9g化合物D(S:R＝4:6)(0.25mol,1eq)，加入1.5L乙醇，升温到70～80℃，搅拌30min，加入R-扁桃酸34.3g(0.225mol,0.9eq),70～80℃下继续搅拌1h，缓慢降温至室温约2小时，再用冰水降温到0～5℃，过滤，滤饼用50mL乙醇洗涤。收集滤饼，将滤饼和280mL乙醇加入到500mL单口瓶，加热回流2～3小时，降温到5～10℃，过滤，滤饼用50mL乙醇洗涤、烘干，得到化合物C 53.2g，收率：56％，纯度98.2％。

实施例2

100mL三口瓶中加入化合物C(1.4g,3.7mmol,1eq)，加入10mL水，30mLTHF，升温到70～80℃，混合物溶清，加4NNaOH水溶液(2.8mL,11mmol,3eq)，缓慢降温至室温，加入BOC酸酐(1g，4.5mmol,1.2eq)，室温搅拌3h。反应液加入50mL水，DCM萃取(30mL*2)，合并有机相，干燥，浓缩，加入5mL石油醚打浆，搅拌15分钟，过滤，滤饼烘干，得到化合物B(1.1g，收率：92％，纯度：98.4％，ee％：99.2％)

实施例3

3L三口瓶中加入2.3g化合物D(S:R＝4:6)(0.10mol,1eq)，加入115mLTHF，升温到70～80℃，搅拌30min，加入R-扁桃酸2.3g(0.15mol,1.5eq),70～80℃下继续搅拌1h，缓慢降温至室温约4小时，再用冰水降温到0～5℃，过滤，滤饼用20mLTHF洗涤。收集滤饼，将滤饼和50mLTHF加入到100mL单口瓶，加热回流4小时，降温到5～10℃，过滤，滤饼用20mL THF洗涤、烘干，得到化合物C 1.9g，收率：49％，纯度97.9％。

实施例4

100mL三口瓶中加入化合物C(1.9g,5mmol,1eq)，加入10mL水，30mL乙腈，升温到70～80℃，混合物溶清，加4N KOH水溶液(6.2mL,25mmol,5eq)，缓慢降温至室温，加入BOC酸酐(2.2g，4.5mmol,2eq)，室温搅拌3h。反应液加入50mL水，EA萃取(30mL*2)，合并有机相，干燥，浓缩，加入5mL正己烷打浆，搅拌15分钟，过滤，滤饼烘干，得到化合物B(1.4g，收率：85％，纯度：98.1％，ee％：99.1％)

实施例5

3L三口瓶中加入2.3g化合物D(S:R＝4:6)(0.10mol,1eq)，加入46mL甲醇，升温到70～80℃，搅拌30min，加入R-扁桃酸1.2g(0.08mol,0.8eq),70～80℃下继续搅拌1h，缓慢降温至室温约2小时，再用冰水降温到0～5℃，过滤，滤饼用10mL甲醇洗涤。收集滤饼，将滤饼和40mL甲醇加入到100mL单口瓶，加热回流4小时，降温到5～10℃，过滤，滤饼用10mL甲醇洗涤、烘干，得到化合物C 1.7g，收率：44％，纯度98.5％。

实施例6

100mL三口瓶中加入化合物C(1.7g,4.5mmol,1eq)，加入20mL水，30mL乙醇，升温到70～80℃，混合物溶清，滴加三乙胺(1.8g,18mmol,4eq)，缓慢降温至室温，加入BOC酸酐(1g，4.5mmol,1eq)，室温搅拌5h。反应液浓缩至约20mL，加入50mL水，MTBE萃取(30mL*2)，合并有机相，干燥，浓缩，加入5mL正庚烷打浆，搅拌15分钟，过滤，滤饼烘干，得到化合物B(1.3g，收率：89％，纯度：98.4％，ee％：99.2％)

