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CN102177147A - 制备sglt2抑制剂的方法 - Google Patents

制备sglt2抑制剂的方法 Download PDF

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CN102177147A
CN102177147A CN2009801401054A CN200980140105A CN102177147A CN 102177147 A CN102177147 A CN 102177147A CN 2009801401054 A CN2009801401054 A CN 2009801401054A CN 200980140105 A CN200980140105 A CN 200980140105A CN 102177147 A CN102177147 A CN 102177147A
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cycloalkyl
thiazolinyl
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贾森·利乌
吴岳林
李胜斌
徐鸽
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Theracos Inc
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Abstract

本发明提供制备复合物的方法，该复合物可用于纯化对钠依赖性葡萄糖共转运体SGLT具有抑制作用的化合物。该方法可减少获得目标化合物所需步骤的数目，并且该方法中所形成的复合物通常以晶体形式提供。

Description

制备SGLT2抑制剂的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年8月22日提出的美国申请案第61/091,248号的权益，各自的内容通过引用并入本文。
关于按联邦资助的研究与开发取得发明的权利的声明
不适用
发明背景
根据世界卫生组织的数据，全世界大约15000万人患有糖尿病。糖尿病的两种主要形式是1型糖尿病和2型糖尿病，在1型糖尿病中胰腺不能产生胰岛素，而在2型糖尿病中身体不能对所产生的胰岛素作出正确应答(胰岛素抵抗)。2型糖尿病最普遍，占所有糖尿病病例的约90％。在这两种类型的糖尿病中，胰岛素作用的缺乏或对胰岛素正确应答的缺乏导致血清葡萄糖水平升高(高血糖症)。与糖尿病相关的严重并发症包括视网膜病(导致视觉缺陷或失明)、心血管疾病、肾病、神经病、溃疡和糖尿病足病。
患1型糖尿病的个体目前需要胰岛素疗法。虽然在许多情况下2型糖尿病可通过饮食和锻炼加以控制，但常常也需要药物干预。除胰岛素(约三分之一的2型糖尿病患者需要)外，当前的抗糖尿病疗法包括双胍类(其减少肝脏内葡萄糖的产生并提高对胰岛素的敏感性)、磺酰脲类和氯茴苯酸类(其刺激胰岛素的产生)、α-葡糖苷酶抑制剂(其减慢对淀粉的吸收和葡萄糖的产生)和噻唑烷二酮类(其提高胰岛素敏感性)。这些药物常常联用，尽管这样可能仍不能提供适当的血糖控制或可能产生不希望的副作用。这类副作用包括乳酸酸中毒(双胍类)、低血糖(磺酰脲类)及水肿和体重增加(噻唑烷二酮类)。因此，非常希望提供改进的血糖控制并且没有这些不利作用的新型抗糖尿病药剂。
抑制SGLT、特别是SGLT2的化合物用作抗糖尿病药物目前处于临床评估阶段。前述可用于抑制SGLT的化合物包括C-糖苷衍生物(例如US6414126、US20040138439、US20050209166、US20050233988、WO2005085237、US7094763、US20060009400、US20060019948、US20060035841、US20060122126、US20060234953、WO2006108842、US20070049537及WO2007136116中描述的那些)、O-糖苷衍生物(例如US6683056、US20050187168、US20060166899、US20060234954、US20060247179及US20070185197中描述的那些)、螺缩酮-糖苷衍生物(WO2006080421中所述)、环己烷衍生物(例如WO2006011469中描述的那些)以及硫代吡喃葡萄糖苷衍生物(例如US20050209309及WO2006073197中描述的那些)。除所提及参考文献中所述的试剂以外，仍需要可改善当前产率并以晶体形式提供化合物的它们的新合成方法。出人意料地，本发明满足这样的需求。
发明简述
本发明提供制备对钠依赖性葡萄糖共转运体SGLT具有抑制作用的化合物的方法。本发明还提供所述化合物的晶体形式并进一步描述药物组合物、合成中间体及单独地或与其他治疗剂一起使用所述化合物以治疗受SGLT抑制影响的疾病和病症的方法。
附图简述
图1为制备本发明化合物的方案I的一般合成方法；
图2为本发明实施例5F的复合物的X-射线粉末衍射图案；及
图3为本发明实施例6的复合物的差示扫描量热谱。
发明详述
定义
本文中所用的术语“卤素”指选自氟、氯、溴和碘的一价卤素基团或原子。优选的卤素基团有氟、氯和溴。
本文中所用的术语“合适的取代基”指化学和药学上可接受的基团，即不显著干扰本发明化合物的制备或不会对本发明化合物的功效起不利作用的部分。这类合适的取代基可由本领域技术人员按常规选择。合适的取代基可选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6炔基、C3-C8环烯基、(C3-C8环烷基)C1-C6烷基、(C3-C8环烷基)C2-C6烯基、(C3-C8环烷基)C1-C6烷氧基、C3-C7杂环烷基、(C3-C7杂环烷基)C1-C6烷基、(C3-C7杂环烷基)C2-C6烯基、(C3-C7杂环烷基)C1-C6烷氧基、羟基、羧基、氧代、硫醇基、C1-C6烷基硫醇基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、氨甲酰基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、二-(C1-C6烷基)氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、(C1-C6烷基)磺酰基和芳基磺酰基。上面作为合适的取代基而列出的基团的定义同下文，不同之处是合适的取代基可以不再被任选地取代。
除非另有指出，否则本文中所用的术语“烷基”单独或联用指具有指定碳原子数的一价饱和脂肪族烃基。所述基团可以是直链或带支链的，在指出时任选被一到三个如上所定义的合适的取代基取代。烷基的示意性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、异戊基、戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基等。优选的烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。优选的任选合适的取代基包括卤素、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。
除非另有指出，否则本文中所用的术语“烯基”单独或联用指具有指定碳原子数和至少一个碳-碳双键的一价脂肪族烃基。所述基团可以是直链或带支链的，具有E型或Z型，在指出时任选被一到三个如上所定义的合适的取代基取代。烯基的示意性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1，3-戊二烯基、2，4-戊二烯基、1，3-丁二烯基等。优选的烯基包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。优选的任选合适的取代基包括卤素、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。
除非另有指出，否则本文中所用的术语“炔基”单独或联用指具有指定碳原子数和至少一个碳-碳三键的一价脂肪族烃基。所述基团可以是直链或带支链的，在指出时任选被一到三个如上所定义的合适的取代基取代。炔基的示意性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。优选的炔基包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。优选的任选合适的取代基包括卤素、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。
除非另有指出，否则本文中所用的术语“环烷基”单独或联用指具有三个或更多个碳形成碳环的一价脂环族饱和烃基，在指出时任选被一到三个如上所定义的合适的取代基取代。环烷基的示意性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等。优选的任选合适的取代基包括卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。
除非另有指出，否则本文中所用的术语“环烯基”单独或联用指具有三个或更多个碳形成碳环和至少一个碳-碳双键的一价脂环族烃基，在指出时任选被一到三个如上所定义的合适的取代基取代。环烯基的示意性实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基等。优选的任选合适的取代基包括卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。
除非另有指出，否则本文中所用的术语“亚烷基”、“亚烯基”、“亚环烷基”和“亚环烯基”分别指通过从如上所定义的烷基、烯基、环烷基或环烯基上除去一个氢原子所形成的二价烃基。
本文中所用的术语“(C3-C10亚环烷基)(C1-C6亚烷基)”指通过键合如上所定义的C3-C10亚环烷基与C1-C6亚烷基所形成的二价烃基。
除非另有指出，否则本文中所用的术语“芳基”单独或联用指具有六到十个碳原子形成碳环的一价芳族烃基，在指出时任选被一到三个如上所定义的合适的取代基取代。芳基的示意性实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基等。优选的芳基为任选被选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的相同或不同的合适的取代基单-或二取代的苯基和萘基。
除非另有指出，否则本文中所用的术语“杂环烷基”单独或联用指其中环的一个或多个碳被选自N、S和O的杂原子替代的如上所定义的环烷基。杂环烷基的示意性实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、四氢吡喃基等。
除非另有指出，否则本文中所用的术语“杂芳基”单独或联用指具有二到九个碳和一到四个选自N、S和O的杂原子形成五元到十元单环或稠合双环的一价芳族杂环基，在指出时任选被一到三个如上所定义的合适的取代基取代。杂芳基的示意性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并三嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异
Figure BPA00001347217900051
唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure BPA00001347217900052
唑基、异
Figure BPA00001347217900053
唑基、
Figure BPA00001347217900054
二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。五-或六-元单环杂芳环包括：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure BPA00001347217900055
唑基、异
Figure BPA00001347217900056
唑基、二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。具有一到四个杂原子的八-到十-元双环杂芳环包括：喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并三嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异
Figure BPA00001347217900058
唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基等。优选的任选合适的取代基包括选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的一个或两个相同或不同的取代基。
除非另有指出，否则本文中所用的术语“烷氧基”单独或联用指烷基-O-形式的脂肪族基团，其中烷基的定义同上。烷氧基的示意性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、辛氧基等。优选的烷氧基包括甲氧基和乙氧基。
除非另有指出，否则本文中所用的术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的上述烷基。卤代烷基的示意性实例包括但不限于氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氯乙基等。
除非另有指出，否则本文中所用的术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的上述烷氧基。卤代烷氧基的示意性实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基等。
除非另有指出，否则本文中所用的术语“芳烷基”指被上述芳基取代的上述具有一到六个碳的烷基。
除非另有指出，否则本文中所用的术语“杂芳烷基”指被上述杂芳基取代的上述具有一到六个碳的烷基。
除非另有指出，否则本文中所用的术语“芳烷氧基”指被上述芳基取代的上述具有一到六个碳的烷氧基。
除非另有指出，否则本文中所用的术语“杂芳烷氧基”指被上述杂芳基取代的上述具有一到六个碳的烷氧基。
除非另有指出，否则本文中所用的术语“氨甲酰基”指-C(O)NH(R)形式的一价基团，其中R为氢、如上所定义的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基或芳基。
除非另有指出，否则本文中所用的术语“二-(C1-C3烷基)氨基”和“二-(C1-C6烷基)氨基”单独或联用分别指被独立地选自C1-C3烷基或C1-C6烷基的两个基团所取代的氨基。
本文中所用的术语“治疗”指延缓所述术语适用的疾病或病症或者所述疾病或病症的一种或多种症状的出现，阻碍或逆转其发展，或将其减轻或预防。
本文中所用的术语“给药”指口服给药、栓剂给药、表面接触给药、静脉内给药、腹膜内给药、肌内给药、病灶部位内给药、鼻内给药或皮下给药、或为患者植入缓释装置如微型渗透泵。给药通过任何途径进行，包括肠胃外和经粘膜(如经口、经鼻、经阴道、经直肠或透皮)。肠胃外给药包括例如静脉内、肌内、微动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内给药。其他递送方式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂等。
本文中所用的术语“前药”指给药后经由某种化学或生理过程在体内释放生物活性化合物的前体化合物(例如在达到生理pH时或通过酶作用使前药转化为生物活性化合物)。前药自身可以没有或具有所需的生物活性。
本文中所用的术语“化合物”指通过任何途径，包括但不限于体外合成或者原位或体内生成而产生的分子。
术语“控制释放”、“持续释放”、“延长释放”和“定时释放”意在可互换地指其中的药物不是立即释放的任何含药物的制剂，即采用“控制释放”制剂时，口服给药不会导致药物立即释放到吸收池中。这些术语与Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Gennaro，Ed.，Lippencott Williams & Wilkins(2003)中定义的“非立即释放”可互换地使用。如其中所讨论的，立即释放和非立即释放在动力学上可参照下式定义：
