CN104530024B - 1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯的晶型及其制备方法 - Google Patents
1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯的晶型及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯的晶型，具体地公开了一种1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯的新晶型及其制备方法和用途。本发明所提供的1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯的新晶型具有理化性质稳定、纯度高、重现性好、适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地涉及一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型及其制备方法。
背景技术
坎格列净(Canagliflozin)(式Ⅰ所示的化合物)，化学名为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，是由强生制药(Johnson&Johnson)的子公司杨森制药公司研发，于2013年3月29日获FDA批准用于治疗Ⅱ型糖尿病的降血糖药物，是FDA批准的首个钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。SGLT2抑制剂能够特异性抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出从而直接降低血糖水平。
目前报道的坎格列净晶型有WO2008069327公开的坎格列净半水物晶型，该晶型的缺点在于晶体颗粒小，静电大，对制备药用制剂有一定的负面效果。
US2009/0233874A1公开了坎格列净的另外一种晶型及其制备方法，但通过该方法得到的晶体外观为灰白色，而纯度高的坎格列净晶体应该为白色。
CN103554092A公开了被命名为B的晶型，CN103588762A公开了被命名为C、D的两种晶型。其中晶型B和C是在含50％水的混合溶剂中，通过室温下挥发掉有机溶剂得到的结晶，晶型D是通过晶型C加热脱溶剂得到的。三种结晶均难以实现工业化生产。
CN103980261A、CN103980262A以及CN103936725A分别公开了坎格列净的另外3种被命名为A晶型、B晶型和C晶型的晶型。其中A晶型为长片状晶体，流动性欠佳；B晶型的制备重现性不好；C晶型结晶度不高，混有部分无定形。
CN104130246A公开了被命名为晶型E的晶型，该晶型同样结晶度不高，混有部分无定形原料，转晶不完全。
WO2014/180872A1公开了坎格列净的一种非化学计量的水合物晶型，因为该水合物晶型的含水量为非化学计量的，晶型特征也不能完全确定，所以很难保证大规模生产过程中能够制备出产品质量一致的晶型。
CN103936726A公开了坎格列净的晶型Ⅲ和晶型Ⅳ，其中晶型Ⅲ为辛醇溶剂化物，晶型Ⅳ为无水物晶型。由于辛醇为高沸点溶剂，产品中辛醇的残留指标不容易达到药典要求。晶型Ⅳ是通过晶型Ⅲ在正庚烷中打浆，然后真空干燥24小时得到。所要求的真空干燥时间很长，还是因为要除尽溶剂辛醇，而工业上要大批量进行干燥时，辛醇的残留指标还是容易超标。
综上所述，本领域急需开发一种纯度高、理化性质稳定、重现性好且适合工业化生产的坎格列净的新晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纯度高、理化性质稳定、重现性好且适合工业化生产的坎格列净的新晶型。
本发明的第一方面，提供了一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型W，所述晶型W的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：8.3±0.2°、12.0±0.2°、15.2±0.2°、17.4±0.2°、17.9±0.2°、22.8±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型W的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：8.3°、12.0°、15.2°、17.4°、17.9°、22.8°。
在另一优选例中，所述晶型W的X射线粉末衍射图谱包括如下2θ值：8.3°、12.0°、15.2°、17.4°、17.9°、22.8°。
