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TWI533870B - 可作為ｓｇｌｔ抑制劑之化合物之製備方法 - Google Patents

可作為ｓｇｌｔ抑制劑之化合物之製備方法 Download PDF

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TWI533870B
TWI533870B TW097134683A TW97134683A TWI533870B TW I533870 B TWI533870 B TW I533870B TW 097134683 A TW097134683 A TW 097134683A TW 97134683 A TW97134683 A TW 97134683A TW I533870 B TWI533870 B TW I533870B
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齊茂倫
梅爾曼
史考特
魏爾斯
張普雷
野村純宏
本宮光彌
古賀雄一
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健生藥品公司
田邊三菱製藥股份有限公司
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Description

可作為SGLT抑制劑之化合物之製備方法 相關申請案之交互參照
本申請書係申請2007年9月10所申請的美國臨時申請案60/971,067及2008年1月3日所申請的美國臨時申請案61/018,822之利益，其全文係以引用的方式併入本文中。
本發明係關於製備對存在於腸道或腎臟的鈉依賴葡萄糖轉運體(SGLT)具有抑制活性之化合物之新穎方法。
飲食治療及運動治療對糖尿病之治療為必須的。當這些治療不足以控制病患的症狀時，又另外使用胰島素或口服抗糖尿病藥劑於糖尿病之治療。目前，已用作為抗糖尿病藥劑的有雙胍化合物、磺醯尿素化合物、胰島素抗性改善藥劑及α-葡萄糖苷酶抑制劑。然而，這些抗糖尿病藥劑具有各種的副作用。例如，雙胍化合物引起乳酸性酸中毒，磺醯尿素化合物引起顯著的低血糖，胰島素抗性改善藥劑引起水腫及心衰竭，而α-葡萄糖苷酶抑制劑引起腹脹及腹瀉。在此等情況下，係希望開發用於糖尿病治療而不具有此等副作用之新穎藥物。
最近，已有報告提出高血糖造成糖尿病之發生及漸進式損傷，亦即葡糖糖毒性理論。換言之，慢性高血糖導致胰島素分泌降低及進一步使胰島素敏感性下降，而使得血糖濃度增加，因此糖尿病係自行惡化[參照,Diabetologia,vol. 28,p. 119(1985);Diabetes Care,vol. 13,p. 610(1990),等]。
因此，藉由治療高血糖，前述的自行惡化循環被打斷，而使糖尿病得以預防或治療。
對於一治療高血糖之方法，係考量將過量的葡萄糖直接排至尿液中，而使得血糖濃度正常化。例如，藉由抑制存在於腎臟近灣管之鈉依賴葡萄糖轉運體，抑制腎臟的葡萄糖再吸收，藉此促進葡萄糖排入尿液，而使得血糖量降低。事實上，已證實，藉由持續的以皮下投予具有SGLT抑制活性之根皮苷(phlorizin)至糖尿病動物模型，可使血糖正常化且其血液葡萄糖量可長時間保持正常，而致使胰島素分泌及胰島素抗性改善[參照,Journal of Clinical Investigation,vol. 79,p. 1510(1987);ibid.,vol. 80,p. 1037(1987);ibid.,vol. 87,p. 561(1991)等]。
此外，藉由以SGLT抑制藥劑長時間治療糖尿病動物模型，在腎臟無遭受任何不良的影響或血液電解質不平衡下改善動物之胰島素分泌反應及胰島素敏感度，並因而得以預防糖尿病腎病變及糖尿病神經病變之發生和惡化[參照，Journal of Medicinal Chemistry,vol. 42,p. 5311(1999);British Journal of Pharmacology,vol. 132,p. 578(2001),Ueta,Ishihara,Matsumoto,Oku,Nawano,Fujita,Saito,Arakawa,Life Sci.,in press(2005),等]。
由以上，藉由降低糖尿病病患之血糖量，預期SGLT抑制劑可改善胰島素分泌及胰島素抗性及進一步預防糖尿病和糖尿病併發症之發生和惡化。
本發明係關於製備式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽或其前藥之方法
其中A環及B環為下列其中之一；
(1)A環為視需要經取代不飽和單環雜環，而B環為視需要經取代不飽和單環雜環、視需要經取代不飽和稠合雜雙環或視需要經取代苯環；或
(2)A環為視需要經取代苯環，而B環為視需要經取代不飽和單環雜環或視需要經取代不飽和稠合雜雙環，其中Y係與稠合雜雙環之雜環相連接；或
(3)A環為視需要經取代不飽和稠合雜環，其中糖基團X-(糖)及-Y-(B環)基團二者係在稠合雜雙環之相同的雜環上，而B環為視需要經取代不飽和單環雜環、視需要經取代不飽和稠合雜雙環或視需要經取代苯環；X　為碳原子；Y　為-(CH2 )n -；其中n為1或2；其限制條件為在A環中，X為不飽和鍵的一部分；包括
將式(V)化合物與式(VI-S)化合物在烷基鋰的存在下，於有機溶劑中，在從約0°C至約-78°C的溫度範圍下反應，產生對應的式(VII)化合物；
將式(VII)化合物與BF3 OEt2 在三烷基矽烷的存在下，於有機溶劑中反應，產生對應的式(VIII)化合物；
將式(VIII)化合物與乙酸酐或乙醯氯在有機鹼的存在下(純的或溶於有機溶劑)反應，產生對應的式(IX)化合物；及
將式(IX)化合物去保護，產生對應的式(I)化合物。
在一實施例中，本發明係關於製備式(I-S)化合物或其醫藥上可接受鹽之方法；
(亦稱為1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯)；包括
將式(V-S)化合物與式(VI-S)化合物在烷基鋰的存在下，於有機溶劑中，在從約0℃至約-78℃的溫度範圍下反應，產生對應的式(VII-S)化合物；
將式(VII-S)化合物與BF3 OEt2 在三烷基矽烷的存在下，於有機溶劑中反應，產生對應的式(VIII-S)化合物；
將式(VIII-S)化合物與乙酸酐或乙醯氯在有機鹼的存在下(純的或溶於有機溶劑)反應，產生對應的式(IX-S)化合物；及
將式(IX-S)化合物去保護，產生對應的式(I-S)化合物。
本發明進一步係關於式(I-S)化合物再結晶之方法。在本發明一實施例中，式(I-S)化合物係由乙酸乙酯和水之混合物中，使用庚烷作為反溶劑進行再結晶。
本發明進一步係關於式(I-S)化合物之結晶型
如文中所述，其可以X-光粉末繞射圖譜波峰來定性。在一實施例中，本發明係關於藉由將式(I-S)化合物由乙酸乙酯和水之混合物中再結晶及使用庚烷作為反溶劑所分離出之式(I-S)化合物結晶型。
在另一實施例中，本發明係關於製備式(I-K)化合物或其醫藥上可接受鹽之方法；
(亦稱為1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯)；包括
將式(V-K)化合物與式(VI-S)化合物在烷基鋰的存在下，於有機溶劑中，在從約0°C至約-78°C的溫度範圍下反應，產生對應的式(VII-K)化合物；
將式(VII-K)化合物去保護，產生對應的式(X-K)化合物；
將式(X-K)化合物與BF3 OEt2 在三烷基矽烷的存在下，於有機溶劑中反應，產生對應的式(VIII-K)化合物；
將式(VIII-K)化合物與乙酸酐或乙醯氯在有機鹼的存在下(純的或溶於有機溶劑)反應，產生對應的式(IX-K)化合物；及
將式(IX-K)化合物去保護，產生對應的式(I-K)化合物。
本發明進一步係關於式(I-K)化合物或其醫藥上可接受鹽之結晶型
；(亦稱為1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯)，如文中所述，可以其X-光粉末繞射圖譜波峰來定性。在一實施例中，本發明係關於製備及/或分離式(I-K)化合物結晶型之方法。
本發明進一步係關於根據文中描述的任何方法所製備之產物。
作為本發明例證的為包括醫藥上可接受載劑及根據文中描述的任何方法所製備的產物之醫藥組合物。本發明一例證為藉由將根據文中描述的任何方法所製備之產物與醫藥上可接受載劑混合所製造的醫藥組合物。以例證說明本發明的為製造醫藥組合物之方法，包括將根據文中描述的任何方法所製備之產物與醫藥上可接受載劑混合。
作為本發明例證的為包括醫藥上可接受載劑及如文中所述的式(I-S)化合物結晶型或式(I-K)化合物結晶型之醫藥組合物。本發明一例證為藉由將如文中所述的式(I-S)化合物之結晶型或式(I-K)化合物之結晶型與醫藥上可接受載劑混合所製造的醫藥組合物。以例證說明本發明的為製造醫藥組合物之方法，係包括將如文中所述的式(I-S)化合物之結晶型或式(I-K)化合物之結晶型與醫藥上可接受載劑混合。
作為本發明之示例的為使用治療上有效量之上述任何化合物、結晶型或醫藥組合物於製造治療由SGLT媒介的病症之醫藥品(包括治療或延遲糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、傷口癒合延遲、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、血液脂肪酸量升高、血液甘油量升高、高脂血症、肥胖、高三酸甘油酯血症、X症候群、糖尿病併發症、動脈硬化或高血壓之惡化或發生)。
另作為本發明之示例的為單獨使用治療上有效量之上述任何化合物、結晶型或醫藥組合物或與至少一抗糖尿病藥劑、治療糖尿病併發症藥劑、抗肥胖藥劑、抗高血壓藥劑、抗血小板藥劑、抗動脈硬化藥劑及/或降血脂藥劑組合用於製造治療第1型及第2型糖尿病之醫藥品。
本發明係關於製備式(I)化合物之方法
其中X、Y、A環及B環係如文中所定義。式(I)化合物對存在於哺乳動物類的腸子及腎臟中之鈉依賴葡萄糖轉運體展現抑制活性，並可用於治療糖尿病或糖尿病併發症，例如糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、肥胖及傷口癒合延遲。熟習本項技術者應能更了解，文中所述的任何化合物或結晶型，若需要，可與一或多種其他抗糖尿病藥劑、抗高血糖藥劑及/或治療其他疾病之藥製組合使用；且可於相同的劑型或分開的劑型或藉由注射來給藥。
PCT公開案WO 2005/012326揭示一種化合物，其為一鈉依賴葡萄糖轉運體(SGLT)之抑制劑，包括式(I-K)化合物亦稱為1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯，及式(I-S)化合物亦稱為1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯。PCT公開案WO 2005/012326進一步揭示該等化合物，包括式(I-K)化合物及式(I-S)化合物，於治療糖尿病、肥胖、糖尿病併發症及類似病症之用途。
本發明進一步係關於製備式(I-S)化合物或其醫藥上可接受鹽；及式(I-K)化合物或其醫藥上可接受鹽之方法。
本發明進一步係關於式(I-S)化合物之新穎的結晶型及式(I-K)化合物之新穎的結晶型，亦更詳細描述於本文中。本發明進一步係關於製備式(I-S)化合物結晶型及式(I-K)化合物結晶型之方法，亦更詳細描述於本文中。術語「鹵素原子 」或「鹵基 」係指氯、溴及氟，而氯及氟為較佳的。
術語「烷基基團 」係指具有1至12個碳原子之直鏈或支鏈飽和單價烴鏈。具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團為較佳的，而具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團為更佳的。其實例有甲基基團、乙基基團、丙基基團、異丙基基團、丁基基團、第三-丁基基團、異丁基基團、戊基基團、己基基團、異己基基團、庚基基團、4,4-二甲基戊基基團、辛基基團、2,2,4-三甲基戊基基團、壬基基團、癸基基團及其各種支鏈異構物。再者，若需要，烷基基團可視需要及獨立地經1至4個如下所列之取代基取代。
術語「伸烷基基團 」或「伸烷基 」係指具有1至12個碳原子之直鏈或支鏈二價飽和烴鏈。具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈伸烷基基團為較佳的，而具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈伸烷基基團為更佳的。其實例有伸甲基基團、伸乙基基團、伸丙基基團、三伸甲基基團等。若需要，該伸烷基基團可視需要以如上述所提「烷基基團」之相同方式經取代。當如上述定義之伸烷基基團與苯環的二個不同的碳原子相連接時，彼等與其相連接之碳原子共同形成一環狀五、六或七員碳環，且可視需要經一或多個下述定義之取代基取代。
術語「烯基基團 」係指具有2至12個碳原子及具有至少一個雙鍵之直鏈或支鏈單價烴鏈。較佳的烯基基團為具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈烯基基團，而具有2至4個碳原子之直鏈或支鏈烯基基團為更佳的。其實例有乙烯基團、2-丙烯基團、3-丁烯基團、2-丁烯基團、4-戊烯基團、3-戊烯基團、2-己烯基團、3-己烯基團、2-庚烯基團、3-庚烯基團、4-庚烯基團、3-辛烯基團、3-壬烯基團、4-癸烯基團、3-十一烯基團、4-十二烯基團、4,8,12-十四基三烯基團等。若需要，烯基基團可視需要及獨立地經1至4個如下所提之取代基取代。
術語「伸烯基基團 」係指具有2至12個碳原子及具有至少一個雙鍵之直鏈或支鏈二價烴鏈。具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈伸烯基基團為較佳的伸烯基基團，而具有2至4個碳原子之直鏈或支鏈伸烯基基團為更佳的。其實例有伸乙烯基基團、伸丙烯基基團、伸丁二烯基團等。若需要，伸烯基基團可視需要經1至4個如下所提之取代基取代。若需要，當如上述定義之伸烯基基團與苯環的二個不同的碳原子相連接時，彼等與其相連接之碳原子共同形成一環狀五、六或七員碳環(例如稠合苯環)，且可視需要經一或多個下列定義之取代基取代。
術語「炔基基團 」係指具有至少一個叁鍵之直鏈或支鏈單價烴鏈。較佳的炔基基團為具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈炔基基團，而具有2至4個碳原子之直鏈或支鏈炔基基團為更佳的。其實例有2-丙炔基基團、3-丁炔基基團、2-丁炔基基團、4-戊炔基基團、3-戊炔基基團、2-己炔基基團、3-己炔基基團、2-庚炔基基團、3-庚炔基基團、4-庚炔基基團、3-辛炔基基團、3-壬炔基基團、4-癸炔基基團、3-十一炔基基團、4-十二炔基基團等。若需要，炔基基團可視需要及獨立地經1至4個如下所提之取代基取代。
術語「環烷基基團 」係指具有3至12個碳原子之單環或雙環的單價飽和烴環，而具有3至7個碳原子之單環飽和烴基團為較佳的。其實例有單環烷基基團及雙環烷基基團，例如環丙基基團、環丁基基團、環戊基基團、環己基基團、環庚基基團、環辛基基團、環癸基團等。若需要，這些基團可視需要及獨立地經1至4個如下提之取代基取代。環烷基基團可視需要與飽和烴環或不飽和烴環縮合(若需要，該飽和烴環及不飽和烴環可視需要在環內含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2 )，且該縮合的飽和烴環及該縮合的不飽和烴環可視需要及獨立地經1至4個如下所提之取代基取代。
術語「亞環烷基基團 」係指具有3至12個碳原子之單環或雙環的二價飽和烴環，而具有3至6個碳原子之單環飽和烴基團為較佳的。其實例有單環亞烷基基團及雙環亞烷基基團，例如亞環丙基基團、亞環丁基基團、亞環戊基基團、亞環己基基團等。若需要，這些基團可視需要及獨立地經1至4個如下所提之取代基取代。此外，亞環烷基基團可視需要與飽和烴環或不飽和烴環縮合(若需要，該飽和烴環及不飽和烴環可視需要在環內含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2 )，且該縮合的飽和烴環及該縮合的不飽和烴環可視需要及獨立地經1至4個如下所提之取代基取代。
術語「環烯基基團 」係指具有4至12個碳原子及至少一個雙鍵之單環或雙環的單價不飽和烴環。較佳的環烯基基團為具有4至7個碳原子之單環不飽和烴基團。其實例有單環烯基基團，例如環戊烯基基團、環戊二烯基基團、環己烯基基團等。若需要，這些基團可視需要及獨立地經1至4個如下所提之取代基取代。此外，環烯基基團可視需要與飽和烴環或不飽和烴環縮合(若需要，該飽和烴環及不飽和烴環可視需要在環內含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2 )，且該縮合的飽和烴環及該縮合的不飽和烴環可視需要及獨立地經1至4個如下所提之取代基取代。
術語「環炔基基團 」係指具有6至12個碳原子及至少一個叁鍵之單環或雙環的單價不飽和烴環。較佳的環炔基基團為具有6至8個碳原子之單環不飽和烴基團。其實例有單環炔基基團，例如環辛炔基基團、環癸炔基基團。若需要，這些基團可視需要經1至4個如下所提之取代基取代。此外，環炔基基團可視需要及獨立地與飽和烴環或不飽和烴環縮合(若需要，該飽和烴環及不飽和烴環可視需要在環內含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2 )，且該縮合的飽和烴環或不飽和烴環可視需要及獨立地經1至4個如下所提之取代基取代。