Figure BPA00001347217900071
“吸收池”代表所施用药物在特定吸收部位的溶液，kr、ka和ke分别是药物(1)从制剂中释放、(2)吸收和(3)消除的一级速率常数。对于立即释放剂型，药物释放速率常数kr远大于吸收速率常数ka。对于控制释放制剂，情况相反，即kr＜＜ka，以致于药物从剂型中释放的速率为药物向靶区域递送中的速率限制步骤。
术语“持续释放”和“延长释放”常规上用来指药物制剂在延长时间例如12小时或更长时间内逐步释放药物，而且虽然不是必须的但优选导致在延长时间内基本恒定的血药水平。
本文中所用的术语“延迟释放”指药物制剂完好地通过胃并在小肠中溶解。
概述
本发明提供用于制备可容易地转化为对钠依赖性葡萄糖共转运体SGLT、优选SGLT2具有抑制作用的化合物的中间体复合物的方法。在某些情况下，该复合物本身具有作为SGLT2抑制剂的活性。根据本发明的一些化合物也对钠依赖性葡萄糖共转运体SGLT1具有抑制作用。由于本发明的化合物抑制SGLT的能力，因此其适于治疗和/或预防受SGLT活性、特别是SGLT2活性抑制影响的任何和所有病症和疾病。因此，通过本文方法制备的中间体复合物和化合物适于预防和治疗特别是代谢紊乱的疾病和病症，包括但不限于1型和2型糖尿病、高血糖症、糖尿病并发症(如视网膜病、肾病[如进行性肾病]、神经病、溃疡、微血管和大血管病变和糖尿病足病)、胰岛素抵抗、代谢综合征(X综合征)、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、脂质异常血症、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和相关疾病。
由于本发明方法是制备SGLT2抑制剂的有效方法，因此其尤其有用。与US 2004/0138439中所描述的方法相比，本发明方法包括还原中间体、随后与氨基酸形成复合物，其中该复合物为固体，通常为晶体，且可以大规模形成而不插入保护及去保护步骤。由于省去保护及去保护步骤，因此最终产物可以较高产率制造且不存在用已知方法难以除去的溶剂杂质(例如吡啶)。另外，也避免了由不完全去保护所产生的可能难以除去的污染物(例如，单乙酰化中间体)。总而言之，本发明方法提供提高的产率、速度及降低的成本(由于步骤数目减少)及降低的溶剂消耗的优点；还使来自夹带溶剂及中间体的杂质最小化。另外，式I复合物可在不纯化式II化合物的情况下形成。
本发明还提供母体SGLT2抑制剂的氨基酸复合物的晶体形式。
本发明还提供在可药用载体中包含有效量的本发明化合物或本发明化合物的混合物、或其可药用盐或前药的药物组合物。
本发明还提供合成中间体及用来制备本发明化合物的方法。
本发明还提供单独地或与其他治疗剂一起使用本发明化合物来治疗可受SGLT抑制影响的疾病和病症的方法。
本发明还提供使用本发明化合物来制备用于治疗可受SGLT抑制影响的疾病和病症的药物的方法。
详细实施方案
化合物及制备方法
在一个方面，本发明提供制备式I复合物及其可药用盐的方法：
Figure BPA00001347217900091
其中下标n为1或2；
由A及B所表示的环各自独立地为芳香族或杂芳香族环或稠合环体系，选自：苯、萘、吡唑、
Figure BPA00001347217900092
唑、
Figure BPA00001347217900093
二唑、咪唑、噻唑、噻二唑、三唑、噻吩、呋喃、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、苯并三唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、三唑并吡啶、三唑并嘧啶、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，5-萘啶、1，6-萘啶、苯并噻吩、苯并呋喃及苯并噻唑；
R1、R2及R3各自为独立地选自下列的成员：氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷氧基、氰基及硝基，其中烷基及环烷基基团或部分任选地被氟单取代或多取代，或当R1及R2键合至两个相邻的C原子时，R1及R2任选地连接在一起以形成C3-C5亚烷基、C3-C5亚烯基或亚丁二烯基桥，其任选地被部分或完全氟化且任选地被相同或不同的选自氯、羟基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基的取代基单取代或二取代，其中一个或两个亚甲基基团任选相互独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，其中一个或两个次甲基基团任选地被N替代；或者任选地R1、R2及R3中的一个或多个不存在；
R4、R5及R6各自为独立地选自下列的成员：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C3烷氧基及C3-C10环烷氧基，其中烷基及环烷基基团或部分任选地被氟单取代或多取代，或当R4及R5键合至两个相邻的C原子时，R4及R5任选地连接在一起以形成C3-C5亚烷基、C3-C5亚烯基或亚丁二烯基桥，其任选地被部分或完全氟化且任选地被相同或不同的选自氯、羟基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基的取代基单取代或二取代，其中一个或两个亚甲基基团任选相互独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，其中一个或两个次甲基基团任选地被N替代；或者任选地R4、R5及R6中的一个或多个不存在；
任选地，R3及R6中的一个为-V-W-X-Y，其中
V为选自氧、硫、SO、SO2及单键的成员；
W为选自下列的成员：C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C10亚环烷基、C5-C10亚环烯基及(C3-C10亚环烷基)(C1-C6亚烷基)，其中C3-C10亚环烷基部分键合至V且C1-C6亚烷基部分键合至X，其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基及亚环烯基基团或部分任选地被部分或完全氟化且任选被独立地选自下列的取代基单取代或二取代：氯、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C5-C10环烯基及C5-C10环烯氧基，在亚环烷基及亚环烯基基团或部分中一个或两个亚甲基基团任选相互独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，一个或两个次甲基基团任选地被N替代；
X为选自单键、氧、硫、NRa、SO及SO2的成员；
Y为选自下列的成员：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、(C5-C10环烯基)C1-C3烷基、(C3-C10环烷基)C2-C4烯基、C3-C6亚环烷基甲基、(C5-C10环烯基)C2-C4烯基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C3-C10环烷氧基)C1-C3烷基、(C5-C10环烯氧基)C1-C3烷基、(氨基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、二-(C1-C3烷基氨基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6烯基)羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6炔基)羰基(C1-C3)烷基、(芳基羰基)C1-C3烷基、(杂芳基羰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基磺酰基)C1-C3烷基、(C2-C6烯基磺酰基)C1-C3烷基、(C2-C6炔基磺酰基)C1-C3烷基、(芳基磺酰基)C1-C3烷基、(杂芳基磺酰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6烯基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6炔基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(芳基氨基羰基)C1-C3烷基、(杂芳基氨基羰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、(C1-C6烷基)磺酰基、(C2-C6烯基)磺酰基、(C2-C6炔基)磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、(C2-C6烯基)氨基羰基、(C2-C6炔基)氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、(C1-C6烷基亚磺酰基)C1-C3烷基、(芳基亚磺酰基)C1-C3烷基、(杂芳基亚磺酰基)C1-C3烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基及环烯基基团或部分任选地被部分或完全氟化且任选被独立地选自下列的取代基单取代或二取代：氯、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C5-C10环烯基、C5-C10环烯氧基及NRbRc，在环烷基及环烯基基团或部分中一个或两个亚甲基基团任选相互独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，一个或两个次甲基基团任选地被N替代，其中由所述任选替代所形成的杂环不为杂芳基；
Z为选自氧、硫、SO、SO2、1，1-亚环丙基、羰基及亚甲基的成员，其任选地被1-2个独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基及C3-C6环烷氧基的取代基取代；
Ra为独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基及(C1-C4烷基)羰基的成员，其中烷基及环烷基基团或部分任选地被部分或完全氟化；
每个Rb为独立地选自H、C1-C4烷基及(C1-C4烷基)羰基的成员，其中烷基基团或部分任选地被部分或完全氟化；
每个Rc为独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、CHRdRe、SO2Rd、C(O)ORd及C(O)NRdRe的成员，其中烷基及环烷基基团任选地被部分或完全氟化；
Rd及Re各自独立地表示H或C1-C6烷基，其中烷基基团任选地被部分或完全氟化；
该方法包括：
(a)在活化基团存在下使式II化合物与还原剂反应以形成式III化合物
Figure BPA00001347217900111
Figure BPA00001347217900121
(b)使所述式III化合物与氨基酸接触以形成所述式I复合物；
其中步骤(a)及(b)在不纯化所述式III化合物的情况下进行，且其中在不插入保护或去保护步骤的情况下依次进行步骤(a)及(b)。
除非另有指出，否则上文及下文所用的其中苯基上取代基的键示为终止于苯环中心附近的表达方式表示该取代基可键合到苯基具有氢原子的任何自由位置。
本发明涵盖混合物或纯或基本纯形式的式I、II和III化合物的所有互变异构体和立体异构体。本发明的化合物可在碳原子处具有不对称中心，因此式I化合物可以以非对映体或对映体形式或其混合物存在。所有构型异构体(如顺反异构体)和所有光学异构体(如对映体和非对映体)、这类异构体的外消旋混合物、非对映体混合物及其他混合物以及溶剂化物、水合物、类质同晶体形式体、多晶体形式和互变异构体均在本发明的范围内。根据本发明的化合物可利用非对映体、对映体或外消旋混合物作为原料制备。此外，非对映体和对映体产物可通过色谱、分级结晶或本领域技术人员熟知的其他方法分离。
本发明还提供用于制备式I化合物的前药的方法。本发明化合物的前药包括但不限于羧酸酯、碳酸酯、半酯、磷酯、硝基酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、糖苷、醚、缩醛和缩酮。前药酯和碳酸酯可例如通过采用本领域技术人员熟知的方法使式I化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化试剂反应以生成碳酸甲酯、乙酸酯、苯甲酸酯、特戊酸酯等而形成。本发明化合物的前药酯的示意性实例包括但不限于具有羧基部分的式I化合物，其中游离氢被C1-C4烷基、C1-C7烷酰氧基甲基、1-((C1-C5)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C5)烷酰氧基)-乙基、C1-C5烷氧基羰氧基甲基、1-((C1-C5)烷氧基羰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C5)烷氧基羰氧基)乙基、N-((C1-C5)烷氧基羰基)氨基甲基、1-(N-((C1-C5)烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉代(C2-C3)烷基所代替。寡肽修饰物及生物可降解聚合物衍生物(如Int.J.Pharm.115，61-67，1995中所述)在本发明的范围内。选择和制备合适前药的方法在例如如下文献中给出：T.Higuchi and V.Stella，“Prodrugs as Novel Delivery Systems，”Vol.14，ACS Symposium Series，1975；H.Bundgaard，“Design of Prodrugs，”Elsevier，1985；和“Bioreversible Carriers in Drug Design，”ed.Edward Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
本发明方法得自以下出人意料的发现：可在将式II化合物还原为式III化合物之后，通常以结晶固体形式来制备并分离式I的氨基酸复合物而不必进行保护及去保护步骤。另外，该方法可适于于粗反应混合物，其中用氨基酸处理式III化合物以形成期望复合物，而不纯化式III化合物。
现在转到本发明方法，式II化合物可用作起始材料且可通过本领域技术人员已知的方法(参见例如US 2008/0004336、WO 2008/002824、US 2006/0258749、US 2005/0209166、US 2004/0138439、US 2003/0064935、USSN 12/060,767及US 2009/0118201以及如下文实施例中所提供)来获得。优选地，式II化合物作为固体提供，但所述化合物的油状物及溶液也适宜。
在步骤(a)中，在活化基团存在下使式II化合物与还原剂反应以形成式III化合物。通常，还原剂为硅烷还原剂，更具体而言为烷基硅烷基氢化物，例如三乙基硅烷或三异丙基硅烷。通常在活化剂(例如路易斯酸，优选BF3·Et2O(三氟化硼合乙醚)))存在下实施该反应。
本领域技术人员应理解，可采用多种条件将式II化合物还原为式III化合物。通常，在相容性非质子溶剂(例如二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、氯仿及甲苯、以及溶剂混合物)中实施该反应。在某些优选的实施方案中，将在溶剂中的起始材料(式II化合物)冷却至0℃或更低，并将还原剂及活化剂逐渐添加至起始材料中。所添加的还原剂及活化剂过量(1.1当量至约6当量，以式II化合物的量计)，通常过量20％、40％、80％、100％、200％、300％或400％或更多。可边冷却边搅拌反应物，或可使其逐渐温热(通常温热至室温)并实施监测直至不再观察到起始材料减少为止。
当反应充分完成后，小心添加例如碳酸氢钠淬灭过量还原剂。淬灭剂可作为固体添加，但通常使用该试剂(碳酸氢钠)的水溶液。通常使用各种处理方法(溶剂的蒸发、用有机溶剂萃取/分配、洗涤、干燥)来提供式III粗产物，所述粗产物可不实施其它纯化方法(例如色谱、重结晶)而转化为式I复合物。
