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CN104557599A - 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法 - Google Patents

2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法 Download PDF

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CN104557599A CN201410753416.0A CN201410753416A CN104557599A CN 104557599 A CN104557599 A CN 104557599A CN 201410753416 A CN201410753416 A CN 201410753416A CN 104557599 A CN104557599 A CN 104557599A
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Abstract

制备和拆分可用于合成药物活性化合物，尤其是中性内肽酶(NEP)抑制剂的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸和中间体的方法。

Description

2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法
本申请是2010年1月12日提交的国际申请号为PCT/CN2010/070144的发明名称为“2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法”的国际申请的分案申请。该国际申请PCT/CN2010/070144进入中国国家阶段的日期为2011年7月13日，国家申请号为201080004463.5。
技术领域
本发明涉及一种可用于合成药物活性化合物，尤其是中性内肽酶(NEP)抑制剂的新方法，新方法的步骤和新型中间体。
发明背景
本发明涉及一种制备联苯基丙氨酸的N-酰基衍生物的方法。在合成药物活性化合物，尤其是中性内肽酶(NEP)抑制剂如描述于美国专利号4,722,810、美国专利号5,223,516、美国专利号4,610,816、美国专利号4,929,641、南非专利申请84/0670、UK 69578、美国专利号5,217,996、EP00342850、GB 02218983、WO 92/14706、EP 00343911、JP 06234754、EP 00361365、WO 90/09374、JP 07157459、WO 94/15908、美国专利号5,273,990、美国专利号5,294,632、美国专利号5,250,522、EP 00636621、WO 93/09101、EP 00590442、WO 93/10773、WO 2008/031567和美国专利号5,217,996的那些中，联苯基丙氨酸的N-酰基衍生物是重要的中间体。
制备联苯基丙氨酸衍生物的合成方法通常使用昂贵的原料如非天然的D-酪氨酸。此外，所述方法需要使用三氟甲烷磺酸酐以活化酚式羟基从而以所需联苯基结构为导向进行芳基偶联反应，三氟甲烷磺酸酐也是昂贵的。该合成途径的一个实例描述于Journal of Medicinal Chemistry 1995，第38卷，第10期，1689-1700。方案1显示了这些方法中的一种：
方案1
制备2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的方法报道于Chemical andPharmaceutical Bulletin，1976，24(12)，3149-57。所述方法包括以下所示的步骤i)和ii)：
步骤i)
步骤ii)
该方法的缺点是将乙酰基在第一步骤的反应条件下除去，因此需要另一化学步骤以重新引入。该不希望的乙酰基除去因此使该方法从原子经济观点和试剂成本看法的观点来看不引人注意。此外，该方法不提供获得对映体纯的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的方式，尤其是其不允许制备(S)-2-酰基氨基-3-联苯基酸，其如上所述在合成药物活性化合物，尤其是中性内肽酶(NEP)抑制剂中是重要的中间体。
因此，强烈需要开发制备联苯基丙氨酸衍生物的廉价方法。发现本发明满足了该目的，由此提供了工业上有利的方法。
发明概述：
如本文所定义，本发明提供了一种制备式(I)的N-酰基联苯基丙氨酸的方法。生产式(I)的手性化合物的本发明新方法概述于方案2中，其中
-步骤a)、b)和c)如本文所定义；
-式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物如本文所定义；和
-“*”指具有绝对立体化学(R)或(S)的手性中心，
方案2：
在一个实施方案中，如方案3所概述，本发明方法提供了式(Ia)化合物，其中
-步骤a)、b)和c)如本文所定义；和
-式(Ia)、(IIa)、(III)和(IV)的化合物如本文所定义。
方案3：
在另外实施方案中，如方案4所概述，本发明方法提供了式(Ib)化合物，其中
-步骤a)、b)和c)如本文所定义；和
-式(Ib)、(IIb)、(III)和(IV)的化合物如本文所定义。
方案4：
可将式(I)的手性化合物转化成中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如如Journal of Medicinal Chemistry，1995，第38卷，第10期，1691和以上所引用的专利文献所述，将其各自的公开内容引入作为参考。
发明详述：
步骤a：
在第一实施方案中，本发明涉及一种制备式(III)化合物或其盐的方法：
其中：
R1为C1-7烷基，如甲基或乙基；或取代或未取代C6-10芳基，如苯基或对氯苯基；
该方法包括使式(IV)化合物或其盐在脱羧反应条件下反应而提供式(III)化合物：
其中R1如对式(III)化合物所定义。
步骤a)可在现有技术通常已知的溶剂中进行，例如在溶剂(称为溶剂1)存在下进行，该溶剂选自水、甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。所述溶剂1的量例如为如本文所定义的式IV化合物的进料量的0-50倍(以重量计)。
脱羧反应条件通常通过加热实现，尤其是步骤a在80-250℃的反应温度下进行。在一个实施方案中，步骤a)在如本文所定义的溶剂1的回流温度下进行。
在一个实施方案中，步骤a)的反应时间为2-48小时。
步骤b：
在其他实施方案中，本发明涉及一种制备式(II)的手性化合物的方法：
其中：
R1为C1-7烷基，如甲基或乙基；或取代或未取代C6-10芳基，如苯基或对氯苯基；
R2为C1-7烷基，如甲基；或R3R4NC(＝O)-或R5OC(＝O)-，其中R3和R4独立地选自氢或C1-7烷基；和R5为C1-7烷基；
R6为C6-10芳基，如苯基，和
“*”指具有绝对立体化学(R)或(S)的手性中心，
该方法包括使式(III)化合物或其盐：
其中R1如对式(II)化合物所定义，
与式(V)的手性胺反应并经由结晶拆分所得非对映异构体混合物而提供式(II)化合物：
其中R2和R6如对式(II)化合物所定义，和
“*”指具有绝对立体化学(R)或(S)的手性中心。
如本文所定义，式(II)的手性化合物指具有下式的化合物：
其中R1、R2和R6如对式(II)化合物所定义。
在其他实施方案中，本发明涉及一种制备式(IIa)的手性化合物的方法：
其中：
R1为C1-7烷基，如甲基或乙基；或取代或未取代C6-10芳基，如苯基或对氯苯基；
R2为C1-7烷基，如甲基；或R3R4NC(＝O)-或R5OC(＝O)-，其中R3和R4独立地选自氢或C1-7烷基；和R5为C1-7烷基；和
R6为C6-10芳基，如苯基；
该方法包括使式(III)化合物或其盐：
