CN105503845A - 去氟卡格列净化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式(I)所示的去氟卡格列净化合物，去氟卡格列净化合物的制备方法。此外，本发明还提供了去氟卡格列净作为标准对照品的用途。本发明的实施有效的控制了卡格列净产品的质量，从而保证了卡格列净制剂临床使用的安全性和有效性。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地说，涉及卡格列净中杂质化合物-去氟卡格列净及其制备方法和应用。
背景技术
卡格列净(商品名INVOKANATM，Canagliflozin)是强生旗下杨森公司开发的选择性钠葡萄糖共转运体2(sodiumglucoseco-transporter2,SGLT2)抑制剂，用于2型糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。目前已获得美国和欧盟批准用于2型糖尿病的治疗。
其化学名为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物。
结构式如下式所示
药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物杂质是生产、储存过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。
目前，对卡格列净的制备方法国内外已有文献报道，WO2005012326公开了以5-溴-2-甲基苯甲醛为起始物料，经与2-氯噻吩反映，与2,3,4,6-四-0-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸-1,5-内酯反应，再与甲基磺酸的甲醇溶液发生反应得到粗甲醚化合物，再与三甲基硅烷及三氟化硼乙醚溶液反应得到目标产物。WO2009035969及WO2012140120公开了以对氟溴苯为起始物料，与镁粉形成格式试剂，再与2-溴噻吩反应得到2-(4-氟苯基)-噻吩，后者与5-碘-2-甲基苯甲酰氯反映，得到产物，经还原去羰基，与2,3,4,6-0-四特戊酰基-alpha-D-吡喃葡萄糖溴化物反应，水解脱保护基得到目标产物。
卡格列净的合成路线如下所示:
按照上述工艺合成的过程中，在其中一批中试放大的卡格列净原料检测图谱中发现一新的未知杂质，该杂质并非是上述反应的中间体，因此，有必要对卡格列净的新杂质进行研究。
发明内容
本发明提供一种去氟卡格列净化合物，去氟卡格列净化合物的制备方法及其作为标准对照品在卡格列净原料和制剂中的应用，以及去氟卡格列净的HPLC检测方法。
本发明的一个目的是提供一种去氟卡格列净。
本发明的第二个目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供去氟卡格列净作为标准对照品的用途。
本发明的第四个目的是提供去氟卡格列净化合物的HPLC检测方法。
具体地说，本发明通过对卡格列净药物理化性质的大量研究，摸索制备分离工艺路线、优化制备参数获取该杂质化合物，并对其实验数据进行分析从而确认该化合物的结构，其化学结构式如下式(I)所示：
另一方面，根据已公开的卡格列净反应路线，难以解释该杂质的产生路径，为此，本发明在大量试验的基础上提供了式(I)所示的卡格列净杂质的制备方法，包括以下步骤：
本发明提供了去氟卡格列净即(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的制备方法，包括如下步骤：
A：氮气保护下，将2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩、金属碘化物在搅拌下加入有机溶剂中，滴加碱性试剂作为缚酸剂，加热反应生成2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩；
B：将葡萄糖酸内酯、溶于有机溶剂中，滴加三甲基氯硅烷，反应生成2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯；
C：氮气保护下，将2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩与格式试剂在溶剂中络合，再与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应得到(1S)-1,5-脱氢-1-C-甲氧基-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇；
D：(1S)-1,5-脱氢-1-C-甲氧基-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇与乙酸酐反应得到(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲氧基-四氢吡喃-2,3,4,5-四乙酸酯；
E：(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲氧基-四氢吡喃-2,3,4,5-四乙酸酯溶解在有机溶剂中中，在催化剂作用下，加入三乙基硅烷反应得到(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-四氢吡喃-2,3,4,5-四乙酸酯；