接着转到步骤(b)，使式III化合物与足以形成式I复合物的量的氨基酸接触。多种氨基酸皆可用于本发明中，包括例如天然氨基酸、优选为手性形式的天然氨基酸。在某些优选的实施方案中，氨基酸选自D-脯氨酸、L-脯氨酸、D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸、D-天冬酰胺及L-天冬酰胺。用于形成复合物的氨基酸的量取决于期望复合物中氨基酸与化合物的比率。通常，使用稍微过量的氨基酸。举例而言，为了制备其中n为2的式I复合物，使用约2.0-3.0当量的氨基酸(相对于式III化合物)。优选地，使用约2.0-2.5当量的氨基酸。步骤(b)通常在溶剂或溶剂混合物中实施。一种适宜的溶剂混合物包括添加有己烷或庚烷的乙醇和水。
本发明还提供式I化合物的可药用盐及其前药。可用作用于制备本发明碱性化合物的可药用酸加成盐的酸的试剂为形成无毒酸加成盐的那些，即含有可药用阴离子的盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(1，1’-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐))。可用作用于制备本发明酸性化合物的可药用碱盐的碱的试剂为与这类化合物形成无毒碱盐的那些，包括但不限于由药理学上可接受的阳离子得到的那些，所述阳离子例如碱金属阳离子(如钾、锂和钠)和碱土金属阳离子(如钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，以及低级链烷醇铵和可药用有机胺(如甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、三乙醇胺、二乙胺、叔丁胺、叔辛胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、羟基乙胺、吗啉、哌嗪、脱氢枞胺、赖氨酸和胍)的其他碱盐。
本发明还包括同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被具有特定原子质量或质量数的一个或多个原子所代替。可引入本发明化合物中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素(如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S和36Cl)。同位素标记的式I化合物及其前药以及同位素标记的式I化合物的可药用盐及其前药在本发明的范围内。本发明的同位素标记化合物可用于化合物及它们的前药和代谢物的组织分布的测定中；对于这类测定优选的同位素包括3H和14C。此外，在某些情况下，用较重的同位素如氘(2H)取代可提供增加的代谢稳定性，这带来治疗方面的优点如体内半衰期延长或剂量需要减少。本发明的同位素标记化合物及其前药通常可按本文中描述的方法通过用同位素标记的试剂代替未用同位素标记的试剂来制备。
在优选的实施方案中，R3及R6中的一个为-V-W-X-Y，其中V表示氧、硫或单键。在特别优选的实施方案中，R3及R6中的一个为-V-W-X-Y，其中V表示氧或单键。
在优选的实施方案中，R3及R6中的一个为-V-W-X-Y，其中W表示C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C10亚环烷基、或(C3-C10亚环烷基)(C1-C6亚烷基)。在特别优选的实施方案中，R3及R6中的一个为-V-W-X-Y，其中W表示C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基或C3-C10亚环烷基。在这些组实施方案的每一个中，亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基及亚环烯基基团或部分任选地被部分或完全氟化，且任选被独立地选自下列的取代基单取代或二取代：氯、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C5-C10环烯基及C5-C10环烯氧基，在亚环烷基及亚环烯基基团或部分中一个或两个亚甲基基团任选相互独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，一个或两个次甲基基团任选地被N替代；
在优选的实施方案中，R3及R6中的一个为-V-W-X-Y，其中X表示氧、硫、单键或NRa。
在优选的实施方案中，R3及R6中的一个为-V-W-X-Y，其中Y表示氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C10环烷氧基)C1-C3烷基、(氨基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、(C1-C6烷基)磺酰基、(C2-C6烯基)磺酰基、或(C2-C6炔基)磺酰基，其中烷基、烯基、炔基及环烷基基团或部分任选地被部分或完全氟化，且可被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氯、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及C3-C6环烷基，在环烷基基团或部分中一个或两个亚甲基基团任选相互独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，一个或两个次甲基基团任选地被N替代。在特别优选的实施方案中，R3及R6中的一个为-V-W-X-Y，其中Y表示氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、或(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基。
在优选的实施方案中，R3及R6中的一个为-V-W-X-Y，且Z表示氧、硫，或任选地被1-2个独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基及C3-C6环烷氧基的取代基取代的亚甲基。在特别优选的实施方案中，Z表示亚甲基。
在优选的实施方案中，R1、R2及R3各自独立地表示氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基或氰基。在特别优选的实施方案中，R1、R2及R3各自独立地表示氢、卤素或C1-C6烷基。在更特别优选的实施方案中，R1表示氢、卤素或C1-C6烷基，R2及R3表示氢。
在优选的实施方案中，R4及R5各自独立地表示氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基或氰基。在特别优选的实施方案中，R4及R5各自独立地表示氢、卤素或C1-C6烷基。在更特别优选的实施方案中，R4及R5表示氢。
式IA表示另一些优选的实施方案：
其中R1表示氢、卤素或C1-C6烷基；V表示氧或单键；W表示C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C10亚环烷基、或(C3-C10亚环烷基)(C1-C6亚烷基)；X表示氧、单键或NRa；Y表示氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C10环烷氧基)C1-C3烷基、(氨基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、(C1-C6烷基)磺酰基、(C2-C6烯基)磺酰基、或(C2-C6炔基)磺酰基，其中烷基、烯基、炔基及环烷基基团或部分任选地被部分或完全氟化，且可被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氯、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及C3-C6环烷基，在环烷基基团或部分中一个或两个亚甲基基团任选相互独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，一个或两个次甲基基团任选地被N替代。
在另一方面，本发明包括式I化合物及其可药用盐、前药和/或同位素标记化合物，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基基团或部分任选被一到三个如上所定义的合适的取代基取代。
除上文工艺及方法以外，下文在描述工作实施例的实验部分中提出更详细的特定实例。按照通用制备方法或采用其变化形式，本领域技术人员可容易地制备式I化合物。
本领域技术人员将认识到，一般通过采用下述通用方法的轻微变化方案来制备具有各所述官能团的本发明化合物。在各方法的范围内，使用适合反应条件的官能团。必要时，可能干扰某些反应的官能团以保护的形式给出，这类保护基的移除在适当的阶段通过本领域技术人员熟知的方法完成。
在某些情况下，本发明化合物可由本发明其他化合物通过所存在的官能团的精制、转化、交换等制备。这类精制包括但不限于水解、还原、氧化、烷基化、酰化、酯化、酰胺化和脱水。这类转化在某些情况下可以按T.W.Greene及P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis；Wiley：New York，(1999)(该文献通过引用并入本文)中公开的方法需要使用保护基。这类方法在合成所需的化合物之后或在合成路线中的另一位置处起动，这对于本领域技术人员来说是很明显的。
在另一方面，本发明提供合成中间体，其可用于按下面讨论的一般制备方法及本领域技术人员熟知的其他方法制备式I化合物及其可药用盐和前药。
整篇公开内容中使用的如下缩略语和简称具有如下含义：Ac2O，乙酸酐；AcOEt，乙酸乙酯；AcOH，乙酸；AIBN，偶氮二(异丁腈)；AlBr3，溴化铝；AlCl3，氯化铝；BBr3，三溴化硼；BF3·Et2O，三氟化硼合乙醚；BTEAC，苄基三乙基氯化铵；n-BuLi，正丁基锂；s-BuLi，仲丁基锂；t-BuLi，叔丁基锂；t-BuOK，叔丁醇钾；CaCl2，氯化钙；calc.，计算值；CCl4，四氯化碳；CD3OD，甲醇-d4；CDCl3，氯仿-d；CF3SO3H，三氟甲磺酸；CH2Cl2，二氯甲烷；CH2I2，二碘甲烷；CH3CN，乙腈；(COCl)2，草酰氯；Cs2CO3，碳酸铯；DAST，(二乙基氨基)三氟化硫；DCM，二氯甲烷；DMAP，4-二甲氨基吡啶；DMEM，Dulbecco改性的Eagle培养基；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；DMP，戴斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷；DMSO，二甲基亚砜；EA，乙酸乙酯；EDCI，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；eq，当量；Et，乙基；Et3N，三乙胺；Et3SiH，三乙基硅烷；Et3SiO，三乙基硅氧基；EtOAc，乙酸乙酯；EtOH，乙醇；FBS，胎牛血清；FSO2CF2CO2H，2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸；h，小时；H2，氢气；H2SO4，硫酸；Hepes，4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸；1H NMR，质子核磁共振；HOBt，1-羟基苯并三唑；HPLC，高效液相色谱；K2CO3，碳酸钾；K2CrO7，重铬酸钾；KN(TMS)2，双(三甲基硅烷基)酰胺钾；KOH，氢氧化钾；LC-ESI-MS，液相色谱电喷雾电离质谱；LC-MS，液相色谱-质谱；Lg，离去基团；LiOH·H2O，氢氧化锂单水合物；Me，甲基；MeCN，乙腈；MeOH，甲醇；MeSO3H，甲磺酸；Mg，镁；MgCl2，氯化镁；min，分钟；MS ESI，电喷雾电离质谱；MsOH，甲磺酸；NaBH3CN，氰基硼氢化钠；NaH，氢化钠；NaHCO3，碳酸氢钠；NaHSO3，亚硫酸氢钠；NaOAc，乙酸钠；NaOH，氢氧化钠；Na2SO4，硫酸钠；NBS，N-溴代琥珀酰亚胺；NCS，N-氯代琥珀酰亚胺；NH4Cl，氯化铵；NIS，N-碘代琥珀酰亚胺；O3，臭氧；Pd/C，钯炭；PdCl2，氯化钯(II)；PE，石油醚；Ph，苯基；Ph3PCH3I(或Ph3PMeI)，甲基三苯基碘化
Figure BPA00001347217900181
POCl3，三氯氧磷；PPh3，三苯基膦；Rf，保留因子；SnBu3，三丁基锡；SOCl2，亚硫酰氯；TBAI，四丁基碘化铵；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；TLC，薄层色谱；TMS，三甲基硅烷基；TMSCN，三甲基硅烷基氰化物；Tris，三羟基甲氨基甲烷(或2-氨基-2-(羟基甲基)丙烷-1，3-二醇)；TsCl，甲苯磺酰氯；TsOH，甲苯磺酸；ZnEt2，二乙基锌。
根据Boughton系统，在化学结构及化学式中元素氘由字母“D”表示，且在化学名称中用小写的“d”表示。
方案I的一般合成方法
本发明式12的化合物可根据如方案I(图1)中所示的反应顺序方便地制备。酸1(其可购得或根据本领域技术人员已知的常用方法制备)通过诸如草酰氯、SOCl2、POCl3等的试剂转化为酰氯2。在借助路易斯酸(例如AlCl3或AlBr3)的条件下，使中间体2与烷氧基苯3反应以提供酮4。在路易斯酸(例如BF3·Et2O或TFA)存在下用还原剂(例如Et3SiH)将中间体4的酮基团还原为亚甲基，并用路易斯酸(例如BBr3)处理以得到酚5。在碱(例如K2CO3、CS2CO3、NaOH等)存在下可通过与亲电试剂Lg-W-X-Y(其中Lg表示适宜的离去基团)偶合得到中间体6。
或者，可通过与NHMe(OMe)或其它等效胺偶合而将酸1转化为Weinreb酰胺7或其它等效酰胺。随后，可通过用带有金属偶合试剂(例如格氏试剂)的中间体8处理所得酰胺7而得到中间体4。
或者，也可通过使酰胺7与格氏试剂9偶合、随后在路易斯酸(例如BF3·Et2O或TFA)存在下用Et3SiH还原产物10的酮基团而得到中间体6。
用活化试剂(例如n-BuLi或t-BuOK)处理后，使中间体6与酮11(其中R6、R7、R8及R9为-OTMS)缩合以提供通式II的化合物，然后可在诸如TFA、MeSO3H或BF3·Et2O的酸存在下用烷基硅烷或其它还原剂使其还原以产生式III化合物(例如12，其中R6、R7、R8及R9为-OH)。
药物组合物及使用方法
本发明还提供在可药用载体中包含有效量的式I化合物或式I化合物的混合物或其可药用盐或前药的药物组合物。
本发明的化合物可被引入到多种制剂中用于治疗性施用。更特别地，本发明的化合物可一起或单独地通过与合适的可药用载体或稀释剂一起配制成药物组合物并可配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂如片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、糖锭、凝胶、浆料、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。由此，本发明化合物的施用可以以多种方式实现，包括口服、经鼻、肠胃外、静脉内、皮内(如皮下、肌内)、透皮等施用。此外，所述化合物可以局部而非全身方式施用，例如以贮库(depot)或持续释放制剂施用。
用于本发明的合适制剂见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Gennaro，Ed.，Lippencott Williams & Wilkins(2003)，其通过引用并入本文。本文中所述的药物组合物可以以本领域技术人员熟知的方式制备，即通过常规的混合、溶解、制粒、包糖衣、研磨、乳化、包封、包埋(entrapping)或冻干工艺制备。下面的方法和赋形剂仅是示意性的而绝非限制性的。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物制备为以持续释放、控制释放、延长释放、定时释放或延迟释放制剂递送的制剂例如在固体疏水聚合物的半透性基质中包含治疗剂。各种类型的持续释放材料已确定并为本领域技术人员所熟知。目前的延长释放制剂包括膜包衣片剂、多颗粒或丸粒体系、采用亲水或亲脂材料的基质技术和含成孔赋形剂的蜡基片剂(参见例如Huang，et al.Drug Dev.Ind.Pharm.29：79(2003)；Pearnchob，et al.Drug Dev.Ind.Pharm.29：925(2003)；Maggi，et al.Eur.J.Pharm.Biopharm.55：99(2003)；Khanvilkar，et al.，Drug Dev.Ind.Pharm.228：601(2002)；和Schmidt，et al.，Int.J.Pharm.216：9(2001))。根据设计，持续释放递送体系可在数小时或数天的时间内释放化合物，例如在4、6、8、10、12、16、20、24小时或更长时间内。通常，持续释放制剂可使用天然或合成的聚合物来制备，所述聚合物例如为乙烯基吡咯烷酮聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；羧乙烯基亲水聚合物；疏水和/或亲水水胶体如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；和聚羧乙烯。