在另一优选例中，所述晶型W的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：4.1±0.2°、8.3±0.2°、9.6±0.2°、12.0±0.2°、12.5±0.2°、15.2±0.2°、16.7±0.2°、17.4±0.2°、17.9±0.2°、20.4±0.2°、21.5±0.2°、22.8±0.2°、24.3±0.2°、31.4±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型W的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：4.1°、8.3°、9.6°、12.0°、12.5°、15.2°、16.7°、17.4°、17.9°、20.4°、21.5°、22.8°、24.3°、31.4°。
在另一优选例中，所述晶型W具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述晶型W的X射线粉末衍射图谱的2θ值存在±0.5的偏差，较佳地存在±0.3的偏差，更佳地存在±0.1的偏差。
在另一优选例中，所述晶型W的差示扫描量热法分析图谱在25-200℃范围内有一特征峰，onset约80-90℃。
在另一优选例中，所述晶型W具有基本如图2所示的DSC图。
在另一优选例中，所述晶型W的红外吸收图谱在3326±2cm-1、2928±2cm-1、1647±2cm-1、1411±2cm-1、1358±2cm-1、1323±2cm-1、1280±2cm-1、923±2cm-1、832±2cm-1、811±2cm-1、707±2cm-1、687±2cm-1、452±2cm-1处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型W的红外吸收图谱在3326±1cm-1、2928±1cm-1、1647±1cm-1、1411±1cm-1、1358±1cm-1、1323±1cm-1、1280±1cm-1、923±1cm-1、832±1cm-1、811±1cm-1、707±1cm-1、687±1cm-1、452±1cm-1处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型W具有基本如图4所述的FTIR图。
在另一优选例中，所述晶型W的TGA图在25-100℃失重约3.89％。
在另一优选例中，所述晶型W具有基本如图3所示的TGA图。
在另一优选例中，所述晶型为棒状。
本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述的晶型W的制备方法，包括如下步骤：
a-1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶剂和溶于第一溶剂的坎格列净原料，其中，所述第一溶剂为良溶剂或良溶剂与水的混合溶剂；
所述良溶剂选自下组：醇类、酮类、酯类、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、或其组合；
在另一优选例中，所述醇类为C1-C10的醇，较佳地为C1-C6的醇，更佳地为C1-C3的醇。
在另一优选例中，所述醇类选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、或其组合。
在另一优选例中，所述醇类优选为异丙醇。
在另一优选例中，所述酮类为C2-C8的酮，较佳地为C3-C5的酮，优选丙酮。
在另一优选例中，所述酯类为C2-C10的酯，较佳地为C3-C7的酯，优选为乙酸乙酯。
在另一优选例中，所述第一溶剂为良溶剂和水的混合溶剂。
在另一优选例中，所述良溶剂与水的体积比为1-30：1，较佳地为1-20:1，更佳地为1-10：1。
在另一优选例中，所述第一溶液中，所述坎格列净的浓度为0.01～5g/ml，较佳地为0.01-2g/ml，更佳地为0.05-0.5g/ml。
在另一优选例中，所述坎格列净原料在20-80℃溶于所述第一溶剂中。
a-2)将步骤a-1)所述第一溶液缓慢滴加到-25～50℃的第二溶剂中，析晶得到本发明第一方面所述的晶型W，其中，
所述第二溶剂选自下组：水、乙醚、异丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤a-2)之前还包括如下步骤：
a-11)过滤所述第一溶液中不溶物。
在另一优选例中，步骤a-11)所述过滤为使用尼龙薄膜进行过滤。
在另一优选例中，所述尼龙薄膜的孔径为0.1-1μm，较佳地为0.1-0.5μm，更佳地为0.45μm。
在另一优选例中，所述第二溶剂和第一溶剂的体积比为1-5：5-1，较佳地为1-5：1，更佳地为1-4：1。
本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述的晶型W的制备方法，包括如下步骤：
b-1)将坎格列净原料溶于第三溶剂中得到第二溶液，其中，
