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KR102763706B1 - 신규 방법 및 중간체 - Google Patents

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KR102763706B1
KR102763706B1 KR1020187019230A KR20187019230A KR102763706B1 KR 102763706 B1 KR102763706 B1 KR 102763706B1 KR 1020187019230 A KR1020187019230 A KR 1020187019230A KR 20187019230 A KR20187019230 A KR 20187019230A KR 102763706 B1 KR102763706 B1 KR 102763706B1
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벤자민 마르틴
게르하르트 펜
프란세스코 벤투로니
티에리 쉴라마
토마스 루흐
토마스 알멘딩거
베른하르트 비트펠트
파올로 필리포니
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 네프릴리신 (NEP) 억제제 사쿠비트릴의 제조를 위한 유용한 신규 화학적 합성, 중간체 및 촉매에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 신규 중간체 화합물 및 상기 신규 화학적 합성 경로를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 방법 및 중간체
본 발명은 네프릴리신 (NEP) 억제제 및 그의 전구약물의 제조를 위한, 특히 NEP 억제제 전구약물 사쿠비트릴을 위한 유용한 신규 화학적 합성 경로 및 중간체에 관한 것이다.
NEP 억제제 전구약물 사쿠비트릴 (N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르; IUPAC 명칭 4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-4-에톡시-3-메틸-4-옥소부틸]아미노}-4-옥소부탄산, 또한 AHU377로서 공지되어 있음)은 하기 화학식 (A)에 의해 나타내어진다:
Figure 112018066158391-pct00001
공지된 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB)인 발사르탄과 함께 사쿠비트릴은 사쿠비트릴 및 발사르탄의 음이온성 형태, 나트륨 양이온 및 물 분자를 각각 1:1:3:2.5의 몰비 (고체 상태 결정의 비대칭 단위 셀에서는 6:6:18:15의 비)로 포함하는, LCZ696으로서 공지되어 있는 나트륨 염 수화물 복합체를 형성하며, 이는 개략적으로 화학식 (B)로 존재한다.
Figure 112018066158391-pct00002
상기 복합체는 또한 하기 화학 명칭으로도 지칭된다: 트리소듐 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 2.5수화물 또는 옥타데카소듐 헥사키스(4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-4-에톡시-3-메틸-4-옥소부틸]아미노}-4-옥소부타노에이트) 헥사키스(N-펜타노일-N-{[2'-(1H-테트라졸-1-이드-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸}-L-발리네이트)-물 (1/15) (IUPAC 명명법).
LCZ696은 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제 (ARNI)로서 작용하므로, 따라서 특히 고혈압 또는 만성 심부전의 치료에 유용하다. 그의 유용성은 임상 시험, 예를 들어 획기적인 PARADIGM-HF 시험에 의해 확인된 바 있다.
NEP 억제제 및 그의 전구약물, 특히 사쿠비트릴 및 그의 전구체를 제조하기 위한 화학적 합성 경로는, 예를 들어 문헌 [Ksander et al. J. Med. Chem. 1995, 38, pp.1689-1700]; 미국 특허 번호 5,217,996, 국제 특허 출원 WO 2008/031567, WO 2008/083967, WO 2009/090251, WO 2010/081410, WO 2011/035569, WO 2011/088797, WO 2012/025501, WO 2012/025502, WO 2014/032627 및 WO 2016/135751, 및 최근 공개된 CN 특허 출원 예컨대 CN104557600A, CN105152980A, CN105330569A, CN105601524A, CN105753741A, CN105884656A 및 CN105924355A 등에 이전에 기재된 바 있다.
그러나, 경제적 및 환경적으로 유리한 조건 하에 산업적 규모의 생산에 적합하며, 높은 화학적 순도 및 높은 입체-화학적 선택성으로 약물 물질을 제공하는, 사쿠비트릴의 화학적 합성 방법을 설계할 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명은 하기 나타내어진 화학식 (XV), 특히 (XV-a)의 화합물의 제조를 위한 신규 중간체 및 방법 단계 및 방법, 및 사쿠비트릴의 제조에서의 그의 추가의 용도에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 신규 화합물을 제공한다:
화학식 (XV)의 화합물 또는 그의 염;
Figure 112018066158391-pct00003
여기서
R5는 수소 및 기 -CO-OR*로부터 선택되고,
Ra 및 R*는 서로 독립적으로 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택된다.
그의 한 실시양태에서, 화학식 (XV)의 화합물은 하기 입체화학을 갖는 화학식 (XV-a)에 의해 나타내어지며;
Figure 112018066158391-pct00004
여기서
R5는 수소 및 기 -CO-OR*로부터 선택되고,
Ra 및 R*는 서로 독립적으로 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택된다.
그의 한 실시양태에서, 화학식 (XV)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이며;
Figure 112018066158391-pct00005
여기서 Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택된다.
그의 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 입체화학을 갖는 화학식 (I-a)에 의해 나타내어지며;
Figure 112018066158391-pct00006
여기서 Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택된다.
그의 한 실시양태에서, 화학식 (XV)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염이며;
Figure 112018066158391-pct00007
여기서 Ra 및 R*는 서로 독립적으로 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택된다.
그의 한 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 입체화학을 갖는 화학식 (II-a)에 의해 나타내어지며;
Figure 112018066158391-pct00008
여기서 Ra 및 R*는 서로 독립적으로 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택된다.
화학식 (XVI)의 화합물 또는 그의 염;
Figure 112018066158391-pct00009
여기서
R6은 -O-Ra이고, R7은 하기로부터 선택되고:
Figure 112018066158391-pct00010
-S(=O)-Rb
Figure 112018066158391-pct00011
-OH
Figure 112018066158391-pct00012
A, 여기서 A는 -O-C(=O)-Rc 또는 -O-Rd임,
여기서 Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택되고,
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 C1-C6-알킬, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자 및 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의로 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R6 및 R7은 함께 -O-를 나타내거나 또는 결합을 형성한다.
그의 한 실시양태에서, 화학식 (XVI)의 화합물은 하기 입체화학을 갖는 화학식 (XVI-a)에 의해 나타내어지며;
Figure 112018066158391-pct00013
여기서
R6은 -O-Ra이고, R7은 하기로부터 선택되고:
Figure 112018066158391-pct00014
-S(=O)-Rb
Figure 112018066158391-pct00015
-OH 및
Figure 112018066158391-pct00016
A, 여기서 A는 -O-C(=O)-Rc 또는 -O-Rd임,
여기서 Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택되고,
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 C1-C6-알킬, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자 및 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의로 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R6 및 R7은 함께 -O-를 나타내거나 또는 결합을 형성한다.
그의 실시양태 A에서, 화학식 (XVI)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 염이며;
Figure 112018066158391-pct00017
여기서 Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택되고,
Rb는 C1-C6-알킬, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자 및 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의로 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
그의 한 실시양태에서, 화학식 (X)의 화합물은 하기 입체화학을 갖는 화학식 (X-a)에 의해 나타내어지며;
Figure 112018066158391-pct00018
여기서 Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택되고, Rb는 C1-C6-알킬, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자 및 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의로 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
그의 실시양태 B에서, 화학식 (XVI)의 화합물은 화학식 (XVII)의 화합물 또는 그의 염이며;
Figure 112018066158391-pct00019
여기서 Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택된다.
그의 한 실시양태에서, 화학식 (XVII)의 화합물은 하기 입체화학을 갖는 화학식 (XVII-a)에 의해 나타내어지며;
Figure 112018066158391-pct00020
여기서 Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택된다.
그의 실시양태 C에서, 화학식 (XVI)의 화합물은 화학식 (XVII*)의 화합물 또는 그의 염이며;
Figure 112018066158391-pct00021
여기서 Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택되고, Rc는 C1-C6-알킬, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자 및 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의로 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
그의 한 실시양태에서, 화학식 (XVII*)의 화합물은 하기 입체화학을 갖는 화학식 (XVII*-a)에 의해 나타내어지며;
Figure 112018066158391-pct00022
여기서 Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택되고, Rc는 C1-C6-알킬, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자 및 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의로 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
그의 실시양태 D에서, 화학식 (XVI)의 화합물은 화학식 (XVII**)의 화합물 또는 그의 염이며;
Figure 112018066158391-pct00023
여기서 Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택되고, Rd는 C1-C6-알킬, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자 및 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의로 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
그의 한 실시양태에서, 화학식 (XVII**)의 화합물은 하기 입체화학을 갖는 화학식 (XVII**-a)에 의해 나타내어지며;
Figure 112018066158391-pct00024
여기서 Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택되고, Rd는 C1-C6-알킬, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자 및 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의로 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
그의 실시양태 E에서, 화학식 (XVI)의 화합물은 화학식 (XVIII)의 화합물 또는 그의 염이다.
Figure 112018066158391-pct00025
그의 한 실시양태에서, 화학식 (XVIII)의 화합물은 하기 입체화학을 갖는 화학식 (XVIII-a)에 의해 나타내어진다.
Figure 112018066158391-pct00026
그의 실시양태 F에서, 화학식 (XVI)의 화합물은 화학식 (XIX)의 화합물 또는 그의 염이다.
Figure 112018066158391-pct00027
그의 한 실시양태에서, 화학식 (XIXI)의 화합물은 하기 입체화학을 갖는 화학식 (XIX-a)에 의해 나타내어진다.
Figure 112018066158391-pct00028
제2 측면에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은, 화학식 (I), 특히 화학식 (I-a)의 신규 화합물 또는 그의 염의 신규 제조 방법을 제공한다. 이러한 방법은 신규 중간체 화합물을 통해 여러 단계를 포함하고, 각각 하기 반응식 1 내지 4에 도시되어 있으며, 여기서 상응하는 반응식 1, 2, 3 또는 3*에 도시된 각각의 방법은 본 발명의 별개의 실시양태를 나타낸다.
Figure 112018066158391-pct00029
반응식 1 및 반응식 1-a는, Ra 및 R*가 서로 독립적으로 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택된 것인 화학식 (II), 바람직하게는 화학식 (II-a)의 신규 중간체 화합물 또는 그의 염을, - 필요에 따라 - 탈보호 반응 조건에 이어서, 탈카르복실화 반응 조건 및 임의로 - 필요하거나 또는 원하는 경우에, 예를 들어 Ra가 탈보호 동안 절단된 경우에 - 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택된 모이어티 Ra의 도입 하에 반응시켜, Ra가 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택된 것인 화학식 (I), 바람직하게는 화학식 (I-a)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는 방법을 도시한다. R* 및 Ra가 상이하며, Ra가 이미 C1-C6-알킬, 특히 에틸이면, 단지 R* (예를 들어 tert-부틸)만이 선택적으로 절단될 수 있으며, 반면 동일한 조건 하에 C1-C6-알킬, 예를 들어 에틸은 결합된 채로 남아있다. 원하는 경우에 - 반응식 1에 명확하게 개시되지는 않았지만 - 화학식 (I), 특히 (I-a)의 화합물을, 예를 들어 산을 사용하여 염으로 전환시키는 것이 이어질 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 반응식 2 및 2-a에 도시된 바와 같은 반응에 따라 수득될 수 있다:
Figure 112018066158391-pct00030
반응식 2 및 반응식 2-a는 둘 다 화학식 (III)의 화합물을, X가 이탈기이고, Ra가 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택된 것인 화학식 (IV), 바람직하게는 화학식 (IV-a)의 프로피오네이트 유도체와 반응시켜, Ra 및 R*가 서로 독립적으로 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택된 것인 화학식 (II), 바람직하게는 화학식 (II-a)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 방법을 도시한다.
원하는 경우에 - 반응식 2에 명확하게 개시되지는 않았지만 - 이는 카르복실 보호기 R* 및 Ra를, 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택된 기로 대체하여 화학식 (II)의 화합물을 제공하는 것을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 반응식 3에 도시된 바와 같은 반응에 따라 수득될 수 있다:
Figure 112018066158391-pct00031
반응식 3은 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를, R*가 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택된 것인 화학식 (VI)의 말론산 하프 에스테르의 염과 반응시켜, 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 방법을 도시한다.
상기 반응식 1 내지 3에 도시된 바와 같은 방법에 대한 대안으로서, 화학식 (I), 특히 화학식 (I-a)의 신규 화합물 또는 그의 염은 또한 하기 반응식 3* 또는 3*-a에 도시된 바와 같은 방법에 의해 수득될 수 있으며, 이 또한 본 발명의 별개의 실시양태를 나타낸다.
Figure 112018066158391-pct00032
Figure 112018066158391-pct00033
반응식 3* 및 반응식 3*-a는, Rf가 기 -O-R*, -N(CH3)-O(CH3), 모르폴리닐 및 이미다졸리닐로부터 선택되며, 여기서 R*는 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 메틸로부터 선택된 것인 화학식 (XIV), 바람직하게는 화학식 (XIV-a)의 중간체 화합물 또는 그의 염을, 동일 반응계에서 제조된 화학식 (V)의 화합물의 활성화된 이음이온성 유도체 또는 그의 염, 즉 화학식 (V*)의 화합물과 염기의 존재 하에 반응시킨 다음, 탈카르복실화 반응에 의해, Ra가 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는 방법을 도시한다. 화학식 XIV의 이러한 화합물은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 필요하거나 또는 원하는 경우에, Ra가 수소인 화학식 (I)의 수득된 화합물 또는 그의 염은 카르복실 보호기를 도입하는 작용제와 반응되어, Ra가 카르복실 보호기인 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있거나, 또는
Ra가 수소인 화학식 (I)의 수득된 화합물 또는 그의 염은 C1-C6-알칸올, 특히 에탄올의 존재 하에 커플링 시약과 반응되어, Ra가 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 반응식 3 및 3*에서 출발 화합물로서 사용된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물은 하기 반응식 4에 도시된 바와 같은 반응에 따라 수득될 수 있다:
Figure 112018066158391-pct00034
반응식 4는 화학식 (VII)의 시아나이드 화합물을 가수분해하여 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 방법을 도시한다.
바람직한 실시양태에서, 상기 반응식 1 내지 4에 도시된 바와 같은 반응은 순차적으로 단계별로 차례로 수행된다:
반응식 4 -> 반응식 3 -> 반응식 2 -> 반응식 1, 또는
반응식 4 -> 반응식 3*.
또 다른 실시양태에서, 반응 순서는 반응식 3부터 시작한다:
반응식 3 -> 반응식 2 -> 반응식 1.
또 다른 실시양태에서, 반응 순서는 반응식 2부터 시작한다:
반응식 2 -> 반응식 1.
제3 측면에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I), 특히 화학식 (I-a)의 신규 화합물 또는 그의 염으로부터 모두 시작하는 다양한 반응에 의한, 하기 도시되어 있으며 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (VIII), 특히 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염의 신규 제조 방법을 제공한다. 전체 반응이 하기 반응식 5, 5-a 및 5-aa에 도시되어 있다:
Figure 112018066158391-pct00035
Figure 112018066158391-pct00036
이러한 반응은 하기 반응식 6 내지 10에 각각 도시된 다양한 반응에 의해 달성될 수 있으며, 여기서 각각의 반응식 5, 6, 7, 8, 9 및 10에 도시된 방법은 본 발명의 별개의, 대안적 실시양태를 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 신규 화합물은 상기 반응식 5, 5-A 및 5-aa에 도시된 바와 같은 반응 ("암모니아, 1급 또는 2급 아민, 또는 그의 염과의 반응")에 따라 화학식 (VIII)의 화합물로 전환될 수 있다 (따라서 개별적으로 제시되지 않음).
이러한 실시양태에서, 반응식 5, 5-A 및 5-aa는, Ra가 수소인 화학식 (I), 바람직하게는 화학식 (I-a)의 신규 중간체 화합물 또는 그의 염을 암모니아, 1급 또는 2급 아민, 또는 그의 염과 반응시키고, 임의로 아민의 임의의 바람직하지 않은 치환기를 절단하여, Ra 및 Re가 수소인 화학식 (VIII), 특히 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염을 제공하거나, 또는 1급 아민이 화학식 NH2-Re를 가지며, 여기서 Re는 질소 보호기인 경우에는 Ra가 수소이고 Re가 질소 보호기인 화학식 (VIII), 특히 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염을 제공하고,
임의로, Ra 및 Re가 수소인 화학식 (VIII), 특히 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 수득된 화합물 또는 그의 염을 아미노 보호기를 도입하는 작용제와 반응시켜, Ra가 수소이고 Re가 질소 보호기인 화학식 (VIII), 특히 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물을 제공하고/거나,
임의로, 이어서 화학식 (VIII), 특히 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물의 임의로 아미노 보호된 유사체를 C1-C6-알칸올, 특히 에탄올의 존재 하에 커플링 시약과 반응시켜, Ra가 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸이고 Re가 수소 또는 질소 보호기인 화학식 (VIII), 특히 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것
을 포함하는 방법을 도시한다.
반응식 5, 5-a 또는 5-aa의 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2 내지 4에 도시된 바와 같은 반응 단계를 임의로 포함하는, 반응식 1에 도시된 바와 같은 방법에 의해 또는 반응식 4에 도시된 바와 같은 반응 단계를 임의로 포함하는, 반응식 3*에 도시된 바와 같은 방법에 의해 수득된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 신규 화합물은 하기 반응식 6, 6-1, 6-A 및 6-aa에 도시된 바와 같은 반응 ("트랜스아미나제를 사용하는 반응")에 따라 화학식 (VIII)의 화합물로 전환될 수 있다:
Figure 112018066158391-pct00037
Figure 112018066158391-pct00038