其中R1如对式(IIa)化合物所定义，
与式(Va)的手性胺反应并经由结晶拆分所得非对映异构体混合物而提供式(II)化合物：
其中R2和R6如对式(IIa)化合物所定义。
在其他实施方案中，本发明涉及一种制备式(IIb)的手性化合物的方法：
其中：
R1为C1-7烷基，如甲基或乙基；或取代或未取代C6-10芳基，如苯基或对氯苯基；
R2为C1-7烷基，如甲基；或R3R4NC(＝O)-或R5OC(＝O)-，其中R3和R4独立地选自氢或C1-7烷基；和R5为C1-7烷基；
R6为C6-10芳基，如苯基；
该方法包括使式(III)化合物或其盐：
其中R1如对式(IIb)化合物所定义，
与式(Vb)的手性胺反应并经由结晶拆分所得非对映异构体混合物而提供式(IIb)化合物：
其中R2和R6如对式(IIb)化合物所定义。
上述反应在现有技术通常已知的溶剂中进行，例如在选自甲醇、乙醇、异丙醇和其水溶液的溶剂(称为溶剂2)中进行。并且为结晶加入的溶剂可与在制备式(III)化合物中加入的不同。溶剂2的进料量例如为如本文所定义的式(III)化合物的量的10-50倍(以重量计)。
步骤b尤其在-10℃至40℃的反应温度下进行。结晶尤其在0-40℃的温度下进行。
通常，在步骤b)中，如本文所定义的式(III)的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸化合物与如本文所定义的式(V)、(Va)或(Vb)的化合物的摩尔比为1.0:(0.5-3.0)。
步骤c：
在其他实施方案中，本发明涉及一种制备式(I)的手性化合物或其盐的方法：
其中：
R1为C1-7烷基，如甲基或乙基；或取代或未取代C6-10芳基，如苯基或对氯苯基；和
“*”指具有绝对立体化学(R)或(S)的手性中心，
该方法包括用酸性试剂处理式(II)的手性化合物而提供式(I)化合物：
其中：
R1为C1-7烷基，如甲基或乙基；或取代或未取代C6-10芳基，如苯基或对氯苯基；
R2为C1-7烷基，如甲基；或R3R4NC(＝O)-或R5OC(＝O)-，其中R3和R4独立地选自氢或C1-7烷基；和R5为C1-7烷基；
R6为C6-10芳基，如苯基，和
“*”指具有绝对立体化学(R)或(S)的手性中心。
在再一实施方案中，本发明涉及一种制备式(Ia)化合物或其盐的方法：
其中：
R1为C1-7烷基，如甲基或乙基；或取代或未取代C6-10芳基，如苯基或对氯苯基；
该方法包括用酸性试剂处理式(IIa)化合物而提供式(I)化合物：
其中
R1为C1-7烷基，如甲基或乙基；或取代或未取代C6-10芳基，如苯基或对氯苯基；
R2为C1-7烷基，如甲基；或R3R4NC(＝O)-或R5OC(＝O)-，其中R3和R4独立地选自氢或C1-7烷基；和R5为C1-7烷基，和
R6为C6-10芳基，如苯基。
在再一实施方案中，本发明涉及一种制备式(Ib)化合物或其盐的方法：
其中：
R1为C1-7烷基，如甲基或乙基；或取代或未取代C6-10芳基，如苯基或对氯苯基；
该方法包括用酸性试剂处理式(IIb)化合物而提供式(Ib)化合物：
其中
R1为C1-7烷基，如甲基或乙基；或取代或未取代C6-10芳基，如苯基或对氯苯基；
R2为C1-7烷基，如甲基；或R3R4NC(＝O)-或R5OC(＝O)-，其中R3和R4独立地选自氢或C1-7烷基；和R5为C1-7烷基，和
R6为C6-10芳基，如苯基。
该酸性试剂通常为无机酸或有机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、草酸、柠檬酸、甲酸或乙酸。
步骤c)通常在现有技术通常已知的溶剂中进行，例如在选自水、甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃的溶剂(称为溶剂3)中进行。所述溶剂3的量例如为如本文所定义的式II化合物的进料量的2-20倍(以重量计)。
步骤c尤其在10-95℃的反应温度下进行。
在一个实施方案中，步骤c)的反应时间为10分钟至5小时。
通常，在步骤c)中，如本文所定义的式(II)化合物与酸性试剂的摩尔比为1.0:(1.0-4.0)。
其他实施方案：
在其他方面，本发明涉及一种制备如本文所定义的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其盐的方法，该方法包括：
i)步骤a)，如上所述；
ii)步骤b)，如上所述；和
iii)步骤c)，如上所述。
在再一方面，本发明涉及一种制备如本文所定义的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其盐的方法，该方法包括：
iv)步骤b)，如上所述；和
v)步骤c)，如上所述。
优选的实施方案：
实施方案1：制备和拆分式III的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸化合物的方法，其特征在于它包括下列步骤：
其中：
R1为烷基、苯基或含有取代基团的苯基；
R2为甲基或特征为下列结构的基团：
其中R3，R4为H或烷基；和
R5为烷基。
实施方案2：根据实施方案1的制备和拆分2-酰基氨基-3-联苯基丙酸化合物的方法，其特征在于所述烷基优选为甲基，乙基，丙基或异丙基；所述含有取代基团的苯基优选为对氯苯基。
实施方案3：根据实施方案1或2的制备和拆分2-酰基氨基-3-联苯基丙酸化合物的方法，其特征在于步骤a通过在80-250℃的温度下加热而进行。
实施方案4：根据实施方案1或2的制备和拆分2-酰基氨基-3-联苯基丙酸化合物的方法，其特征在于在步骤a的过程中，式IV化合物在回流温度下于溶剂1中反应而提供所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸化合物。
实施方案5：根据实施方案4的制备和拆分2-酰基氨基-3-联苯基丙酸化合物的方法，其特征在于所述溶剂1选自水、甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、N,N-二甲基甲酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮。
实施方案6：根据实施方案1的制备和拆分2-酰基氨基-3-联苯基丙酸化合物的方法，其特征在于在步骤b的过程中，使所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸化合物与式Va或Vb的化合物于溶剂2中反应而得到粗湿的式IIa或IIb的化合物。
实施方案7：根据实施方案1的制备和拆分2-酰基氨基-3-联苯基丙酸化合物的方法，其特征在于在步骤b的过程中，所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸化合物与式Va或Vb的化合物于溶剂2中在特定温度下反应而得到粗湿的式IIa或IIb的化合物。
实施方案8：根据实施方案7的制备和拆分2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的方法，其特征在于所述反应在-10℃至40℃的温度下进行。
实施方案9：根据实施方案7的制备和拆分2-酰基氨基-3-联苯基丙酸化合物的方法，其特征在于所述粗湿的式IIa或IIb的化合物与溶剂2一起加入以使其在特定温度下结晶并得到式IIa或IIb的固体化合物。
实施方案10：根据实施方案9的制备和拆分2-酰基氨基-3-联苯基丙酸化合物的方法，其特征在于所述结晶在0-40℃的温度下进行。
实施方案11：根据实施方案6、7、8、9或10中任一种的制备和拆分2-酰基氨基-3-联苯基丙酸化合物的方法，其特征在于所述溶剂2可为甲醇、乙醇、异丙醇或其各自的水溶液。
实施方案12：根据实施方案1或2的制备和拆分2-酰基氨基-3-联苯基丙酸化合物的方法，其特征在于在步骤b过程中，2-酰基氨基-3-联苯基丙酸化合物与式Va或Vb化合物的摩尔比为1.0:(0.5-3.0)。
实施方案13：根据实施方案1或2的制备和拆分2-酰基氨基-3-联苯基丙酸化合物的方法，其特征在于步骤c通过加入酸性试剂而进行以得到式Ia或Ib化合物。
