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JP2003238417A - フロレチン配糖体の安定化組成物、該安定化組成物を含有する糖尿病予防・治療剤、および保健食品 - Google Patents

フロレチン配糖体の安定化組成物、該安定化組成物を含有する糖尿病予防・治療剤、および保健食品

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Publication number
JP2003238417A
JP2003238417A JP2002040847A JP2002040847A JP2003238417A JP 2003238417 A JP2003238417 A JP 2003238417A JP 2002040847 A JP2002040847 A JP 2002040847A JP 2002040847 A JP2002040847 A JP 2002040847A JP 2003238417 A JP2003238417 A JP 2003238417A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
optionally substituted
hydrogen atom
glucono
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2002040847A
Other languages
English (en)
Inventor
Sukiyoshi Miyataka
透喜 宮▲高▼
Tetsuji Ehata
徹士 江幡
Chiaki Aratsu
千明 荒津
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NIPPON SHOYAKU KENKYUSHO KK
Original Assignee
NIPPON SHOYAKU KENKYUSHO KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NIPPON SHOYAKU KENKYUSHO KK filed Critical NIPPON SHOYAKU KENKYUSHO KK
Priority to JP2002040847A priority Critical patent/JP2003238417A/ja
Publication of JP2003238417A publication Critical patent/JP2003238417A/ja
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 β−グルコシダーゼによる加水分解に対して
安定化され、経口投与によっても、有効に尿糖値を上昇
させることができるフロレチン配糖体の安定化組成物の
提供。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1〜Ｒ7は明細書中と同意義である）で表され
るフロレチン配糖体またはその薬学的に許容される塩
と、式（II） 【化２】 （式中、Ｒ8〜Ｒ11は明細書中と同意義である）で表さ
れるグルコノ−１，５−ラクトン誘導体またはその薬学
的に許容される塩を含有することを特徴とするフロレチ
ン配糖体の安定化組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、フロレチン配糖体
とグルコノ−１，５−ラクトン誘導体を含有するフロレ
チン配糖体の安定化組成物、該安定化組成物を含有する
糖尿病の予防・治療剤、該安定化組成物を含有する糖尿
病合併症の予防・治療剤、該安定化組成物を含有する肥
満症の予防・治療剤、および該安定化組成物を含有する
保健食品、ならびにグルコノ−１，５−ラクトン誘導体
を含有するフロレチン配糖体の尿糖値上昇作用増強剤に
関する。
【０００２】
【従来の技術】従来糖尿病の治療には、インスリン補給
のほか、経口糖尿病治療剤であるスルホニル尿素系製
剤、ビグアナイド系製剤などが用いられてきたが、いず
れも、副作用の問題があるため、より低毒性の製剤が求
められている。他方、糖尿病の症状の推移において、慢
性的な高血糖状態自体が病態の悪化をもたらすという理
論が発表され、この理論は、インスリンを使わずフロリ
ジンの皮下投与によって血糖値を長期間正常に制御した
結果病態が改善したとする実験によって実証された
（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７９，１５１０（１９
８７）、同８７，５６１（１９９１））。フロリジン
は、式
【０００３】
【化１３】
【０００４】の構造を有するリンゴやナシなどの樹皮や
根皮などに含まれるフロレチン配糖体であり、腎尿細管
における糖の再吸収、および腸管における糖の吸収過程
など、糖の能動輸送系の特異的阻害剤であることが知ら
れている。フロリジンの糖吸収阻害メカニズムは、小腸
の上皮細胞あるいは腎臓の絨毛膜において、Na+−グル
コース共輸送担体（SGLT）のグルコース結合部位を競合
的に拮抗して輸送を抑制するものである（M.KASAHARA.,
Mebio,6,99-104(1998)）。すなわち、フロリジンは、腎
臓における糖の再吸収を抑制するとともに、腸管におけ
る糖の吸収過程で糖の能動輸送系を特異的に阻害し摂食
に伴う糖吸収を抑制することから、血糖値を正常に維持
しながら糖を尿中に排泄するという、従来の糖尿病治療
薬とは異なるメカニズムの糖尿病治療薬として利用が期
待されている。しかし、フロリジンの構造中にはβ−グ
ルコシド結合があるために、経口投与した場合には消化
管内でβ−グルコシダーゼによる加水分解を受けやす
く、必ずしも十分な効果を得ることができなかった（K.