術語「芳基基團 」係指具有6至10個碳原子之單環或雙環的單價芳香烴基團。其實例有苯基基團、萘基基團(包括1-萘基基團及2-萘基基團)。若需要，這些基團可視需要及獨立地經1至4個如下所提之取代基取代。此外，芳基基團可視需要與飽和烴環或不飽和烴環縮合(若需要，該飽和烴環及不飽和烴環可視需要在環內含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2 )，且該縮合的飽和烴環或不飽和烴環可視需要及獨立地經1至4個如下所提之取代基取代。
術語「不飽和單環雜環 」係指含有1-4個獨立地由氮原子、氧原子及硫原子中選出之雜原子之不飽和烴環，而較佳的為含有1-4個獨立地由氮原子、氧原子及硫原子選出之雜原子之4-至7-員飽和或不飽和烴環。其實例有吡啶、嘧啶、吡、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡坐、唑、異唑、4，5-二氫唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、三唑、四唑等。其中，較佳地可使用吡啶、嘧啶、吡、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、唑及噻唑。若需要，「不飽和單環雜環」可視需要及獨立地經1-4個如下所提之取代基取代。
術語「不飽和稠合雜雙環 」係指由與上述所提的不飽和單環雜環縮合之飽和或不飽和烴環所組成之烴環，其中該飽和烴環及該不飽和烴環，若需要，可視需要在環內含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2 。「不飽和稠合雜雙環」包括，例如苯并噻吩、吲哚、四氫苯并噻吩、苯并呋喃、異喹啉、噻吩并噻吩、噻吩并吡啶、喹啉、吲哚啉、異吲哚啉、苯并噻唑、苯并唑、吲唑、二氫異喹啉等。再者，「雜環」亦包括其可能的N-或S-氧化物。
術語「雜環基 」係指上述不飽和單環雜環或不飽和稠合雜環之單價基團，或上述不飽和單環雜環或不飽和稠合雜環之飽和型的單價基團。若需要，該雜環可視需要及獨立地經1至4個如下所提之取代基取代。
術語「烷醯基基團 」係指甲醯基基團及藉由將「烷基基團」與羰基基團鍵結所形成之基團。
術語「烷氧基基團 」係指藉由將「烷基基團」與氧原子鍵結所形成之基團。
用於上述各基團之取代基 包括，例如鹵素原子(氟、氯、溴)、硝基基團、氰基基團、酮基基團、羥基基團、巰基基團、羧基基團、磺酸基基團、烷基基團、烯基基團、炔基基團、環烷基基團、亞環烷基甲基基團、環烯基基團、環炔基基團、芳基基團、雜環基基團、烷氧基基團、烯基氧基基團、炔基氧基基團、環烷基氧基基團、環烯基氧基基團、環炔基氧基基團、芳基氧基基團、雜環基氧基基團、烷醯基基團、烯基羰基基團、炔基羰基基團、環烷基羰基基團、環烯基羰基基團、環炔基羰基基團、芳基羰基基團、雜環基羰基基團、烷氧基-羰基基團、烯基氧基-羰基基團、炔基氧基-羰基基團、環烷基氧基-羰基基團、環烯基-氧基-羰基基團、環-炔基-氧基羰基基團、芳基氧基羰基基團、雜環基氧基羰基基團、烷醯基氧基基團、烯基-羰基氧基基團、炔基-羰基氧基基團、環烷基-羰基氧基基團、環烯基羰基氧基基團、環炔基-羰基氧基基團、芳基羰基氧基基團、雜環基羰基氧基基團、烷基硫基基團、烯基-硫基基團、炔基硫基基團、環烷基硫基基團、環烯基-硫基基團、環炔基硫基基團、芳基硫基基團、雜環基硫基基團、胺基基團、單-或二-烷基-胺基基團、單-或二-烷醯基胺基基團、單-或二-烷氧基-羰基-胺基基團、單-或二-芳基羰基-胺基基團、烷基亞磺醯基胺基基團、烷基-磺醯基-胺基基團、芳基亞磺醯基胺基基團、芳基磺醯基胺基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基-胺甲醯基基團、單-或二-芳基胺甲醯基基團、烷基亞磺醯基基團、烯基-亞磺醯基基團、炔基亞磺醯基基團、環烷基-亞磺醯基基團、環烯基亞磺醯基基團、環炔基-亞磺醯基基團、芳基亞磺醯基基團、雜環基-亞磺醯基基團、烷基-磺醯基基團、烯基磺醯基基團、炔基磺醯基基團、環烷基磺醯基基團、環烯基-磺醯基基團、環炔基磺醯基基團、芳基-磺醯基基團及雜環基磺醯基基團。如上所提之各基團可視需要經這些取代基取代。
再者，術語例如鹵烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、鹵基烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團、鹵基苯基基團或鹵基雜環基基團係指烷基基團、低碳烷基基團、烷氧基基團、低碳烷氧基基團、苯基基團或雜環基基團(下文係稱為烷基基團等)分別經一或多個鹵素原子取代。較佳的為烷基基團等經1至7個鹵素原子取代，而更佳的為烷基基團等係經1至5個鹵素原子取代。同樣地，術語例如羥基烷基基團、羥基-低碳烷基基團、羥基烷氧基基團、羥基-低碳烷氧基基團及羥基苯基基團係指烷基基團等經一或多個羥基基團取代。較佳的為烷基基團等係經1至4個羥基基團取代，而更佳的為烷基基團等係經1至2個羥基基團取代。再者，術語，例如烷氧基烷基基團、低碳烷氧基烷基基團、烷氧基-低碳烷基基團、低碳烷氧基-低碳烷基基團、烷氧基烷氧基基團、低碳烷氧基烷氧基基團、烷氧基-低碳烷氧基基團、低碳烷氧基-低碳烷氧基基團、烷氧基苯基基團及低碳烷氧基苯基基團係指烷基基團等經一或多個烷氧基基團取代。較佳的為烷基基團等係經1至4個烷氧基基團取代，而更佳的烷基基團等係經1至2個烷氧基基團取代。
術語「芳基烷基 」及「芳基烷氧基 」單獨使用或作為另一基團之部分係指如上述之烷基及烷氧基基團具有芳基取代基。
除非另有定義，否則術語「低碳 」用於本說明書化學式之定義中係指具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈碳鏈。更佳地，其係指具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈碳鏈。
術語「前藥 」係指酯或碳酸鹽，其係以習用的方法將式I化合物之一或多個羥基基團與經烷基、烷氧基或芳基取代之醯化劑反應，產生乙酸鹽、三甲基乙酸鹽、甲基碳酸鹽、苯甲酸鹽等所形成。再者，前藥亦包括酯或醯胺，其同樣地係以習用的方法使用縮合劑將式I化合物之一或多個羥基基團與α-胺基酸或β-胺基酸等反應所形成。
式I化合物之醫藥上可接受鹽 包括，例如鹼金屬，如鋰、鈉、鉀等之鹽類；鋅或鋁之鹽類；有機鹼例如銨、膽鹼、二乙醇胺、離胺酸、乙二胺、第三丁基胺、第三辛基胺、叁(羥基甲基)胺基甲烷、N-甲基葡萄糖胺、三乙醇胺及脫氫樅胺(dehydroabietylamine)之鹽類；無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等之鹽類；有機酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、甲磺酸基、乙磺酸、苯磺酸等之鹽類；或酸性胺基酸例如天冬胺酸、麩胺酸等之鹽類。
本發明化合物亦包括立體異構物之混合物或各純的或實質上純的異構物。例如，本發明化合物在含有任一取代基之碳原子上可視需要具有一或多個不對稱中心。因此，式I化合物可以鏡像異構物或非對映異構物或其混合物之形式存在。當本發明化合物(I)含有一個雙鍵時，本發明化合物可以區域異構物形式存在(順式-化合物、反式-化合物)，而當本發明化合物含有不飽和鍵例如羰基時，則本發明化合物可以互變異構物的形式存在，且本發明化合物亦包括這些異構物或其混合物。外消旋混合物、鏡像異構物或非對映異構物形式的起始化合物可用於製備本發明化合物之方法中。當得到的本發明化合物為鏡像異構物或非對映異構物形式時，其可藉由習用的方法例如層析或部分結晶來分離。
此外，本發明化合物(I)包括其分子內鹽、水合物、溶劑化物或多晶形式。
本發明之視需要經取代不飽和單環雜環之實例包括可視需要經1-5個由下列組成之群中選出之取代基取代的不飽和單環雜環：鹵素原子、硝基基團、氰基基團、酮基基團、羥基1基團、巰基基團、羧基基團、磺酸基基團、烷基基團、烯基基團、炔基基團、環烷基基團、亞環烷基甲基基團、環烯基基團、環炔基基團、芳基基團、雜環基基團、烷氧基基團、烯基氧基基團、炔基氧基基團、環烷基氧基基團、環烯基氧基基團、環炔基氧基基團、芳基氧基基團、雜環基氧基基團、烷醯基基團、烯基羰基基團、炔基羰基基團、環烷基羰基基團、環烯基羰基基團、環炔基羰基基團、芳基羰基基團、雜環基羰基基團、烷氧基羰基基團、烯基氧基羰基基團、炔基氧基羰基基團、環烷基氧基羰基基團、環烯基氧基羰基基團、環炔基氧基羰基基團、芳基氧基羰基基團、雜環基氧基羰基基團、烷醯基氧基基團、烯基羰基氧基基團、炔基羰基氧基基團、環烷基羰基氧基基團、環烯基羰基氧基基團、環炔基羰基氧基基團、芳基羰基氧基基團、雜環基羰基氧基基團、烷基硫基基團、烯基硫基基團、炔基硫基基團、環烷基硫基基團、環烯基硫基基團、環炔基硫基基團、芳基硫基基團、雜環基硫基基團、胺基基團、單-或二-烷基胺基基團、單-或二-烷醯基胺基基團、單-或二-烷氧基羰基胺基基團、單-或二-芳基羰基胺基基團、烷基亞磺醯基胺基基團、烷基磺醯基胺基基團、芳基亞磺醯基胺基基團、芳基磺醯基胺基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、單-或二-芳基胺甲醯基基團、烷基亞磺醯基基團、烯基亞磺醯基基團、炔基亞磺醯基基團、環烷基亞磺醯基基團、環烯基亞磺醯基基團、環炔基亞磺醯基基團、芳基亞磺醯基基團、雜環基亞磺醯基基團、烷基磺醯基基團、烯基磺醯基基團、炔基磺醯基基團、環烷基磺醯基基團、環烯基磺醯基基團、環炔基磺醯基基團、芳基磺醯基基團及雜環基磺醯基基團，其中各取代基可視需要進一步經這些取代基取代。
本發明之視需要經取代不飽和稠合雜雙環之實例包括可視需要經1-5個由下列組成之群中選出之取代基取代的不飽和稠合雜雙環：鹵素原子、硝基基團、氰基基團、酮基基團、羥基基團、巰基基團、羧基基團、磺酸基基團、烷基基團、烯基基團、炔基基團、環烷基基團、亞環烷基-甲基基團、環烯基基團、環炔基基團、芳基基團、雜環基基團、烷氧基基團、烯基氧基基團、炔基氧基基團、環烷基氧基基團、環烯基氧基基團、環炔基氧基基團、芳基氧基基團、雜環基氧基基團、烷醯基基團、烯基羰基基團、炔基羰基基團、環烷基羰基基團、環烯基-羰基基團、環炔基羰基基團、芳基羰基基團、雜環基羰基基團、烷氧基羰基基團、烯基氧基羰基基團、炔基氧基-羰基基團、環烷基氧基羰基基團、環烯基氧基-羰基基團、環炔基氧基羰基基團、芳基氧基羰基基團、雜環基氧基羰基基團、烷醯基氧基基團、烯基羰基氧基基團、炔基羰基氧基基團、環-烷基羰基氧基基團、環烯基羰基氧基基團、環-炔基羰基氧基基團、芳基羰基氧基基團、雜環基-羰基氧基基團、烷基硫基基團、烯基硫基基團、炔基硫基基團、環烷基硫基基團、環烯基硫基基團、環炔基硫基基團、芳基硫基基團、雜環基硫基基團、胺基基團、單-或二-烷基胺基基團、單-或二-烷醯基-胺基基團、單-或二-烷氧基羰基胺基基團、單-或二-芳基羰基胺基基團、烷基亞磺醯基胺基基團、烷基-磺醯基胺基基團、芳基亞磺醯基胺基基團、芳基磺醯基胺基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、單-或二-芳基胺甲醯基基團、烷基亞磺醯基基團、烯基亞磺醯基基團、炔基亞磺醯基基團、環烷基亞磺醯基基團、環-烯基亞磺醯基基團、環炔基亞磺醯基基團、芳基亞磺醯基基團、雜環基亞磺醯基基團、烷基磺醯基基團、烯基磺醯基基團、炔基磺醯基基團、環烷基磺醯基基團、環-烯基磺醯基基團、環炔基磺醯基基團、芳基磺醯基基團及雜環基磺醯基基團，其中各取代基可視需要進一步經這些取代基取代。
本發明之視需要經取代苯環之實例包括可視需要經1-5個由下列組成之群中選出之取代基取代的苯環：鹵素原子、硝基基團、氰基基團、羥基基團、巰基基團、羧基基團、磺酸基基團、烷基基團、烯基基團、炔基基團、環烷基基團、亞環烷基甲基基團、環烯基基團、環炔基基團、芳基基團、雜環基基團、烷氧基基團、烯基氧基基團、炔基氧基基團、環烷基氧基基團、環烯基氧基基團、環炔基氧基基團、芳基氧基基團、雜環基氧基基團、烷醯基基團、烯基羰基基團、炔基羰基基團、環烷基羰基基團、環烯基羰基基團、環炔基羰基基團、芳基羰基基團、雜環基羰基基團、烷氧基羰基基團、烯基氧基羰基基團、炔基氧基羰基基團、環烷基氧基羰基基團、環烯基氧基羰基基團、環炔基氧基羰基基團、芳基氧基羰基基團、雜環基氧基羰基基團、烷醯基氧基基團、烯基羰基氧基基團、炔基羰基氧基基團、環烷基羰基氧基基團、環烯基羰基氧基基團、環炔基羰基氧基基團、芳基羰基氧基基團、雜環基羰基氧基基團、烷基硫基基團、烯基硫基基團、炔基硫基基團、環烷基硫基基團、環烯基硫基基團、環炔基硫基基團、芳基硫基基團、雜環基硫基基團、胺基基團、單-或二-烷基胺基基團、單-或二-烷醯基胺基基團、單-或二-烷氧基羰基胺基基團、單-或二-芳基羰基胺基基團、烷基亞磺醯基胺基基團、烷基磺醯基胺基基團、芳基亞磺醯基胺基基團、芳基磺醯基胺基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、單-或二-芳基胺甲醯基基團、烷基亞磺醯基基團、烯基亞磺醯基基團、炔基亞磺醯基基團、環烷基亞磺醯基基團、環烯基亞磺醯基基團、環炔基亞磺醯基基團、芳基亞磺醯基基團、雜環基亞磺醯基基團、烷基磺醯基基團、烯基磺醯基基團、炔基磺醯基基團、環烷基磺醯基基團、環烯基磺醯基基團、環炔基磺醯基基團、芳基磺醯基基團、雜環基磺醯基基團、伸烷基基團、伸烷基氧基基團、伸烷基二氧基基團及伸烯基基團，其中各取代基可視需要進一步經這些取代基取代。
再者，視需要經取代之苯環包括經伸烷基基團取代、與其相連接之碳原子共同形成一環狀碳環之苯環，及亦包括經伸烯基基團取代形成一環狀碳環之苯環，例如與其相連接之碳原子共同形成之稠合苯環。
視需要經取代不飽和單環雜環之較佳的實例包括可視需要經1-3個由下列組成之群中選出之取代基取代的不飽和單環雜環：鹵素原子、羥基基團、烷氧基基團、烷基基團、鹵基烷基基團、鹵基烷氧基基團、羥基烷基基團、烷氧基烷基基團、烷氧基烷氧基基團、烯基基團、炔基基團、環烷基基團、亞環烷基甲基基團、環烯基基團、環烷基氧基基團、芳基基團、芳基氧基基團、芳基烷氧基基團、氰基基團、硝基基團、胺基基團、單-或二-烷基胺基基團、烷醯基胺基基團、烷氧基羰基胺基基團、羧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、烷醯基基團、烷基磺醯基胺基基團、芳基磺醯基胺基基團、烷基亞磺醯基基團、烷基磺醯基基團、芳基磺醯基基團、雜環基基團及酮基基團。
視需要經取代不飽和稠合雜雙環之較佳的實例包括可視需要經1-3個由下列組成之群中選出之取代基取代的不飽和稠合雜雙環：鹵素原子、羥基基團、烷氧基基團、烷基基團、鹵基烷基基團、鹵基烷氧基基團、羥基烷基基團、烷氧基烷基基團、烷氧基烷氧基基團、烯基基團、炔基基團、環烷基基團、亞環烷基甲基基團、環烯基基團、環烷基氧基基團、芳基基團、芳基氧基基團、芳基烷氧基基團、氰基基團、硝基基團、胺基基團、單-或二-烷基胺基基團、烷醯基胺基基團、烷氧基羰基胺基基團、羧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、烷醯基基團、烷基磺醯基胺基基團、芳基磺醯基胺基基團、烷基亞磺醯基基團、烷基磺醯基基團、芳基磺醯基基團、雜環基基團及酮基基團。
視需要經取代苯環之較佳的實例包括可視需要經1-3個由下列組成之群中選出之取代基取代的苯環：鹵素原子、羥基基團、烷氧基基團、烷基基團、鹵基烷基基團、鹵基烷氧基基團、羥基烷基基團、烷氧基烷基基團、烷氧基烷氧基基團、烯基基團、炔基基團、環烷基基團、亞環烷基甲基基團、環烯基基團、環烷基氧基基團、芳基基團、芳基氧基基團、芳基烷氧基基團、氰基基團、硝基基團、胺基基團、單-或二-烷基胺基基團、烷醯基胺基基團、烷氧基羰基胺基基團、羧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、烷醯基基團、烷基磺醯基胺基基團、芳基磺醯基胺基基團、烷基亞磺醯基基團、烷基磺醯基基團、芳基磺醯基基團、雜環基基團、伸烷基基團、伸烷基氧基基團、伸烷基二氧基基團及伸烯基基團。
在本發明另一較佳的實施例中，該視需要經取代不飽和單環雜環為一可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代的不飽和單環雜環：鹵素原子、羥基基團、氰基基團、硝基基團、烷基基團、烯基基團、炔基基團、環烷基基團、亞環烷基甲基基團、烷氧基基團、烷醯基基團、烷基硫基基團、烷基磺醯基基團、烷基亞磺醯基基團、胺基基團、單-或二-烷基胺基基團、烷醯基胺基基團、烷氧基羰基胺基基團、胺磺醯基基團、-烷基胺磺醯基基團、羧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、烷基磺醯基胺基基團、苯基基團、苯氧基基團、苯基磺醯基胺基基團、苯基磺醯基基團、雜環基基團及酮基基團；該視需要經取代不飽和稠合雜雙環為一可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代的不飽和稠合雜雙環：鹵素原子、羥基基團、氰基基團、硝基基團、烷基基團、烯基基團、炔基基團、環烷基基團、亞環烷基甲基基團、烷氧基基團、烷基硫基基團、烷基磺醯基基團、烷基亞磺醯基基團、胺基基團、單-或二-烷基胺基基團、烷醯基胺基基團、烷氧基羰基胺基基團、胺磺醯基基團、單-或二-烷基-胺磺醯基基團、羧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、烷醯基基團、烷基磺醯基胺基基團、苯基基團、苯氧基基團、苯基磺醯基胺基基團、苯基磺醯基基團、雜環基基團及酮基基團；及該視需要經取代苯環為一可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代的苯環：鹵素原子、羥基基團、氰基基團、硝基基團、烷基基團、烯基基團、炔基基團、環烷基基團、亞環烷基甲基基團、烷氧基基團、烷醯基基團、烷基硫基基團、烷基磺醯基基團、烷基亞磺醯基基團、胺基基團、單-或二-烷基胺基基團、烷醯基胺基基團、烷氧基羰基胺基基團、胺磺醯基基團、單-或二-烷基胺磺醯基基團、羧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、烷基磺醯基胺基基團、苯基基團、苯氧基基團、苯基磺醯基胺基基團、苯基磺醯基基團、雜環基基團、伸烷基基團及伸烯基基團；其中在不飽和單環雜環、不飽和稠合雜雙環及苯環上之各上述取代基可進一步經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子、羥基基團、氰基基團、烷基基團、鹵基烷基基團、烷氧基基團、鹵基烷氧基基團、烷醯基基團、烷基硫基基團、烷基磺醯基基團、單-或二-烷基胺基基團、羧基基團、烷氧基羰基基團、苯基基團、伸烷基氧基基團、伸烷基二氧基基團、酮基基團、胺甲醯基基團及單-或二-烷基胺甲醯基基團。