实施方案14：根据实施方案13的制备和拆分2-酰基氨基-3-联苯基丙酸化合物的方法，其特征在于所述酸性试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、草酸、柠檬酸、甲酸和乙酸。
实施方案15：根据实施方案14的制备和拆分2-酰基氨基-3-联苯基丙酸化合物的方法，其特征在于式IIa或IIb化合物与酸性试剂的摩尔比为1.0：(1.0-4.0)。
一般而言，本发明涉及如下各项：
1.一种制备式(III)化合物或其盐的方法：
其中：
R1为C1-7烷基，如甲基或乙基；或取代或未取代C6-10芳基，如苯基或对氯苯基；
包括使式(IV)化合物或其盐在脱羧反应条件下反应而提供式(III)化合物：
其中R1如对式(III)化合物所定义。
2.根据第1项的方法，其中所述脱羧反应条件通过在80-250℃下加热而实现。
3.一种制备式(II)的手性化合物的方法：
其中：
R1为C1-7烷基，如甲基或乙基；或取代或未取代C6-10芳基，如苯基或对氯苯基；
R2为C1-7烷基，如甲基；或R3R4NC(＝O)-或R5OC(＝O)-，其中R3和R4独立地选自氢或C1-7烷基；和R5为C1-7烷基；
R6为C6-10芳基，如苯基，和
“*”指具有绝对立体化学(R)或(S)的手性中心，
包括使式(III)化合物或其盐：
其中R1如对式(II)化合物所定义，
与式(V)的手性胺反应并经由结晶拆分所得非对映异构体混合物而提供式(II)化合物：
其中R2和R6如对式(II)化合物所定义，和
“*”指具有绝对立体化学(R)或(S)的手性中心。
4.根据第3项的方法，其中所述式(V)的手性胺具有式(Va)或具有式(Vb)：
其中R2和R6如第3项所定义。
5.根据第3项的方法，其中所述式(II)的手性化合物具有下式：
其中R1、R2和R6如第3项所定义。
6.根据第3项的方法，其中所述式(II)的手性化合物具有式(IIa)：
其中R1、R2和R6如第3项所定义；且
所述式(V)的手性胺具有式(Va)：
其中R1、R2和R6如第3项所定义。
7.根据第3项的方法，其中所述式(II)的手性化合物具有式(IIb)：
其中R1、R2和R6如第3项所定义；且
所述式(V)的手性胺具有式(Vb)：
其中R2和R6如第3项所定义。
8.一种制备式(I)化合物或其盐的方法：
其中：
R1为C1-7烷基，如甲基或乙基；或取代或未取代C6-10芳基，如苯基或对氯苯基；和
“*”指具有绝对立体化学(R)或(S)的手性中心，
包括用酸性试剂处理式(II)化合物而提供式(I)化合物：
其中：
R1为C1-7烷基，如甲基或乙基；或取代或未取代C6-10芳基，如苯基或对氯苯基；
R2为C1-7烷基，如甲基；或R3R4NC(＝O)-或R5OC(＝O)-，其中R3和R4独立地选自氢或C1-7烷基；和R5为C1-7烷基；
R6为C6-10芳基，如苯基，和
“*”指具有绝对立体化学(R)或(S)的手性中心。
9.根据第8项的方法，其中所述酸性试剂为无机酸或有机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、草酸、柠檬酸、甲酸或乙酸。
10.根据第8或9项的方法，其中所述式(I)的手性化合物具有式(Ia)：
其中R1如第8项所定义；且
所述式(II)的手性化合物具有式(IIa)：
其中R1、R2和R6如第8项所定义。
11.根据第8或9项的方法，其中所述式(I)的手性化合物具有式(Ib)：
其中R1如第8项所定义；且
所述式(II)的手性化合物具有式(IIb)：
其中R1、R2和R6如第8项所定义。
12.一种制备如第8项所定义的式(I)化合物的方法，包括下列步骤：
i)根据第1或2项中所定义的方法制备如第1项所定义的式(III)化合物；
ii)根据第3-7项中任一项所定义的方法，优选根据第6项所定义的方法制备如第3项所定义的式(II)化合物；和
iii)根据第8-11项中任一项所定义的方法，优选根据第10项所定义的方法得到式(I)化合物。
13.一种制备如第8项所定义的式(I)化合物的方法，包括下列步骤：
i)根据第3-7项中任一项所定义的方法，优选根据第6项所定义的方法制备如第3项所定义的式(II)化合物；和
ii)根据第8-11项中任一项所定义的方法，优选根据第10项所定义的方法得到式(I)化合物。
14.一种式(II)的手性化合物：
其中：
R1为C1-7烷基，如甲基或乙基；或取代或未取代C6-10芳基，如苯基或对氯苯基；
R2为C1-7烷基，如甲基；或R3R4NC(＝O)-或R5OC(＝O)-，其中R3和R4独立地选自氢或C1-7烷基；和R5为C1-7烷基；
R6为C6-10芳基，如苯基，和
“*”指具有绝对立体化学(R)或(S)的手性中心，
优选其中所述式(II)化合物具有式(IIa)或(IIb)：
其中R1、R2和R6如上所定义。
15.根据第14项的化合物，其中R6为苯基。
16.根据第14或15项的化合物在合成NEP抑制剂或其前体药物，如包含γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或酸酯主链的NEP抑制剂或其前体药物中的用途。
17.根据第16项的用途，其中所述NEP抑制剂为N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐或前体药物。
18.根据第16项的用途，其中所述NEP抑制剂前体药物为N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐。
19.一种制备N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的方法，包括制备如第14或15项所定义的式(II)化合物或其盐。
20.一种制备N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的方法，包括制备如第14或15项所定义的式(IIa)化合物或其盐。
通用术语：
以下所列为用于描述本发明的各种术语的定义。通过替换一个、大于一个或所有的本发明公开内容并由此得到的优选本发明实施方案中所用的通用措辞或标记的这些定义优选适用于在整个说明书中所用的术语，除非在具体实例中将其限制为单个或作为较大基团的一部分。
为基团或基团的一部分的烷基为直链或支化(一次，或如果需要和可能的话，多次)碳链，并尤其为C1-C7烷基，如C1-C4烷基，尤其是支化C1-C4烷基，如异丙基。术语“低级”或“C1-C7”定义了至多且最大包括7个碳原子的结构部分，尤其是至多且最大包括4个碳原子的结构部分，其中所述结构部分为支化(一次或多次)或直链的且经由端碳或非端碳键合。低级或C1-C7烷基例如为正戊基，正己基或正庚基，或优选C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。C1-C7烷基尤其为甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，C1-C7烷基为甲基或乙基。
作为基团或基团的一部分，芳基例如为具有6-22个碳原子的单环或双环芳基，如苯基、茚基、二氢化茚基或萘基，尤其是苯基。取代的C6-10芳基例如为被一个或多个独立地选自例如C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基和卤素的取代基(例如1-3个取代基)取代的C6-10芳基。在一个实施方案中，取代的C6-10芳基为被卤素取代的C6-10芳基，如对氯苯基。
作为基团或基团的一部分，烷氧基例如为C1-C7烷氧基且例如为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，并且还包括相应的戊氧基、己氧基和庚氧基。优选为C1-C4烷氧基。
卤素优选为氟、氯、溴或碘，最优选氯。
在本申请的各式中，C-sp3上的术语表示绝对立体化学(R)或(S)。
在本申请的各式中，C-sp3上的术语表示绝对立体化学(R)或(S)。
