CN104045606B - 一锅法制备阿考替胺盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种一锅法制备阿考替胺盐酸盐（化合物V）的方法，该方法是以式（I）所示的2,4,5-三甲氧基苯甲酸和式（II）所示的2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯为原料，经缩合反应得到化合物III；通过选择合适的溶剂和控制反应条件，中间体III不经分离纯化，直接与式（IV）所示的N,N-二异丙基乙二胺进行氨化反应，最后成盐一锅法制备阿考替胺盐酸盐（化合物V），本发明用一锅法制备阿考替胺盐酸盐，减少了反应步骤，简化了操作过程，提高了生产效率，且安全环保，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及阿考替胺盐酸盐的制备方法技术领域。
背景技术
阿考替胺（acotiamide），化学名为N-{2 - [双（1-甲基乙基）氨基]乙基} -2 - [（2 -羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]噻唑-4-甲酰胺盐酸盐三水合物，由阿斯利康（Astellas）制药和泽里新药株式会社联合开发，于2013年6月6日在日本被批准用于治疗功能性消化不良（FD），是世界上第一个FD治疗药物，具有良好的疗效，无耐药性并显示高安全性。
目前文献上报道的制备阿考替胺盐酸盐（化合物V）的方法主要有以下几种：
路线一：（1. WO2012077673（CN103237781 A）（2011））
路线一以4,5-二甲氧基苯甲酸为起始原料，经过溴化、水解得到2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸。然后将2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸转化为相应的苯酯后再与2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯反应生成2-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰胺基)噻唑-4-甲酸甲酯。2-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰胺基)噻唑-4-甲酸甲酯进一步氨化、成盐得到阿考替胺盐酸盐。文献报道该反应总收率达85%，但在第一步进行溴化时，需要大量使用浓盐酸和毒性较大的溴，反应可能产生的副产物也较多；此外该路线多步用到了甲苯，需进行蒸除甲苯和物料的多次转移，操作比较繁琐，不利于工业化生产。
路线二：（2.CN102040566B（2005））
路线二以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，通过选择性脱去2位甲氧基上的甲基得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸。再经过酯化得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯。进一步酰胺化和酯交换即可获得产物阿考替胺盐酸盐。该路线文献报道的总收率为75%，但该方法步骤较多。同时该路线采用三氟化硼乙醚，后处理较繁琐。另外，使用磷酸三苯酯原子经济性差，试剂硼酸酯价格较贵，这些因素使得该路线经济性较差。
路线三：（3.CN1184471A（1996））
该路线以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，经过酰胺化、选择性脱甲基和氨化三步制备阿考替胺盐酸盐。该方法总收率只有35%，与其它方法相比并无优势，而且需要使用毒性较大的吡啶。
路线四：（4.CN1084739C（1998））
路线四最为简洁且收率较高，其以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，经过酰胺化和氨化两步制备阿考替胺盐酸盐。但此路线中存在如下缺点：1. 制备过程中用到了氯化亚砜，会产生二氧化硫和氯化氢，对设备和工人保护有较高要求，也会产生一定的环境问题；2.酰氯的制备受环境湿度和氯化亚砜质量影响较大，操作要求相对较高；3. 使用了一类溶剂1,2-二氯乙烷；4. 需要进行多次物料转移。且此路线中的化合物III往往先分离纯化，再进行下一步反应，使得工业操作繁琐。本发明通过选择合适的溶剂和控制反应条件等，不分离此中间体，直接“一锅法”制备阿考替胺盐酸盐，极大简化了工艺操作，提高了生产效率。同时，本发明用TBTU替代氯化亚砜，不仅避免了使用酰氯带来的污染，而且避免了多次物料转移，从而提高生产效率，有利于进行连续工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简便，安全环保、适合于工业化生产的阿考替胺盐酸盐的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明采用了一种一锅法制备阿考替胺盐酸盐的方法，具体采用如下技术方案：
一种一锅法制备式（V）
所示的阿考替胺盐酸盐的方法，其特征在于，将式（I）
所示的化合物与式（II）
所示的化合物在缩合剂和碱的溶剂中加热缩合，得到式（III）
所示的化合物，化合物（III）不经分离，与式（IV）
所示的化合物氨化，最后用氯化氢成盐，得到阿考替胺盐酸盐（化合物V）。
一种一锅法制备阿考替胺盐酸盐的方法，其特征在于，以DMF或DMAc为反应溶剂，在缩合剂和碱的存在下，以式（I）所示的2,4,5-三甲氧基苯甲酸与式（II）所示的2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯进行缩合反应后，再添加式（IV）所示的N,N-二异丙基乙二胺进行氨化反应，最后成盐一锅法制备阿考替胺盐酸盐（化合物V）。
