CN110183357B - 一种用于制备沙库比曲中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种中间体化合物(R)‑叔丁基(1‑((1,1’‑联苯)‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯的制备方法，其制备方法如式所示。本发明的制备方法步骤简短，提高了反应收率，反应条件温和，反应过程中得到的中间体大部分不需纯化，可直接进行下一步反应，有利于大批量的合成，利用氨基转移酶高效地合成立体专一性的手性胺，更适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，确切讲是一种用于制备沙库比曲中间体(R)-叔丁基(1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备方法。
背景技术
LCZ696是由诺华公司开发的一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，于2015年7月7日获FDA批准，开发用于射血分数降低的心力衰竭患者的治疗。LCZ696是由沙库比曲(Sacubitril，AHU-377)和缬沙坦(Diovan)组成的复合物，其具有独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变。其中沙库比曲可阻断负责降低血压的两种多肽的作用机制，缬沙坦则可以改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。心血管类药物的安全性门槛极高，而LCZ696甚至表现出了超越常规药物的更高安全性，业界认为LCZ696的杰出表现使该药成为过去十年中心脏病学领域取得的最重要的进展之一。同时，在未来数年，心血管领域将无任何药物能与LCZ696抗衡，因此其药用前景广阔。
沙库比曲化学名为：4-((2S,3R)-1-(1,1’-联苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(1)，其结构式如式1。(R)-叔丁基(1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(2)为合成沙
库比曲的关键中间体，其结构见式2中的化合物2。
文献(J.Med.Chem.,1995,38,1689-1700)公开了一种沙库比曲中间体(2)的制备方法，其合成路线如下(式3)。
式3路线的原料D-酪氨酸为非天然氨基酸，价格较为昂贵；反应过程中用到三氟甲磺酸酐，不仅价格昂贵，而且腐蚀性很强，对生产操作要求较高；Suzuki偶联反应步骤需用到昂贵的钯催化剂。
专利WO2014032627公开了一种沙库比曲中间体(2)的制备方法，其合成路线如下(式4)。
式4路线通过手性源引入手性中心，虽然路线较短，但格氏反应引发难以控制、后处理操作复杂。Mitsunobu反应用到三苯基膦，其副产物三苯基氧膦不易完全除去。偶氮二甲酸二烷基酯对光、热和震动敏感，存在一定的安全风险。
专利WO2010081410公开了一种沙库比曲中间体(2)的制备方法，其合成路线如下(式5)
式5路线利用传统的拆分方法进行拆分，路线冗长，收率较低，竞争力弱。
专利WO2013026773公开了一种沙库比曲中间体(2)的制备方法，其合成路线如下(式6)。
式6路线使用铑催化剂和手性配体催化还原构建手性中心，该催化剂和配体价格昂贵且不易获得，使得化合物2合成成本高，且反应条件苛刻(3.0MPa)，难以实现产业化。
通过分析上述文献所报道的制备沙库比曲中间体(2)的合成路线，以其手性中心的构建方式不同来看主要有三种方法。第一种利用手性源引入。第二种方法利用传统的拆分法。第三种方法通过手性催化剂还原得到。其制备过程中直接使用的中间体不易获得，辅助试剂用量较大或者路线繁琐，不利于以经济的方式制备2。
发明内容
本发明提供一种可克服现有技术不足，用于制备如式2所示的可制备沙库比曲中间体(R)-叔丁基(1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的方法。
本发明的如式2所示化合物2—(R)-叔丁基(1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备方法，反应历程如式7,即：
(1)以化合物4-苯基苯甲酸25为起始原料，与酰卤化试剂或者在碱性条件下与氯甲酸酯在非质子性溶剂中反应得到化合物26，其中：所述的酰卤化试剂为卤化亚砜或者草酰卤或者三氯氧磷或者五氯化磷或者甲磺酰氯或者芳基磺酰氯或者三氟甲磺酰氯中的任一种；R为卤素或者磺酸酯基或者甲基碳酸酯基或者少于六个碳的烷基碳酸酯基或者芳基碳酸酯基；所述的碱为三乙胺或者二异丙基乙基胺或者N-甲基吗啉或者吡啶或者三乙烯二胺(DABCO)或者1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)或者1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)或者4-二甲氨基吡啶或者四甲基乙二胺中的任一种：所述的非质子性溶剂为二氯甲烷或者甲基叔丁基醚或者甲苯的任一种或者上述溶剂的任意组合；