在本申请的各式中，C-sp3上的术语表示外消旋混合物，因此它指其中(S)立体异构体和(R)立体异构体的比为50:50的手性中心。
在本申请的各式中，术语“Ph”指苯基。
本文所用术语“手性”指具有在其镜象配对上非重叠性的分子，而术语“非手性”指具有在其镜象配对上重叠性的分子。任何可能的纯对映异构体或对映异构体混合物，纯非对映异构体或非对映异构体混合物包括在本发明中。在一个实施方案中，术语手性指对映异构体富积的对映异构体混合物。本文所用术语“对映异构体富积”指如下对映异构体混合物，其中一种对映异构体的量大于50％。在另外实施方案中，术语手性指非对映异构体富积的非对映异构体混合物。本文所用术语“非对映异构体富积”指如下非对映异构体混合物，其中一种非对映异构体的量大于50％。
在其他实施方案中，本文所用术语手性指“非对映异构体混合物”，尤其是非对映异构体(R,R*)和(S,R*)或(R,S*)和(S,S*)的混合物，其中R和S指含有羧基不对称碳的分子的绝对构型，并且R*和S*指含有胺不对称碳的分子的绝对构型。因此，式(II)化合物可为如本文所定义的非对映异构体混合物。
本文所用术语“结晶”指使单非对映异构体优选由如本文所定义的非对映异构体混合物结晶的方法。因此，在一个实施方案中，结晶指非对映异构体(R,R*)或(S,R*)优选由如上所定义的混合物(R,R*)和(S,R*)结晶的方法。在另外实施方案中，结晶指非对映异构体(R,S*)或(S,S*)优选由如上所定义的混合物(R,S*)和(S,S*)结晶的方法。
本文所用术语“拆分”指将如上所定义的非对映异构体(R,R*)和(S,R*)或(R,S*)和(S,S*)的50:50的混合物转化为富积非对映异构体中一种的混合物。因此，富积的混合物为相对一种非对映异构体含有更高量或比例的另一种非对映异构体的混合物。
术语“回流”指反应混合物沸腾的温度，优选为至多180℃，优选至多140℃的温度。
本文所用术语“室温”或“环境温度”指20-35℃，如20-25℃的温度。
就呈游离形式或其盐(包括可用作中间体，例如在化合物或其盐的提纯或鉴定中的那些盐)形式的化合物和中间体之间的紧密关系而言，上文和下文任意提及的“化合物”，“原料”和“中间体”应理解为还指其一种或多种盐，或对应的游离化合物、中间体或原料和其一种或多种盐的混合物，如果合适和有利且如果无其他不明确的提及，其各自还用于包括任意溶剂合物、代谢前体如酯或酰胺，或这些的任一种或多种盐。可能得到不同晶型，因此也包括在内。在盐形成基团如碱性或酸性基团存在下可形成盐，其可例如在4-10的pH范围内于水溶液中至少部分以解离形成存在或可尤其以固体，尤其是结晶形式分离。在碱性基团(例如亚氨基或氨基)存在下，优选可用有机或无机酸形成盐。合适的无机酸例如为氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸例如为羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲烷或乙烷磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘基磺酸、1,5-萘二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-，N-乙基-或N-丙基氨基磺酸或其他有机质子酸如抗坏血酸。在带负电基团如羧酸根或磺基存在下，可用碱如金属或铵盐如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或具有氨的铵盐或合适有机胺如单叔胺，例如三乙基胺或三(2-羟乙基)胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N,N'-二甲基哌嗪形成盐。当在相同分子中存在碱性基团和酸性基团时，也可形成内盐。特别有用的盐包括由与以上试剂反应形成的式(I)、(III)或(IV)化合物等的盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、草酸、马来酸、丙二酸、酒石酸、甲苯基酒石酸、苯甲酰基酒石酸、乳清酸、烟酸、甲烷磺酸或4-甲基苯磺酸盐。制备酸加成盐的方法描述于文献例如“CRCHandbook of Optical Resolutions via Diasteromeric Salt Formation”，D.Kozma，CRC Press 2002，Acta Cryst，2006，B62，498-505和Synthesis，2003，13，1965-1967的相应章节中。
若使用复数形式的化合物、原料、中间体、盐、药物制剂、疾病、病症等，则这用于指一种(优选)或多个单个化合物、盐、药物制剂、疾病、病症等，若使用单数或不定(“一个”、“一种”)的制品，则这不用于排除复数，但仅优选指“一个”。
在下列实施例中提供了本发明的具体实施方案。这些实施例用于说明本发明而不限制本发明的范围，但是它们还表示本发明的反应步骤、中间体和/或方法的优选实施方案。
实施例1：制备2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸
在干燥和干净的反应瓶中，加入40g 2-乙酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸。加入1000ml水并在回流温度下保持48小时。用HPLC测试反应完成。将其冷却至室温并真空过滤。在90-100℃和常压下于烘箱中干燥。干燥后，得到31.1g 2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸。产率：89.9％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.82，2.89-2.93，3.08-3.12，4.45-4.50，7.33-7.37，7.44-7.47，7.58-7.60，7.64-7.66，8.26～8.28，12.75；MS(m/z)：224.07(100)，167.14(56)，165.16(26)，282.94([MH+]，1)。
实施例2：制备2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸
取20g 2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸并在105℃和常压下置于干燥烘箱中12小时。用HPLC测试反应的完成。得到16.4g干燥产物，2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸。产率：94.8％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：3.12-3.17，3.25-3.29，4.66-4.71，7.32-7.35，7.42-7.45，7.54-7.57，7.58-7.60，7.62-7.64，7.86-7.88，8.89-8.91，12.963；MS(m/z)：224.0(100)，167.1(55)，165.1(21)，139.1(10)，111.1(5)，378.8([MH+]，1)。
实施例3：制备2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸
在干燥和干净的反应瓶中，加入20g 2-乙酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸。加入100ml二甲苯并在回流温度下保持3小时。用HPLC测试反应的完成。将其冷却至室温并真空过滤。在90-100℃和常压下于烘箱中干燥。干燥后，得到15.6g 2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸。产率：90.2％。光谱数据如实施例1。
实施例4：制备2-(N-甲酰基苯基)氨基-3-联苯基丙酸
