CN108239055A - 一种thr1442 l-天冬氨酸共晶、其制备方法及药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及SGLT2抑制剂THR1442(Bexagliflozin)和L‑天冬氨酸的共晶，与已知的THR1442二脯氨酸共晶相比，本发明的THR1442L‑天冬氨酸共晶具有一种或多种改进的特性。本发明还涉及THR1442L‑天冬氨酸共晶的制备方法、其药物组合物及其用于治疗受SGLT或SGLT2抑制之影响的疾病或病症的方法。
Description
技术领域
本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，本申请涉及THR1442和L-天冬氨酸的共晶及其制备方法和用途，以及包含所述共晶的药物组合物。
背景技术
THR1442是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，能够降低糖尿病患者血液中血糖浓度及糖化血红蛋白，降低体重。
THR1442化学名称为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基-6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5三醇，英文名称为bexagliflozin，分子式为C24H29ClO7，分子量为464.94，CAS号1118567-05-7，其化学结构式如下所示：
专利CN102933592B和CN102177147A中公开了THR1442的晶型及其二脯氨酸共晶及其制备方法及其药物组合物，专利CN102177147A公开了二脯氨酸共晶的熔点为150℃。
本发明人在研究过程中发现根据先有技术CN102933592B专利提供的信息制备得到的THR1442二脯氨酸共晶固体具有吸湿性高、遇水成油、颗粒形貌不规则的缺陷。
鉴于现有技术尚存不足，需开发具有更多优势性能的THR1442固体形态。
发明内容
本发明的目的是提供THR1442和L-天冬氨酸的共晶及其制备方法和用途，以及包含所述THR1442 L-天冬氨酸共晶的药物组合物。与已知THR1442二脯氨酸共晶相比，本发明的新共晶具有一种或多种改进的特性，具体的改进性能例如，具有较高的结晶度、较好的外观形貌、较低的吸湿性、较好的贮存稳定性、较好的流动性和有利的加工与处理特性等。尤其是，本发明的固体形态具有较低的吸湿性、较好的贮存稳定性、较好的颗粒形貌、较好的流动性和有利的加工与处理特性。
根据本发明的目的，本发明提供THR1442 L-天冬氨酸共晶。
所述THR1442 L-天冬氨酸共晶为无水物，其结构式如图(I)所示：
使用Cu-Kα辐射，所述THR1442 L-天冬氨酸共晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.1±0.2°、12.1±0.2°、16.8±0.2°、17.7±0.2°、23.7±0.2°和24.4±0.2°。
更优选地，所述THR1442L-天冬氨酸共晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：6.1±0.2°、11.9±0.2°、12.1±0.2°、16.8±0.2°、17.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.7±0.2°、24.4±0.2°、25.5±0.2°、29.7±0.2°和35.9±0.2°。
进一步优选地，所述的THR1442 L-天冬氨酸共晶，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述THR1442 L-天冬氨酸共晶的一个典型实例具有如图2所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
非限制性地，所述THR1442 L-天冬氨酸共晶的一个典型实例具有如图5所示的DSC图谱，显示熔点为94℃。
所述THR1442 L-天冬氨酸共晶的傅里叶红外光谱在波数为1510±2、1236±2、1089±2、1210±2、1054±2、1036±2、1011±2、986±2、967±2和900±2cm-1处具有特征峰。
根据本发明的目的，本发明提供THR1442 L-天冬氨酸共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用下述方法中的任意一种：
(1)将THR1442固体在C1-C3醇中形成溶液，将L-天冬氨酸固体在水中形成溶液，混合L-天冬氨酸水溶液和THR1442醇溶液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述的THR1442 L-天冬氨酸共晶；
优选地，所述的C1-C3醇为乙醇；
优选地，所述搅拌的时间为3～7天；
优选地，所述制备方法中THR1442固体与L-天冬氨酸的摩尔比为1:1～1:2；
优选地，所述制备方法的操作温度为10～40℃，更优选为室温；