所述第三溶剂为良溶剂与水的混合溶剂或良溶剂与不良溶剂以及水的混合溶剂；
所述良溶剂选自下组：醇类、酮类、酯类、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、或其组合；
所述不良溶剂选自下组：乙醚、异丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、氯代烷烃、或其组合；
在另一优选例中，所述醇类为C1-C10的醇，较佳地为C1-C6的醇，更佳地为C1-C3的醇。
在另一优选例中，所述醇类选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、或其组合。
在另一优选例中，所述酮类为C2-C8的酮，较佳地为C3-C5的酮，优选丙酮。
在另一优选例中，所述酯类为C2-C10的酯，较佳地为C3-C7的酯，优选为乙酸乙酯。
在另一优选例中，所述氯代烷烃为二氯甲烷、氯仿，优选为二氯甲烷。
在另一优选例中，所述第三溶剂为良溶剂和水的混合溶剂。
在另一优选例中，所述良溶剂与水的体积比为1-50：5-1，较佳地为1-30：3-1，更佳地为1-10：1。
在另一优选例中，所述第三溶剂为良溶剂、不良溶剂和水的混合溶剂。
在另一优选例中，所述第三溶剂中，(良溶剂+不良溶剂)与水的体积比为1-50：5-1，较佳地为1-30：3-1，更佳地为1-10：1。
在另一优选例中，所述第二溶液中，坎格列净的浓度为0.05-5g/ml，较佳地为0.1-2g/ml，更佳地为0.1-0.8g/ml。
在另一优选例中，所述坎格列净原料在20-90℃下溶解在所述第三溶剂中。
在另一优选例中，在步骤b-1)之前还包括如下步骤：
b-0)将所述坎格列净原料制备为半水合物晶型。
b-2)加入本发明所制得的W型晶种，析晶得到本发明第一方面所述的晶型W。
在另一优选例中，在所述步骤b-2)之前还包括如下步骤：
b-11)过滤步骤b-1)所得溶液中不溶物。
在另一优选例中，步骤b-11)所述过滤为使用尼龙薄膜进行过滤。
在另一优选例中，所述尼龙薄膜的孔径为0.1-1μm，较佳地为0.1-0.5μm，更佳地为0.45μm。
在另一优选例中，步骤b-2)中W型晶种与步骤b-1)中坎格列净原料的质量比为1：1-500，较佳地为1：1-300，更佳地为1：1-100。
在另一优选例中，步骤b-2)中所述W型晶种先置于第四溶剂中得到第三混合物，然后再将步骤b-1)所得的第二溶液缓慢加入到所述第三混合物中，析晶得到本发明第一方面所述的晶型W，其中，
所述第四溶剂选自下组：乙醚、异丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、氯代烷烃、或其组合。
在另一优选例中，所述第三混合物中W型晶种质量浓度为0.1－10mg/ml，较佳地为0.5－5mg/ml，更佳地为0.5－3mg/ml。
在另一优选例中，所述第三溶剂和所述第四溶剂的体积比为1-10：50-1，较佳地为1-8：30-1，更佳地为1-5：15-1。
本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明第一方面所述的晶型W和药学上可接受的载体或辅料。
在另一优选例中，所述载体选自下组：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、或其组合。
在另一优选例中，所述辅料没有特别限制，为本领域现有的常规辅料。
在另一优选例中，所述药物组合物的制剂形式为口服固体制剂，如片剂、胶囊、口崩片、含片、缓控释制剂等，采用相应剂型的方法制备即得。
本发明的第五方面，提供了一种本发明第一方面所述的晶型W或本发明第四方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防或治疗1型与2型糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、高血糖症(餐后)、高胰岛素血症、糖尿病并发症的药物。
本发明的第六方面，提供了一种预防或治疗1型与2型糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、高血糖症、高胰岛素血症、糖尿病并发症的方法，向患者给予有效剂量的本发明第一方面所述的晶型W或本发明第四方面所述的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的晶型W的XRPD图谱。
图2是本发明实施例1制备的晶型W的DSC图谱。
图3是本发明实施例1制备的晶型W的TGA图谱。
图4是本发明实施例1制备的晶型W的FTIR图谱。
图5是本发明实施例1制备的晶型W悬浮于20℃和60℃水中4天后的XRPD对比图谱。
