CN104876911A - 一种简易的方法合成德拉沙星 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种简易的方法合成德拉沙星，属于药物合成领域。本发明提出的方法，是以3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯为原料，经缩合，取代，环合，再取代，水解五步于一锅完成反应的制备方法，使得合成德拉沙星的路线缩短，反应条件简单，后处理简便，有利于工业化生产，并且提高了收率和纯度。
Description
技术领域：
本发明涉及一种简易的方法合成德拉沙星，属于药物合成技术领域。
背景技术：
德拉沙星是一种新的氟喹诺酮化合物，其作用靶点为细菌DNA拓扑异构酶，本品具有优秀的广谱抗菌活性和杀菌活性，其抗菌谱包括对喹诺酮类敏感和耐药的葡萄球菌及链球菌、以及对万古霉素敏感和耐药的肠球菌及厌氧菌等。临床表明其可应用于治疗社区获得性肺炎及皮肤软组织感染，以及治疗呼吸道和泌尿系统感染。
目前，用于德拉沙星的合成主要有以下两种：
1、中国专利CN1201459A从3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯开始合成德拉沙星。该反应中采用的是N，N-二甲基甲酰胺和碳酸钾的高温环合，容易产生杂质，环合后还需要进行水解，反应步骤增多，产率较低。反应路线如下所示：
2、发表于有机化学杂志(Org Process Res＆Dev2006，4，751)提供了德拉沙星新的合成方法，从2，4，5-三氟苯甲酸为起始原料，合成德拉沙星。该反应中因为需要在8位进行选择性氯代，所以7位羟基需要保护，反应步骤增多。并且在8位进行氯代时7位的取代基容易断裂，反应条件苛刻，反应产率低，不适合大规模生产。反应路线如下所示：
发明内容：
本发明的目的在于以3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯为原料，通过一步法，简便地，高效地制备德拉沙星。
本发明是通过以下方法实现的，是以3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯为原料，与原甲酸三乙酯和醋酐加热回流，反应完成后蒸除醋酐和原甲酸三乙酯，再加入N-甲基吡咯烷酮溶解，然后碱存在情况下将3，5-二氟-2，6-二氨基吡啶滴加到上述溶液中，HPLC监测反应完成后，加催化剂环合，待完成后，再直接将3-羟基氮杂环丁烷加入，最后直接水解得到产物，其合成路线：
本发明采用一锅化反应，操作简单，条件可控，可以得到较高纯度的德拉沙星，同时缩短了反应周期，减少了操作步骤和产物损失，提高了德拉沙星的收率。
本发明所述的一锅法制取德拉沙星，其水解是在碱性条件下极性溶剂中水解，反应温度为0℃～100℃，反应时间为2h～10h。优先选取70℃，反应4h。
本发明所述的一种简易的方法合成德拉沙星，其原料3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯与反应物的摩尔比为1∶(1.0～2.0)，其中原料与反应物的比例优选1∶(1.1～1.2)，因为原料过少反应不完全，原料过多影响下步反应，产物的纯度不足。
反应温度为0℃～100℃，反应时间为2h～10h，其中优选温度为35℃～55℃，反应时间为8～10h
反应所需要的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、1，4-二氧六环中的一种或几种的混合溶剂，其中优选N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮，与其他相比原料和反应物的溶解度较好，缩短了反应时间，提高了反应转化率。
所应所需要的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、二乙胺、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、吡咯中的一种或几种的混合碱。其中优选DBU，反应产生的副产物较少。
反应中使用的催化剂为氯化镁、氯化锂、氯化镁、三氯化铁、氯化亚铜中的一种或几种的混合。其中优选氯化镁和氯化锂。其用量较少，不需要除去，可以直接进行下步反应。
反应中水解所需要的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，其中优选氢氧化钾。所需要的极性溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇。其中优选乙醇和异丙醇。
综上所述本发明有以下优点：
1本发明所使用的原料易得，可以适用于大规模生产。
2本发明使用的是一步法制取，合成路线缩短，反应条件简单，副产物较少，后处理简便，可以得到较高纯度的产物。
具体实施方式：
以下所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明专利构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
下面通过实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例：8-氯-6-氟-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(德拉沙星)的合成
在50ml烧瓶中加入3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯(7g，0.025mol)、原甲酸三乙酯(5.9g，0.04mol)和醋酐，加热回流3h～5h，减压蒸出多余的原甲酸三乙酯和醋酐，加入N- 甲基吡咯烷酮稀释，再将2，6-二氨基-3，5-二氟吡啶混悬(3.8g，0.026mol)与N-甲基吡咯烷酮混悬，滴加到上述溶液中，待反应完成后加入无水氯化锂(2.6g)和DBU(4.6g，0.03mol)(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)，加热搅拌，HPLC监测反应完全。然后再将3-羟基氮杂环丁烷盐酸(3.52g)加入到上述溶液中，再滴加DBU，继续反应至完全。在加入异丙醇和氢氧化钾的水溶液，加热水解，水解完成后调PH＝3有固体析出。过滤，水洗，得黄色固体(7.82g)，产率71％。
MP：238-241℃
1HNMR(CDCl3)14.32(brs，1H)，8.51(d，J＝0.7Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.9，0.7Hz，1H)，7.64(d，J＝13.6Hz，1H)，6.92(s，2H)，5.86(d，J＝5.8Hz，1H)，4.89(m，12H)，4.32(m，1H)，4.18(m，2H)。
Claims (10)
1.一种简易的方法合成德拉沙星，其特征在于3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯为原料，在同一个反应釜中，在有机溶剂中，催化剂存在情况下，先缩合，再氨基取代，后直接环合，环合完成后，再取代，最后直接水解得到产物，其合成路线：
2.根据权利要求1中所述的一种简易的方法合成德拉沙星，其特征在于，所述的水解是在碱性条件下极性溶剂中水解，反应温度为0℃～100℃，反应时间为2h～10h。
3.根据权利要求1中所述的一种简易的方法合成德拉沙星，其特征在于，所述的原料3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯与反应物的摩尔比为1∶(1.0～2.0)。
4.根据权利要求1中所述的一种简易的方法合成德拉沙星，其特征在于，所述的反应温度为0℃～100℃，反应时间为2h～10h。
5.根据权利要求1中所述的一种简易的方法合成德拉沙星，其特征在于，所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、1，4-二氧六环中的一种或几种的混合溶剂。
6.根据权利要求1中所述的一种简易的方法合成德拉沙星，其特征在于，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、二乙胺、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、吡咯中的一种或几种的混合碱。
7.根据权利要求1中所述的一种简易的方法合成德拉沙星，其特征在于，所述的催化剂为氯化镁、氯化锂、氯化镁、三氯化铁、氯化亚铜中的一种或几种的混合。
8.根据权利要求2中所述的水解，其特征在于，所述的反应温度为0℃～100℃，反应时间为2h～10h。
9.根据权利要求2中所述的水解，其特征在于，所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂。
10.根据权利要求2中所述的水解，其特征在于，所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、异丁醇。
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