持续或延长释放制剂也可利用天然成分如矿物质来制备，所述矿物质包括二氧化钛、二氧化硅、氧化锌和粘土(参见美国专利6,638,521，通过引用并入本文)。可用于递送本发明化合物的示例性延长释放制剂包括美国专利6,635,680、6,624,200、6,613,361、6,613,358、6,596,308、6,589,563、6,562,375、6,548,084、6,541,020、6,537,579、6,528,080和6,524,621中描述的那些，这些专利各自通过引用并入本文。特别受关注的控制释放制剂包括美国专利6,607,751、6,599,529、6,569,463、6,565,883、6,482,440、6,403,597、6,319,919、6,150,354、6,080,736、5,672,356、5,472,704、5,445,829、5,312,817和5,296,483中描述的那些，这些专利各自通过引用并入本文。本领域技术人员将容易地想到其他适用的持续释放制剂。
对于口服给药，可容易地通过将本发明的化合物与本领域熟知的可药用载体一起配制。这类载体使得所述化合物能够配制成片剂、丸剂、糖锭、胶囊、乳液、亲脂和亲水混悬剂、液体、凝胶、糖浆、浆料、混悬剂等，以便待治疗的患者口服摄入。口服用的药物制剂可通过混合所述化合物与固体赋形剂，任选地研磨所得混合物并在根据需要加入合适的辅料后加工颗粒混合物以得到片剂或糖锭芯而获得。特别地，合适的赋形剂为填充剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可添加崩解剂如交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。
可口服用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。推入配合胶囊可包含与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体链烷烃或液体聚乙二醇中。此外，可添加稳定剂。所有用于口服给药的制剂均应具有适于这样给药的剂量。
糖锭芯具有适合的包衣。为此，可使用糖的浓溶液，其可任选包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、卡巴普胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖锭剂包衣中添加染料或颜料以识别或表征不同的活性化合物剂量组合。
该化合物可配制为通过注射如通过推注或连续输注来肠胃外给药。对于注射，可通过将化合物溶解、混悬或乳化在水性溶剂或非性水溶剂如植物油或其他类似的油、合成脂肪族酸甘油酯、高级脂肪族酸酯或丙二醇中而将化合物配制成制剂，并且如果需要，可添加常规添加剂如增溶剂、等渗剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。优选地，可以在水溶液中，优选在生理相容的缓冲液如Hanks溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液中配制本发明的化合物。注射用制剂可以单位剂量形式提供，例如在安瓿中或在多剂量容器中，并添加防腐剂。组合物可采取例如在油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，并可包含配方剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的混悬液可制备为合适的油性注射混悬液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油(如芝麻油)或合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射混悬液可包含提高混悬液粘度的物质如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，混悬液还可包含合适的稳定剂或提高化合物溶解度的试剂以制备高浓溶液。作为替代方案，活性成分可为粉末形式以便在使用前用合适的载体如无菌无热原水配制。
也可通过经粘膜或透皮方式全身给药。对于经粘膜或透皮给药，制剂中使用适于待渗透屏障的渗透剂。对于局部给药，试剂被配制成软膏、乳膏、药膏、粉末和凝胶。在一个实施方案中，透皮递送剂可为DMSO。透皮递送体系可包括例如贴剂。对于经粘膜给药，制剂中使用适于待渗透屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域熟知的。可用于本发明中的示例性透皮递送制剂包括美国专利6,589,549、6,544,548、6,517,864、6,512,010、6,465,006、6,379,696、6,312,717和6,310,177中描述的那些，这些专利各自通过引用并入本文。
对于口腔给药，组合物可采取常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
除前面描述的制剂之外，本发明的化合物还可配制为贮库制剂。这样的长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如所述化合物可与合适的聚合物或疏水材料(例如作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂一起配制为微溶的衍生物例如微溶的盐。
药物组合物还可包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
适用于本发明的药物组合物包括其中包含治疗有效量的活性成分的组合物。本发明还涵盖包含式I化合物与有效量的作为联用药的其他治疗剂的药物组合物，其中所述其他治疗剂特别是用于治疗可受SGLT抑制影响的疾病和病症的那些，例如抗糖尿病剂、降脂/调脂剂、用于治疗糖尿病并发症的试剂、减肥剂、抗高血压剂、抗高尿酸血症剂及用于治疗慢性心力衰竭、动脉粥样硬化或相关病症的试剂。所述化合物和/或联用药的有效量当然应取决于被治疗的对象、痛苦程度及给药方式。有效量的确定完全在本领域技术人员能力范围内，尤其是按照本文提供的详细公开内容。通常，化合物的有效量通过首先低剂量或少量施用、然后逐渐增加所施用的剂量直至从被治疗对象身上观察到所希望的治疗效果并且具有最小的毒副作用或无毒副作用来确定。为本发明的给药确定合适剂量及给药时间表的适用方法在例如Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，11th Ed.，Brunton，Lazo and Parker，Eds.，McGraw-Hill(2006)和Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Gennaro，Ed.，Lippencott Williams & Wilkins(2003)中描述，其二者均通过引用并入本文。
本发明还提供使用式I化合物预防和治疗疾病的方法。在一个实施方案中，本发明提供治疗1型和2型糖尿病、高血糖症、糖尿病并发症(如视网膜病、肾病、神经病、溃疡、微血管和大血管病变、痛风及糖尿病足病)、胰岛素抵抗、代谢综合征(X综合征)、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、脂质异常血症、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和相关疾病的方法，所述方法包括对需要其的对象施用有效量的式I化合物或式I化合物的混合物或其可药用盐或前药。在另一实施方案中，本发明提供使用式I化合物或式I化合物的混合物或其可药用盐或前药制备用于治疗1型和2型糖尿病、高血脂症、糖尿病并发症、胰岛素抵抗、代谢综合征、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、肥胖症、水肿、脂质异常血症、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和相关疾病的药物的方法。
本发明还涵盖式I化合物或其可药用盐或前药与其他治疗剂的联用，其中所述其他治疗剂特别是用于治疗上面提到的疾病和病症的那些，例如抗糖尿病剂、降脂/调脂剂、用于治疗糖尿病并发症的药剂、减肥剂、抗高血压剂、抗高尿酸血症剂及用于治疗慢性心力衰竭、动脉粥样硬化或相关病症的药剂。本领域技术人员会认识到，下面讨论的其他治疗剂可具有多种治疗用途，而且将药剂罗列在一个特定类别中不应被理解为以任何方式限制其在与本发明化合物的联合疗法中的有用性。
适于与本发明的化合物联用的抗糖尿病剂的实例包括胰岛素和胰岛素模拟物、磺酰脲类(如醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、谷胱甘肽、格列甲嗪、格列喹酮、格列派特、格列本脲、格列吡脲、妥拉磺脲、甲磺环己脲、甲苯磺丁脲等)、胰岛素分泌促进剂(如JTT-608、格列丁唑等)、双胍类(如二甲双胍、丁双胍、苯乙双胍等)、磺酰脲/双胍组合(如格列本脲/二甲双胍等)、氯茴苯酸(如瑞格列奈、那格列奈、米格列奈等)、噻唑烷二酮类(如罗格列酮、吡格列酮、伊沙列酮、萘格列酮、利格列酮、巴格列酮、达格列酮、CLX-0921等)、噻唑烷二酮/双胍组合(如吡格列酮/二甲双胍等)、
Figure BPA00001347217900241
二唑烷二酮类(如YM440等)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-γ激动剂(如法格列酮、metaglidasen、MBX-2044、GI 262570、GW1929、GW7845等)、PPAR-α/γ双重激动剂(如莫格列扎(muraglitazar)、那格列扎(naveglitazar)、替格列扎(tesaglitazar)、培利格列扎(peliglitazar)、JTT-501、GW-409544、GW-501516等)、PPAR-α/γ/δ泛激动剂(如PLX204、GlaxoSmithKline 625019、GlaxoSmithKline 677954等)、类维生素A X受体激动剂(如ALRT-268、AGN-4204、MX-6054、AGN-194204、LG-100754、蓓萨罗丁等)、α-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、米格列醇等)、胰岛素受体酪氨酸激酶激动剂(如TER-17411、L-783281、KRX-613等)、三肽基肽酶II抑制剂(如UCL-1397等)、二肽基肽酶IV抑制剂(如西他列汀、维达列汀、地那列汀、沙格列汀、NVP-DPP728、P93/01、P32/98、FE 99901、TS-021、TSL-225、GRC8200、美国专利6,869,947、6,727,261、6,710,040、6,432,969、6,172,081、6,011,155中描述的化合物等)、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂(如KR61639、IDD-3、PTP-3848、PTP-112、OC-86839、PNU-177496、Vats，R.K.，et al.，Current Science，Vol. 88，No.2，2005年1月25日，第241-249页中描述的化合物等)、糖原磷酸化酶抑制剂(如NN-4201、CP-368296等)、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖1，6-二磷酸酶抑制剂(如CS-917、MB05032等)、丙酮酸脱氢酶抑制剂(如AZD-7545等)、咪唑啉衍生物(如BL11282等)、肝糖异生抑制剂(如FR-225659等)、D-手性肌醇、糖原合成酶激酶-3抑制剂(如Vats，R.K.，et al.，Current Science，Vol.88，No.2，2005年1月25日，第241-249页中描述的化合物等)、肠降血糖素模拟物(如艾塞那肽(exenatide)等)、胰高血糖素受体拮抗剂(如BAY-27-9955、NN-2501、NNC-92-1687等)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1类似物(如利拉鲁肽、CJC-1131、AVE-0100等)、GLP-1受体激动剂(如AZM-134、LY-315902、GlaxoSmithKline 716155等)、amylin、amylin类似物和激动剂(如普兰林肽等)、脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂(如美国专利6,984,645、6,919,323、6,670,380、6,649,622、6,548,529等中描述的化合物等)、β-3肾上腺素能受体激动剂(如索拉勃隆(solabegron)、CL-316243、L-771047、FR-149175等)和其他胰岛素增敏剂(如reglixane、ONO-5816，MBX-102，CRE-1625，FK-614，CLX-0901，CRE-1633，NN-2344，BM-13125，BM-501050，HQL-975，CLX-0900，MBX-668，MBX-675，S-15261，GW-544，AZ-242，LY-510929，AR-H049020，GW-501516等)。
适于与本发明的化合物联用以治疗糖尿病并发症的试剂的实例包括醛糖还原酶抑制剂(如依帕司他、咪瑞司他、托瑞司他、米那司他、泊那司他、唑泊司他、非达司他、维C加莫酯、ADN-138、BAL-ARI8、ZD-5522、ADN-311、GP-1447、IDD-598、利沙司他、折那司他、甲索比尼尔、AL-1567、M-16209、TAT、AD-5467、AS-3201、NZ-314、SG-210、JTT-811、lindolrestat、索比尼尔等)、晚期糖基化终产物(AGE)形成抑制剂(如吡哆胺、OPB-9195、ALT-946、ALT-711、匹马吉定等)、AGE裂解剂(如ALT-711等)、舒洛地特、5-羟基-1-甲基海因、胰岛素样生长因子-I、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子类似物、表皮生长因子、神经生长因子、尿核苷、蛋白激酶C抑制剂(如鲁伯斯格(ruboxistaurin)、米哚妥林(midostaurin)等)、钠通道拮抗剂(如美西律、奥卡西平等)、核因子-κB(NF-κB)抑制剂(如dexlipotam等)、脂质过氧化物酶抑制剂(如甲磺酸替拉扎特等)、N-乙酰化-α-连接的酸二肽酶抑制剂(如GPI-5232、GPI-5693等)和肉碱衍生物(如肉碱、乙酰左旋肉碱、左旋肉碱、ST-261等)。
适于与本发明的化合物联用的抗高尿酸血症剂的实例包括尿酸合成抑制剂(如别嘌呤醇、奥昔嘌醇等)、排尿酸剂(如丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆等)和尿碱化剂(如碳酸氢钠、柠檬酸钾、柠檬酸钠等)。
