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CN101356270A - 核重新编程因子 - Google Patents

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CN101356270A CNA2006800482277A CN200680048227A CN101356270A CN 101356270 A CN101356270 A CN 101356270A CN A2006800482277 A CNA2006800482277 A CN A2006800482277A CN 200680048227 A CN200680048227 A CN 200680048227A CN 101356270 A CN101356270 A CN 101356270A
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Abstract

作为用于不利用胚和ES细胞而诱导分化细胞的重新编程，简便且再现性强地建立具有与ES细胞同样的多能性和增殖能力的诱导式多能性干细胞的方法，本发明提供了含有下述3种基因：Oct家族基因、Klf家族基因和Myc家族基因的各基因的产物的体细胞的核重新编程因子。

Description

核重新编程因子
技术领域
本发明涉及具有使分化的体细胞重新编程来诱导诱导式多能性干细胞的作用的核重新编程因子(nuclear reprogramming factor)。
背景技术
胚胎干细胞(ES细胞)是由人和小鼠的初期胚建立的干细胞，具有能长期进行培养并维持可以分化成存在于生物体中的所有类型细胞的多能性的特征。人们期待利用该性质将人ES细胞作为针对帕金森病、青少年糖尿病、白血病等多种疾病的细胞移植疗法的来源。但是，存在着ES细胞的移植与脏器移植同样会引起排斥反应这样的问题。而且，对于通过破坏人胚胎建立的ES细胞的利用，出于伦理的观点的反对意见也很多。如果能够诱导患者自身的分化体细胞脱分化，建立具有接近于ES细胞的多能性和增殖能力的细胞(该细胞在本说明书中被称为“诱导式多能性干细胞”(iPS细胞)，但也存在被称为“胚胎干细胞样细胞”或“ES样细胞”的情况)的话，则预期能够利用它们作为没有排斥反应和伦理性问题的理想的多能性细胞。
作为使体细胞核重新编程的方法，已报道了，例如，从将体细胞的核移植到卵细胞中制备的克隆胚中建立ES细胞的技术(W.S.Hwang等，Science，303，pp.1669-74，2004；W.S.Hwang等，Science，308，pp.1777-83，2005：但是，现已清楚了这些论文都是捏造的，而且已于日后撤下这些论文)。然而，这些技术只是为了建立ES细胞的目的而制备克隆胚，因此与使用不孕治疗中产生的剩余胚的常规ES细胞相比，伦理的问题反而大。而且，现已报道了通过使体细胞与ES细胞相融合使体细胞核重新编程的技术(M.Tada等，Curr.Biol.，11，pp.1553-1558，2001；C.A.Cowan等，Science，309，pp.1369-73，2005)。但是，即使在该方法中也存在以下问题：无法解决由于导致最终使用人ES细胞而产生的伦理性问题。而且，现已报道了使生长于人中的生殖细胞肿瘤来源的细胞株的提取物和分化细胞反应而使细胞核重新编程的技术(C.K.Taranger等，Mol.Biol.Cell，16，pp.5719-35，2005)。该方法，提取物中何种成分诱导重新编程完全不清楚，因此在技术的可靠性和安全性上存在问题。
另一方面，提出了筛选具有使分化的体细胞重新编程来诱导诱导式多能性干细胞的作用的核重新编程因子的方法(国际公开WO2005/80598)。该方法包括以下步骤：使含有在受ECAT(ES cellassociated transcript)基因(ES细胞中特异性表达的基因群：ES细胞相关转录物)的表达调节区域的表达调节位置上存在标记基因的基因的体细胞与被检物质相接触、研究标记基因表达细胞的出现的有无，选择使该细胞出现的被检物质作为体细胞的核重新编程因子的候选物。而且，该出版物的实施例6等中公开了使体细胞重新编程的方法。但是，上述出版物中没有公开实际上鉴定核重新编程因子的报告。
专利文献1国际公开WO 2005/80598
发明内容
本发明的课题在于提供核重新编程因子。更具体的是，本发明的课题在于提供用于不利用卵细胞、胚和ES细胞而诱导分化细胞的重新编程，简便且再现性强地建立具有与ES细胞同样的多能性和增殖能力的诱导式多能性干细胞的方法。
本发明者为了解决上述的课题进行了积极的研究，使用国际公开WO 2005/80598中记载的核重新编程因子的筛选方法尝试鉴定核重新编程因子。其结果是，发现了24种候选作为与核重新编程相关的基因，确认了它们中的3种基因是核重新编程所必需的基因。本发明是基于上述发现而完成的。
也就是，根据本发明，提供了一种体细胞的核重新编程因子，其含有下述3种基因：Oct家族基因、Klf家族基因和Myc家族基因的各基因的产物。根据本发明的优选方式，提供了含有下述3种基因：Oct3/4、Klf4和c-Myc的各基因的产物的上述因子。
而且，根据其它的优选方式还提供了还含有下述基因：Sox家族基因的基因产物的上述因子，作为更优选的方式，提供了含有Sox2的基因产物的上述因子。
而且，如果根据其它的优选方式，提供了含有细胞因子，该细胞因子和Myc家族基因的基因产物共同存在、或代替Myc家族基因的基因产物。作为更优选方式，提供了细胞因子为碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和/或干细胞因子(SCF)的上述因子。
如果根据特别优选的方式，提供了除Oct家族基因、Klf家族基因、Myc家族基因、和Sox家族基因的各基因的产物之外，还含有TERT基因的基因产物的体细胞的核重新编程因子；以及除了Oct家族基因、Klf家族基因、Myc家族基因、Sox家族基因，和TERT基因的各基因的产物之外，还含有从由下述的基因：SV40大T抗原、HPV16 E6、HPV16E7和Bmil构成的组中选出的一种以上的基因产物的因子。
除了这些因子，还提供了进一步含有选自于下组中的1种以上的基因的基因产物的上述的因子：Fbx15、Nanog、ERas、ECAT15-2、Tcl1和β-连环素(catenin)。
而且，如果根据上述发明的其它优选方式，还提供了进一步含有选自于下组中的1种以上的基因的基因产物的上述的因子，所述组为：ECAT1、Esg1、Dnmt3L、ECAT8、Gdf3、Sox15、ECAT15-1、Fthl17、Sall4、Rex1、UTF1、Stella、Stat3和Grb2。
从其它的观点出发，本发明提供了通过体细胞的核重新编程制备诱导式多能性干细胞的方法，该方法包括使上述的核重新编程因子与体细胞接触的步骤。
如果根据本发明的优选方式，提供了包括在体细胞的培养物中添加上述的核重新编程因子的步骤的上述方法；包括在体细胞中导入编码上述的核重新编程因子的基因的步骤的上述方法；包括使用含有至少1种以上的编码上述核重新编程因子的基因的重组载体将该基因导入体细胞中的步骤的上述方法；和使用从患者中采集的体细胞作为体细胞的上述方法。
再从其它的观点出发，本发明提供了由上述方法获得的诱导式多能性干细胞。而且，本发明还提供了诱导上述的诱导式多能性干细胞分化而得到的体细胞。
而且，根据本发明，还提供了一种干细胞疗法，该方法包括将对诱导式多能性干细胞进行分化诱导而获得的体细胞移植到该患者中的步骤，所述诱导式多能性干细胞是通过使用从患者中分离和采集的体细胞用上述方法获得的。
而且，本发明还提供了使用对由上述方法获得的诱导式多能性干细胞进行分化诱导而获得的各种细胞来评价化合物、药物、毒物等的生理作用和毒性的方法。
而且，本发明提供了一种改善细胞的分化能力和/或增殖能力的方法，该方法包括使上述的核重新编程因子与细胞接触的步骤，以及提供了由上述方法获得的细胞和对由上述方法获得的细胞进行分化诱导而得到的体细胞。
通过使用由本发明提供的核重新编程因子，不利用胚和ES细胞就可以简便且再现性强地诱导分化细胞核的重新编程，可以建立与ES细胞具有同样的分化和多能性和增殖能力的未分化细胞-诱导式多能性干细胞。例如、使用本发明的核重新编程因子能够由患者自身的体细胞制备具有高增殖能力和分化多能性的诱导式多能性干细胞，通过使该细胞分化而获得的细胞(例如心肌细胞、胰岛素产生细胞、或神经细胞等)可以应用于针对心力衰竭、胰岛素依赖性糖尿病、帕金森病和脊髓损伤等多种疾病的干细胞移植疗法中，由此可以回避使用人胚的伦理问题以及移植后的排斥反应，因此极为有用。而且，可以使诱导式多能性干细胞分化的各种细胞(例如心肌细胞、肝细胞等)，作为用于评价化合物、药物、毒物等的药效和毒性的系统极为有用。
附图简述
图1是表示使用在Fbx15基因中敲入了βgeo的小鼠的胎儿成纤维细胞(MEF)的重新编程因子的筛选方法的图。
图2是表示通过导入表1中所示的24个基因而获得的iPS细胞的形态的照片。还显示了分化细胞(MEF)和正常的胚胎干细胞(ES)的形态作为对照。
图3是表示iPS细胞中标记基因的表达的图。显示了以从iPS细胞、ES细胞和MEF细胞中提取的总RNA作为模板进行RT-PCR获得的结果。