F：(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-四氢吡喃-2,3,4,5-四乙酸酯在强碱作用下水解得到(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇；
在本发明的实施方案中，本发明提供的去氟卡格列净即(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的制备方法，其中，步骤A、步骤B和步骤D中均加入了碱性试剂，碱性试剂选自N-甲基吗啉、N,N-二甲基乙二胺、4-二甲氨基吡啶、三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺等脂肪胺或芳香胺，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠等无机碱性化合物或其组合；
在本发明的实施方案中，本发明提供的去氟卡格列净即(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的制备方法，其中步骤E加入的催化剂为三氟化硼溶液；
在本发明的实施方案中，本发明提供的去氟卡格列净即(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的制备方法，其中，步骤A、步骤B、步骤C、步骤D和步骤E溶剂为非质子溶剂，步骤F溶剂为质子溶剂，所述非质子溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、乙酸乙酯，无水四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，丙酮，苯，1,4-二氧六环，吡啶或其组合，优选甲苯、乙酸乙酯、无水四氢呋喃；所述质子溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等脂肪醇、甲酸、乙酸等脂肪酸、水或其组合，优选甲醇；
第三方面，本发明提供了上述去氟卡格列净即(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇作为卡格列净标准对照品的用途，以及其高效液相色谱检验方法。
本发明提供了去氟卡格列净即(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇作为标准对照品的用途，将去氟卡格列净作为标准对照品可以提高卡格列净的产品质量，并且降低药品安全性风险，为卡格列净产品必需控制的杂质。
本发明提供了去氟卡格列净即(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的高效液相色谱检验方法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A为乙腈-水(0.02％三氟乙酸)(10︰90)，流动相B为乙腈-水(0.02％三氟乙酸)(90︰10)，梯度洗脱如下：
柱温：45，℃流速：1.0ml/min，进样量：20μl，检测波长：290nm。
附图说明
图1(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇核磁共振-1H谱
图2去氟卡格列净高效液相色谱图
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应当说明的是，下列实施例不是对本发明保护范围的限制，本领域技术人员在本发明的教导下，采用等同替换手段的修改，仍属于本发明请求保护的范围内。
实施例1
去氟卡格列净化合物的制备
A：在20L玻璃反应釜中加入甲苯(10L)，开启搅拌，氮气保护下依次加入2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩、碘化钠、碘化亚铜。搅拌15分钟后加入N，N-二甲基乙二胺，二甘醇二甲醚，加热反应液至85～90℃搅拌反应36小时。降温至45～50℃，加入活性炭，同温下搅拌1小时，降温至25-30℃过滤，将滤液加入装有乙酸乙酯的50L反应釜中。用5％的氨水洗涤一次，分出有机层，用纯化水洗涤1次，分液，无水硫酸钠干燥有机相2小时，过滤，滤液35～40℃减压浓缩。浓缩液加入到甲醇中，在70～75℃下搅拌2小时，冷却，待温度降至20～25℃，过滤，滤饼用甲醇洗涤一次，50℃下鼓风干燥3小时，得到2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩，收率：80％。
B：将葡萄糖酸内酯、N-甲基吗啉、无水四氢呋喃加入100L反应釜中，降温至-5℃～0℃，缓慢滴加三甲基氯硅烷，控制反应温度0～5℃。滴毕，升温至20～25℃，搅拌反应17h。冷却反应液至0～5℃，加入甲苯，再缓慢加入纯化水，控制反应液温度不超过10℃。混合均匀后分层，上层用饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤1次，再用饱和食盐水、纯化水分别洗涤1次。分出有机相，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，有机相在40～45℃下真空浓缩得到2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯,收率：90％。
C：将2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩、四氢呋喃、甲苯加入到200L的反应釜中，用氮气置换釜内空气3次，降温至-25～-20℃，向反应液中加入5mol/L的异丙基氯化镁氯化锂溶液，控制反应温度在-20～-15℃，2h滴加完成。-20～-15℃反应2h，取样用甲磺酸的甲醇溶液淬灭。