(2)将化合物26与重氮甲烷的甲基叔丁基醚经微通道反应器发生Wollf重排反应得到化合物27；
(3)将化合物27与酰卤化试剂或者在碱性条件下与氯甲酸酯在非质子性溶剂中反应得到化合物28，所述的碱性条件是指三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶或者三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)或者4-二甲氨基吡啶或者四甲基乙二胺中的任一种构成的碱性条件；
(4)将化合物28再与重氮甲烷经微通道反应器发生Wollf重排反应得到氯酮化合物29；
(5)将化合物29在碱性条件下转化得到化合物30，其中：所述的碱为碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物或碱金属甲酸盐或碱土金属甲酸盐或碱金属乙酸盐或者碱土金属乙酸盐中的任一种；
(6)将化合物30经氨基转移酶酶催化反应高立体选择性得到化合物12；
(7)将化合物12与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应得到化合物2，所述的碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉或四甲基乙二胺中的任一种。
优选地，本发明的用于制备沙库比曲中间体化合物2的制备方法是：
步骤(1)至(5)中：所述酰卤化试剂为氯化亚砜，所述少于六个碳的烷基包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基中的任一种，R为卤素或者磺酸酯基或者甲基碳酸酯基或者少于六个碳的烷基碳酸酯基或者芳基碳酸酯基为氯、乙基碳酸酯基或异丁基碳酸酯基的任一种，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或者N-甲基吗啉的任一种；
步骤(5)中化合物29在碱性条件下在极性溶剂中转化得到化合物30的极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，低级烷基醇类溶剂或者水，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钾、甲酸钠或醋酸钠中的任一种。
优选地，本发明的用于制备沙库比曲中间体化合物2的制备方法中其步骤(7)中优选的碱为碳酸钾或者氢氧化钠。
进一步，本发明的用于制备沙库比曲中间体化合物2的制备方法中：在步骤(3)和(4)中重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液的制备为：将甲基叔丁基醚和二乙二醇二甲醚在冰水浴冷却下，加入甲基亚硝基脲后搅拌均匀，再将甲基亚硝基脲的溶液和重量比为30％的氢氧化钾溶液按重量比3:1经微通道反应器制备，得到重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液，将化合物26的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入水中，缓慢加热至60℃，搅拌反应1小时，静置分层，有机相减压浓缩，残余物加入二氯甲烷，冰水浴冷却下，滴加氯化亚砜，滴完后撤去冷浴，升温至回流反应2小时，冷却至室温得到化合物28的溶液，再将化合物28的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入盐酸中，冰水浴冷却，搅拌反应1小时。静置分层，有机相减压浓缩，残余物直接投下一步反应。
在前述的用于制备沙库比曲中间体化合物2的制备方法中，步骤(5)中所用的碱为氢氧化钠；用于制备沙库比曲中间体化合物2的制备方法中，其步骤(7)所用的碱为碳酸钾。
优选地，本发明的用于制备沙库比曲中间体化合物2的制备方法中：在步骤(3)和(4)中重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液的制备为：将甲基叔丁基醚和二乙二醇二甲醚在冰水浴冷却下，加入甲基亚硝基脲后搅拌均匀，再将甲基亚硝基脲的溶液和重量比为30％的氢氧化钾溶液按重量比3:1经微通道反应器制备，得到重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液，将化合物26的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入水中，缓慢加热至60℃，搅拌反应1小时，静置分层，有机相减压浓缩，残余物加入二氯甲烷，冰水浴冷却下，滴加三乙胺，控温-5～0℃，滴加氯甲酸乙酯，滴完后保温搅拌反应1小时，过滤，得到化合物28的溶液，化合物28的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入盐酸中，冰水浴冷却，搅拌反应1小时，静置分层，有机相减压浓缩，浓缩后的残余物中加入N,N-二甲基甲酰胺、甲酸钠，加热至90℃，搅拌反应5小时，降温至室温，加入100mL盐酸，继续加热至100℃搅拌1小时，冷却至室温，析出固体产物，过滤，得到化合物30，化合物30加入聚乙二醇，搅拌10分钟，加入pH＝8.0的磷酸盐缓冲液、异丙胺、磷酸吡哆醛和转氨酶，45℃保温搅拌20小时。