Tujihara et al.,Chem.Pharm.Bull.,４４ １１７４−
１１８０（１９９６））。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】そのため、経口投与に
よっても有効に尿糖値を上昇させることのできるフロリ
ジン製剤が求められていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、消化管内
におけるフロリジンの加水分解を抑制するためにβ−グ
ルコシダーゼの阻害剤を併用することに着目し、鋭意検
討した結果、特定のβ−グルコシダーゼ阻害剤を併用し
た場合に、フロリジン単独投与の場合に比較して大幅に
尿糖値を上昇させることができることを見出し本発明を
完成した。
【０００７】すなわち、本発明は、 １）式（Ｉ）
【０００８】
【化１４】
【０００９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一で
も異なっていてもよく、水素原子または置換されていて
もよいアシル基を、また、Ｒ5〜Ｒ7は同一でも異なって
いてもよく、水素原子、置換されていてもよいアルキル
基、または置換されていてもよいアシル基を示す。）で
表されるフロレチン配糖体またはその薬学的に許容され
る塩と、式（II）
【００１０】
【化１５】
【００１１】（式中、Ｒ8〜Ｒ11は同一でも異なってい
てもよく、水素原子、置換されていてもよいアルキル
基、または置換されていてもよいアシル基を示す。）で
表されるグルコノ−１，５−ラクトン誘導体またはその
薬学的に許容される塩を含有することを特徴とするフロ
レチン配糖体の安定化組成物。 ２）式（Ｉ）中、Ｒ1〜Ｒ7がいずれも水素原子である前
記１）の安定化組成物。 ３）式（II）中、Ｒ8〜Ｒ11がいずれも水素原子である
前記１）の安定化組成物。 ４）フロレチン配糖体がフロリジンであり、グルコノ−
１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−１，５−ラクトン
である前記１）の安定化組成物。 ５）式（Ｉ）で表されるフロレチン配糖体またはその薬
学的に許容される塩と、式（II）で表されるグルコノ−
１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容される
塩を含有することを特徴とする糖尿病の予防・治療剤。 ６）式（Ｉ）中、Ｒ1〜Ｒ7がいずれも水素原子である前
記５）の予防・治療剤。 ７）式（II）中、Ｒ8〜Ｒ11がいずれも水素原子である
前記５）の予防・治療剤。 ８）フロレチン配糖体がフロリジンであり、グルコノ−
１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−１，５−ラクトン
である前記５）の予防・治療剤。 ９）式（Ｉ）で表されるフロレチン配糖体またはその薬
学的に許容される塩と、式（II）で表されるグルコノ−
１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容される
塩を含有することを特徴とする糖尿病合併症の予防・治
療剤。 １０）式（Ｉ）中、Ｒ1〜Ｒ7がいずれも水素原子である
前記９）の予防・治療剤。 １１）式（II）中、Ｒ8〜Ｒ11がいずれも水素原子であ
る前記９）の予防・治療剤。 １２）フロレチン配糖体がフロリジンであり、グルコノ
−１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−１，５−ラクト
ンである前記９）予防・治療剤。 １３）式（Ｉ）で表されるフロレチン配糖体またはその
薬学的に許容される塩と、式（II）で表されるグルコノ
−１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容され
る塩を含有することを特徴とする肥満症の予防・治療
剤。 １４）式（Ｉ）中、Ｒ1〜Ｒ7がいずれも水素原子である
前記１３）の予防・治療剤。 １５）式（II）中、Ｒ8〜Ｒ11がいずれも水素原子であ
る前記１３）の予防・治療剤。 １６）フロレチン配糖体がフロリジンであり、グルコノ
−１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−１，５−ラクト
ンである前記１３）の予防・治療剤。 １７）式（II）で表されるグルコノ−１，５−ラクトン
誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有すること
を特徴とする、式（Ｉ）で表されるフロレチン配糖体ま
たはその薬学的に許容される塩の尿糖値上昇作用の増強
剤。 １８）式（Ｉ）中、Ｒ1〜Ｒ7がいずれも水素原子である
前記１７）の増強剤。 １９）式（II）中、Ｒ8〜Ｒ11がいずれも水素原子であ
る前記１７）の増強剤。 ２０）グルコノ−１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−
１，５−ラクトンであり、フロレチン配糖体がフロリジ
ンである前記１７）の増強剤。 ２１）式（Ｉ）で表されるフロレチン配糖体またはその
薬学的に許容される塩と、式（II）で表されるグルコノ
−１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容され
る塩を含有することを特徴とする保健食品。 ２２）式（Ｉ）中、Ｒ1〜Ｒ7がいずれも水素原子である
前記２１）の保健食品。 ２３）式（II）中、Ｒ8〜Ｒ11がいずれも水素原子であ
る前記２１）の保健食品。 ２４）フロレチン配糖体がフロリジンであり、グルコノ