氮气保护下，将2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的甲苯(8L)甲苯溶液加入到上步反应液中,控制反应温度为低于-15℃，2小时滴加完毕，保持-20～-15℃搅拌反应1小时取样。
向反应液中滴加含甲磺酸的甲醇溶液，控制温度小于-15℃，滴毕在-15℃下搅拌反应1小时后撤去冷却装置，20～25℃搅拌13小时。
降温至0～5℃，将饱和碳酸氢钠加入到反应液中，搅拌30分钟，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤1次后加入无水硫酸钠干燥2h，过滤。将干燥后的有机相于45～50℃下减压浓缩至约6L时，停止浓缩。20～25℃向浓缩液中滴加正己烷3L-5L出现大量固体，继续滴加至17L～18L。加毕搅拌2小时后过滤。滤饼在45～50℃减压旋转干燥2小时得淡黄色固体(1S)-1,5-脱氢-1-C-甲氧基-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，收率：80％。
D：将(1S)-1,5-脱氢-1-C-甲氧基-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇、乙酸乙酯、甲苯、甲基吗啉、DMAP加入到50L的反应釜中，降温至5～10℃。滴加乙酸酐反应放热，控制滴加速度使反应液温度在10～15℃，2小时滴加完毕。滴毕，在20～25℃搅拌反应3小时。
将反应液搅拌下加入到含氨水的冰水混合液中，搅拌30min，分层。收集有机层，水层用乙酸乙酯萃取1次，合并有机层用饱和食盐水洗涤1次后，分液，向有机相中加入无水硫酸钠干燥2小时，过滤。滤液45～50℃减压浓缩得到浅黄色粘稠油状物(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲氧基-四氢吡喃-2,3,4,5-四乙酸酯，收率：85％。E：将(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲氧基-四氢吡喃-2,3,4,5-四乙酸酯、乙腈加入到50L反应釜中，冷却至-10～-15℃，一次性加入三乙基硅烷，再滴加三氟化硼四氢呋喃溶液控制滴加过程内温﹤-10℃，最后滴加水，控制滴加过程内温﹤-6℃。滴加完毕后加热反应液至20℃～25℃反应3小时。
搅拌下将反应液慢慢加入到饱和碳酸氢钠的冰水混合液中，析出固体。搅拌1小时后过滤，滤饼用乙醇洗涤1次。将滤饼加入到乙醇中，加热回流1.5～2小时。冷却至20～25℃搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤一次。将滤饼加入到乙酸乙酯中，搅拌加热至80～85℃使滤饼完全溶解，加入正己烷，冷却反应液15～20℃，继续搅拌1小时后过滤。滤饼用乙酸乙酯和正己烷的混合液洗涤1次，45～50℃鼓风干燥4小时得(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-四氢吡喃-2,3,4,5-四乙酸酯，收率：61％。
F：将甲醇(22L)加入到50L反应釜中，加入甲醇钠，降温，使釜内温度为0～5℃，加入(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-四氢吡喃-2,3,4,5-四乙酸酯，控制反应温度15～20℃。加毕，升温反应液至20～25℃，反应2小时。
15～20℃滴加醋酸，加毕，加入活性炭，搅拌0.5小时后过滤，滤饼用甲醇洗涤1次。收集滤液40℃～45℃减压浓缩除去约11.0L的甲醇。向浓缩液中滴加纯化水，滴加过程中控制温度在15℃～20℃，加毕搅拌1小时，过滤，用甲醇和纯化水的混合液洗涤滤饼1次。将滤饼在40～45℃用五氧化二磷真空干燥6小时得(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇。核磁共振-1H谱测定数据见下表，详见说明书附图1。
注：s：单峰，m：多重峰，d：双峰，t：三重峰
实施例2
去氟卡格列净化合物检测方法
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A为乙腈-水(0.02％三氟乙酸)(10︰90)，流动相B为乙腈-水(0.02％三氟乙酸)(90︰10)，梯度洗脱如下：
柱温：45，℃流速：1.0ml/min，进样量：20μl，检测波长：290nm。理论塔板数按卡格列净计算不低于2000。
测定法：精密称定组合物细粉适量(相当于卡格列净C24H25FO5S·1/2H2O12.5mg)，至25ml量瓶中，加0.025mg/ml去氟卡格列净储备液1ml，加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，卡格列净保留时间约16.85min，相对保留时间0.94为去氟卡格列净。色谱图见说明书附图2。
实施例3
去氟卡格列净作为有关物质的对照品测定卡格列净原料中有关物质
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定，色谱条件参照实施例2。
供试品溶液的制备称取本品约12.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，用乙腈-水(50﹕50)溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
