CN107001250A - 一种制备奥当卡替中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
提供一种制备奥当卡替的中间体式IA化合物的方法，包括将式II化合物还原生成式IA化合物的步骤，其中，所述还原通过在溶解了式II化合物的溶剂中加入金属氯化物和金属硼氢化物来完成。该制备方法成本低，操作简单，易于产品的分离纯化。
Description
本发明涉及一种用于制备奥当卡替的中间体的制备方法。
奥当卡替((2S)-N-(1-氰基环丙基)-4-氟-4-甲基-2-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-[4‘-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-4-基]乙基]氨基]戊酰胺，如下式V所示)是一种组织蛋白酶K抑制剂，其适应症为绝经后妇女骨质疏松症。其作用机制为抑制组织蛋白酶K的活性，从而降低骨质吸收，改善骨密度，发挥抗骨质疏松的作用。
US2013331597中记载了奥当卡替的一种合成方法，包括以下步骤：
1)、以2,2,2-三氟-1-(4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙酮和4-氟-L-亮氨酸酯为原料，通过合成得到亚胺羧酸盐的中间体；
2)、以氯化锌和硼氢化钠在醚类溶剂中制备硼氢化锌，还原亚胺羧酸盐的中间体得到奥当卡替中间体羧酸，并与二环己胺成盐得到奥当卡替中间体羧酸二环己胺盐。
3)、奥当卡替中间体羧酸二环己胺盐和1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐在N，N-二甲酰胺溶液中，以EDCI为偶联剂、以吡啶做碱，以HOBT做活化剂，缩合反应得到奥当卡替(V)。
CN1993314A详细记载了奥当卡替中间体羧酸二环己胺盐的合成技术：
1)、以2,2,2-三氟-1-(4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙酮(III)和4-氟-L-亮氨酸酯(IV)为原料，通过合成得到亚胺羧酸盐的中间体；
2)、亚胺羧酸盐的中间体不被分离，用在醚类溶剂中制备的金属硼氢化物还原得到奥当卡替中间体羧酸。其中的金属硼氢化物为硼氢化钙、硼氢化镁、硼氢化锌和硼氢化锆。醚类溶剂是四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷或它们的混合物。奥当卡替中间体羧酸在甲基叔丁基醚溶剂中与二环己胺成盐得到奥当卡替中间体羧酸二环己胺盐。
CN1993314A声称通过该方法还原亚胺羧酸盐可以得到较高含量的所需构型的手性异构体用于制备奥当卡替，然而实际上通过该方法制备得到所需构型的手性异构体含量较低。另外该方法所得到的的由于需要在醚类溶剂中制备金属硼氢化物，不仅操作十分烦琐，还需要大量溶剂增加溶解量，并需要加入助溶剂(例如乙腈)，所以反应的溶剂需求量较大。同时，亚胺羧酸盐的中间体不被分离，直接投入下一步反应，使得一些杂质一起带入后续反应，加大产品纯化难度。另外，氯化锌极易容易吸水，而在制备硼氢化物的时候需在无水条件下进行，在放大的时候很难控制，使得其制备方法很难适用于大生产。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种简单、经济、安全的制备奥当卡替中间体羧酸或其盐的方法，适于工业化大规模生产。
本发明涉及一种制备式IA所示化合物的制备方法，包括式II化合物经还原生成式IA所示化合物的步骤，
其中，所述还原通过在溶解了式II化合物的溶剂中加入金属氯化物和金属硼氢化物来完成；其中所述金属氯化物选自氯化锌、氯化钙、氯化锰、氯化镁；所述的金属硼氢化物选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾；M为碱金属，优选选自锂、钠、钾、铷、铯。所述的式IA化
合物可以用于进一步制备奥当卡替。
在该反应中，加入的金属氯化物和金属硼氢化物不需事先处理，例如，不需要先将二者加入到醚类溶剂中处理。
本发明中所使用的金属氯化物可以是无水的，也可以是带结晶水的或者按照结晶水定量加入水。
在本发明优选的实施方案中，所述金属氯化物和金属硼氢化物分开加入溶剂中。例如，先加入氯化物，然后加入金属硼氢化物。在本发明优选的实施方案中，加入金属氯化物和金属硼氢化物的时间间隔为5分钟至5小时；优选10分钟至2分钟，更优选15分钟至1小时，最优选30分钟。
加入金属氯化物后，控制反应体系温度10～50℃，优选15～40℃，更优选20～40℃，最优选25～30℃；在该温度下持续一段时间，再加入金属硼氢化物，根据还原所述的条件，再控制体系反应温度，例如-5～5℃之间。