优选地，所述制备方法中THR1442固体与所述醇的质量体积比为100～500mg：1mL，更优选为200～500mg：1mL；
(2)将THR1442固体在C1-C3醇中形成溶液，将L-天冬氨酸固体在水中形成溶液，混合L-天冬氨酸水溶液和THR1442醇溶液，挥发析晶，得到所述的THR1442 L-天冬氨酸共晶；
优选地，所述的C1-C3醇为乙醇；
优选地，所述制备方法中THR1442固体与L-天冬氨酸的摩尔比为1:1～1:2；
优选地，所述挥发温度为20～60℃，更优选为20～40℃；
优选地，所述THR1442溶液的浓度为THR1442固体在所述醇中溶解度的0.1～0.7倍，更优选为0.1～0.5倍。
所述THR1442 L-天冬氨酸共晶具有以下有益效果：
①由对比例1的结果可知，本发明的共晶与已知的THR1442二脯氨酸共晶相比，具有更低的吸湿性。
②本发明的共晶在室温、相对湿度10％～90％的干燥器中放置4个月，其外观、XRPD和熔点都不变。
③本发明的共晶与已知的THR1442二脯氨酸共晶相比，在PLM下具有更加规则的形貌，有利于制剂时与辅料的混合。
④由对比例2的结果可知，本发明的共晶与已知的THR1442二脯氨酸共晶相比，在水中能具有更长时间的稳定性。
⑤由DSC图中的熔点可知，本发明的共晶熔点比已知的THR1442二脯氨酸共晶熔点低约60℃，说明本发明的共晶更适合于热熔挤出等制剂的开发。
以上有益性质说明本发明的共晶具有好的稳定性及流动性，能够更好地保证药物活性成分自身和含有THR1442的制剂剂型避免和减少药物制造和/或存储等过程中的质量、安全性和稳定性问题，例如活性成分含量不均匀、杂质等，避免特殊和昂贵的包装。
本发明的THR1442 L-天冬氨酸共晶的任何制备方法中：
除非特殊注明，“室温”是指10～30℃的温度。
所述“搅拌”，可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分，优选为300～900转/分。
所述“分离”可以采用本领域的常规方法，例如离心或过滤。优选减压过滤，一般是在室温下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。
所述“干燥”，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥；可以减压或常压，优选压力小于0.09MPa。干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥或真空烘箱；可以在减压或不减压下进行，优选为压力小于0.09Mpa。
起始原料THR1442可参照专利文献CN102933592B中实施例2-实施例10所描述的方法制备得到，亦可由市售购买得到，该文献通过引用其全文的方式并入到本申请中。
进一步地，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的一种或多种本发明THR1442L-天冬氨酸共晶或者由本发明方法制备得到的THR1442L-天冬氨酸共晶，以及至少一种药学上可接受的载体。
所述药物组合物中的赋形剂，是本领域技术人员公知的，其种类、用法、用量的选择也是本领域技术人员公知的。例如包括糖类，纤维素及其衍生物，淀粉或改性淀粉，固体无机物如磷酸钙、磷酸氢二钙、羟基磷灰石、硫酸钙、碳酸钙，半固体如脂质或石蜡，粘合剂如微晶纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，助流剂如胶态二氧化硅、轻质无水硅酸、结晶纤维素、滑石粉或硬脂酸镁，崩解剂如乙醇酸淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、干玉米淀粉，润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇。
所述药物组合的给药途径包括口服、静脉皮下注射、注射入组织给药、透皮给药、直肠给药、滴鼻给药等。所述药物组合可以根据给药途径或需要，制备成一定的剂型，可为固态或液态。固体口服剂型，例如包括片剂、颗粒剂、散剂、丸剂和胶囊剂；液体口服剂型，例如包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；可注射制剂，例如包括溶液剂、分散剂和冻干剂。配方可适于药物活性成分的速释、缓释或可控释放。可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。
所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，将本发明的THR1442L-天冬氨酸共晶与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合，任选地与可药用的THR1442的其它晶型、无定型物、共晶相混合，任选地与一种或多种其他的药物活性成分相混合。固体制剂可以通过直接混合、制粒等工艺来制备。