图6是本发明实施例1制备的晶型W与WO2008069327公开的半水合物晶型的1:1混合物悬浮于20℃和60℃水中4天后的XRPD对比图谱。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地制备了一种纯度高、理化性质稳定、重现性好且适合工业化生产的坎格列净的新晶型。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“本发明1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型W”或者“晶型W”可互换使用，均指X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：8.3±0.2°、12.0±0.2°、15.2±0.2°、17.4±0.2°、17.9±0.2°、22.8±0.2°的晶型。
如本文所用，术语“onset”通常指外推的起始温度，一般可以看作物质的熔点。
晶型W
在本发明中，提供了一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型W，所述晶型W的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：8.3±0.2°、12.0±0.2°、15.2±0.2°、17.4±0.2°、17.9±0.2°、22.8±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型W的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：8.3°、12.0°、15.2°、17.4°、17.9°、22.8°。
在另一优选例中，所述晶型W的X射线粉末衍射图谱包括如下2θ值：8.3°、12.0°、15.2°、17.4°、17.9°、22.8°。
典型地，所述晶型W的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：4.1±0.2°、8.3±0.2°、9.6±0.2°、12.0±0.2°、12.5±0.2°、15.2±0.2°、16.7±0.2°、17.4±0.2°、17.9±0.2°、20.4±0.2°、21.5±0.2°、22.8±0.2°、24.3±0.2°、31.4±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型W的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：4.1°、8.3°、9.6°、12.0°、12.5°、15.2°、16.7°、17.4°、17.9°、20.4°、21.5°、22.8°、24.3°、31.4°。
在另一优选例中，所述晶型W具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述晶型W的X射线粉末衍射图谱的2θ值存在±0.5的偏差，较佳地存在±0.3的偏差，更佳地存在±0.1的偏差。
在本发明中，所述晶型W的差示扫描量热法分析图谱在25-200℃范围内有一特征峰，onset约80-90℃。
在另一优选例中，所述晶型W具有基本如图2所示的DSC图。
在本发明中，所述晶型W的红外吸收图谱在3326±2cm-1、2928±2cm-1、1647±2cm-1、1411±2cm-1、1358±2cm-1、1323±2cm-1、1280±2cm-1、923±2cm-1、832±2cm-1、811±2cm-1、707±2cm-1、687±2cm-1、452±2cm-1处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型W的红外吸收图谱在3326±1cm-1、2928±1cm-1、1647±1cm-1、1411±1cm-1、1358±1cm-1、1323±1cm-1、1280±1cm-1、923±1cm-1、832±1cm-1、811±1cm-1、707±1cm-1、687±1cm-1、452±1cm-1处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型W具有基本如图4所述的FTIR图。
在本发明中，所述晶型W的TGA图在25-100℃失重约3.89％。
在另一优选例中，所述晶型W具有基本如图3所示的TGA图。
在另一优选例中，所述晶型为棒状。
制备方法
在本发明中，提供了一种本发明所述的晶型W的制备方法，包括如下步骤：
a-1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶剂和溶于第一溶剂的坎格列净原料，其中，所述第一溶剂为良溶剂或良溶剂与水的混合溶剂；
代表性地，所述良溶剂包括(但并不限于)：醇类、酮类、酯类、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、或其组合；