实施例7

250mL三口瓶中加入2g化合物D(S:R＝4:6)(9mmol,1eq)，加入100mL2-甲基四氢呋喃，升温到70～80℃，搅拌30min，加入R-扁桃酸1.2g(8.1mol,0.9eq),70～80℃下继续搅拌1h，缓慢降温至室温约2小时，再用冰水降温到0～5℃，过滤，滤饼用10mL 2-甲基四氢呋喃洗涤。收集滤饼，将滤饼和100mL 2-甲基四氢呋喃加入到250mL单口瓶，加热回流2～3小时，降温到5～10℃，过滤，滤饼用20mL 2-甲基四氢呋喃洗涤、烘干，得到化合物C 1.6g，收率：48％，纯度98％。

实施例8

100mL三口瓶中加入化合物C(1.6g,4.2mmol,1eq)，加入10mL水，二氯甲烷30mL，升温到70℃，混合物溶清，加入碳酸钾(1.7g,13mmol,3eq)，缓慢降温至室温，加入BOC酸酐(1.1g，5.7mmol,1.2eq)，室温搅拌3h。反应液加入50mL水，DCM萃取(30mL*2)，合并有机相，干燥，浓缩，加入5mL正庚烷打浆，搅拌15分钟，过滤，滤饼烘干，得到化合物B(1.2g，收率：87％，纯度98％，ee％：99.1％)

实施例9

100ml三口瓶中加入2.3g化合物D(S:R＝4:6)(10mmol,1eq)，加入50ml乙醇，升温到70～80℃，搅拌30min，加入N-乙酰基-D亮氨酸1.4g(8mmol,0.8eq),70～80℃下继续搅拌1h，缓慢降温至室温约3小时，再用冰水降温到0～5℃，过滤，滤饼用20mL乙醇洗涤。收集滤饼，将滤饼和25mL乙醇加入到100mL单口瓶，加热回流2～3小时，降温到5～10℃，过滤，滤饼用10mL乙醇洗涤、烘干，得到化合物C-1(1.2g，收率：30％，纯度：97.8％)。

实施例10

100mL三口瓶中加入化合物C-1(1.2g,3mmol,1eq)，加入20mL水，30mLTHF，滴加4NKOH水溶液(3.8mL,15mmol,5eq)，加入BOC酸酐(1.3g，6mmol,2eq)，室温搅拌5h。反应液加入50mL水，乙酸乙酯萃取(30mL*2)，合并有机相，干燥，浓缩，加入5mL正己烷打浆，搅拌15分钟，过滤，滤饼烘干，得到化合物B(0.85g，收率：87％，ee％：52.1％)

实施例11

100ml三口瓶中加入2.3g化合物D(S:R＝4:6)(10mmol,1eq)，加入50ml四氢呋喃，升温到70～80℃，搅拌30min，加入L-酒石酸1.4g(9mmol,0.9eq),70～80℃下继续搅拌1h，缓慢降温至室温约4小时，再用冰水降温到0～5℃，过滤，滤饼用20mL四氢呋喃洗涤。收集滤饼，将滤饼和25mL四氢呋喃加入到100mL单口瓶，加热回流2～3小时，降温到5～10℃，过滤，滤饼用10mL四氢呋喃洗涤、烘干，得到化合物C-2(1.9g，收率：50％，纯度：97.7％)。

实施例12

100mL三口瓶中加入化合物C-2(1.9g,5mmol,1eq)，加入10mL水，30mL甲醇，升温到70～80℃，混合物溶清，加入碳酸钠(1.6g,15mmol,3eq)，缓慢降温至室温，加入BOC酸酐(1.1g，5mmol,1eq)，室温搅拌5h。反应液加入100mL水，乙酸乙酯萃取(30mL*2)，合并有机相，干燥，浓缩，加入5mL石油醚打浆，搅拌15分钟，过滤，滤饼烘干，得到化合物B(1.4g，收率：85％，ee％：12.8％)