进一步地，本发明提供一种或多种本发明THR1442L-天冬氨酸共晶或者由本发明制备方法得到的THR1442L-天冬氨酸共晶在制备用于治疗和/或预防一种或多种病症或不良状况的药物中的用途，所述病症或不良状况是在医学上需要选择对钠依赖性葡萄糖共转运体SGLT具有抑制作用的化合物，其中所述病症或不良状况包括I型和II型糖尿病、高血糖症、糖尿病并发症、胰岛素抗性、代谢综合征、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、异常脂肪血症、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和癌症。
进一步地，本发明提供一种治疗和/或预防一种或多种病症或不良状况的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的本发明的THR1442共晶或其组合或其药物组合物，所述病症或不良状况是在医学上需要选择选择对钠依赖性葡萄糖共转运体SGLT具有抑制作用的化合物，其中所述病症或不良状况包括I型和II型糖尿病、高血糖症、糖尿病并发症、胰岛素抗性、代谢综合征、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、异常脂肪血症、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和癌症等。所述患者包括但不限于哺乳动物。
附图说明
图1为参考专利文献CN102933592B中实施例1F所描述的方法制备的已知的THR1442二脯氨酸共晶的X-射线粉末衍射图谱。
图2为参考专利文献CN102933592B中实施例1F所描述的方法制备的已知的THR1442二脯氨酸共晶的PLM图谱。
图3为参考专利文献CN102933592B中实施例1F所描述的方法制备的已知的THR1442二脯氨酸共晶的等温吸附图谱。
图4为本发明实施例1制备得到的THR1442 L-天冬氨酸共晶的X-射线粉末衍射图谱。
图5为本发明实施例1制备得到的THR1442 L-天冬氨酸共晶的DSC图谱。
图6为本发明实施例1制备得到的THR1442 L-天冬氨酸共晶的IR图谱。
图7为本发明实施例1制备得到的THR1442 L-天冬氨酸共晶的等温吸附图谱。
图8为本发明实施例1制备得到的THR1442 L-天冬氨酸共晶的PLM图谱。
具体实施方案
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
检测仪器及方法：
X-射线粉末衍射(XRPD)：仪器为Bruker D8Advance diffractometer。样品在室温下测试。检测条件如下，角度范围：3～40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。
偏振光显微镜(PLM)图谱采自于XP-500E偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限公司)。物镜倍数为4倍，目镜倍数为10倍，观测样品的形貌并拍照。
差热分析数据(DSC)采自于TA Instruments Q200MDSC。检测方法为：取1～10毫克的样品放置于小孔铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至200～250℃。
热重分析数据(TGA)采自于TA Instruments Q500TGA。检测方法为：取5～15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至300℃。
动态水份吸附分析数据和等温吸附分析数据采自于TA Instruments Q5000TGA。检测方法：通常取1-10mg的样品放置于白金坩埚内，在10mL/min干燥N2的保护下考察样品在相对湿度从0％到80％到0％变化过程中的重量变化，使用软件处理获得等温吸附图谱。
红外光谱分析(IR)数据采自于Bruker Tensor 27，采用ATR设备，在600-4000cm-1范围内，采集红外吸收光谱。
核磁氢谱数据(1HNMR)采自于Bruker Avance II DMX 500MHz核磁共振波谱仪。称量1～5mg样品，用约0.5mL氘代试剂溶解到核磁样品管中进行检测。
除非特殊注明，实施例均在室温下操作，溶剂比均为体积比。
实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。
制备例1
根据专利文献CN102933592B中实施例[0110-0123]所描述的方法制备得到THR1442。
1HNMR(500MHz，Methanol-d4):δ7.38-7.27(m，3H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，4.13-4.03(m，5H)，3.91-3.87(m，1H)，3.87-3.83(m，2H)，3.71(dd，J＝11.9，5.0Hz，1H)，3.50-3.40(m，4H)，3.30(d，J＝9.1Hz，1H)，0.59(d，J＝3.4Hz，2H)，0.53-0.48(m，2H).显示为已知的THR1442。