图4是表示iPS细胞中DNA甲基化状态的图。对从iPS细胞、ES细胞、和MEF细胞提取的基因组DNA进行亚硫酸盐处理，对目的DNA进行PCR扩增后，插入于质粒。每个基因分离出10个克隆的质粒，测定序列。甲基化CpG用黑点表示，非甲基化CpG用白点表示。
图5是表示通过24个基因的群、和从24个基因的群中每次除去1个基因后的23个基因的群的导入获得的G418细胞的克隆数的图。图下侧表示G418选择后一周内获得的集落数，图上侧表示3周内获得的集落数。当除去用四方形围起来的基因(基因的编号与表1所示的相同)时，完全没有获得集落，或是在3周后只发现少数集落。
图6是表示通过10个基因的群、和从10个基因的群中每次除去1个基因后的9个基因的群的导入而获得的G418细胞的集落数的图。除了#14、#15、或#20的各基因时一个集落都没有获得。当除去#22的基因时，获得了少数的G418抗性集落，但是细胞呈现出分化的形态，其明显与iPS细胞不同。
图7是表示由10个基因的群、4个基因的群、3个基因的群、或2个基因的群产生的G418抗性集落(重新编程集落)的出现数的图。显示了各集落的代表性形态及大小。
图8是表示对将MEF来源的iPS细胞移植到裸鼠皮下形成的肿瘤进行苏木精-曙红(H & E)染色的结果的照片。发现了三胚层系向各种组织的分化。
图9是表示通过将成体皮肤成纤维细胞来源的iPS细胞移植到小鼠胚泡中，移植到假孕小鼠的子宫中制备的胎儿的照片。由上图可知在左侧的胎儿中来源于iPS细胞的细胞(发出绿色荧光)分布于全身。在下图中清楚了同一胎儿的心脏、肝脏、脊髓的几乎全部细胞为GFP阳性，其源于iPS细胞。
图10是表示通过RT-PCR确认ES细胞标记基因的表达的结果的照片。图中，Sox2 minus表示在MEF中导入3个基因而建立的iPS细胞，4ECAT表示在MEF中导入4个基因而建立的iPS细胞，10ECAT表示在MEF中导入10个基因而建立的iPS细胞，10ECAT皮肤成纤维细胞表示在皮肤成纤维细胞中导入10个基因而建立的iPS细胞，ES细胞表示小鼠ES细胞，MEF表示没有进行基因导入的MEF细胞。其下的编号表示克隆编号。
图11是表示在由MEF建立iPS细胞中bFGF的效果的图。在常规的饲养细胞(STO细胞)(左)和导入了bFGF表达载体的STO细胞(右)上培养的Fbx15βgeo/βgeo小鼠来源的MEF中通过逆转录病毒导入4个因子(上部分)或c-Myc以外的3个因子(下部分)。2周内通过G418进行选择，经晶体蓝染色后，拍照。数字表示集落数。
图12是对采用Nanog-EGFP-IRES-Puro小鼠的实验进行说明的图。A.分离在中心含有小鼠Nanog基因的大肠杆菌人工染色体(BAC)，在Nanog的编码环形区域的上游通过重组插入EGFP-IRES-Puro盒。B.用改良的BAC制备转基因小鼠。发现GFP的表达局限于胚泡的内细胞团块和生殖腺中。
图13是表示对使用Nanog-EGFP-IRES-Puro小鼠的实验进行说明的图。从Nanog-EGFP-IRES-Puro小鼠的胎儿(受精后13.5日)中除去头部、内脏和生殖腺，建立MEF。用细胞分选器进行分析的结果是，即使在Nanog-EGFP-IRES-Puro小鼠来源的MEF(Nanog)中，与Fbx15βgeo/βgeo小鼠来源的MEF(Fbx15)和野生型小鼠来源的MEF(Wild)同样，几乎不存在GFP阳性细胞。
图14是由Nanog-EGFP-IRES-Puro小鼠MEF(左)和Fbx15βgeo/βgeo小鼠MEF(右)建立的iPS细胞的照片。分别用嘌呤霉素和G418进行选择。
图15是表示iPS细胞的增殖的结果的图。表示将ES细胞、Nanog-EGFP-IRES-Puro小鼠MEF(左)来源的iPS细胞(Nanog iPS)和Fbx15βgeo/βgeo小鼠MEF来源的iPS细胞(Fbx iPS)各10万个分别接种于24孔板中，每3天进行一次传代，测定细胞数的结果。数字表示加倍时间的平均。
图16是表示iPS细胞的基因表达的图。用RT-PCR分析标记基因在MEF、ES细胞、Nanog-EGFP-IRES-Puro小鼠MEF(左)来源的iPS细胞(Nanog iPS)和Fbx15βgeo/βgeo小鼠MEF来源的iPS细胞(Fbx iPS)中的表达。下面的数字表示传代数。
图17是表示由Nanog iPS细胞形成畸胎瘤的图。显示在裸鼠的背部皮下注射100万个ES细胞或Nanog iPS细胞，3周后产生的肿瘤的外观(左)和组织图像(右：H & E染色)。
图18是表示用Nanog iPS细胞制备嵌合体小鼠的图。将Nanog iPS细胞(克隆NPMF4EK-24，传代数6)移植于胚泡中，诞生出嵌合体小鼠。由90个移植胚诞生出4只嵌合体小鼠。
图19是表示由Nanog iPS细胞出发的种系传递(germlinetransmission)的图。对通过图18所示的嵌合体小鼠与C57BL/6小鼠的交配所诞生的小鼠进行基因组DNA的PCR分析时，根据在所有的小鼠中存在Oct3/4和Klf4的转基因，确认了种系传递。
图20是表示由iPS细胞向神经细胞的分化诱导的图。显示由来源于皮肤成纤维细胞的iPS细胞在体外分化成的神经细胞(上：βIII微管蛋白阳性)、寡突胶质细胞(左：O4阳性)、星形胶质细胞(右：GFAP阳性)。
图21是表示对不使用药物选择的iPS细胞的建立进行说明的图。在每个10cm皿中接种1万至10万个MEF，通过逆转录病毒导入4个因子。对照(Mock)中没有产生集落(左)，而导入了4个因子的皿中，除了扁平的转化集落，还获得了与膨胀的iPS细胞相类似的集落(中央)。一旦将这些细胞传代培养，就获得了与iPS细胞相类似的细胞(右)。
图22是表示通过无药物筛选建立的细胞的基因表达的图。从图21中所示的建立的细胞中提取RNA，用RT-PCR分析ES细胞标记基因的表达。
图23是表示人成纤维细胞来源的iPS细胞样细胞的图。显示了通过逆转录病毒将4个因子的人同源基因导入于人胎儿来源的成纤维细胞中而获得的集落(左)、和2次传代后的细胞(右)。
图24是表示由人成体皮肤成纤维细胞建立iPS细胞的图。通过逆转录病毒将左边部分所示的因子导入到用慢病毒感染了小鼠逆转录病毒受体的人成体皮肤成纤维细胞中。照片表示病毒感染后第8天的相位差图像(物镜x10)。
用于实施发明的最佳方式
本发明的核重新编程因子的特征在于含有下述3种基因：Oct家族基因、Klf家族基因和Myc家族基因的各基因的产物，在优选方式中，特征在于除了上述的3种基因之外还含有Sox家族基因的基因产物。
作为确认本发明的核重新编程因子的方法，可以利用例如、国际公开WO 2005/80598中记载的核重新编程因子的筛选方法。通过参照上述出版物的所有公开的内容，包含于本说明书的公开内容中。本领域人员参照上述出版物筛选核重新编程因子，可以确认本发明的重新编程因子的存在和作用。
例如，可以利用Fbx15基因座中敲入了βgeo(β半乳糖苷酶和新霉素抗性基因的融合基因)的小鼠作为容易观察重新编程现象的实验系统。详细内容示于本说明书的实施例中。小鼠Fbx15基因是在ES细胞和早期胚等的分化多能性细胞中特异性表达的基因。在小鼠Fbx15基因中敲入βgeo的且缺失Fbx15的功能的同源变异小鼠中，通常没有观察到包括分化多能性或发生在内的异常的表现型。在该小鼠中，βgeo受到Fbx15基因的增强子和启动子的表达控制，βgeo在分化的体细胞中不表达，显示出对G418的敏感性。另一方面，敲入了βgeo的同源变异ES细胞显示出对极高浓度(12mg/ml以上)的G418的抗性。利用该现象，可以构建使体细胞的重新编程可视化的实验系统。
利用上述实验系统，可以首先从敲入了βgeo的同源变异小鼠的胎儿(受精后13.5天)中分离成纤维细胞(Fbx15βgeo/βgeo的MEF)。由于MEF不表达Fbx15基因，因此也不表达βgeo，表现出对G418的敏感性。可是，一旦该MEF与没有进行基因操作的ES细胞(仍然呈现对G418的敏感性)相融合，MEF的核进行重新编程的结果是，表达βgeo而形成G418抗性。因此，通过利用该实验系统，可以置换成G418抗性使重新编程现象可视化。
可以使用上述的实验系统选择核重新编程因子。作为与核重新编程因子相关的基因的候选物，选择出多个显示出在ES细胞中特异性表达的基因和提示在ES细胞的分化多能性维持中起重要作用的基因，通过这些候选物单独或适当组合可以确认是否引出核重新编程。例如，通过组合所有的选择出的初次候选物，确认可以将分化细胞重新编程诱导至接近ES细胞的状态后、制备从前述组合中每次除去1个基因的组合，确认同样的作用，可以选择该基因不存在时重新编程诱导能力减弱，或重新编程诱导能力丧失的二次候选物。对于这样选择出的二次候选物，通过重复同样的步骤，可以选择出必需的核重新编程基因的组合，可以确认Oct家族基因、Klf家族基因和Myc家族基因的3种基因的基因产物的组合作为核重新编程因子起作用，除了这3种基因的基因产物，还可以确认Sox家族基因的基因产物的组合作为核重新编程因子具有极好的性质。核重新编程因子的选择方法的具体例子具体示于本说明书的实施例中，本领域技术人员参照上述的一般的说明和实施例的具体性说明可以容易地确认这3种基因的组合诱导体细胞的重新编程，和这3种基因产物的组合对于核重新编程是必需的。