适于与本发明的化合物联用的降脂/调脂剂的实例包括羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(如阿昔替酯、阿伐他汀、柏伐他汀、carvastatin、西伐他汀、考来酮、克伐他汀、达伐他汀、氟伐他汀、格仑伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、尼伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、利托那韦、瑞舒伐他汀、沙喹那韦、辛伐他汀、visastatin、SC-45355、SQ-33600、CP-83101、BB-476、L-669262、S-2468、DMP-565、U-20685、BMS-180431、BMY-21950、美国专利5,753,675、5,691,322、5,506,219、4,686,237、4,647,576、4,613,610、4,499,289中描述的化合物等)、纤维酸衍生物(如吉非罗齐、非诺贝特、苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝特、依托贝特、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、羟乙茶碱安妥明、AHL-157等)、PPAR-α激动剂(如GlaxoSmithKline 590735等)、PPAR-δ激动剂(如GlaxoSmithKline 501516等)、酰基-辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂(如阿伐麦布、依鲁麦布、依达麦布、来西贝特、NTE-122、MCC-147、PD-132301-2、C1-1011、DUP-129、U-73482、U-76807、TS-962、RP-70676、P-06139、CP-113818、RP-73163、FR-129169、FY-038、EAB-309、KY-455、LS-3115、FR-145237、T-2591、J-104127、R-755、FCE-27677、FCE-28654、YIC-C8-434、C1-976、RP-64477、F-1394、CS-505、CL-283546、YM-17E、447C88、YM-750、E-5324、KW-3033、HL-004等)、普罗布可、甲状腺激素受体激动剂(如碘塞罗宁、左甲状腺素、KB-2611、GC-1等)、胆固醇吸收抑制剂(如依折麦布、SCH48461等)、脂蛋白相关磷脂酶A2抑制剂(如瑞拉帕地(rilapladib)、darapladib等)、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(如CP-346086、BMS-201038、美国专利5,595,872、5,739,135、5,712,279、5,760,246、5,827,875、5,885,983、5,962,440、6,197,798、6,617,325、6,821,967、6,878,707中描述的化合物等)、低密度脂蛋白受体活化剂(如LY295427、MD-700等)、脂氧合酶抑制剂(如WO 97/12615、WO 97/12613、WO 96/38144中描述的化合物等)、肉碱棕榈酰转移酶抑制剂(如乙莫克舍等)、角鲨烯合成酶抑制剂(如YM-53601、TAK-475、SDZ-268-198、BMS-188494、A-87049、RPR-101821、ZD-9720、RPR-107393、ER-27856、美国专利5,712,396、4,924,024、4,871,721中描述的化合物等)、烟酸衍生物(如阿西莫司、尼克酸、烟酰胺、尼可莫尔、戊四烟酯、尼可地尔等)、胆汁酸螯合剂(如考来替泼、消胆胺、考来替兰、考来维仑、GT-102-279等)、钠/胆汁酸共转运体抑制剂(如264W94、S-8921、SD-5613等)和胆固醇酯转移蛋白抑制剂(如托塞匹布(torcetrapib)、JTT-705、PNU-107368E、SC-795、CP-529414等)。
适于与本发明的化合物联用的减肥剂的实例包括5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(如西布曲明、米那普伦、米氮平、文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛等)、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(如radafaxine、安非他酮、阿米庚酸等)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(如西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林等)、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(如瑞波西汀、托莫西汀等)、去甲肾上腺素释放激动剂(如咯利普兰、YM-992等)、食欲抑制剂(如安非他明、甲基安非他明、右旋安非他明、芬特明、苄非他明、苯甲曲秦、芬美曲秦、安非拉酮、氯苯咪吲哚、芬氟拉明、右芬氟拉明、苯丙醇胺等)、多巴胺激动剂(如ER-230、doprexin、甲磺酸溴隐亭等)、H3-组胺拮抗剂(如impentamine、硫丙咪胺、ciproxifan、clobenpropit、GT-2331、GT-2394、A-331440等)、5-HT2c受体激动剂(如1-(间氯苯基)哌嗪(m-CPP)、米氮平、APD-356(氯卡色林(lorcaserin))、SCA-136(戊卡色林)、ORG-12962、ORG-37684、ORG-36262、ORG-8484、Ro-60-175、Ro-60-0332、VER-3323、VER-5593、VER-5384、VER-8775、LY-448100、WAY-161503、WAY-470、WAY-163909、MK-212、BVT.933、YM-348、IL-639，IK-264、ATH-88651、ATHX-105等(参见例如Nilsson BM，J.Med.Chem.2006，49：4023-4034))、β-3肾上腺素能受体激动剂(如L-796568、CGP 12177、BRL-28410、SR-58611A、ICI-198157、ZD-2079、BMS-194449、BRL-37344、CP-331679、CP-331648、CP-114271、L-750355、BMS-187413、SR-59062A、BMS-210285、LY-377604、SWR-0342SA、AZ-40140、SB-226552、D-7114、BRL-35135、FR-149175、BRL-26830A、CL-316243、AJ-9677、GW-427353、N-5984、GW-2696等)、胆囊收缩素激动剂(如SR-146131、SSR-125180、BP-3.200、A-71623、A-71378、FPL-15849、GI-248573、GW-7178、GI-181771、GW-7854、GW-5823等)、抗抑郁剂/乙酰胆碱酯酶抑制剂组合(如文拉法新/雷司替明、舍曲林/加兰他敏等)、脂肪酶抑制剂(如奥利司他、ATL-962等)、抗癫痫剂(如托吡酯、唑尼沙胺等)、瘦素、瘦素类似物和瘦素受体激动剂(如LY-355101等)、神经肽Y(NPY)受体拮抗剂和调节剂(如SR-120819-A、PD-160170、NGD-95-1、BIBP-3226、1229-U-91、CGP-71683、BIBO-3304、CP-671906-01、J-115814等)、睫状神经营养因子(如阿索开(Axokine)等)、甲状腺激素受体-β激动剂(如KB-141、GC-1、GC-24、GB98/284425等)、大麻素CB1受体拮抗剂(如利莫那班等)、黑色素浓集激素受体拮抗剂(如GlaxoSmithKline 856464、SNAP-7941、T-226296等)和选择性毒蕈碱型受体M1拮抗剂(如替仑西平、哌仑西平等)。
适于与本发明化合物联用的抗高血压剂和治疗慢性心力衰竭、动脉粥样硬化或相关疾病的试剂的实例包括氯吡哌醇、血管紧张素转化酶抑制剂(如卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利等)、中性内肽酶抑制剂(如塞奥芬(thiorphan)、奥帕曲拉(omapatrilat)、MDL-100240、法西多曲、山帕曲拉、GW-660511、mixanpril、SA-7060、E-4030、SLV-306、依卡曲尔等)、血管紧缩素II受体拮抗剂(如坎地沙坦西来替昔酯、依普沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦酯、替米沙坦、缬沙坦、他索沙坦、enoltasosartan等)、内皮素转换酶抑制剂(如CGS 35066、CGS 26303、CGS-31447、SM-19712等)、内皮素受体拮抗剂(如全可利、西他生坦、安贝生坦、L-749805、TBC-3214、BMS-182874、BQ-610、TA-0201、SB-215355、PD-180988、BMS-193884、达卢生坦、TBC-3711、波生坦、替唑生坦、J-104132、YM-598、S-0139、SB-234551、RPR-118031A、ATZ-1993、RO-61-1790、ABT-546、恩拉生坦、BMS-207940等)、利尿剂(如双氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、三氯噻嗪、吲达帕胺、美托拉宗、呋喃苯胺酸、布美他尼、托拉塞米、氯噻酮、美托拉宗、环戊噻嗪、氢氟甲噻嗪、曲帕胺、美夫西特、苄氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、甲氯噻嗪、阿佐酰胺、依他尼酸、托拉塞米、吡咯他尼、美替克仑、坎利酸钾、螺内酯、氨苯蝶啶、氨茶碱、西氯他宁、LLU-α、PNU-80873A、异山梨醇、D-甘露醇、D-山梨醇、果糖、甘油、乙酰唑胺、醋甲唑胺、FR-179544、OPC-31260、利昔伐坦、考尼伐坦等)、钙通道拮抗剂(如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫非洛地平、依拉地平、尼卡地平、尼莫地平、维拉帕米、S-维拉帕米、阿雷地平、依福地平、巴尼地平、贝尼地平、马尼地平、西尼地平、尼索地平、尼群地平、硝苯地平、尼伐地平、费乐地平、普拉地平、乐卡地平、依拉地平、依高地平、阿折地平、拉西地平、伐尼地平、来米地平、地尔硫
Figure BPA00001347217900282
克仑硫
Figure BPA00001347217900283
法舒地尔、苄普地尔、戈洛帕米等)、引起血管舒张的抗高血压剂(如吲达帕胺、托屈嗪、肼屈嗪、卡屈嗪、布屈嗪等)、β阻断剂(如醋丁洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、美托洛尔等)、交感神经阻断剂(如氨磺洛尔、特拉唑嗪、布那唑嗪、哌唑嗪、多沙唑嗪、普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、卡维地洛、尼普洛尔、塞利洛尔、奈比洛尔、倍他洛尔、吲哚洛尔、特他洛尔、贝凡洛尔、噻吗洛尔、卡替洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、尼普洛尔、喷布洛尔、醋丁洛尔、替利洛尔、纳多洛尔、乌拉地尔、吲哚拉明等)、α-2-肾上腺素受体激动剂(如可乐定、甲基多巴、CHF-1035、醋酸胍那苄、胍法辛、莫索尼定、洛非西定、他利克索等)、作用于中枢的抗高血压剂(如利血平等)、血小板聚集抑制剂(如华法林、双香豆素、苯丙香豆素、醋硝香豆素、茴茚二酮、苯茚二酮、希美加群等)和抗血小板剂(如阿司匹林、氯吡格雷、氯苄匹啶、双嘧达莫、西咯他唑、二十碳五烯酸乙酯、沙格雷酯、地拉齐普、曲匹地尔、贝前列素等)。
此外，在另一方面，本发明提供在可药用载体中包含有效量的式I化合物或式I化合物的混合物或其可药用盐或前药和选自上文作为联用药所列治疗剂中的至少一种的药物组合物。
本发明的治疗法可预防性地施用以预防或延迟疾病或病症(如高血糖症)的开始或者发展或治疗性地施用以在持续的时间段内获得所需效果(如所需的血清葡萄糖水平)。
本发明的化合物可单独地或与联用药一起作为其可药用盐或前药或作为药物组合物以治疗有效量施用给对象如人患者、家养动物如猫或狗，其中所述化合物和/或联用药与合适的载体或赋形剂混合。因此，式I化合物或式I化合物的混合物或其可药用盐或前药和待与之联用的其他活性剂可存在于单一制剂如胶囊或片剂中，或者存在于两种分开的制剂中，所述两种分开的制剂可相同或不同，例如以包含选定剂量的各药剂的试剂盒的形式。
化合物的合适剂量将根据所选的给药途径、组合物的配方及其他因素如患者的应答而变化。可根据个体患者的需要随时间增减剂量。最初可给予患者低剂量，然后增至患者可耐受的有效剂量。通常，当通过口服途径给药时，成人的适用剂量可以为1-2000mg、优选1-200mg，当通过静脉内途径给药时，为0.1-100mg、优选1-30mg，每种情况下均每天施用1-4次。当本发明的化合物与另一治疗剂联合给药时，联用药的适用剂量可以为通常推荐剂量的20％到100％。
剂量和时间间隔可根据个体加以调节以提供足以保持治疗效果的活性化合物的血浆水平。优选通过每日单剂量给药达到治疗有效的血清水平，但有效的每日多剂量方案也涵盖在本发明中。在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可以不与血浆浓度相关。本领域技术人员无需过度实验即能优化治疗有效的局部剂量。
本说明书中引用的所有公开和专利申请均通过引用并入本文中，如同将每一个公开或专利申请具体且个别地通过引用并入本文中一样。本文中引用的任何参考文献与本说明书的教导之间存在任何冲突时，以后者为准。同样，在字词或术语的业内公认定义与本说明书中提供的字词或术语定义之间存在任何冲突时，以后者为准。虽然为清晰理解的目的已通过示意和实施例的方式相当详细地描述了本发明，但可对其做出某些改变和修改而不偏离所附的权利要求的精神或范围，这对于本领域技术人员来说将是显而易见的。下面通过特定实施例更详细地描述本发明。
实施例
下面的实施例为示意的目的提供，而非意在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地找出多个非关键参数，这些参数可被改变或修改但产生基本相同的结果。
下面的实施例中所示化合物的名称根据ChemDraw Ultra 10.0版本中所采用的CambridgeSoft Struct＝Name算法所示的结构得到。除非另有指出，否则下面实施例中合成的化合物的结构用如下程序确认：
(1)利用装配有Agilent 6890气相色谱仪和HP-5 MS柱(0.25μm涂层；30m×0.25mm)的Agilent 5973N质谱仪得到气相色谱-电喷雾电离质谱(MS ESI)。离子源保持在230℃下，按3.09秒每次扫描从25-500amu扫描谱图。
(2)利用装配有四元泵、设置在254nm的可变波长检测器、XB-C18柱(4.6×50mm，5μm)和Finnigan LCQ电喷雾电离离子阱质谱仪的Finnigan Surveyor HPLC得到高压液相色谱质谱(LC-MS)。根据源中的离子数采用可变离子时间从80-2000amu扫描谱图。洗脱剂为B：乙腈和D：水。以1.0mL/min的流量实施10％到90％的B梯度洗脱达8分钟，最后保持90％B 7分钟。总运行时间为15分钟。
(3)在400MHz或300MHz Varian Mercury-Plus光谱仪上进行常规一维NMR谱。将样品溶解在得自Qingdao Tenglong Weibo Technology Co.，Ltd.的氘代溶剂中并转移至5mm ID的NMR管中。在293K下获得谱图。以ppm记录化学位移并以合适的溶剂信号为基准，例如对于1H谱图而言，DMSO-d6为2.49ppm、CD3CN为1.93ppm、CD3OD为3.30ppm、CD2Cl2为5.32ppm、CDCl3为7.26ppm。
实施例1
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇·双(L-脯氨酸)复合物(1D)的制备
Figure BPA00001347217900311
实施例1A
(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的制备
Figure BPA00001347217900312