在干燥和干净的反应瓶中，加入40g 2-(N-甲酰基苯基)氨基-2-(苯基苄基)丙二酸。加入2100ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)并在回流温度下保持40小时。用HPLC测试反应完成。将其冷却至室温并真空过滤。在90-100℃和常压下于烘箱中干燥。干燥后，得到32.8g 2-(N-甲酰基苯基)氨基-3-联苯基丙酸。产率：92.8％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：3.12-3.17，3.23-3.27，4.65-4.70，7.31-7.33，7.34-7.45，7.46-7.48，7.58-7.60，7.62-7.64，7.83-7.84，8.77-8.79，12.85；MS(m/z)：224.0(100)，167.1(34)，165.1(15)，105.1(10)，77.2(18)，344.8([MH+]，1)。
实施例5：制备2-(N-异丙基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸
在干燥和干净的反应瓶中，加入20g(2-(N-异丙基甲酰基)氨基-2(苯基苄基)丙二酸。加入200ml 1,3-二氯苯，加热至回流温度并保持该温度25小时。用HPLC测试反应完成。将其冷却至室温并真空过滤。在90-100℃和常压下于烘箱中干燥。干燥后，得到16.3g 2-(N-异丙基甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸。产率：94.2％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.87-0.88，2.37-2.43，2.89-2.94，3.09-3.13，4.44-4.48，7.31-7.36，7.43-7.46，7.57-7.59，7.63-7.65，8.01-8.08，12.71；MS(m/z)：224.0(100)，167.1(38)，165.2(16)，310.9([MH+]，1)。
实施例6：制备2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸
在干燥和干净的反应瓶中，加入20g 2-丙酰基氨基-2-(4-苄基苯基)丙二酸。加入100ml硝基苯，加热至回流温度并保持该温度2小时。用HPLC测试反应完成。将其冷却至室温并真空过滤。在90-100℃和常压下于烘箱中干燥。干燥后，得到15.8g 2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸。产率：92.1％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.93，2.06-2.11，2.88-2.93，3.08-3.12，4.44-4.49，7.32-7.36，7.44-7.47，7.58-7.59，7.64-7.66，8.15-8.16，12.72；MS(m/z)：224.0(100)，167.1(45)，165.1(20)，296.9([MH+]，1)。
实施例7：制备2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸
在干燥和干净的反应瓶中，加入20g 2-丁酰基氨基-2-(4-苄基苯基)丙二酸。加入100ml 1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，加热至回流温度并保持该温度15小时。用HPLC测试反应完成。将其冷却至室温并真空过滤。在90-100℃和常压下于烘箱中干燥。干燥后，得到16.0g 2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸。产率：93.5％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.74-0.77，1.42-1.46，2.03-2.06，2.87-2.92，3.09-3.12，4.46-4.51，7.32-7.36，7.43-7.47，7.56-7.59，7.63-7.65，8.16-8.18，12.70；MS(m/z)：224.0(100)，167.1(39)，165.2(16)，310.9([MH+]，1)。
实施例8：制备2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸
在干燥和干净的反应瓶中，加入40g 2-乙酰基氨基-2-(4-苄基苯基)丙二酸。加入5ml乙基苯并在80℃下保持48小时。用HPLC测试反应的完成。将其冷却至室温并真空过滤。在90-100℃和常压下于烘箱中干燥。干燥后，得到30.5g 2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸。产率：87.6％。光谱数据如实施例1。
实施例9：制备2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸
取20g 2-丁酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸并在165℃和常压下置于干燥烘箱中18小时。用HPLC测试反应的完成。得到14.3g 2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸的干燥产物。产率：90.3％。光谱数据如实施例7。
实施例10：制备2-(N-甲酰基苯基)氨基-3-联苯基丙酸
取20g 2-(N-甲酰基苯基)氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸并在80℃和常压下置于干燥烘箱中12小时。用HPLC测试反应的完成。得到12.7g产物，2-(N-甲酰基苯基)氨基-3-联苯基丙酸。产率：91.7％。光谱数据如实施例4。
实施例11：制备2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸
取20g 2-丙酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸并在250℃和常压下置于干燥烘箱中12小时。用HPLC测试反应的完成。得到15.4g 2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸的干燥产物。产率：89.8％。光谱数据如实施例6。
将来自以上实施例(1～11)的产物用作后续反应步骤(步骤b)的反应物。
实施例12：制备(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐
在干燥和干净的反应瓶中，加入300ml乙醇和10g 2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸。加热以升高温度并溶解该化合物。加入4g S-1-苯乙基胺。缓慢冷却至10℃。保持该温度0.5小时。将其真空过滤。得到(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐的粗湿产物。
然后，将(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐的粗湿产物加入干燥和干净的反应瓶中。加入100ml乙醇。加热以升高温度从而回流。缓慢冷却至0℃。将其真空过滤。在50-60℃下于干燥烘箱中干燥8小时。得到5.7g产物。产率：39.9％。
实施例13：制备(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐
在干燥和干净的反应瓶中，加入300ml乙醇和10g 2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸。加热以升高温度并溶解该化合物。加入3g S-1-苯乙基胺。缓慢冷却至30℃。保持该温度0.5小时。将其真空过滤。得到(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐的粗湿产物。