在一較佳的實施例中，該視需要經取代不飽和單環雜環為一可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代的不飽和單環雜環：鹵素原子、氰基基團、烷基基團、烷氧基基團、烷醯基基團、單-或二-烷基胺基基團、烷醯基胺基基團、烷氧基羰基胺基基團、羧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、苯基基團、雜環基基團及酮基基團；該視需要經取代不飽和稠合雜雙環為一可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代的不飽和稠合雜雙環：鹵素原子、氰基基團、烷基基團、烷氧基基團、烷醯基基團、單-或二-烷基胺基基團、烷醯基胺基基團、烷氧基羰基胺基基團、羧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、苯基基團、雜環基基團及酮基基團；及該視需要經取代苯環為一可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代的苯環：鹵素原子、氰基基團、烷基基團、烷氧基基團、烷醯基基團、單-或二-烷基胺基基團、烷醯基胺基基團、烷氧基羰基胺基基團、羧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、苯基基團、雜環基基團、伸烷基基團及伸烯基基團；其中在不飽和單環雜環、不飽和稠合雜雙環及苯環上之各上述取代基可進一步經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子、氰基基團、烷基基團、鹵基烷基基團、烷氧基基團、鹵基烷氧基基團、烷醯基基團、單-或二-烷基胺基基團、羧基基團、羥基基團、苯基基團、伸烷基二氧基基團、伸烷基氧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團及單-或二-烷基胺甲醯基基團。
在另一較佳的實施例中，
(1)A環為不飽和單環雜環，可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子、羥基基團、氰基基團、硝基基團、烷基基團、烯基基團、炔基基團、環烷基基團、亞環烷基甲基基團、烷氧基基團、烷醯基基團、烷基硫基基團、烷基磺醯基基團、烷基亞磺醯基基團、胺基基團、單-或二-烷基胺基基團、胺磺醯基基團、單-或二-烷基胺磺醯基基團、羧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、烷基磺醯基胺基基團、苯基基團、苯氧基基團、苯基磺醯基胺基基團、苯基磺醯基基團、雜環基基團及酮基基團，及B環為不飽和單環雜環、不飽和稠合雜雙環或苯環，其各自可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子、羥基基團、氰基基團、硝基基團、烷基基團、烯基基團、炔基基團、環烷基基團、亞環烷基甲基基團、烷氧基基團、烷醯基基團、烷基硫基基團、烷基磺醯基基團、烷基亞磺醯基基團、胺基基團、單-或二-烷基胺基基團、胺磺醯基基團、單-或二-烷基胺磺醯基基團、羧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、烷基磺醯基胺基基團、苯基基團、苯氧基基團、苯基磺醯基胺基基團、苯基磺醯基基團、雜環基基團、伸烷基基團及伸烯基基團；
(2)A環為苯環，可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子、羥基基團、氰基基團、硝基基團、烷基基團、烯基基團、炔基基團、環烷基基團、亞環烷基甲基基團、烷氧基基團、烷醯基基團、烷基硫基基團、烷基磺醯基基團、烷基亞磺醯基基團、胺基基團、單-或二-烷基胺基基團、烷醯基胺基基團、胺磺醯基基團、單-或二-烷基胺磺醯基基團、羧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、烷基磺醯基胺基基團、苯基基團、苯氧基基團、苯基磺醯基胺基基團、苯基磺醯基基團、雜環基基團、伸烷基基團及伸烯基基團，及B環為不飽和單環雜環或不飽和稠合雜雙環，其各自可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子、羥基基團、氰基基團、硝基基團、烷基基團、烯基基團、炔基基團、環烷基基團、亞環烷基甲基基團、烷氧基基團、烷醯基基團、烷基硫基基團、烷基磺醯基基團、烷基亞磺醯基基團、胺基基團、單-或二-烷基胺基基團、胺磺醯基基團、單-或二-烷基胺磺醯基基團、羧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、烷基磺醯基胺基基團、苯基基團、苯氧基基團、苯基磺醯基胺基基團、苯基磺醯基基團、雜環基基團、伸烷基基團及酮基基團；或
(3)A環為不飽和稠合雜雙環，可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子、羥基基團、氰基基團、硝基基團、烷基基團、烯基基團、炔基基團、環烷基基團、亞環烷基甲基基團、烷氧基基團、烷醯基基團、烷基硫基基團、烷基磺醯基基團、烷基亞磺醯基基團、胺基基團、單-或二-烷基胺基基團、胺磺醯基基團、單-或二-烷基胺磺醯基基團、羧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、烷基磺醯基胺基基團、苯基基團、苯氧基基團、苯基磺醯基胺基基團、苯基磺醯基基團、雜環基基團及酮基基團，及B環為不飽和單環雜環、不飽和稠合雜雙環或苯環，其各自可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子、羥基基團、氰基基團、硝基基團、烷基基團、烯基基團、炔基基團、環烷基基團、亞環烷基甲基基團、烷氧基基團、烷醯基基團、烷基硫基基團、烷基磺醯基基團、烷基亞磺醯基基團、胺基基團、單-或二-烷基胺基基團、胺磺醯基基團、單-或二-烷基胺磺醯基基團、羧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、烷基磺醯基胺基基團、苯基基團、苯氧基基團、苯基磺醯基胺基基團、苯基磺醯基基團、雜環基基團、伸烷基基團及酮基基團；其中在A環及B環上之各上述取代基可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子、氧基基團、烷基基團、鹵基烷基基團、烷氧基基團、鹵基烷氧基基團、烷醯基基團、單-或二-烷基胺基基團、羧基基團、羥基基團、苯基基團、伸烷基二氧基基團、伸烷基氧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團及單-或二-烷基胺甲醯基基團。
在本發明一更佳的實施例中，A環及B環為
(1)A環為不飽和單環雜環，其可視需要經鹵素原子、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或酮基基團取代，而B環為(a)苯環，其可視需要經下列取代：鹵素原子；氰基基團；低碳烷基基團；鹵基-低碳烷基基團；低碳烷氧基基團；鹵基-低碳烷氧基基團；單-或二-低碳烷基胺基基團取代；視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或單-或二-低碳烷基胺基基團取代之苯基基團；或視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或單-或二-低碳烷基胺基基團取代之雜環基基團；(b)不飽和單環雜環，其可視需要經選自下列之基團取代：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團、單-或二-低碳烷基胺基基團、可視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或單-或二-低碳烷基胺基基團取代之苯基基團；及可視需要經選自下列之基團取代之雜環基基團：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或單-或二-低碳烷基胺基基團；或(c)不飽和稠合雜雙環其可視需要經選自下列之基團取代：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團、單-或二-低碳烷基胺基基團、可視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或單-或二-低碳烷基胺基基團取代之苯基基團；及可視需要經選自下列之基團取代之雜環基基團：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或單-或二-低碳烷基胺基基團；
(2)A環為苯環其可視需要經鹵素原子、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、苯基基團或低碳伸烯基基團取代，而B環為(a)不飽和單環雜環其可視需要經下列取代：鹵素原子；氰基基團；低碳烷基基團；鹵基-低碳烷基基團；苯基-低碳烷基基團；低碳烷氧基基團；鹵基-低碳烷氧基基團；單-或二-低碳烷基胺基基團；視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、單-或二-低碳烷基胺基基團或胺甲醯基基團取代之苯基基團；或視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、單-或二-低碳烷基胺基基團或胺甲醯基基團取代之雜環基基團；(b)不飽和稠合雜雙環，其可視需要經選自下列之基團取代：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、苯基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團、單-或二-低碳烷基胺基基團、可經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或單-或二-低碳烷基胺基基團取代之苯基基團；及可視需要經選自下列之基團取代之雜環基基團：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或單-或二-低碳烷基胺基基團；或
(3)A環為不飽和稠合雜雙環其可視需要經鹵素原子、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或酮基基團取代，而B環為(a)苯環其可視需要經選自下列之基團取代：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團、單-或二-低碳烷基胺基基團、可視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或單-或二-低碳烷基胺基基團取代之苯基基團；及可視需要經選自下列之基團取代之雜環基基團：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或單-或二-低碳烷基胺基基團；(b)不飽和單環雜環其可視需要經下列取代：鹵素原子；氰基基團；低碳烷基基團；鹵基-低碳烷基基團；低碳烷氧基基團；鹵基-低碳烷氧基基團；單-或二-低碳烷基胺基基團；視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或單-或二-低碳烷基胺基基團取代之苯基基團；或視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或單-或二-低碳烷基胺基基團取代之雜環基基團；或(c)不飽和稠合雜雙環其可視需要經選自下列之基團取代：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團、單-或二-低碳烷基胺基基團、可經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或單-或二-低碳烷基胺基基團取代之苯基基團；及可視需要經選自下列之基團取代之雜環基基團：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或單-或二-低碳烷基胺基基團。
在另一更佳的實施例中，Y為-CH2 -且係與A環的3-位置相連接，至於X係在1-位置，A環為苯環其係經1-3個由下列組成之群中選出之取代基取代：低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、鹵素原子、低碳烷氧基基團、苯基基團及低碳伸烯基基團，而B環為不飽和單環雜環或不飽和稠合雜雙環，其各自可經1-3個由下列組成之群中選出之取代基取代：低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、苯基-低碳烷基基團、鹵素原子、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團、苯基基團、鹵基苯基基團、氰基苯基基團、低碳烷基苯基基團、鹵基-低碳烷基苯基基團、低碳氧基苯基基團、鹵基-低碳烷氧基苯基基團、低碳伸烷基二氧基苯基基團、低碳伸烷基氧基苯基基團、單-或二-低碳烷基胺基苯基基團、胺甲醯基苯基基團、單-或二-低碳烷基胺甲醯基苯基基團、雜環基基團、鹵基雜環基基團、氰基雜環基基團、低碳烷基雜環基基團、低碳烷氧基雜環基基團、單-或二-低碳烷基胺基雜環基基團、胺甲醯基雜環基基團及單-或二-低碳烷基胺甲醯基基團。
在另一更佳的實施例中，Y為-CH2 -且係與A環的3-位置相連接，至於X係在1-位置，A環為不飽和單環雜環其可經1-3個由下列組成之群中選出之取代基取代：低碳烷基基團、鹵素原子、低碳烷氧基基團及酮基基團，而B環為苯環其可經1-3個由下列組成之群中選出之取代基取代：低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、鹵素原子、低碳烷氧基基團、、鹵基-低碳烷氧基基團、苯基基團、鹵基苯基基團、氰基苯基基團、低碳烷基苯基基團、鹵基-低碳烷基苯基基團、低碳烷氧基苯基基團、雜環基基團、鹵基雜環基基團、氰基雜環基基團、低碳烷基雜環基基團及低碳烷氧基雜環基基團。
再者，在另一較佳的實施例中，Y為-CH2 -且係與A環的3-位置相連接，至於X係在1-位置，A環為不飽和單環雜環其可經1-3個由下列組成之群中選出之取代基取代：低碳烷基基團、鹵素原子、低碳烷氧基基團及酮基基團，而B環為不飽和單環雜環或不飽和稠合雜雙環其各自可經1-3個由下列組成之群中選出之取代基取代：低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、鹵素原子、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團、苯基基團、鹵基苯基基團、氰基苯基基團、低碳烷基苯基基團、鹵基-低碳烷基苯基基團、低碳烷氧基苯基基團、鹵基-低碳烷氧基苯基基團、雜環基基團、鹵基雜環基基團、氰基雜環基基團、低碳烷基雜環基基團及低碳烷氧基雜環基基團。
在本發明更佳的實施例中，X為碳原子而Y為-CH2 -。再者，在另一更佳的實施例中，A環及B環為：
(1)A環為苯環其可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子、視需要經鹵素原子或低碳烷氧基基團取代之低碳烷基基團、視需要經鹵素原子或低碳烷氧基基團取代之低碳烷氧基基團、環烷基基團、環烷氧基基團、苯基基團及低碳伸烯基基團，及B為不飽和單環雜環或不飽和稠合雜雙環，其各自可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子；視需要經鹵素原子、低碳烷氧基基團或苯基基團取代之低碳烷基基團；視需要經鹵素原子或低碳烷氧基基團取代之低碳烷氧基基團；環烷基基團；環烷氧基基團；視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團或胺甲醯基基團取代之苯基基團；視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團或胺甲醯基基團取代之雜環基基團；及酮基基團，