按照前述方法的加入顺序，本发明利用亚胺羧酸盐与金属氯化物先络合反应，然后与金属硼氢化物进行还原氨化反应。
所述溶解了式II化合物的溶剂是C1-C7的低级脂肪醇，乙腈或四氢呋喃中的任一种或其组合，优选甲醇，乙醇，异丙醇，更优选甲醇。
本发明所述的制备方法还可包括式III化合物与式IV化合物缩合得到式II化合物的步骤，
其中，R1为C1-C5烷基；
所述的缩合反应可以在碱性条件下进行，碱性介质可以是碳酸钾、甲醇钾或磷酸钾；优选碳酸钾。反应溶剂可以是甲醇，乙醇，乙腈或四氢呋喃的任一种或其组合；优选甲醇。所述的反应在温度在0-100℃进行；优选50±5℃进行。
本发明还涉及一种式IB或IB’化合物的制备方法，在根据前述方法制备得到IA所示化合物后，在碱性介质中成盐，得到式IB或IB’
化合物，
所述的碱性介质选自无机碱或有机碱，所述无机碱选自氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾；有机碱优选选自哌啶，吗啡啉，二乙胺，二异丙胺，二环己胺，低级烷烃取代的吡啶，三甲胺，三乙胺，三丁胺；更优选二异丙胺和二环己胺更优选二环己胺；
其中，式IB中X为所述无机碱中的金属离子，所述金属离子优选选自锂、钠、钾、铷、铯；
式IB’中，X为所述的有机碱。
所述反应可以在溶剂中进行，溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、环己烷、正己烷等，优选甲基叔丁基醚。
本发明还提供了一种奥当卡替的制备方法，通过上述方法制备得到式IB或IB’化合物后，与1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐缩合反应得到奥当卡替(式V)
所述反应可在碱、活化剂(或加偶联剂)的作用下进行，所述的溶剂为DMF、DMAc、NMP、乙腈、THF或DMSO；优选DMAc。所述的碱为N-甲基吗啉、TEA、DIPEA，2,6-二甲基吡啶、2,4，6-三甲基吡啶、1-甲基哌啶、吡啶等；优选DIPEA。所述的活化剂为HATU、HBTU、TBTU、HOBT等；优选HATU。
本发明方法具有合成路线短，操作简单，易于分离和纯化，溶剂用量少，成本低、安全并适合工业化生产等特点，具有显著的社会效益和经济效益。本发明解决了氯化锌极易吸水的问题，且还原氨化反应得到的主产物是目标产物。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的英文缩写具有下述含义。
TEA：三乙胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMAc：N，N-二甲基乙酰胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲基亚砜
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
HBTU：O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯
TBTU：O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸
HOBT：1-羟基苯并三唑
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
MeOH：甲醇
K2CO3：无水碳酸钾
EA：乙酸乙酯
ZnCl2：无水氯化锌
NaBH4：硼氢化钠
LiBH4：硼氢化锂
MTBE：甲基叔丁基醚
DCHA：二环己胺
HCl：盐酸
以下将结合具体实例详细地解释本发明,使得本专业技术人员更
全面地理解本专利,具体实例仅用于说明本发明的技术方案,并不以任何方式限定本发明。
实施例1：奥当卡替中间体(IA或IB’)
步骤1)、制备亚胺羧酸盐中间体(II)
将2,2,2-三氟-1-(4’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙酮(III)9.1g(26.2mmol，1eq)、4-氟-L-亮氨酸乙酯(IV)4.9g(27.5mmol，1.05eq)加入到甲醇中，搅拌溶解，加入9.0g(65.2mmol，2.5eq)无水碳酸钾。将反应体系加热至50±5℃反应4～5小时。冷却至25～30℃，滤去不溶物。滤液浓缩，残留物中加入乙酸乙酯100mL打浆1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯50mL洗涤，干燥得到亚胺羧酸盐中间体(黄色固体)13.7g。
步骤2)、制备奥当卡替中间体羧酸(IA)
实验条件A