−１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−１，５−ラクト
ンである前記２１）の保健食品。 ２５）保健食品が糖尿病の予防・治療用の食品である前
記２１）の保健食品。 ２６）保健食品が糖尿病合併症の予防・治療用の食品で
ある前記２１）の保健食品。 ２７）保健食品が肥満予防ないしダイエット用の食品で
ある前記２１）の保健食品。
【００１２】
【発明の実施の形態】式（Ｉ）中、Ｒ1〜Ｒ4のアシル基
としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基、ピバロイル基などのＣ2−Ｃ5アルカノイル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基などのＣ8−Ｃ10アラルキル
オキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などの
Ｃ2−Ｃ5アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニ
ル基などのＣ7−Ｃ10アリールオキシカルボニル基、ま
たはベンゾイル基などのＣ7−Ｃ 9アリールカルボニル基
などが、また、置換されていてもよいアシル基における
置換基としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ5アルコ
キシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基など）、カルボ
キシル基、Ｃ2−Ｃ5アルコキシカルボニル基（例えばメ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブト
キシカルボニル基など）、アミノ基などが挙げられる。
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のアルキル基としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チルなどのＣ1−Ｃ4アルキル基が、また、アシル基とし
ては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、ピバロイル基などのＣ2−Ｃ5アルカノイル基、ベン
ジルオキシカルボニル基などのＣ8−Ｃ10アラルキルオ
キシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのＣ2−Ｃ5
アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基など
のＣ7−Ｃ10アリールオキシカルボニル基、またはベン
ゾイル基などのＣ7−Ｃ9アリールカルボニル基などが、
また、置換されていてもよいアルキル基およびアシル基
における置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ基、Ｃ1−
Ｃ5アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基な
ど）、カルボキシル基、Ｃ2−Ｃ5アルコキシカルボニル
基（例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基など）、アミノ基などが
挙げられる。
【００１３】式（II）中、Ｒ8〜Ｒ11のアルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチルなどのＣ1−Ｃ4アルキル基が、
またアシル基としては、例えばアセチル基、プロピオニ
ル基、ブチリル基、ピバロイル基などのＣ2−Ｃ5アルカ
ノイル基、ベンジルオキシカルボニル基などのＣ8−Ｃ1
0アラルキルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基などのＣ2−Ｃ5アルコキシカルボニル基、フェノ
キシカルボニル基などのＣ7−Ｃ10アリールオキシカル
ボニル基、またはベンゾイル基などのＣ7−Ｃ9アリール
カルボニル基などが、また、置換されていてもよいアル
キル基およびアシル基における置換基としては、例えば
ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ基（例えばメトキシ
基、エトキシ基など）、カルボキシル基、Ｃ2−Ｃ5アル
コキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基な
ど）、アミノ基などが挙げられる。
【００１４】式（Ｉ）の化合物のうちとくに好ましい化
合物は、Ｒ1〜Ｒ7が水素原子であるフロリジンであり、
式（II）の化合物のうちとくにに好ましい化合物はＲ8
〜Ｒ1 1が水素原子であるグルコノ−１，５−ラクトンで
ある。
【００１５】式（Ｉ）および式（II）における薬学的に
許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸などの無機酸塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸
塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などの無機
塩基の塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリ
ジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエ
タノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルエチレンジアミンなどの有機塩基、およびアル
ギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との
塩などが挙げられる。
【００１６】本発明の式（Ｉ）の化合物のうちＲ1〜Ｒ7
がいずれも水素原子であるフロリジンは公知化合物であ
り、市販品として入手可能である（ナカライテスク株式
会社等）。また、式（Ｉ）においてＲ1〜Ｒ4が置換され
ていてもよいアシル基である化合物は、必要に応じて原
料化合物中の遊離の水酸基を保護した後、置換されてい
てもよい有機酸を用いる通常のアシル化方法によって製
造される。Ｒ5〜Ｒ7が置換されていてもよいアシル基で
ある化合物は前記と同様にして、また、置換されていて
もよいアルキル基である化合物は、−ＯＲ5〜ＯＲ7が遊
離の水酸基である化合物を、所望により置換されたハロ
ゲン化アルキルと反応させるなど、通常の方法によって
製造される。
【００１７】式（II）の化合物のうち、Ｒ8〜Ｒ11がい
ずれも水素原子であるグルコノ−１，５−ラクトンは公
知化合物であり、市販品として入手可能である（和光純
薬工業株式会社等）。式（II）においてＲ8〜Ｒ11が置
換されていてもよいアシル基である化合物は、置換され
ていてもよい有機酸を用いる通常のアシル化方法によっ
て製造される。Ｒ8〜Ｒ11が置換されていてもよいアル
キル基である化合物は、−ＯＲ8〜ＯＲ 11が遊離の水酸
基である化合物を、所望により置換されたハロゲン化ア
ルキルと反応させるなど、通常の方法によって製造され
る。
【００１８】本発明の安定化組成物において、式（Ｉ）
の化合物と式（II）の化合物の配合割合は、式（Ｉ）の
化合物１重量部に対し式（II）の化合物約０．０１〜１
００重量部、好ましくは０．１〜１０重量部、とくに好
ましくは０．５〜７重量部である。式（II）の化合物が
この範囲より少ないと式（Ｉ）の化合物に対する有効な
安定化効果を得ることが困難となり、この範囲より多い
と式（Ｉ）の化合物の有効量に見合う安定化組成物の量
が増大し、安定化組成物の利用に不便が生じるばかりで
なく、経済上も不利となる。
【００１９】本発明の糖尿病の予防・治療剤は、経口投
与に適し、通常の医薬担体を用いて、散剤、顆粒剤、錠
剤、丸剤、カプセル剤などの固形剤や、溶液剤、懸濁
剤、乳液剤、シロップ剤などの液剤に製剤化する。医薬
担体としては、固形剤における賦形剤、結合剤、潤滑
剤、滑沢剤、崩壊剤、コーティング剤など、液剤におけ
る溶剤、溶解補助剤、等張化剤など、通常のものが使用
される。
【００２０】通常の医薬担体としては、製剤素材である
各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤に
おける賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤；液状製剤にお
ける溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤など
として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化
剤、着色剤、甘味剤などの添加剤を用いることもでき
る。賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−ソルビトール、
デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロー
ス、アラビアゴム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチル
セルロース、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸ア
ルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが
挙げられる。結合剤としては、α化デンプン、ショ糖、
ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、ト
レハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど
が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タル
ク、コロイドシリカなどが挙げられる。崩壊剤として
は、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナト
リウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
【００２１】溶剤としては、精製水、生理的食塩水、リ
ンゲル液、エタノール、プロピレングリコール、グリセ
リン、ポリエチレングリコール、マクロゴールなどの親
水性溶剤や、オリーブ油ラッカセイ油、ゴマ油、ツバキ
油、ナタネ油、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセ
リド、高級脂肪酸エステル、流動パラフィンなどの油性
溶剤などが挙げられる。溶解補助剤としては、ポリエチ
レングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニト
ール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、
トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノール
アミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチ
ル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。懸
濁化剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、
レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウ
ム、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ポリソルベート類、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油、アラビアゴム、ベントナイトなどが
挙げられる。乳化剤としては、アラビアゴム、ゼラチ
ン、レシチン、コレステロール、卵黄、ベントナイト、
ビーガム、セターノル、モノステアリン酸グリセリン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ステアリン酸などが挙げられる。
【００２２】式（Ｉ）の化合物は、非経口投与した場
合、前記のとおり、腎臓における糖の再吸収を抑制する
とともに、腸管における糖の能動輸送系を特異的に阻害
して糖吸収を抑制するため、血糖値を正常に維持しなが
ら糖を尿中に排泄するという作用効果を奏するが、経口
投与した場合には、腸管内でβ−グルコシダーゼにより
加水分解されて有効な作用効果を得ることができなかっ
た。しかし、本発明の安定化組成物は、β−グルコシダ
ーゼに対する有効な阻害剤が配合されていて加水分解に
対し安定であり、経口投与によっても、式（Ｉ）の化合
物の作用効果を有効に発現させることができるため、糖
尿病の予防・治療剤として、また糖尿病合併症の予防・
治療剤として用いることができる。また、本発明の安定
化組成物は、式（Ｉ）の化合物による腸管内の糖吸収抑
制作用を有効に発現させ、摂食に伴う糖吸収を抑制する
とともに、腎臓における糖の再吸収を抑制して尿糖とし
て排泄させることから、肥満症の予防・治療剤として用
いることができる。
【００２３】本発明の安定化組成物を糖尿病の予防・治
療剤、糖尿病合併症の予防・治療剤、および肥満症の予
防・治療剤として用いる場合の投与量は、対象患者の年
齢・体重・病態などによっても異なるが、通常１日量を
１〜５０００mg/kg、好ましくは５〜５００mg/kgとす
る。本発明の糖尿病予防・治療剤、糖尿病合併症の予防
・治療剤、および肥満症の予防・治療剤は、患者の症状
に応じて他の各種糖尿病予防・治療剤または肥満症の予
防・治療剤と適宜に組み合わせて用いることができる。
【００２４】また、式（Ｉ）の化合物は前記のとおりリ
ンゴやナシなどに由来する物質であり、式（II）の化合
物は食品添加剤でもあることから、本発明の安定化組成
物は安全性が高く、保健食品として用いることができ
る。本発明において保健食品とは、保健機能食品、およ
び栄養補助食品を意味し、糖尿病の予防・治療用食品、
肥満予防ないしダイエット用食品などが例示される。
【００２５】本発明における保健食品の製剤としては、
各種惣菜用加工食品、惣菜用の調味料などのほか、香料
や甘味料を含む錠剤、カプセル、散剤などの製剤、キャ
ンディー、クッキー、ケーキなどの菓子類、調味料、飲
料などが挙げられる。本発明の保健食品の製造に際して
は、通常の食品用材料のほか、ビタミン類など、保健機
能食品用の他の添加剤を配合することができる。
【００２６】
【実施例】以下に、実施例によって本発明を詳細に説明
するが、本発明は、これらの記載によって限定されるも
のではない。 実施例１ 〈各種化合物のβ−グルコシダーゼ阻害作用〉β−グル
コシダーゼ阻害剤として次の各種化合物を用い、フロリ
ジン（ナカライテスク製）の加水分解に対する阻害活性
を調べた。 〈化合物〉 イ；Ｄ(+)−グルコノ−１，５−ラクトン
【００２７】
【化１６】
【００２８】ロ；イミダゾール
【００２９】
【化１７】
【００３０】ハ；２−アミノピリジン
【００３１】
【化１８】
【００３２】ニ；グルコン酸カルシウム
【００３３】
【化１９】
【００３４】〈β−グルコシダーゼ阻害活性測定法〉各
化合物をｐＨ５.０の０.1M 酢酸塩緩衝液に０.１２５−
２４mMの濃度となるように溶解させ、３７℃で５分間プ
レインキュベートした後、ｐＨ７の１０mMリン酸塩緩衝
液に溶解した酵素（０．２％牛血清アルブミン）の０.
０１U/mL溶液０.５mLと、基質としての２０mM ｐ−ニト
ロフェニル−β−Ｄ−グルコピラノシド０．５mLを加
え、３７℃で４５分間インキュベートした。ついで、
１.０M炭酸ナトリウム２．０mLを加えて４００nmの吸光
度を測定した。 〈結果〉結果は図１のとおりであり、化合物イ（Ｄ(+)
−グルコノ−１，５−ラクトン）は他の化合物に比較し
て顕著に優れた阻害活性を示した。各化合物のＩＣ
50（mM）は、それぞれ、次のとおりである。 化合物イ ０．３６ 化合物ロ ６．０ 化合物ハ １０．８ 化合物ニ ２３．１
【００３５】実施例２ 〈フロリジンとＤ(+)−グルコノ−１，５−ラクトンの
同時投与が血中および尿中グルコース量に与える影響〉 〈試験方法〉２４時間絶食させたウィスター系雄性ラッ
ト（２００−２５０ｇ）に、試験開始直後および８時間
後に検体を腹腔内投与、または経口投与する。開始直
後、８時間後、および２４時間後に採血・採尿し、血漿
および尿中のグルコース量をグルコースＣＩＩＴｅｓｔ
ワコー（ＧＯＤ法）で測定する。 〈検体と投与方法〉 Ｂ；フロリジン（ナカライテスク製）（１０mg/kg）・
・・腹腔内投与 Ｃ；フロリジン（１００mg/kg）・・・経口投与 Ｄ；フロリジン（１００mg/kg）＋Ｄ(+)−グルコノ−