반응식 6, 6-1, 6-A 및 6-aa ("트랜스아미나제를 사용하는 반응")는, Ra가 수소 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 수소로부터 선택된 것인 화학식 (I) 또는 화학식 (I-a)의 신규 중간체 화합물 또는 그의 염을 화학식 R'R"CH-NH2의 아민 공여자 및 조효소의 존재 하에 (S)-선택적 ω-트랜스아미나제와 접촉하도록 함으로써, Ra가 수소 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 수소로부터 선택되고 Re가 수소인 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-1), 또는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는 방법을 도시하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물의 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-1)의 화합물로의 전환율, 특히 화학식 (I-a)의 화합물의 화학식 (VIII-a), 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물로의 전환율은 50% 초과이다.
임의로, 이어서 Ra 및 Re가 수소인 화학식 (VIII), 특히 화학식 (VIII-a), 또는 화학식 (VIII-a), 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 수득된 화합물 또는 그의 염을 아미노 보호기를 도입하는 작용제와 반응시켜, Ra가 수소이고 Re가 질소 보호기인 화학식 (VIII), 특히 화학식 (VIII-1), 또는 화학식 (VIII-a), 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물을 제공한다.
후속적으로 또는 대안적으로, Ra가 수소인 화학식 (VIII), 특히 화학식 (VIII-1), 또는 화학식 (VIII-a), 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물의 임의로 아미노 보호된 유사체는 임의로 C1-C6-알칸올, 특히 에탄올의 존재 하에 커플링 시약과 반응되어, Ra가 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸이고 Re가 수소 또는 질소 보호기인 화학식 (VIII), 특히 화학식 (VIII-1), 또는 화학식 (VIII-a), 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
반응식 6, 6-1, 6-a 또는 6-aa의 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2, 2 내지 3, 또는 2 내지 4에 도시된 바와 같은 반응 단계를 임의로 포함하는, 반응식 1에 도시된 바와 같은 방법에 의해 또는 반응식 4에 도시된 바와 같은 반응 단계를 임의로 포함하는, 반응식 3*에 도시된 바와 같은 방법에 의해 수득된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 신규 화합물은 하기 반응식 7, 7-a 및 7-aa에 도시된 바와 같은 반응 ("화학식 (X)의 신규 술핀이미드 화합물을 통한 반응")에 따라 화학식 (VIII)의 화합물로 전환될 수 있다:
Figure 112018066158391-pct00039
Figure 112018066158391-pct00040
반응식 7, 7-A 및 7-aa는, Ra가 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택된 것인 화학식 (I), 바람직하게는 화학식 (I-a)의 신규 중간체 화합물 또는 그의 염을, Rb가 C1-C6-알킬, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자 및 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의로 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인 화학식 (IX), 특히 화학식 (IX-a)의 아미노술피닐 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, Rb가 C1-C6-알킬, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자 및 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)-2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의로 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, Ra가 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택된 것인 화학식 (X), 바람직하게는 화학식 (X-a)의 술핀이미드 화합물 또는 그의 염을 제공하고,
이어서, 화학식 (X), 바람직하게는 화학식 (X-a)의 수득된 화합물 또는 그의 염을 환원제의 존재 하에 환원시켜, Rb가 C1-C6-알킬, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자 및 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의로 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, Ra가 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택된 것인 화학식 (XI), 바람직하게는 화학식 (XI-a), 보다 바람직하게는 화학식 (XI-aa)의 술핀아미드 화합물 또는 그의 염을 제공하고,
이어서, 술폰아미드 기를 산의 존재 하에 가수분해함으로써, 화학식 (XI), 바람직하게는 화학식 (XI-a), 보다 바람직하게는 화학식 (XI-aa)의 수득된 술핀아미드 화합물 또는 그의 염을 반응시켜, Ra가 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택되고 Re가 수소인 화학식 (VIII), 특히 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염을 제공하고,
임의로, 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 수득된 화합물 또는 그의 염으로부터 임의의 카르복실 보호기를 제거하여, Ra가 수소이고 Re가 수소인 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염을 제공하고/거나,
임의로, Re가 수소인 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 수득된 화합물 또는 그의 염을 아미노 보호기를 도입하는 작용제와 반응시켜, Ra가 수소이고 Re가 질소 보호기인 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염을 제공하고,
임의로, 이어서 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물의 임의로 아미노 보호된 유사체 또는 그의 염을 C1-C6-알칸올, 특히 에탄올의 존재 하에 커플링 시약과 반응시켜, Ra가 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸이고 Re가 수소 또는 질소 보호기인 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것
을 포함하는 방법을 도시한다.
반응식 7, 7-a 또는 7-aa의 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2 내지 4에 도시된 바와 같은 반응 단계를 임의로 포함하는, 반응식 1에 도시된 바와 같은 방법에 의해 또는 반응식 4에 도시된 바와 같은 반응 단계를 임의로 포함하는, 반응식 3*에 도시된 바와 같은 방법에 의해 수득된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 신규 화합물은 하기 반응식 8, 8-a 및 8-aa에 도시된 바와 같은 반응 ("화학식 (XVII) 및 화학식 (XVIII)의 신규 화합물을 통한 히드록실아민과의 반응")에 따라 화학식 (VIII)의 화합물로 전환될 수 있다:
Figure 112018066158391-pct00041
Figure 112018066158391-pct00042
반응식 8, 8-A 및 8-AA는, Ra가 수소인 화학식 (I), 바람직하게는 화학식 (I-a)의 신규 중간체 화합물 또는 그의 염을 히드록실아민 또는 그의 염과 반응시켜, Ra가 수소인 화학식 (XVII), 바람직하게는 화학식 (XVII-a)의 화합물 또는 그의 염을 제공하고,
후속적으로, 화학식 (XVII), 바람직하게는 화학식 (XVII-a)의 수득된 화합물 또는 그의 염을 고리화하여, 화학식 (XVIII), 바람직하게는 화학식 (XVIII-a)의 상응하는 화합물 또는 그의 염을 제공하고,
이어서, 화학식 (XVIII), 바람직하게는 화학식 (XVIII-a)의 수득된 화합물 또는 그의 염을 환원제의 존재 하에 환원시켜, Ra 및 Re가 둘 다 수소인 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염을 수득하고,
임의로, Ra 및 Re가 수소인 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 수득된 화합물 또는 그의 염을 아미노 보호기를 도입하는 작용제와 반응시켜, Ra가 수소이고 Re가 질소 보호기인 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염을 제공하고,
임의로, 이어서 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물의 아미노 보호된 유사체 또는 그의 염을 C1-C6-알칸올, 특히 에탄올의 존재 하에 커플링 시약과 반응시켜, Ra가 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸이고 Re가 수소 또는 질소 보호기인 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것
을 포함하는 방법을 도시한다.
반응식 8, 8-A 또는 8-AA의 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2 내지 4에 도시된 바와 같은 반응 단계를 임의로 포함하는, 반응식 1에 도시된 바와 같은 방법에 의해 또는 반응식 4에 도시된 바와 같은 반응 단계를 임의로 포함하는, 반응식 3*에 도시된 바와 같은 방법에 의해 수득된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 신규 화합물은 하기 반응식 9, 9-a 및 9-aa에 도시된 바와 같은 반응 ("화학식 (XIX) 및 (XX)의 신규 화합물을 통한 암모니아 또는 암모늄과의 반응")에 따라 화학식 (VIII)의 화합물로 전환될 수 있다:
Figure 112018066158391-pct00043
Figure 112018066158391-pct00044
반응식 9, 9-A 및 9-AA는, Ra가 수소인 화학식 (I), 바람직하게는 화학식 (I-a)의 신규 중간체 화합물 또는 그의 염을 암모니아 또는 암모늄 염과 반응시켜, 화학식 (XIX), 바람직하게는 화학식 (XIX-a)의 화합물 또는 그의 염을 생성하고,
화학식 (XIX), 특히 (XIX-a)의 수득된 화합물을 환원제로 환원시켜, 화학식 (XX), 바람직하게는 화학식 (XX-a), 보다 바람직하게는 화학식 (XX-aa)의 락탐 화합물 또는 그의 염을 제공하고,
화학식 (XX)의 수득된 화합물을 개환 조건 하에, 임의로 C1-C7-알콜의 존재 하에 반응시켜, Ra가 수소 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택되고 Re가 수소인 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염을 제공하고,
임의로, Ra 및 Re가 수소인 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 수득된 화합물 또는 그의 염을 아미노 보호기를 도입하는 작용제와 반응시켜, Ra가 수소이고 Re가 질소 보호기인 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물을 제공하고,
임의로, 이어서 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물의 아미노 보호된 유사체 또는 그의 염을 C1-C6-알칸올, 특히 에탄올의 존재 하에 커플링 시약과 반응시켜, Ra가 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸이고 Re가 수소 또는 질소 보호기인 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것
을 포함하는 방법을 도시한다.
반응식 9, 9-A 또는 9-AA의 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2 내지 4에 도시된 바와 같은 반응 단계를 임의로 포함하는, 반응식 1에 도시된 바와 같은 방법에 의해 또는 반응식 4에 도시된 바와 같은 반응 단계를 임의로 포함하는, 반응식 3*에 도시된 바와 같은 방법에 의해 수득된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 신규 화합물은 하기 반응식 10, 10-a 및 10-aa에 도시된 바와 같은 반응 ("화학식 (XVII***), 특히 화학식 (XVII*) 및 화학식 (XVII**)의 신규 화합물을 통한 O-치환된 히드록실아민과의 반응")에 따라 화학식 (VIII)의 화합물로 전환될 수 있다:
Figure 112018066158391-pct00045
Figure 112018066158391-pct00046
반응식 10, 10-A 및 10-AA는, Ra가 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택된 것인 화학식 (I), 바람직하게는 화학식 (I-a)의 신규 중간체 화합물 또는 그의 염을, Rc 및 Rd가 독립적으로 C1-C6-알킬, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자 및 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의로 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인 하기로부터 선택된 O-치환된 히드록실아민 또는 각 경우에 그의 염과 반응시켜,
Figure 112018066158391-pct00047
Ra가 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택되고, A가 -O-C(=O)-Rc 또는 -O-Rd이며, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 C1-C6-알킬, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자 및 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의로 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인 화학식 (XVII***), 바람직하게는 화학식 (XVII***-a)의 화합물 또는 그의 염을 제공하고,
화학식 (XVII***), 바람직하게는 화학식 (XVII***-a)의 수득된 화합물 또는 그의 염을 환원시켜, Ra가 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택되고 Re가 수소인 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염을 제공하고,
임의로, 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 수득된 화합물 또는 그의 염으로부터 임의의 카르복실 보호기를 제거하고/거나,
임의로, Re가 수소인 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 수득된 화합물 또는 그의 염을 아미노 보호기를 도입하는 작용제와 반응시켜, Ra가 수소이고 Re가 질소 보호기인 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염을 제공하고,
임의로, 이어서 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물의 아미노 보호된 유사체 또는 그의 염을 C1-C6-알칸올, 특히 에탄올의 존재 하에 커플링 시약과 반응시켜, Ra가 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸이고 Re가 수소 또는 질소 보호기인 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것
을 포함하는 방법을 도시한다.
반응식 9, 9-A 또는 9-AA의 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2 내지 4에 도시된 바와 같은 반응 단계를 임의로 포함하는, 반응식 1에 도시된 바와 같은 방법에 의해 또는 반응식 4에 도시된 바와 같은 반응 단계를 임의로 포함하는, 반응식 3*에 도시된 바와 같은 방법에 의해 수득된다.
추가 실시양태에서, 반응식 5 내지 10에 도시된 바와 같은 방법은, 화학식 (VIII)의 수득된 화합물 또는 그의 염; 바람직하게는 화학식 (VIII-a)의 수득된 화합물 또는 그의 염; 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 수득된 화합물 또는 그의 염을,
Figure 112018066158391-pct00048
Figure 112018066158391-pct00049
Figure 112018066158391-pct00050
Ra가 수소 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택되고 Re가 수소 및 질소 보호기로부터 선택됨,
임의로 - 존재하는 경우에 - 임의의 질소 보호기 Re를 제거하고,
임의로, Ra 및 Re가 수소인 화학식 (VIII)의 수득된 화합물을 C1-C6-알칸올, 바람직하게는 에탄올의 존재 하에 커플링 시약과 반응시켜, Ra가 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택되고 Re가 수소인 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하고,
Ra가 수소 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸로부터 선택되고 Re가 수소인 화학식 (VIII)의 화합물을 숙신산 무수물과 반응시킴으로써,
화학식 (10), 바람직하게는 화학식 (10-a)의 화합물;
Figure 112018066158391-pct00051
Figure 112018066158391-pct00052
여기서 R1은 수소 또는 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸임,
특히 화합물 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 또는 그의 염, 또는 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 그의 염으로 변형시킴으로써 계속된다.
제4 측면에서, 본 발명은 R1이 수소 또는 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸인 화학식 (10), 바람직하게는 화학식 (10-a)의 화합물:
Figure 112018066158391-pct00053
Figure 112018066158391-pct00054
의 제조에서의, 바람직하게는 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 또는 그의 염, 또는 N-(3-카르복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸 부탄산 에틸 에스테르 (관련 기술분야에 AHU377 또는 사쿠비트릴로서 공지되어 있음) 또는 그의 염의 제조에서의, 상기 도시된 바와 같은 화학식 (XV), 특히 화학식 (I) 또는 (II)의 신규 화합물, 화학식 (XVI), 특히 화학식 (X), (XVII), (XVII*), (XVII**), (XVIII) 및 (IX)의 신규 화합물, 또는 그의 바람직한 입체이성질체의 용도를 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 여기에 참조로 포함되는, 청구범위에 나타낸 바와 같은 신규 화합물, 방법 및 용도 중 어느 하나 이상에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 및 하기 기재된 방법 단계의 임의의 순차적 조합에 관한 것이다.
또한 하기에서 보다 상세히 제공되는 상기 언급된 측면에서, 본 발명은 하기 이점을 제공한다: 합성 경로는 산업적 규모의 가공에 적합하다. 합성 경로는 경제적으로 및 환경적으로 유리하다. 사쿠비트릴의 합성에 있어서 목적하는 중간체인 화학식 (I) 및 (XVI)의 화합물은 높은 수율 및 높은 입체-선택성으로 생산될 수 있다.
일반적 용어:
상기 및 하기 사용된 일반적 정의는, 달리 정의되지 않는 한, 하기 의미를 가지며, 여기서 하나 이상의 또는 모든 표현 또는 기호의 보다 구체적인 정의에 의한 대체는 각각의 본 발명의 실시양태에 대해 독립적으로 이루어질 수 있으며 보다 바람직한 실시양태를 유도할 수 있다.
화합물, 출발 물질, 중간체, 염, 제약 제제, 질환, 장애 등에 대해 복수 형태가 사용되는 경우에, 이는 하나의 (바람직한) 또는 그 초과의 단일 화합물(들), 염(들), 제약 제제(들), 질환(들), 장애(들) 등을 의미하는 것으로 의도되고, 단수형이 사용되는 경우에, 이는 단지 바람직하게 "하나"를 의미할 뿐, 복수형을 배제하려는 의도는 아니다.
키랄 화합물
용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너에 대해 중첩가능하지 않은 특성을 갖는 분자를 지칭하며, 반면 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너에 대해 중첩가능한 분자를 지칭한다.
본 출원의 화학식에서 C-sp3 상의 표시 "
Figure 112018066158391-pct00055
"는 결합의 입체화학이 정의되지 않은 공유 결합을 나타낸다. 이는 C-sp3 상의 표시 ""가 (S) 배위 뿐만 아니라 (R) 배위의 각각의 키랄 중심을 포함함을 의미한다. 게다가, 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체가 또한 본 발명에 의해 포괄된다. 화학식 (1) 또는 (2)의 화합물의 단일 입체이성질체, 특히 화학식 (1-a) 및 (1-b)의 특정한 것이 특히 바람직하다.
본 출원의 화학식에서 C-sp2 상의 표시 ""는 결합의 입체화학 또는 기하구조가 정의되지 않은 공유 결합을 나타낸다. 이는 C-sp2 상의 표시 ""가 (Z) 배위 뿐만 아니라 (E) 배위의 각각의 이중 결합을 포함함을 의미한다. 게다가, 혼합물, 예를 들어 이중 결합 이성질체의 혼합물이 또한 본 발명에 의해 포괄된다.
본 출원의 화학식에서 C-sp3 상의 표시 "
Figure 112018066158391-pct00059
"는 (R) 또는 (S)의 절대 입체화학을 나타낸다.
본 출원의 화학식에서 C-sp3 상의 표시 "
Figure 112018066158391-pct00060
"는 (R) 또는 (S)의 절대 입체화학을 나타낸다.
본 출원의 화학식에서 표시 "
Figure 112018066158391-pct00061
"는 C-sp3-C-sp3 결합 또는 C-sp2-C-sp2 결합을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있다. 바람직한 절대 배위는 본원에 구체적으로 나타낸 바와 같다. 그러나, 임의의 가능한 순수한 거울상이성질체, 순수한 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체가 본 발명에 의해 포괄된다.
입체생성 중심을 갖지만, 특정한 배위의 지시가 없는 화합물은 각각의 배위, 예를 들어 R,R; R,S; S,R 및 SS를 갖는 화합물의 혼합물, 또는 순수한 거울상이성질체/부분입체이성질체로 간주된다.
입체이성질체, 특히 거울상이성질체 순도는, 언급된 경우에, 화합물의 모든 부분입체이성질체를 함께 취합한 것 (100%)에 대한 것이다. 이는 키랄 크로마토그래피 (예를 들어 HPLC, uPLC 및 GC가 포함됨) 또는 NMR (키랄 물질 및 또는 금속의 첨가)에 의해 결정된다. 방법의 구체적 예는 하기를 포함한다: 키랄 칼럼 키랄팩 ID 4.6mm ø x 250mm, 5 μm (일본 오사카 소재 다이셀 코포레이션(Daicel Corporation))가 장착된 키랄 HPLC, 25℃; 이동상 Hept:EtOAc:CH3CN, 90:8:2.
용어 "광학적으로 실질적으로 순수한" 화합물은, 본원에 정의된 바와 같이, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득된 화합물로서, 여기서 화합물이 적어도 70% (ee = 거울상이성질체 과잉률), 보다 바람직하게는 적어도 90% (ee), 가장 바람직하게는 적어도 95% (ee) 또는 그 초과, 예컨대 100% (ee)의 광학 순도를 갖는 것을 지칭한다. 광학 순도는 1종의 거울상이성질체의 다른 거울상이성질체에 대한 % 과잉률로 주어진다. 따라서, % 단위의 광학 순도는 (R) 및 (S) 거울상이성질체 농도 사이의 차이를 거울상이성질체 둘 다의 농도의 합계로 나눈 몫이다 (% 단위의 A의 광학 순도 = ([A]-[B]): ([A]+[B]) x 100, 여기서 A 및 B는 (R) 및 (S) 거울상이성질체 또는 그 반대의 경우의 농도를 나타냄).
전구약물
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 특히, 예를 들어 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", volume 14 of the ACS Symposium Series]; [Edward B. Roche, editor, "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; [H Bundgaard, editor, "Design of Prodrugs", Elsevier, 1985]; [Judkins et al. Synthetic Communications 1996, 26, 4351-4367], 및 ["The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", second edition, R. B. Silverman (particularly chapter 8, pages 497-557), Elsevier Academic Press, 2004]에 기재된 바와 같이, 예를 들어 혈중 가수분해에 의해 생체내에서 모 화합물로 변형되는 화합물을 나타낸다.