用氢氧化钠溶液调pH至10以上，过滤得粗品，粗品加入乙醇和水，体系升温至45～50℃，搅拌30min，控温滴加二碳酸二叔丁酯和氢氧化钠溶液，控制体系pH＝9～10，滴完后保温反应3小时。减压回收乙醇，冷却至室温，过滤，得产物2。
或者，本发明的用于制备沙库比曲中间体化合物2的制备方法采用如下措施：在步骤(3)和(4)中重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液的制备为：将甲基叔丁基醚和二乙二醇二甲醚在冰水浴冷却下，加入甲基亚硝基脲后搅拌均匀，再将甲基亚硝基脲的溶液和重量比为30％的氢氧化钾溶液按重量比3:1经微通道反应器制备，得到重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液，将化合物26的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入水中，缓慢加热至60℃，搅拌反应1小时，静置分层，有机相减压浓缩，残余物加入二氯甲烷，冰水浴冷却下，滴加N-甲基吗啉，控温-10～-5℃滴加氯甲酸异丁酯，滴完后保温反应30分钟，过滤得到化合物28的溶液，将化合物28的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入盐酸中，冰水浴冷却，搅拌反应1小时，静置分层，有机相减压浓缩，向浓缩后的残余物中加入水和氢氧化钾，加热至微沸，搅拌反应8小时，降温至室温，用二氯甲烷萃取，分出有机相，浓缩后用甲基叔丁基醚重结晶，得到化合物30，化合物30和聚乙二醇，搅拌10分钟，加入pH＝8的磷酸盐缓冲液、异丙胺、磷酸吡哆醛和转氨酶，45℃保温搅拌20小时，再用氢氧化钠溶液调pH至10以上，过滤得粗品，在上步过滤得到粗品中加入水和乙醇，升温到40～50℃，搅拌30min溶清，滴加三乙胺，缓慢降至室温，滴加二碳酸二叔丁酯，滴完后保温反应5小时，减压回收乙醇，冷却至室温，过滤，得产物2。
相对于已经报道的沙库比曲中间体(2)的合成方法，本发明提供的方法步骤简短，提高了反应收率，反应条件温和，反应过程中得到的中间体大部分不需纯化，可直接进行下一步反应，有利于大批量的合成，利用氨基转移酶高效地合成立体专一性的手性胺，更适合于工业化生产。
具体实施方式
本发明以下结合实施例进行解说。
实施例一：如式7所示的合成路线中，酰卤化试剂为氯化亚砜，R为氯原子；化合物29转化为化合物30所用的碱为氢氧化钠。
化合物26的制备
于500mL三口瓶中加入化合物25(19.8g，0.1mol)，加入100mL甲苯，冰水浴冷却下，滴加氯化亚砜(14.3g，0.12mol)。滴完后撤去冷浴，升温至回流反应5小时，冷却至室温，保存待用。
化合物27的制备
于500mL三口瓶中加入250mL甲基叔丁基醚和90mL二乙二醇二甲醚，冰水浴冷却下，加入甲基亚硝基脲(30g，0.29mol)，搅拌10分钟，低温保存，待用。将甲基亚硝基脲的溶液和30％的氢氧化钾溶液(50g，0.89mol)按重量比3:1经微通道反应器制备重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液。
将上述化合物26的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入水中，缓慢加热至60℃，搅拌反应1小时。静置分层，有机相减压浓缩，残余物直接投下一步反应。
化合物28的制备
于500mL三口瓶中加入化合物27(21.2g，0.1mol)，加入100mL二氯甲烷，冰水浴冷却下，滴加氯化亚砜(14.3g，0.12mol)。滴完后撤去冷浴，升温至回流反应2小时，冷却至室温，保存待用。
化合物29的制备
于500mL三口瓶中加入250mL甲基叔丁基醚和90mL二乙二醇二甲醚，冰水浴冷却下，加入甲基亚硝基脲(30g，0.29mol)，搅拌10分钟，低温保存，待用。将甲基亚硝基脲的溶液和30％的氢氧化钾溶液(50g，0.89mol)按重量比3:1经微通道反应器制备重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液。
将上述化合物28的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入盐酸中，冰水浴冷却，搅拌反应1小时。静置分层，有机相减压浓缩，残余物直接投下一步反应。
化合物30的制备