制备例2
参考专利文献CN102933592B中实施例1F所描述的方法制备得到THR1442二脯氨酸共晶。
其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
其PLM图谱如图2所示。
其等温吸附图谱如图3所示。
实施例1
取制备例1所得THR1442固体样品40mg，加入0.2mL乙醇形成溶清液，取11.4mgL-天冬氨酸，加入4mL水超声形成溶清液，将L-天冬氨酸水溶液加至THR1442的乙醇溶液中，析出白色混浊，室温下搅拌5天后，减压过滤，固体40℃真空干燥10小时，得到47.3mg THR1442L-天冬氨酸共晶，收率92％。
其X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
其DSC图谱如图5所示。
其IR图谱如图6所示。
其等温吸附图谱如图7所示。
其PLM图谱如图8所示。
其核磁氢谱数据为：1HNMR(500MHz，DMSO-d6):δ7.33-7.22(m，2H)，7.16(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，2H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，4.88(dd，J＝5.0，1.8Hz，2H)，4.76(d，J＝5.8Hz，1H)，4.38(t，J＝5.8Hz，1H)，3.98-3.85(m，5H)，3.68-3.59(m，3H)，3.36(dt，J＝11.9，6.0Hz，2H)，3.21-3.00(m，5H)，1.16(s，1H)，0.40(q，J＝2.9Hz，2H)，0.35(dt，J＝8.4，5.2Hz，2H)，显示为THR1442与L-天冬氨酸的共晶。
实施例2
取制备例1所得THR1442固体样品40mg，加入0.4mL异丙醇溶清，取11.5mg L-天冬氨酸，加入4mL水超声形成溶清液，将L-天冬氨酸水溶液加至THR1442的异丙醇溶液中，析出白色混浊，10℃下搅拌3天后，减压过滤，固体10℃真空干燥48小时，得到44.0mg THR1442L-天冬氨酸共晶，收率85％。
实施例3
取制备例1所得THR1442固体样品50mg，加入0.1mL甲醇溶清，取14.3mgL-天冬氨酸，加入4mL水超声加热形成溶清液，将L-天冬氨酸水溶液加至THR1442的甲醇溶液中，析出白色混浊，40℃下搅拌7天后，减压过滤，固体40℃真空干燥24小时，得到55.9mg THR1442L-天冬氨酸共晶，收率87％。
实施例4
取制备例1所得THR1442固体样品50mg，加入0.1mL乙醇溶清，取28.6mgL-天冬氨酸，加入5mL水超声加热形成溶清液，将L-天冬氨酸水溶液加至THR1442的乙醇溶液中，析出白色混浊，室温下搅拌5天后，减压过滤，固体40℃真空干燥24小时，得到55.5mg THR1442L-天冬氨酸共晶，收率86％。
实施例5
取制备例1所得THR1442固体样品46.5mg，加入2.0mL甲醇溶清，取13.3mgL-天冬氨酸，加入3mL水超声形成溶清液，将L-天冬氨酸水溶液加至THR1442的甲醇溶液中，将所得溶液放置10℃挥发，得到57.0mg THR1442 L-天冬氨酸共晶，收率95％。
实施例6
取制备例1所得THR1442固体样品46.5mg，加入10.0mL乙醇溶清，取20mgL-天冬氨酸，加入4mL水超声形成溶清液，将L-天冬氨酸水溶液加至THR1442的乙醇溶液中，将所得溶液放置60℃挥发，得到56.2mg THR1442 L-天冬氨酸共晶，收率94％。
实施例7
取制备例1所得THR1442固体样品46.5mg，加入14mL异丙醇溶清，取26.6mgL-天冬氨酸，加入5mL水超声加热形成溶清液，将L-天冬氨酸水溶液加至THR1442的异丙醇溶液中，将所得溶液放置40℃挥发，得到55.6mg THR1442 L-天冬氨酸共晶，收率93％。
实施例2～7制备得到的样品与实施例1的样品具有相同或相似的XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、IR图谱，说明实施例2～7样品与实施例1的样品是相同的共晶化合物。
实施例8
可通过常规压片技术制备的典型片剂可包含：
实施例9
供口服施用的典型胶囊包含本发明的THR1442和L-天冬氨酸的共晶25.7mg、葡萄糖结合剂122.8mg和硬脂酸镁1.5mg。将混合物通过30目筛并填装到2号明胶胶囊中。
对比例1
取制备例1制备的已知的THR1442和二脯氨酸共晶和实施例1制备的THR1442L-天冬氨酸共晶固体进行晶型吸湿性对比实验，具体操作如下：分别取2～5mg样品进行DVS表征，考察其晶型在0-80％相对湿度环境中的吸湿性。
表1：对比例1对比实验数据统计
由表1可知，与现有技术制备得到的THR1442二脯氨酸共晶相比，本发明的THR1442L-天冬氨酸共晶在0-80％RH环境下吸湿性更低，可以有效的避免制备和存储等过程中由环境湿气等外来因素所引起的制剂不可加工等问题。有利于单位制剂制备中的准确定量和后期的运输和储存，更适合制剂的应用。