由本发明提供的核重新编程因子至少含有Oct家族基因、Klf家族基因和Myc家族基因的基因产物的组合，包括例如Oct3/4、Klf4和c-Myc这3种基因的基因产物的组合。作为Oct家族基因，可以例举例如Oct3/4、Oct1A和Oct6等。Oct3/4是属于POU家族的转录因子，据报道其是未分化标记(K.Okamoto等，Cell，60，pp461-72，1990)。而且，还有报告指出Oct3/4与多能性维持相关(J.Nichols等，Cell，95，pp379-91，1998)。作为Klf家族基因，可以例举Klf1、Klf2、Klf4和Klf5等。据报道Klf4(Kruppel likefactor-4)是肿瘤抑制因子(A.M.Ghaleb等，Cell Res.，15，pp92-6，2005)。作为Myc家族基因，可以例举c-Myc、N-Myc和L-Myc等。有报道指出c-Myc是与细胞的分化和增殖相关的转录控制因子(S.Adhikary，M.Eilers，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，6，pp635-45，2005)，且与多能性维持相关(P.Cartwright等，Development，132，pp885-96，2005)。Oct3/4、Klf4和c-Myc以外的各家族基因的NCBI登录号如下所示。
表1
                                                  小鼠          人
  Klf1   Kruppel-样因子1(来源于红细胞)   NM_010635   NM_006563
  Klf2   Kruppel-样因子2(肺)   NM_008452   NM_016270
  Klf5   Kruppel-样因子5   NM_009769   NM_001730
  c-Myc   髓细胞增生癌基因   NM_010849   NM_002467
N-Myc   v-Myc髓细胞增生病毒相关癌基因，来源于成神经细胞瘤(禽) NM_008709 NM_005378
L-Myc   v-Myc髓细胞增生病毒癌基因同系物1，源于肺癌(禽) NM_008506 NM_005376
  Oct1A   POU域，类2，转录因子1   NM_198934   NM_002697
  Oct6   POU域，类3，转录因子1   NM_011141   NM_002699
这些基因都是在包括人在内的哺乳类动物中共通存在的基因，为了在本发明中利用上述基因产物，可以使用任意哺乳类动物来源(例如小鼠、大鼠、牛、绵羊、马、猴等的哺乳类动物来源)的基因。而且，除了野生型的基因产物外，还可以利用取代、插入和/或缺失了多个(例如1～10个、优选1～6个、更优选1～4个、更优选1～3个、特别优选1或2个)氨基酸的，且与野生型的基因产物具有同样功能的变异基因产物。例如，除了野生型之外还可以使用稳定型(T58A)等作为c-Myc的基因产物。对于其它的基因产物也是同样。
本发明的核重新编程因子，除了上述3种基因产物之外，可以包括其它的基因产物。作为这样的基因产物，可以例举Sox家族基因的基因产物。作为Sox家族基因，可以例举，例如Sox1、Sox3、Sox7、Sox15、Sox17、和Sox18、优选Sox2。至少包括Oct家族基因(例如Oct3/4)、Klf家族基因(例如Klf4)、Myc家族基因(例如c-Myc)和Sox家族基因(例如Sox2)这4种基因的基因产物的组合的核重新编程因子，从重新编程的效率的观点出发是本发明的优选方式，尤其是为了获得多能性，存在优选组合Sox家族基因的基因产物的情形。Sox2在初期发生过程中表达，是编码转录因子的基因(A.A.Avilion等，Genes Dev.，17，pp126-40，2003)。Sox2以外的Sox家族基因的NCBI登录号如下所示。
表2
                                小鼠            人
  Sox1   含有SRY-盒的基因1   NM_009233   NM_005986
  Sox3   含有SRY-盒的基因3   NM_009237   NM_005634
  Sox7   含有SRY-盒的基因7   NM_011446   NM_031439
  Sox15   含有SRY-盒的基因15   NM_009235   NM_006942
  Sox17   含有SRY-盒的基因17   NM_011441   NM_022454
  Sox18   含有SRY-盒的基因18   NM_009236   NM_018419
而且，Myc家族基因的基因产物存在可以被细胞因子替代的情况。作为细胞因子，例如，优选SCF或bFGF等，但不仅限于此。
作为更优选方式，除了上述3种基因产物、优选上述4种基因产物外，还可以列举诱导细胞的永生的因子。例如，可以列举包括TERT基因的基因产物的因子，与包括选自于下述基因中的1种以上的基因的基因产物的因子的组合：SV40大T抗原、HPV16 E6、HPV16 E7和Bmi1。TERT是DNA复制时用于维持染色体末端端粒结构所必需的，在人中的干细胞和肿瘤细胞中表达，但是在许多体细胞中没有发现表达(I.Horikawa，等，Proc Natl Acad Sci USA.102，pp18437-442，2005)。据报道，SV40大T抗原、HPV16 E6、HPV16 E7或Bmi1通过与大T抗原组合，导致人体细胞的永生(S.Akimov等，Stem Cells，23，pp1423-1433，2005；P.Salmon等，Mol.Ther.，2，pp404-414，2000)。这些因子，尤其是在由人细胞诱导iPS细胞时极为有用。TERT和Bmi1基因的NCBI登录号如下所示。
表3
                                      小鼠          人
  TERT   端粒酶逆转录酶   NM_009354   NM_198253
  Bmi1   B淋巴瘤Mo-MLV插入区域1   NM_007552   NM_005180
而且，还可以组合选自于下述基因中的1种或2种以上的基因的基因产物：Fbx15、Nanog、ERas、ECAT15-2、Tcl1和β-连环素。出于重新编程的效率的观点，作为特别优选的方式，可以例举含有将Fbx15、Nanog、ERas、ECAT15-2、Tcl1和β-连环素的基因产物与上述4种基因产物组合的共计10种基因产物的核重新编程因子。有报道指出Fbx15(Y.Tokuzawa等，Mol Cell Biol.，23，pp2699-708，2003)、Nanog(K.Mitsui等，Cell，113，pp631-42，2003)、ERas(K.Takahashi，K.Mitsui，S.Yamanaka，Nature，423，pp541-5，2003)和ECAT15-2(A.Bortvin等，Development，130，pp1673-80，2003)为ES细胞特异性表达基因，Tcl1与Akt的活性化相关(A.Bortvin等，Development，130，pp1673-80，2003)、β-连环素为Wnt信号传递途径的重要构成因子，与多能性维持相关(N.Sato等，Nat.Med.，10，pp55-63，2004)。
而且，本发明的核重新编程因子还可以含有例如、选自于选自于由下述的基因构成的组中的1种以上的基因的基因产物：ECAT1、Esg1、Dnmt3L、ECAT8、Gdf3、Sox15、ECAT15-1、Fthl17、Sall4、Rex1、UTF1、Stella、Stat3和Grb2。ECAT1、Esg1、ECAT8、Gdf3和ECAT15-1为ES细胞特异性表达基因(K.Mitsui等，Cell，113，pp631-42，2003)、Dnmt3L是DNA甲基化酶相关因子，Sox15是在初期发生过程中表达编码转录因子的一组基因(M.Maruyama等，J Biol Chem.，280，pp24371-9，2005)。Fthl17编码铁蛋白重链多肽-样17(A.colLoriot，T.Boon，C.De Smet，Int J Cancer，105，pp371-6，2003)，Sall4编码在胚胎干细胞中高表达的锌指蛋白质(J.Kohlhase等，Cytogenet Genome Res.，98，pp274-7，2002)、Rex1编码存在于Oct3/4下游的转录因子(E.Ben-Shushan，J.R.Thompson，L.J.Gudas，Y.Bergman，Mol Cell Biol.，18，pp1866-78，1998)。有报道指出UTF1是位于Oct3/4下游的转录辅助因子，一旦抑制它就抑制ES细胞的增殖(A.Okuda等，EMBO J.，17，pp2019-32，1998)。Stat3是细胞增殖·分化的信号因子，通过Stat3的活性化，激起LIF的运作，对多能性维持起重要的作用(H.Niwa，T.Burdon，I.Chambers，A.Smith，Genes Dev.，12，pp2048-60，1998)。Grb2编码存在于细胞膜的各种成长因子受体和Ras/MAPK级联之间进行介导的蛋白质(A.M.Cheng等，Cell，95，pp 793-803，1998)。
不过，可以包含于本发明的核重新编程因子的基因产物不限于上述具体说明的基因的基因产物。本发明的核重新编程因子中，除了可以作为核重新编程因子起功能的其它基因产物之外，还可以包括1或2种以上的与分化、发生或增殖等相关的因子或具有其它生理活性的因子，当然这样的实施方式也应理解为包含于本发明的范围中。可以作为核重新编程因子起作用的其它基因产物，可以使用例如、只使Oct3/4、Klf4和c-Myc这3种基因中的1种或2种表达的体细胞，通过筛选可以诱导该细胞的核重新编程的基因产物进行鉴定。通过本发明提供了上述筛选方法作为新的核重新编程因子的筛选方法。