向上述浓缩后的残余物中加入100mL水，加入氢氧化钠(8g，0.2mol)，加热至微沸，搅拌反应8小时，降温至室温，加入200mL二氯甲烷萃取，分出有机相，浓缩后用甲基叔丁基醚重结晶，得到化合物30(17g，收率75％)。
化合物12的制备
向反应瓶中加入化合物30(10g，0.044mol)和15mL聚乙二醇400，搅拌10分钟，加入200mL磷酸盐缓冲液(pH＝8.0)，异丙胺(3.1g)，磷酸吡哆醛(0.75g)，转氨酶(2.0g)，45℃保温搅拌20小时。用2.0M氢氧化钠溶液调pH至10以上，过滤得粗品，直接用于下步反应。
化合物2的制备
将上步过滤得到粗品加入250mL三口瓶中，加入100mL二氯甲烷和30mL水。体系升温至45～50℃，搅拌30min溶清，加入碳酸钾(17g，0.13mol)缓慢降至室温，滴加二碳酸二叔丁酯(11g，0.048mol)，滴完后保温反应3小时。常压回收二氯甲烷，冷却至室温，过滤，得产物12.6g，收率84％。
实施例二：如式7所示的合成路线中，酰卤化试剂为草酰氯，R氯原子；化合物29转化为化合物30所用的碱为甲酸钠。
化合物26的制备
于500mL三口瓶中加入化合物25(19.8g，0.1mol)，加入100mL二氯甲烷，冰水浴冷却下，滴加草酰氯(13.7g，0.12mol)。滴完后撤去冷浴，升至室温反应4小时，冷却至室温，保存待用。
化合物27的制备
于500mL三口瓶中加入250mL甲基叔丁基醚和90mL二乙二醇二甲醚，冰水浴冷却下，加入甲基亚硝基脲(30g，0.29mol)，搅拌10分钟，低温保存，待用。将甲基亚硝基脲的溶液和30％的氢氧化钾溶液(50g，0.89mol)按重量比3:1经微通道反应器制备重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液。
将上述化合物26的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入水中，缓慢加热至60℃，搅拌反应1小时。静置分层，有机相减压浓缩，残余物直接投下一步反应。
化合物28的制备
于500mL三口瓶中加入化合物27(21.2g，0.1mol)，加入200mL甲基叔丁基醚，冰水浴冷却下，滴加草酰氯(13.7g，0.12mol)。滴完后撤去冷浴，升至室温反应4小时，冷却至室温，保存待用。
化合物29的制备
于500mL三口瓶中加入250mL甲基叔丁基醚和90mL二乙二醇二甲醚，冰水浴冷却下，加入甲基亚硝基脲(30g，0.29mol)，搅拌10分钟，低温保存，待用。将甲基亚硝基脲的溶液和30％的氢氧化钾溶液(50g，0.89mol)按重量比3:1经微通道反应器制备重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液。
将上述化合物28的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入盐酸中，冰水浴冷却，搅拌反应1小时。静置分层，有机相减压浓缩，残余物直接投下一步反应。
化合物30的制备
向上述浓缩后的残余物中加入100mLN，N-二甲基甲酰胺，加入甲酸钠(13.6g，0.2mol)，加热至90℃，搅拌反应5小时，降温至室温，加入100mL盐酸，继续加热至100℃搅拌1小时，冷却至室温，析出固体产物，过滤，得到化合物30(18g，收率80％)。
化合物12的制备
向反应瓶中加入化合物30(10g，0.044mol)和15mL聚乙二醇400，搅拌10分钟，加入200mL磷酸盐缓冲液(pH＝8.0)，异丙胺(3.1g)，磷酸吡哆醛(0.75g)，转氨酶(2.0g)，45℃保温搅拌20小时。用2.0M氢氧化钠溶液调pH至10以上，过滤得粗品，直接用于下步反应。
化合物2的制备
将上步过滤得到粗品加入250mL三口瓶中，加入70mL乙醇和30mL水。体系升温至45～50℃，搅拌30min，控温滴加二碳酸二叔丁酯(11g，0.048mol)和30％氢氧化钠溶液，控制体系pH＝9～10，滴完后保温反应3小时。减压回收乙醇，冷却至室温，过滤，得产物11.8g，收率82％。
实施例三：如式7所示的合成路线中，酰卤化试剂为三氯氧磷，R为氯原子；化合物29转化为化合物30所用的碱为氢氧化钾。
化合物26的制备
于500mL三口瓶中加入化合物25(19.8g，0.1mol)，加入100mL二氯甲烷，冰水浴冷却下，滴加三氯氧磷(18.4g，0.12mol)。滴完后撤去冷浴，升至室温反应2小时，保存待用。
化合物27的制备
于500mL三口瓶中加入250mL甲基叔丁基醚和90mL二乙二醇二甲醚，冰水浴冷却下，加入甲基亚硝基脲(30g，0.29mol)，搅拌10分钟，低温保存，待用。将甲基亚硝基脲的溶液和30％的氢氧化钾溶液(50g，0.89mol)按重量比3:1经微通道反应器制备重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液。