따라서, 전구약물은 그의 가역적 유도체로 변형된 관능기를 갖는 약물을 포함한다. 전형적으로, 이러한 전구약물은 가수분해에 의해 활성 약물로 변형된다. 예로서 하기가 언급될 수 있다:
Figure 112018066158391-pct00062
전구약물은 또한 산화성 또는 환원성 반응에 의해 활성 약물로 전환가능한 화합물을 포함한다. 예로서 하기가 언급될 수 있다:
산화성 활성화
Figure 112018066158391-pct00063
N- 및 O-탈알킬화
Figure 112018066158391-pct00064
산화성 탈아미노화
Figure 112018066158391-pct00065
N-산화
Figure 112018066158391-pct00066
에폭시화
환원성 활성화
Figure 112018066158391-pct00067
아조 환원
Figure 112018066158391-pct00068
술폭시드 환원
Figure 112018066158391-pct00069
디술피드 환원
Figure 112018066158391-pct00070
생체환원성 알킬화
Figure 112018066158391-pct00071
니트로 환원
NEP 억제제
용어 "NEP 억제제"는 효소 중성 엔도펩티다제 (NEP, EC 3.4.24.11)의 활성을 억제하는 화합물을 기재한다.
본 발명에서 용어 "NEP-억제제" 또는 "NEP-억제제 전구약물"은 물질 그 자체 또는 그의 염, 바람직하게는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 그 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 암모늄 염이 있다. 칼슘 염이 바람직하다.
NEP 억제제 전구약물 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르는 임의로 시험관내 또는 생체내에서 추가로 반응되어, 활성 NEP 억제제 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산을 수득할 수 있다.
트랜스아미나제:
본 발명의 문맥에서, 트랜스아미나제는 1급 아민으로부터의 아미노 기 (NH2)의 수용자 분자의 카르보닐 기 (C=O)로의 전이를 촉매하는 피리독살-포스페이트-의존성 효소이다. 트랜스아미나제는 E.C. 2.6.1.X로 분류된다. 본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 트랜스아미나제는 (R)- 또는 (S)-선택적 트랜스아미나제이며, 특히 바람직한 실시양태에서 ω-트랜스아미나제, 특히 (S)-선택적 ω-트랜스아미나제이다.
본 발명의 문맥에서 ω-트랜스아미나제는 바람직하게는 분류 코드 E.C.2.6.1.18을 갖는 효소이다. 이들 아미노 트랜스아미나제는, 이들이 기질로서 주로 아민을 사용하는 것으로 특징화된다. 이들 효소는 ω-트랜스아미나제 촉매된 반응의 1 초과의 평형 상수를 나타내는 것으로 추가로 특징화된다.
본 발명은 또한 트랜스아미나제, 특히 ω-트랜스아미나제를 함유하는, 유기체, 예컨대 미생물 또는 세포의 추출물, 또는 트랜스아미나제, 특히 ω-트랜스아미나제를 포함하는 생세포 또는 사멸 세포 또는 미생물 그 자체를 트랜스아미나제, 특히 ω-트랜스아미나제라는 용어 하에 이해한다. 이러한 미생물 또는 세포 또는 추출물 또는 트랜스아미나제 효소는 고정화된 또는 비-고정화된 형태로 사용될 수 있다.
트랜스아미나제, 특히 ω-트랜스아미나제는 또한 상기 확인된 유기체 또는 그의 등가물 중 1종에 함유된 핵산 서열 또는 그의 유도체에 의해 부분적으로 또는 완전히 코딩되는, 재조합적으로 생산된 자연 발생형 (야생형) 또는 유전자 변형된 트랜스아미나제, 특히 ω-트랜스아미나제일 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있고/거나 사용되도록 최적화될 수 있는 ω-트랜스아미나제의 최신 개관은 예를 들어 문헌 [Koszelewski et al. (2010) Trends in Biotechnology, 28(6):324-332] 및 [Malik at al (2012) Appl Microbiol Biotechnol.;94(5):1163-71]에 기재되어 있다. 이러한 트랜스아미나제는 예를 들어 크로모박테리움 비올라세움(Chromobacterium violaceum), 비브리오 플루비알리스(Vibrio fluvialis), 알칼리게네스 데니트리피칸스(Alcaligenes denitrificans), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae) 및 바실루스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis) 등과 같은 미생물로부터 수득될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에서 사용되는 ω-트랜스아미나제는 코덱시스 인크.(Codexis Inc.)로부터 참조 번호 ATA-217 (코덱스(Codex)® ATA 스크리닝 키트의 일부), 뿐만 아니라 그의 추가의 유전자 변형된 ω-트랜스아미나제 변이체 (또한 코덱시스 인크.로부터 입수됨)로 입수되었다. 이러한 유전자 변형된 ω-트랜스아미나제는 예를 들어 미국 특허 번호 8,470,564에 기재되어 있다.
조효소
트랜스아미나제는 조효소 피리독살-5'-포스페이트 (PLP)를 요구한다. "피리독살-포스페이트", "PLP", "피리독살-5'-포스페이트", "PYP" 및 "P5P"는 트랜스아미나제 반응에서 조효소로서 작용하는 화합물을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
일부 실시양태에서, 피리독살 포스페이트는 구조 1-(4'-포르밀-3'-히드록시-2'-메틸-5'-피리딜)메톡시포스폰산, CAS 번호 [54-47-7]에 의해 정의되고, 피리독살-5'-포스페이트는 생체내에서 피리독솔 (또한 비타민 B6으로서 공지되어 있음)의 인산화 및 산화에 의해 생산될 수 있다. 트랜스아미나제 효소를 사용하는 아미노전이 반응에서, 아미노 공여자의 아민 기는 조효소로 전이되어 케토 부산물을 생산하고, 피리독살-5'-포스페이트는 피리독사민 포스페이트로 전환된다. 피리독살-5'-포스페이트는 다양한 케토 화합물 (아미노 수용자)과의 반응에 의해 재생된다. 피리독사민 포스페이트로부터 아미노 수용자로의 아민 기의 전이는 키랄 아민을 생산하고, 조효소를 재생한다.
일부 실시양태에서, 피리독살-5'-포스페이트는 피리독신 (PN), 피리독살 (PL), 피리독사민 (PM) 및 그의 인산화된 대응물; 피리독신 포스페이트 (PNP) 및 피리독사민 포스페이트 (PMP)를 포함한, 비타민 B6 패밀리의 다른 구성원에 의해 대체될 수 있다.
아민 공여자
본 발명의 문맥에서 아민 공여자는 트랜스아미나제, 특히 ω-트랜스아미나제를 사용하여 아미노 기를 아민 수용자에 제공할 수 있는 분자이다. 특히 바람직한 실시양태에서 아민 공여자는 아민 또는 아미노산이다.
일부 실시양태에서, 아미노 공여자는 하기 화학식의 분자이며,
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여기서 각각의 R' 및 R"는, 독립적으로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들은 비치환되거나 또는 1개 이상의 효소적 비-억제 기로 치환된다. 구조 내 R'는 R"와 동일하거나 상이할 수 있거나, 또는 키랄성일 수 있다. 일부 실시양태에서, R' 및 R"는, 함께, 비치환되거나, 치환되거나 또는 다른 고리에 융합된 고리를 형성할 수 있다. 사용가능한 전형적인 아미노 공여자는 키랄 및 비키랄 아미노산, 및 키랄 및 비키랄 아민을 포함한다. 사용가능한 아미노 공여자는, 예로서 비제한적으로, 이소프로필아민 (2-아미노프로판), β-알라닌, 알라닌, 특히 D,L-알라닌, L-알라닌 또는 D-알라닌, α-메틸벤질아민 (α-MBA), 글루타메이트, 페닐알라닌, 글리신, 3-아미노부티레이트, 2-아미노부탄, γ-아미노부티레이트 및 이들 중 어느 하나의 염, 예를 들어 클로라이드를 포함한다. 그의 바람직한 실시양태에서, 이소프로필아민 (2-아미노프로판)이 아민 공여자이다.
이러한 실시양태에서, 수득된 케톤 생성물은 아세톤, 페닐피루브산, 그의 염, 피루브산, 그의 염, 글리옥실산, 그의 염, 아세토페논, 2-케토글루타레이트, 3-옥소부티레이트, 2-부타논, 3-옥소피롤리딘 (3-OP), 3-피리딜메틸케톤 (3-PMK), 3-옥소부티르산 에틸 에스테르 (3-OBEE), 3-옥소펜탄산 메틸 에스테르 (3-OPME), N-1-boc-3-옥소피페리디논 및 N-1-boc-3-옥소피롤리딘 (B3OP) 또는 이들 중 어느 하나의 염, 예를 들어 클로라이드일 것이다. 그의 바람직한 실시양태에서, 수득된 케톤 생성물은 아세톤이다.
효소적 반응 조건:
"적합한 반응 조건"은 트랜스아미나제 촉매된 반응 용액에서, 선택된 트랜스아미나제가 기질 화합물을 생성물 화합물로 전환시킬 수 있는 (예를 들어, 화학식 (I), 바람직하게는 (I-a)의 화합물의 화학식 (VIII), 바람직하게는 (VIII-a), 특히 (VIII-aa)의 화합물로의 전환) 조건 (예를 들어, 효소 부하, 기질 부하, 보조인자 부하, 온도, pH, 완충제, 공-용매 등의 범위)을 지칭한다. 예시적인 "적합한 반응 조건"은 본 개시내용에 제공되어 있으며 실시예에 의해 예시된다.
"화합물 부하" 또는 "효소 부하" 또는 "보조인자 부하"에서와 같이, "부하"는 반응이 시작될 때의 반응 혼합물 중의 성분의 농도 또는 양을 지칭한다.
트랜스아미나제 촉매된 반응 방법과 관련하여 "기질"은 효소에 의한 작용을 받는 화합물 또는 분자를 지칭한다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법에서 트랜스아미나제에 대한 예시적인 기질은 화합물 (I)이다.
트랜스아미나제 촉매된 반응 방법과 관련하여 "생성물"은 효소의 작용으로부터 생성된 화합물 또는 분자를 지칭한다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법에서 트랜스아미나제에 대한 예시적인 생성물은 화합물 (VIII)이다.
본 발명의 문맥에서, 트랜스아미나제 반응은 거울상이성질체선택적이며, 즉 목적하지 않는 거울상이성질체를 초과하여 목적하는 거울상이성질체를 생산한다 (본 발명의 문맥에서, 거울상이성질체라는 용어는 특정한 입체생성 중심을 지칭하며, 여기에 아민 기가 도입되고; 바람직한 기질이 이미 입체생성 중심을 함유하고 있으므로, 실제로 목적하는 화합물은 부분입체이성질체 순도를 가져야 함). 일부 실시양태에서, 목적하는 거울상이성질체는 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 거울상이성질체 과잉률 (ee)로 형성된다.
본 발명에서 아미노 수용자는 50% 초과, 또는 적어도 60, 70, 80, 90, 95, 99, 특히 100%의 전환율로 목적하는 키랄 아민 화합물로 전환되는 것이 바람직하다.
치환기 정의
알킬은 직쇄형 또는 분지형 (1회, 또는 원하는 경우에 가능하다면, 보다 많은 횟수) 탄소 쇄로서의 라디칼 또는 라디칼의 일부로서 정의되며, 특히 C1-C7-알킬, 바람직하게는 C1-C6-알킬, 보다 바람직하게는 C1-C4-알킬이다.
각각의 용어 "C1-C7-", "C1-C6-" 및 "C1-C4-"는 최대 7개를 포함하여 그 이하, 특히 최대 6개 및 4개를 포함하여 그 이하의 탄소 원자를 각각 갖는 모이어티를 정의하며, 상기 모이어티는 분지형 (1회 이상) 또는 직쇄형이고, 말단 또는 비-말단 탄소를 통해 결합된다.
시클로알킬은, 예를 들어 C3-C7-시클로알킬이며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다. 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.
알콕시는, 예를 들어 C1-C7-알콕시이며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시이고, 또한 상응하는 펜틸옥시, 헥실옥시 및 헵틸옥시 라디칼을 포함한다. C1-C4-알콕시가 바람직하다.
알카노일은, 예를 들어 C2-C8-알카노일이며, 예를 들어 아세틸 [-C(=O)Me], 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피발로일이다. C2-C5-알카노일, 특히 아세틸이 바람직하다.
할로 또는 할로겐은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 가장 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
할로-알킬은, 예를 들어 할로-C1-C7-알킬이며, 특히 할로-C1-C4-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸 또는 클로로메틸이다. 바람직한 할로-C1-C7-알킬은 트리플루오로메틸이다.
알케닐은 이중 결합을 함유하며 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬일 수 있다. 선형 C2-C7-알케닐이 특히 바람직하고, C2-C4-알케닐이 보다 바람직하다. 알킬 기의 일부 예는 에틸, 및 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타실 및 에이코실의 이성질체이며, 이들 각각은 이중 결합을 함유한다. 알릴이 특히 바람직하다.
알킬렌은 C1-7-알킬로부터 유래된 2가 라디칼이며, 특히 C2-C7-알킬렌, 또는 임의로 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 산소, NR14 또는 황이 개재될 수 있으며, 여기서 R14는 알킬인 C2-C7-알킬렌이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 예를 들어 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
알케닐렌은 C2-7-알케닐로부터 유래된 2가 라디칼로서, 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 산소, NR14 또는 황이 개재될 수 있으며, 여기서 R14는 알킬이고, 비치환되거나 또는 바람직하게는 알킬렌에 대해 상기 언급된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환된다.
라디칼 또는 라디칼의 일부인 아릴은, 예를 들어 C6-10-아릴이며, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 특히 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴 모이어티, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐, 바람직하게는 페닐이고, 이들은 비치환되거나 또는 예를 들어 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
아릴알킬이라는 용어는 아릴이 본원에 정의된 바와 같은 것인 아릴-C1-C7-알킬을 지칭하며, 예를 들어 벤질이다.
카르복실이라는 용어는 -CO2H를 지칭한다.
아릴옥시는 아릴이 상기 정의된 바와 같은 것인 아릴-O-를 지칭한다.
비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은, 바람직하게는 3 내지 14개 (보다 바람직하게는 5 내지 14개)의 고리 원자 및 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭, 가장 바람직하게는 모노시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이며, 비치환되거나 또는 바람직하게는 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환된다. 헤테로시클릴이 방향족 고리계인 경우에, 이는 또한 헤테로아릴이라고도 지칭된다. 헤테로시클릴은 바람직하게는 이미자졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피라닐, 디아지오닐, 옥사지닐, 티아지닐, 디옥시닐, 디티이닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 인돌릴, 이소인돌리, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈아제피닐, 카르바졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리니딜, 티아졸리디, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 푸라자닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 디티아졸릴, 테트라졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥소티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐 또는 그의 벤조-융합된 변형체이다.
헤테로시클릴알킬에서, 헤테로시클릴은 바람직하게는 바로 전에 정의된 바와 같으며, 알킬에 대해 정의된 바와 같은 알킬에 부착된다. 그 예로는 이미다졸릴메틸, 피리딜메틸 또는 피페리디닐메틸이 있다.
아세틸은 -C(=O)C1-C7-알킬, 바람직하게는 -C(=O)Me이다.
술포닐은 (비치환 또는 치환된) C1-C7-알킬술포닐, 예를 들어 메틸술포닐, (비치환 또는 치환된) 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 페닐메탄술포닐, 또는 (비치환 또는 치환된) 페닐- 또는 나프틸-술포닐이며; 여기서 1개 초과의 치환기, 예를 들어 1 내지 3개의 치환기가 존재하는 경우에, 치환기는 시아노, 할로, 할로-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬옥시- 및 C1-C7-알킬옥시로부터 독립적으로 선택된다. C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, 및 (페닐- 또는 나프틸)-C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 페닐메탄술포닐이 특히 바람직하다.
술페닐은 (비치환 또는 치환된) C6-10-아릴-C1-C7-알킬술페닐 또는 (비치환 또는 치환된) C6-10-아릴술페닐이며, 여기서 1개 초과의 치환기, 예를 들어 1 내지 4개의 치환기가 존재하는 경우에, 치환기는 니트로, 할로, 할로-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알킬옥시로부터 독립적으로 선택된다.
이미드는 질소에 결합된 2개의 아실 기, 바람직하게는 디카르복실산으로부터 유래된 시클릭 기로 이루어진 (비치환 또는 치환된) 관능기를 지칭한다. 숙신산으로부터 유래된 숙신이미딜 또는 프탈산으로부터 유래된 프탈리미딜이 특히 바람직하다. 이미딜 기는, 예를 들어 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
아지드는 기 -N=N+=N-을 지칭한다.
본원에 사용된 실릴은 화학식 -SiR11R12R13에 따른 기를 지칭하며, 여기서 R11, R12 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬이다. R11, R12 및 R13의 바람직한 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐 또는 페닐-C1-4-알킬이다.
염
통상의 기술자가 용이하게 이해할 화학적 이유로 염이 배제되는 경우를 제외하고는, 염은 특히 제약상 허용되는 염 또는 일반적으로 본원에 언급된 임의의 중간체의 염이다. 이들은 염 형성 기, 예컨대 염기성 또는 산성 기가 존재하는 경우에 형성될 수 있으며, 예를 들어 수용액 중 4 내지 10의 pH 범위에서 적어도 부분적으로 해리된 형태로 존재할 수 있거나, 또는 특히 고체, 특히 결정질 형태로 단리될 수 있다.
이러한 염은, 예를 들어, 염기성 질소 원자 (예를 들어 이미노 또는 아미노)를 갖는 본원에 언급된 화합물 또는 임의의 중간체로부터, 바람직하게는 유기 또는 무기 산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기 산은, 예를 들어, 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은, 예를 들어, 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 프로톤산, 예컨대 아스코르브산이다.
음으로 하전된 라디칼, 예컨대 카르복시 또는 술포의 존재 하에, 염은 또한 염기와 함께 형성될 수 있으며, 예를 들어 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 암모늄 염이 있다.
염기성 기 및 산 기가 동일한 분자 내에 존재할 경우에, 본원에 언급된 임의의 중간체는 또한 내부 염을 형성할 수 있다.
본원에 언급된 임의의 중간체의 단리 또는 정제 목적으로, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트가 또한 사용될 수 있다.
예를 들어 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 확인 시에 중간체로서 사용될 수 있는 염을 포함한, 그의 염의 형태 및 유리 형태의 화합물과 중간체 사이의 밀접한 관계를 고려하여, 상기 및 하기에서 "화합물", "출발 물질" 및 "중간체"라는 임의의 언급은 또한 그의 1종 이상의 염, 또는 상응하는 유리 화합물, 중간체 또는 출발 물질 및 그의 1종 이상의 염의 혼합물을 지칭하는 것으로 이해되어야 하며, 이들 각각은 적절하며 편리한 경우에, 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 이들 중 어느 1종 이상의 임의의 용매화물 또는 염을 또한 포함하는 것으로 의도된다. 다양한 결정 형태가 수득가능할 수 있으며, 이들이 또한 포함된다.
질소 보호기
용어 "질소 보호기"는 질소 관능기, 바람직하게는 아민 및/또는 아미드 관능기를 가역적으로 보호할 수 있는 임의의 기를 포함한다. 바람직하게는 질소 보호기는 아민 보호기 및/또는 아미드 보호기이다. 적합한 질소 보호기는 예를 들어 펩티드 화학에서 통상적으로 사용되며, 예를 들어 표준 참고 도서 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', fourth edition, Wiley, New Jersey, 2007] 및 ["The Peptides"; volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981] 및 ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, fourth edition, volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]의 관련 챕터에 기재되어 있다.
바람직한 질소 보호기는 일반적으로, 각각의 C1-C6-알킬 및 C2-4-알케닐이 임의로 트리알킬실릴-C1-C7-알콕시 (예를 들어 트리메틸실릴에톡시), 시클로알킬, 아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 헤테로시클릭 기, 바람직하게는 피롤리디닐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서 시클로알킬 기, 아릴 고리 또는 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 또는 예를 들어 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 2 또는 3개의 잔기에 의해 치환된 것인 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬, 보다 바람직하게는 C1-C2-알킬, 가장 바람직하게는 C1-알킬, 비치환 또는 치환된 C2-4-알케닐; 아릴-C1-C2-알콕시카르보닐 (바람직하게는 페닐-C1-C2-알콕시카르보닐, 예를 들어 벤질옥시카르보닐); C1-10-알케닐옥시카르보닐; C1-6-알킬카르보닐 (예를 들어 아세틸 또는 피발로일); C6-10-아릴카르보닐; C1-6-알콕시카르보닐 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐); C6-10-아릴-C1-6-알콕시카르보닐; 알릴 또는 신나밀; 술포닐 또는 술페닐; 숙신이미딜 기, 치환된 실릴, 예를 들어 트리아릴실릴 또는 트리알킬실릴 (예를 들어 트리에틸실릴)을 포함한다.
바람직한 질소 보호기의 예는 아세틸, 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카르보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카르보닐 (Adoc), 알릴, 알릴옥시카르보닐, 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴 (TBDMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), tert-부톡시카르보닐 (BOC), tert-부틸, 1-메틸-1,1-디메틸벤질, (페닐)메틸벤젠, 피리디닐 및 피발로일이다. 가장 바람직한 질소 보호기는 아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 트리에틸실릴 (TES), 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), tert-부톡시카르보닐 (BOC), 피롤리디닐메틸 및 피발로일이다.
보다 바람직한 질소 보호기의 예는 피발로일, 피롤리디닐메틸, t-부톡시카르보닐, 벤질 및 실릴 기, 특히 화학식 SiR11R12R13의 기에 따른 실릴 기이며, 여기서 R11, R12 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬이다. R11, R12 및 R13의 바람직한 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 페닐이다.
가장 바람직한 질소 보호기의 예는 tert-부톡시카르보닐 (BOC), 벤조일, 스티릴, 1-부테닐, 벤질, p-메톡시벤질 (PMB) 및 피롤리디닐메틸, 특히 피발로일 및 tert-부톡시카르보닐 (BOC)이다.
한 실시양태에서 질소 보호기라는 용어는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 지칭한다:
비치환되거나 또는 트리-C1-C6-알킬실릴C1-C7-알콕시, C6-C10-아릴, 또는 5 내지 14개의 고리 원자 및 N, O, S, S(O) 또는 S(O)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계인 헤테로시클릭 기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-C6-알킬이며, 여기서 아릴 고리 또는 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 또는 C1-C7-알킬, 히드록실, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 잔기에 의해 치환된 것임;
C6-C10-아릴-C1-C2-알콕시카르보닐; C1-C10-알케닐옥시카르보닐; C1-C6-알킬카르보닐; C6-C10-아릴카르보닐; C1-C6-알콕시카르보닐; C6-C10-아릴-C1-C6-알콕시카르보닐; 알릴; 신나밀; 술포닐; 술페닐; 숙신이미딜 및 각각의 실릴 기가 SiR11R12R13 기이며, 여기서 R11, R12 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬인 실릴.
일반적으로, 본 출원에서 용어 "질소 보호기"는 아미노 관능기를 가역적으로 보호할 수 있는 임의의 기를 포함한다.
실시양태가 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기의 제거를 요구하는 경우에, 제거는 통상적으로 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 상기 인용된 참고문헌에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 질소 보호기는 산성 또는 염기성 조건을 사용하여 제거된다. 산성 조건의 예로는 염산, 트리플루오로아세트산, 황산이 있다. 염기성 조건의 예로는 수산화리튬, 소듐 에톡시드가 있다. 친핵체, 예컨대 소듐 보로히드라이드가 사용될 수 있다. 아미노 보호기로서의 N-벤질의 경우에, 이는 수소화에 의해 또는 일부 적합한 산화제, 예를 들어 질산세륨암모늄 (CAN) 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ)의 사용에 의해 제거될 수 있다.
카르복실 보호기
카르복실 보호기 (예를 들어 본 개시내용에서의 Ra 또는 R*)는 관련 기술분야에 공지된 임의의 기, 특히 C1-C6-알킬, 예를 들어 에틸, 메틸, 알릴 또는 tert-부틸, 또는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬, 예를 들어 벤질 또는 실릴 기 SiR11R12R13일 수 있으며, 여기서 R11, R12 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬이다. R11, R12 및 R13의 바람직한 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 페닐 또는 페닐-C1-4-알킬이다. 카르복실 보호기 그 자체, 그의 도입 반응 및 그의 제거 반응은 예를 들어 표준 참고 도서, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다.
예를 들어, C1-C6-알킬, 예를 들어 에틸 보호기 R* 또는 Ra는 적절한 용매, 예를 들어 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 및 물의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 50℃, 예컨대 10 내지 30℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬의 존재 하에 가수분해에 의해 제거될 수 있다.
일반적으로 이는, 용어 "보호기"가 본 명세서에 사용된 어느 경우이든지, 생성물로 이어지는 다음을 위해 보호기가 제거된다면, 보호기는 단지 그 자체로 사용되고 - 보호기가 남아있다면, 보호기는 치환기가 됨을 암시한다. 따라서, 알킬, 예컨대 에틸이, 제거된다면 보호기이고, 남아있다면 영구적 모이어티가 된다.
보호기가 언급되는 경우에, 분자 내에 남아있는 기와 달리, 이들이 이어지는 반응 단계에서 절단되는 것이 이들의 특징이며; 따라서 다시 말해 이러한 기능을 토대로 보호기로서의 알킬, 예컨대 에틸은 반응 생성물 내의 알킬, 예컨대 에틸과 구별되어야 한다.
실시양태
하기 섹션은 필요에 따라 상기 반응식 1 내지 10에 제시된 바와 같은 개별 방법 단계를 보다 상세히 기재한다.
반응식 1 및 1-A에 따른 반응
본 발명의 한 실시양태에서, 탈보호 및 탈카르복실화 반응은 바람직하게는 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 예를 들어 유기 산, 예컨대 아세트산 및 물의 혼합물 중에서, 예를 들어 50℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 예컨대 90 내지 120℃의 승온에서, 산 예컨대 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 염산의 존재 하에 실시되거나; 또는 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 알콜, 예를 들어 에탄올 또는 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 중에서, 예를 들어 30℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 예를 들어 40 내지 90℃ 범위의 온도에서, 알칼리 수산화물, 예컨대 수산화나트륨을 사용하여 실시되고, 탈카르복실화의 경우에는, 예를 들어 HCl을 사용한 산성화가 이어지거나; 또는 적절한 용매, 예를 들어 DMSO의 존재 하에, 예를 들어 50℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 예컨대 90 내지 160℃의 승온에서, 알칼리 클로라이드, 예컨대 염화나트륨을 사용하여 실시되거나 (크라프초 탈카르복실화); 또는 R*가 tert-부틸이고 Ra가 (제거되지 않는) 에틸인 경우에는, 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 통상적인 온도에서 산, 예컨대 트리플루오로아세트산의 존재 하에 실시되거나; 또는 R*가 벤질 또는 알릴인 경우에는, 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서, 수소화 촉매 예컨대 귀금속, 예를 들어 Pd 또는 목탄 상의 Pd의 존재 하에 수소화에 의해 실시된다.
탈보호 및 탈카르복실화된 화합물 (여기서 모이어티 Ra 대신에 수소가 존재함)에의 수소 이외의 모이어티 Ra의 도입은 바람직하게는 Ra가 수소인 화학식 (I), 특히 (I-a)의 상응하는 생성된 화합물로부터, 활성화제, 예를 들어 산을 아실 할라이드 또는 산 무수물로 변형시키는 작용제의 존재 하에, Ra가 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은, 특히 Ra가 C1-C6-알킬, 예컨대 에틸인 화학식 Ra-OH의 알콜과의 반응에 의해 수행될 수 있다.
아실 할라이드의 형성을 위한 적합한 시약은 예를 들어 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, PCl3, PCl5, 옥살릴 클로라이드, Me2C=C(Cl)NMe2, PhCOCl, PBr3, PBr5, Ph3PBr2, 옥살릴 브로마이드 또는 Me2C=C(Br)NMe2로부터 선택된다.
반응은 바람직하게는 통상적인 용매, 예컨대 C1-C6-알킬-알콜, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서, 예를 들어 0 내지 100℃, 예를 들어 10 내지 90℃ 범위의 적절한 온도에서 실시된다.
반응식 2 및 2-A에 따른 반응
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 (IV), 바람직하게는 화학식 (IV-a)의 프로피오네이트 유도체에 있어서, 이탈기 X는 바람직하게는 할로, 예를 들어 브로모, 아이오도 또는 클로로, 또는 활성화된 알콜 기, 예를 들어 메실레이트 또는 토실레이트이다.
이 반응은 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어 아세톤 중에서, 바람직하게는 -10 내지 50℃, 예를 들어 -5 내지 30℃ 범위의 온도에서, 테트라알킬암모늄 할로게나이드, 예를 들어 테트라부틸암모늄 아이오다이드 및 염기, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 실시된다. 이러한 변형을 위한 대안적 조건은 예를 들어 (a) 톨루엔 중 환류 하의 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (예를 들어 문헌 [Monatshefte fuer Chemie 1990, 121, 173-187] 참조), (b) 잠재적으로 구리(I) 염 (예를 들어 브로마이드) 및 트리알킬아민 (예를 들어 트리에틸아민)의 존재 하에 (예를 들어 문헌 [Synthesis 1985, 1043-1047] 참조), 알콜 중 승온에서의 소듐 알콕시드 (예를 들어 메탄올 중 환류 하의 소듐 메톡시드) (예를 들어 (a) 문헌 [J. Org. Chem. 1989, 54, 1876-1883]; (b) 문헌 [Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1047-1048]; (c) 문헌 [J. Org. Chem. 1998, 63, 3677-3679] 참조) 또는 (c) THF 중 수소화나트륨 (예를 들어 문헌 [J. Org. Chem. 1995, 60, 5107-5113]; (b) 문헌 [Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2051-2054] 참조)이다. β-디카르보닐 화합물의 알킬화를 위한 이들 및 다른 변형 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
반응식 3에 따른 반응
본 발명의 추가 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 바람직하게는 화학식 (V)의 아세트산 화합물 또는 그의 반응성 유도체의, R*가 카르복실 보호기인 화학식 (VI)의 말론산 하프 에스테르의 염과의 반응을 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있다.
적절한 반응 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 반응은 바람직하게는 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 및/또는 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 알칼리 토금속 염, 예컨대 염화마그네슘 및 염기, 예를 들어 3급 질소 염기, 예컨대 트리메틸아민의 존재 하에, -20 내지 50℃, 예를 들어 -10 내지 30℃ 범위의 바람직한 온도에서, 커플링 시약, 예컨대 N,N-카르보닐이미다졸의 존재 하에 실시된다. 이러한 변형을 위한 대안적 조건 (여기서 조건은 또한 조합될 수 있으며, 즉 활성화된 아실화제 및 활성화된 메틸렌 음이온의 제조 모드가 혼합될 수 있음)은 예를 들어 (a) 그밖에는 동일한 조건 하에, 또는 잠재적으로 트리알킬아민 또는 피리딘 염기 및 멜드럼산의 사용과 조합되어, 아실 이미다졸리드 대신에, 예를 들어 상응하는 산의 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드로의 처리에 의해 제조된 상응하는 산 클로라이드의 사용 (예를 들어 문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 149-159]; (b) 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6938-6946] 참조), (b) 디클로로메탄 중 0-20℃에서 멜드럼산과 조합된 커플링 시약, 예를 들어 디시클로헥실 디이미다졸의 사용 및 잠재적으로 산 촉매, 예를 들어 p-톨루엔 술폰산의 존재 하에, 중간체 생성물의 알콜, 예를 들어 에탄올과의 후속 개환 (예를 들어 US 2004/2508 A1 참조), 또는 (c) THF 중 감온, 예를 들어 -30℃에서, 잠재적으로 모노알킬 말로네이트 알칼리 염의 탈양성자화를 위한 염기로서 알킬 마그네슘 할라이드 또는 알킬 리튬 시약과 조합되어, 예를 들어 산의 알킬 클로로포르메이트, 예를 들어 에틸 클로로포르메이트로의 처리에 의해 제조된 활성화된 혼합 무수물의 사용 (예를 들어 문헌 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 1663-1671]; (b) WO2008/36420 A2 참조)이다.
반응식 3* 및 3*-a에 따른 반응
본 발명의 추가 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 바람직하게는, Rf가 기 -O-R*, -N(CH3)-O(CH3) (웨인렙-아미드), 모르폴리닐 및 이미다졸리닐로부터 선택되며, 여기서 R*는 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 메틸로부터 선택된 것인 화학식 (XIV), 바람직하게는 화학식 (XIV-a)의 중간체 화합물 또는 그의 염을, 동일 반응계에서 제조된 화학식 (V)의 화합물의 활성화된 이음이온성 유도체 또는 그의 염, 즉 화학식 (V*)의 화합물과 염기의 존재 하에 반응시킨 다음, 탈카르복실화 반응에 의해, Ra가 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있다.
화학식 (XIV) 또는 (XIV-a)의 출발 화합물은 관련 기술분야에 공지되어 있으며 상업적으로 입수가능하거나, 또는 하기 화학식의 화합물로부터;
Figure 112018066158391-pct00073
관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있고; 특히 화학식 (XIV-a)의 출발 화합물은 예를 들어 키랄 촉매의 존재 하에 비대칭 수소화에 의해 수득될 수 있다. 특정한 바람직한 기 Rf, 예를 들어 메톡시 기, 웨인렙 아미드 또는 2급 아미드 기의 도입 방법 또한 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
화학식 (V)의 화합물의 활성화된 이음이온성 유도체, 소위 이바노프-시약 (V*)은 동일 반응계에서 초강염기, 예를 들어 알킬 리튬 시약, 리튬 아미드 염기 또는 그리냐르 시약으로의 처리에 의한 화학식 (V)의 화합물의 비스-탈양성자화에 의해 제조될 수 있다 (문헌 [Synthesis 1982, 521-578] 및 그에 인용된 참고문헌). 탈양성자화는 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, -20 내지 50℃, 예를 들어 -10 내지 40℃ 범위의 바람직한 온도에서, 바람직하게는 LiCl 존재 하의 그리냐르 시약, 예컨대 이소프로필 마그네슘 클로라이드 또는 sec-부틸 마그네슘 브로마이드 (예를 들어 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 입수가능한 i-PrMgCl·LiCl, 소위 터보그리냐르, 카탈로그 번호 656984)의 첨가에 의해 수행된다.
이어서, 화학식 (V*)의 활성화된 이음이온성 유도체는 염기의 존재 하에 화학식 (XIV)의 화합물에 또는 대안적으로 화학식 (XIV)의 화합물의 염에 첨가된다. 적합한 염기는 예를 들어 그리냐르 시약, 예컨대 이소프로필 마그네슘 클로라이드 또는 sec-부틸 마그네슘 브로마이드, 또는 강염기 예컨대 수소화나트륨이다. 첨가는 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, -20 내지 70℃, 예를 들어 -20 내지 30℃ 범위의 바람직한 온도에서, 1시간 내지 24시간의 기간 동안 수행된다.
이어서, 후속 탈카르복실화 반응은 바람직하게는 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 예를 들어 유기 산, 예컨대 아세트산 및 물의 혼합물 중에서, 또는 유기 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서, 산 예컨대 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 염산의 존재 하에 실시되며, 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행된다. 대안적으로, 탈카르복실화는 또한 용매의 환류 온도로의 가열에 의해 달성될 수 있다.
필요하거나 또는 원하는 경우에, 예를 들어 상기 반응식 1에 대해 또는 카르복실 보호기에 대한 일반적 파트에 기재된 바와 같은 절차에 따라, Ra가 수소인 화학식 (I)의 수득된 화합물 또는 그의 염은 카르복실 보호기를 도입하는 작용제와 반응되어, Ra가 카르복실 보호기인 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있거나, 또는 Ra가 수소인 화학식 (I)의 수득된 화합물 또는 그의 염은 C1-C6-알칸올, 특히 에탄올의 존재 하에 커플링 시약과 반응되어, Ra가 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
반응식 4에 따른 반응
본 발명의 추가 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은, 예를 들어, 바람직하게는 화학식 (VII)의 시아나이드를 가수분해하는 것을 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있다.
가수분해는 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어 알콜, 예컨대 디올, 예를 들어 에틸렌 글리콜 중에서, 예를 들어 30℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도의 승온에서, 염기, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨의 존재 하에 실시될 수 있다.
대안적으로, 화학식 V의 화합물 (비페닐 아세트산)은 또한 상업적으로 입수가능하다 (시그마-알드리치, 카탈로그 번호 196487, CAS 번호 5728-52-9).
반응식 5 내지 10에 따른 반응:
상기 및 또한 하기 기재된 바와 같은, 본 발명의 실시양태를 형성하는 방법은, 모두 순차적으로, 개별적으로 또는 임의의 조합으로, NEP 억제제 또는 그의 전구약물, 특히 사쿠비트릴과 같은 NEP-억제제 또는 그의 전구약물의 합성에 사용될 수 있다.
따라서, 화학식 (I), 특히 (I-a)의 화합물은 각각 화학식 (VIII), 특히 화학식 (VIII-a)의 화합물 또는 그의 염의 제조에 사용될 수 있다 (추가의 본 발명의 실시양태에서, 단독으로 또는 즉각적인 또는 다른 선행 및 후속 단계 또는 단계들과 함께).
이러한 변형은 반응식 6 내지 10에 상술된 바와 같은 다수의 상이한 방식으로 수행될 수 있다.
반응식 5, 5-a 및 5-aa에 따른 반응:
한 실시양태에서, 변형은 Ra가 수소인 화학식 (I), 특히 (I-a)의 화합물 또는 그의 염을 암모니아, 1급 또는 2급 아민, 또는 그의 염과 반응시켜, Ra가 수소인 화학식 (I), 특히 (I-a)의 화합물 또는 그의 염으로부터 시작한 경우에는, Ra가 수소인 화학식 (VIII)의 화합물을 생성하는 것을 포함하는 방법 (단독으로 또는 즉각적인 또는 다른 선행 및 후속 단계 또는 단계들과 함께 본 발명의 실시양태를 형성함)을 포함한다. 대안적으로, 화학식 (VIII)의 화합물은 또한 1급 또는 2급 아민 예컨대 벤질 아민 또는 키랄 벤질 아민, 예를 들어 페네틸아민을 사용하여 화학식 (I), 특히 화학식 (I-a)의 화합물로부터 상응하는 (벤질-) 보호된 아민을 수득한 다음, 이를 각각의 (벤질-) 보호된 아민의 가수분해성 절단에 의해 아미노산 (VIII)으로 변형시킴으로써 수득될 수 있다.
적절한 반응 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 반응은 바람직하게는 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 예를 들어 물, 알콜, 예컨대 에탄올, 및/또는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 또는 이들 중 2종 이상의 혼합물 중에서, 10 내지 50℃ 또는 100℃ 이하, 예를 들어 20 내지 40 또는 80℃ 이하의 바람직한 온도에서, 암모늄 염, 예를 들어 포름산암모늄, 아세트산암모늄 또는 수산화암모늄, 단독으로 그 자체의 또는 티타늄 알콕시드, 예를 들어 티타늄 이소프로폭시드와 조합된 암모니아를 사용하여 실시되거나, 또는 히드록실아민 염, 예컨대 히드록실아민 히드로클로라이드가 또한 사용될 수 있고, 후자는 수소화, 적절한 환원제, 예컨대 소듐 보로히드라이드, 소듐 트리스(아세톡시)보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드와 조합되거나 또는 환원이 또한 통상적으로 Pd-촉매 (예를 들어 10% Pd/C) 또는 라니-Ni를 사용한 수소화에 의해 발생할 수 있다.
추가의 본 발명의 실시양태에서, 화학식 (VIII), 특히 (VIII-a)의 이러한 화합물 또는 그의 염은 이어서, 예를 들어 50 내지 80℃, 예를 들어 65 내지 75℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 Ra가 수소인 화학식 (VIII), 특히 (VIII-a)의 화합물을 아미노 보호기를 도입하는 작용제, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐과 반응시킨 다음, 화학식 (VIII), 특히 (VIII-a)의 화합물의 아미노 보호된 유사체를 알콜, 특히 에탄올의 존재 하에 활성화 시약, 예를 들어 티오닐 클로라이드와 반응시켜, Ra가 C1-C6-알킬, 특히 에틸인 화학식 (VIII), 특히 (VIII-a)의 상응하는 화합물을 생성함으로써, Ra가 C1-C6-알킬인 화학식 (VIII), 특히 (VIII-a)의 상응하는 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
이러한 일련의 단계를 위해 그대로 또는 유사한 방식으로 사용가능한 적절한 조건 및 시약은, 예를 들어, WO 2008/083967A, 특히 그의 실시예 8 및 9에서 찾아볼 수 있다.
반응식 6, 6-1, 6-a 및 6-aa에 따른 반응:
한 실시양태에서, 변형은, Ra가 수소 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 수소로부터 선택된 것인 화학식 (I), 특히 (I-a)의 화합물 또는 그의 염을 아민 공여자 및 조효소의 존재 하에 (S)-선택적 ω-트랜스아미나제와 접촉하도록 함으로써, Ra가 수소 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 수소로부터 선택되고 Re가 수소인 화학식 (VIII), 특히 (VIII-a)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 특히 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는 방법 (단독으로 또는 즉각적인 또는 다른 선행 및 후속 단계 또는 단계들과 함께 본 발명의 실시양태를 형성함)을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물로부터 화학식 (VIII)의 화합물, 바람직하게는 화학식 (VIII-1)의 화합물로의 전환율, 특히 화학식 (I-a)의 화합물로부터 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물로의 전환율은 50% 초과, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%, 또는 심지어 100%이다.
일부 실시양태에서, 트랜스아미나제는 적합한 반응 조건 하에 각각 화학식 (I) 및 (I-a)의 기질 화합물, 특히 화합물 (R)-5-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸-4-옥소펜탄산을, 각각 화학식 (VIII-1) 및 (VIII-aa)의 생성물 화합물, 특히 화합물 (2R,4S)-5-([1,1'-비페닐]-4-일)-4-아미노-2-메틸펜탄산으로, 각각 화학식 (VIII-1b) 및 화학식 (VIII-ab)의 상응하는 화합물, 특히 화합물 (2R,4R)-5-([1,1'-비페닐]-4-일)-4-아미노-2-메틸펜탄산에 대해 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 그 초과보다 더 높은 거울상이성질체 과잉률 (아미노전이의 입체생성 중심에 있어서)로 전환시킬 수 있다:
Figure 112018066158391-pct00074
Figure 112018066158391-pct00075
여기서 Ra는 수소 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 수소로부터 선택되고, Re는 수소이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에서 사용되는 트랜스아미나제는 적합한 반응 조건 하에 기질의 존재에 대해 증가된 내성을 나타내면서, 화합물 (I)을 화합물 (VIII-1)로, 또한 화합물 (I-a)를 화합물 (VIII-aa)로 전환시킬 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서 트랜스아미나제는 적어도 약 1 g/L, 약 5 g/L, 약 10 g/L, 약 20 g/L, 약 30 g/L, 약 40 g/L, 약 50 g/L, 약 70 g/L, 약 100 g/L, 약 125 g/L, 약 150 g/L, 약 175 g/L 또는 약 200 g/L 또는 그 초과의 기질 부하 농도의 존재 하에, 기질 화합물 (I) 및 (I-a)를 생성물 화합물 (VIII-1) 및 (VIII-aa)로 각각 전환시킬 수 있다. 이러한 기질 부하는 여전히 적합한 반응 조건 하에, 약 120시간 이하, 약 96시간 이하, 약 72시간 이하, 약 48시간 이하, 약 36시간 이하, 또는 약 24시간 이하의 반응 시간 내에, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 또는 100%의 전환 퍼센트를 달성한다.