在另一优选例中，所述醇类、酮类、酯类没有特别限制，为本领域常用材料，或用本领域常规方法制得，或从市场购买得到。
在另一优选例中，所述醇类为C1-C10的醇，较佳地为C1-C6的醇，更佳地为C1-C3的醇。
代表性地，所述醇类包括(但并不限于)：甲醇、乙醇、异丙醇、或其组合。
在另一优选例中，所述醇类优选为异丙醇。
在另一优选例中，所述酮类为C2-C8的酮，较佳地为C3-C5的酮，优选丙酮。
在另一优选例中，所述酯类为C2-C10的酯，较佳地为C3-C7的酯，优选为乙酸乙酯。
在另一优选例中，所述第一溶剂为良溶剂和水的混合溶剂。
在另一优选例中，所述良溶剂与水以任意比例混合。
在另一优选例中，所述良溶剂与水的体积比为1-30：1，较佳地为1-20:1，更佳地为1-10：1。
在另一优选例中，所述第一溶液中，所述坎格列净的浓度为0.01～5g/ml，较佳地为0.01-2g/ml，更佳地为0.05-0.5g/ml。
在另一优选例中，所述第一溶液中，所述坎格列净的浓度为非饱和浓度。
在另一优选例中，所述坎格列净原料在20-80℃溶于所述第一溶剂中。
a-2)将步骤a-1)所述第一溶液缓慢滴加到-25～50℃的第二溶剂中，析晶得到本发明所述的晶型W，其中，
所述第二溶剂选自下组：水、乙醚、异丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤a-2)之前还包括如下步骤：
a-11)过滤所述第一溶液中不溶物。
在另一优选例中，步骤a-11)所述过滤为使用尼龙薄膜进行过滤。
在另一优选例中，所述尼龙薄膜的孔径为0.1-1μm，较佳地为0.1-0.5μm，更佳地为0.45μm。
在另一优选例中，所述第二溶剂和第一溶剂按任意比例混合。
在另一优选例中，所述第二溶剂和第一溶剂的体积比为1-5：5-1，较佳地为1-5：1，更佳地为1-4：1。
在本发明中，还提供了一种本发明所述的晶型W的制备方法，包括如下步骤：
b-1)将坎格列净原料溶于第三溶剂中得到第二溶液，其中，
所述第三溶剂为良溶剂与水的混合溶剂或良溶剂与不良溶剂以及水的混合溶剂；
代表性地，所述良溶剂包括(但并不限于)：醇类、酮类、酯类、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、或其组合；
代表性地，所述不良溶剂包括(但并不限于)：乙醚、异丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、氯代烷烃、或其组合；
在本发明中，所述醇类、酮类、酯类没有特别限制，为本领域常用材料，或用本领域常规方法制得，或从市场购买得到。
在另一优选例中，所述醇类为C1-C10的醇，较佳地为C1-C6的醇，更佳地为C1-C3的醇。
在另一优选例中，所述醇类选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、或其组合。
在另一优选例中，所述酮类为C2-C8的酮，较佳地为C3-C5的酮，优选丙酮。
在另一优选例中，所述酯类为C2-C10的酯，较佳地为C3-C7的酯，优选为乙酸乙酯。
在另一优选例中，所述氯代烷烃为二氯甲烷、氯仿，优选为二氯甲烷。
在另一优选例中，所述第三溶剂为良溶剂和水的混合溶剂。
在另一优选例中，所述良溶剂与水按任意比例混合。
在另一优选例中，所述良溶剂与水的体积比为1-50：5-1，较佳地为1-30：3-1，更佳地为1-10：1。
在另一优选例中，所述第三溶剂为良溶剂、不良溶剂和水的混合溶剂。
在另一优选例中，所述良溶剂、不良溶剂和水按任意比例混合。
在另一优选例中，所述第三溶剂中，(良溶剂+不良溶剂)与水的体积比为1-50：5-1，较佳地为1-30：3-1，更佳地为1-10：1。
在另一优选例中，所述第二溶液中，坎格列净的浓度为0.05-5g/ml，较佳地为0.1-2g/ml，更佳地为0.1-0.8g/ml。
在另一优选例中，所述坎格列净原料在20-90℃下溶解在所述第三溶剂中。
在另一优选例中，在步骤b-1)之前还包括如下步骤：
b-0)将所述坎格列净原料制备为半水合物晶型。
b-2)加入本发明所制得的W型晶种，析晶得到本发明所述的晶型W。
在另一优选例中，在所述步骤b-2)之前还包括如下步骤：
b-11)过滤步骤b-1)所得溶液中不溶物。
在另一优选例中，步骤b-11)所述过滤为使用尼龙薄膜进行过滤。
在另一优选例中，所述尼龙薄膜的孔径为0.1-1μm，较佳地为0.1-0.5μm，更佳地为0.45μm。
在另一优选例中，步骤b-2)中W型晶种与步骤b-1)中坎格列净原料的质量比为1：1-500，较佳地为1：1-300，更佳地为1：1-100。
在另一优选例中，步骤b-2)中所述W型晶种先置于第四溶剂中得到第三混合物，然后再将步骤b-1)所得的第二溶液缓慢加入到所述第三混合物中，析晶得到本发明述的晶型W，其中，