(2)A環為不飽和單環雜環其可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子、視需要經低碳烷氧基基團取代之低碳烷基基團、視需要經鹵素原子或低碳烷氧基基團取代之低碳烷氧基基團、環烷基基團、環烷氧基基團及酮基基團，及B環為苯環其可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子；視需要經鹵素原子、低碳烷氧基基團或苯基基團取代之低碳烷基基團；視需要經鹵素原子或低碳烷氧基基團取代之低碳烷氧基基團；環烷基基團；環烷氧基基團；視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或鹵基-低碳烷氧基基團取代之苯基基團；視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或鹵基-低碳烷氧基基團取代之雜環基基團；低碳伸烷基基團，
(3)A環為不飽和單環雜環其可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子、視需要經鹵素原子或低碳烷氧基基團取代之低碳烷基基團、視需要經鹵素原子或低碳烷氧基基團取代之低碳烷氧基基團、環烷基基團、環烷氧基基團及酮基基團，B環為不飽和單環雜環或不飽和稠合雜雙環其各自可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子；視需要經鹵素原子、低碳烷氧基基團或苯基基團取代之低碳烷基基團；視需要經鹵素原子或低碳烷氧基基團取代之低碳烷氧基基團；環烷基基團；環烷氧基基團；視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或鹵基-低碳烷氧基基團取代之苯基基團；視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或鹵基-低碳烷氧基基團取代之雜環基基團；及酮基基團；
(4)A環為不飽和稠合雜雙環其可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子、視需要經低碳烷氧基基團取代之低碳烷基基團、視需要經鹵素原子或低碳烷氧基基團取代之低碳烷氧基基團、環烷基基團、環烷氧基基團及酮基基團，B環為苯環其可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子；視需要經鹵素原子、低碳烷氧基基團或苯基基團取代之低碳烷基基團；視需要經鹵素原子或低碳烷氧基基團取代之低碳烷氧基基團；環烷基基團；環烷氧基基團；視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或鹵基-低碳烷氧基基團取代之苯基基團；視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或鹵基-低碳烷氧基基團取代之雜環基基團；及低碳伸烷基基團，或
(5)A環為不飽和單環雜環其可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子、視需要經低碳烷氧基基團取代之低碳烷基基團、視需要經鹵素原子或低碳烷氧基基團取代之低碳烷氧基基團、環烷基基團、環烷氧基基團及酮基基團，B環為不飽和單環雜環或不飽和稠合雜雙環，其各自可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子；視需要經鹵素原子、低碳烷氧基基團或苯基基團取代之低碳烷基基團；視需要經鹵素原子或低碳烷氧基基團取代之低碳烷氧基基團；環烷基基團；環烷氧基基團；視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或鹵基-低碳烷氧基基團取代之苯基基團；視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或鹵基-低碳烷氧基基團取代之雜環基基團；及酮基基團。
在本發明另一較佳的實施例中，Y係與A環的3-位置相連接，至於X係在1-位置，A環為苯環其可視需要經鹵素原子、視需要經鹵素原子取代之低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或苯基基團取代，而B環為不飽和單環雜環或不飽和稠合雜雙環其可視需要經1-3個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子；視需要經鹵素原子或苯基基團取代之低碳烷基基團；低碳烷氧基基團；視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團或低碳烷氧基基團取代之苯基基團；視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團或低碳烷氧基基團取代之雜環基基團；及酮基基團。
在本發明另一更佳的實施例中，Y係與A環的3-位置相連接，至於X係在1-位置，A環為不飽和單環雜環其可視需要經選自鹵素原子、低碳烷基基團及酮基基團之取代基取代，而B環為苯環其可視需要經由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子；視需要經鹵素原子或苯基基團取代之低碳烷基基團；低碳烷氧基基團；視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團或低碳烷氧基基團取代之苯基基團；視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團或低碳烷氧基基團取代之雜環基基團；及低碳伸烷基基團。
不飽和單環雜環之較佳的實例包括含有1或2個獨立地選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之5-或6-員不飽和雜環。更特而言之，較佳的有呋喃、噻吩、唑、異唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡、二氫異唑、二氫吡啶及噻唑。較佳的不飽和稠合雜雙環包括含有1至4個獨立地選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之9-或10-員不飽和稠合雜環。更特而言之，較佳的有吲哚啉、異吲哚啉、苯并噻唑、苯并唑、吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、苯并噻吩、苯并呋喃、噻吩并噻吩及二氫異喹啉。
在本發明一更佳的實施例中，A環為苯環其可視需要經由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團及苯基基團，而B環為由下列組成之群中選出之雜環：噻吩、呋喃、苯并呋喃、苯并噻吩及苯并噻唑，其中該雜環可視需要經由下列之群中選出之取代基取代：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、苯基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團、苯基基團、鹵基苯基基團、低碳烷基苯基基團、低碳烷氧基苯基基團、噻吩基基團、鹵基噻吩基基團、吡啶基基團、鹵基吡啶基基團及噻唑基基團。
又，在另一較佳的實施例中，Y為-CH2 -，A環為由下列組成之群中選出之不飽和單環雜環或不飽和稠合雜雙環：噻吩、二氫異喹啉、二氫異唑、三唑、吡唑、二氫吡啶、二氫吲哚、吲哚、吲唑、吡啶、嘧啶、吡、喹啉及吲哚啉，其中該雜環可視需要經由下列之群中選出之取代基取代：鹵素原子、低碳烷基基團及酮基基團，而B環為苯環其可視需要經由下列之群中選出之取代基取代：鹵素原子、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團及鹵基-低碳烷氧基基團。
在本發明另一較佳的實施例中，A環為苯環其可經鹵素原子或低碳烷基基團取代，而B環為噻吩基基團其可經苯基基團或雜環基基團取代，其中該苯基基團及雜環基基團係經1-3個選自鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團及鹵基-低碳烷氧基基團之取代基取代。
再者，在本發明另一方面，式1化合物之較佳的實例包括其中A環為下式之化合物
其中R1a 、R2a 、R3a 、R1b 、R2b 及R3b 各自獨立地為氫原子、鹵素原子、羥基基團、烷氧基基團、烷基基團、鹵基烷基基團、鹵基烷氧基基團、羥基烷基基團、烷氧基烷基基團、烷氧基烷氧基基團、烯基基團、炔基基團、環烷基基團、亞環烷基甲基基團、環烯基基團、環烷基氧基基團、苯基基團、苯基烷氧基基團、氰基基團、硝基基團、胺基基團、單-或二-烷基胺基基團、烷醯基胺基基團、羧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、烷醯基基團、烷基磺醯基胺基基團、苯基磺醯基胺基基團、烷基亞磺醯基基團、烷基磺醯基基團或苯基磺醯基基團，及B環為
其中R4a 及R5a 各自獨立地為氫原子；鹵素原子；羥基基團；烷氧基基團；烷基基團；鹵基烷基基團；鹵基烷氧基基團；羥基烷基基團；烷氧基烷基基團；苯基烷基基團；烷氧基烷氧基基團；羥基烷氧基基團；烯基基團；炔基基團；環烷基基團；亞環烷基甲基基團；環烯基基團；環烷基氧基基團；苯基氧基基團；苯基烷氧基基團；氰基基團；硝基基團；胺基基團；單-或二-烷基胺基基團；烷醯基胺基基團；羧基基團；烷氧基羰基基團；胺甲醯基基團；單-或二-烷基胺甲醯基基團；烷醯基基團；烷基磺醯基胺基基團；苯基磺醯基胺基基團；烷基亞磺醯基基團；烷基磺醯基基團；苯基磺醯基基團；視需要經鹵素原子、氰基基團、烷基基團、鹵基烷基基團、烷氧基基團、鹵基烷氧基基團、伸烷基二氧基基團、伸烷基氧基基團、單-或二-烷基胺基基團、胺甲醯基基團或單-或二-烷基胺甲醯基基團取代之苯基基團；或視需要經鹵素原子、氰基基團、烷基基團、鹵基烷基基團、烷氧基基團、鹵基烷氧基基團、胺甲醯基基團或單-或二-烷基胺甲醯基基團取代之雜環基基團，或R4a 及R5a 在其末端相互鍵結形成伸烷基基團；及R4b 、R5b 、R4c 及R5C 各自獨立地為氫原子；鹵素原子；羥基基團；烷氧基基團；烷基基團；鹵基烷基基團；鹵基烷氧基基團；羥基烷基基團；烷氧基烷基基團；苯基烷基基團；烷氧基烷氧基基團；羥基烷氧基基團；烯基基團；炔基基團；環烷基基團；亞環烷基甲基基團；環烯基基團；環烷基氧基基團；苯基氧基基團；苯基烷氧基基團；氰基基團；硝基基團；胺基基團；單-或二-烷基胺基基團；烷醯基胺基基團；羧基基團；烷氧基羰基基團；胺甲醯基基團；單-或二-烷基胺甲醯基基團；烷醯基基團；烷基磺醯基胺基基團；苯基磺醯基胺基基團；烷基亞磺醯基基團；烷基磺醯基基團；苯基磺醯基基團；視需要經鹵素原子、氰基基團、烷基基團、鹵基烷基基團、烷氧基基團、鹵基烷氧基基團、伸甲基二氧基基團、伸乙基氧基基團或單-或二-烷基胺基基團取代之苯基基團；或視需要經鹵素原子、氰基基團、烷基基團、鹵基烷基基團、烷氧基基團或鹵基烷氧基基團取代之雜環基基團。
更佳的化合物為其中R1a 、R2a 、R3a 、R1b 、R2b 及R3b 各自獨立地為氫原子、鹵素原子、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或苯基基團；R4a 及R5a 各自獨立地為氫原子；鹵素原子；低碳烷基基團；鹵基-低碳烷基基團；苯基-低碳烷基基團；視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團、伸甲基二氧基基團、伸乙基氧基基團、單-或二-低碳烷基胺基基團、胺甲醯基基團或單-或二-低碳烷基胺甲醯基基團取代之苯基基團；或視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、胺甲醯基基團或單-或二-低碳烷基胺甲醯基基團取代之雜環基基團，或R4a 及R5a 在其末端相互鍵結形成低碳伸烷基基團；及R4b 、R5b 、R4c 及R5C 各自獨立地為氫原子、鹵素原子、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或鹵基-低碳烷氧基基團。
另外較佳的為其中B環為下式之化合物
其中R4a 為視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團、伸甲基二氧基基團、伸乙基氧基基團、單-或二-低碳烷基胺基基團、胺甲醯基基團或單-或二-低碳烷基胺甲醯基基團取代之苯基基團；或視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、胺甲醯基基團或單-或二-低碳烷基胺甲醯基基團取代之雜環基基團，及R5a 為氫原子，或R4a 及R5a 在其末端相互鍵結形成低碳伸烷基基團。
另外更佳的化合物為其中A環為
其中R1a 為鹵素原子、低碳烷基基團或低碳烷氧基基團，且R2a 及R3a 為氫原子；而B環為
其中R4a 為苯基基團視需要經由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團、單-或二-低碳烷基胺基基團、胺甲醯基基團及單-或二-低碳烷基胺甲醯基基團；或視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、胺甲醯基基團或單-或二-低碳烷基胺甲醯基基團取代之雜環基基團，及R5 為氫原子，而Y為-CH2 -。
在更佳的實施例中，R4a 為視需要經鹵素原子、氰基基
團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或鹵基-低碳烷氧基基團取代之苯基基團；或視需要經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團或低碳烷氧基基團取代之雜環基基團。
在本發明另一較佳的實施例中，較佳的化合物可以下式IA來表示：
其中RA 為鹵素原子、低碳烷基基團或低碳烷氧基基團；RB 為視需要經1-3個選自下列之取代基取代之苯基基團：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團、伸甲基二氧基基團、伸乙基氧基基團、單-或二-低碳烷基胺基基團、胺甲醯基基團及單-或二-低碳烷基胺甲醯基基團；或視需要經1-3個選自下列之取代基取代之雜環基基團：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團、單-或二-低碳烷基胺基基團、胺甲醯基基團及低碳烷基胺甲醯基基團；且Rc為氫原子；或RB 及Rc 共同為可經鹵素原子、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或鹵基-低碳烷氧基基團取代之稠合苯環。
在一較佳的實施例中，RA 為鹵素原子或低碳烷基基
團，Rc 為氫原子，而RB 為經1-3個選自下列之取代基取代之苯基基團：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團、伸甲基二氧基基團、伸乙基氧基基團、單-或二-低碳烷基胺基基團、胺甲醯基基團及單-或二-低碳烷基胺甲醯基基團；或經1-3個由下列組成之群中選出之取代基取代之雜環基基團：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團、單-或二-低碳烷基胺基基團、胺甲醯基基團及單-或二-低碳烷基胺甲醯基基團。此等化合物之化學結構係以下式(IA')表示：
其中RA 為鹵素原子或低碳烷基基團，C環為經1-3個由下列組成之群中選出之取代基取代之苯基基團：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團、伸甲基二氧基基團、伸乙基二氧基基團、單-或二-低碳烷基胺基基團、胺甲醯基基團及單-或二-低碳烷基胺甲醯基基團；或經1-3個由下列組成之群中選出之取代基取代之雜環基基團：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團、單-或二-低碳烷基胺基基團、胺甲醯基基團及單-或二-低碳烷基胺甲醯基基團。
在一更佳的實施例中，C環為經1-3個由下列組成之群中選出之取代基取代之苯基基團：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團及單-或二-低碳烷基胺基基團；或經由下列組成之群中選出之取代基取代之雜環基基團：鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團及鹵基-低碳烷氧基基團。
其中，化合物中C環為經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或鹵基-低碳烷氧基基團取代之苯基基團；或經鹵素原子、氰基基團、低碳烷基基團或低碳烷氧基基團取代之雜環基基團者為較佳。
較佳的雜環基基團包括含有1或2個獨立地由氮原子、氧原子及硫原子組成之群中選出之雜原子的5-或6-員雜環基基團，或含有1至4個獨立地由氮原子、氧原子及硫原子組成之群中選出之雜原子的9-或10-員雜環基基團。特別是噻吩基基團、吡啶基基團、嘧啶基基團、吡基基團、吡唑基基團、噻唑基基團、喹啉基基團、四唑基基團及唑基基團為較佳的。
在另一較佳的實施例中，C環為經鹵素原子或氰基基團取代之苯基基團，或經鹵素原子取代之吡啶基基團。在本發明另一較佳的實施例中，較佳地化合物為其中A環為