１，５−ラクトン（２５０mg/kg）・・・経口投与 Ｅ；フロリジン（１００mg/kg）＋Ｄ(+)−グルコノ−
１，５−ラクトン（５００mg/kg）・・・経口投与 フロリジン、またはフロリジンとＤ(+)−グルコノ−
１，５−ラクトンは、１０％プロピレングリコールに溶
解し、５mL/kgの割合で投与する。 <結果>２４時間後の血中および尿中グルコース量を表１
に示す（単位はmg）。表中、Ａは、無処置群を表す。
【００３６】
【表１】
【００３７】上記結果は、いずれのケースでも血中グル
コース量に大差はないが、フロリジン単独を経口投与し
た場合には腹腔内投与の場合に比較して尿中グルコース
量がきわめて少なくなること、また、フロリジンにＤ
(+)−グルコノ−１，５−ラクトンを配合することによ
って経口投与によっても尿中のグルコール量を増加させ
得ることを示している。
【００３８】実施例３ 〈粗製フロリジン〉リンゴ由来の粗精製フロリジン画分
には純フロリジンのような強い尿糖値上昇作用は得られ
なかった。そこで、リンゴ由来の粗精製フロリジン画分
（ニッカウヰスキー製）を高速液体クロマトグラフィー
でさらに精製分離処理したところ、主成分（４６％）の
フロレチン画分と副成分のフロレチン−キシログルコシ
ド画分、および少量のケルセチン配糖体が得られた。分
離条件は以下のとおりである。 カラム；COSMOSIL 5C18AR （内径２８mm 長さ２５０m
m） 溶離液；アセトニトリル：０.２％トリフルオロ酢酸
（２：８） 流速；２５.０ml/min カラム圧力；１０４kg/cm2 測定波長；２８０nm サンプル量；３００ul 濃度；１００mg/ml チャート速度；２０cm/h <フロレチン−キシログルコシド画分投与が血中および
尿中グルコース量に与える影響>検体を、ｂ：純フロリ
ジン（ナカライテスク製）１０mg/kg、ｃ：フロレチン
−キシログルコシド画分１０mg/kg、および、ｄ：フロ
レチン−キシログルコシド画分１０mg/kgと純フロリジ
ン１０mg/kgとし、投与方法を腹腔内投与として、実施
例２に記載したと同様の方法で血中グルコース量と尿中
グルコース量を測定した。 ａ：は無処置群を表す。 <結果>結果は表２のとおりである（単位はmg）。
【００３９】
【表２】
【００４０】上記結果は、いずれのケースでも血中グル
コース量に大差はない。しかし、フロレチン−キシログ
ルコシド画分（ｃ）には尿糖値上昇作用が見られないば
かりでなく、フロレチンと同時投与した場合にフロレチ
ンの尿糖値上昇作用を阻害することを示している。した
がって、粗製フロリジン画分の尿糖値上昇作用は、画分
中に副成分として存在するフロレチン−キシログルコシ
ドによって阻害されていることが明らかとなった。 <粗製フロレチンとＤ(+)−グルコノ−１，５−ラクトン
の同時投与が血中および尿中グルコース量に与える影響
> 検体を、Ｇ；純フロリジン（ナカライテスク製）（１０
０mg/kg）＋Ｄ(+)−グルコノ−１，５−ラクトン（２５
０mg/kg）、 Ｈ;フロリジン画分（粗製フロリジン；ニッカウヰスキ
ー製）（１００mg/kg）＋Ｄ(+)−グルコノ−１，５−ラ
クトン５００mg/kg、 Ｉ：フロリジン画分（２００mg/kg）＋Ｄ(+)−グルコノ
−１，５−ラクトン（５００mg/kg）とし、投与方法を
経口投与として、実施例２に記載したと同様の方法で血
中グルコース量と尿中グルコース量を測定した。 Ｆ：は無処置群を表す。<結果>結果は表３のとおりであ
る（単位はmg）。
【００４１】
【表３】
【００４２】上記結果は、粗製のフロリジン画分の尿糖
値がＤ(+)−グルコノ−１，５−ラクトンとの同時投与
により顕著に上昇されることを示している。したがっ
て、単味では糖尿病予防・治療剤として用いることので
きない粗製のフロリジンであっても、本発明にしたがっ
てＤ(+)−グルコノ−１，５−ラクトンと同時投与すれ
ば、糖尿病予防・治療剤としての実用が可能である。
【００４３】実施例４ 〈保健食品製剤例〉以下の各配合に基づき、常法によっ
て、保健食品が製造される。 ｉ）コーヒー飲料 フロリジン２００mg、グルコノ−１，５−ラクトン１０
００mg、コーヒーエキス２００ml、ビタミンＢ群５mg。 ii）ゼリー フロリジン５０mg、グルコノ−１，５−ラクトン２５０
mg、ビタミンＢ１ １mg、その他のビタミンＢ群３mg、
こんにゃく粉、デキストリン、ゲル化剤（カラギーナ
ン、ローカストビーンガム）、クエン酸及び香料。 iii）カプセル剤１ フロリジン５０mg、グルコノ−１，５−ラクトン２５０
mg、セルロース１００mg、デキストリン５０mg、及び被
包剤としてのゼラチン。 iv）カプセル剤２ フロリジン２５０mg、グルコノ−１，５−ラクトン２５
０mg、ビタミンＢ１３mg、ビタミンＢ２ ３mg、その他
のビタミンＢ群３mg、グリセリン脂肪酸エステル１５m
g、ミツロウ１５mg、ならびに被包剤としてのゼラチン
及びグリセリン。 v）錠剤 フロリジン１００mg、グルコノ−１，５−ラクトン１０
０mg、セルロース１００mg、デキストリン５０mg及び乳
糖５０mg。
【００４４】
【発明の効果】本発明のフロレチン配糖体安定化組成物
は、特定のβ−グルコシダーゼ阻害剤が配合されている
ため、フロレチン配糖体の経口投与時に消化管内で受け
る加水分解を抑制し、経口投与によってもフロレチン配
糖体の尿糖値上昇作用を有効に発現させることができる
ものである点で有用である。また、本発明の糖尿病の予
防・治療剤、糖尿病合併症の予防・治療剤、および肥満
症の予防・治療剤は、安全性が高く、血糖値を正常に維
持しながら糖を尿中に排泄させるという新しいメカニズ
ムの予防・治療剤として有用である。さらに、本発明の