代表性地，所述第四溶剂为不良溶剂，包括(但并不限于)：乙醚、异丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、氯代烷烃、或其组合。
在另一优选例中，所述第三混合物中W型晶种质量浓度为0.1－10mg/ml，较佳地为0.5－5mg/ml，更佳地为0.5－3mg/ml。
在另一优选例中，所述第三溶剂和所述第四溶剂按任意比例混合。
在另一优选例中，所述第三溶剂和所述第四溶剂的体积比为1-10：50-1，较佳地为1-8：30-1，更佳地为1-5：15-1。
药物组合物及其应用
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述的晶型W和药学上可接受的载体或辅料。
代表性地，所述载体包括(但并不限于)：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、或其组合。
在本发明中，所述辅料没有特别限制，为本领域现有的常规辅料。
在本发明中，所述药物组合物的制剂形式没有特别限制，优选为口服固体制剂，如片剂、胶囊、口崩片、含片、缓控释制剂等，采用相应剂型的方法制备即得。
本发明还提供了一种本发明所述的晶型W或所述的药物组合物的用途，用于制备预防或治疗1型与2型糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、高血糖症(餐后)、高胰岛素血症、糖尿病并发症的药物。
本发明还提供了一种预防或治疗1型与2型糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、高血糖症、高胰岛素血症、糖尿病并发症的方法，向患者给予有效剂量的本发明所述的晶型W或所述的药物组合物。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)本发明晶型W理化性质稳定、纯度高；
(2)本发明晶型W的制备方法操作简单，容易控制，重现性好，适合工业化生产；
(3)本发明晶型W具有优异的粉体特性，呈现出良好的粉体流动性和可压缩性，适合后续药物制剂产品生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
原料和通用测试方法
实施例中所用坎格列净原料为参考WO2008069327实施例1中最后减压挥发溶剂后得到的油状物(结晶前的产品)。
X-射线粉末衍射仪器：Brucker D8advance X-射线粉末衍射仪；辐射源：铜靶在室温条件下扫描；电压：40kv；电流：40mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围:2.0000～50.000°；步长：0.020°；测量时间：12.6秒/步。
差示扫描量热法分析(DSC)仪器：美国TA公司的Q2000型，20～200℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速50ml/min。
热重分析(TGA)仪器：美国TA公司的SDT Q600型，20～300℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速60ml/min。
红外分光光度法(FTIR)分析仪器：Nicolet 380傅立叶变换红外光谱仪；溴化钾压片法；分辨率：4.0cm-1。
实施例1
将30.0g坎格列净原料加入到100ml乙二醇二甲醚中，加热至50-60℃，使之溶解。冷却至室温，通过0.45μm的尼龙薄膜将不溶物过滤。将滤液缓慢滴加到300ml水中，搅拌下析出固体，过滤，干燥得28.3g晶型W。
结果
对所得晶型W进行XRPD测试、DSC测试、TGA测试、FTIR测试。
图1是实施例1制备的晶型W的XRPD图谱，从图1中可以看出，在2θ值为8.3±0.2°、12.0±0.2°、15.2±0.2°、17.4±0.2°、17.9±0.2°、22.8±0.2°处具有强峰，在4.1±0.2°、9.6±0.2°、16.7±0.2°、20.4±0.2°、21.5±0.2°、24.3±0.2°、31.4±0.2°处具有次强峰。
图2是实施例1制备的晶型W的DSC图谱，从图2中可以看出，在25-200℃范围内有单一吸热峰，onset约80-90℃。
图3是实施例1制备的晶型W的TGA图谱，从图3中可以看出，在25～100℃范围内失重约3.89％，表示含有1分子结晶水。
图4是实施例1制备的晶型W的FTIR图谱，从图4中可以看出，在3326±2cm-1、2928±2cm-1、1647±2cm-1、1411±2cm-1、1358±2cm-1、1323±2cm-1、1280±2cm-1、923±2cm-1、832±2cm-1、811±2cm-1、707±2cm-1、687±2cm-1、452±2cm-1处有吸收峰。
实施例2