而且，包含于本发明的核重新编程因子的基因产物除了例如由上述基因产生的蛋白质自身之外，还可以是该蛋白质与其它的蛋白质或肽等的融合基因产物的形态。例如，还可以使用与绿色荧光蛋白质(GFP)的融合蛋白质或与组氨酸标签等肽的融合基因产物。而且，制备与来源于HIV病毒的TAT肽的融合蛋白质，通过使用该融合蛋白质，可以促进细胞膜对于核重新编程因子的细胞内摄取，可以回避基因导入等复杂的操作，只在培养基中添加融合蛋白质就可以诱导重新编程。这种融合基因产物的制备方法是本领域技术人员所熟知的，因此本领域技术人员根据目的，可以容易地设计适当的融合基因产物并进行制备。
使用本发明的核重新编程因子，使体细胞的核重新编程，可以获得诱导式多能性干细胞。本说明书中所谓“诱导式多能性干细胞”是具有接近于ES细胞的性质的细胞，更具体的是，包含一种未分化的且具有多能性和增殖能力的细胞，但该用语无论在何种意思中都不是限定性解释，需要最广义的解释。对于使用核重新编程因子制备诱导式多能性干细胞的方法，在国际公开WO2005/80598中已有说明(上述公报中使用了ES样细胞这样的用语)、诱导式多能性干细胞的分离方法也有具体的说明。因此，本领域技术人员通过参照上述出版物，可以使用本发明的核重新编程因子容易地制备诱导式多能性干细胞。
对使用本发明的核重新编程因子由体细胞制备诱导式多能性干细胞的方法没有特别的限定，如果在体细胞和诱导式多能性干细胞可以增殖的环境中核重新编程因子可以与体细胞接触，可以采用任意一种方法。例如，可以在培养基中添加包含于本发明的核重新编程因子中的基因产物，或还可以采用使用含有可以表达本发明的核重新编程因子的基因的载体将该基因导入体细胞中等方法。使用这种载体时，通过在载体中整合2种以上的基因，也可以使各个基因产物在体细胞中同时表达。在应当重新编程的体细胞中，包含于本发明的核重新编程因子中的基因产物中的1种或2种以上已经表达时，可以从本发明的核重新编程因子中除去该基因产物，这样的实施方式也应理解为包含于本发明的范围中。
使用本发明的核重新编程因子制备诱导式多能性干细胞时，对应当重新编程的体细胞的种类没有特别的限定，可以使用任意的体细胞。例如、除了胎儿期的体细胞之外，也可以使用成熟的体细胞。在疾病的治疗中使用诱导式多能性干细胞时，理想的是使用从患者中分离的体细胞，例如，可以使用与疾病相关的体细胞或与疾病治疗相关的体细胞等。对按照本发明的方法选择在培养基中出现的诱导式多能性干细胞的方法没有特别的限定，例如，可以适当采用使用药物抗性基因等作为标记基因，以药物抗性作为指标分离诱导式多能性干细胞等的公知的方法。可以维持ES细胞的未分化性和多能性的培养基或不能维持该性质的培养基在本领域中已知有多种，通过组合使用适当的培养基，可以有效分离诱导式多能性干细胞。通过利用对于ES细胞广泛使用的确认手段，本领域技术人员可以容易地确认分离的诱导式多能性干细胞的分化能力和增殖能力。
对用本发明的方法制备的诱导式多能性干细胞的用途没有特别的限定，可以在使用ES细胞进行的所有的试验·研究和使用ES细胞的疾病的治疗等中进行利用。例如，通过用视黄酸、EGF等增殖因子、或糖皮质激素等处理由本发明的方法获得的诱导式多能性干细胞，可以诱导所希望的分化细胞(例如神经细胞、心肌细胞、血细胞等)，通过将这样获得的分化细胞返回到患者中的自身细胞移植可实现干细胞疗法。然而，本发明的诱导式多能性干细胞的用途不限于上述的特定的方式。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明的范围不受下述实施例的限定。
例1：重新编程因子的选择
为了鉴定重新编程因子，需要容易地观察重新编程现象的实验系统。作为实验系统，利用在Fbx15基因座中敲入了βgeo(β半乳糖苷酶和新霉素抗性基因的融合基因)的小鼠。小鼠Fbx15基因是在ES细胞和初期胚等分化多能性细胞中特异性表达的基因。然而，在小鼠Fbx15基因中敲入了βgeo的、缺失Fbx15功能的同源变异小鼠中没有观察到包括分化多能性和发生在内的异常的表现型。在该小鼠中，βgeo受到Fbx15基因的增强子和启动子的表达控制。也就是，βgeo在分化的体细胞中不表达，对G418显示出敏感性。一方面，敲入了βgeo的同源变异ES细胞对极高浓度(12mg/ml以上)的G418显示出抗性。利用该现象，构建使体细胞的重新编程可视化的实验系统。
上述实验系统中，首先从敲入了βgeo的同源变异小鼠的胎儿(受精后13.5日)中分离成纤维细胞(Fbx15βgeo/βgeo的MEF)。由于MEF不表达Fbx15基因，因此也不表达βgeo，对G418显示出敏感性。另一方面，一旦该MEF与不进行基因操作的ES细胞(仍然呈现对G418的敏感性)相融合，MEF的核进行重新编程的结果是，表达βgeo而形成G418抗性。也就是，通过该实验系统，可以使重新编程现象可视化为G418抗性(国际公开WO 2005/80598)。使用上述实验系统进行重新编程因子的探索(图1)，选择出在ES细胞中显示特异性表达的基因、和提示在ES细胞的分化多能性维持中有重要作用的基因共计24种作为重新编程因子的候选物。这些基因示于下表4和表5中。而且，就#21的β-连环素和#22的c-Myc而言，使用了活性型的变异体(连环素：S33Y，c-Myc：T58A)。
表4
  编号   基因名 基因的说明
  1   ECAT1 ES细胞相关转录物1(ECAT1)
  2   ECAT2 发育多潜能性相关5(DPPA5)，ES细胞特异性基因1(ESG1)
  3   ECAT3 F-box蛋白质15(Fbx15)，
  4   ECAT4 同源框(homeobox)转录因子Nanog
  5   ECAT5 ES细胞表达的Ras(ERas)，
  6   ECAT7 DNA(胞嘧啶-5-)-甲基转移酶3-样(Dnmt31)，变异体(valiant)1
  7   ECAT8 ES细胞相关转录物8(ECAT8)
  8   ECAT9 生长分化因子3(Gdf3)，
  9   ECAT10 含有SRY-盒的基因15(Sox15)，
  10   ECAT15-1 发育多潜能性相关4(Dppa4)，变异体1
  11   ECAT15-2 发育多潜能性相关2(Dppa2)，
  12   Fthl17 铁蛋白，重链多肽-样17(Fthl17)，
  13   Sall4 sal-样4(果蝇)(Sall4)，转录物变异体a
表4(续)
  14   Oct3/4   POU域，类5，转录因子1(Pou5f1)，
  15   Sox2   含有SRY-盒的基因2(Sox2)，
  16   Rex1   锌指蛋白42(Zfp42)，
  17   Utf1   未分化的胚胎细胞转录因子1(Utf1)
  18   Tcl1   T-细胞淋巴瘤断点1(Tcl1)，
  19   Stella   发育多潜能性相关3(Dppa3)，
  20   Klf4   Kruppel-样因子4(gut)(Klf4)，
  21   β-Catenin   连环素(钙粘蛋白相关蛋白)，β1，88kDa(Ctnnb1)
  22   c-Myc   髓细胞增生癌基因(Myc)，
  23   Stat3   信号转导子和转录激活子3(Stat3)，转录物变异体1
  24   Grb2   生长因子受体结合蛋白2(Grb2)，
表5
                                                NCBI登录号
  编号   基因名  特征   小鼠   人
  1   ECAT1  ES细胞特异性表达基因   AB211060   AB211062
  2   ECAT2  ES细胞特异性表达基因   NM_025274   NM_001025290
  3   ECAT3  ES细胞特异性表达基因   NM_015798   NM_152676
  4 ECAT4  具有同源异型结构域(Homeodomain)的转录因子、分化多能性维持的必需因子 AB093574 NM_024865
表5(续)
  5 ECAT5   Ras家族蛋白质、ES细胞的增殖促进因子 NM_181548 NM_181532
  6 ECAT7   DNA甲基化酶相关因子，为印记(imprinting)所必需 NM_019448 NM_013369
  7 ECAT8   ES细胞特异性表达基因、具有Tudor域 AB211061 AB211063
  8 ECAT9   ES细胞特异性表达基因、属于TGFβ家族 NM_008108 NM_020634
  9 ECAT10   ES细胞特异性表达基因、SRY家族转录因子 NM_009235 NM_006942
  10   ECAT15-1   ES细胞特异性表达基因   NM_028610   NM_018189
  11   ECAT15-2   ES细胞特异性表达基因   NM_028615   NM_138815
  12 Fthl17   ES细胞特异性表达基因、与铁蛋白重链类似 NM_031261 NM_031894
  13 Sall4   ES细胞特异性表达基因、锌指蛋白质 NM_175303 NM_020436