将上述化合物26的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入水中，缓慢加热至60℃，搅拌反应1小时。静置分层，有机相减压浓缩，残余物直接投下一步反应。
化合物28的制备
于500mL三口瓶中加入化合物27(21.2g，0.1mol)，加入200mL甲基叔丁基醚，冰水浴冷却下，滴加三氯氧磷(18.4g，0.12mol)。滴完后撤去冷浴，升至室温反应2小时，保存待用。
化合物29的制备
于500mL三口瓶中加入250mL甲基叔丁基醚和90mL二乙二醇二甲醚，冰水浴冷却下，加入甲基亚硝基脲(30g，0.29mol)，搅拌10分钟，低温保存，待用。将甲基亚硝基脲的溶液和30％的氢氧化钾溶液(50g，0.89mol)按重量比3:1经微通道反应器制备重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液。
将上述化合物28的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入盐酸中，冰水浴冷却，搅拌反应1小时。静置分层，有机相减压浓缩，残余物直接投下一步反应。
化合物30的制备
向上述浓缩后的残余物中加入100mL水，加入氢氧化钾(11.2g，0.2mol)，加热至微沸，搅拌反应8小时，降温至室温，加入200mL二氯甲烷萃取，分出有机相，浓缩后用甲基叔丁基醚重结晶，得到化合物30(15.8g，收率70％)。
化合物12的制备
向反应瓶中加入化合物30(10g，0.044mol)和15mL聚乙二醇400，搅拌10分钟，加入200mL磷酸盐缓冲液(pH＝8.0)，异丙胺(3.1g)，磷酸吡哆醛(0.75g)，转氨酶(2.0g)，45℃保温搅拌20小时。用2.0M氢氧化钠溶液调pH至10以上，过滤得粗品，直接用于下步反应。
化合物2的制备
将上步过滤得到粗品加入250mL三口瓶中，加入70mL水和30mL乙醇。升温到40～50℃，搅拌30min溶清，滴加三乙胺(18g，0.18mol)，缓慢降至室温，滴加二碳酸二叔丁酯(11g，0.048mol)，滴完后保温反应5小时。减压回收乙醇，冷却至室温，过滤，得产物12.8g，收率87％。
实施例四：如式7所示的合成路线中，羧酸在三乙胺做碱，与氯甲酸乙酯反应得到活性酯，R为乙基碳酸酯基；化合物29转化为化合物30所用的碱为甲酸钠。
化合物26的制备
于500mL三口瓶中加入化合物25(19.8g，0.1mol)，加入200mL甲基叔丁基醚，冰水浴冷却下，滴加三乙胺(20.2g，0.2mol)，控温-5～0℃，滴加氯甲酸乙酯(16.3g，0.15mol)。滴完后保温搅拌反应1小时，过滤，滤液低温保存待用。
化合物27的制备
于500mL三口瓶中加入250mL甲基叔丁基醚和90mL二乙二醇二甲醚，冰水浴冷却下，加入甲基亚硝基脲(30g，0.29mol)，搅拌10分钟，低温保存，待用。将甲基亚硝基脲的溶液和30％的氢氧化钾溶液(50g，0.89mol)按重量比3:1经微通道反应器制备重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液。
将上述化合物26的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入水中，缓慢加热至60℃，搅拌反应1小时。静置分层，有机相减压浓缩，残余物直接投下一步反应。
化合物28的制备
于500mL三口瓶中加入化合物27(21.2g，0.1mol)，加入200mL甲基叔丁基醚，冰水浴冷却下，滴加三乙胺(20.2g，0.2mol)，控温-5～0℃，滴加氯甲酸乙酯(16.3g，0.15mol)。滴完后保温搅拌反应1小时，过滤，滤液低温保存待用。
化合物29的制备
于500mL三口瓶中加入250mL甲基叔丁基醚和90mL二乙二醇二甲醚，冰水浴冷却下，加入甲基亚硝基脲(30g，0.29mol)，搅拌10分钟，低温保存，待用。将甲基亚硝基脲的溶液和30％的氢氧化钾溶液(50g，0.89mol)按重量比3:1经微通道反应器制备重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液。
将上述化合物28的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入盐酸中，冰水浴冷却，搅拌反应1小时。静置分层，有机相减压浓缩，残余物直接投下一步反应。
化合物30的制备
向上述浓缩后的残余物中加入100mLN，N-二甲基甲酰胺，加入甲酸钠(13.6g，0.2mol)，加热至90℃，搅拌反应5小时，降温至室温，加入100mL盐酸，继续加热至100℃搅拌1小时，冷却至室温，析出固体产物，过滤，得到化合物30(18g，收率80％)。
化合物12的制备
向反应瓶中加入化合物30(10g，0.044mol)和15mL聚乙二醇400，搅拌10分钟，加入200mL磷酸盐缓冲液(pH＝8.0)，异丙胺(3.1g)，磷酸吡哆醛(0.75g)，转氨酶(2.0g)，45℃保温搅拌20小时。用2.0M氢氧化钠溶液调pH至10以上，过滤得粗品，直接用于下步反应。