保健食品は、安全性が高く、肥満症の予防・治療用の食
品として、また、肥満予防ないしダイエット用の食品と
して有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 各種化合物のβ−グルコシダーゼ阻害活性を
示す。
【符号の説明】
符号イは化合物イ、同ロは化合物ロ、同ハは化合物ハ、
同ニは化合物ニを表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ １２１ １２１ (72)発明者 宮▲高▼ 透喜 徳島県徳島市庄町２丁目44番地の１ (72)発明者 江幡 徹士 東京都国立市北２丁目17−16 (72)発明者 荒津 千明 東京都練馬区氷川台４丁目47番17−301号 Ｆターム(参考） 4B018 LB01 LB08 LE01 MD42 ME03 4C086 AA01 AA02 BA17 EA08 MA02 MA04 NA05 ZC20 ZC35 ZC75

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一でも異なってい
    てもよく、水素原子または置換されていてもよいアシル
    基を、また、Ｒ5〜Ｒ7は同一でも異なっていてもよく、
    水素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置
    換されていてもよいアシル基を示す。）で表されるフロ
    レチン配糖体またはその薬学的に許容される塩と、式
    （II） 【化２】 （式中、Ｒ8〜Ｒ11は同一でも異なっていてもよく、水
    素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置換
    されていてもよいアシル基を示す。）で表されるグルコ
    ノ−１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容さ
    れる塩を含有することを特徴とするフロレチン配糖体の
    安定化組成物。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）中、Ｒ1〜Ｒ7がいずれも水素原
    子である請求項１記載の安定化組成物。
  3. 【請求項３】 式（II）中、Ｒ8〜Ｒ11がいずれも水素
    原子である請求項１記載の安定化組成物。
  4. 【請求項４】 フロレチン配糖体がフロリジンであり、
    グルコノ−１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−１，５
    −ラクトンである請求項１記載の安定化組成物。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ） 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一でも異なってい
    てもよく、水素原子または置換されていてもよいアシル
    基を、また、Ｒ5〜Ｒ7は同一でも異なっていてもよく、
    水素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置
    換されていてもよいアシル基を示す。）で表されるフロ
    レチン配糖体またはその薬学的に許容される塩と、式
    （II） 【化４】 （式中、Ｒ8〜Ｒ11は同一でも異なっていてもよく、水
    素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置換
    されていてもよいアシル基を示す。）で表されるグルコ
    ノ−１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容さ
    れる塩を含有することを特徴とする糖尿病の予防・治療
    剤。
  6. 【請求項６】 式（Ｉ）中、Ｒ1〜Ｒ7がいずれも水素原
    子である請求項５記載の予防・治療剤。
  7. 【請求項７】 式（II）中、Ｒ8〜Ｒ11がいずれも水素
    原子である請求項５記載の予防・治療剤。
  8. 【請求項８】 フロレチン配糖体がフロリジンであり、
    グルコノ−１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−１，５
    −ラクトンである請求項５記載の予防・治療剤。
  9. 【請求項９】 式（Ｉ） 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一でも異なってい
    てもよく、水素原子または置換されていてもよいアシル
    基を、また、Ｒ5〜Ｒ7は同一でも異なっていてもよく、
    水素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置
    換されていてもよいアシル基を示す。）で表されるフロ
    レチン配糖体またはその薬学的に許容される塩と、式
    （II） 【化６】 （式中、Ｒ8〜Ｒ11は同一でも異なっていてもよく、水
    素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置換
    されていてもよいアシル基を示す。）で表されるグルコ
    ノ−１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容さ
    れる塩を含有することを特徴とする糖尿病合併症の予防
    ・治療剤。
  10. 【請求項１０】 式（Ｉ）中、Ｒ1〜Ｒ7がいずれも水素