  14 Oct3/4   POU家族转录因子、为多能性维持所必需 NM_013633 NM_002701
  15 Sox2   SRY家族转录因子、为多能性维持所必需 NM_011443 NM_003106
  16 Rex1   ES细胞特异性表达基因、锌指蛋白质 NM_009556 NM_174900
  17 Utf1   ES细胞中高表达的转录调节因子、促进ES细胞的增殖 NM_009482 NM_003577
表5(续)
  18 Tcl1   活性化AKT的癌基因。在ES细胞中高表达 NM_009337 NM_021966
  19 Stella ES细胞特异性表达基因 NM_139218 NM_199286
20 Klf4   在ES细胞中高表达。据报道具有癌抑制基因和癌基因这两者的作用 NM_010637 NM_004235
  21   β-catenin   由Wnt信号活性化的转录因子。据报道与多能性维持相关。 NM_007614 NM_001904
22 c-Myc   与细胞的增殖、分化相关的转录控制因子和癌基因。据报道与多能性维持相关 NM_010849 NM_002467
23 Stat3   经LIF信号活性化的转录因子。为小鼠ES细胞的多能性维持所必需 NM_213659 NM_139276
  24 Grb2   介导成长因子受体与Ras/MAPK级联的接头蛋白质。 NM_008163 NM_002086
在逆转录病毒载体pMX-gw中通过Gateway技术插入这些基因的cDNA。首先使24个基因一个一个地感染Fbx15βgeo/βgeo的MEF，然后，在ES细胞培养条件下进行G418选择。然而，G418抗性集落一个都没有获得。接着，使所有24个基因的逆转录病毒同时感染Fbx15βgeo/βgeo的MEF。在ES细胞培养条件下进行G418选择时，获得了多个药物抗性集落。分离这些集落继续培养。这些细胞可以长期培养，而且清楚地显示出与ES细胞类似的形态(图2)。图中，iPS细胞表示诱导式多能性干细胞(也称为ES样细胞、ES-like细胞、ESL细胞)，ES表示胚胎干细胞，MEF表示分化细胞(胎儿成纤维细胞)。
通过RT-PCR研究标记基因的表达，Nanog、Oct3/4等的未分化标记表达了(图3)。清楚了Nanog的表达接近于ES细胞，但Oct3/4的表达比ES细胞低。而且，通过亚硫酸盐测序法确认了DNA甲基化状态，清楚了Nanog基因和Fbx15基因在MEF中处于高甲基化状态，但在iPS细胞中被脱甲基化(图4)。印记(imprinting)基因-IGF2基因在MEF和iPS细胞这两者中约50％被甲基化。已知收集了Fbx15βgeo/βgeo的MEF，受精后13.5天的原始生殖细胞中失去印记记忆的IGF2基因几乎被完全脱甲基化，因此得出了iPS细胞不是来源于混入Fbx15βgeo/ βgeo的MEF中的原始生殖细胞的结论。根据以上结果，表示通过24种因子的组合，可以将分化细胞(MEF)重新编程诱导成接近于ES细胞的状态。
然后，对所有24种基因对于重新编程是否必需进行了研究。使每次除去1个基因的23个基因感染Fbx15βgeo/βgeo的MEF。其结果清楚了，对于10个基因，除去它们的时候，抑制集落的形成(图5：基因的编号对应于表4中所示的基因的编号，#3、#4、#5、#11、#14、#15、#18、#20、#21、和#22这10种基因)。使这10种基因同时感染Fbx15βgeo/ βgeo的MEF时，结果，与使24种基因同时感染时相比，显著更有效地获得了G418抗性集落。
进而，使这10个基因中每次除去1个基因的9个基因感染Fbx15βgeo/βgeo的MEF。其结果是，发现分别除去4种基因(#14、#15、#20、或#22)时，没形成G418抗性的iPS细胞集落(图6)。因此提示，10个基因中，这4种基因对于重新编程诱导来说起到了特别重要的作用。
例2：通过4种基因群的组合进行的重新编程诱导
对10种基因中提示有特别重要性的4个基因是否可以诱导体细胞的重新编程进行了研究。在Fbx15基因中敲入了βgeo的MEF的细胞中，使用上述10种基因的组合、上述4种基因的组合、上述4种中的仅3种基因的组合和上述4种中的仅两种基因的组合，将这些基因组合(gene set)通过逆转录病毒导入体细胞中。其结果是在导入了4种基因时获得了160个G418抗性集落。尽管该结果与导入10种基因时的结果(179个集落)几乎数量相同，但是导入4个基因时，集落比导入10个基因时要小。而且，传代培养这些集落时，呈现iPS细胞的形态的集落，在导入10个基因时，在12个克隆中有9个克隆，与之相对，在导入4个基因时，12个克隆中有7个克隆，存在某种程度减少的倾向。作为4个基因，无论是小鼠来源的基因还是人来源的基因中都获得了数目几乎相同的iPS细胞。
导入从上述4个基因中选择出的3个基因时，有个组合(#14、#15和#20)中获得了36个扁平的集落，但是即使传代培养也没有观察到iPS细胞。其它的组合(#14、#20、和#22)中获得了54个小集落。这些集落中，对较大的6个集落进行次传代培养时，所有6个克隆都获得了与ES细胞类似的细胞。然而，如果与ES细胞相比，认为细胞与细胞之间以及与培养皿的粘附弱。而且，细胞增殖的速度，与导入4个基因的情况相比要慢。而且，从4个基因中选择出3个基因的其它的2组组合中分别形成了各1个集落，但是即使传代培养也没有发现细胞的增殖。从4个基因中选择出的2个基因的组合(组合6)中，每一种情况连1个G418抗性集落都没有形成。以上结果示于图7。
而且，图10中，表示了通过RT-PCR确认ES细胞标记基因的表达的结果。方法的详细内容如下所示。从向Fbx15βgeo/βgeo的MEF中导入3个基因(Oct3/4、Klf4和c-Myc、表示为Sox2 minus)、4个基因(除3个基因之外还加上了Sox2，表示为4ECAT)、10个基因(除了4个基因之外还加上了表1的#3、#4、#5、#11、#18、#21，表示为10ECAT)所建立的iPS细胞、在有其Fbx15基因中敲入了βgeo的成体小鼠的尾部皮肤而建立的成纤维细胞中导入10个基因所建立的iPS细胞(表示为10ECAT皮肤成纤维细胞)、从小鼠ES细胞和没有导入基因的MEF细胞中纯化总RNA，通过DNaseI处理除去混入的基因组DNA。通过逆转录反应制备第一链cDNA，通过PCR研究ES细胞标记基因的表达。而且，对于Oct3/4、Nanog、ERas，使用不对来自导入的逆转录病毒，而只对来自内源性基因扩增转录产物的引物进行PCR。引物序列示于表6。
表6
  ECAT1   ECAT1-RT-S   TGT GGG GCC CTG AAA GGC GAG CTG AGA T
  ECAT1-RT-AS   ATG GGC CGC CAT ACG ACG ACG CTC AAC T
  Esg1   pH34-U38   GAA GTC TGG TTC CTT GGC AGG ATG
  pH34-L394   ACT CGA TAC ACT GGC CTA GC
  Nanog   6047-S1   CAG GTG TTT GAG GGT AGC TC
  6047-AS1   CGG TTC ATC ATG GTA CAG TC
  ERas   45328-S118   ACT GCC CCT CAT CAG ACT GCT ACT
  ERas-AS304   CAC TGC CTT GTA CTC GGG TAG CTG
  Gdf3   Gdf3-U253   GTT CCA ACC TGT GCC TCG CGT CTT
  GDF3 L16914   AGC GAG GCA TGG AGA GAG CGG AGC AG
  Fgf4   Fgf4-RT-S   CGT GGT GAG CAT CTT CGG AGT GG
  Fgf4-RT-AS   CCT TCT TGG TCC GCC CGT TCT TA
  Cripto   Cripto-S   ATG GAC GCA ACT GTG AAC ATG ATG TTC GCA
  Cripto-AS   CTT TGA GGT CCT GGT CCA TCA CGT GAC CAT
  Zfp296   Zfp296-S67   CCA TTA GGG GCC ATC ATC GCT TTC
  Zfp296-AS350   CAC TGC TCA CTG GAG GGG GCT TGC
  Dax1   Dax1-S1096   TGC TGC GGT CCA GGC CAT CAA GAG
  Dax1-AS1305   GGG CAC TGT TCA GTT CAG CGG ATC
  Oct3/4   Oct3/4-S9   TCT TTC CAC CAG GCC CCC GGC TC
  Oct3/4-AS210   TGC GGG CGG ACA TGG GGA GAT CC
  NAT1   NAT1 U283   ATT CTT CGT TGT CAA GCC GCC AAA GTG GAG
  NAT1 L476   AGT TGT TTG CTG CGG AGT TGT CAT CTC GTC
根据此图中所示的结果，清楚了导入3个基因时，ERas和Fgf4被有效诱导表达，但不引起多能性维持所必需的因子-Oct3/4与Nanog的诱导，或者即使引起也非常弱。另一方面，导入4个基因时，在检测的4个克隆中，存在有一个Oct3/4和Nanog被较强诱导的克隆(#7)。进而，在导入10个基因时，研究的5个克隆中，3个克隆中发现了Oct3/4和Nanog的强诱导。