一种一锅法制备阿考替胺盐酸盐的方法，其特征在于，化合物I与化合物II的摩尔配比为1：1.0~2.0，优选为1：1.1~1.5。化合物I与缩合剂的摩尔配比为1：1.0~3.0，优选为1：1.0~1.5。化合物I与化合物IV的投料摩尔比为1：1.0~5.0，优选1：2.0~4.0。
所述的一种一锅法制备阿考替胺盐酸盐的方法，缩合剂可选自鎓盐类TBTU，HATU，HBTU，TSTU，优选为TBTU。缩合反应温度为55-105℃，优选为70-90℃，反应时间为6-24小时。
所述的一种一锅法制备阿考替胺盐酸盐的方法，其特征在于，所述的碱为有机碱，其中有机碱可选自二异丙基乙胺、三乙胺，吡啶，优选为 二异丙基乙胺。
所述的一种一锅法制备阿考替胺盐酸盐的方法，氨化反应温度为120-150℃，优选130-140℃； 反应时间为4-10小时。
本发明的具体操作过程如下：以式（I）所示的2,4,5-三甲氧基苯甲酸和式（II）所示的2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯为原料，在缩合剂和碱的作用下，发生缩合反应，然后以DMF或者DMAc为反应溶剂，加入式（IV）所示的N,N-二异丙基乙二胺进行氨化反应，最后用氯化氢成盐，得到阿考替胺盐酸盐（化合物V）。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：1、克服了现有技术中工业操作繁琐，不适于工业化生产的缺点。2、采用一锅法制备阿考替胺盐酸盐，极大地简化了操作过程，提高了生产效率。3、安全环保，对环境污染较小。
具体实施方式
以下通过实施例来更详细地描述本发明，但这不应看作是对本发明的限制。
实例1：阿考替胺盐酸盐的制备
在500ml反应瓶中加入2,4,5-三甲氧基苯甲酸（20 g，94.3mmol），200 ml N,N-二甲基甲酰胺。加入TBTU（30.88 g，113.2mmol），加入N,N-二异丙基乙胺（14.59g，113.2mmol），在室温下搅拌2小时。加入2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯（14.92 g，94.3mmol），DMAP（2.30g，18.9mmol），加热至75℃，搅拌24小时。加入N,N-二异丙基乙二胺（27.16g，188.6mmol），加热至140℃，搅拌10小时。冷却后，加入400ml正丁醇，搅拌，静置分层。取上层，用饱和食盐水400ml洗涤，静置分层。取上层，低温下滴加氯化氢异丙醇120ml，析出固体。减压过滤，滤饼放入鼓风干燥箱60℃干燥1小时。得阿考替胺盐酸盐（化合物V）28.5g，HPLC纯度99%，收率62%。
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实例2：阿考替胺盐酸盐的制备
在500ml反应瓶中加入2,4,5-三甲氧基苯甲酸（20g，94.3mmol），200ml N,N-二甲基乙酰胺。加入TBTU（30.88g，113.2mmol），加入N,N-二异丙基乙胺（14.59g，113.2mmol）），在室温下搅拌2小时。加入2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯（14.92g，94.3mmol），DMAP（2.3g，18.9mmol），加热至75℃，搅拌24小时。加入N,N-二异丙基乙二胺（27.16g，188.6mmol），加热至140℃，搅拌10小时。冷却后，加入400ml正丁醇，搅拌，静置分层。取上层，用饱和食盐水400ml洗涤，静置分层。取上层，低温下滴加氯化氢异丙醇120ml，析出固体，减压过滤，滤饼放入鼓风干燥箱60℃干燥1小时。得阿考替胺盐酸盐（化合物V）31.7 g，HPLC纯度99%，收率69%。
Claims (9)
1.一种一锅法制备式（V）
所示阿考替胺盐酸盐的方法，其特征在于，将式（I）
所示的化合物与式（II）
所示的化合物在缩合剂和碱的存在下，在溶剂中加热缩合，得到式（III）
所示的化合物，化合物III不经分离，与式（IV）
所示的化合物氨化，最后用氯化氢成盐，得到阿考替胺盐酸盐（化合物V）；其中所述的缩合剂为TBTU，HATU，HBTU或TSTU。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以DMF或DMAc为反应溶剂，在缩合剂和碱的存在下，以式（I）所示的2,4,5-三甲氧基苯甲酸与式（II）所示的2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯进行缩合反应后，再添加式（IV）所示的N,N-二异丙基乙二胺进行氨化反应，最后成盐一锅法制备阿考替胺盐酸盐（化合物V）。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的制备方法，其特征在于，化合物I与化合物II的摩尔配比为1：1.1～1.5；化合物I与缩合剂的摩尔配比为1：1～1.5。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的制备方法，其特征在于，缩合反应温度为55～105℃，反应时间为6～24小时。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于缩合反应温度为70～90℃。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的制备方法，其特征在于，化合物I与化合物IV的投料摩尔比为1：1.0～5.0。
8.根据权利要求7的制备方法，其特征在于，化合物I与化合物IV的投料摩尔比为1：2.0～4.0。
9.根据权利要求1或权利要求2所述的制备方法，其特征在于，氨化反应温度为120～150℃；反应时间为4～10小时。
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