化合物2的制备
将上步过滤得到粗品加入250mL三口瓶中，加入70mL乙醇和30mL水。体系升温至45～50℃，搅拌30min，控温滴加二碳酸二叔丁酯(11g，0.048mol)和30％氢氧化钠溶液，控制体系pH＝9～10，滴完后保温反应3小时。减压回收乙醇，冷却至室温，过滤，得产物11.8g，收率82％。
实施例五：如式7所示的合成路线中，羧酸在N-甲基吗啉做碱，与氯甲酸异丁酯反应得到活性酯，R为异丁基基碳酸酯基；化合物29转化为化合物30所用的碱为氢氧化钾。
化合物26的制备
于500mL三口瓶中加入化合物25(19.8g，0.1mol)，加入200mL二氯甲烷，冰水浴冷却下，滴加N-甲基吗啉(21.2g，0.21mol)。控温-10～-5℃滴加氯甲酸异丁酯(20.5g，0.15mol)，滴完后保温反应30分钟，过滤，滤液低温保存待用。
化合物27的制备
于500mL三口瓶中加入250mL甲基叔丁基醚和90mL二乙二醇二甲醚，冰水浴冷却下，加入甲基亚硝基脲(30g，0.29mol)，搅拌10分钟，低温保存，待用。将甲基亚硝基脲的溶液和30％的氢氧化钾溶液(50g，0.89mol)按重量比3:1经微通道反应器制备重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液。
将上述化合物26的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入水中，缓慢加热至60℃，搅拌反应1小时。静置分层，有机相减压浓缩，残余物直接投下一步反应。
化合物28的制备
于500mL三口瓶中加入化合物25(19.8g，0.1mol)，加入200mL二氯甲烷，冰水浴冷却下，滴加N-甲基吗啉(21.2g，0.21mol)。控温-10～-5℃滴加氯甲酸异丁酯(20.5g，0.15mol)，滴完后保温反应30分钟，过滤，滤液低温保存待用。
化合物29的制备
于500mL三口瓶中加入250mL甲基叔丁基醚和90mL二乙二醇二甲醚，冰水浴冷却下，加入甲基亚硝基脲(30g，0.29mol)，搅拌10分钟，低温保存，待用。将甲基亚硝基脲的溶液和30％的氢氧化钾溶液(50g，0.89mol)按重量比3:1经微通道反应器制备重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液。
将上述化合物28的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入盐酸中，冰水浴冷却，搅拌反应1小时。静置分层，有机相减压浓缩，残余物直接投下一步反应。
化合物30的制备
向上述浓缩后的残余物中加入100mL水，加入氢氧化钾(11.2g，0.2mol)，加热至微沸，搅拌反应8小时，降温至室温，加入200mL二氯甲烷萃取，分出有机相，浓缩后用甲基叔丁基醚重结晶，得到化合物30(15.8g，收率70％)。
化合物12的制备
向反应瓶中加入化合物30(10g，0.044mol)和15mL聚乙二醇400，搅拌10分钟，加入200mL磷酸盐缓冲液(pH＝8.0)，异丙胺(3.1g)，磷酸吡哆醛(0.75g)，转氨酶(2.0g)，45℃保温搅拌20小时。用2.0M氢氧化钠溶液调pH至10以上，过滤得粗品，直接用于下步反应。
化合物2的制备
将上步过滤得到粗品加入250mL三口瓶中，加入70mL水和30mL乙醇。升温到40～50℃，搅拌30min溶清，滴加三乙胺(18g，0.18mol)，缓慢降至室温，滴加二碳酸二叔丁酯(11g，0.048mol)，滴完后保温反应5小时。减压回收乙醇，冷却至室温，过滤，得产物12.8g，收率87％。
Claims (8)
1.如式Ⅰ所示化合物2的(R)-叔丁基(1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯制备方法，反应历程如式Ⅱ,即：
(1)以化合物4-苯基苯甲酸25为起始原料，与酰卤化试剂或者在碱性条件下与氯甲酸酯在非质子性溶剂中反应得到化合物26，其中：所述的酰卤化试剂为卤化亚砜、草酰卤、三氯氧磷、五氯化磷、甲磺酰氯、芳基磺酰氯或三氟甲磺酰氯中的任一种；R为卤素或者磺酸酯基或者甲基碳酸酯基或者少于六个碳的烷基碳酸酯基或者芳基碳酸酯基；所述的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶或者三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)或者4-二甲氨基吡啶或者四甲基乙二胺中的任一种：所述的非质子性溶剂为二氯甲烷或者甲基叔丁基醚或者甲苯的任一种或者上述溶剂的任意组合；
(2)将化合物26与重氮甲烷的甲基叔丁基醚经微通道反应器发生Wollf重排反应得到化合物27；
(3)将化合物27与酰卤化试剂或者在碱性条件下与氯甲酸酯在非质子性溶剂中反应得到化合物28，所述的碱性条件是指三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶或者三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)或者4-二甲氨基吡啶或者四甲基乙二胺中的任一种构成的碱性条件；