将50.0g坎格列净原料于55℃溶解在150ml异丙醇中，并通过0.45μm的尼龙薄膜将不溶物过滤。将滤液缓慢滴加到0-5℃的300ml水中，搅拌析出固体，过滤，干燥得47.6g晶型W。
结果
所得晶型W的XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、FTIR图谱基本同实施例1一致。
实施例3
将10.0g坎格列净原料加入到100ml甲醇：水＝1:1(v/v)的混合溶剂中，加热至回流，使溶解。冷却至约50℃，通过0.45μm的尼龙薄膜将不溶物过滤。滤液中加入0.1g实施例1制备的晶型W晶种，保温搅拌1小时，缓慢降温至室温。过滤，干燥后得到9.8g晶型W，HPLC检测纯度为99.94％。
结果
所得晶型W的XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、FTIR图谱基本同实施例1一致。
实施例4
将50.0g坎格列净原料于50℃溶解在500ml丙酮：水＝2:1(v/v)的混合溶剂中，并通过0.45μm的尼龙薄膜将不溶物过滤。滤液中加入实施例1制备的晶型W晶种0.5g，搅拌下缓慢降温至室温，析出固体，过滤，干燥得48.0g晶型W。
结果
所得晶型W的XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、FTIR图谱基本同实施例1一致。
实施例5
将30.0g坎格列净原料室温下溶解在30ml二甲基亚砜、30ml乙酸乙酯和5ml水的混合溶剂中，并通过0.45μm的尼龙薄膜将不溶物过滤。滤液中加入实施例1制备的晶型W晶种0.3g，缓慢搅拌，析出固体，过滤，干燥得28.8g晶型W。
结果
所得晶型W的XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、FTIR图谱基本同实施例1一致。
实施例6
将50.0g坎格列净原料于60℃溶解在100ml甲醇和10ml水的混合溶剂中，并通过0.45μm的尼龙薄膜将不溶物过滤。将滤液缓慢滴加到300ml含有晶型W晶种0.3g的甲基叔丁基醚中，搅拌下析出固体，过滤，干燥后得47.5g晶型W。
结果
所得晶型W的XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、FTIR图谱基本同实施例1一致。
实施例7
将10.0g坎格列净原料先按照WO2008069327实施例1公开的方法制备得到半水合物晶型，然后将得到的晶体室温下溶解在50ml DMSO、30ml二氯甲烷和3ml水的混合溶剂中，并通过0.45μm的尼龙薄膜将不溶物过滤。滤液中加入实施例1制备的晶型W晶种0.1g，缓慢搅拌，析出固体，过滤，干燥得9.3g晶型W。
结果
所得晶型W的XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、FTIR图谱基本同实施例1一致。
实施例8
考察实施例1-7制得的坎格列净晶型W悬浮于20℃和60℃的水中4天。图5是实施例1制备的晶型W悬浮于20℃和60℃水中4天后的XRPD图谱。从图5中可以看出，本发明得到的晶型W悬浮于20℃和60℃的水中4天后，晶型稳定性很好。
实施例2-7制备的晶型W悬浮于20℃和60℃水中4天后的XRPD图谱基本同图5一致。
实施例9
考察实施例1-7制得的坎格列净晶型W分别与WO2008069327实施例1制备的坎格列净半水合物晶型(结晶后的产品)按照1:1混合，分别悬浮于20℃和60℃的水中4天。
结果
图6是实施例1制备的晶型W与WO2008069327公开的半水合物晶型的1:1混合物悬浮于20℃和60℃水中4天后的XRPD对比图谱，从图6中可以看出，最终晶型全部转变成了晶型W。从此晶型竞争性实验中也可以看出本发明的晶型W稳定性更好，优于现有技术中半水合物晶型的的稳定性。
实施例2-7制备的晶型W与WO2008069327公开的半水合物晶型的1:1混合物悬浮于20℃和60℃水中4天后的XRPD对比图谱基本同图6一致。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (21)
1.一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型W，其特征在于，所述晶型W的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：8.3±0.2°、12.0±0.2°、15.2±0.2°、17.4±0.2°、17.9±0.2°、22.8±0.2°。
2.如权利要求1所述的晶型W，其特征在于，所述晶型W的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：4.1±0.2°、8.3±0.2°、9.6±0.2°、12.0±0.2°、12.5±0.2°、15.2±0.2°、16.7±0.2°、17.4±0.2°、17.9±0.2°、20.4±0.2°、21.5±0.2°、22.8±0.2°、24.3±0.2°、31.4±0.2°。