    原子である請求項９記載の予防・治療剤。
  11. 【請求項１１】 式（II）中、Ｒ8〜Ｒ11がいずれも水
    素原子である請求項９記載の予防・治療剤。
  12. 【請求項１２】 フロレチン配糖体がフロリジンであ
    り、グルコノ−１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−
    １，５−ラクトンである請求項９記載の予防・治療剤。
  13. 【請求項１３】 式（Ｉ） 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一でも異なってい
    てもよく、水素原子または置換されていてもよいアシル
    基を、また、Ｒ5〜Ｒ7は同一でも異なっていてもよく、
    水素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置
    換されていてもよいアシル基を示す。）で表されるフロ
    レチン配糖体またはその薬学的に許容される塩と、式
    （II） 【化８】 （式中、Ｒ8〜Ｒ11は同一でも異なっていてもよく、水
    素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置換
    されていてもよいアシル基を示す。）で表されるグルコ
    ノ−１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容さ
    れる塩を含有することを特徴とする肥満症の予防・治療
    剤。
  14. 【請求項１４】 式（Ｉ）中、Ｒ1〜Ｒ7がいずれも水素
    原子である請求項１３記載の予防・治療剤。
  15. 【請求項１５】 式（II）中、Ｒ8〜Ｒ11がいずれも水
    素原子である請求項１３記載の予防・治療剤。
  16. 【請求項１６】 フロレチン配糖体がフロリジンであ
    り、グルコノ−１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−
    １，５−ラクトンである請求項１３記載の予防・治療
    剤。
  17. 【請求項１７】 式（II） 【化９】 （式中、Ｒ8〜Ｒ11は同一でも異なっていてもよく、水
    素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置換
    されていてもよいアシル基を示す。）で表されるグルコ
    ノ−１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容さ
    れる塩を含有することを特徴とする、式（Ｉ） 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一でも異なってい
    てもよく、水素原子または置換されていてもよいアシル
    基を、また、Ｒ5〜Ｒ7は同一でも異なっていてもよく、
    水素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置
    換されていてもよいアシル基を示す。）で表されるフロ
    レチン配糖体またはその薬学的に許容される塩の尿糖値
    上昇作用の増強剤。
  18. 【請求項１８】 式（Ｉ）中、Ｒ1〜Ｒ7がいずれも水素
    原子である請求項１７記載の増強剤。
  19. 【請求項１９】 式（II）中、Ｒ8〜Ｒ11がいずれも水
    素原子である請求項１７記載の増強剤。
  20. 【請求項２０】 グルコノ−１，５−ラクトン誘導体が
    グルコノ−１，５−ラクトンであり、フロレチン配糖体
    がフロリジンである請求項１７記載の増強剤。
  21. 【請求項２１】 式（Ｉ） 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一でも異なってい
    てもよく、水素原子または置換されていてもよいアシル
    基を、また、Ｒ5〜Ｒ7は同一でも異なっていてもよく、
    水素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置
    換されていてもよいアシル基を示す。）で表されるフロ
    レチン配糖体またはその薬学的に許容される塩と、式
    （II） 【化１２】 （式中、Ｒ8〜Ｒ11は同一でも異なっていてもよく、水
    素原子、置換されていてもよいアルキル基、または置換
    されていてもよいアシル基を示す。）で表されるグルコ
    ノ−１，５−ラクトン誘導体またはその薬学的に許容さ
    れる塩を含有することを特徴とする保健食品。
  22. 【請求項２２】 式（Ｉ）中、Ｒ1〜Ｒ7がいずれも水素
    原子である請求項２１記載の保健食品。
  23. 【請求項２３】 式（II）中、Ｒ8〜Ｒ11がいずれも水
    素原子である請求項２１記載の保健食品。
  24. 【請求項２４】 フロレチン配糖体がフロリジンであ
    り、グルコノ−１，５−ラクトン誘導体がグルコノ−
    １，５−ラクトンである請求項２１記載の保健食品。
  25. 【請求項２５】 保健食品が糖尿病の予防・治療用の食
    品である請求項２１記載の保健食品。
  26. 【請求項２６】 保健食品が糖尿病合併症の予防・治療
    用の食品である請求項２１記載の保健食品。
  27. 【請求項２７】 保健食品が肥満予防ないしダイエット
    用の食品である請求項２１記載の保健食品。
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