其中R1a 為鹵素原子、低碳烷基基團或低碳烷氧基基團，且R2a 及R3a 為氫原子；而B環為
其中R4b 及R5b 各自獨立地為氫原子、鹵素原子、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團或鹵基-低碳烷氧基基團。
在本發明另一方面，式I化合物之較佳的實例包括以下式IB表示之化合物：
其中R8 、R9 及R10 各自獨立地為氫原子、鹵素原子、羥基基團、烷氧基基團、烷基基團、鹵基烷基基團、鹵基烷氧基基團、羥基烷基基團、烷氧基烷基基團、烷氧基烷氧基基團、烯基基團、炔基基團、環烷基基團、亞環烷基甲基基團、環烯基基團、環烷基氧基基團、芳基氧基基團、芳基烷氧基基團、氰基基團、硝基基團、胺基基團、單-或二-烷基胺基基團、烷基羰基胺基基團、羧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、烷醯基基團、烷基磺醯基胺基基團、芳基磺醯基胺基基團、烷基亞磺醯基基團、烷基磺醯基基團或芳基磺醯基基團；及以下式表示之基團：
其中R6a 及R7a 各自獨立地為氫原子、鹵素原子、羥基基團、烷氧基基團、烷基基團、鹵基烷基基團、鹵基烷氧基基團、羥基烷基基團、烷氧基烷基基團、烷氧基烷氧基基團、烯基基團、炔基基團、環烷基基團、亞環烷基甲基基團、環烯基基團、環烷基氧基基團、芳基氧基基團、芳基烷氧基基團、氰基基團、硝基基團、胺基基團、單-或二-烷基胺基基團、烷基羰基胺基基團、羧基基團、烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團、單-或二-烷基胺甲醯基基團、烷醯基基團、烷基磺醯基胺基基團、芳基磺醯基胺基基團、烷基亞磺醯基基團、烷基磺醯基基團或芳基磺醯基基團，而R6b 及R7b 各自獨立地為氫原子、鹵素原子、烷基基團、鹵基烷基基團或烷氧基基團。
以式IB表示之化合物中，更佳的化合物為其中R8 、R9 及R10 各自獨立地為氫原子、鹵素原子、低碳烷基基團、環烷基基團、羥基-低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、環烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團或低碳烷氧基-低碳烷氧基基團，及以下式表示之基團：
其中R6a 、R7a 各自獨立地為氫原子、鹵素原子、低碳烷基基團、環烷基基團、羥基-低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團、低碳烷氧基-低碳烷基基團、低碳烷氧基基團、環烷氧基基團、鹵基-低碳烷氧基基團或低碳烷氧基-低碳烷氧基基團或以下式表示之基團：
其中R6b 及R7b 各自獨立地為氫原子、鹵素原子、低碳烷基基團、鹵基-低碳烷基基團或低碳烷氧基基團。
在本發明另一方面，化合物I之較佳的實例包括以式IC表示之化合物：
其中B'環為視需要經取代之苯環、視需要經取代之不飽和單環雜環或視需要經取代之不飽和稠合雜雙環。
B'環之較佳的實例包括苯環及雜環，其二者可具有由下列組成之群中選出之取代基：鹵素原子；氰基基團；視需要經鹵素原子取代之低碳烷基基團；視需要經鹵素原子取代之低碳烷氧基基團；低碳烷醯基基團；單-或二-低碳烷基胺基基團；低碳烷氧基羰基基團；胺甲醯基基團；單-或二-低碳烷基胺甲醯基基團；視需要經選自下列取代基取代之苯基基團：鹵素原子、氰基基團、視需要經鹵素原子取代之低碳烷基基團、視需要經鹵素原子取代之低碳烷氧基基團、低碳烷醯基基團、單-或二-低碳烷基胺基基團、低碳烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團或單-或二-低碳烷基胺甲醯基基團；視需要經選自下列取代基取代之雜環基基團：鹵素原子、氰基基團、視需要經鹵素原子取代之低碳烷基基團、視需要經鹵素原子取代之低碳烷氧基基團、低碳烷醯基基團、單-或二-低碳烷基胺基基團、低碳烷氧基羰基基團、胺甲醯基基團或單-或二-低碳烷基胺甲醯基基團；伸烷基基團；及酮基基團。
B'環之更佳的實例包括可經由下列組成之群中選出之取代基取代之苯環：鹵素原子；氰基基團；視需要經鹵素原子取代之低碳烷基基團；視需要經鹵素原子取代之低碳烷氧基基團；單-或二-低碳烷基胺基基團；視需要經下列取代之苯基基團：鹵素原子、氰基基團、視需要經鹵素原子取代之低碳烷基基團、視需要經鹵素原子取代之低碳烷氧基基團；視需要經下列取代之雜環基基團：鹵素原子、氰基基團、視需要經鹵素原子取代之低碳烷基基團、視需要經鹵素原子取代之低碳烷氧基基團。
本發明較佳的化合物可選自下列之群：1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(6-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(5-噻唑基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4：氯-3-(5-苯基-2-噻吩基-甲基)苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(4-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(3-二氟甲基-苯基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氟-3-(5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基)苯；其醫藥上可接受鹽；及其前藥。
本發明特佳的化合物包括：1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-噻吩基甲基]苯，或其醫藥上可接受鹽或其前藥；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氰基-苯基)-2-噻吩基甲基]苯，或其醫藥上可接受鹽或其前藥；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟-苯基)-2-噻吩基甲基]苯，或其醫藥上可接受鹽或其前藥；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-噻吩基甲基]苯，或其醫藥上可接受鹽或其前藥；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯，或其醫藥上可接受鹽或其前藥；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯，或其醫藥上可接受鹽或其前藥；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯，或其醫藥上可接受鹽或其前藥；及1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氟-3-(5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基)苯，或其醫藥上可接受鹽或其前藥。
用於說明書，特別是流程及實例中之縮寫係如下：
BF3 OEt2 =三氟化硼合乙醚
DCE=二氯乙烷
DCM=二氯甲烷
DMAP=4-(N,N-二甲基胺基)吡啶
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
Et3 SiH=三乙基矽烷
IPA=異丙醇
MeOH=甲醇
MTBE=甲基-第三丁基醚
NMM=N-甲基-嗎啉
TEA=三乙胺
THE=四氫呋喃
一般而言，對於商業用途，產物最好係具有良好的操作品質。此外，對於商業用途，產物最好係以實質上純的及晶體形式所產生，以便於能調配符合實際的醫藥需求及規格。再者，對於商業級製備，產物最好應為快速可過濾性及容易乾燥之形式。最後，產物最好不需特定化的儲存條件而能長時間穩定。
除非另有註解，否則如文中所用之術語「分離形式」應指該化合物係以與帶有其他化合物之任何固體混合物、溶劑系統或生物環境分開之形式存在。在一實施例中，式(I)化合物、式(I-S)化合物、式(I-K)化合物、式(I-S)化合物之結晶型及/或式(I-K)化合物之結晶型係以分離的形式存在及/或製備。
除非另有註解，否則如文中所用之術語「實質上純的」應指在分離的化合物中雜質的莫耳百分比低於約5個莫耳百分比，較佳地低於約2個莫耳百分比，更佳地低於約0.5個莫耳百分比，最佳地低於約0.1個莫耳百分比。在一實施例中，式(I)化合物、式(I-S)化合物、式(I-K)化合物、式(I-S)化合物之結晶型及/或式(I-K)化合物之結晶型係以實質上存的形式存在及/或製備。
除非另有註解，否則如文中所用之術語「實質上無對應鹽形式」當用於描述式(I)化合物時應指在式(I)分離的鹼中對應鹽形式的莫耳百分比係低於約5個莫耳百分比，較佳地低於約2個莫耳百分比，更佳地低於約0.5個莫耳百分比，最佳地低於約0.1個莫耳百分比。在一實施例中，式(I)化合物、式(I-S)化合物、式(I-K)化合物、式(I-S)化合物之結晶型及/或式(I-K)化合物之結晶型係以實質上無對應鹽形式存在及/或製備。
在一實施例中，本發明係關於製備式(I)化合物之方法，其中該式(I)化合物為實質上純的。在另一實施例中，本發明係關於製備式(I-S)化合物之方法，其中該式(I-S)化合物為實質上純的。在另一實施例中，本發明係關於製備式(I-K)化合物之方法，其中該式(I-K)化合物為實質上純的。
在一實施例中，本發明係關於製備式(I)化合物之方法，其中該式(I)化合物為實質上無對應鹽形式。在另一實施例中，本發明係關於製備式(I-S)化合物之方法，其中該式(I-S)化合物為實質上無對應鹽形式。在另一實施例中，本發明係關於製備式(I-K)化合物之方法，其中該式(I-K)化合物為實質上無對應鹽形式。
如文中所用之術語「對象」係指已作為治療、觀察或實驗對象之動物，較佳地哺乳動物，最佳地人類。較佳地該對象已經歷及/或顯示至少一種與所欲治療及/或預防之疾病或病症的徵狀。
如文中所用之術語「治療上有效量」係指活性化合物或醫藥劑之量，在組織系統、動物或人類中引起研究人員、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求的生物或醫療反應(其包括減緩所欲治療的疾病或併症的徵狀)。
如文中所用之術語「組合物」係希望涵蓋包含特定量之特定成份之產品，以及直接或間接由特定量之特定成份之組合物所產生之任何產品。
本發明之式(I)化合物對鈉依賴葡萄糖轉運體具有優良的抑制活性及優良的降血糖效用。因此，本發明化合物可用於治療或延緩糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、傷口癒合延遲、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、血液脂肪酸量升高、血液甘油量升高、高脂血症、肥胖、高三酸甘油酯血症、X症候群、糖尿病併發症、動脈硬化或高血壓之惡化或發生。特言之，本發明之化合物可用於治療或預防糖尿病(第1型及第2型糖尿病等)、糖尿病併發症(例如糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變)或肥胖，或用於治療餐後高血糖症。
本發明之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽可以口服或非經腸給藥，並可以適合的醫藥製備物之形式來使用。口服給藥之適合的醫藥製備物，包括，例如固體製備物如錠劑、顆粒劑、膠囊、散劑等，或溶液製備物、懸浮液製備物或乳液製備物等。非經腸給藥之適合的醫藥製備物包括，例如栓劑；使用注射用蒸餾水、生理食鹽水或葡萄糖水溶液之注射製備物及靜脈點滴製備物；或吸入劑製備物。
本發明式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽之劑型可根據給藥路徑、體重、病患的症狀或所欲治療疾病之種類和嚴重度而不同，且其通常係在約0.01至300毫克/公斤/天之範圍內，或其內之任何範圍，較佳地在約0.1至50毫克/公斤/天之範圍內，或其內之任何範圍，較佳地約0.1至30毫克/公斤/天，或其內之任何範圍。
式I化合物，若需要，可與一或多種其他的抗糖尿病藥劑、一或多種治療糖尿病併發症之藥劑及/或一或多種治療其他疾病之藥劑組合使用。本發明化合物及這些其他藥劑可於相同的劑型給藥，或以分開的口服劑型或藉由注射來給藥。
其他的抗糖尿病藥劑包括，例如抗糖尿病或抗高血糖藥劑包括胰島素、胰島素分泌促進劑或胰島素敏化劑或其他具有與SGLT抑制作用不同的作用機制之抗糖尿病藥劑，及較佳地可使用1、2、3或4種之這些其他藥劑。其具體實例有雙胍化合物、磺醯尿素化合物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、PPARγ促進劑(例如噻唑啶二酮化合物)、PPARα/γ雙重促進劑、二肽基肽胜酶IV(DPP4)抑制劑、米格列奈(mitiglinide)化合物及/或那格列奈(nateglinide)化合物，及胰島素、類升糖素肽胜-1(GLP-1)、PTP1B抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、RXR調節劑及/或葡萄糖6-磷酸酶抑制劑。
用於治療其他疾病之藥劑包括，例如抗肥胖藥劑、抗高血壓藥劑、抗血小板藥劑、抗動脈硬化藥劑及/或降血脂藥劑。
若需要，式I之SGLT抑制劑可與治療糖尿病併發症之藥劑組合使用。這些藥劑包括，例如PKC抑制劑及/或ACE抑制劑。
這些藥劑之劑量可根據年齡、體重和病患症狀以及給藥路徑、劑型等而變。
這些醫藥組合物可經口投予哺乳類動物(包括人類、人猿、狗等)，例如以錠劑、膠囊、顆粒劑或散劑之劑型，或以注射製備物非經腸給藥，或鼻內給藥或皮膚滲透貼布之形式。
熟習本項技術者應了解，除非有特別指出，否則反應步驟係根據已知方法，在適合的條件下進行，得到所欲的產物。
適合的溶劑、鹼、反應溫度及其他反應參數及組份之實例係提供於文中伴隨之實施方式中。熟習本項技術者應了解，該等所列之實例並不希望(不應視為)在任何方面限制發表於下文所伴隨的申請專利範圍之本發明。
熟習本項技術者應進一步了解，在說明書及如文中所示之申請專利範圍中，其中試劑或試劑種類/型式(例如鹼、溶劑等)於方法中一個以上的步驟中敘述時，個別的試劑係獨立地針對各反應步驟所選出，且彼此可相同或不同。例如其中在方法的二個步驟中敘述一有機或無機鹼作為試劑，則該針對第一步驟所選出之有機或無機鹼可能與第二步驟之有機或無機鹼相同或不同。
為了提供更簡明的說明，文中所給的某些量的表示並沒有以術語「約」來限定。請了解，無論是否有明確地使用術語「約」，每個文中所給予的量係指實際的量，及其亦指能由本項技術之一般技術者合理推論之此給予值的近似值，包括基於此給予值的實驗及/或測量條件之近似值。
為了提供更簡明的說明，文中所給的某些量的表示係以從約X量至約Y量之範圍來敘述。請了解，當敘述一範圍時，此範圍並不限於所述之上限及下限，而應包括從約X量至約Y量之全部範圍，或其內的任何範圍。
除非另有註解，否則術語「氮保護基團」應指可與氮原子相連接以保護該氮原子避免參與反應且其可容易地由後續反應移除之基團。適合的氮保護基團包括(但不限於)式-C(O)O-R之胺甲酸酯基團，其中R為甲基、乙基、第三丁基、苯甲基、苯基乙基、CH2 =CHCH2 -及其類似物；式-C(O)-R'之醯胺-基團，其中R'為，例如甲基、苯基、三氟甲基及其類似物；式-SO2 -R"之N-磺醯基衍生物-基團，其中R"為，例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基色烷-6-基-、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯及其類似物。其他適合的氮保護基團可參見文獻例如T.W. Greene＆P.G.M. Wuts，有機合成之保護基團，John Wiley＆Sons,1991。
熟習本項技術者應了解，當本發明之反應步驟可在各種溶劑或溶劑系統中進行時，該反應步驟亦可在適合的溶劑或溶劑系統之混合物中進行。
當製備本發明化合物之方法產生立體異構物之混合物時，這些異構物可藉由習用的技術例如製備式層析來分離。化合物可製備成外消旋形式，或個別的鏡像異構物可藉由鏡像特異性合成或藉由鑑別解析(resolution)來製備。化合物可，例如藉由標準技術，例如藉由與光學活性的酸，如(-)-二-對-甲苯甲醯基-D-酒石酸及/或(+)-二-對-甲苯甲醯基-L-酒石酸形成鹽而形成非對映異構物對，接著部分結晶並產生游離鹼，來解析成其組份鏡像異構物。化合物亦可藉由形成非對映異構物的酯或醯胺，接著層析分離及移除對掌性輔助劑來解析。另外，化合物可使用對掌性HPLC管柱來解析。
在任何製備本發明化合物之方法中，其可能需要及/或希望保護任何相關分子上的敏感性或反應性基團。其可藉由習用的保護基團之方法來達成，例如有機化學之保護基團,ed.J.F.W.McOmie,P1enum Press,1973；及T.W.Greene ＆ P.G.M.Wuts，有機合成之保護基團，John Wiley ＆ Sons,1991中所描述之方法。保護基團可使用本項技術已知之方法在方便的後續階段移除。
熟習本項技術者應了解，在文中所述的任何方法中，式(I)化合物上之反應性取代基，例如羥基基團、酮基基團、羧基基團及其類似物，較佳地係根據已知之方法，在沿著合成路徑之適合的點加保護及隨後去保護。
本發明係關於，如下列流程1中所概述，製備式(I)化合物之方法。