이러한 전환율을 달성하기 위한 적합한 반응 조건은 하기 및 실시예에 추가로 기재된 바와 같이, 트랜스아미나제, 기질, 보조인자, 완충제, 공-용매의 농도 또는 양, pH 및/또는 온도 및 반응 시간을 포함한 조건과 관련하여 결정될 수 있다.
트랜스아미나제 효소의 상세한 사용 방법
상기 방법을 위해, 바람직하게는 코덱시스 인크.로부터 참조 번호 ATA-217 하에 입수가능한 ω-트랜스아미나제 (코덱스® ATA 스크리닝 키트의 일부), 뿐만 아니라 그의 추가로 유전자 변형된 ω-트랜스아미나제 변이체 (또한 코덱시스 인크.로부터 입수가능함)가 사용되었다. 이러한 유전자 변형된 ω-트랜스아미나제는 예를 들어 미국 특허 번호 8,470,564에 기재되어 있다.
본원 및 실시예에 예시된 실시양태에서, 아미노 공여자, pH, 온도, 완충제, 용매 시스템, 기질 부하, 효소 (트랜스아미나제) 부하, 보조인자 부하, 압력 및 반응 시간의 범위를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 범위의 적합한 반응 조건이 방법에 사용될 수 있다. 청구된 트랜스아미나제 방법을 수행하기 위한 추가의 적합한 반응 조건은, 트랜스아미나제 및 기질 화합물을 농도, pH, 온도, 용매 조건의 실험적 반응 조건 하에 접촉시키고, 생성물 화합물을 검출하는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 상용 실험에 의해, 본원에 제공된 지침을 고려하여 용이하게 최적화될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 트랜스아미나제는 아민 공여자로서 이소프로필아민 (또한 본원에서 "IPM"이라고도 지칭됨)을 사용한다. 적합한 반응 조건은 적어도 약 0.1 내지 약 3.0 M, 0.2 내지 약 2.5 M, 약 0.5 내지 약 2 M 또는 약 1 내지 약 2 M의 농도로 존재하는 아민 공여자, 특히 IPM을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아미노 공여자는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5 또는 3.0 M의 농도로 존재한다. 아민 생성물 형성 쪽으로 평형을 이동시키기 위해서는 보다 높은 농도의 아민 공여자, 예를 들어 IPM이 사용될 수 있다.
적합한 반응 조건은 또한 전형적으로 보조인자를 포함한다. 한 실시양태에서, 보조인자는 피리독살-5'-포스페이트 (또한 피리독살-포스페이트, PLP, P5P로서 공지되어 있음)이다. 일부 실시양태에서, 보조인자 PLP는 세포 추출물에 자연적으로 존재하며 보충될 필요가 없다. 다른 실시양태에서, 적합한 반응 조건은, 예를 들어 부분적으로 정제된 또는 정제된 트랜스아미나제 효소를 사용하는 경우에 효소 반응 혼합물에 첨가된 보조인자를 포함한다. 적합한 반응 조건은 약 0.1 g/L 내지 약 10 g/L, 약 0.2 g/L 내지 약 5 g/L, 약 0.5 g/L 내지 약 2.5 g/L의 농도로 보조인자, 바람직하게는 PLP의 존재를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 약 0.1 g/L 이하, 0.2 g/L 이하, 0.5 g/L 이하, 1 g/L 이하, 2.5 g/L 이하, 5 g/L 이하, 또는 10 g/L 이하의 PLP 농도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 보조인자는 반응의 초기에 첨가될 수 있고/거나 추가의 보조인자가 반응 동안 첨가된다.
반응 혼합물 중의 화학식 (I) 또는 (I-a)의 기질 화합물의 농도는, 예를 들어, 생성물 화합물의 목적하는 양, 효소 활성에 대한 기질 농도의 효과, 반응 조건 하의 효소의 안정성 및 기질의 생성물로의 전환 퍼센트를 고려하여 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 적어도 약 0.5 내지 약 200 g/L, 1 내지 약 200 g/L, 5 내지 약 150 g/L, 약 10 내지 약 100 g/L, 20 내지 약 100 g/L 또는 약 50 내지 약 100 g/L의 기질 화합물 부하를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 적어도 약 0.5 g/L, 적어도 약 1 g/L, 적어도 약 5 g/L, 적어도 약 10 g/L, 적어도 약 15 g/L, 적어도 약 20 g/L, 적어도 약 30 g/L, 적어도 약 50 g/L, 적어도 약 75 g/L, 적어도 약 100 g/L, 적어도 약 150 g/L 또는 적어도 약 200 g/L, 또는 심지어 그 초과의 기질 화합물 부하를 포함한다.
적합한 반응 조건은 약 0.01 내지 약 50 g/L; 약 0.05 내지 약 50 g/L; 약 0.1 내지 약 40 g/L; 약 1 내지 약 40 g/L; 약 2 내지 약 40 g/L; 약 5 내지 약 40 g/L; 약 5 내지 약 30 g/L; 약 0.1 내지 약 10 g/L; 약 0.5 내지 약 10 g/L; 약 1 내지 약 10 g/L; 약 0.1 내지 약 5 g/L; 약 0.5 내지 약 5 g/L; 또는 약 0.1 내지 약 2 g/L의 트랜스아미나제 농도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 트랜스아미나제 농도는 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 또는 50 g/L이다.
아미노전이 반응 동안, 반응 혼합물의 pH는 변화할 수 있다. 반응 혼합물의 pH는 목적하는 pH에서 또는 목적하는 pH 범위 내에서 유지될 수 있다. 이는 반응 전에 및/또는 반응 동안 산 또는 염기의 첨가에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로, pH는 완충제를 사용하여 제어될 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 pH 약 6 내지 약 12, pH 약 6 내지 약 10, pH 약 6 내지 약 8, pH 약 7 내지 약 10, pH 약 7 내지 약 9 또는 pH 약 7 내지 약 8의 용액 pH를 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 약 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5 또는 12의 용액 pH를 포함한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 반응 조건은 완충제를 포함한다. 목적하는 pH 범위를 유지하기 위한 적합한 완충제는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예로서 비제한적으로, 보레이트, 카르보네이트, 포스페이트, 트리에탄올아민 완충제 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 완충제는 보레이트이다. 방법의 일부 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 트리에탄올아민의 완충제 용액을 포함하며, 여기서 트리에탄올아민 농도는 약 0.01 내지 약 0.4 M, 0.05 내지 약 0.4 M, 0.1 내지 약 0.3 M 또는 약 0.1 내지 약 0.2 M이다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.07, 0.1, 0.12, 0.14, 0.16, 0.18, 0.2, 0.3 또는 0.4 M의 트리에탄올아민 농도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 완충제가 존재하지 않는 적합한 용매로서 물을 포함한다.
아미노전이 방법의 실시양태에서, 보다 고온에서의 반응 속도의 증가 및 반응 시간 기간 동안의 효소의 활성을 고려한 적합한 온도가 반응 조건을 위해 사용될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 약 10℃ 내지 약 70℃, 약 10℃ 내지 약 65℃, 약 15℃ 내지 약 60℃, 약 20℃ 내지 약 60℃, 약 20℃ 내지 약 55℃, 약 30℃ 내지 약 55℃ 또는 약 40℃ 내지 약 50℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 약 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃ 또는 70℃의 온도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 효소적 반응 동안의 온도는 반응 과정 전체에 걸쳐 소정의 온도에서 유지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 효소적 반응 동안의 온도는 반응 동안 소정의 온도 프로파일에 걸쳐 조정될 수 있다.
본 개시내용의 방법은 일반적으로 용매 중에서 수행된다. 적합한 용매는 물, 수성 완충제 용액, 유기 용매, 중합체성 용매, 및/또는 일반적으로 수성 용매, 유기 용매 및/또는 중합체성 용매를 포함하는 공-용매 시스템을 포함한다. 수성 용매 (물 또는 수성 공-용매 시스템)는 pH-완충되거나 또는 완충되지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 트랜스아미나제 방법은 일반적으로 유기 용매 (예를 들어, 에탄올, 이소프로판올 (IPA), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 1-옥탄올, 헵탄, 옥탄, 메틸 t 부틸 에테르 (MTBE), 톨루엔 등), 이온성 또는 극성 용매 (예를 들어, 1-에틸-4-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 등)를 포함하는 수성 공-용매 시스템 중에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 공-용매는 극성 용매, 예컨대 폴리올, 디메틸술폭시드, DMSO 또는 저급 알콜일 수 있다. 수성 공-용매 시스템의 비-수성 공-용매 성분은 수성 성분과 혼화성이어서, 단일 액체 상을 제공할 수 있거나, 또는 수성 성분과 부분적으로 혼화성이거나 또는 불혼화성이어서, 2개의 액체 상을 제공할 수 있다. 예시적인 수성 공-용매 시스템은 물, 및 유기 용매, 극성 용매 및 폴리올 용매로부터 선택된 1종 이상의 공-용매를 포함할 수 있다. 일반적으로, 수성 공-용매 시스템의 공-용매 성분은 이것이 반응 조건 하에 트랜스아미나제 효소를 불리하게 불활성화시키지 않도록 선택된다. 적절한 공-용매 시스템은 효소 활성 검정, 예컨대 본원에 기재된 것들을 사용하여, 후보 용매 시스템에서의 트랜스아미나제 효소의 한정된 관심 기질과의 효소적 활성을 측정함으로써 용이하게 확인될 수 있다.
방법의 일부 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 수성 공-용매를 포함하며, 여기서 공-용매는 폴리올 용매, 특히 글리콜을 포함한다. 적합한 폴리올 용매의 예는, 예로서 비제한적으로, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 공-용매는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며, 이는 다양한 분자량으로 이용가능하다. 보다 저분자량 글리콜, 예컨대 PEG200 내지 PEG600이 특히 유용하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 수성 공-용매는 약 1% 내지 약 40% v/v; 약 1% 내지 약 40% v/v; 약 2% 내지 약 40% v/v; 약 5% 내지 약 40% v/v; 2% 내지 약 30% v/v; 5% 내지 약 30% v/v; 1 내지 약 20% v/v; 약 2% 내지 약 20% v/v; 약 5% 내지 약 20% v/v; 약 1% 내지 약 10% v/v; 약 2% 내지 약 10% v/v의 PEG200을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 약 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%; 25%; 30%; 35%; 35% 또는 약 40% v/v의 PEG200을 포함하는 수성 공-용매를 포함한다.
방법의 일부 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 수성 공-용매를 포함하며, 여기서 공-용매는 약 1% 내지 약 80% (v/v), 약 1 내지 약 70% (v/v), 약 2% 내지 약 60% (v/v), 약 5% 내지 약 40% (v/v), 10% 내지 약 40% (v/v), 10% 내지 약 30% (v/v) 또는 약 10% 내지 약 20% (v/v)의 DMSO를 포함한다. 방법의 일부 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 적어도 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80% (v/v)의 DMSO를 포함하는 수성 공-용매를 포함한다.
아미노전이 반응에서 사용되는 반응물의 양은 일반적으로 목적하는 생성물의 양 및 부수적으로, 사용되는 트랜스아미나제 기질의 양에 따라 달라질 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 이들 양을 다르게 하여 이를 목적하는 수준의 생산성 및 생산 규모에 맞추는 방법을 용이하게 이해할 것이다.
일부 실시양태에서, 반응물의 첨가 순서는 중요하지 않다. 반응물은 동시에 함께 용매 (예를 들어, 1상 용매, 2상 수성 공-용매 시스템 등)에 첨가될 수 있거나, 또는 대안적으로, 반응물 중 일부가 개별적으로 첨가될 수 있고, 일부는 함께 상이한 시점에 첨가될 수 있다. 예를 들어 보조인자, 트랜스아미나제 및 트랜스아미나제 기질이 먼저 용매에 첨가될 수 있다.
고체 반응물 (예를 들어 효소, 염 등)은 분말 (예를 들어 동결건조된 것, 분무 건조된 것 등), 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한 다양한 상이한 형태로 반응에 제공될 수 있다. 반응물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법 및 장비를 사용하여 용이하게 동결건조 또는 분무 건조될 수 있다. 예를 들어 단백질 용액은 적은 분취물로 -80℃에서 동결된 다음, 예냉된 동결건조 챔버에 첨가되고, 이어서 진공이 적용될 수 있다.
수성 공-용매 시스템이 사용되는 경우에 개선된 혼합 효율을 위해, 트랜스아미나제 및 보조인자가 수성 상에 먼저 첨가되고 혼합될 수 있다. 이어서, 유기 상이 첨가되고 혼합된 다음, 트랜스아미나제 기질의 첨가가 이어질 수 있다. 대안적으로, 트랜스아미나제 기질은 유기 상 중에 예비혼합된 다음, 수성 상에 첨가될 수 있다.
아미노전이 반응은 일반적으로 케톤 기질의 아민 생성물로의 추가의 전환이 반응 시간에 따라 유의하게 변화하지 않을 때까지, 예를 들어 기질의 10% 미만이 전환되거나 또는 기질의 5% 미만이 전환될 때까지 진행되도록 한다. 일부 실시양태에서, 반응은 기질 케톤이 생성물 아민으로 완전히 또는 거의 완전히 전환될 때까지 진행되도록 한다. 기질의 생성물로의 변형은 공지된 방법을 사용하여 기질 및/또는 생성물을 검출함으로써 모니터링될 수 있다. 적합한 방법은 기체 크로마토그래피, HPLC 등을 포함한다. 반응 혼합물에서 생성된 키랄 아민 생성물의 전환 수율은 일반적으로 약 50% 초과이고, 또한 약 60% 초과일 수 있고, 또한 약 70% 초과일 수 있고, 또한 약 80% 초과일 수 있고, 또한 90% 초과일 수 있고, 종종 약 97% 초과이다.
일반적으로, 아미노전이 반응은 적합한 반응 조건 하에, 약 120시간 이하, 약 96시간 이하, 약 72시간 이하, 약 48시간 이하, 약 36시간 이하, 약 24시간 이하, 약 18시간 이하 또는 약 12시간 이하의 반응 시간 동안 진행될 것이다.
일부 실시양태에서, 적합한 반응 조건 하에 트랜스아미나제를 사용하여 화학식 (VIII-1) 및 (VIII-aa)의 화합물을 제조하는 방법은 약 120시간 이하, 약 96시간 이하, 약 72시간 이하, 약 48시간 이하, 약 36시간 이하, 약 24시간 이하 또는 심지어 그 미만의 시간 내에, 각각 케톤 기질, 예를 들어 화학식 (I) 및 (I-a)의 화합물의 아민 생성물 화합물, 예를 들어 화학식 (VIII-1) 및 (VIII-aa)의 화합물로의 적어도 약 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 전환을 야기한다.
추가 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 반응 용액에의 초기 기질 부하를 포함하며, 이는 이어서 트랜스아미나제와 접촉된다. 이러한 반응 용액은 적어도 약 1 g/L/h, 적어도 약 2 g/L/h, 적어도 약 4 g/L/h, 적어도 약 6 g/L/h 또는 그 초과의 속도로 소정의 시간에 걸쳐 연속 첨가로서 추가의 기질의 화합물로 추가로 보충된다. 따라서, 이들 적합한 반응 조건에 따라 트랜스아미나제는 적어도 약 20 g/L, 30 g/L 또는 40 g/L의 초기 기질 부하를 갖는 용액에 첨가된다. 트랜스아미나제의 이러한 첨가 후에, 이어서 적어도 약 30 g/L, 40 g/L, 50 g/L, 60 g/L, 70 g/L, 100 g/L, 150 g/L, 200 g/L 또는 그 초과의 훨씬 더 높은 최종 기질 부하에 도달될 때까지, 추가의 기질이 약 2 g/L/h, 4 g/L/h 또는 6 g/L/h의 속도로 용액에 연속 첨가된다. 따라서, 방법의 일부 실시양태에서, 적합한 반응 조건은 적어도 약 20 g/L, 30 g/L 또는 40 g/L의 초기 기질 부하를 갖는 용액에 트랜스아미나제를 첨가한 다음, 적어도 약 30 g/L, 40 g/L, 50 g/L, 60 g/L, 70 g/L, 100 g/L 또는 그 초과의 최종 기질 부하에 도달될 때까지 추가의 기질을 약 2 g/L/h, 4 g/L/h, 또는 6 g/L/h의 속도로 용액에 첨가하는 것을 포함한다. 이러한 기질 보충 반응 조건은 보다 높은 기질 부하가 달성되도록 하면서, 케톤 기질의 아민 생성물로의 적어도 약 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과의 높은 전환율을 유지한다. 이러한 방법의 일부 실시양태에서, 첨가되는 추가의 기질은 적어도 약 0.5 M, 적어도 약 1.0 M, 적어도 약 2.5 M, 적어도 약 5.0 M, 적어도 약 7.5 M, 적어도 약 10.0 M의 농도로 이소프로필아민 또는 이소프로필아민 아세테이트를 포함하는 용액에 대한 것이다.
방법의 일부 실시양태에서, 아미노전이 반응은 하기 적합한 반응 조건을 포함할 수 있다: (a) 약 5 g/L 내지 200 g/L의 기질 부하; (b) 약 0.1 내지 50 g/L의 트랜스아미나제; (c) 약 0.1 내지 4 M의 이소프로필아민 (IPM); (d) 약 0.1 내지 10 g/L의 피리독살 포스페이트 (PLP) 보조인자; (e) 약 6 내지 10의 pH; 및 (f) 약 30 내지 60℃의 온도.
방법의 일부 실시양태에서, 아미노전이 반응은 하기 적합한 반응 조건을 포함할 수 있다: (a) 약 10 내지 약 80 g/L의 기질 부하; (b) 약 0.5 내지 25 g/L의 트랜스아미나제; (c) 약 0 내지 10% v/v의 PEG200; (d) 약 0.1 내지 2 M의 이소프로필아민 (IPM); (e) 약 0.1 내지 1 g/L의 피리독살 포스페이트 (PLP) 보조인자; (f) 약 8 내지 10의 pH; (g) 약 40 내지 55℃의 온도, 및 (h) 18시간 내지 36시간의 반응 시간.
방법의 일부 실시양태에서, 아미노전이 반응은 하기 적합한 반응 조건을 포함할 수 있다: (a) 약 25 내지 약 100 g/L의 기질 부하; (b) 약 0.5 내지 10 g/L의 트랜스아미나제; (c) 약 0 내지 10% v/v의 PEG200; (d) 약 0.1 내지 2 M의 이소프로필아민 (IPM); (e) 약 0.1 내지 1 g/L의 피리독살 포스페이트 (PLP) 보조인자; (f) 약 0.005 내지 약 0.1 M의 보레이트 (또는 유사한) 완충제; (g) 약 8 내지 10의 pH; 및 (h) 약 40 내지 55℃의 온도.
일부 실시양태에서, 추가의 반응 성분 또는 추가의 기술이 반응 조건을 보충하기 위해 수행된다. 이들은 효소의 불활성화를 안정화시키거나 또는 방지하고, 생성물 억제를 감소시키고, 반응 평형을 생성물 형성으로 이동시키기 위한 조치를 취하는 것을 포함할 수 있다.
따라서, 아민, 예컨대 키랄 아민을 제조하는 방법의 일부 실시양태에서, 추가량의 아미노 수용자가 첨가될 수 있고/거나 (포화까지), 형성된 아미노 수용자 (케톤)가 반응 혼합물로부터 연속적으로 제거될 수 있다. 예를 들어, 용매 브리지 또는 2개 상 공-용매 시스템이 아민 생성물을 추출 용액으로 옮기며, 이에 의해 아민 생성물에 의한 억제를 감소시키고, 또한 평형을 생성물 형성 쪽으로 이동시키는데 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Yun and Kim, 2008, Biosci. Biotechnol. Biochem. 72(11):3030-3033] 참조).
일부 실시양태에서, 아미노 공여자의 선택이 물보다 더 높은 증기압을 갖는 카르보닐 부산물 (예를 들어, 저비점 공-생성물 예컨대 휘발성 유기 카르보닐 화합물)을 생성하는 경우에, 카르보닐 부산물은 반응 용액을 비-반응성 기체로 폭기함으로써 또는 진공을 적용하여 반응 압력을 낮추고 기체 상에 존재하는 카르보닐 부산물을 제거함으로써 제거될 수 있다. 비-반응성 기체는 반응 성분과 반응하지 않는 임의의 기체이다. 다양한 비-반응성 기체는 질소 및 영족 기체 (예를 들어, 불활성 기체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-반응성 기체는 질소 기체이다. 일부 실시양태에서, 방법에 사용되는 아미노 공여자는 이소프로필아민 (IPM)이며, 이는 아미노 기의 아미노 기 수용자로의 전이 시 카르보닐 부산물 아세톤을 형성한다. 아세톤은 질소 기체로 폭기함으로써 또는 진공을 반응 용액에 적용하고 아세톤 트랩, 예컨대 응축기 또는 다른 냉각 트랩에 의해 기체 상으로부터 아세톤을 제거함으로써 제거될 수 있다. 대안적으로, 아세톤은 트랜스아미나제를 사용하여 이소프로판올로의 환원에 의해 제거될 수 있다.
카르보닐 부산물이 제거되는 상기 방법의 일부 실시양태에서, 아미노 기 공여자를 보급하고/거나 반응의 pH를 유지하기 위해 상응하는 아미노 기 공여자가 아미노전이 반응 동안 첨가될 수 있다. 아미노 기 공여자의 보급은 또한 평형을 생성물 형성 쪽으로 이동시키며, 이에 의해 기질의 생성물로의 전환을 증가시킨다. 따라서, 아미노 기 공여자가 이소프로필아민이고 아세톤 생성물이 동일 반응계에서 제거되는 일부 실시양태에서, 이소프로필아민은 아세톤 제거 동안 손실된 아미노 기 공여자를 보급하기 위해 용액에 첨가될 수 있다.
추가 실시양태에서, 기질 화합물의 생성물 화합물로의 전환을 위한 임의의 상기 기재된 방법은 생성물 화합물의 추출; 단리; 정제 및 결정화로부터 선택된 1개 이상의 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 개시된 방법에 의해 생산된 생체촉매적 반응 혼합물로부터 생성물 아민의 추출, 단리, 정제 및/또는 결정화를 위한 방법, 기술 및 프로토콜은 통상의 기술자에게 공지되어 있고/거나 상용 실험을 통해 접근된다. 추가적으로, 예시적인 방법이 하기 실시예에 제공된다.
추가의 본 발명의 실시양태에서, 아미노전이 반응 후에, Ra 및 Re가 수소인 화학식 (VIII) 또는 (VIII-a), 특히 (VIII-1) 또는 (VIII-aa)의 수득된 화합물 또는 그의 염은 이어서, 예를 들어 Ra가 수소인 화학식 (VIII), 특히 (VIII-1) 또는 (VIII-aa)의 화합물을 아미노 보호기를 도입하는 작용제, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐과 반응시킴으로써, Ra가 수소이고 Re가 이러한 질소 보호기 예컨대 tert-부톡시카르보닐인 화학식 (VIII) 또는 (VIII-a), 특히 (VIII-1) 및 (VIII-aa)의 상응하는 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
대안적으로 또는 후속적으로, Ra가 수소이고 Re가 수소 또는 질소 보호기, 바람직하게는 수소인 화학식 (VIII) 또는 (VIII-a), 특히 (VIII-1) 또는 (VIII-aa)의 화합물의 임의로 아미노 보호된 유사체는 이어서, 예를 들어 50 내지 80℃, 예를 들어 65 내지 75℃ 범위의 온도에서, 알콜, 특히 에탄올의 존재 하에 활성화 시약, 예를 들어 티오닐 클로라이드와 반응되어, Ra가 C1-C6-알킬, 특히 에틸인 화학식 (VIII) 또는 (VIII-a), 특히 (VIII-1) 또는 (VIII-aa)의 상응하는 화합물을 생성할 수 있다.
이러한 일련의 단계를 위해 그대로 또는 유사한 방식으로 사용가능한 적절한 조건 및 시약은, 예를 들어, WO 2008/083967A, 특히 그의 실시예 8 및 9에서 찾아볼 수 있다.
반응식 7, 7-a 및 7-aa에 따른 반응:
또 다른 실시양태에서, 변형은 Ra가 카르복실 보호기 또는 특히 C1-C6-알킬, 예를 들어 에틸인 화학식 (I), 특히 (I-a)의 화합물을, Rb가 바람직하게는 C1-C6-알킬, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자 및 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의로 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인 유기 모이어티; 특히 벌키 모이어티, 예컨대 tert-알킬, 예를 들어 tert-부틸, 또는 아릴, 예를 들어 p-톨릴 모이어티인 화학식 (IX) Rb-S(=O)-NH2, 특히 (IX-a)의 술핀아미드 화합물 및/또는 그의 거울상이성질체 또는 그의 염과 반응시켜, Rb가 화학식 (IX)의 화합물에 대해 바로 전에 정의된 바와 같고 Ra가 바로 전에 정의된 바와 같은 것인 화학식 (X), 특히 화학식 (X-a)의 술핀이미드 화합물을 제공하는 것을 포함하는 방법 (단독으로 또는 즉각적인 또는 다른 선행 및 후속 단계 또는 단계들과 함께 본 발명의 실시양태를 형성함)을 포함한다.