将亚胺羧酸盐中间体(II)2.0g(4mmol，1eq)加入到20mL甲醇中，加入无水氯化锌1.1g(8mmol，2eq)，25～30℃搅拌反应30分钟。反应体系降温至-5～0℃，加入硼氢化钠0.3g(8mmol，2eq)，控制体系反应温度在-5～5℃之间反应2～3小时。1N盐酸淬灭反应，调节pH至1～2，乙酸乙酯萃取(20mL*2)，饱和盐水洗涤(10mL*2)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得到产物奥当卡替中间体羧酸1.0g(收率54.1％)。
1HNMR：(CDCl3)
δ8.04(d，2H)，7.78(d，2H)，7.65(d，2H)，7.53(d，2H)，4.28(q，1H)，3.65(dd，1H)，3.11(s，3H)，2.20(ddd，1H)，1.99(ddd，1H)，1.48(d，6H)。
MS(M+1)：462.14；(S,S)：(S,R)＝77.6：22.4
实验条件B
将亚胺羧酸盐中间体(II)2.0g(4mmol，1eq)加入到20mL甲醇中，加入无水氯化锌1.1g(8mmol，2eq)以及水0.6g(33.3mmol，8eq)，25～30℃搅拌反应30分钟。反应体系降温至-5～0℃，加入硼氢化钠0.6g(16mmol，4eq)，控制体系反应温度在-5～5℃之间反应2～3小时。1N盐酸淬灭反应，调节pH至1～2，乙酸乙酯萃取(20mL*2)，饱和盐水洗涤(10mL*2)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得到产物奥当卡替中间体羧酸1.1g(收率59.5％)。
MS(M+1)：462.14；(S,S)：(S,R)＝78.0：22.0
实验条件C
将亚胺羧酸盐中间体(II)2.0g(4mmol，1eq)加入到20mL甲醇中，加入无水氯化锌1.1g(8mmol，2eq)以及水0.6g(33.3mmol，8eq)，25～30℃搅拌反应30分钟。反应体系降温至-5～0℃，加入硼氢化锂0.4g(16mmol，4eq)，控制体系反应温度在-5～5℃之间反应2～3小时。1N盐酸淬灭反应，调节pH至1～2，乙酸乙酯萃取(20mL*2)，饱和盐水洗涤(10mL*2)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得到产物奥当卡替中间体羧酸1.2g(收率64.9％)。
MS(M+1)：462.14；(S,S)：(S,R)＝84.2：15.8
步骤3)、制备奥当卡替中间体羧酸二环己胺盐(IB’)
将奥当卡替中间体羧酸1.1g(2.4mmol，1eq)溶于20mLMTBE中，加入二环己胺0.6g(3.3mmol，1.4eq)，25～30℃搅拌反应2小时，析出白色固体。过滤，滤饼用MTBE洗涤，干燥得到奥当卡替中间体羧酸二环己胺盐1.0g(收率65.3％)。(S,S)：(S,R)＝94.1：5.9。
实施例2：制备奥当卡替(V)
步骤1)、制备亚胺羧酸盐中间体(II)
将2,2,2-三氟-1-(4’-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙酮(III)41.8g(128mmol，1eq)、4-氟-L-亮氨酸乙酯(IV)23.7g(134mmol，1.05eq)加入到200mL甲醇中，搅拌溶解，加入44.0g(319mmol，2.5eq)无水碳酸钾。将反应体系加热至50±5℃反应4～5小时。冷却至25～30℃，滤去不溶物。滤液浓缩，残留物中加入乙酸乙酯1000mL打浆1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯200mL洗涤，干燥得到亚胺羧酸盐中间体(黄色固体)65.0g。
步骤2)、制备奥当卡替中间体羧酸(IA)
将亚胺羧酸盐中间体(II)65.0g(128mmol，1eq)加入到300mL甲醇中，加入无水氯化锌35.0g(256mmol，2eq)以及水18.4g(1.02mol，8eq)，25～30℃搅拌反应30分钟。反应体系降温至-5～0℃，加入硼氢化锂11.3g(512mmol，4eq)，控制体系反应温度在-5～5℃之间反应2～3小时。1N盐酸淬灭反应，调节pH至1～2，乙酸乙酯萃取(300mL*2)，饱和盐水洗涤(100mL*2)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得到产物奥当卡替中间体羧酸38.4g(收率64.9％)。
步骤3)、制备奥当卡替中间体羧酸二环己胺盐(IB’)
将奥当卡替中间体羧酸(IA)38.0g(82.4mmol，1eq)溶于200mLMTBE中，加入二环己胺20.9g(115.4mmol，1.4eq)，25～30℃搅拌反应2小时，析出白色固体。过滤，滤饼用MTBE洗涤，干燥得到奥当卡替中间体羧酸二环己胺盐34.0g(收率64.3％)。
步骤4)、制备奥当卡替(V)