(4)将化合物28再与重氮甲烷经微通道反应器发生Wollf重排反应得到氯酮化合物29；
(5)将化合物29在碱性条件下转化得到化合物30，其中：所述的碱为碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物或碱金属甲酸盐或碱土金属甲酸盐或碱金属乙酸盐或者碱土金属乙酸盐中的任一种；
(6)将化合物30经氨基转移酶酶催化反应高立体选择性得到化合物12；
(7)将化合物12与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应得到化合物2，所述的碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉或四甲基乙二胺中的任一种。
2.如权利要求1所述的化合物2的制备方法，其特征在于：
步骤(1)至(5)中：所述酰卤化试剂为氯化亚砜，所述少于六个碳的烷基包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基中的任一种，R为卤素或者磺酸酯基或者甲基碳酸酯基或者少于六个碳的烷基碳酸酯基或者芳基碳酸酯基为氯、乙基碳酸酯基或异丁基碳酸酯基的任一种，所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或者N-甲基吗啉的任一种；
步骤(5)中化合物29在碱性条件下在极性溶剂中转化得到化合物30的极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，水，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钾、甲酸钠或醋酸钠中的任一种。
3.根据权利要求1或2所述的用于制备化合物2的制备方法，其特征在于步骤(7)中优选的碱为碳酸钾或者氢氧化钠。
4.根据权利要求3所述的用于制备化 合物2的制备方法，其特征在于：在步骤(2)和(4)中重排反应为：将甲基叔丁基醚和二乙二醇二甲醚在冰水浴冷却下，加入甲基亚硝基脲后搅拌均匀，再将甲基亚硝基脲的溶液和重量比为30％的氢氧化钾溶液按重量比3:1经微通道反应器制备，得到重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液，将化合物26的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入水中，缓慢加热至60℃，搅拌反应1小时，静置分层，有机相减压浓缩，残余物加入二氯甲烷，冰水浴冷却下，滴加氯化亚砜，滴完后撤去冷浴，升温至回流反应2小时，冷却至室温得到化合物28的溶液，再将化合物28的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入盐酸中，冰水浴冷却，搅拌反应1小时，静置分层，有机相减压浓缩，残余物直接投下一步反应。
5.根据权利要求4所述的用于制备体化合物2的制备方法，其特征在于在步骤(5)中所用的碱为氢氧化钠。
6.根据权利要求5所述的用于制备化合物2的制备方法，其特征在于在步骤(7)所用的碱为碳酸钾。
7.根据权利要求3所述的用于制备化合物2的制备方法，其特征在于：在步骤(2)和(4)中重排反应为：将甲基叔丁基醚和二乙二醇二甲醚在冰水浴冷却下，加入甲基亚硝基脲后搅拌均匀，再将甲基亚硝基脲的溶液和重量比为30％的氢氧化钾溶液按重量比3:1经微通道反应器制备，得到重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液，将化合物26的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1 经微通道反应器制备重氮化物，流入水中，缓慢加热至60℃，搅拌反应1小时，静置分层，有机相减压浓缩，残余物加入二氯甲烷，冰水浴冷却下，滴加三乙胺，控温-5～0℃，滴加氯甲酸乙酯，滴完后保温搅拌反应1小时，过滤，得到化合物28的溶液，化合物28的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入盐酸中，冰水浴冷却，搅拌反应1小时，静置分层，有机相减压浓缩，浓缩后的残余物中加入N,N-二甲基甲酰胺、甲酸钠，加热至90℃，搅拌反应5小时，降温至室温，加入100mL盐酸，继续加热至100℃搅拌1小时，冷却至室温，析出固体产物，过滤，得到化合物30，化合物30加入聚乙二醇，搅拌10分钟，加入pH＝8.0的磷酸盐缓冲液、异丙胺、磷酸吡哆醛和转氨酶，45℃保温搅拌20小时，用氢氧化钠溶液调pH至10以上，过滤得粗品，粗品加入乙醇和水，体系升温至45～50℃，搅拌30min，控温滴加二碳酸二叔丁酯和氢氧化钠溶液，控制体系pH＝9～10，滴完后保温反应3小时，减压回收乙醇，冷却至室温，过滤，得产物2。