在室温下将N，N-二甲基甲酰胺(9毫升)添加至5-溴-2-氯苯甲酸(1500克，6.41摩尔)及草酰氯(975克，7.69摩尔)在含有二氯甲烷(2.8升)的5升4颈烧瓶中的悬浮液中。剧烈放出气体停止后，将该反应物在室温下搅拌10小时。在真空下浓缩反应混合物，以得到黄色残余物。在配备有内部温度计及水冷凝器的5升4颈烧瓶中将残余物溶于二氯甲烷(1.2升)中。将经搅拌混合物冷却至-3℃并添加苯乙醚(799克，6.54摩尔)。经由固体加料漏斗经1小时将氯化铝(III)(973克，6.54摩尔)添加至上述溶液中，同时保持内部温度低于4℃。添加完成后，将反应混合物在5～10℃下搅拌2小时。将反应物倒入冰(10千克)中。将混合物在4℃下再搅拌1小时，用水(3升)稀释，转移至50升萃取漏斗中并用二氯甲烷(10升×2)进行萃取。经合并有机层用1N HCl(7.5升×2)、水(10升)、1N氢氧化钠(7.5升×2)、盐水(10升×2)洗涤，用硫酸钠(1000克)干燥，并进行浓缩。使残余物在无水乙醇(3.5升)中重结晶，以得到呈白色固体的标题化合物(1.450千克，产率67％，HPLC纯度＞99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.77(d，J＝9Hz，2H)，7.49～7.53(m，1H)，7.47(d，J＝2.1Hz，1H)，7.30(d，J＝9Hz，1H)，6.90(d，J＝9Hz，2H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例1B
4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯的制备
Figure BPA00001347217900321
在10～15℃于氮气下一次性向实施例1A(1.440千克，4.26摩尔)于无水THF(7.2升)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(161克，4.26摩尔)。搅拌30分钟后，将混合物冷却至-5至0℃且经2小时将氯化铝(III)(1136克，8.52摩尔)小心地逐份添加至反应混合物中。添加后将反应混合物在0～5℃下搅拌3小时。使反应混合物回流(65～70℃)15小时。浓缩反应物并在氮气氛下经3-4小时逐滴缓慢地添加水(5千克)，以使内部温度不超过40℃。将反应混合物在0～5℃下搅拌3小时。过滤沉淀并用水(1.5升)进行洗涤。随后在50～55℃下将粗产物溶于7.2升无水乙醇中。经3小时将溶液缓慢冷却至25℃且在10～15℃下保持10小时，在0～5℃下保持2小时。过滤浆料并将固体用冷乙醇(500毫升)洗涤并在真空于35℃下干燥，以得到粗产物。再次将该产物自无水乙醇(5升)重结晶并在真空于35℃下干燥，以得到期望产物(1.310千克，产率94％；HPLC纯度＞99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.21～7.29(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H，)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H，)，3.99～4.07(m，4H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例1C
(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的制备
Figure BPA00001347217900322
在-65℃下向实施例1B(200克，0.614摩尔)在无水甲苯/THF(1.2升，2∶1(v/v))中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，在己烷中，295毫升)。将反应物在-65℃下搅拌30分钟。随后在-65℃下通过套管将混合物转移至(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮)(373克，0.798摩尔)的甲苯(1.2升)溶液中。在-65℃下搅拌混合物直至起始材料耗尽为止(2小时)。用在甲醇(800毫升)中的盐酸(36～38％，113毫升，1.35摩尔)终止反应，并在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠将反应物中和至pH 7.5且分离有机相，并用乙酸乙酯(2×3.0升)萃取含水相。经合并有机层用盐水(2×2.0升)洗涤，用硫酸钠干燥并进行浓缩。将残余物溶于热甲苯(600毫升)中并在剧烈搅拌下倒入正己烷(2.0升)中。搅拌1小时后，过滤混合物并在真空下干燥滤饼，以得到呈白色固体的期望产物。该固体未经进一步纯化即用于下一步骤中。MS ESI(m/z)439[M+1]+。
实施例1D
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇·双(L-脯氨酸)复合物的制备
Figure BPA00001347217900331
在-45℃下将实施例1C(282克，0.643摩尔)溶于无水乙腈/二氯甲烷(3.4升，1∶1(v/v))中，向其搅拌溶液中添加三乙基硅烷(299克，2.57摩尔)，随后添加三氟化硼合乙醚(245毫升，1.93摩尔)。添加后，将混合物在-10℃下再搅拌2小时。用饱和碳酸氢盐水溶液终止反应，并达到pH 7.5。在减压下除去挥发物，并用乙酸乙酯(2×3.0升)萃取残余物。经合并有机层用盐水(2×2.0升)洗涤，用硫酸钠干燥并进行浓缩，以得到呈白色固体的粗产物(250克)。纯度(HPLC)：82.8％(UV)。
将上述粗产物(203克，纯度82％)及随后L-脯氨酸(114克，0.995摩尔)、乙醇(1.46升)及水(162毫升)加入5升4颈烧瓶中。在快速机械搅拌下将混合物加热至回流持续30分钟。将正己烷(200毫升)逐滴添加至上述溶液中。添加完成后，将反应物缓慢冷却至室温且随后再冷却至-5℃。在-5℃下搅拌3小时后，过滤混合物且用冷乙醇/水(90∶10(v/v)，2×100毫升)及正己烷(2×500毫升)洗涤滤饼，并在真空于65℃下进行干燥，以得到呈白色固体的期望产物(186克)。在75℃下边机械搅拌边将一部分该粗产物(140克)溶于乙醇/水(90∶10(v/v)，700毫升)中。溶液变澄清后，将其缓慢冷却至室温并再搅拌5小时。过滤混合物并用冷乙醇(2×50毫升)、正己烷(2×100毫升)洗涤滤饼，在真空于65℃干燥以得到呈白色固体的期望产物(130克，产率66％)。纯度(HPLC)99.5％(UV)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.34～7.25(m，3H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，4.10(d，J＝9.2Hz，1H)，4.06～3.95(m，6H)，3.88～3.85(m，1H)，3.72～3.68(m，1H)，3.47～3.37(m，5H)，3.32～3.20(m，3H)，2.33～2.26(m，2H)，2.16～2.08(m，2H)，2.01～1.95(m，4H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)；MS ESI(m/z)：409[M+1]+。
实施例2
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的制备
Figure BPA00001347217900341
将实施例1D(23.0克，45.6毫摩尔)在乙酸乙酯(230毫升)和水(230毫升)中的悬浮液加热至80℃直至溶液变澄清为止。将溶液立即转移至分液漏斗。分离乙酸乙酯层。用乙酸乙酯(100毫升)萃取水层。经合并有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并进行浓缩以得到呈白色固体的期望产物(14克，产率95％)。纯度(HPLC)，99.1％(UV)；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.34～7.25(m，3H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，4.10(d，J＝9.2Hz，1H)，4.06～3.95(m，4H)，3.88～3.85(m，1H)，3.69～3.65(m，1H)，3.47～3.37(m，3H)，3.27(m，1H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)；MS ESI(m/z)：409[M+1]+。
实施例3
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-甲氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇·双(L-脯氨酸)复合物(3B)的制备
Figure BPA00001347217900351
实施例3A
(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-甲氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的制备
Figure BPA00001347217900352
在氩气下以保持反应温度低于-70℃的速率将n-BuLi(124毫升，2.5M在己烷中，0.310摩尔)的冷(-78℃)溶液逐滴添加至在-78℃下冷却的4-溴-1-氯-2-(4-甲氧基苄基)苯(80克，0.258摩尔)在无水THF/甲苯(1∶2(v/v)，480毫升)中的溶液中。添加后，将混合物搅拌40分钟，然后以保持内部温度低于-70℃的速率通过套管转移至预先冷却至-78℃的(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(157克，0.335摩尔)在甲苯(480毫升)中的搅拌溶液中。将混合物在-78℃下搅拌3小时直至起始材料耗尽为止，且通过在甲醇(320毫升)中的盐酸(36～38％，47.3毫升，0.567摩尔)缓慢终止反应，保持内部温度低于-45℃。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液将该混合物中和至pH 7.5。分离有机层并用乙酸乙酯(2×1.0升)萃取含水相。经合并有机层用盐水(2×1.0升)洗涤，用硫酸钠干燥并进行浓缩。在真空于40℃下干燥残余物以得到呈灰白色固体的粗产物(111克)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。纯度(HPLC)66％(UV)；MS ESI(m/z)425[M+1]+。
实施例3B
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-甲氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇·双(L-脯氨酸)复合物的制备
Figure BPA00001347217900361
在-45℃下向实施例3A(111克，0.262摩尔)在无水乙腈/二氯甲烷(1∶1(v/v)，1.32升)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(122克，1.05摩尔)，随后添加三氟化硼合乙醚(100毫升，0.785摩尔)。将混合物在-10℃下搅拌2小时。用饱和碳酸氢盐水溶液终止反应，并达到pH 7.5。在减压下除去挥发物并用乙酸乙酯(2×1.0升)萃取残余物。经合并有机层用盐水(2×1.0升)洗涤，用硫酸钠干燥，并进行浓缩以得到呈白色固体的粗产物(110克)。纯度(LC-MS)2.6分钟，76.5％(UV)。
将5升4颈烧瓶中上述粗产物(110克，纯度76.5％)及L-脯氨酸(64.2克，0.558摩尔)在乙醇(836毫升)及水(44毫升)中的悬浮液在快速机械搅拌下回流30分钟，向其中逐滴添加正己烷(1.2升)。添加后，将溶液缓慢冷却至室温且随后冷却至5℃。在5℃下搅拌3小时后，过滤混合物并用正己烷(2×300毫升)洗涤滤饼，在真空于65℃下进行干燥，以得到呈白色固体的复合物(110克)。通过与实施例1中所描述相同的程序使粗产物在95％乙醇(330毫升)中再次重结晶，以得到期望产物(75克，产率52.5％)。纯度(HPLC)99.5％(UV)；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.34～7.25(m，3H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，4.10(d，J＝9.6Hz，1H)，4.05～3.97(m，4H)，3.88(d，J＝11.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.73～3.69(m，1H)，3.49-3.37(m，5H)，3.32～3.21(m，3H)，2.36～2.27(m，2H)，2.17～2.08(m，2H)，2.01～1.95(m，4H)；MS ESI(m/z)：395[M+1]+。
实施例4
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-环丙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇·双(L-脯氨酸)复合物的制备
Figure BPA00001347217900371
实施例4A
(2，2-二溴环丙基)苯的制备
Figure BPA00001347217900372
在1升3-颈烧瓶中，在40℃下经120分钟将溴仿(312克，1.23摩尔)逐滴添加至苯乙烯(100克，0.96摩尔)、苄基三乙基氯化铵(7克，0.031摩尔)及粉末状氢氧化钾(80.6克，1.44摩尔)于二氯甲烷(480毫升)的搅拌溶液中。将混合物在25℃下搅拌20小时。经由二氧化硅短柱塞过滤反应混合物并浓缩滤液。在减压(约50Pa)于80℃下蒸馏深色残余物，以得到呈浅黄色液体的期望产物(233克，产率88％，通过HPLC(UV)测得的纯度98％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.38～7.42(m，3H)，7.29～7.31(m，2H)，2.98-～3.03(m，1H)，2.15-～2.20(m，1H)，2.04-～2.08(m，1H)。
实施例4B
(5-溴-2-氯苯基)(4-(2，2-二溴环丙基)苯基)甲酮的制备
Figure BPA00001347217900381
在室温下将DMF(0.5毫升)添加至5-溴-2-氯苯甲酸(60克，0.255摩尔)及草酰氯(38.7克，0.305摩尔)在二氯甲烷(240毫升)的搅拌溶液中。在室温下将混合物搅拌20小时，然后浓缩至浅黄色油状物。经约1小时向冷却至0℃的该油状物及实施例4A(63克，0.228摩尔)在二氯甲烷(300毫升)中的混合物中逐份添加三氯化铝(43.2克，0.324摩尔)。使反应混合物温热至室温并搅拌3小时。添加水(150毫升)以终止反应。分离有机相并用乙酸乙酯(600毫升)萃取水相。经合并有机相用水(2×300毫升)、盐水(300毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥并进行浓缩，以得到呈黄色油状物的期望产物(104克，产率92.9％)，其直接用于下一步骤中。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.70～7.95(m，2H)，7.45～7.53(m，2H)，7.19～7.37(m，3H)，2.98-～3.03(m，1H)，2.15-～2.20(m，1H)，2.04-～2.08(m，1H)。
实施例4C
4-溴-1-氯-2-(4-(2，2-二溴环丙基)苄基)苯的制备
Figure BPA00001347217900382
将三氟甲磺酸(0.5克，0.0033摩尔)缓慢添加至在水浴中冷却至30℃的实施例4B(104克，0.211摩尔)及三乙基硅烷(66.8克，0.574摩尔)在三氟乙酸(300毫升)的搅拌溶液中。使反应物回流。0.5小时后，用油浴替代水浴。将反应混合物加热至回流持续3小时。冷却至室温后，使反应混合物再搅拌1小时。过滤固体，用己烷(100毫升)洗涤并在真空于30℃下干燥，以得到呈浅灰色固体的期望产物(86.4克，产率85％)1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.28-7.34(m，3H)，7.18～7.25(m，4H)，4.08(s，1H)，2.93-～2.98(m，1H)，2.13-～2.17(m，1H)，2.00-～2.03(m，1H)。