이 반응은 바람직하게는 예를 들어 엘만 반응 (예를 들어 문헌 [F. Chemla, F. Ferreira, J. Org. Chem. 2004, 69, 8244] 참조)의 조건 하에, 특히 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 또는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 바람직하게는 약한 활성의 산성 촉매, 예컨대 루이스 산으로서의 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, Ti(OiPr)4 또는 Ti(OEt)4 (예를 들어 문헌 [T. Boultwood, D. P. Affron, A. D. Trowbridge, J. A. Bull, J. Org. Chem. 2013, 78, 6632] 참조)의 존재 하에, 예를 들어 0 내지 100℃, 예를 들어 15 내지 70℃ 범위의 온도에서 실시된다.
바람직하게는 반응 후에, Rb 및 Ra가 상기 화학식 (X)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 것인 화학식 (XI)의 술핀아미드 화합물 또는 그의 염, 특히 화학식 (XI-a), 보다 바람직하게는 (XI-aa)의 술핀아미드 화합물 또는 그의 염을 제공하기 위한, 환원제 존재 하의 화학식 (X), 특히 (X-a)의 화합물의 환원을 포함하는 방법 (또한, 단독으로 또는 즉각적인 또는 다른 선행 및 후속 단계 또는 단계들과 함께, 본 발명의 실시양태를 형성함)이 이어진다.
환원제로서, 바람직하게는 예를 들어 40-90℃의 바람직한 온도에서 용매로서 예를 들어 이소프로판올을 갖는 전이 촉매작용 조건 하에서의 Ru와 같은 촉매 존재 하의 수소, 착수소화물, 예컨대 알칼리 금속 보로히드라이드, 예를 들어 소듐 보로히드라이드 (원하는 경우에 산, 예를 들어 붕산, 톨루엔 술폰산 또는 벤조산의 존재 하에), 알칼리 금속 알루미늄 히드라이드, 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드가 사용된다.
반응은 바람직하게는 통상적인 용매, 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서, 예를 들어 -78℃ 내지 40℃, 예를 들어 -78℃ 내지 20℃ 범위의 적절한 온도에서 실시된다.
대안적으로, 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 보란, L-셀렉트리드 (리튬 트리-sec.부틸(히드라이도)보레이트-(1-)) 또는 LiBEt3H (리튬트리에틸보로히드라이드)가 적절한 용매, 예컨대 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서, 예를 들어 -100 내지 0℃ 범위, 예를 들어 -78℃의 저온에서 사용될 수 있다.
이어서, 화학식 (XI), 특히 (XI-a)의 화합물은 추가로 반응되어 화학식 (VIII), 특히 (VIII-a)의 화합물 또는 그의 염을 생성할 수 있고: 이 반응에서, Rb가 화학식 (X)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고 Ra가 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸 또는 수소, 보다 바람직하게는 에틸로부터 선택된 것인 화학식 (XI)의 술핀아미드 화합물 또는 그의 염, 특히 화학식 (XI-a)의 술핀아미드 화합물 또는 그의 염은 산의 존재 하에 가수분해된다.
적합한 산은, 바람직하게는 특히 추가의 유기 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 또는 에테르, 예를 들어 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, tert-부틸 메틸 에테르 또는 디에틸에테르, 또는 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물을 포함하는 수용액 중에서, 바람직하게는 예를 들어 0 내지 60℃, 예를 들어 20 내지 25℃ 범위, 또는 환류 이하의 온도에서, 유기 산, 예컨대 아세트산 또는 시트르산, 또는 바람직하게는 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 염산, 황산, 인산 또는 이들 중 2종 이상의 혼합물이다.
이는 바람직하게는 사용된 산(들)과 함께, 화학식 (VIII), 특히 (VIII-a)의 화합물의 염을 생성한다.
원하는 경우에, 화학식 (VIII), 특히 (VIII-a)의 화합물의 염은 이어서 통상적인 방법을 사용하여 화학식 (VIII), 특히 (VIII-a)의 유리 화합물로, 또는 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피, 염기, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물을 사용한 중화 등을 사용하여 상이한 염으로 전환될 수 있다.
화합물 (XI), 특히 화합물 (XI-a)는 대안적으로 물의 부재 하에, 예를 들어 기체로서 사용되거나 또는 적합한 시약을 사용하여 동일 반응계에서 생성된 무수 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 염산을 사용하여, Ra가 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬, 특히 에틸로부터 선택된 것인 화학식 Ra-OH의 알콜의 존재 하에 Ra가 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸인 화합물 (VIII), 특히 화합물 (VIII-a)로 각각 변형될 수 있다.
동일 반응계에서의 무기 산의 생성을 위한 적합한 시약은 예를 들어 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, PCl3, PCl5, 옥살릴 클로라이드, Me2C=C(Cl)NMe2, PhCOCl, PBr3, PBr5, Ph3PBr2, 옥살릴 브로마이드 또는 Me2C=C(Br)NMe2로부터 선택된다.
반응은 바람직하게는 통상적인 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서, 예를 들어 0 내지 50℃, 예를 들어 10 내지 30℃ 범위의 적절한 온도에서 실시된다.
적절한 반응 조건의 예는 문헌 [Org. Lett. 2012, 14, 2062-2065]에서 찾아볼 수 있다 (술피닐 아민의 탈보호 및 수반되는 에스테르화; 메탄올 중 티오닐 클로라이드).
Rb가 tert-부틸인 화학식 (IX) Rb-S(=O)-NH2, 특히 (IX-a)의 술핀아미드 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 입체이성질체 형태 둘 다 상업적으로 입수가능하다 (예를 들어 시그마-알드리치, (R)-거울상이성질체의 경우에는 카탈로그 번호 497401, CAS 번호 196929-78-9; (S)-거울상이성질체의 경우에는 카탈로그 번호 513210, CAS 번호 343338-28-3 참조). 다른 의미의 Rb를 갖는 화합물 (및 또한 Rb = tert-부틸인 공지된 것)은, 예를 들어, Rb가 화학식 (IX), 특히 (IX-a)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 (XII)의 디술피드의 단일-산화 (화학식 (IX-a)의 화합물의 제조를 위해서는 바람직하게는 비대칭적임)에 이어서, 화학식 (XIII), 특히 Rb가 바로 전에 정의된 바와 같은 것인 화학식 (XIII-a)의 생성된 술피닐 술피드 화합물 및/또는 그의 거울상이성질체의 금속 아미드를 사용한 아미드화, 및 화학식 Ra-SH의 티올 및 화학식 (IX), 특히 (IX-a)의 화합물을 생성하기 위한 후속 SN2 공격에 의해 수득될 수 있다:
Figure 112018066158391-pct00076
Figure 112018066158391-pct00077
Figure 112018066158391-pct00078
(XIII-a)를 통한 화학식 (IX-a)의 화합물의 합성을 위해, 비대칭 단일-산화는 바람직하게는 키랄 리간드, 예를 들어 하기 화학식:
Figure 112018066158391-pct00079
의 (1S,2R)-1-[(2-히드록시-3,5-디-tert-부틸-벤질리덴)-아미노]-인단-2-올이라 명명되는 벤조시클로펜탄올이민 또는 R1이 수소, tert-부틸 또는 메톡시이고; R2가 tert-부틸, 이소프로필, 벤질 또는 페닐인 하기 화학식:
Figure 112018066158391-pct00080
의 것들로부터 선택된 다른 리간드의 존재 하에 수행된다.
예로서, N-(3,5-디-tert-부틸살리실메틸렌)-tert-류신올이라는 명칭을 갖는 화합물 (R1 = R2 = tert-부틸)이 언급될 수 있다.
단일-산화는 바람직하게는, 예를 들어 엘만(Ellman) 등에 의해 기재된 조건 하에 (문헌 [D. J. Weix, J. A. Ellman, Org. Lett. 2003, 5, 1317] 참조), 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 케톤, 예컨대 아세톤 중의 바나딜 복합체, 특히 바나딜-비스-아세틸아세토네이트의 존재 하에, 바람직하게는 예를 들어 -20 내지 20℃, 예를 들어 -5 내지 5℃ 범위의 보다 저온에서, 적절한 용매, 예컨대 케톤, 예를 들어 아세톤 중의 퍼옥시드, 특히 과산화수소를 사용하여 달성된다.
화학식 (XIII), 특히 (XIII-a)의 생성된 술피닐술피드 화합물은 이어서 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중의 금속 아미드, 특히 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 아미드, 예를 들어 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 중의 NH3 중에서, 바람직하게는 예를 들어 -100 내지 0℃, 예를 들어 -80 내지 -50℃ 범위의 저온에서, SN2 치환 하에 반응되어, 화학식 (IX), 특히 (IX-a)의 술핀아미드를 생성한다.
반응식 8, 8-a 및 8-aa에 따른 반응:
또 다른 실시양태에서, 변형은 Ra가 수소인 화학식 (I), 특히 (I-a)의 화합물 또는 그의 염을 히드록실아민 또는 그의 염과 반응시켜, Ra가 수소인 화학식 (I), 특히 (I-a)의 화합물 또는 그의 염으로부터 시작한 경우에는, Ra가 수소인 화학식 (XVII), 특히 화학식 (XVII-a)의 화합물을 생성하는 것을 포함하는 방법 (단독으로 또는 즉각적인 또는 다른 선행 및 후속 단계 또는 단계들과 함께 본 발명의 실시양태를 형성함)을 포함한다.
반응은 바람직하게 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 예를 들어 알콜, 예컨대 에탄올 중에서, 염기, 예를 들어 피리딘의 존재 하에, 0 내지 100℃ 범위, 예를 들어 20 내지 90℃ 범위의 바람직한 온도에서, 히드록실아민 염, 예를 들어 히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시된다.
반응 후에 바람직하게는 화학식 (XVIII), 특히 화학식 (XVIII-a)의 시클릭 O-아실 옥심 화합물을 제공하기 위한, 화학식 (XVII), 특히 화학식 (XVII-a)의 화합물의 고리화를 포함하는 방법 (또한 별개의 본 발명의 실시양태를 형성함)이 이어진다.
고리화는 바람직하게는 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 예를 들어 톨루엔 중에서, 예를 들어 50℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 예컨대 70 내지 90℃의 승온에서, 화학량론적 양 또는 촉매량으로, 바람직하게는 촉매량, 예를 들어 0.05 내지 0.5 당량으로 존재하는 산 예컨대 유기 산, 예를 들어 술폰산, 예컨대 p-톨루엔 술폰산의 존재 하에 실시된다.
화학식 (XVIII), 특히 (XVIII-a)의 화합물은 이어서, Ra가 수소 또는 카르복실 보호기 또는 특히 C1-C6-알킬, 보다 특히 에틸인 화학식 (VIII), 특히 화학식 (VIII-a)의 화합물 또는 그의 염을 각각 제공하기 위한 시클릭 O-아실 옥심의 환원을 포함하는 방법에 의해 추가로 전환될 수 있다 (본 발명에 따른 추가의 방법에서, 단일 단계로서 또는 상기 선행 반응과 함께). 시클릭 옥심 유도체의 상응하는 아민으로의 환원은 일반적으로 금속-촉매된 수소화 반응 (예를 들어 활성탄과 같은 고체 지지체 상의 Pd 또는 Rh 또는 산화알루미늄 또는 라니-Ni) 또는 착수소화물 (예를 들어 소듐 보로히드라이드 또는 리튬 알루미늄 히드라이드)을 사용하여 달성된다.
화학식 (XVII), 바람직하게는 화학식 (XVII-a)의 유리 옥심의 화학식 (VIII)의 상응하는 아민으로의 대안적인 직접적 환원은 일반적으로 금속-촉매된 수소화 반응 (예를 들어 활성탄과 같은 고체 지지체 상의 Pd 또는 Rh 또는 산화알루미늄 또는 라니-Ni) 또는 착수소화물 (예를 들어 소듐 보로히드라이드 또는 리튬 알루미늄 히드라이드)을 사용하여 달성될 수 있다.
환원은 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 THF, 메탄올 또는 THF/물 중에서, 예를 들어 20℃ 내지 80℃, 예컨대 25 내지 70℃의 온도에서, 예를 들어 30 bar 이하의 승압 하에, 전이 금속 촉매, 예컨대 RhCl(PPh3)3, [Ru(S)-BINAP(p-시멘)Cl]Cl, Pd/C 또는 Pt/C 존재 하의 수소를 사용하여 (원하는 경우에 산, 예를 들어 벤조산의 존재 하에); 또는 예를 들어 적절한 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서, 예를 들어 0℃ 내지 환류 온도, 예를 들어 20 내지 50℃ 범위의 온도에서 (1) 수소화제, 예를 들어 소듐 보로히드라이드를 사용하는 C-N 이중 결합의 환원에 이어서, (2) 수소 및 촉매, 예를 들어 담체를 갖거나 또는 갖지 않는 귀금속 촉매, 예컨대 Pt 또는 Pd 또는 목탄 상의 Pd 또는 Pt를 사용하는 N-O 결합의 환원으로 이루어진 2단계 접근법의 환원에 의해 달성될 수 있다.
반응식 9, 9-a 및 9-aa에 따른 반응:
또 다른 실시양태에서, 변형은 Ra가 수소인 화학식 (I), 특히 (I-a)의 화합물 또는 그의 염을 암모니아 또는 암모늄 염과 반응시켜, 화학식 (XIX), 특히 (XIX-a)의 화합물을 생성하는 것을 포함하는 방법 (단독으로 또는 즉각적인 또는 다른 선행 및 후속 단계 또는 단계들과 함께 본 발명의 실시양태를 형성함)을 포함한다. 화합물은 또한 임의의 상대비의 이중 결합 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
반응은 바람직하게는 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 예를 들어 유기 산, 예컨대 아세트산 중에서, 50 내지 150℃ 범위, 예를 들어 100 내지 140℃ 범위의 바람직한 온도에서, 암모늄 염, 예를 들어 아세트산암모늄을 사용하여 실시된다.
반응 후에 바람직하게는 화학식 (XX), 특히 화학식 (XX-a)의 시클릭 락탐 화합물을 제공하기 위한, 화학식 (XIX), 특히 (XIX-a)의 화합물의 환원을 포함하는 방법이 이어진다.
환원은 바람직하게는 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 메탄올 중에서, 20℃ 내지 150℃, 예컨대 80 내지 140℃의 온도에서, 예를 들어 10 bar 이하, 예를 들어 3-8 bar 범위의 승압 하에, 전이 금속 촉매, 예컨대 Pd/C 존재 하의 수소를 사용하여 실시된다. 다른 가능한 환원 방법은 수소 이외의 수소화제, 예를 들어 히드라이드 염, 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드를 사용하는 C-N 이중 결합의 환원을 포함한다. (예를 들어 문헌 [Chem. Ber. 1971, 104, 2134-2142] 참조).
화합물 (XX), 특히 화합물 (XX-a)는 이어서, 예를 들어 WO 2008/083967A, 특히 그의 실시예 7 및 13에 기재된 바와 같이, 화합물 (VIII), 특히 화합물 (VIII-a)로 전환될 수 있다. Ra = H인 화합물 (VIII)은 수성 산성 조건 하에서의 화합물 (XX)의 처리에 의해, 예를 들어 화합물 (XX)를 아세트산 및 진한 염산의 혼합물 중에서 환류 하에 가열함으로써 수득될 수 있다. Ra = C1-C6-알킬인 화합물 (VIII)은 승온 (예를 들어 80-120℃)에서, 잠재적으로 반응 용매로서 사용된 알콜의 존재 하에 화합물 (XX)의 무기 산 (예를 들어 황산 또는 염산) 또는 유기 산 (예를 들어 p-톨루엔술폰산)으로의 처리에 의해 수득될 수 있다.
반응식 10, 10-a 및 10-aa에 따른 반응:
또 다른 실시양태에서, 변형은 Ra가 수소 또는 카르복실 보호기 또는 특히 C1-C6-알킬, 보다 특히 에틸인 화학식 (I), 특히 (I-a)의 화합물을, Rc 및 Rd가 독립적으로 C1-C6-알킬, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 5 내지 14개의 고리 원자 및 질소, 산소, 황, S(=O)- 또는 S-(=O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 불포화, 부분 포화, 포화 또는 방향족 고리계이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의로 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 및 C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인 하기로부터 선택된 O-치환된 히드록실아민 또는 각 경우에 그의 염;
Figure 112018066158391-pct00081
바람직하게는 O-(C1-C6-알킬-아실)-히드록실아민, O-(C6-C10-아릴-C1-C6-알킬)-히드록실아민 또는 O-C1-C6-알킬-히드록실아민 또는 각 경우에 그의 염과 반응시켜, 각각 화학식 (XVII***), 특히 (XVII***-a)의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 것을 포함하는 방법 (단독으로 또는 즉각적인 또는 다른 선행 및 후속 단계 또는 단계들과 함께 본 발명의 실시양태를 형성함)을 포함한다.
O-치환된 히드록실아민과의 반응은 바람직하게는 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 예를 들어 톨루엔 중에서, 예를 들어 50℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 예컨대 70 내지 90℃의 승온에서, 화학량론적 양 또는 촉매량으로, 바람직하게는 촉매량, 예를 들어 0.05 내지 0.5 당량으로 존재하는 산 예컨대 유기 산, 예를 들어 술폰산, 예컨대 p-톨루엔 술폰산의 존재 하에 실시된다.
치환기 Rc 및 Rd는 바람직하게는 화학식 (XVII***)의 화합물의 화학식 (XVIII)의 화합물로의 고리화 (반응식 8 참조)를 피하는 방식으로 선택되고/거나, - 원하는 경우에 - 제거되어 A가 히드록실인 상응하는 화합물, 즉 화학식 (XVII)의 화합물을 생성할 수 있다.
대안적으로, 고리화를 피하기 위해, 화학식 (XVII***) 화합물 Ra는 수소 이외의 언급된 의미 중 하나를 가질 수 있다.
화학식 (XVII***), 특히 (XVII***-a)의 화합물은 이어서, Ra가 수소 또는 카르복실 보호기 또는 특히 C1-C6-알킬, 보다 특히 에틸인 화학식 (VIII), 특히 화학식 (VIII-a)의 화합물 또는 그의 염을 각각 제공하기 위한 O-치환된 옥심 기의 환원을 포함하는 방법에 의해 추가로 전환될 수 있다 (본 발명에 따른 추가의 방법에서, 단일 단계로서 또는 상기 선행 반응과 함께). 옥심 유도체의 상응하는 아민으로의 환원은 일반적으로 금속-촉매된 수소화 반응 (예를 들어 활성탄과 같은 고체 지지체 상의 Pd 또는 Rh 또는 산화알루미늄 또는 라니-Ni) 또는 착수소화물 (예를 들어 소듐 보로히드라이드 또는 리튬 알루미늄 히드라이드)을 사용하여 달성된다.
환원은 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 THF, 메탄올 또는 THF/물 중에서, 예를 들어 20℃ 내지 80℃, 예컨대 25 내지 70℃의 온도에서, 예를 들어 30 bar 이하의 승압 하에, 전이 금속 촉매, 예컨대 RhCl(PPh3)3, [Ru(S)-BINAP(p-시멘)Cl]Cl, Pd/C 또는 Pt/C 존재 하의 수소를 사용하여 (원하는 경우에 산, 예를 들어 벤조산의 존재 하에); 또는 예를 들어 적절한 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서, 예를 들어 0℃ 내지 환류 온도, 예를 들어 20 내지 50℃ 범위의 온도에서 (1) 수소화제, 예를 들어 소듐 보로히드라이드를 사용하는 C-N 이중 결합의 환원에 이어서, (2) 수소 및 촉매, 예를 들어 담체를 갖거나 또는 갖지 않는 귀금속 촉매, 예컨대 Pt 또는 Pd 또는 목탄 상의 Pd 또는 Pt를 사용하는 N-O 결합의 환원으로 이루어진 2단계 접근법의 환원에 의해 달성될 수 있다.
NEP 억제제를 생산하기 위한 화학식 (VIII)의 화합물의 후속 반응
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 도시된 바와 같으며 본 발명의 방법의 생성물인, 중간체, 특히 화학식 (XV), 특히 화학식 (I) 또는 (II), 및 화학식 (XVI), 특히 화학식 (X), (XVII), (XVII*), (XVII**), (XVIII) 및 (IX)의 신규 화합물 또는 그의 바람직한 입체이성질체는 NEP 억제제 또는 그의 염 또는 전구약물에 합성에 사용될 수 있으며, 특히 이들은 γ-아미노-δ-비페닐-α-메틸알칸산, 또는 산 에스테르 백본을 포함하는 NEP 억제제의 합성에 사용될 수 있다. γ-아미노-δ-비페닐-α-메틸알칸산 또는 산 에스테르 백본을 포함하는 NEP 억제제 또는 그의 전구약물은, 예를 들어, NEP 억제제 전구약물 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 및 상응하는 NEP 억제제 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산을 포함한다.
용어 "NEP 억제제"는 효소 중성 엔도펩티다제 (NEP, EC 3.4.24.11)의 활성을 억제하는 화합물을 기재한다.
본원에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 (VIII-a)의 화합물 또는 그의 염, 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)의 화합물 또는 그의 염은, 문헌 [Ksander et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700]에 기재된 바와 같이 또는 WO 2008/31567에 기재된 바와 같이, NEP 억제제 또는 그의 염 또는 전구약물, 특히 NEP 억제제 전구약물 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐-메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 또는 상응하는 NEP 억제제 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산으로 추가로 반응될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서 화학식 (VIII), 바람직하게는 화학식 (VIII-a), 보다 바람직하게는 화학식 (VIII-aa)에 따른 화합물 또는 그의 염은 숙신산 또는 그의 유도체, 바람직하게는 숙신산 무수물과의 반응에 의해 추가로 반응되어, R1이 수소 또는 C1-C6-알킬, 바람직하게는 에틸인 화학식 (10); 바람직하게는 화학식 (10-a)의 NEP 억제제 전구약물을 수득한다.
Figure 112018066158391-pct00082
Figure 112018066158391-pct00083
질소 관능기의 탈보호, 즉 Boc 기의 제거, - 필요한 경우에 - 에틸 에스테르 기의 재-도입 및 숙신산 무수물과의 후속 커플링은 목적하는 NEP 억제제 전구약물 화합물을 산출한다. 임의로, 에스테르는 유리 산으로 비누화되어 NEP 억제제 약물 화합물을 제공할 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (10-a)의 화합물은 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르 (관련 기술분야에 AHU377로서 공지되어 있음) 또는 그의 염이다.
Figure 112018066158391-pct00084
NEP 억제제 전구약물 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산 에틸 에스테르는 임의로 추가로 반응되어 NEP 억제제 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-(2R)-메틸부탄산을 수득한다.
예를 들어, 이러한 전환은 Boc 보호된 아미노산을 사용하여, 예를 들어 하기 반응식 Z에 따라 수행될 수 있으며, 여기서 Boc는 R'에 상응하고, R"는 화학식 (8-a)에서 H이고, R1은 H 및 아미노에틸 에스테르이다 (하기 반응식 Z의 상단 우측 화학식에서 R' = H, R" = H, R1 = Et). R1이 에틸이면, 반응은 동일하게 작용한다. R1이 상이한 알킬 기이면, 에스테르교환 또는 비누화가 사전에 필요하다.
반응식 Z:
Figure 112018066158391-pct00085
각각의 염으로의 추가의 전환이 요구되는 경우에, 이는 하기 추가의 단계를 수행함으로써 달성될 수 있다:
Figure 112018066158391-pct00086
이들 반응을 위한 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다 (예를 들어 WO 2008/031567 참조).
화합물
본 발명은 또한 상기 및 하기 언급된 신규 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물 중에서, 실시예에 구체적으로 언급된 것들이 가장 바람직하다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 그를 예시하는 기능을 하며, 이들은 다른 한편으로는 본 발명의 반응 단계, 중간체 및/또는 방법의 바람직한 실시양태를 나타낸다.