实施例13

100ml三口瓶中加入2.3g化合物D(S:R＝4:6)(10mmol,1eq)，加入50ml乙腈，升温到70～80℃，搅拌30min，加入L-二对甲基苯甲酰酒石酸5.8g(15mmol,1.5eq),70～80℃下继续搅拌1h，缓慢降温至室温约4小时，再用冰水降温到0～5℃，过滤，滤饼用20mL乙腈洗涤。收集滤饼，将滤饼和25mL乙腈加入到100mL单口瓶，加热回流2～3小时，降温到5～10℃，过滤，滤饼用10mL乙腈洗涤、烘干，得到化合物C-3(3.3g，收率：53％，纯度：97.5％)。

实施例14

100mL三口瓶中加入化合物C-3(3.3g,5.3mmol,1eq)，加入10mL水，30mL乙醇，升温到70～80℃，混合物溶清，加入碳酸钾(2.2g,15mmol,3eq)，缓慢降温至室温，加入BOC酸酐(1.4g，6mmol,1.2eq)，室温搅拌1h。反应液加入50mL水，DCM萃取(30mL*2)，合并有机相，干燥，浓缩，加入5mL环己烷打浆，搅拌15分钟，过滤，滤饼烘干，得到化合物B(1.5g，收率：85％，ee％：20.6％)

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备方法，其特征在于包含以下步骤:

步骤A：化合物D与酸性手性拆分试剂反应成盐，得到化合物C；

步骤B：化合物C与Boc酸酐在碱性条件下合成得到化合B

2.如权利要求1所述制备方法，其特征在于,所述步骤A中包含以下步骤:

A1:将化合物D投入反应器，溶于有机溶剂I中，升温搅拌至全溶，搅拌下加入酸性手性拆分试剂，加完后继续搅拌1-12h；反应完成后，降温至0-5℃，析晶1-24h，抽滤，将所得滤渣洗涤、烘干；

A2:将步骤A1中所得滤渣溶于有机溶剂I中，升温至回流，搅拌2～4小时，降温到5～10℃，析晶1-24h，抽滤，将所得滤渣洗涤、烘干；得到化合物C。

3.如权利要求1或2所述制备方法，其特征在于,所述的手性拆分试剂选自R-扁桃酸，R-邻氯扁桃酸，L-酒石酸，L-二对甲基苯甲酰酒石酸，N-乙酰基-D-亮氨酸，D(+)-10-樟脑磺酸，D-(+)-苹果酸、D-天冬氨酸、D-焦谷氨酸、D-(-)-奎宁酸、D(+)-樟脑酸，所述的手性拆分试剂与化合物D的摩尔投料比为0.8～1.5。

4.如权利要求2所述制备方法，其特征在于,步骤A1中所述的有机溶剂I选自乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，甲苯，二氧六环中的一种或多种，其与化合物D的体积比为20～50:1。

5.如权利要求1所述制备方法，其特征在于,所述步骤B中包含以下步骤:

B1:将化合物C加入到有机溶剂II中，升温搅拌至全溶，搅拌下加入碱，调pH至9-11，然后降温至室温，加入BOC酸酐至反应完全，反应液加入水，再加入有机溶剂III萃取,合并有机相，干燥，浓缩；

B2:将B1中得到的浓缩物，加入有机溶剂IV打浆，过滤，将所得滤渣洗涤、烘干；得到化合物B。

6.如权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述的碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡，吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺(DABCO)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，N-甲基吗啉，四甲基乙二胺，所述碱与化合物C的摩尔比为3～5:1；所述Boc酸酐与化合物C的摩尔投料比为1～2:1。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂II选自水，甲醇，乙醇，乙腈，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、甲苯，或上述溶剂的任意混合。

8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂II为水和四氢呋喃的混合溶剂。

9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂III选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯。

10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂IV选自石油醚、乙醚、正己烷、环己烷、己烷、正戊烷、环戊烷、正庚烷中的一种或多种。