实施例4D
4-溴-1-氯-2-(4-环丙基苄基)苯的制备
Figure BPA00001347217900391
将锌粉(4.8克，0.073摩尔)及氯化铵(5.3克，0.1摩尔)添加至实施例4C(4.79克，0.01摩尔)于乙醇(20毫升)的搅拌溶液中。将混合物加热至70℃持续20小时。过滤反应混合物，用乙酸乙酯(30毫升)洗涤固体。浓缩滤液以得到浅黄色油状物。将残余物溶于乙酸乙酯(30毫升)中，用水(15毫升)、盐水(15毫升)对其进行洗涤并进行浓缩以得到浅黄色油状物(3.0克)。将在甲醇(50毫升)及己烷(5毫升)中的油状物加热至回流持续1小时。将混合物冷却至-30℃且过滤沉淀并在减压下干燥固体，以得到呈白色固体的期望产物(1.2克，产率32.5％，通过LC-MS测得的纯度92.0％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.44(m，1H)，7.24-7.21(m，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，4.15(s，2H)，1.99-1.92(m，1H)，1.04-1.00(m，2H)，0.78-0.74(m，2H)。
实施例4E
(3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-环丙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的制备
Figure BPA00001347217900392
以保持内部温度低于-70℃的速率，在-78℃下于氩气中可将预冷却至-78℃的n-BuLi(2.5M在己烷中，163毫升，0.408摩尔)的冷溶液逐滴添加至4-溴-1-氯-2-((4-环丙基苯基)甲基)苯(100克，0.340摩尔)在无水THF/甲苯(1∶2(v/v)，660毫升)中的搅拌溶液中。然后在添加后将混合物再搅拌40分钟。以保持内部温度低于-70℃的速率，在-78℃下通过套管将反应混合物转移至(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三-(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)-四氢吡喃-2-酮(206克，0.442摩尔)于甲苯(660毫升)的搅拌溶液中。随后在-78℃下将反应混合物搅拌3小时，直至起始材料耗尽为止，然后用盐酸(36～38％，62.3毫升，0.747摩尔)的甲醇(440毫升)溶液缓慢终止反应，以使反应温度不超过-45℃。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液将混合物中和至pH 7.5。分离有机层并用乙酸乙酯(2×1.2升)萃取含水相。经合并有机层可用盐水(2×1.0升)洗涤，用硫酸钠干燥，并进行浓缩。随后，将残余物溶于热甲苯(200毫升)中，在快速搅拌下向其中倒入正己烷(2.0升)。将混合物再搅拌1小时并过滤。在真空下干燥固体以得到粗产物，其未经进一步纯化即可用于下一步骤中。
实施例4F
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-环丙基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇·双(L-脯氨酸)复合物的制备
在-45℃下向实施例4A(118克，0.270摩尔)在无水乙腈/二氯甲烷(1∶1(v/v)，1.42升)的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(126克，1.08摩尔)，随后添加三氟化硼合乙醚(103毫升，0.812摩尔)。将混合物在-10℃下搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢盐水溶液终止反应，并达到pH 7.5。在减压下除去挥发物，用乙酸乙酯(2×1.5升)萃取残余物。经合并有机层用盐水(2×1.0升)洗涤，用硫酸钠干燥并进行浓缩，以得到呈白色固体的粗产物。将5升四-颈烧瓶中上述粗产物(105克)及L-脯氨酸(59.5克，0.517摩尔)在乙醇(798毫升)及水(42毫升)中的悬浮液在快速机械搅拌下回流30分钟。将正庚烷(1.05升)逐滴添加至上述热溶液中。添加后，将混合物缓慢冷却至室温并再搅拌5小时。随后过滤反应混合物且用正庚烷(2×300毫升)洗涤滤饼，并在真空于55℃下干燥以得到呈白色固体的粗复合物。将该样品在95％乙醇(354毫升)中搅拌并加热至75℃，直至形成澄清溶液为止，向其中逐滴添加正庚烷(590毫升)。将混合物缓慢冷却至室温并再继续搅拌5小时。过滤反应混合物且用正庚烷(2×200毫升)洗涤滤饼，并在真空于65℃下干燥以得到呈白色固体的复合物(105克)。可通过与实施例1中所述相同的程序使该固体在95％乙醇中重结晶，以得到纯的期望产物。
实施例5
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇·双(L-脯氨酸)复合物(5F)的制备
Figure BPA00001347217900411
实施例5A
2-环丙氧基乙醇的制备
缓慢地以保持内部温度介于40-55℃间的速率，向Mg粉(86.7克，3.6摩尔)和碘(催化量)在无水THF(0.7升)中的悬浮液中缓慢添加在无水THF(2升)的1，2-二溴乙烷(460克，2.4摩尔)。添加后，逐滴添加2-(2-溴乙基)-1，3-二氧杂环戊烷(100克，0.56摩尔)在无水THF(750毫升)中的溶液。将反应混合物保持在40-55℃持续16小时并通过添加氯化铵水溶液终止反应。用二氯甲烷萃取混合物。有机层用硫酸钠干燥，并进行浓缩以得到呈黄色油状物的标题产物(27克)，其未经进一步纯化即直接使用。
实施例5B
4-甲基苯磺酸2-环丙氧基乙酯的制备
Figure BPA00001347217900421
在-5至0℃下向氢氧化钠(32克，0.8摩尔)于水(180毫升)及THF(180毫升)的搅拌溶液中添加实施例5A(27克，0.26摩尔)。其后，逐滴添加对甲苯磺酰氯(52克，0.27摩尔)的THF(360毫升)溶液。将反应混合物保持在-5至0℃持续16小时。随后将反应混合物在室温下保持30分钟。分离有机层并用乙酸乙酯萃取含水层(2×1.0升)。经合并有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并进行浓缩，以得到呈黄色油状物的粗产物(53.3克)。其未经进一步纯化即直接使用。
实施例5C
4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备
Figure BPA00001347217900422
在-78℃下向实施例1B(747克，2.31摩尔)于二氯甲烷的搅拌溶液中缓慢添加三溴化硼(1.15千克，4.62摩尔)。使反应混合物升高至室温。当如通过TLC所测反应完成时，用水终止反应。用二氯甲烷萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并进行浓缩。将残余物在石油醚中重结晶，以得到呈白色固体的标题化合物(460克，产率68％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.23-7.29(m，3H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，5.01(s，1H)，4.00(s，2H)。
实施例5D
4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的制备
Figure BPA00001347217900423
将实施例5C(56.7克，210毫摩尔)及Cs2CO3(135克，420毫摩尔)在DMF(350毫升)中的混合物在室温下搅拌0.5小时。添加实施例5B(53.3克，210毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水(3升)对其进行稀释并用EtOAc实施萃取。有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并进行浓缩。通过快速柱色谱在硅胶上用石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱而对残余物进行纯化，以得到呈液体的标题化合物(51克，产率64％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.22～7.29(m，3H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，4.10(t，J＝4.8Hz，2H)，3.86(t，J＝4.8Hz，2H)，3.38-3.32(m，1H)，0.62-0.66(m，2H)，0.49-0.52(m，2H)。
实施例5E
(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的制备
在氩气及-60±5℃下向实施例5D(213克)在无水THF/甲苯(1∶2(v/v)，1.7升)的搅拌溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷，245.9毫升)。将混合物搅拌30分钟，然后在-60±5℃下转移至2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-β-D-葡萄糖酸内酯(310.5克)在甲苯(1.6升)的搅拌溶液中。在-60±5℃下将反应混合物继续搅拌1小时，然后用饱和氯化铵水溶液(1.5升)终止反应。随后使混合物温热至室温并搅拌1小时。分离有机层并用乙酸乙酯(3×500毫升)萃取水层。经合并有机层用盐水(1升)洗涤、用Na2SO4干燥并进行浓缩。将残余物溶于甲醇(450毫升)中并在0℃下添加甲磺酸(9.2毫升)。使溶液温热至室温并搅拌20小时。用碳酸氢钠(50克)在水(500毫升)中的水溶液终止反应并另外添加水(900毫升)。用乙酸乙酯(3×1.0升)萃取混合物。经合并有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩且其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
实施例5F
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇·双(L-脯氨酸)复合物的制备
Figure BPA00001347217900441
在-5℃下向实施例5E于CH2Cl2/CH3CN(650毫升∶650毫升)的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(28.2毫升，563毫摩尔)，随后添加BF3·Et2O(52.3毫升，418.9毫摩尔)。将反应物搅拌16小时，同时使温度逐渐温热至室温。用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，达到pH 8.0。在真空下除去有机挥发物。将残余物在乙酸乙酯(2.25升)与水(2.25升)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并进行浓缩，以得到粗产物(230克，纯度82.3％)。将该产物及存于EtOH/H2O(15∶1v/v，2.09升)中的L-脯氨酸(113.7克)在80℃下搅拌1小时，此时其变成澄清溶液。经50分钟将己烷(3.0升)逐滴添加至上述热溶液中，同时将温度保持在约60℃。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤固体且用EtOH/H2O(15∶1(v/v)，2×300毫升)、己烷(2×900毫升)洗涤并在真空于45℃下干燥10小时，以得到呈白色固体的纯的标题化合物(209克)。纯度(HPLC)99.2％(UV)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.25～7.34(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，4.03-4.11(m，5H)，3.96-4.00(m，2H)，3.83-3.90(m，3H)，3.68-3.72(m，1H)，3.36-3.46(m，6H)，3.21-3.30(m，3H)，2.26-2.34(m，2H)，2.08-2.17(m，2H)，1.94-2.02(m，4H)，0.56-0.57.(m，2H)，0.52-0.53(m，2H)。
实施例6
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇
将在水(400毫升)中的实施例5F(40克，纯度99.8％)边搅拌边加热至60℃持续1小时。在60℃下经1小时逐滴添加乙酸乙酯(1.0升)。将混合物再搅拌1小时。冷却后，分离有机层，用水(3x)洗涤，用Na2SO4干燥并进行浓缩，以得到呈玻璃状固体的标题化合物(24.0克，纯度99.8％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.25-7.34(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，4.03-4.11(m，5H)，3.83-3.90(m，3H)，3.68-3.72(m，1H)，3.36～3.46(m，4H)，3.21-3.30(m，3H)，0.56-0.57(m，2H)，0.52-0.53(m，2H)。
实施例7
通过X-射线粉末衍射使用CuKα1辐射对(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇·双(L-脯氨酸)复合物(参见实施例5F)的结晶复合物进行分析。衍射图案示于图2中并总结于表1(仅列出最高30°(以2θ表示)的峰)中。通过差示扫描量热法(DSC)测定该复合物的熔点为151±1℃(作为起始温度进行评价；以10℃/分钟自50℃加热至200℃)。DSC谱示于图3中。
Figure BPA00001347217900451
表1
Figure BPA00001347217900461

Claims (33)

1.一种制备式I复合物及其可药用盐的方法：
Figure FPA00001347217800011
其中下标n为1或2；
由A及B所表示的环各自独立地为芳香族或杂芳香族环或稠合环体系，选自：苯、萘、吡唑、唑、
Figure FPA00001347217800013
二唑、咪唑、噻唑、噻二唑、三唑、噻吩、呋喃、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、苯并三唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、三唑并吡啶、三唑并嘧啶、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，5-萘啶、1，6-萘啶、苯并噻吩、苯并呋喃及苯并噻唑；
R1、R2及R3各自为独立地选自下列的成员：氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷氧基、氰基及硝基，其中烷基及环烷基基团或部分任选地被氟单取代或多取代，或者任选地R1、R2及R3中的一个或多个不存在，
当R1及R2键合至两个相邻的C原子时，R1及R2任选地连接在一起以形成C3-C5亚烷基、C3-C5亚烯基或亚丁二烯基桥，其任选地被部分或完全氟化，且任选地被相同或不同的选自氯、羟基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基的取代基单取代或二取代，且其中一个或两个亚甲基基团任选相互独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，且其中一个或两个次甲基基团任选地被N替代；
R4、R5及R6各自为独立地选自下列的成员：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C3烷氧基及C3-C10环烷氧基，其中烷基及环烷基基团或部分任选地被氟单取代或多取代，或者任选地R4、R5及R6中的一个或多个不存在，