8.根据权利要求3所述的化合物2的制备方法，其特征在于：在步骤(2)和(4)中重排反应为：将甲基叔丁基醚和二乙二醇二甲醚在冰水浴冷却下，加入甲基亚硝基脲后搅拌均匀，再将甲基亚硝基脲的溶液和重量比为30％的氢氧化钾溶液按重量比3:1经微通道反应器制备，得到重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液，将化合物26的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入水中，缓慢加热至60℃，搅拌反应1小时，静置分层，有机相减压浓缩，残余物加入二氯甲烷，冰水浴冷却下，滴加N-甲基吗啉，控温-10～-5℃滴加氯甲酸异丁酯，滴完后保温反应30分钟，过滤得到化合物28的溶液，将化合物28的溶液和重氮甲烷的甲基叔丁基醚溶液按重量比1:1经微通道反应器制备重氮化物，流入盐酸中，冰水浴冷却，搅拌反应1小时，静置分层，有机相减压浓缩，向浓缩后的残余物中加入水和氢氧化钾，加热至微沸，搅拌反应8小时，降温至室温，用二氯甲烷萃取，分出有机相，浓缩后用甲基叔丁基醚重结晶，得到化合物30，化合物30和聚乙二醇，搅拌10分钟，加入pH＝8的磷酸盐缓冲液、异丙胺、磷酸吡哆醛和转氨酶，45℃保温搅拌20小时，再用氢氧化钠溶液调pH至10以上，过滤得粗品，在上步过滤得到粗品中加入水和乙醇，升温到40～50℃，搅拌30min溶清，滴加三乙胺，缓慢降至室温，滴加二碳酸二叔丁酯，滴完后保温反应5小时，减压回收乙醇，冷却至室温，过滤，得产物2。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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Denomination of invention: A preparation method for preparing intermediate of shakubiqu Effective date of registration: 20220429 Granted publication date: 20210924 Pledgee: Bank of China Limited Baiyin branch Pledgor: GANSU HAOTIAN PHARMA TECH Co.,Ltd. Registration number: Y2022620000012 |
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Date of cancellation: 20230526 Granted publication date: 20210924 Pledgee: Bank of China Limited Baiyin branch Pledgor: GANSU HAOTIAN PHARMA TECH Co.,Ltd. Registration number: Y2022620000012 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method for preparing intermediate of Shakubiqu Effective date of registration: 20230607 Granted publication date: 20210924 Pledgee: Bank of China Limited Baiyin branch Pledgor: GANSU HAOTIAN PHARMA TECH Co.,Ltd. Registration number: Y2023980043274 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20210924 Pledgee: Bank of China Limited Baiyin branch Pledgor: GANSU HAOTIAN PHARMA TECH Co.,Ltd. Registration number: Y2023980043274 |
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Denomination of invention: A preparation method for the intermediate of sacubitril Granted publication date: 20210924 Pledgee: Bank of China Limited Baiyin branch Pledgor: GANSU HAOTIAN PHARMA TECH Co.,Ltd. Registration number: Y2024980028664 |
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