去氟卡格列净对照品溶液的制备取去氟卡格列净对照品适量，精密称定，用乙腈-水(50:50)溶解并稀释成0.75μg/ml的溶液，作为去氟卡格列净对照品溶液。
测定法精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。去氟卡格列净(相对保留时间0.94)按外标法以峰面积计算，不得过0.15％。
实施例4
去氟卡格列净作为有关物质的对照品测定卡格列净片中有关物质
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定，色谱条件参照实施例2。
供试品溶液的制备称取本品细粉适量(相当于卡格列净C24H25FO5S·1/2H2O12.5mg)，置25ml量瓶中，用乙腈-水(50﹕50)溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
去氟卡格列净对照品溶液的制备取去氟卡格列净对照品适量，精密称定，用乙腈-水(50：50)溶解并稀释成1.00μg/ml的溶液，作为去氟卡格列净对照品溶液。
测定法精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。去氟卡格列净(相对保留时间0.94)按外标法以峰面积计算，不得过0.2％。
Claims (9)
1.一种去氟卡格列净，其化学结构如下式(I)所示：
2.根据权利要求1所述去氟卡格列净的制备方法，其特征在于，反应步骤如下：
A：氮气保护下，将2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩、金属碘化物在搅拌下加入有机溶剂中，搅拌15min后滴加碱性试剂，加热反应生成2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩；
B：将葡萄糖酸内酯溶于有机溶剂中，滴加三甲基氯硅烷，常温反应生成2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯；
C：氮气保护下，将2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]-5-苯基噻吩与格式试剂在有机溶剂中络合，再与2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应得到(1S)-1，5-脱氢-1-C-甲氧基-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇；
D：(1S)-1，5-脱氢-1-C-甲氧基-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇溶于有机溶剂中，加入乙酸酐反应得到(2S，3R，4S，5R，6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲氧基-四氢吡喃-2，3，4，5-四乙酸酯；
E：(2S，3R，4S，5R，6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲氧基-四氢吡喃-2，3，4，5-四乙酸酯溶解在有机溶剂中中，在催化剂作用下，加入三乙基硅烷常温反应得到(2S，3R，4S，5R，6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-四氢吡喃-2，3，4，5-四乙酸酯；
F：(2S，3R，4S，5R，6R)-2-(3-(5-苯基-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-四氢吡喃-2，3，4，5-四乙酸酯溶于有机溶剂中，在强碱作用下水解得到(1S)-1，5-脱氢-1-C-[3-[[5-苯基-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物。
3.如权利要求2所述的去氟卡格列净的制备方法，其特征在于，所述步骤A、步骤B和步骤D中均加入了碱性试剂，所述的碱性试剂选自N-甲基吗啉、N，N-二甲基乙二胺、4-二甲氨基吡啶或其组合。
4.如权利要求2所述的去氟卡格列净的制备方法，其特征在于，步骤E所述的催化剂为三氟化硼。
5.如权利要求2所述的去氟卡格列净的制备方法，其特征在于，步骤A、步骤B、步骤C、步骤D和步骤E所述的有机溶剂为非质子溶剂，步骤F所述的有机溶剂为质子溶剂。
6.如权利要求5所述的去氟卡格列净的制备方法，所述的非质子溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、乙酸乙酯，无水四氢呋喃或其组合，优选为甲苯、乙酸乙酯、无水四氢呋喃。
7.如权利要求5所述的去氟卡格列净的制备方法，所述的质子溶剂选自甲醇、乙醇或其组合，优选为甲醇。
8.根据权利要求1所述去氟卡格列净作为标准对照品在卡格列净有关物质检查中的用途。
9.根据权利要求8所述去氟卡格列净的用途，其特征在于，其作为标准对照品时的HPLC检测条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A为乙腈-水(0.02％三氟乙酸)(10∶90)，流动相B为乙腈-水(0.02％三氟乙酸)(90∶10)，梯度洗脱如下：
柱温：45℃，流速：1.0ml/min，进样量：20μl，检测波长：290nm。
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