3.如权利要求1所述的晶型W，其特征在于，所述晶型W具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求1所述的晶型W，其特征在于，所述晶型W的差示扫描量热法分析图谱在25-200℃范围内有一特征峰，onset为80-90℃。
5.如权利要求1所述的晶型W，其特征在于，所述晶型W具有如图2所示的DSC图。
6.如权利要求1所述的晶型W，其特征在于，所述晶型W的红外吸收图谱在3326±2cm-1、2928±2cm-1、1647±2cm-1、1411±2cm-1、1358±2cm-1、1323±2cm-1、1280±2cm-1、923±2cm-1、832±2cm-1、811±2cm-1、707±2cm-1、687±2cm-1、452±2cm-1处有特征峰。
7.如权利要求1所述的晶型W，其特征在于，所述晶型W具有如图4所述的FTIR图。
8.如权利要求1所述的晶型W，其特征在于，所述晶型W的TGA图在25-100℃失重为3.89％。
9.如权利要求1所述的晶型W，其特征在于，所述晶型W具有如图3所示的TGA图。
10.如权利要求1所述的晶型W，其特征在于，所述晶型为棒状。
11.一种权利要求1所述的晶型W的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a-1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶剂和溶于第一溶剂的坎格列净原料，其中，所述第一溶剂为良溶剂或良溶剂与水的混合溶剂；
所述良溶剂选自下组：醇类、酮类、酯类、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、或其组合；
a-2)将步骤a-1)所述第一溶液缓慢滴加到-25～50℃的第二溶剂中，析晶得到权利要求1所述的晶型W，其中，
所述第二溶剂选自下组：水、乙醚、异丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、或其组合。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述良溶剂与水的体积比为1-30：1。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述第一溶液中，所述坎格列净的浓度为0.01～5g/ml。
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述坎格列净原料在20-80℃溶于所述第一溶剂中。
15.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述第二溶剂和第一溶剂的体积比为1-5：5-1。
16.一种权利要求1所述的晶型W的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
b-1)将坎格列净原料溶于第三溶剂中得到第二溶液，其中，
所述第三溶剂为良溶剂与水的混合溶剂或良溶剂与不良溶剂以及水的混合溶剂；
所述良溶剂选自下组：醇类、酮类、酯类、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、或其组合；
所述不良溶剂选自下组：乙醚、异丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、氯代烷烃、或其组合；
b-2)加入权利要求11所制得的W型晶种，析晶得到权利要求1所述的晶型W。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述第三溶剂中，(良溶剂+不良溶剂)与水的体积比为1-50：5-1。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述第二溶液中，坎格列净的浓度为0.05-5g/ml。
19.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1所述的晶型W和药学上可接受的载体或辅料。
20.一种权利要求1所述的晶型W或权利要求19所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗1型与2型糖尿病、高血糖症、高胰岛素血症、糖尿病并发症的药物。
21.如权利要求20所述的用途，其特征在于，所述糖尿病并发症选自下组：糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变。
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