对比例2
取制备例1制备的已知的THR1442二脯氨酸共晶和实施例1制备的THR1442L-天冬氨酸共晶固体进行水中稳定性对比实验，具体操作如下：室温下，分别取5mg样品放置于5mL玻璃瓶中，室温下加入0.5mL水，搅拌速度100转/分钟，观察样品体系的分散情况。
表2：对比例2对比实验数据统计
由表2可知，与现有技术制备得到的THR1442二脯氨酸共晶相比，本发明的THR1442L-天冬氨酸共晶水中能够形成更好的分散体系，能够避免在制剂过程中由于水的使用导致样品形貌、晶型改变的情况，可以保证制剂产品具有更好的均一性、稳定性。
本说明书中所引用的所有专利、专利申请公开、专利申请及非专利出版物，均通过引用以其全文并入本文中。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (8)
1.一种结构式如图(I)所示的THR1442和L-天冬氨酸的共晶，
其特征在于，所述共晶以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.1±0.2°、12.1±0.2°、16.8±0.2°、17.7±0.2°、23.7±0.2°和24.4±0.2°。
2.根据权利要求1所述的THR1442L-天冬氨酸共晶，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.1±0.2°、11.9±0.2°、12.1±0.2°、16.8±0.2°、17.7±0.2°、21.7±0.2°、22.5±0.2°、23.7±0.2°、24.4±0.2°、25.5±0.2°、29.7±0.2°和35.9±0.2°。
3.根据权利要求2所述的THR1442L-天冬氨酸共晶，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰及其相对强度：
4.根据权利要求1～3中任一项所述THR1442L-天冬氨酸共晶，其特征在于，所述共晶的傅里叶红外光谱在波数为1510±2、1236±2、1089±2、1210±2、1054±2、1036±2、1011±2、986±2、967±2和900±2cm-1处具有特征峰。
5.根据权利要求1～4所述的THR1442和L-天冬氨酸共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用下述方法中的任意一种：
(1)将THR1442固体在C1-C3醇中形成溶清液，将L-天冬氨酸固体在水中形成溶液，混合L-天冬氨酸水溶液和THR1442醇溶液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述的THR1442和L-天冬氨酸的共晶；
优选地，所述的C1-C3醇为乙醇；
优选地，所述搅拌的时间为3～7天；
优选地，所述制备方法中THR1442固体与L-天冬氨酸的摩尔比为1:1～1:2；
优选地，所述制备方法的操作温度为10～40℃，更优选为室温；
优选地，所述制备方法中THR1442固体与所述醇的质量体积比为100～500mg：1mL，更优选为200～500mg：1mL；
(2)将THR1442固体在C1-C3醇中形成溶液，将L-天冬氨酸固体在水中形成溶液，混合L-天冬氨酸水溶液和THR1442醇溶液，挥发析晶，得到所述的THR1442和L-天冬氨酸的共晶；
优选地，所述的C1-C3醇为乙醇；
优选地，所述制备方法中THR1442固体与L-天冬氨酸的摩尔比为1:1～1:2；
优选地，所述挥发温度为10～60℃，更优选为10～40℃；
优选地，所述THR1442溶液的浓度为THR1442固体在所述醇中溶解度的0.1～0.7倍，更优选为0.1～0.5倍；
6.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防疾病有效量的一种或多种的选自权利要求1～5中任一项所述的THR1442L-天冬氨酸共晶以及至少一种药学上可接受的载体。
7.权利要求1～5中任一项所述的THR1442和L-天冬氨酸的共晶或权利要求6所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防一种或多种病症或不良状况的药物中的用途，所述病症或不良状况是选自I型和II型糖尿病、高血糖症、糖尿病并发症、胰岛素抗性、代谢综合征、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、异常脂肪血症、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和癌症等。
8.一种治疗和/或预防一种或多种病症或不良状况的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防疾病有效量的一种或多种的选自权利要求1～5中任一项所述的THR1442和L-天冬氨酸的共晶，所述病症或不良状况选自I型糖尿病、II型糖尿病和高血糖症等。
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