根据这些结果清楚了，为了重新编程，至少3个基因的组合(#14、#20、和#22)是必需的，在含有这3种基因的4个基因群和10个基因群中随着基因的数目增加，重新编程的效率上升。
例3：重新编程的细胞的多分化能力的分析
为了评价建立的iPS细胞的分化多能性，将通过24个因子、10个因子和4个因子建立的iPS细胞移植到裸鼠的皮下。其结果是，在所有例子中均形成了与ES细胞同样大小的肿瘤。以组织学观察，肿块由多种细胞构成，确认有软骨组织、神经组织、肌肉组织、脂肪组织和肠道样组织(图8)，因此证明了iPS细胞的多能性。另一方面，一旦将由3个因子建立的细胞移植到裸鼠中就形成肿瘤，其只由组织学上未分化细胞形成。因而清楚了，为了诱导分化多能性，Sox家族是必需的。
例4：源于成体小鼠的尾部的成纤维细胞的重新编程
将用小鼠胎儿成纤维细胞(MEF)鉴定的4个因子导入来源在Fbx15基因中敲入βgeo且在全身表达绿色荧光蛋白质(GFP)的成体小鼠的尾部的成纤维细胞。然后，在饲养细胞上，在与ES细胞培养条件相同的条件下进行培养，通过G418进行选择。药物选择开始后约2周内获得了多个iPS细胞集落。一旦将这些细胞移植到裸鼠的皮下，就形成了三胚层系的各种组织构成的畸胎瘤。而且，将来源于成体皮肤成纤维细胞的iPS细胞移植到胚泡中，移植到假孕小鼠的子宫中，结果在受精后第13.5天的胚中发现GFP阳性细胞分布于全身(图9)。这表明iPS细胞具有多能性，对小鼠胚胎形成有作用。该结果表明鉴定的因子群不止对胎儿期的体细胞而且对成熟的小鼠的体细胞都具有诱导重新编程的能力。在成体皮肤来源的细胞中可以重新编程诱导这一点在实用性上极为重要。
例5
研究iPS细胞建立中细胞因子的影响。在饲养细胞(STO细胞)中导入碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)或干细胞因子(SCF)的表达载体(pMX逆转录病毒载体)，建立稳定表达这些细胞因子的细胞。在这些STO细胞上培养Fbx15βgeo/βgeo小鼠来源的MEF(50万个/100mm皿)，导入4个因子后，通过G418进行选择时，结果与在常规的STO细胞上的培养的情况相比，在产生bFGF(图11)、SCF(数据未显示)的STO细胞上的集落形成数提高20倍以上。而且，即使导入c-Myc以外的3个因子，在常规的STO细胞上没有形成iPS细胞集落，但是在产生bFGF(图11)、SCF(数据未显示)的STO细胞上发现集落的形成。根据这些结果，清楚了通过细胞因子的刺激，由MEF建立iPS细胞的效率提高，和可以通过使用细胞因子代替从c-Myc使核重新编程成为可能。
例6
Oct3/4、Klf4、c-Myc、和Sox2基因都存在家族基因(表1和2)。于是，研究通过家族基因代替4个基因是否可以建立iPS细胞。表7中公开了2次实验的汇总的结果。对于Sox家族而言，Sox1的G418抗性集落数和iPS细胞建立效率，均与Sox2的程度相同。Sox3的G418抗性集落数是Sox2的十分之一左右，但挑选的集落中的iPS细胞建立效率要比Sox2高。Sox15的G418抗性集落数和iPS细胞建立效率都比Sox2低。Sox17的G418抗性集落与Sox2程度相同，但是iPS细胞建立效率低。对于Klf家族而言，Klf2产生了比Klf4更少的G418抗性集落，iPS细胞的建立效率程度相同。对于Myc家族而言，首先确认了野生型的c-Myc与T58A变异体在G418抗性集落数、iPS细胞建立效率两方面的程度均相同。而且，N-Myc和L-Myc(都是野生型)，同时在这二者中的c-Myc和G418抗性集落数、iPS细胞建立效率的程度均相同。
表7
例7
用Fbx15-βgeo以外的报告因子研究是否可以建立iPS细胞。首先，分离中心部位含有Nanog基因的大肠杆菌人工染色体(BAC)，通过大肠杆菌内的重组，敲入GFP基因和嘌呤霉素抗性基因(图12A)。然后，在ES细胞中导入进行了相同的改良的BAC，确认了形成未分化状态特异的GFP阳性(数据未显示)。然后，通过移植到相同的ES细胞的小鼠胚泡中通过嵌合体小鼠制备转基因小鼠。在该小鼠中在胚泡的内部细胞块和受精后第13.5天胚的生殖腺中特异性发现了GFP阳性细胞(图12B)。从受精后13.5天胚(DBA、129和C57BL/6小鼠的杂种)中除去生殖腺，分离MEF。确认了用流式细胞仪分离的MEF为GFP阴性(图13)。通过逆转录病毒将4个因子导入于该MEF中，通过嘌呤霉素进行选择时，获得了多个抗性集落。其中只有约10～20％为GFP阳性。一旦传代培养GFP阳性集落，就呈现出类似于ES细胞的形态(图14)和增殖(图15)。而且如果观察基因表达，就会清楚相较于通过G418从Fbx15βgeo/βgeo的MEF中选择分离出的iPS细胞，其更接近于ES细胞的表达模式(图16)。一旦将该细胞移植于裸鼠中，根据形成畸胎瘤，确认了其为iPS细胞(图17)。而且，通过将经Nanog-GFP选择获得的iPS细胞移植到C57BL/6小鼠的胚泡中诞生了嵌合体小鼠(图18)。而且，通过使该嵌合体小鼠之间交配，确认了种系传递(图19)。在通过这种Nanog-GFP选择建立的更接近于ES细胞的iPS细胞中，来自于逆转录病毒的4个因子的表达几乎完全被沉默，这提示自我复制由于内源性的Oct3/4和Sox2而被维持。
例8
对10cm汇合的iPS细胞进行胰蛋白酶处理，悬浮于ES细胞用培养基中(悬浮后10～20分钟通过使STO细胞粘附于涂覆了明胶的皿，而将其除去)。在涂覆了HEMA(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)的大肠杆菌培养用皿中悬浮培养2×106的细胞4天，使之形成胚状体(EB)(1-4天)。EB形成的第4天(第4天)，将所有EB转移到10cm组织培养用皿中，用ES细胞用培养基培养24小时使之粘附。24小时后(第5天)，更换成含有ITS/纤连蛋白的培养基。培养7天(每两天进行培养基更换)、选择脑巢蛋白(nestin)阳性细胞(如果在无血清下培养，其它谱系的细胞会在一定程度死亡)(第5-12天)。然后进行A2B5阳性细胞的诱导。7天后(第12天)通过胰蛋白酶处理使细胞分散，除去残存的EB。将1×105个细胞接种于涂覆了聚-L-鸟氨酸/纤连蛋白的24孔板上，在含有N2/bFGF的培养基中培养四天(每两天更换一次培养基(第12-16天)。四天后(第16天)更换成含有N2/bFGF/EGF的培养基，培养四天(每两天更换一次培养基)(第16-20天)。四天后(第20天)更换成含有N2/bFGF/PDGF的培养基，培养四天(每两天更换一次培养基)(第20-24天)。这期间(第12-24天)，在细胞过度增加形成汇合的时候随时传代，接种1～2×105个细胞(数量由于传代时期而改变)。四天后(第24天)更换成N2/T3培养基，培养7天(第24-31天)，每两天更换一次培养基。第31天固定，免疫染色。其结果是，确认了由iPS细胞分化出βIII微管蛋白阳性的神经细胞、O4阳性的寡突胶质细胞、GFAP阳性的星形胶质细胞(图20)。
例9
为了由敲入了Fbx15-βgeo的小鼠以外的任意的小鼠体细胞建立iPS细胞，开发了不使用药物选择的建立方法。在10cm皿(STO饲养细胞上)中培养比以上的更少数量(1万、5万或10万个)的小鼠胎儿成纤维细胞(MEF)，通过逆转录病毒导入对照DNA或4个因子。在ES细胞培养基中进行2周培养(无G418选择)，在导入了对照DNA的皿中没有发现集落形成，但在导入了4个因子的皿中除了被认为是转化的扁平的集落，还形成了多个致密的集落(图21)。从这些中选择出24个集落，继续培养，发现了ES细胞样的形态。通过RT-PCR研究其基因表达，7个克隆中发现了ES细胞标记-Esg1的表达。而克隆4中发现了Nanog、ERas、GDF3、Oct3/4、Sox2等许多ES细胞标记的诱导，因此被认为其是iPS细胞(图22)。根据以上结果，表明iPS细胞建立中使用Fbx15-βgeo敲入等的药物选择不是必需的，由任意的小鼠来源的体细胞可以建立iPS细胞。提示出通过本技术可以由疾病模型小鼠的体细胞中建立iPS细胞的可能性。
例10
作为诱导iPS细胞的细胞，研究了成纤维细胞以外的细胞-肝细胞和胃粘膜细胞。通过灌流从Fbx15βgeo/βgeo小鼠的肝脏中分离出肝细胞。用逆转录病毒将4个因子施加给该肝细胞，通过G418进行选择，结果获得了多个iPS细胞集落。通过DNA微阵列对基因表达模式进行分析的结果是，清楚了肝脏来源的iPS细胞比皮肤成纤维细胞和胎儿成纤维细胞来源的iPS细胞更接近于ES细胞。同样，从胃粘膜细胞和肝细胞中也获得了iPS细胞。
例11
已知PD98059为MAP激酶的抑制剂，在许多分化细胞中抑制增殖，但在ES细胞中促进未分化状态维持和增殖。于是研究了iPS细胞建立中PD98059的效果。用逆转录病毒将4个因子施加到由具有Nanog-EGFP-IRES-Puro的选择标记的小鼠建立的MEF中，通过嘌呤霉素进行选择。不施加PD98059时，在获得的iPS细胞集落中，GFP阳性的比率为8％。另一方面，逆转录病毒感染的次日开始持续施加PD98059(终浓度25μM)的组中，所获得的集落中的45％为GFP阳性。这可被认为因为PD98059促进GFP阳性的更接近ES细胞的iPS细胞的增殖，也可能是PD98059抑制GFP阴性的iPS细胞和分化细胞的增殖。因此表明PD98059可以用于更接近于ES细胞的iPS细胞的建立和不使用药物选择的iPS细胞的建立中。