因此，將適合經取代之式(V)化合物(一種已知化合物或由已知方法所製備之化合物)，與式(VI-S)化合物(一種已知化合物或由已知方法所製備之化合物)，其中式(VI-S)化合物較佳地係以範圍從約1.0至約2.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，更佳地係以範圍從約1.0至約1.25莫耳當量之量，或其內的任何範圍，最佳地約1.2莫耳當量存在；在烷基鋰例如三甲基矽烷基甲基鋰、基鋰(亦即2,4,6-三甲基苯基鋰)、三乙基矽烷基甲基鋰，較佳地三甲基矽烷基甲基鋰及其類似物之存在下，其中烷基鋰較佳地係以範圍從約2.0至約3.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，更佳地係以範圍從約2.0至約2.5莫耳當量之量，或其內的任何範圍，最佳地約2.0莫耳當量存在；於有機溶劑例如THF、己烷、戊烷、MTBE、二噁烷及其類似物中，較佳地THF；在從約0℃至約-78℃的溫度範圍內，或其內的任何範圍，較佳地在約-40℃反應；產生對應的式(VII)化合物。
較佳地，烷基鋰係加到式(V)化合物及式(VI-S)化合物之混合物中。
熟習本項技術者應了解式(V)化合物可選擇性與式(VI-S)化合物反應(如上述)，其中三甲基矽烷基(TMS)取代基係經一或多個經適當選擇的替代性矽烷基基團，例如三乙基矽烷基、苯基二甲基矽烷基及其類似物取代。
將式(VII)化合物與BF3 OEt2 在適當選擇的三烷基矽烷例如Et3 SiH及其類似物之存在下；其中該BF3 OEt2 較佳地係以範圍從約2.0至約10.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，更佳地係以範圍從約2.0至約6.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，最佳地約3.0莫耳當量存在；且其中該三烷基矽烷較佳地係以範圍從約2.0至約10.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，更佳地係以範圍從約2.0至約6.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，最佳地約3.0莫耳當量存在；較佳地其中BF3 OEt2 與三烷基矽烷之比例為約1：1；於有機溶劑，例如DCM、DCE、乙腈、甲苯及其類似物，或在該等有機溶劑之混合物中，較佳地在DCM中；較佳地在從約0℃至約-40℃的溫度範圍內，或其內的任何範圍，更佳地在約-30℃反應；產生對應的式(VIII)化合物。
熟習本項技術者應了解式(VII)化合物另可根據已知方法去保護(例如藉由與適當選擇的酸，如HCl及其類似物反應)，產生對應的式(X)化合物
然後將其與BF3 OEt2 在適當選擇的三烷基矽烷例如Et3 SiH及其類似物之存在下；其中該BF3 OEt2 較佳地係以範圍從約2.0至約10.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，更佳地係以範圍從約2.0至約6.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，最佳地約3.0莫耳當量存在；且其中該三烷基矽烷係以範圍從約2.0至約10.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，更佳地係以範圍從約2.0至約6.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，最佳地約3.0莫耳當量存在；較佳地其中BF3 OEt2 與三烷基矽烷之比例為約1：1；於有機溶劑，例如DCM、DCE、乙腈、甲苯及其類似物，或在該等有機溶劑之混合物中，較佳地在DCM中；較佳地在從約0℃至約-40℃的溫度範圍內，或其內的任何範圍，更佳地在約-30℃反應；產生對應的式(VIII)化合物。
將式(VIII)化合物與乙酸酐或乙醯氯，較佳地乙酸酐(一種已知化合物)；其中乙酸酐較佳地係以範圍從約4.0至約6.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，更佳地係以範圍從約4.5至約5.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，最佳地約5.0莫耳當量存在；在有機鹼例如N-甲基嗎啉(NMM)、TEA、吡啶及其類似物，較佳地NMM之存在下；其中有機鹼較佳地係以範圍從約3.0至約6.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，更佳地約5.0莫耳當量存在；視需要在催化劑例如DMAP及其類似物之存在下，較佳地在催化量之DMAP存在下；直接或於有機溶劑例如THF、乙腈及其類似物，較佳地THF中；較佳地在從約-10℃至約室溫的溫度範圍內，或其內的任何範圍，較佳地在從約0℃至約室溫的溫度範圍內反應；產生對應的式(IX)化合物。
式(IX)化合物較佳地係在溶劑中形成漿液或溶於溶劑中，更佳地為漿液；然後過濾，較佳地於升高的溫度下過濾，以移除雜質及/或副產物。
根據已知方法將式(IX)化合物去保護。例如，將式(IX)化合物與適當選擇的鹼例如LiOH、NaOH及其類似物，較佳地LiOH；其中該鹼較佳地係以範圍從約0.1至約1.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，更佳地係以範圍從約0.25至約0.5莫耳當量之量，或其內的任何範圍，最佳地約0.5莫耳當量存在(例如催化量)；在水、THE及甲醇混合物中，其中水、THE及甲醇比例較佳地為約1:2:3；較佳地在約室溫下反應；產生對應的式(I)化合物。
式(I)化合物較佳地係根據已知之方法分離及/或再結晶。
在一實施例中，本發明係關於，如下列流程2所概述，製備式(I-S)化合物之方法。
因此，將適合經取代之式(V-S)化合物(一種已知化合物或由已知方法所製備之化合物)，與式(VI-S)化合物(一種已知化合物或由已知方法所製備之化合物)；其中式(VI-S)化合物較佳地係以範圍從約1.0至約2.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，更佳地係以範圍從約1.0至約1.25莫耳當量之量，或其內的任何範圍，最佳地約1.2莫耳當量存在；在烷基鋰例如三甲基矽烷基甲基鋰、基鋰(亦即2,4,6-三甲基苯基鋰)、三乙基矽烷基甲基鋰，較佳地三甲基矽烷基甲基鋰及其類似物之存在下，其中烷基鋰較佳地係以範圍從約2.0至約3.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，更佳地係以範圍從約2.0至約2.5莫耳當量之量，或其內的任何範圍，最佳地約2.0莫耳當量存在；於有機溶劑例如THF、己烷、戊烷、MTBE、二噁烷及其類似物，較佳地THF中；在從約0℃至約-78℃的溫度範圍內，或其內的任何範圍，較佳地在約-40℃反應；產生對應的式(VII-S)化合物。
較佳地，烷基鋰係加到式(V-S)化合物及式(VI-S)化合物之混合物中。
熟習本項技術者應了解式(V-S)化合物可選擇性與式(VI-S)化合物反應(如上述)，其中三甲基矽烷基(TMS)取代基係經一或多個經適當選擇的替代性矽烷基基團，例如三乙基矽烷基、苯基二甲基矽烷基及其類似物取代。
將式(VII-S)化合物與BF3 OEt2 在適當選擇的三烷基矽烷例如Et3 SiH及其類似物之存在下；其中該BF3 OEt2 較佳地係以範圍從約2.0至約10.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，更佳地係以範圍從約2.0至約6.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，最佳地約3.0莫耳當量存在；且其中該三烷基矽烷較佳地係以範圍從約2.0至約10.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，更佳地係以範圍從約2.0至約6.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，最佳地約3.0莫耳當量存在；較佳地其中BF3 OEt2 與三烷基矽烷之比例為約1：1；於有機溶劑，例如DCM、DCE、乙腈、甲苯及其類似物，或在該等有機溶劑之混合物中，較佳地在DCM中；較佳地在從約0℃至約-40℃的溫度範圍內，或其內的任何範圍，更佳地在約-30℃反應；產生對應的式(VIII-S)化合物。
將式(VIII-S)化合物與乙酸酐或乙醯氯，較佳地乙酸酐(一種已知化合物)；其中乙酸酐較佳地係以範圍從約4.0至約6.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，更佳地係以範圍從約4.5至約5.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，最佳地約5.0莫耳當量存在；在有機鹼例如N-甲基嗎啉(NMM)、TEA、吡啶及其類似物，較佳地NMM之存在下；其中有機鹼較佳地係以範圍從約3.0至約6.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，更佳地約5.0莫耳當量存在；視需要在催化劑例如DMAP及其類似物之存在下，較佳地在催化量之DMAP存在下；直接或於有機溶劑例如THF、乙腈及其類似物，較佳地THF中；較佳地在從約-10℃至約室溫的溫度範圍內，或其內的任何範圍，較佳地在從約0℃至約室溫的溫度範圍內反應；產生對應的式(IX-S)化合物。
式(IX-S)化合物較佳地係在溶劑中形成漿液或溶於溶劑中，更佳地為漿液；然後過濾，較佳地於升高的溫度下，以移除雜質及/或副產物。較佳地式(IX-S)化合物之混合物係於有機溶劑例如甲醇、乙醇及其類似物形成漿液或溶解，較佳地為漿液，然後過濾，較佳地於升高的溫度下，以移除雜質及/或副產物。
根據已知方法將式(IX-S)化合物去保護。例如，將式(IX-S)化合物與適當選擇的鹼例如LiOH、NaOH及其類似物，較佳地LiOH；其中該鹼較佳地係以範圍從約0.1至約1.0莫耳當量之量，或其內的任何範圍，更佳地係以範圍從約0.25至約0.5莫耳當量之量，或其內的任何範圍，最佳地約0.5莫耳當量存在(例如催化量)；在水、THE及甲醇混合物中，其中水、THE及甲醇之比例較佳地約1：2：3；較佳地在約室溫下反應；產生對應的式(I-S)化合物。
式(I-S)化合物較佳地係再結晶。在一實施例中，式(I-S)化合物係根據下列方法再結晶：
步驟A：將式(I-S)化合物溶於有機溶劑例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇及其類似物中，較佳地乙酸乙酯；然後視需要過濾；
步驟B：將步驟A之混合物加熱到約25℃至約45℃的溫度範圍，較佳地從30至約35℃之溫度範圍；然後視需要過濾；
步驟C：於步驟B所製備的混合物中加入水，較佳地約1.0至約2.0莫耳當量，更佳地約1.5莫耳當量；
步驟D：於步驟C所製備的混合物中緩慢地加入庚烷(引發沉澱，亦即庚烷係作為反溶劑)，較佳地使最終體積之量：乙酸乙酯：庚烷之體積比係在從約1：1至約1.5：1之範圍，更佳地約1.2：1；
產生式(I-S)化合物之沉澱；較佳地此沉澱係以過濾分離及然後根據已知方法乾燥。
較佳地，在式(I-S)化合物之再結晶中，添加庚烷後以所欲的式(I-S)化合物多晶型作為該生成混合物之晶種。
本發明進一步係關於式(I-S)化合物之新穎的結晶型。本發明進一步係關於式(I-K)化合物之新穎的結晶型。
熟習本項技術者應了解，有數種用於定性結晶型之方法存在，且本發明不希望受限於所選之方法或用於本發明化合物定性之儀器。例如，有關x-光粉末繞射圖譜，實驗圖譜中繞射波峰強度可不同，如本項技術中所知的，主要係由於所製備的樣本中優先的方向(晶體之非隨機方向)。如此一來，本發明範圍必須考量光的變化特性，其已為熟習本項技術者所了解。
本發明進一步係關於式(I-S)化合物之結晶型
在一實施例中，本發明係關於根據文中所述之再結晶方法製備之式(I-S)化合物的結晶型。在另一實施例中，本發明係關於根據下列再結晶方法所製備之式(I-S)化合物的結晶型：
步驟A：將式(I-S)化合物溶於乙酸乙酯中，產生混合物A；然後視需要過濾混合物A；
步驟B：將混合物A加熱到約30℃至約35℃的溫度範圍，產生混合物B；然後視需要過濾混合物B；
步驟C：加入約1.5莫耳當量的水至混合物B中，產生混合物C；
步驟D：緩慢地將庚烷加入混合物C中，產生式(I-S)化合物之結晶型；
步驟E：以過濾及乾燥分離式(I-S)化合物之結晶型。
本發明進一步係關於式(I-K)化合物之新穎的結晶型。
使用日本東京Rigaku公司的X-光粉末繞射儀RINT-ULTIMA3，使用CuKα放射及下列設定來測量式(I-K)化合物結晶型的代表性樣本之X-光粉末繞射圖譜：(a)掃描速率：1.00度/分鐘；(b)目標：CuKα；(c)電壓：40kV；(d)電流：40mA；(e)掃描範圍：從3至40.0度；及(f)取樣寬度：0.0200度；如圖2所示。
使用飛利浦(Philips)X'Pert Pro MPD X-光粉末繞射儀，使用CuKα放射及下列設定來測量式(I-K)化合物結晶型的代表性樣本之X-光粉末繞射光譜：(a)掃描速率：0.207度/分鐘；(b)目標：CuKα ；(c)電壓：45kV；(d)電流：40mA；(e)偵測器：X'celerator；(f)掃描範圍：從3至35度(g)步距：0.0165度；及(h)每步之時間：10.16秒；如圖3所示。
於礦物油(如圖4所示)及亦於K-Br壓片(如圖5所示)測量式(I-K)化合物結晶型之代表性樣本的紅外線光譜。如本文下列圖4及圖5所示之化合物(I-K)結晶型的紅外線光譜，縱座標為以%表示之透射率，而橫座標為以cm-1 表示之波數。
式(I-K)化合物結晶型於礦物油中之傅立葉變換紅外線(FT-IR)光譜係以4cm-1 之解析度所記錄。IR光譜如圖4所示，代表4次掃描之總和。IR光譜顯示主要的特徵吸收帶在1492、1463、1377、268、1065及1023cm-1 ，與存在化合物(I-K)之功能基一致。
式(I-K)化合物結晶型於KBr壓片中之傅立葉變換IR光譜係以4cm-1 之解析度所記錄。IR光譜如圖5所示，代表64次掃描之總和。IR光譜顯示主要的特徵吸收帶在3431、3321、1493、1269、1065及1024cm-1 。
熱重分析係於式(I-K)化合物結晶型之代表性樣本上完成。熱重分析之方法學系如下進行：稱取7.35毫克的式(I-K)化合物結晶型並轉置於鋁製樣品架TG-8120(日本RIGAKU公司)。然後以5℃/分鐘之加熱速度，從周圍溫度至200℃的典型測量範圍，測定式(I-K)化合物結晶型之熱重(TG)熱曲線。式(I-K)化合物之結晶型在熱重分析中並無觀察到有水合物或溶劑化物形式存在。
本發明進一步係關於製備式(I-K)化合物之結晶型之方法，該方法包括形成式(I-K)化合物之溶液及由溶液中沉澱出結晶型。式(I-K)化合物之結晶型可從溶於適當溶劑之式(I-K)化合物的溶液來獲得。如熟習本項技術者應能了解的，有時候，某些雜質可能成為結晶抑制劑，而此等雜質需使用習知之方法來移除，例如矽膠管柱層析。然而，式(I-K)化合物之結晶型可由含些許雜質之式(I-K)化合物來獲得。
式(I-K)化合物之結晶型可從溶於適當選擇的溶劑之式(I-K)化合物的溶液來獲得。適當的溶劑之實例包括(但不限於)酮類(例如丙酮2-丁酮)、酯類(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯)、醇類(例如甲醇、乙醇、異丙醇)及這些溶劑之混合物。特言之，較佳的溶劑包括酯類，例如乙酸乙酯。在某些案例中，可將反溶劑加到式(I-K)化合物之溶液中。反溶劑之實例包括烷類(例如己烷、庚烷)、芳香烴(例如苯、甲苯)、醚類(例如乙醚、甲醚、異丙醚)及這些溶劑之混合物。
製備式(I-K)化合物結晶型之較佳的方法包括將粗的或非晶式(I-K)化合物(根據PCT公開案WO 2005/012326所述之製程製備)溶於溫熱的適當溶劑中(例如醚類)，然後，若需要加入反溶劑產生溶液，接著將生成的溶液冷卻及過濾。形成式(I-K)化合物結晶型之確實的條件可根據經驗決定。
熟習本項技術者應了解，式(I-K)化合物結晶型比對應的式(I-K)化合物非晶形式更容易分離，且進一步可於冷卻後從結晶媒劑中過濾，並清洗和乾燥。
本發明進一步係關於包含式(I-S)化合物結晶型或式(I-K)化合物結晶型及醫藥上可接受載劑之醫藥組合物。
本發明之式(I-S)化合物結晶型或式(I-K)化合物結晶型可進一步用作鈉依賴葡萄糖轉運體(SGLT2 )之抑制劑，並顯示優良的降血糖效用。在一實施例中，本發明之式(I-S)化合物結晶型或式(I-K)化合物結晶型可用於治療、預防或延遲糖尿病(第1型及第2型糖尿病等)、糖尿病併發症(例如糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變)、餐後高血糖症、傷口癒合延遲、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、血液脂肪酸量升高、血液甘油量升高、高脂血症、肥胖、高三酸甘油酯血症、X症候群、動脈硬化或高血壓之惡化或發生。