当R4及R5键合至两个相邻的C原子时，R4及R5任选地连接在一起以形成C3-C5亚烷基、C3-C5亚烯基或亚丁二烯基桥，其任选地被部分或完全氟化且任选地被相同或不同的选自氯、羟基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基的取代基单取代或二取代，且其中一个或两个亚甲基基团任选相互独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，且其中一个或两个次甲基基团任选地被N替代；
任选地，R3及R6中的一个为-V-W-X-Y，其中
V为选自氧、硫、SO、SO2及单键的成员；
W为选自下列的成员：C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C10亚环烷基、C5-C10亚环烯基及(C3-C10亚环烷基)(C1-C6亚烷基)，其中C3-C10亚环烷基部分键合至V且C1-C6亚烷基部分键合至X，
其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基及亚环烯基基团或部分任选地被部分或完全氟化且任选被独立地选自下列的取代基单取代或二取代：氯、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C5-C10环烯基及C5-C10环烯氧基，在亚环烷基及亚环烯基基团或部分中一个或两个亚甲基基团任选相互独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，一个或两个次甲基基团任选地被N替代；
X为选自单键、氧、硫、NRa、SO及SO2的成员；
Y为选自下列的成员：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、(C5-C10环烯基)C1-C3烷基、(C3-C10环烷基)C2-C4烯基、C3-C6亚环烷基甲基、(C5-C10环烯基)C2-C4烯基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C2-C4烯氧基)C1-C3烷基、(C3-C10环烷氧基)C1-C3烷基、(C5-C10环烯氧基)C1-C3烷基、(氨基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、二-(C1-C3烷基氨基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6烯基)羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6炔基)羰基(C1-C3)烷基、(芳基羰基)C1-C3烷基、(杂芳基羰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基磺酰基)C1-C3烷基、(C2-C6烯基磺酰基)C1-C3烷基、(C2-C6炔基磺酰基)C1-C3烷基、(芳基磺酰基)C1-C3烷基、(杂芳基磺酰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6烯基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(C2-C6炔基)氨基羰基(C1-C3)烷基、(芳基氨基羰基)C1-C3烷基、(杂芳基氨基羰基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、(C1-C6烷基)磺酰基、(C2-C6烯基)磺酰基、(C2-C6炔基)磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、(C2-C6烯基)氨基羰基、(C2-C6炔基)氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、(C1-C6烷基亚磺酰基)C1-C3烷基、(芳基亚磺酰基)C1-C3烷基、(杂芳基亚磺酰基)C1-C3烷基，
其中烷基、烯基、炔基、环烷基及环烯基基团或部分任选地被部分或完全氟化，且任选被独立地选自下列的取代基单取代或二取代：氯、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C5-C10环烯基、C5-C10环烯氧基及NRbRc，在环烷基及环烯基基团或部分中一个或两个亚甲基基团任选相互独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，一个或两个次甲基基团任选地被N替代，其中由所述任选替代所形成的杂环不为杂芳基；
Z为选自氧、硫、SO、SO2、1，1-亚环丙基、羰基及亚甲基的成员，其任选地被1-2个独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基及C3-C6环烷氧基的取代基取代；
Ra为独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基及(C1-C4烷基)羰基的成员，其中烷基及环烷基基团或部分任选地被部分或完全氟化；
每个Rb为独立地选自H、C1-C4烷基及(C1-C4烷基)羰基的成员，其中烷基基团或部分任选地被部分或完全氟化；
每个Rc为独立地选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、CHRdRe、SO2Rd、C(O)ORd及C(O)NRdRe的成员，其中烷基及环烷基基团任选地被部分或完全氟化；
Rd及Re各自独立地表示H或C1-C6烷基，其中烷基基团任选地被部分或完全氟化；
所述方法包括：
(a)在活化基团存在下使式II化合物与还原剂反应以形成式III化合物
Figure FPA00001347217800041
(b)使所述式III化合物与氨基酸接触以形成所述式I复合物；
其中步骤(a)及(b)在不纯化所述式III化合物的情况下进行，且其中在不插入保护或去保护步骤的情况下依次进行步骤(a)及(b)。
2.根据权利要求1的方法，其中所述方法在单个反应容器中实施。
3.根据权利要求2的方法，其中所述式I复合物以结晶固体形式分离。
4.根据权利要求1的方法，其中由A及B表示的环各自为苯环。
5.根据权利要求1的方法，其中R6为-V-W-X-Y，W选自：C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C10亚环烷基及(C3-C10亚环烷基)(C1-C6亚烷基)，其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基及亚环烯基基团或部分任选地被部分或完全氟化，且任选被独立地选自下列的取代基单取代或二取代：氯、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C5-C10环烯基及C5-C10环烯氧基，在亚环烷基及亚环烯基基团或部分中一个或两个亚甲基基团任选相互独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，一个或两个次甲基基团任选地被N替代。
6.根据权利要求5的方法，其中W选自：C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基及C3-C10亚环烷基，其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基及亚环烯基基团或部分任选地被部分或完全氟化，且任选被独立地选自下列的取代基单取代或二取代：氯、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C5-C10环烯基及C5-C10环烯氧基，在亚环烷基及亚环烯基基团或部分中一个或两个亚甲基基团任选相互独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，一个或两个次甲基基团任选地被N替代。
7.根据权利要求1的方法，其中R6为-V-W-X-Y，X选自氧、硫、单键及NRa。
8.根据权利要求7的方法，其中X选自氧及单键。
9.根据权利要求1的方法，其中R6为-V-W-X-Y，Y选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C10环烷氧基)C1-C3烷基、(氨基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、(C1-C6烷基)磺酰基、(C2-C6烯基)磺酰基、或(C2-C6炔基)磺酰基，其中烷基、烯基、炔基及环烷基基团或部分任选地被部分或完全氟化，且任选被独立地选自下列的取代基单取代或二取代：氯、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及C3-C6环烷基，在环烷基基团或部分中一个或两个亚甲基基团任选相互独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，一个或两个次甲基基团任选地被N替代。
10.根据权利要求9的方法，其中Y选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基及(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基。
11.根据权利要求1的方法，其中R6为-V-W-X-Y，Z选自：氧、硫，或任选地被1-2个独立地选自下列的取代基取代的亚甲基：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基及C3-C6环烷氧基。
12.根据权利要求11的方法，其中Z为亚甲基。
13.根据权利要求1的方法，其中R1、R2及R3各自独立地选自：氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基及氰基。
14.根据权利要求13的方法，其中R1、R2及R3各自独立地选自氢、卤素及C1-C6烷基。
15.根据权利要求14的方法，其中R1选自氢、卤素及C1-C6烷基，R2及R3各自为氢。
16.根据权利要求1的方法，其中R6为-V-W-X-Y，R4及R5各自独立地选自：氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基及氰基。
17.根据权利要求16的方法，其中R4及R5各自独立地选自氢、卤素及C1-C6烷基。
18.根据权利要求17的方法，其中R4及R5各自为氢。
19.根据权利要求1的方法，其中所述还原剂为烷基硅烷基氢化物，所述活化剂为路易斯酸。
20.根据权利要求19的方法，其中所述还原剂为三乙基硅烷，且所述路易斯酸为BF3·Et2O。
21.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)在包含选自乙腈及二氯甲烷的溶剂或溶剂混合物中进行。
22.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)在包含选自乙醇、水及己烷的溶剂或溶剂混合物中进行。
23.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)在包含选自乙腈及二氯甲烷的溶剂或溶剂混合物中进行，且步骤(b)在包含选自乙醇、水及己烷的溶剂或溶剂混合物中进行。
24.根据权利要求1的方法，其中所述式I复合物具有式IA：
Figure FPA00001347217800061
其中
R1为选自氢、卤素及C1-C6烷基的成员；
V为选自氧及单键的成员；
W为选自下列的成员：C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C3-C10亚环烷基及(C3-C10亚环烷基)(C1-C6亚烷基)；
X为选自氧、单键及NRa的成员；且
Y为选自下列的成员：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基、(C3-C10环烷氧基)C1-C3烷基、(氨基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、(C1-C6烷基)磺酰基、(C2-C6烯基)磺酰基及(C2-C6炔基)磺酰基，
其中W、X及Y的烷基、烯基、炔基及环烷基基团或部分任选地被部分或完全氟化，且任选地被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氯、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及C3-C6环烷基，在环烷基基团或部分中一个或两个亚甲基基团任选相互独立地被O、S、CO、SO、SO2或NRb替代，一个或两个次甲基基团任选地被N替代。
25.根据权利要求1的方法，其中所述式I复合物为选自下列化合物的氨基酸复合物：
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-(4-(2-(烯丙氧基)乙氧基)苄基)-4-氯苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(丙-2-炔氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(1-(丙-2-炔氧基)丙烷-2-基氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(4-羟基丁-2-炔氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(4-甲氧基丁-2-炔氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(环戊氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(3-环丙基丙-2-炔氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(二氟甲氧基)乙基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-(环己-2-烯氧基)乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇；及
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-((E)-3-环丙基烯丙氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇。
26.根据权利要求1至25中任一项的方法，其中所述氨基酸选自脯氨酸及苯丙氨酸。
27.根据权利要求26的方法，其中所述氨基酸为脯氨酸，下标n为2。
28.根据权利要求1至25中任一项的方法，其中所述式I复合物被同位素标记。
29.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇·双(L-脯氨酸)复合物的一种晶体形式，其特征在于X-射线粉末衍射图案包括在4.08、17.19及21.12度2θ(±0.05度2θ)处的峰，其中所述X-射线粉末衍射图案利用CuKα1辐射作出。
30.根据权利要求29的晶体形式，其特征在于X-射线粉末衍射图案包括在4.08、6.04、17.19、19.86及21.12度2θ(±0.05度2θ)处的峰。
31.根据权利要求29的晶体形式，其特征在于X-射线粉末衍射图案包括在4.08、6.04、14.23、16.45、17.19、17.89、19.86、20.61及21.12度2θ(±0.05度2θ)处的峰。
32.根据权利要求29的晶体形式，其特征在于X-射线粉末衍射图案包括在4.08、6.04、7.50、9.88、12.31、14.23、16.45、17.19、17.89、18.47、18.97、19.86、20.61及21.12度2θ(±0.05度2θ)处的峰。
33.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇·双(L-脯氨酸)复合物的一种晶体形式，其特征在于熔点为约151℃±1℃，根据差示扫描量热法以10℃/分钟的速率自50℃加热至200℃所测定。
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