然后，将(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐的粗湿产物加入干燥和干净的反应瓶中。加入100ml甲醇。加热以升高温度从而回流。缓慢冷却至30℃。将其真空过滤。在50-60℃下于干燥烘箱中干燥8小时。得到5.5g产物。产率：38.5％。
实施例14：制备(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐
在干燥和干净的反应瓶中，加入300ml乙醇、30ml自来水和10g 2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸。加热以升高温度并溶解该化合物。加入3g S-1-苯乙基胺。缓慢冷却至35℃。保持该温度1小时。将其真空过滤。得到(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐的粗湿产物。
然后，将((D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐的粗湿产物加入干燥和干净的反应瓶中。加入100ml乙醇。加热以升高温度从而回流。缓慢冷却至35℃。将其真空过滤。在50-60℃下于干燥烘箱中干燥8小时。得到5.8g产物。产率：40.6％。
实施例15：制备(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-1-苯乙基胺盐
在干燥和干净的反应瓶中，加入634ml乙醇和10g 2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸。加热以升高温度并溶解该化合物。加入12.7g R-1-苯乙基胺。缓慢冷却至15℃。保持该温度0.5小时。将其真空过滤。得到(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-1-苯乙基胺盐的粗湿产物。
然后，将(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-1-苯乙基胺盐的粗湿产物加入干燥和干净的反应瓶中。加入200ml乙醇。加热以升高温度从而回流。缓慢冷却至20℃。将其真空过滤。在50-60℃下于干燥烘箱中干燥8小时。得到6.0g产物。产率：42.0％。
实施例16：制备(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-2-氨基-2-苯基乙酰胺盐
在干燥和干净的反应瓶中，加入380ml甲醇和10g 2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸。加热以升高温度并溶解该化合物。加入9.2g S-2-氨基2-苯基乙酰胺。缓慢冷却至40℃。保持该温度0.5小时。将其真空过滤。得到(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-2-氨基2-苯基乙酰胺盐的粗湿产物。
然后，将(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-2-氨基2-苯基乙酰胺盐的粗湿产物加入干燥和干净的反应瓶中。加入100ml甲醇。加热以升高温度从而回流。缓慢冷却至30℃。将其真空过滤。在50-60℃下于干燥烘箱中干燥8小时。得到5.7g产物。产率：39.8％。
实施例17：制备(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基N-甲基2-苯基乙酰胺盐
在干燥和干净的反应瓶中，加入127ml异丙醇和10g 2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸。加热以升高温度并溶解该化合物。加入2.9g R-2-氨基N-甲基2-苯基乙酰胺。缓慢冷却至-10℃。保持该温度1小时。将其真空过滤。得到(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基N-甲基2-苯基乙酰胺盐的粗湿产物。
然后，将(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基N-甲基2-苯基乙酰胺盐的粗湿产物加入干燥和干净的反应瓶中。加入100ml乙醇。加热以升高温度从而回流。缓慢冷却至40℃。将其真空过滤。在50-60℃下于干燥烘箱中干燥8小时。得到6.1g产物。产率：42.7％。
实施例18：制备(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基N,N-二甲基-2-苯基乙酰胺盐
在干燥和干净的反应瓶中，加入400ml乙醇和10g 2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸。加热以升高温度并溶解该化合物。加入5g R-2-氨基N,N-二甲基-2-苯基乙酰胺。缓慢冷却至25℃。保持该温度0.5小时。将其真空过滤。得到(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基N,N-二甲基-2-苯基乙酰胺盐的粗湿产物。
然后，将(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基N,N-二甲基-2-苯基乙酰胺盐的粗湿产物加入干燥和干净的反应瓶中。加入100ml乙醇。加热以升高温度从而回流。缓慢冷却至0℃。将其真空过滤。在50-60℃下于干燥烘箱中干燥8小时。得到4.9g产物。产率：38.7％。
实施例19：制备(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙基乙酸酯胺盐
在干燥和干净的反应瓶中，加入300ml异丙醇，100ml自来水和10g 2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸。加热以升高温度并溶解该化合物。加入3.5g S-氨基-苯基-乙酸乙酯。缓慢冷却至0℃。保持该温度0.5小时。将其真空过滤。得到(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙基乙酸酯胺盐的粗湿产物。
然后，将(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙基乙酸酯胺盐的粗湿产物加入干燥和干净的反应瓶中。加入100ml甲醇。加热以升高温度从而回流。缓慢冷却至30℃。将其真空过滤。在50-60℃下于干燥烘箱中干燥8小时。得到5.6g产物。产率：39.0％。
实施例20：制备(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-甲基乙酸酯胺盐
在干燥和干净的反应瓶中，加入300ml甲醇，30ml自来水和10g 2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸。加热以升高温度并溶解该化合物。加入10g S-氨基-苯基-甲基乙酸酯。缓慢冷却至-5℃。保持该温度1小时。将其真空过滤。得到(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-甲基乙酸酯胺盐的粗湿产物。
然后，将(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-甲基乙酸酯胺盐的粗湿产物加入干燥和干净的反应瓶中。加入100ml乙醇。加热以升高温度从而回流。缓慢冷却至35℃。将其真空过滤。在50-60℃下于干燥烘箱中干燥8小时。得到6.0g产物。产率：41.5％。
实施例21：制备(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-异丙基乙酸酯胺盐