本發明進一步包括含有根據文中描述的任何方法所製備的化合物與醫藥上可接受載劑之醫藥組合物。含有一或多種文中描述的本發明化合物作為活性成份之醫藥組合物可藉由將該化合物或該等化合物與醫藥載劑根據習用的醫藥化合技術緊密的混合來製備。依照所欲的投藥路徑(例如口服、非經腸)，載劑可採廣泛的不同形式。因此，對於液體口服製備物例如懸浮液、酏劑及溶液而言，適合的載劑及添加劑包括水、甘油、油、醇、調味劑、防腐劑、安定劑、調色劑及其類似物；對於固體口服製備物例如散劑、膠囊及錠劑而言，適合的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、結著劑、崩解劑及其類似物。固體口服製備物亦可以例如糖之物質塗覆或包覆腸衣以便於調節主要的吸收位置。就非經腸給藥，載劑通常係包含無菌水，且可添加其他成份以增加溶解度或保存性。利用水性載劑以及適合的添加劑亦可製備可注射之懸浮液或溶液。
將作為活性成份之一或多種本發明化合物與醫藥載劑根據習用的醫藥化合技術緊密的混合，製備本發明之醫藥組合物，依照投藥所欲的製備物形式，例如口服或非經腸，例如肌肉內，載劑可採用廣泛的各種形式。在製備口服劑型之組合物，可使用任何常用的醫藥媒劑。因此，對於液體口服製備物例如懸浮液、酏劑及溶液而言，適合的載劑及添加劑包括水、甘油、油、醇、調味劑、防腐劑、調色劑及其類似物；對於固體口服製備物例如散劑、膠囊、長錠劑、凝膠錠及錠劑而言，適合的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、結著劑、崩解劑及其類似物。因為其給藥容易，錠劑及膠囊堪稱最有利之口服單位劑型，在此情況下，顯然係使用固體醫藥載劑。若需要，錠劑可以標準技術塗覆糖衣或腸衣。對於非經腸給藥，載劑通常係包含無菌水，例如就幫助溶解或就保存性之目的，可包括其他成份。亦可製備可注射之懸浮液，在此情況下可應用適當的液體載劑、懸浮劑及其類似物。本文之醫藥組合物，每劑量單位，例如錠劑、膠囊、散劑、注射液、栓劑、一茶匙量及其類似物，將含有傳遞如上述有效劑量所需之活性成份量。本文之醫藥組合物，每單位劑量單位，例如錠劑、膠囊、散劑、注射液、栓劑、一茶匙量及其類似物，可含有從約0.01-1000毫克或其內任何範圍，且可給予從約0.01-300毫克/公斤/天或其內任何範圍，較佳地係從約0.1-50毫克/公斤/天或其內任何範圍之劑量。然而，劑量可依照病患之需求、所欲治療症狀之嚴重度及所用的化合物而不同。可應用每日給藥或後周期給劑之用法。
較佳地，這些組合物為單位劑型，例如錠劑、片劑、膠囊、散劑、顆粒、無菌非經腸溶液或懸浮液、定量氣霧或液體噴霧、滴劑、安瓶劑、自動注射器裝置或栓劑；供口服、非經腸、鼻內、舌下或直腸給藥，或供吸入或吹入給藥。另外，組合物可以適合每星期一次或每月一次給藥之形式存在；例如活性化合物不溶性鹽例如癸酸鹽，可適於提供用於肌肉內注射之長效製備物。對於製備固體組合物例如錠劑，係將主要的活性成份與醫藥載劑例如習用的製錠成份如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠及其他醫藥載劑例如水混合，形成含有本發明活性劑或其醫藥上可接受鹽均質混合物之固體前調配組合物。當提及這些前調配組合物為均質時，其係指活性成份平均地分散於整個組合物，而使組合物可容易地細分成同等效用之劑型，例如錠劑、片劑及膠囊。然後將此固體前調配組合物細分成含從0.1至約1000毫克，特別是從約0.1至約500毫克的本發明活性成份之上述類型之單位劑型。新穎組合物之錠劑或藥丸可塗膜或另外化合以得到提供長效作用利益之劑型。例如，該錠劑或藥丸可包含一內劑量及一外劑量組份，外劑量組份為覆蓋在內劑量組份之殼層形式。此兩種組份可由腸衣層來分開，而腸衣在胃中能抵抗崩解及使得內組份能完整通過進入至十二指腸或延遲釋放。各種物質皆可用作此等腸衣層或膜衣，此等物質包括許多帶有例如蟲膠、乙醯醇及醋酸纖維物質之聚合酸。
其中可併入本發明活性劑用於口服或注射給藥之液體形式包括水性溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及帶有食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油之調味乳化液以及酏劑和類似的醫藥媒劑。適用於水性懸浮液之分散劑或懸浮劑包括合成及天然膠例如角叉菜膠、阿拉伯膠、藻膠、葡聚糖(dextran)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯酮或明膠。
本發明中所述的治療方法亦可使用包含任何本文所定義的化合物及醫藥上可接受載劑之醫藥組合物來進行。該醫藥組合物可含有介於約0.1毫克至1000毫克之化合物或其內任何範圍；較佳地約100至500毫克之化合物，及可建構成任何適合所選的給藥模式之型式。載劑包括必須的及惰性醫藥賦形劑，包括(但不限於)結著劑、懸浮劑、潤滑劑、風味劑、甜味劑、防腐劑、染劑及膜衣。適合口服給藥之組合物包括固體形式，例如藥丸、錠劑、長錠劑、膠囊(各包括立即釋放、定時釋放及持續釋放調配物)、顆粒及散劑，以及液體形式，例如溶液、糖漿、酏劑、乳液及懸浮液。用於非經腸給藥之形式包括無菌溶液、乳液及懸浮液。
有利地，本發明化合物可以單一每日劑量給藥，或總計的每日劑量可以每日二次、三次或四次之分開的劑量來給藥。再者，本發明化合物可以鼻內形式經由局部使用適合的鼻內媒劑，或經由本項技術之一般技術者熟知之皮膚滲透貼布來給藥。就以經皮遞送系統之形式給藥，劑量之投予，當然，在整個劑量療程中應為持續性而非間歇性。
例如，對於錠劑或膠囊形式之口服給藥，活性藥物組份可與口服、無毒的醫藥上可接受惰性載劑，例如乙醇、甘油、水及其類似物組合。再者，當希望或需要時，適合的結著劑、潤滑劑、崩解劑及調色劑亦可併入混合物中。適合的結著劑包括(不限於)澱粉、明膠、天然糖類例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然及合成膠例如阿拉伯膠、角叉菜膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括(不限於)澱粉、甲基纖維素、洋菜、澎潤土(bentonite)、三仙膠及其類似物。
溶於適當調味懸浮劑或分散劑之液體形式亦可包括合成及天然膠例如角叉菜膠、阿拉伯膠、甲基纖維素及其類似物。對於非經腸給藥，希望為無菌懸浮液和溶液。當希望以靜脈給藥時，係使用一般含有適合防腐劑之等張製備物。
製備本發明組合物，係將作為活性成份之根據本文描述的任何方法所製備的化合物與醫藥載劑根據習用的醫藥化合技術緊密地混合，依照投藥所欲的製備物形式(例如口服或非經腸)，載劑可採廣泛的各種形式。適合的醫藥上可接受載劑為本項技術所熟知。一些此等醫藥上可接受載劑之說明可參見美國醫藥學會及英國醫藥學會所出版的醫藥賦形劑之手冊。
調配醫藥組合物之方法已描述於許多的出版品中，例如由Lieberman等人所編輯之醫藥劑型：錠劑，第二版，增修版，第1-3冊；由AViS等人所編輯之醫藥劑型：非經腸醫藥，第1-2冊；及由Lieberman等人所編輯,Marcel Dekker公司出版之醫藥劑型：分散系統，第1-2冊。
當治療本文中所述之病症需要時，本發明化合物可以任何前述的組合物及根據本項技術所建立的劑量療法來給藥。
每日劑量可在每個成人每天從0.01至1,000毫克之廣泛的範圍中變化，或其內任何範圍。對於口服給藥，組合物較佳地係以含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、30.0、50.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0及500毫克的活性成份之錠劑形式來提供，供所欲治療之病患作症狀劑量調整。有效量之藥物通常係以每天從約0.01毫克/公斤至約300毫克/公斤來提供，或其內任何範圍，較佳地，係從約0.01毫克/公斤至約100毫克/公斤之劑量，或其內任何範圍。更佳地，範圍為每天從約0.01至約50.0毫克/公斤體重，或其內任何範圍，又更佳地，每天從約0.01至約30.0毫克/公斤體重，或其內任何範圍。化合物可以每天1至4次之療法來給藥。
所投予之最適劑量可由熟習本項技術者容易地決定，且將依所用的特定化合物、投藥模式、製備物之強度、給藥模式及疾病症狀的進展而不同。此外，與所欲治療的特定病患有關之因素，包括年齡、體重、飲食及給藥時間將使得劑量需要調整。
熟習本項技術者應了解，使用適合的、已知的及一般接受的細胞及/或動物模型之活體內和活體外試驗係預估試驗化合物治療或預防所指病症之能力。
熟習本項技術者應進一步了解，人類臨床試驗包括在健康病患及/或患有所指病症之病患的首次用於人類(first-in-human)、劑量範圍及效力試驗，可根據臨床及醫療技術中熟知之方法來完成。
提出下列實例係用於幫助了解本發明而不希望且不應視為在任何方面限制下文隨附的申請專利範圍中所發表之本發明。
在下列實例中，一些合成產物係以已分離或為殘餘物列出。本項技術之一般技術者應了解，術語「殘餘物」不限於其中產物為已分離之物理狀態，並可包括，例如固體、油、泡沫、膠、漿液及其類似物。
實例1
(5-溴-2-甲基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-基]-甲酮-
步驟A：
於250毫升三頸圓底燒瓶中於周圍溫度(20℃)裝入5-溴-2-甲基苯甲酸(22.5克,0.10莫耳)、CH2 Cl2 (100毫升)及DMF(0.25毫升)。加入草醯氯(12毫升，0.13莫耳)，使內部溫度保持在25℃以下。觀察到旺盛的氣體產出。將反應混合物於氬氣壓、周圍溫度下攪拌至隔夜，然後於減壓下移除揮發物質。將生成的殘餘物(氯酸化合物)溶於DCM(50毫升)並儲備於氮氣壓下。
步驟B：
於一個別的500毫升3頸圓底燒瓶中加入AlCl3 (15.0克，0.11莫耳)及100毫升的CH2 Cl2 。將懸浮液於冰浴中冷卻至-10°C，然後加入2-(4-氟苯基)噻吩(18.2克，0.10莫耳)接著加入上述步驟A所製備的混合物。30分鐘後移除冰浴並將生成的混合物於周圍溫度下攪拌2-3小時。將生成的混合物冷卻至-12°C並緩慢加入水(20毫升)進行驟冷，接著加入2N HCl(20毫升)及庚烷(100毫升)。有沉澱形成。將生成的混合物攪拌1-2小時然後過濾，得到標題化合物之黃色固體。
實例2
2-(5-溴-2-甲基-苯甲基)-5-(4-氟-苯基)-噻吩
於3.0公升的四頸圓底燒瓶中裝入上述實例1所製備的化合物(119克,0.317莫耳)、三乙基矽烷(148毫升，0.926莫耳)、二氯甲烷(700毫升)及乙腈(700毫升)。將生成的混合物攪拌下於冰浴中冷卻至-8°C，然後逐滴加入三氟化硼乙醚化物(115毫升，0.915莫耳)，使溫度不超過0°C。將生成的混合物升溫至室溫並攪拌至隔夜。將生成的混合物於減壓下濃縮，以IPA(1.0公升)稀釋，過濾並以水清洗產生一固體。將固體從IPA中再結晶，產生標題化合物之黃色固體。
實例3
2-(4-氟-苯基)-5-(5-碘-2-甲基基-苯甲基)-噻吩
於1.0公升四頸反應燒瓶中裝入上述實例2所製備的化合物(100克，276.80毫莫耳)、碘化鈉(82克，553.59毫莫耳)及碘化銅(1)(2.6克，13.84毫莫耳)。將生成的混合物排出及通入氬氣，然後以甲苯(261毫升)、二甘醇二甲醚(56毫升)及N,N'-二甲基-乙烷-1,2-二胺(2.7毫升，27.68毫莫耳)處理，並將生成的混合物升溫到110°C至隔夜。一旦起始物質消耗完，將生成的混合物冷卻至室溫，然後以矽藻土(Celite過濾)，以EtOAc清洗並以NH4 OH萃取。將有機層乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮，產生一固體。將固體過濾並以庚烷再結晶，產生標題化合物之灰白色固體(熔點107°C)。
(亦參見，Klaper,A.,Buchwald,S.L.,"芳基鹵化物中銅-催化鹵素交換：芳香系分克斯坦(Finkelstein)反應",J. Am. Chem. Soc.,2002,124,14844-14814)
實例4
2,3,4,6-四-O-三甲基矽烷基-13-D-葡萄糖酸內脂
於5.0公升的三頸圓底燒瓶中裝入葡萄糖酸內脂(155.2克，0.871莫耳)及4-甲基嗎啉(766毫升，6.96莫耳)之THE(1.55升)溶液。於經冷卻的(-10℃)混合物中以使溫度不超過5℃之速度加入氯三甲基矽烷(660毫升，5.21莫耳)。1小時後，將反應混合物加熱至約35-40℃歷時5小時，然後於氬氣壓、周圍溫度下攪拌至隔夜。將生成的混合物冷卻至-10℃並緩慢地加入水(500-600毫升)直到無觀察到激烈的放熱。將生成的混合物以4.0公升的水及2.5公升的庚烷稀釋。進行分層並以磷酸二氫鈉水溶液(1.5升)、水(1.0升)及食鹽水(1.0升)清洗有機層。將有機層以硫酸鎂乾燥然後於真空下濃縮，產生標題化合物之淡黃色液體。
於2.0公升三頸圓底燒瓶中裝入上述實例3所製備的化合物(100克，232.68毫莫耳)、上述實例4所製備的化合物(141克，302.49毫莫耳)及四氫呋喃(750毫升)。一旦生成的混合物冷卻至-40℃，使用添加漏斗將1.0M(三甲基矽烷基)甲基鋰之己烷(489毫升，489毫莫耳)溶液加至混合物中，並讓內部溫度低於或等於約-40℃。添加完成後，將反應以飽和的NaHCO3 (200毫升)進行驟冷並使其升至室溫。進行分層、乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮，產生標題化合物之濃稠油狀物。
實例6
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基)苯
於2.0公升三頸圓底燒瓶中裝入上述實例5所製備的化合物(232克，310毫莫耳)及二氯乙烷(700毫升)。將生成的黃色溶液於冰浴中攪拌下冷卻至-30℃。加入三乙基矽烷(132毫升，826毫莫耳)接著緩慢地加入(1.75小時)三氟化硼乙醚化物(95.0毫升，756毫莫耳)使溫度不超過-20℃。添加完成後約30分鐘，移除冰浴並將生成的黃色混合物於氬氣壓、周圍溫度下攪拌1.0-1.5小時。一但反應完成，將生成的混合物倒入冷水中(800毫升)。加入乙酸乙酯(300毫升)並進行分層。將有機層以飽和的碳酸氫鹽溶液清洗，以硫酸鈉乾燥並濃縮，產生標題化合物之綠色泡沫。
於2.0公升三頸圓底燒瓶中裝入上述實例6所製備的化合物(119克，0.25莫耳)、4-甲基嗎啉(145毫升，1.30莫耳)、DMAP(3.25g，0.026莫耳)及1.0公升的THF。將生成的淡綠色混合物攪拌下於冰浴中冷卻至-10℃，然後逐滴加入乙酸酐(125毫升，1.30莫耳)，使溫度不超過0℃。添加完成後15分鐘，移除冰浴。將生成的混合物周圍溫度下攪拌1.0小時，然後於減壓、30-35℃下濃縮以移除大部分的溶劑。將生成的混合物以10%磷酸(～300毫升)稀釋，其使得乳白色沉澱形成。將生成的混合物溶於乙酸乙酯(600-800毫升)、THF(200-300毫升)及甲苯(200-300毫升)混合物。一旦得到完全的溶液，進行分層並將有機層以飽和的碳酸氫鹽溶液及鹽水清洗，然後乾燥並濃縮，產生濃稠殘餘物。於殘餘物中加入甲醇使得一灰白色固體從溶液中沉澱出。將此漿液攪拌30分鐘，然後過濾，產生標題化合物之灰白色固體。
實例8
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基)苯
於燒瓶中裝入上述實例7所製備的化合物(185克，302毫莫耳)之THE(820毫升)及MeOH(1.23公升)溶液。於攪拌的懸浮液中加入氫氧化鋰單水合物(6.33克，147毫莫耳)之水(410毫升)溶液。於周圍溫度下攪拌至隔夜後，移除揮發物並將生成的殘餘物以乙酸乙酯(500-600毫升)稀釋。進行分層並以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取水層。將組合的有機層以鹽水(250毫升)清洗，以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，產生標題化合物之易碎泡沫。
實例9
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基)苯之結晶
於1.0公升三頸圓底燒瓶中裝入上述實例8所製備的化合物(96.9克，217毫莫耳)、水(6.0毫升，333毫莫耳)及乙酸乙酯(275毫升)。將生成的溶液於氬氣壓、攪拌下加熱至35。C。逐滴加入庚烷直到溶液變成渾濁(155毫升庚烷)，接著加入14.2克的晶種。於35。C攪拌1.5-2.0小時後，另再加入庚烷(30毫升，總計185毫升)。將生成的混合物攪拌30分鐘然後過濾。以56%乙酸乙酯/庚烷(50毫升)清洗濾餅並乾燥，產生標題化合物之黃色固體絨毛狀灰白色結晶固體。
將上述實例1至9之製程進行多次，產生多批次的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基)苯，式(I-S)化合物。對式(I-S)化合物代表性樣本(根據實例1至9之製程所製備)所測量之熔點、質譜及1 HNMR光譜係如下：
熔點：106-107℃；
質譜：m/z(LCMS API-ES)467(M+ Na)；
1 H NMR(CD3 OD)：δ=2.32(s,3H),3.35-3.53(m,4H),3.71(d,1H,J=11.9Hz),3.90(d,1H,J=11.9Hz),4.13(d,1H,J=9.3Hz),4.17(s,2H),4.9(s,4H),6.70(d,1H,J=3.7Hz),7.04-7.14(m,3H),7.18(d,1H,J=7.8Hz),7.26(d,1H,J=7.8Hz),7.33(s,1H),7.52-7.60(m,2H).