例12
通过核转染(Nucleofection)将小鼠Oct3/4基因启动子下游整合了红色荧光蛋白质基因和在PGK启动子下游整合了潮霉素抗性基因的质粒导入于用慢病毒使小鼠同向性病毒(ecotropic virus)受体-可溶性载体家族7(Slc7a1、NCBI登录号NM_007513)在胎儿来源的人皮肤成纤维细胞(HDF)中表达的细胞中。通过潮霉素进行选择，建立稳定表达株。用丝裂霉素处理800000个的细胞，接种在STO细胞上，次日通过逆转录病毒导入Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc(均来源于人)。挑选3周后获得的集落中的24个(图23左)，转移到接种了STO细胞的24-孔板上进行培养。将2周后逐渐增加的1个克隆传代到接种了STO细胞的6-孔板上进行培养，结果获得了在形态上类似于ES细胞的细胞(图23右)，提示其为iPS细胞。培养基通常使用小鼠ES细胞用培养基。
例13
将用慢病毒使Slc7a1(小鼠逆转录病毒受体)导入于人成体皮肤成纤维细胞(成体HDF)的细胞接种于800000个饲养细胞(丝裂霉素处理STO细胞)上，以以下组合，用逆转录病毒导入基因。
1.Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc、TERT、SV40大T抗原
2.Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc、TERT、HPV16 E6
3.Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc、TERT、HPV16 E7
4.Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc、TERT、HPV16 E6、HPV16 E7
5.Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc、TERT、Bmi1
(Oct3/4、Sox2，Klf4，c-Myc，TERT来源于人，Bmi1来源于小鼠)
在小鼠ES细胞的培养条件下，继续无药物筛选的培养，在导入了组合1的因子的皿中，在病毒感染8天后出现了被认为是iPS细胞的集落(图24)。在其它的组合(2至5)中，尽管没有组合1的情况明显，但出现了iPS细胞样的集落。当只导入4个因子时，也没有出现任何集落。
产业上应用的可能性
通过使用由本发明提供的核重新编程因子，不使用胚和ES细胞就可以简便且再现性强地诱导分化细胞核的重新编程，可以建立与ES细胞具有同样的分化和多能性和增殖能力的未分化细胞-诱导式多能性干细胞。
序列表
<110>京都大学
<120>核重新编程因子
<130>A61682M
<160>25
<210>1
<211>28
<212>DNA
<213>人工序列
<400>1
tgtggggccc tgaaaggcga gctgagat    28
<210>2
<211>28
<212>DNA
<213>人工序列
<400>2
atgggccgcc atacgacgac gctcaact    28
<210>3
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
<400>3
gaagtctggt tccttggcag gatg        24
<210>4
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<400>4
actcgataca ctggcctagc         20
<210>5
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<400>5
caggtgtttg agggtagctc         20
<210>6
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<400>6
cggttcatca tggtacagtc         20
<210>7
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
<400>7
actgcccctc atcagactgc tact    24
<210>8
<211>24
<212>DNA
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<400>8
cactgccttg tactcgggta gctg    24
<210>9
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
<400>9
gttccaacct gtgcctcgcg tctt    24
<210>10
<211>26
<212>DNA
<213>人工序列
<400>10
agcgaggcat ggagagagcg gagcag  26
<210>11
<211>23
<212>DNA
<213>人工序列
<400>11
cgtggtgagc atcttcggag tgg     23
<210>12
<211>23
<212>DNA
<213>人工序列
<400>12
ccttcttggt ccgcccgttc tta     23
<210>13
<211>30
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<400>13
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<210>14
<211>30
<212>DNA
<213>人工序列
<400>14
ctttgaggtc ctggtccatc acgtgaccat  30
<210>15
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
<400>15
ccattagggg ccatcatcgc tttc        24
<210>16
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
<400>16
cactgctcac tggagggggc ttgc        24
<210>17
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
<400>17
tgctgcggtc caggccatca agag        24
<210>18
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
<400>18
gggcactgtt cagttcagcg gatc        24
<210>19
<211>23
<212>DNA
<213>人工序列
<400>19
tctttccacc aggcccccgg ctc         23
<210>20
<211>23
<212>DNA
<213>人工序列
<400>20
tgcgggcgga catggggaga tcc         23
<210>21
<211>30
<212>DNA
<213>人工序列
<400>21
attcttcgtt gtcaagccgc caaagtggag  30
<210>22
<211>30
<212>DNA
<213>人工序列
<400>22
agttgtttgc tgcggagttg tcatctcgtc                                     30
<210>23
<211>2127
<212>DNA
<213>SV40 LT病毒(SV40 gp6)
<400>23
atggataaag ttttaaacag agaggaatct ttgcagctaa tggaccttct aggtcttgaa    60
aggagtgcct gggggaatat tcctctgatg agaaaggcat atttaaaaaa atgcaaggag   120
tttcatcctg ataaaggagg agatgaagaa aaaatgaaga aaatgaatac tctgtacaag   180
aaaatggaag atggagtaaa atatgctcat caacctgact ttggaggctt ctgggatgca   240
actgagattc caacctatgg aactgatgaa tgggagcagt ggtggaatgc ctttaatgag   300
gaaaacctgt tttgctcaga agaaatgcca tctagtgatg atgaggctac tgctgactct   360
caacattcta ctcctccaaa aaagaagaga aaggtagaag accccaagga ctttccttca   420
gaattgctaa gttttttgag tcatgctgtg tttagtaata gaactcttgc ttgctttgct   480