在干燥和干净的反应瓶中，加入300ml乙醇和10g 2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸。加热以升高温度并溶解该化合物。加入15g R-氨基-苯基-异丙基乙酸酯胺。缓慢冷却至20℃。保持该温度0.5小时。将其真空过滤。得到(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-异丙基乙酸酯胺盐的粗湿产物。
然后，将(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-异丙基乙酸酯胺盐的粗湿产物加入干燥和干净的反应瓶中。加入100ml乙醇。加热以升高温度从而回流。缓慢冷却至20℃。将其真空过滤。在50-60℃下于干燥烘箱中干燥8小时。得到5.2g产物。产率：36.5％。
实施例22：制备(L)-2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基N,N-二甲基-2-苯基-乙酰胺盐
在干燥和干净的反应瓶中，加入400ml乙醇和10g 2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸。加热以升高温度并溶解该化合物。加入5g R-2-氨基N,N-二甲基-2-苯基乙酰胺。缓慢冷却至25℃。保持该温度0.5小时。将其真空过滤。得到(L)-2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基N,N-二甲基-2-苯基-乙酰胺盐的粗湿产物。
然后，将(L)-2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基N,N-二甲基-2-苯基-乙酰胺盐的粗湿产物加入干燥和干净的反应瓶中。加入100ml乙醇。加热以升高温度从而回流。缓慢冷却至0℃。将其真空过滤。在50-60℃下于干燥烘箱中干燥8小时。得到4.8g产物。产率：32.7％。
实施例23：制备(D)-2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙基乙酸酯胺盐
在干燥和干净的反应瓶中，加入300ml异丙醇、100ml自来水和10g 2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸。加热以升高温度并溶解该化合物。加入3.5g S-氨基-苯基-乙基乙酸酯。缓慢冷却至0℃。保持该温度0.5小时。将其真空过滤。得到(D)-2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙基乙酸酯胺盐的粗湿产物。
然后，将(D)-2-丁酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-乙基乙酸酯胺盐的粗湿产物加入干燥和干净的反应瓶中。加入100ml甲醇。加热以升高温度从而回流。缓慢冷却至30℃。将其真空过滤。在50-60℃下于干燥烘箱中干燥8小时。得到4.3g产物。产率：31.5％。
实施例24：制备(D)-2-(N-甲酰基苯基)氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-甲基乙酸酯胺盐
在干燥和干净的反应瓶中，加入300ml甲醇，30ml自来水和10g 2-(N-甲酰基苯基)氨基-3-联苯基丙酸。加热以升高温度并溶解该化合物。加入10g S-氨基-苯基-甲基乙酸酯。缓慢冷却至-5℃。保持该温度1小时。将其真空过滤。得到(D)-2-(N-甲酰基苯基)氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-甲基乙酸酯胺盐的粗湿产物。
然后，将(D)-2-(N-甲酰基苯基)氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-甲基乙酸酯胺盐的粗湿产物加入干燥和干净的反应瓶中。加入100ml乙醇。加热以升高温度从而回流。缓慢冷却至35℃。将其真空过滤。在50-60℃下于干燥烘箱中干燥8小时。得到5.0g产物。产率：38.6％。
实施例25：制备(L)-2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-异丙基乙酸酯胺盐
在干燥和干净的反应瓶中，加入300ml乙醇和10g 2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸。加热以升高温度并溶解该化合物。加入15g R-氨基-苯基-异丙基乙酸酯胺。缓慢冷却至20℃。保持该温度0.5小时。将其真空过滤。得到(L)-2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-异丙基乙酸酯胺盐的粗湿产物。
然后，将(L)-2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-异丙基乙酸酯胺盐的粗湿产物加入干燥和干净的反应瓶中。加入100ml乙醇。加热以升高温度从而回流。缓慢冷却至20℃。将其真空过滤。在50-60℃下于干燥烘箱中干燥8小时。得到4.5g产物。产率：30.5％。
将来自以上实施例(12～25)的产物用作后续反应步骤(步骤c)的反应物。
实施例26：制备(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸
在干燥和干净的反应瓶中，加入200ml乙醇和10g(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐。升高温度至50℃。滴入3.5g盐酸。保持该温度1小时。冷却至0-5℃。将其真空过滤。得到6.5g产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸。产率：93.7％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.81，2.87-2.92，3.07-3.11，4.43-4.48，7.32-7.36，7.44-7.47，7.58-7.60，7.64-7.66，8.25-8.26，12.74；MS(m/z)：224.0(100)，167.1(56)，165.2(26)，282.9([MH+]，1)。
实施例27：制备(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸
在干燥和干净的反应瓶中，加入100ml自来水和10g(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐。升高温度至60℃。滴入2.5g硫酸。保持该温度10分钟。缓慢冷却反应溶液至0-5℃。将其真空过滤。得到6.5g产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸。产率：92.9％。光谱数据如实施例26。
实施例28：制备(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸
在干燥和干净的反应瓶中，加入50ml四氢呋喃和10g(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-1-苯乙基胺盐。升高温度至40℃。滴入3.5g盐酸。保持该温度1小时。冷却至10-20℃。将其真空过滤。得到6.4g产物(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸。产率：91.4％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.82，2.88-2.93，3.08-3.12，4.45-4.50，7.33-7.36，7.44-7.47，7.58-7.60，7.65-7.66，8.26-8.28，12.76；MS(m/z)：224.0(100)，167.1(54)，165.1(26)，282.9([MH+]，1)。