将奥当卡替中间体羧酸二环己胺盐(IB’)34.0g(53.0mmol，1eq)与1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐7.5g(63.6mmol，1.2eq)在150mL DMAc中搅拌溶解，加入HATU 24.2g(63.6mmol，1.2eq)。将体系降温至0～5℃，滴加DIPEA 20.5g(159mmol)，维持体系温度在0～10℃。缓慢升温至室温反应3-4小时。反应完毕后将反应液加入到450mL水中，搅拌析出固体，过滤。滤饼用水洗涤，烘干得到22.8g奥当卡替粗品(收率82.0％)。
[根据细则91更正 09.09.2016]
1HNMR(CD3OD)：δ8.02(d，2H)，7.92(d，2H)，7.73(d，2H)，7.54(d，2H)，4.26(d，1H)，3.46(t，1H)，3.16(s，3H)，1.95(m，2H)，1.38(m，9H)，0.96(dd，1H)，0.78(dd，1H)。
13CNMR(DMSO-d6)：
δ174.51,144.44,139.78,138.84,135.27,129.20，127.85,127.63,127.22，120.42，95.90,94.27，61.96，61.68，57.99，43.92，43.59，27.69，27.45，26.35，26.10，19.36，15.37，15.17。
MS(M+1):526.29。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
Claims (10)
- 一种式IA所示化合物的制备方法，包括式II化合物经还原生成式IA所示化合物的步骤，其中，所述还原通过在溶解了式II化合物的溶剂中加入金属氯化物和金属硼氢化物来完成；其中所述金属氯化物选自氯化锌、氯化钙、氯化锰、氯化镁；所述的金属硼氢化物选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾；M为碱金属，优选选自锂、钠、钾、铷、铯。
- 根据权利要求1所述的制备方法，其中所述金属氯化物为氯化锌，所述金属硼氢化物为硼氢化锂；优选所述氯化锌为无水氯化锌。
- 根据权利要求1所述的制备方法，其中所述金属氯化物和金属硼氢化物分开加入溶剂中。
- 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于先加入氯化物，然后加入金属硼氢化物。
- 根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于加入金属氯化物和金属硼氢化物的时间间隔为5分钟至5小时；优选10分钟至2小时，更优选15分钟至1小时，最优选30分钟。
- 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于加入氯化物和金属硼氢化物的时间间隔内，控制反应体系温度10～50℃，优选15～40℃，更优选20～40℃，最优选25～30℃。
- 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述溶剂是选自C1-C7的低级脂肪醇，乙腈或四氢呋喃中的任一种或其组合，优选甲醇，乙醇，异丙醇，更优选甲醇。
- 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于还包括式III化合物与式IV化合物缩合得到式II化合物的步骤，其中，R1为C1-C5烷基。
- 一种式IB或IB’化合物的制备方法，其特征在于通过权利要求1-8任意一项所述的制备方法制备得到IA所示化合物后，在碱性介质中成盐，得到式IB或IB’化合物所述的碱性介质选自无机碱或有机碱，所述无机碱选自氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾；有机碱优选选自哌啶，吗啡啉，二乙胺，二异丙胺，二环己胺，低级烷烃取代的吡啶，三甲胺，三乙胺，三丁胺；更优选二异丙胺和二环己胺更优选二环己胺；其中，式IB中X为所述无机碱中的金属离子，所述金属离子优选选自锂、钠、钾、铷、铯；式IB’中，X为所述的有机碱。
- 一种奥当卡替的制备方法，其特征在于，通过权利要求9所 述的制备方法制备得到式IB或IB’化合物后，与1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐缩合反应得到奥当卡替；优选所述综合反应在在溶剂中，碱、活化剂的作用下进行，所述的溶剂选自DMF、DMAc、NMP、乙腈、THF或DMSO；优选DMAc；所述的碱选自N-甲基吗啉、TEA、DIPEA，2,6-二甲基吡啶、2,4，6-三甲基吡啶、1-甲基哌啶、吡啶，优选DIPEA；所述的活化剂选自HATU、HBTU、TBTU、HOBT，优选HATU。
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