atttacacca caaaggaaaa agctgcactg ctatacaaga aaattatgga aaaatattct   540
gtaaccttta taagtaggca taacagttat aatcataaca tactgttttt tcttactcca   600
cacaggcata gagtgtctgc tattaataac tatgctcaaa aattgtgtac ctttagcttt   660
ttaatttgta aaggggttaa taaggaatat ttgatgtata gtgccttgac tagagatcca   720
ttttctgtta ttgaggaaag tttgccaggt gggttaaagg agcatgattt taatccagaa   780
gaagcagagg aaactaaaca agtgtcctgg aagcttgtaa cagagtatgc aatggaaaca   840
aaatgtgatg atgtgttgtt attgcttggg atgtacttgg aatttcagta cagttttgaa   900
atgtgtttaa aatgtattaa aaaagaacag cccagccact ataagtacca tgaaaagcat   960
tatgcaaatg ctgctatatt tgctgacagc aaaaaccaaa aaaccatatg ccaacaggct  1020
gttgatactg ttttagctaa aaagcgggtt gatagcctac aattaactag agaacaaatg  1080
ttaacaaaca gatttaatga tcttttggat aggatggata taatgtttgg ttctacaggc  1140
tctgctgaca tagaagaatg gatggctgga gttgcttggc tacactgttt gttgcccaaa  1200
atggattcag tggtgtatga ctttttaaaa tgcatggtgt acaacattcc taaaaaaaga  1260
tactggctgt ttaaaggacc aattgatagt ggtaaaacta cattagcagc tgctttgctt  1320
gaattatgtg gggggaaagc tttaaatgtt aatttgccct tggacaggct gaactttgag  1380
ctaggagtag ctattgacca gtttttagta gtttttgagg atgtaaaggg cactggaggg  1440
gagtccagag atttgccttc aggtcaggga attaataacc tggacaattt aagggattat  1500
ttggatggca gtgttaaggt aaacttagaa aagaaacacc taaataaaag aactcaaata  1560
tttccccctg gaatagtcac catgaatgag tacagtgtgc ctaaaacact gcaggccaga  1620
tttgtaaaac aaatagattt taggcccaaa gattatttaa agcattgcct ggaacgcagt  1680
gagtttttgt tagaaaagag aataattcaa agtggcattg ctttgcttct tatgttaatt  1740
tggtacagac ctgtggctga gtttgctcaa agtattcaga gcagaattgt ggagtggaaa  1800
gagagattgg acaaagagtt tagtttgtca gtgtatcaaa aaatgaagtt taatgtggct  1860
atgggaattg gagttttaga ttggctaaga aacagtgatg atgatgatga agacagccag  1920
gaaaatgctg ataaaaatga agatggtggg gagaagaaca tggaagactc agggcatgaa  1980
acaggcattg attcacagtc ccaaggctca tttcaggccc ctcagtcctc acagtctgtt  2040
catgatcata atcagccata ccacatttgt agaggtttta cttgctttaa aaaacctccc  2100
acacctcccc ctgaacctga aacataa                                      2127
<210>24
<211>456
<212>DNA
<213>HPV16 E6病毒
<400>24
atgtttcagg acccacagga gcgacccaga aagttaccac agttatgcac agagctgcaa    60
acaactatac atgatataat attagaatgt gtgtactgca agcaacagtt actgcgacgt   120
gaggtatatg actttgcttt tcgggattta tgcatagtat atagagatgg gaatccatat   180
gctgtatgtg ataaatgttt aaagttttat tctaaaatta gtgagtatag acattattgt  240
tatagtttgt atggaacaac attagaacag caatacaaca aaccgttgtg tgatttgtta  300
attaggtgta ttaactgtca aaagccactg tgtcctgaag aaaagcaaag acatctggac  360
aaaaagcaaa gattccataa tataaggggt cggtggaccg gtcgatgtat gtcttgttgc  420
agatcatcaa gaacacgtag agaaacccag ctgtaa                            456
<210>25
<211>297
<212>DNA
<213>HPV16 E7病毒
<400>25
atgcatggag atacacctac attgcatgaa tatatgttag atttgcaacc agagacaact   60
gatctctact gttatgagca attaaatgac agctcagagg aggaggatga aatagatggt  120
ccagctggac aagcagaacc ggacagagcc cattacaata ttgtaacctt ttgttgcaag  180
tgtgactcta cgcttcggtt gtgcgtacaa agcacacacg tagacattcg tactttggaa  240
gacctgttaa tgggcacact aggaattgtg tgccccatct gttctcagaa accataa     297

Claims (18)

1.一种体细胞的核重新编程因子，该因子含有下述3种基因：Oct家族基因、K1f家族基因和Myc家族基因的各基因的产物。
2.权利要求1中记载的因子，其含有下述3种基因：Oct3/4、K1f4和c-Myc的各基因的产物。
3.权利要求1或2中记载的因子，其还含有下述基因：Sox家族基因的基因产物。
4.权利要求3中记载的因子，其含有Sox2的基因产物。
5.权利要求1至4中任意一项中记载的因子，其含有细胞因子，该细胞因子和Myc家族基因的基因产物共同存在、或者代替Myc家族基因的基因产物。
6.权利要求5中记载的因子，所述细胞因子为bFGF和/或SCF。
7.权利要求1至6任意一项中记载的因子，其还含有下述的基因：TERT基因的基因产物。
8.权利要求1至7任意一项中记载的因子，其还含有选自于由下述的基因构成的组中的1种以上的基因的基因产物：SV40大T抗原、HPV16 E6、HPV16 E7和Bmil。
9.权利要求1至8任意一项中记载的因子，其还含有选自于由下述的基因构成的组中的1种以上的基因的基因产物：Fbx15、Nanog、ERas、ECAT15-2、Tc11和β-连环素。
10.权利要求1至9任意一项中记载的因子，其还含有选自于由下述的基因构成的组中的1种以上的基因的基因产物：ECAT1、Esg1、Dnmt3L、ECAT8、Gdf3、Sox15、ECAT15-1、Fth117、Sa114、Rex1、UTF1、Ste11a、Stat3、和Grb2。
11.通过体细胞的核重新编程制备诱导式多能性干细胞的方法，其包括使权利要求1至10任意一项中记载的核重新编程因子与该体细胞接触的步骤。
12.权利要求11中记载的方法，所述体细胞为人细胞。
13.由权利要求11或12中记载的方法获得的诱导式多能性干细胞。
14.通过诱导权利要求13中记载的诱导式多能性干细胞分化而得到的体细胞。
15.一种改善细胞的分化能力和/或增殖能力的方法，该方法包括使权利要求1至10任意一项中记载的核重新编程因子与细胞接触的步骤。
16.权利要求15中记载的方法，所述细胞为人细胞。
17.由权利要求15或16中记载的方法获得的细胞。
18.通过诱导权利要求17中记载的细胞分化而得到的体细胞。
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