式(I-S)化合物結晶型之代表性樣本，如上述實例9所分離，係利用繞射儀使用CuKα 放射30Ma，40KV；1/12°發射狹縫，0.2接收狹縫；以0.016° 2θ/秒之掃描速度從4至35° 2θ掃描；及使用一鋁製樣本架，以其X-光粉末繞射定性(其代表性實例係如圖1所示)。
式(I-S)化合物之結晶型可藉由其粉末XRD波峰來定性，(較佳地，係以其大於約10%相對強度之粉末XRD波峰，更佳地，係以其大於約25%相對強度之粉末XRD波峰，又更佳地，係以其大於約35%相對強度之粉末XRD波峰，又更佳地，係以其大於約50%相對強度之粉末XRD波峰)，係如下表1中所列。
表1
實例10
(2-氯-5-碘-苯基)-[5-(6-氟-吡啶-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮
步驟A：
於5.0公升四頸圓底燒瓶中於周圍溫度(20℃)下裝入2-氯-5-碘苯甲酸(470.8g，1.66mol)、CH2 Cl2 (1.6L)及DMF(5.0mL，0.03mol)。加入草醯氯(170mL，1.94mol)，使內部溫度保持在25。C以下。此添加為些微放熱；觀察到旺盛的氣體產出。將反應混合物於氬氣壓、周圍溫度下攪拌至隔夜，然後於減壓下移除揮發物質。將生成的殘餘物(氯酸化合物)以二氯甲烷(500毫升)稀釋並儲備於氮氣壓下。
步驟B：
於一個別的5.0公升3頸圓底燒瓶中加入AlCl3 (487.0g，3.65mol)及1.5公升的CH2 Cl2 。於冷卻的(-12℃)混合物中加入2-氟-5-(2-噻吩基)吡啶(299.0g，1.66mol)接著加入上述步驟A所製備的混合物。20分鐘後移除冰浴並將反應混合物於周圍溫度下攪拌2-3小時。一旦反應完全，將生成的混合物冷卻至-12℃並緩慢加入水(20毫升)進行驟冷，接著加入2N HCl(20毫升)及庚烷(100毫升)。在以水進行驟冷期間反應溫度不可超過32℃。將生成的混合物於周圍溫度下攪拌至隔夜，使得沉澱形成。將生成的混合物過濾，以水清洗並乾燥，產生一固體。將此固體以乙酸乙酯再結晶，產生標題化合物之金色固體。
實例11
5-[5-(2-氯-5-碘-苯甲基)-噻吩-2-基1-2-氟-吡啶
於5.0公升四頸圓底燒瓶中裝入上述實例10所製備的化合物(350克，0.787毫莫耳)、三乙基矽烷(650毫升，4.07莫耳)及乙腈(1.75公升)。將生成的混合物加熱至30℃然後逐滴加入三氟化硼乙醚化物(500毫升，3.98莫耳)，但使溫度不超過58℃。於周圍溫度下持續攪拌至隔夜。一但反應完全，將生成的混合物加至冷卻的(5℃)碳酸氫鈉水溶液(400克溶於2.0公升水)。將水性混合物於周圍溫度下攪拌一小時然後以乙酸乙酯(500mL)稀釋。進行分層並以乙酸乙酯(2x400毫升)萃取水層。將組合的有機層以鹽水清洗，乾燥並濃縮，產生淡棕色固體。將此固體溶於熱的甲苯(約1.5-1.75公升)，以矽膠(250克)處理，以庚烷(1.0公升)稀釋，攪拌30-40分鐘然後趁熱過濾。縮減體積並另再加入庚烷。因冷卻至室溫有固體從溶液中沉澱出。將生成的混合物過濾，產生標題化合物之黃色固體。
於1公升錐形燒瓶中裝入上述實例11所製備的化合物(94.4克，219.70毫莫耳)、上述實例4所製備的化合物(102克，219.70毫莫耳)及四氫呋喃(585毫升)。將生成的混合物經由裝有矽藻土及分子篩4AE(10克)的燒結玻璃漏斗過濾至裝有上方攪拌器、氮氣出口、熱電偶及具真空接頭添加漏斗之2.0公升三頸圓底燒瓶中。然後將生成的混合物以乾冰/丙酮浴冷卻至-70℃。於添加漏斗中裝入1.0M(三甲基矽烷基)甲基鋰之己烷(450毫升；450毫莫耳)溶液，同時將內部溫度維持在低於約-60℃。添加完成後，讓生成的混合物升溫至-30℃，然後在置於2公升分液漏斗的NaHCO3 (400毫升，50%飽和度)之混合物中進行驟冷，以庚烷(200毫升)稀釋並進行相分離。將有機層以水(20毫升)、鹽水(50毫升)清洗，然後分層並乾燥(Na2 SO4 )，過濾及濃縮，產生標題化合物之濃稠油狀物。
於裝有冷卻浴、添加漏斗、溫度感應器、氮氣出口及上方攪拌器之2.0公升三頸圓底燒瓶中裝入上述實例11所製備的產物(100克，232.73毫莫耳)及上述實例4所製備的化合物(130.4克，325.8毫莫耳)，接著加入THE(660毫升)。然後將生成的混合物以乾冰丙酮浴冷卻至-70℃。於添加漏斗中加入三甲基矽烷基甲基鋰(210毫升；413.70毫莫耳)，將其緩慢的加至反應混合物，而使內部溫度低於約-70℃。添加後，將生成的混合物另再攪拌20分鐘。將生成的混合物經由添加漏斗添加2M HCl(250毫升；500.00毫莫耳)處理。然後讓生成的混合物升溫至室溫，然後轉置於分液漏斗並以乙酸乙酯(2x200毫升)萃取。將有機層分離及乾燥，並將生成的混合物過濾及濃縮，產生標題化合物之濃稠油狀物。
於3.0公升四頸圓底燒瓶中裝入上述實例13所製備的化合物(112克，0.23莫耳)及乙腈(1.0公升)。將生成的混合物攪拌下以冰浴冷卻至-20。C，加入三乙基矽烷(185毫升，1.16莫耳)，接著緩慢加入三氟化硼乙醚化物(150毫升，1.20莫耳)，而使溫度維持在-20℃。添加完成後讓生成的深橙色混合物緩慢地升溫至0℃。完成後，將碳酸氫鈉水溶液(200克溶於500毫升的蒸餾水)加到生成的混合物中並進行分層。將有機層濃縮移除大部分的乙腈，然後以乙酸乙酯(350毫升)稀釋。將水層以氯化鈉使其飽和然後以乙酸乙酯(350毫升)萃取。將組合的有機層以飽和的氯化鈉溶液(100毫升)清洗，以硫酸鈉(135克)乾燥及濃縮，產生標題化合物之黃色泡沫。
於500毫升三頸圓底燒瓶中裝入上述實例14所製備的化合物(23.56克，50.0毫莫耳)、4-甲基嗎啉(27.5毫升，250毫莫耳)及DMAP(0.60克，4.86毫莫耳)之THE(160毫升)溶液。將生成的黃色混合物攪拌下以冰浴冷卻至-10℃，然後逐滴加入乙酸酐(23.6毫升，250毫莫耳)，使溫度不超過0℃。添加完成15分鐘後，移除冰浴。將生成的混合物於周圍溫度下攪拌1.5小時，然後於30-35℃、減壓下濃縮，移除大部分的溶劑。將生成的殘餘物溶於乙酸乙酯(100-150毫升)並以1N HCl(100-150毫升)稀釋。進行分層並以乙酸乙酯(2x30毫升)萃取水層。將組合的有機層各以100毫升的水、飽和的碳酸氫鈉溶液及鹽水清洗，然後乾燥及濃縮，產生一潮濕固體。將此固體以熱甲醇(300-425毫升)再結晶，產生標題化合物之淡黃色固體。
實例16
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(5-(6-氟-吡啶-3-基)-2-噻吩基甲基)苯
於250毫升單頸圓底燒瓶中裝入上述實例15所製備的化合物(8.52克，13.4毫莫耳)之THE(50毫升)及甲醇(50毫升)懸浮液。於經攪拌的懸浮液中加入3N氫氧化鈉(1.2毫升，3.60毫莫耳)。將生成的混合物於周圍溫度下攪拌1小時。移除揮發物並將所生成的殘餘物以乙酸乙酯(50毫升)稀釋。進行分層並以乙酸乙酯(3x10毫升)萃取水層。將組合的有機層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮至一半體積，產生一固體沉澱。過濾分離出標題化合物，為乳白色固體。
對式(I-K)化合物代表性樣本(根據上述實例描述之製程所製備)所測量之熔點、質譜及1 HNMR光譜係如下：
熔點：130-132℃；
質譜：m/z(LCMS API-ES)466(M+ H)；
1 H NMR(DMSO-d6)：δ=3.05-3.31(m,4H),3.45(dt,1H,J=5.3Hz,J=12.2Hz),3.70(dd,1H,J=5.3Hz,J=11.4Hz),4.02(d,1H,J=9.7Hz),4.28(d,2H,J=3.5Hz),4.46(t,1H,J=6.2Hz),4.89(d,1H,J=6.2Hz),4.99(d,2H,J=5.3Hz),6.93(d,1H,J=3.5Hz),7.21(dd,1H,J=3.5Hz,J=8.3Hz),7.28(dd,1H,J=2.0Hz,J=8.3Hz),7.39-7.48(m,3H),8.17(ddd,1H,J=16.2Hz,J=8.3Hz,J=2.6Hz),8.46(S,1H)
式(I-K)化合物，如例如上述實例16描述所製備，可藉由其粉末XRD波峰來定性，(較佳地，係以其大於約10%相對強度之粉末XRD波峰，更佳地，係以其大於約25%相對強度之粉末XRD波峰，又更佳地，係以其大於約35%相對強度之粉末XRD波峰，又更佳地，係以其大於約50%相對強度之粉末XRD波峰)，如下表2中所列。
實例17
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯
將1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯(泡沫，23.1克；如PCT公開案WO 2005/012326描述所製備)溶於乙酸乙酯(345毫升)，於其中加入1-(3-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯之結晶型作為晶種。將混合物回流30分鐘，然後於50℃攪拌14小時。冷卻至室溫後，過濾收集沉澱，以乙酸乙酯(100毫升)清洗並乾燥，產生晶體1-(R-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯(20.34克)為無色結晶。
熔點131-134℃
C22 H21 ClFNO5 S元素分析之理論值：C,56.71；H,4.54；N,3.01；F,4.08；Cl,7.61；S,6.88；實測值：C,56.59；H,4.55；N,3.01；F,4.00；Cl,7.60；S,6.94。
實例18
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯
於1-(2,3,4,6-四-O-乙醯基-1-[3-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯(9.64克；如PCT公開案WO 2005/012326描述所製備)溶於甲醇-四氫呋喃(75毫升-75毫升)混合物之溶液中加入氫氧化鈉之甲醇溶液(28%，0.09毫升)，及將生成的混合物於室溫氬氣壓下攪拌1.5小時。減壓下蒸發有機溶劑，並於其中加入鹽水(200毫升)。以乙酸乙酯(500毫升)萃取混合物，並以硫酸鎂乾燥有機層。以活性碳處理後，將不溶性物質濾出，並於減壓下蒸發濾液。將殘餘物溶於乙酸乙酯(60毫升)，及於其中加入1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯之晶種。將混合物於50℃攪拌2.5小時，回流45分鐘並於室溫攪拌至隔夜。將沉澱的結晶濕磨，並再次將混合物於50℃攪拌30分鐘，回流45分鐘並於室溫下攪拌至隔夜。收集沉澱的結晶，以乙酸乙酯(40毫升)清洗二次並乾燥，產生1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯之無色晶體(5.59克)。
熔點131-133℃。
實例19：參照實例A
步驟(1)：1-(2,3,4,6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯之製備
將1-(2,3,4,6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)苯(13.5克；如PCT公開案WO 2005/012326描述所製備)、2-氟吡啶-5-硼酸(Frontier Scientific公司，4.63克)、氟化銫(19.96克)及肆(三苯基膦)鈀(0)(2.53克)之1,2-二甲氧基乙烷(200毫升)懸浮液回流1.5小時。將反應混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥及於減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯並以活性碳處理混合物及以胺基矽烷-處理的矽膠(27毫升)墊過濾。減壓下蒸發濾液並將殘餘物以矽膠快速管柱層析純化(己烷：乙酸乙酯：二氯甲烷2：1：1)並以甲醇再結晶，產生1-(2,3,4,6-四-O-乙醯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯(8.33克)之無色結晶。
熔點161-162℃
IR(Nujol)1736,1493,1463,1379,1229,1215cm-1
APCI-質量m/Z 634/636(M+H),651/653(M+NH4 )
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ1.72(s,3H),1.93(s,3H),1.99(s,3H),2.01(s,3H),4.07-4.14(m,3H),4.28(s,1H),4.71(d,J=9.8Hz,1H),4.96(t,J=9.5Hz,1H),5.08(t,J=9.5Hz,1H),5.36(t,J=9.5Hz,1H),6.90(d,J=3.7Hz,1H),7.22(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.31-7.32(m,1H),7.39(d,J=2Hz,1H),7.44-7.48(m,2H),8.14-8.18(m,1H),8.45(d,J=2.0Hz,1H)。C30 H29 ClFNO9 S之分析理論值：C,56.83；H,4.61；C1,5.59；F,3.0；N,2.21；S,5.06。實測值：C,56.8；H,4.47；Cl,5.6；F,2.91；N,2.29；S,4.93.
步驟(2)：1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-「5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基1苯之製備
將如上述步驟(1)所製備的化合物(8.33克)溶於甲醇(200毫升)-四氫呋喃(100毫升)，於其中加入氫氧化鈉(28%甲醇溶液，5滴)，並將混合物於室溫下攪拌4小時。於減壓下蒸發溶劑並以矽膠管柱層析純化殘餘物(氯仿：甲醇100：0-88：12)及以異丙醚-2-丙醇濕磨，產生1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯(4.61克)之無色粉末。
APCI-質量m/Z 466/468(M+H),483/485(M+NH4 )
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ3.07-3.27(m,4H),3.38-3.49(m,1H),3.67-3.80(m,1H),4.02(d,J=9.4Hz,1H),4.27(app d,J=3.1Hz,2H),4.33(d,J=4.2Hz,1H),4.85(d,J=5.7Hz,1H),4.95(dd,J=5.0,3.8Hz,2H),6.92(d,J=3.7Hz,1H),7.18-7.22(m,1H),7.26-7.29(m,1H),7.40-7.44(m,3H),8.13-8.19(m,1H),8.44-8.45(m,1H).
實例20
一特定的口服組合物之實施例，係將100毫克如上述實例9所製備的化合物與足量細粉狀乳糖調配，提供一總量580至590毫克用以填充0號硬式膠囊。
當以提供的實例作為說明目的,由前述說明教導本發明之原理時,應了解，本發明之施行涵蓋所有常用的變化、調整及/或修改，如同落在下列申請專利範圍及其同等物內。
圖1係說明式(I-S)化合物結晶型之代表性XRD圖譜。
圖2係說明式(I-K)化合物結晶型之代表性X-光粉末繞射圖譜，係於日本東京Rigaku公司的X-光繞射儀RINT-ULTIMA3上所測量。
圖3係說明式(I-K)化合物結晶型之代表性X-光粉末繞射圖譜，係於飛利浦(Philips)X-光繞射儀，X-光繞射儀X'Pert Pro MPD上所測量。
圖4係說明式(I-K)化合物結晶型於礦物油中之代表性紅外線光譜。
圖5係說明式(I-K)化合物結晶型由KBr壓片之代表性紅外線光譜。

Claims (28)

  1. 一種製備式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽之方法， 其中A環及B環為下列其中之一：(1)A環為視需要經取代不飽和單環雜環，而B環為視需要經取代不飽和單環雜環、視需要經取代不飽和稠合雜雙環或視需要經取代苯環；或(2)A環為視需要經取代苯環，而B環為視需要經取代不飽和單環雜環或視需要經取代不飽和稠合雜雙環，其中Y係與稠合雜雙環之雜環相連接；或(3)A環為視需要經取代不飽和稠合雜雙環，其中糖基團X-(糖)及-Y-(B環)基團二者係在稠合雜雙環之相同的雜環上，而B環為視需要經取代不飽和單環雜環、視需要經取代不飽和稠合雜雙環或視需要經取代苯環；X 為碳原子；Y 為-(CH2)n-；其中n為1或2；其限制條件為在A環中，X為不飽和鍵的一部分；包括 將式(V)化合物與式(VI-S)化合物在烷基鋰的存在下，於有機溶劑中，在從約0℃至約-78℃的溫度範圍下反應，產生對應的式(VII)化合物，其中該烷基鋰係選自三甲基矽烷基甲基鋰、2,4,6-三甲基苯基鋰及三乙基矽烷基甲基鋰所組成之群組；且其中該烷基鋰係添加至式(V)化合物與式(VI-S)化合物之混合物中； 將式(VII)化合物與BF3OEt2在三烷基矽烷的存在下，於有機溶劑中反應，產生對應的式(VIII)化合物； 將式(VIII)化合物與乙酸酐或乙醯氯在有機鹼的存在下(純的或溶於有機溶劑)反應，產生對應的式(IX)化合物；及 將式(IX)化合物去保護，產生對應的式(I)化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式(VI-S)化合物係以範圍從約1.0至約1.25莫耳當量之量存在。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該烷基鋰為(三甲基矽烷基)甲基鋰且其中該烷基鋰係以範圍從約2.0至約2.5莫耳當量之量存在。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中BF3OEt2係以範圍從約2.0至約6.0莫耳當量之量存在，及其中三烷基矽烷為Et3SiH並以範圍從約2.0至約6.0莫耳當量之量存在。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中BF3OEt2：Et3SiH之莫耳比例為約1：1。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中式(VIII)化合物係與乙酸酐反應且其中該乙酸酐係以範圍從約4.5至約5.0莫耳當量之量存在。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該有機鹼為NMM。
  8. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式(VIII)化合物係在催化量的DMAP之存在下與乙酸酐反應。
  9. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式(IX)化合物係藉由與鹼反應而去保護。
  10. 一種製備式(I-S)化合物或其醫藥上可接受鹽之方法， 包括 將式(V-S)化合物與式(VI-S)化合物在烷基鋰的存在下，於有機溶劑中，在從約0℃至約-78℃的溫度範圍下反應，產生對應的式(VII-S)化合物，其中該烷基鋰係選自三甲基矽烷基甲基鋰、2,4,6-三甲基苯基鋰及三乙基矽烷基甲基鋰所組成之群組；且其中該烷基鋰係添加至式(V)化合物與式(VI-S)化合物之混合物中； 將式(VII-S)化合物與BF3OEt2在三烷基矽烷的存在下，於有機溶劑中反應，產生對應的式(VIII-S)化合物； 將式(VIII-S)化合物與乙酸酐或乙醯氯在有機鹼的存在下(純的或溶於有機溶劑)反應，產生對應的式(IX-S)化合物；及 將式(IX-S)化合物去保護，產生對應的式(I-S)化合物。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中該式(VI-S)化合物係以範圍從約1.0至約1.25莫耳當量之量存在。
  12. 如申請專利範圍第10項之方法，其中該烷基鋰為(三甲基矽烷基)甲基鋰且其中該烷基鋰係以範圍從約2.0至約2.5莫耳當量之量存在。
  13. 如申請專利範圍第10項之方法，其中BF3OEt2係以範圍從約2.0至約6.0莫耳當量之量存在，及其中三烷基矽烷為Et3SiH並以範圍從約2.0至約6.0莫耳當量之量存在。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中BF3OEt2：Et3SiH之莫耳比例為約1：1。
  15. 如申請專利範圍第10項之方法，其中式(VIII-S)化合物係與乙酸酐反應且其中該乙酸酐係以範圍從約4.5至約5.0莫耳當量之量存在。
  16. 如申請專利範圍第10項之方法，其中該有機鹼為NMM。
  17. 如申請專利範圍第10項之方法，其中該式(VIII-S)化合物係在催化量的DMAP之存在下與乙酸酐反應。
  18. 如申請專利範圍第10項之方法，其中該式(IX-S)化合物係進一步於甲醇中形成漿液並過濾。
  19. 如申請專利範圍第10項之方法，其中該式(IX-S)化合物係藉由與鹼反應而去保護。
  20. 一種製備式(I-K)化合物或其醫藥上可接受鹽之方法， 包括 將式(V-K)化合物與式(VI-S)化合物在烷基鋰的存在下，於有機溶劑中，在從約0℃至約-78℃的範圍溫度下反應，產生對應的式(VII-K)化合物，其中該烷基鋰係選自三甲基矽烷基甲基鋰、2,4,6-三甲基苯基鋰及三乙基矽烷基甲基 鋰所組成之群組；且其中該烷基鋰係添加至式(V-K)化合物與式(VI-S)化合物之混合物中； 將式(VII-K)化合物去保護，產生對應的式(X-K)化合物； 將式(X-K)化合物與BF3OEt2在三烷基矽烷的存在下，於有機溶劑中反應，產生對應的式(VIII-K)化合物； 將式(VIII-K)化合物與乙酸酐或乙醯氯在有機鹼的存在下(純的或溶於有機溶劑)反應，產生對應的式(IX-K)化合物；及 將式(IX-K)化合物去保護，產生對應的式(I-K)化合物。
  21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該式(VI-S)化合物係以範圍從約1.0至約1.25莫耳當量之量存在。
  22. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該烷基鋰為(三甲基矽烷基)甲基鋰且其中該烷基鋰係以範圍從約2.0至約2.5莫耳當量之量存在。
  23. 如申請專利範圍第20項之方法，其中BF3OEt2係以範圍從約2.0至約6.0莫耳當量之量存在，及其中三烷基矽烷為Et3SiH並以範圍從約2.0至約6.0莫耳當量之量存在。
  24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中BF3OEt2：Et3SiH之莫耳比例為約1：1。
  25. 如申請專利範圍第20項之方法，其中式(VIII-K)化合物係與乙酸酐反應且其中該乙酸酐係以範圍從約4.5至約5.0莫耳當量之量存在。
  26. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該有機鹼為NMM。
  27. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該式(VIII-K)化合物係在催化量的DMAP之存在下與乙酸酐反應。
  28. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該式(IX-K)化合物係藉由與鹼反應而去保護。
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