약어:
Aq., aq. 수성
Ac 아세틸
Bu 부틸
CDI N,N-카르보닐디이미다졸
Et 에틸
h 시간
Me 메틸
min 분
NMR 핵 자기 공명
Pd/C 탄소 상 팔라듐
Ph 페닐
RT 실온
NMR 데이터를 인용함에 있어, 하기 약어가 사용된다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; quint., 오중선; m, 다중선.
실시예에서 1 또는 2와 같은 화합물의 번호는, 단지 전형적으로 명확하게 하기 위해, (1) 또는 (2)와 같이 상기 및 청구범위에서 괄호 안의 번호로 나타낸 화합물과 상이한 별개의 것임을 유의한다.
개관 I
Figure 112018066158391-pct00087
실시예 1: 단계-1 - 2-([1,1'-비페닐]-4-일)아세트산 2의 제조
에틸렌 글리콜 (1000 mL) 중 2-([1,1'-비페닐]-4-일) 아세토니트릴 1 (예를 들어 시그마-알드리치, 카탈로그 번호 133612, CAS 번호 31603-77-7) (100 g, 517.46 mmol)의 용액에, 물 (1000 mL) 중 수산화칼륨 (590 g, 10515 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 교반하면서 진한 HCl로 산성화시켰다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 고체를 석유 에테르 중에 녹이고, ~30분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 2-([1,1'-비페닐]-4-일)아세트산 2를 백색 고체로서 얻었다. (107.2 g, 97.6%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.41 (br. s, 1 H), 7.59-7.66 (m, 4 H), 7.44-7.47 (m, 2 H); 7.34-7.37 (m, 3 H), 3.61 (s, 2 H) ppm; MS (MM-ES, APCI): 음성 모드 257.0 [M + HCO2]-.
실시예 2: 단계-2 - 에틸 4-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-옥소부타노에이트 4의 제조
0℃에서 N2 하에 테트라히드로푸란 (1000 mL) 중 2-([1,1'-비페닐]-4-일)아세트산 2 (107 g, 504.12 mmol)의 용액에, N,N-카르보닐디이미다졸 (64.1 g, 395.3 mmol)을 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 개별 플라스크에서, 0℃에서 N2 하에 아세토니트릴 (1000 mL) 중 에틸 포타슘 말로네이트 3 (138 g, 810.76 mmol)의 교반된 현탁액에 염화마그네슘 (96 g, 1008.3 mmol), 이어서 트리에틸아민 (160 mL, 1147.9 mmol)을 첨가하고, 동일한 온도에서 3시간 동안, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 활성화된 산 혼합물을 교반된 마그네슘 염 현탁액에 적가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O (2 L) 중 황산수소나트륨 (600 g)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이를 추가로 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, aq. 5% NaOH 용액, 최종적으로 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 수득된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬; 용리액: 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 수득된 고체를 석유 에테르 및 디에틸 에테르 (8:2)의 혼합물 중에서 슬러리화하고, 여과하고, 석유로 세척하고, 건조시켜 에틸 4-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-옥소부타노에이트 4를 회백색 고체로서 수득하였다 (128 g, 89.9%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.66 (m, 4 H), 7.42-7.47 (m, 2 H), 7.32-7.37 (m, 1 H), 7.25-7.28 (m, 2 H), 4.10 (q, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 1.18 (t, 3 H) ppm.
실시예 3: 단계-3 - 디에틸 2-(2-([1,1'-비페닐]-4-일)아세틸)-3-메틸숙시네이트 6의 제조
0℃에 N2 하에 아세톤 (1800 mL) 중 에틸 4-([1,1'-비페닐]-4-일)-3-옥소부타노에이트 4 (64 g, 226.68 mmol), 탄산칼륨 (63 g, 455.83 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (17 g, 46.02 mmol)의 교반된 혼합물에, 에틸 2-브로모프로피오네이트 5 (26.5 mL, 204.06 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 아세톤을 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 6을 와인 적색의 점성 오일로서 얻었다 (159 g).
수득된 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 4: 단계-4 - 5-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸-4-옥소펜탄산 7의 제조
디에틸 2-(2-([1,1'-비페닐]-4-일)아세틸)-3-메틸숙시네이트 6 (159 g, 415.73 mmol), 아세트산 (1500 mL), 진한 염산 (1500 mL) 및 물 (750 mL)의 혼합물을 120℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
수득된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (2회) (실리카 겔, 230-400 메쉬; 용리액: 석유 에테르 중 0-35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제한 다음, 수득된 고체를 석유 에테르로 세척하고, 건조시켜 5-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸-4-옥소펜탄산 7을 백색 고체로서 얻었다 (55.3 g, 47.1%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.13 (br. s, 1H), 7.61-7.67 (m, 4 H), 7.45-7.48 (m, 2 H), 7.34-7.38 (m, 1 H), 7.27-7.29 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 2.88 (dd, 1 H), 2.72 (ddq, 1 H), 2.57 (dd, 1 H), 1.06 (d, 3 H) ppm; MS (MM-ES, APCI): 음성 모드 281.0 [M - H]-.
실시예 5: 단계-5 - 5-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸-4-옥소펜탄산 에틸 에스테르 7B의 제조
에탄올 (500 mL) 중 5-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸-4-옥소펜탄산 7 (55 g, 194.8 mmol)의 용액에, 티오닐 클로라이드 (43 mL, 589.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다.
반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다.
수득된 조 생성물을 또 다른 배치에서 수득된 생성물 (~14.1 g)과 혼합하고, 칼럼 크로마토그래피 (2회) (실리카 겔, 230-400 메쉬; 용리액: 석유 에테르 중 0-3% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물 7B를 연황색의 점성 오일로서 2종의 분획으로 수집하였다. (분획을 둘 다 디클로로메탄 중에 용해시키고, 45℃에서 감압 하에 농축시켰다). 분획-1: 50.5 g (>99% 순수); 분획-2: 17 g (~95% 순수).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.56-7.61 (m, 4 H), 7.43-7.47 (m, 2 H), 7.34-7.38 (m, 1 H), 7.27-7.30 (m, 2 H), 4.13 (q, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 2.93-3.01 (m, 2 H), 2.50-2.57 (ddq, 1 H), 1.25 (t, 3 H), 1.17 (d, 3 H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 206.3, 175.7, 140.7, 140.0, 133.0, 129.9, 128.8, 127.5, 127.3, 127.1, 60.6, 49.8, 45.1, 34.9, 17.1, 14.2 ppm; MS (MM-ES, APCI): 양성 모드 311.0 [M + H]+; IR: 3029, 2977, 2361, 1717, 1603, 1519, 1486, 1458, 1403, 1375, 1338, 1262, 1184, 1041, 925, 837, 760, 737, 697 cm-1.
개관 II:
Figure 112018066158391-pct00088
실시예 6: (R)-4-메톡시-2-메틸-4-옥소부탄산 12의 합성
화합물 12는 상업적으로 입수가능하며, 문헌의 절차에 따라 4-메톡시-2-메틸렌-4-옥소부탄산 11로부터 제조될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 308-322]; [Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1263-1266]; [Chem. Eur. J. 2009, 15, 3983-4010]; [Chem. Eur. J. 2012, 18, 14267-14271]).
실시예 7: (R)-5-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸-4-옥소펜탄산 7의 합성:
THF (36 mL) 중 4-비페닐아세트산 2 (10.0 g, 45.70 mmol, 1.00 당량)의 용액을 35℃에서 20분에 걸쳐 THF 중 iPrMgCl·LiCl의 20% 용액 (100 g, 137.7 mmol, 3.00 당량)으로 처리하였다. 1.5시간 동안 교반한 후에, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 개별 플라스크에서, THF (48 mL) 중 화합물 12 (8.45 g, 54.83 mmol, 1.20 당량)의 용액을 -15℃에서 20분에 걸쳐 THF 중 iPrMgCl·LiCl의 20% 용액 (41.8 g, 57.56 mmol, 1.25 당량)으로 처리하였다. 10분 동안 -15℃에서 교반한 후에, 용액을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 45분 동안 추가로 교반한 다음, 4-비페닐아세트산 2의 이음이온의 사전에 제조된 용액에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 5℃로 가온하고, 15시간 동안 교반한 다음, 1 M 수성 HCl (240 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 이소프로필 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 7을 조 생성물로서 제공하였다.
개관 III:
Figure 112018066158391-pct00089
실시예 8: 5-([1,1'-비페닐]-4-일)-4-아미노-2-메틸펜탄산 B의 제조
아세트산암모늄 (1.45 g, 18.81 mmol)을 THF 및 물의 혼합물 (1:1 V/V, 2.5 mL) 중 5-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸-4-옥소펜탄산 7 (242 mg, 0.857 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 황색 현탁액을 소듐 시아노보로히드라이드 (58 mg, 0.923 mmol)로 처리하고, 40℃에서 밤새 교반하였다. 기체 발생을 제어하기 위해 수성 6 M 염산 (5 mL)을 서서히 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 (8 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하여 5-([1,1'-비페닐]-4-일)-4-아미노-2-메틸펜탄산 B의 상응하는 히드로클로라이드 염을 베이지색 고체로서 제공하였다 (250 mg, 91.2%, 신-이성질체가 우세한 dr 45:55).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 신-이성질체): δ 12.35 (br. s, 1 H), 8.24 (br. s, 3 H), 7.64-7.68 (m, 4 H), 7.44-7.48 (m, 2 H), 7.33-7.37 (m, 3 H), 3.09 (dd, 1 H), 2.89 (dd, 1 H), 2.65 (ddq, 1 H), 1.93 (ddd, 1 H), 1.48 (ddd, 1 H), 1.01 (d, 3 H); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, 안티-이성질체): δ 12.31 (br. s, 1 H), 8.19 (br. s, 3　H), 7.64-7.68 (m, 4 H), 7.44-7.48 (m, 2 H), 7.34-7.38 (m, 3 H), 3.42 (br. s, 1　H), 3.05 (dd, 1 H), 2.89 (dd, 1 H), 2.65 (ddq, 1 H), 1.86 (ddd, 1 H), 1.58 (ddd, 1　H), 1.06 (d, 3 H) ppm; MS (ES-API): 양성 모드 284.1 [M + H]+.
실시예 9: (2R,4S)-에틸 5-([1,1'-비페닐]-4-일)-4-아미노-2-메틸펜타노에이트 (AHU377-C4)
THF (5 mL) 중 (R)-에틸 5-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸-4-옥소펜타노에이트 (100 mg, 0.322 mmol)의 용액에 실온에서 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (43 mg, 0.355 mmol, 시그마-알드리치, 카탈로그 번호 497401), 이어서 티타늄 에톡시드 (294 mg, 1.289 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, THF (5 mL) 중 소듐 보로히드라이드 (37 mg, 0.978 mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 수성 3 M 염산 (20 mL)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (3 mL) 중에 용해시킨 다음, 수성 6 M 염산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 30분 동안 마이크로웨이브에서 120℃로 가열하였다. 진공 하에 농축시킨 후에, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 중에 녹였다. 상을 분리하고, 유기 층을 정제용 TLC에 의해 정제하여 에틸 5-([1,1'-비페닐]-4-일)-4-아미노-2-메틸펜타노에이트 (AHU377-C4) (20 mg, 19.9%; (2R,4S):(2S,4R):(2S,4S):(2R,4R) 52:10:11:27)를, 주요 이성질체로서 목적하는 (2R,4S)-에틸 5-([1,1'-비페닐]-4-일)-4-아미노-2-메틸펜타노에이트를 갖는 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 히드로클로라이드 염으로서 (2R,4S)-이성질체): δ 8.30 (br.　s, 3 H), 7.64-7.68 (m, 4 H), 7.44-7.48 (m, 2 H), 7.34-7.37 (m, 3 H), 3.98 (q, 2　H), 3.38 (dddd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 2.82 (dd, 1 H), 2.76 (ddq, 1 H), 1.86 (ddd, 1　H), 1.62 (ddd, 1 H), 1.09 (t, 3 H), 1.07 (d, 3 H) ppm; MS (ES-API): 양성 모드 312.4 [M + H]+.
개관 IV:
Figure 112018066158391-pct00090
실시예 10: (2R,4S)-5-([1,1'-비페닐]-4-일)-4-아미노-2-메틸펜탄산 B
이소프로필아민 히드로클로라이드 (19.95 g, 208.8 mmol)를 수성 0.1 M K2HPO4 용액 (100 mL; pH 9.36) 중에 용해시킨 다음, 피리독살 5'-포스페이트 (PLP) (27 mg)를 첨가하였다. pH 값을 이소프로필아민의 첨가에 의해 pH 9.00으로 조정하였다. (R)-5-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸-4-옥소펜탄산 7 (40 mg, 0.142 mmol)을 1800 μL의 이 완충제 용액 중에 현탁시키는데, 2분 동안 초음파를 사용하여 현탁시킨 다음, 이소프로필아민의 첨가에 의해 pH 9.00으로 조정하였다. 트랜스아미나제 ATA-447 (30 mg; 미국 캘리포니아주 레드우드 시티 소재 코덱시스 인크.)을 200 μL의 완충제 용액 중에 용해시키고, 5분 동안 진탕시킨 다음, 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5일 동안 50℃에서 180 rpm으로 진탕시켜, > 99:1 dr로 목적하는 생성물 B로의 78% 전환을 제공하였다.
개관 V:
Figure 112018066158391-pct00091
실시예 11: 5-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-3-메틸피롤리딘-2-온의 제조
아세트산암모늄 (3.32 g, 43.07 mmol)을 아세트산 (18 mL) 중 5-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸-4-옥소펜탄산 (1.52 g, 5.38 mmol)의 용액에 첨가하여 내압성 마이크로웨이브 바이알 내에 현탁액을 제공하였고, 이를 즉각적으로 밀봉하였다. 바이알을 실온의 오일 조에 넣고, 후속적으로 130℃로 가열하였다. 17시간 후에, 바이알을 다시 실온으로 냉각시킨 다음, 개방하였고, 황색 용액을 메틸렌 디클로라이드 (30 mL)와 0.1 M 인산수소이칼륨 용액 (100 mL의 물 중 1.74 g의 용액 30 mL) 사이에서 분리하였다. 수성 상을 메틸렌 디클로라이드로 세척하고, 합한 유기 상을 1 M 인산수소이칼륨 용액 (100 mL의 물 중 17.4 g의 용액 30 mL)으로 2회 추출하였다. 유기 상을 고체 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발에 의해 스트리핑하여 황색 고체를 제공하였다 (1.35 g, 95% 조 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3-d) ppm 1.20-1.40 (m, 5 H) 1.93 (t, 3 H) 2.62 (s, 1 H) 2.69-2.85 (m, 3 H) 2.94 (dd, 2 H) 3.37 (ddd, 1 H) 4.25-4.31 (m, 1 H) 5.96 (t, 1 H) 6.59 (br. s, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 7.27-7.49 (m, 14 H) 7.52-7.67 (m, 11 H) 8.32 (br.　s, 1 H)
LC-MS (칼럼: 액퀴티 UPLC® HSS T3 1.8 μm; 칼럼 온도: 60.0℃; 1.0 mL/min의 유량; 9.4분 내에 5% → 98% B의 구배; 용리액 A: 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산; 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.04% 포름산); 3개의 주요 신호, 모든 m/z는 피롤리논 생성물 질량에 상응함: 3.92 min (27%); 4.34 min (64%); 4.66 min (9%).
목탄 상 팔라듐 (4 mg, 10% 존슨-매티 DLR 0462)을 메탄올 (2 mL) 중 이전 실험으로부터의 조 혼합물 (0.2 g, 0.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 밀봉하고, 헤드스페이스에 질소, 이어서 수소 기체를 반복적으로 플러싱하여, 최종적으로 4 bar의 압력을 달성하였다. 반응물을 실온에서 4.5시간 동안, 이어서 130℃에서 24시간의 기간 동안 교반하면서 두었다. 압력의 해제 및 헤드스페이스의 질소에 의한 플러싱 시, 생성물 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한 다음, HPLC 분석에 적용하였다.
HPLC (레프로쉘 C18, 75 mm x 3 mm; 칼럼 온도 35℃; 0.8 mL/min의 유량; 용리액 A: H3PO4로 pH 3으로 조정된 5 mmol NaH2PO4; 용리액 B: 아세토니트릴/메탄올 2:3; 15% → 95% B의 구배). 관련된 입체선택성을 이용가능한 참조 화합물과 비교하면, 화합물 9의 트랜스- 대 시스-이성질체의 56:44의 비를 나타내었다.
개관 IV:
Figure 112018066158391-pct00092
실시예 12: 3-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-5-메틸-4H-1,2-옥사진-6(5H)-온의 제조
피리딘 (10.4 mL, 128.3 mmol)을 무수 에탄올 (120 mL) 중 5-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-메틸-4-옥소펜탄산 (10.02 g, 35.12 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (7.00 g, 98.65 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류까지 가열하고, 30분 동안 환류 하에 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (80 mL) 및 에틸 아세테이트 (150 mL)로 처리하고, 상을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 80 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (100 mL 및 50 mL)과 함께 공증발시켜 잔류 피리딘을 제거함으로써 베이지-브라운색 오일을 제공하였고, 이는 정치 시 고체화되었다. 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 그대로 사용하였다.
p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.756 g, 3.97 mmol)을 톨루엔 (120 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물의 현탁액에 첨가하였다. 활성화된 분자체 4 Å (6 g) 및 반응 혼합물을 80℃로 가열한 다음, 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 추가의 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.653 g, 3.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 추가로 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고체를 여과하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 여과물에 첨가하고, 용액을 물 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 수층을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 역-추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황갈색빛 오일을 제공하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄 1:1로부터 재결정화하여 3-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-5-메틸-4H-1,2-옥사진-6(5H)-온을 담베이지색 고체로서 제공하였다 (3.17 g, 32.0%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64-7.67 (m, 4 H), 7.44-7.48 (m, 2 H), 7.34-7.41 (m, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 2.70 (ddq, 1 H), 2.60 (dd, 1 H), 2.46 (dd, 1 H), 1.07 (d, 3 H) ppm; MS (ES-API): 양성 모드 280.1 [M + H]+.
실시예 13: 5-([1,1'-비페닐]-4-일)-4-아미노-2-메틸펜탄산의 제조
메탄올 (3 mL) 중 3-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-5-메틸-4H-1,2-옥사진-6(5H)-온 (28 mg, 0.100 mmol) 및 5% Pt/Al2O3 (6 mg; 존슨-매티 유형 B301099, 20% 건조 중량)의 혼합물을 3시간 동안 40℃ 및 3 bar 수소 압력에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, HPLC에 의해 분석하면, HPLC에 의해 75% 생성물이 제시되었다 ((2R,4R)-이성질체가 우세한 dr 65:35).