实施例29：制备(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸
在干燥和干净的反应瓶中，加入253ml甲醇和10g(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐。升高温度至95℃。滴入9.8g磷酸。保持该温度5小时。冷却至0-5℃。将其真空过滤。得到6.3g产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸。产率：90.7％。光谱数据如实施例26。
实施例30：制备(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸
在干燥和干净的反应瓶中，加入25ml异丙醇和10g(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐。升高温度至10℃。滴入4.5g磷酸。保持该温度10分钟。缓慢冷却反应溶液至0-5℃。将其真空过滤。得到6.7g产物(D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸。产率：95.7％。光谱数据如实施例26。
实施例31：制备(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸
在干燥和干净的反应瓶中，加入100ml四氢呋喃和10g(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-1-苯乙基胺盐。升高温度至40℃。滴入3.5g盐酸。保持该温度4小时。冷却至10-20℃。将其真空过滤。得到6.6g产物(L)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸。产率：94.3％。光谱数据如实施例28。
实施例32：制备(L)-2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸
在干燥和干净的反应瓶中，加入200ml甲醇和10g(L)-2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸-(R)-2-氨基N,N-二甲基-2-苯基-乙酰胺盐。升高温度至90℃。滴入15g柠檬酸。保持该温度5小时。冷却至0-5℃。将其真空过滤。得到6.4g产物(L)-2-丙酰基氨基-3-联苯基丙酸。产率：91.8％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：0.91-0.94，2.06-2.11，2.88-2.93，3.08-3.12，4.44-4.49，7.32-7.36，7.44-7.47，7.57-7.59，7.64-7.66，8.15-8.16，12.72；MS(m/z)：224.1(100)，167.1(46)，165.1(20)，296.9([MH+]，1)。
实施例33：制备(D)-2-(N-甲酰基苯基)氨基-3-联苯基丙酸
在干燥和干净的反应瓶中，加入25ml异丙醇和10g(D)-2-(N-甲酰基苯基)氨基-3-联苯基丙酸-(S)-氨基-苯基-甲基乙酸酯胺盐。升高温度至10℃。滴入4g乙酸。保持该温度30分钟。缓慢冷却反应溶液至0-5℃。将其真空过滤。得到6.0g产物(D)-2-(N-甲酰基苯基)氨基-3-联苯基丙酸。产率：89.7％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：3.11-3.16，3.23-3.26，4.64-4.69，7.31-7.33，7.34-7.45，7.46-7.48，7.58-7.60，7.62-7.64，7.82-7.84，8.77-8.78，12.83；MS(m/z)：224.0(100)，167.1(30)，165.1(16)，105.1(7)，77.1(15)，344.8([MH+]，1)。
实施例34：制备(L)-2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸
在干燥和干净的反应瓶中，加入100ml四氢呋喃和10g(L)-2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸-(R)-氨基-苯基-异丙基乙酸酯胺。升高温度至40℃。滴入5g甲酸。保持该温度2.5小时。冷却至10-20℃。将其真空过滤。得到5.3g产物，(L)-2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸。产率：87.6％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：3.10-3.14，3.26-3.30，4.61-4.66，7.13-7.34，7.39-7.44，7.52-7.56，7.61-7.63，7.84-7.86，8.75-8.77；MS(m/z)：224.1(100)，167.1(40)，165.1(15)，139.1(5)，111.1(6)，378.9([MH+]，1)。

Claims (9)

1.一种式(II)的手性化合物：
其中：
R1为C1-7烷基，或取代或未取代C6-10芳基；
R2为C1-7烷基；或R3R4NC(＝O)-或R5OC(＝O)-，其中R3和R4独立地选自氢或C1-7烷基；和R5为C1-7烷基；
R6为C6-10芳基，和
“*”指具有绝对立体化学(R)或(S)的手性中心。
2.根据权利要求1的手性化合物，其中所述式(II)化合物具有式(IIa)或(IIb)：
其中R1、R2和R6如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中
R1为C1-7烷基，或卤素取代或未取代的苯基；
R2为C1-7烷基，如甲基；或R3R4NC(＝O)-或R5OC(＝O)-，其中R3和R4独立地选自氢或C1-7烷基；和R5为C1-7烷基；
R6为C6-10芳基。
4.根据权利要求3的化合物，其中
R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或对氯苯基，
R2为甲基、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、(CO)OCH2CH3、(CO)OCH3和(CO)OCH(CH3)2，和
R6为苯基。
5.根据权利要求4的化合物，其中
R1选自甲基、乙基、苯基或对氯苯基，
R2为甲基，和
R6为苯基。
6.根据权利要求3的化合物，其中
R1选自甲基、乙基、苯基或对氯苯基，
R2为CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、(CO)OCH2CH3、(CO)OCH3和(CO)OCH(CH3)2，和
R6为苯基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物在合成包含γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸主链的NEP抑制剂或包含γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸酯主链的NEP抑制剂前体药物中的用途。
8.根据权利要求7的用途，其中所述NEP抑制剂为N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐。
9.根据权利要求7的用途，其中所述NEP抑制剂前体药物为N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐。
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