Claims (14)

  1. 화학식 (XV)의 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112024053623908-pct00093

    여기서
    R5는 수소 및 기 -CO-OR*로부터 선택되고,
    Ra 및 R*는 서로 독립적으로 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 카르복실 보호기는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬 또는 SiR11R12R13으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12, 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (XV-a)의 화합물인 화학식 (XV)의 화합물 또는 그의 염:
    .
  3. 제1항에 있어서, 하기 화합물인 화학식 (XV)의 화합물:
    a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염;
    Figure 112024053623908-pct00095

    여기서 Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택됨,
    또는
    b) 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염;
    Figure 112024053623908-pct00097

    여기서 Ra 및 R*는 서로 독립적으로 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 카르복실 보호기는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬 또는 SiR11R12R13으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12, 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬임.
  4. 화학식 (XVI)의 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112024053623908-pct00099

    여기서
    R6은 -O-Ra이고, R7은 하기로부터 선택되고;
    Figure 112024053623908-pct00101
    -S(=O)-Rb
    Figure 112024053623908-pct00102
    -OH
    Figure 112024053623908-pct00103
    A, 여기서 A는 -O-C(=O)-Rc 또는 -O-Rd임,
    여기서 Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 카르복실 보호기는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬 또는 SiR11R12R13으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12, 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬이고,
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 C1-C6-알킬이다.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 (XVI-a)의 화합물인 화학식 (XVI)의 화합물 또는 그의 염:
    .
  6. 제4항에 있어서, 하기 화합물인 화학식 (XVI)의 화합물:
    a) 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 염;
    Figure 112024053623908-pct00104

    여기서
    Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 카르복실 보호기는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬 또는 SiR11R12R13으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12, 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬이고,
    Rb는 C1-C6-알킬임,
    b) 화학식 (XVII)의 화합물 또는 그의 염;
    Figure 112024053623908-pct00106

    여기서 Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 카르복실 보호기는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬 또는 SiR11R12R13으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12, 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬임,
    c) 화학식 (XVII*)의 화합물;
    Figure 112024053623908-pct00108

    여기서
    Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 카르복실 보호기는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬 또는 SiR11R12R13으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12, 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬이고,
    Rc는 C1-C6-알킬임,
    d) 화학식 (XVII**)의 화합물;
    Figure 112024053623908-pct00110

    여기서
    Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 카르복실 보호기는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬 또는 SiR11R12R13으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12, 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬이고,
    Rd는 C1-C6-알킬임,
    e) 화학식 (XVIII)의 화합물;
    Figure 112024053623908-pct00112

    또는
    f) 화학식 (XIX)의 화합물.
    Figure 112024053623908-pct00114
  7. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서;
    Figure 112024053623908-pct00116

    여기서 Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택됨,
    화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것을 포함하며,
    여기서 상기 방법이 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호 반응 조건에 이어서, 탈카르복실화 반응 조건 및 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택된 모이어티 Ra의 도입 하에 반응시키는 것을 추가로 포함할 수 있는, 방법.
    Figure 112024053623908-pct00118

    여기서 Ra 및 R*는 서로 독립적으로 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 카르복실 보호기는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬 또는 SiR11R12R13으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12, 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬임.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염이, 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 프로피오네이트 유도체와 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되며,
    Figure 112024053623908-pct00120

    여기서 Ra 및 R*는 서로 독립적으로 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택됨,
    Figure 112024053623908-pct00122

    여기서 R*는 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택됨,
    Figure 112024053623908-pct00123

    여기서 X는 이탈기이고, Ra는 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 카르복실 보호기는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬 또는 SiR11R12R13으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12, 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬임,
    여기서, 카르복실 보호기 R* 및 Ra를 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택된 기로 대체하여, 화학식 (II)의 화합물을 제공하는 것
    을 추가로 포함할 수 있는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 화학식 (VI)의 말론산 하프 에스테르의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
    Figure 112024053623908-pct00125

    여기서 R*는 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택됨,
    Figure 112024053623908-pct00126

    Figure 112024053623908-pct00127

    여기서 R*는 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 카르복실 보호기는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬 또는 SiR11R12R13으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12, 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬임.
  10. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서;
    Figure 112024053623908-pct00128

    여기서 Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택됨,
    화학식 (V)의 화합물의 활성화된 이음이온성 유도체 또는 그의 염을
    Figure 112024053623908-pct00130

    염기의 존재 하에
    화학식 (XIV)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키고,
    Figure 112024053623908-pct00131

    여기서 Rf는 하기로부터 선택되고:
    - -O-R*, 여기서 R*는 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택됨,
    - -N(CH3)-O(CH3),
    - 모르폴리닐, 및
    - 이미다졸리닐,
    여기서 카르복실 보호기는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬 또는 SiR11R12R13으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12, 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬임,
    이어서 탈카르복실화 반응에 의해
    Ra가 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되며,
    여기서 탈카르복실화 반응에 이어서 수득된 Ra가 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 카르복실 보호기를 도입하는 작용제와 반응시켜, Ra가 카르복실 보호기인 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있고/거나,
    여기서 탈카르복실화 반응에 이어서 Ra가 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 C1-C6-알칸올의 존재 하에 커플링 시약과 반응시켜, Ra가 C1-C6-알킬인 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있는 것
    을 포함하는, 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물이 화학식 (VII)의 시아나이드를 가수분해하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법.
    Figure 112024053623908-pct00133

    Figure 112024053623908-pct00134
  12. 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서;
    Figure 112024053623908-pct00135

    여기서 Ra는 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고,
    Re는 수소 및 질소 보호기로부터 선택됨,
    하기 (i), (ii), (iii), (iv), (v), 또는 (vi)를 포함하는 방법에 의한 것이며;
    (i) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 암모니아 또는 그의 염과 반응시켜, Ra 및 Re가 수소인 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것, 또는
    Figure 112024053623908-pct00138

    여기서 Ra는 수소임,
    (ii) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 아민 공여자 및 조효소의 존재 하에 (S)-선택적 ω-트랜스아미나제와 접촉하도록 함으로써, Ra가 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고 Re가 수소인 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키며, 여기서 화학식 (I)의 화합물로부터 화학식 (VIII)의 화합물로의 전환율은 50% 초과인 것, 또는
    Figure 112024053623908-pct00140

    여기서 Ra는 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택됨,
    (iii)
    a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (IX)의 아미노술피닐 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, 화학식 (X)의 술핀이미드 화합물 또는 그의 염을 제공하고;
    Figure 112024053623908-pct00142

    여기서 Ra는 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택됨,
    Figure 112024053623908-pct00144

    여기서 Rb는 C1-C6-알킬임,
    Figure 112024053623908-pct00146

    여기서 Rb는 C1-C6-알킬이고,
    Ra는 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 카르복실 보호기는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬 또는 SiR11R12R13으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12, 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬임,
    b) 수득된 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 염을 환원제의 존재 하에 환원시켜, 화학식 (XI)의 술핀아미드 화합물 또는 그의 염을 제공하고;
    Figure 112024053623908-pct00148

    여기서 Rb는 C1-C6-알킬이고,
    Ra는 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 카르복실 보호기는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬 또는 SiR11R12R13으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12, 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬임,
    c) 화학식 (XI)의 수득된 술핀아미드 화합물 또는 그의 염을 산의 존재 하에 술폰아미드 기를 가수분해함으로써 반응시켜, Ra가 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고 Re가 수소인 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염을 제공하고, 여기서 카르복실 보호기는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬 또는 SiR11R12R13으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12, 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬임,
    d) Ra가 카르복실 보호기인 경우에 임의의 카르복실 보호기를 수득된 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염으로부터 제거하여, Ra가 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고 Re가 수소인 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것, 또는
    (iv)
    a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 히드록실아민 또는 그의 염과 반응시켜, 화학식 (XVII)의 화합물 또는 그의 염을 제공하고;
    Figure 112024053623908-pct00151

    여기서 Ra는 수소임,
    Figure 112024053623908-pct00153

    여기서 Ra는 수소임,
    b) 후속적으로, 수득된 화학식 (XVII)의 화합물을 고리화하여, 상응하는 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공하고;
    Figure 112024053623908-pct00155

    c) 수득된 화학식 (XVIII)의 화합물을 환원제의 존재 하에 환원시켜, Ra 및 Re가 둘 다 수소인 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하는 것, 또는
    (v)
    a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 암모니아 또는 암모늄 염과 반응시켜, 화학식 (XIX)의 화합물을 생성하고;
    Figure 112024053623908-pct00157

    여기서 Ra는 수소임,
    Figure 112024053623908-pct00159

    b) 수득된 화학식 (XIX)의 화합물을 환원제로 환원시켜, 화학식 (XX)의 락탐 화합물을 제공하고;
    Figure 112024053623908-pct00161

    c) 수득된 화학식 (XX)의 화합물을 개환 조건 하에 반응시켜 (여기서 반응은 C1-C7-알콜의 존재 하일 수 있음), Ra가 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고 Re가 수소인 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하는 것, 또는
    (vi)
    a) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 하기로부터 선택된 O-치환된 히드록실아민 또는 각 경우에 그의 염과 반응시켜, 화학식 (XVII***)의 화합물을 제공하고;
    Figure 112024053623908-pct00164

    여기서 Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 카르복실 보호기는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬 또는 SiR11R12R13으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12, 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬임,
    Figure 112024053623908-pct00166

    여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 C1-C6-알킬임,
    Figure 112024053623908-pct00167

    여기서 Ra는 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고, 여기서 카르복실 보호기는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬 또는 SiR11R12R13으로부터 선택되고, 여기서 R11, R12, 및 R13은 서로 독립적으로 C1-C7-알킬, C6-C10-아릴 또는 페닐-C1-C4-알킬임,
    A는 -O-C(=O)-Rc 또는 -O-Rd이고,
    여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 C1-C6-알킬임,
    b) 수득된 화학식 (XVII***)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜, Ra가 수소, 카르복실 보호기 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고 Re가 수소인 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염을 제공하고,
    c) Ra가 카르복실 보호기인 경우에 임의의 카르복실 보호기를 수득된 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염으로부터 제거하는 것,
    여기서, 모든 반응 변형법 (i) 내지 (vi) 후에,
    Ra가 수소 또는 C1-C6-알킬로부터 선택되고 Re가 수소인 수득된 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염을 아미노 보호기를 도입하는 작용제와 반응시켜, Ra가 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고 Re가 질소 보호기인 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하는 것이 이어질 수 있고/거나,
    Ra가 수소이고 Re가 수소 및 질소 보호기로부터 선택된 것인 화학식 (VIII)의 화합물을 C1-C6-알칸올의 존재 하에 커플링 시약과 반응시켜, Ra가 C1-C6-알킬이고 Re가 질소 보호기인 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하는 것이 이어질 수 있는
    방법.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 방법에 의해 수득되는 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 수득된 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염이 화학식 (10)의 화합물로 전환되며,
    Figure 112024053623908-pct00169

    여기서 Ra는 수소 및 에틸로부터 선택되고, Re는 수소 및 질소 보호기로부터 선택됨,

    여기서 R1은 수소 또는 C1-C6-알킬임,
    여기서, 상기 방법은 Re가 질소 보호기인 경우에 임의의 질소 보호기 Re를 제거하고,
    Ra 및 Re가 수소인 수득된 화학식 (VIII)의 화합물을 C1-C6-알칸올의 존재 하에 커플링 시약과 반응시켜, Ra가 C1-C6-알킬로부터 선택되고 Re가 수소인 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하고,
    Ra가 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고 Re가 수소인 화학식 (VIII)의 화합물을 숙신산 무수물과 반응시키는 것을 추가로 포함할 수 있는 것인,
    방법.
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