JP2003313168A - Ｂｃｌ−２阻害活性を有する化合物およびその化合物のスクリーニング方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬの機能を阻害
する活性を有する化合物の提供。 【解決手段】 本発明による化合物は式（Ｉ）の化合物
およびその薬学上許容される塩および溶媒和物である。 【化１】 ［式中、Ａは置換可能な炭素環部分または複素環部分を
表し、Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子、ハロゲン原子、置
換可能なアルキル、アルコキシを表し、Ｒ^３およびＲ^４
は、水素原子または置換可能なアルキル基を表し、か
つ、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、水素原子、
ハロゲン原子、置換可能なアルキル、アルコキシ、アル
キルアミノ基、またはニトロ基を表す］。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】発明の分野 本発明はアポトーシスに関する細胞内分子であるＢｃｌ
−２またはＢｃｌ−ｘＬの機能を阻害する化合物、およ
びそのような化合物をスクリーニングする方法に関す
る。また本発明は、スクリーニングにより取得された低
分子化合物を有効成分とする、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ
−ｘＬを発現している細胞に起因する疾患を予防または
治療するための医薬組成物に関する。

【０００２】背景技術 生体内において、正常な細胞交代のために生じる生理的
な細胞死はアポトーシスと呼ばれ、病理的な細胞死であ
る壊死（ネクローシス）とは区別される［Kerr, et al.
(1972) Br. J. Cancer 26, 239 参照］。アポトーシス
は、胚発生やリンパ球（Ｔ細胞およびＢ細胞）の選択な
どの過程において一般に見られる現象である［Itoh,
S., et al. (1991) Cell 66, 233-243参照］。アポトー
シスにより本来排除されるべき細胞が排除されないと、
それが癌、ループス、ヘルペスウイルス感染などの原因
になることがあると考えられている。また、本来生存す
べき細胞がアポトーシスにより排除されてしまうと、Ａ
ＩＤＳ、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性
側索硬化症、多発性硬化症、網膜色素変性症、再生不良
性貧血、心筋梗塞、脳卒中、毒性物質による肝障害など
の疾患や病態の原因となる場合がある［Kataoka, S., e
t al. (1996) The Oncologist 1, 399-401参照］。

【０００３】アポトーシスにおいては、細胞表面の湾
曲、核クロマチンの凝縮、染色体ＤＮＡの断片化、ミト
コンドリアの機能消滅等の現象が特徴的に観察される。
内因性、および外因性の様々なシグナルがこの様な細胞
の変化を引き起こしていると考えられている。内因性の
ものとしては、ｍｙｃ、Ｂｃｌ−２などの癌遺伝子や、
ｐ５３などの癌抑制遺伝子が、アポトーシスの誘導に関
わっていることが報告されている［片岡之郎ら (1993)
実験医学 11, 17, 2324-2328参照］。外因性シグナルと
しては、化学療法剤や放射線などが、アポトーシスを誘
導することが知られている［片岡之郎ら (1994) 最新医
学 49, 6, 1152-1157参照］。

【０００４】Ｂｃｌ−２は、濾胞性リンパ腫細胞にみら
れるt(14;18)(q32;q21)転座の転座近傍に存在する癌遺
伝子して同定された［Tsujimoto Y., et al. (1986) Pr
oc.Natl Acad. Sci. USA 83, 5241-5248, Cleary L., e
t al., (1986) Cell 47, 19-28参照］。その後の研究
で、Ｂｃｌ−２は線虫からほ乳類まで保存されたアポト
ーシスを抑制する遺伝子であることが明らかとなった
［Tsujimoto Y., et al.(2000) FEBS Letters 466, 6-1
0］。Ｂｃｌ−２蛋白は、濾胞性リンパ腫、B細胞リンパ
腫をはじめ、大腸癌、メラノーマを等の固形癌において
も高発現していることが知られている。Ｂｃｌ−２が高
発現することは癌細胞のアポトーシスを抑制し、細胞の
癌化や癌悪性化の一因となると考えられている。

【０００５】Ｂｃｌ−２に関連する遺伝子として、Ｂｃ
ｌ−ｘが同定された［Boise L., etal., (1993) Cell 7
4, 597-608］。Ｂｃｌ−ｘはスプライシングの違いによ
りＢｃｌ−ｘＬとＢｃｌ−ｘＳが生成される。Ｂｃｌ−
ｘＬ蛋白はＢｃｌ−２蛋白と同様にアポトーシスを抑制
するが、反対にＢｃｌ−ｘＳ蛋白はアポトーシスを促進
する。生体内では主にＢｃｌ−ｘＬが発現しており、リ
ンパ腫や胃ガンにおいて高発現していることが報告され
ている［Xerri L., et al. (1998) Leuk. Lymphoma 28,
451-458、およびKondo S., et al. (1996) Int J. Can
cer 68, 727-730］。アンチセンスオリゴによって胃癌
細胞株であるＭＫＮ−４５のＢｃｌ−ｘＬの発現を抑制
することにより、血清除去やＦａｓシグナルによるアポ
トーシスが増加するとの報告がある。このためＢｃｌ−
２と同様にＢｃｌ−ｘＬも癌悪性化に寄与していると考
えられる［Kondo S., et al., (1998) Oncogene 17, 25
85-2591］。このように、Ｂｃｌ−２とＢｃｌ−ｘＬと
は共に類似した生物活性を持ち、いずれも細胞の癌化や
癌の悪性化に寄与していると考えられる。

【０００６】Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬは、アポトーシ
ス誘導活性を持つＢｃｌ−２ファミリー蛋白質（Ｂａ
ｘ、Ｂａｋ、Ｂｉｄ、Ｎｏｘａ等）とお互いに直接結合
することにより各々の活性を調節している。また、Ｂｃ
ｌ−２ファミリー蛋白質はミトコンドリア膜に作用し、
その透過性を調節している。様々な刺激により活性化さ
れたアポトーシスシグナルは、多くの場合、アポトーシ
ス促進型のＢｃｌ−２ファミリー蛋白質によりミトコン
ドリアに集約される。アポトーシス促進型Ｂｃｌ−２フ
ァミリー蛋白質は通常細胞質に存在しており、アポトー
シスの刺激に応じて脱リン酸化、切断などの修飾を受
け、ミトコンドリアへと移行する。アポトーシス刺激の
種類によって使われる蛋白質は異なっており、例えばＦ
ａｓ刺激の時はＢｉｄが担い、抗癌剤や放射線などのＤ
ＮＡ傷害の時はＮｏｘａ、Ｂａｘが担う。

【０００７】アポトーシスシグナルを受けたミトコンド
リアからは、チトクロムｃやSmac/Diablo等が細胞質中
に放出される。チトクロムｃは、チトクロムｃ／カスパ
ーゼ９／Ａｐａｆ−１が複合体を形成する事により、カ
スパーゼ９を活性化する。一方Smac/Diabloは、カスパ
ーゼの阻害蛋白であるＩＡＰファミリー蛋白に結合して
カスパーゼを活性化することによりアポトーシスシグナ
ルを活性化する。このようにミトコンドリアに集約され
たアポトーシスシグナルは、下流のアポトーシス実行に
関わる分子を活性化し、細胞はアポトーシスに至る。

【０００８】Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ等のアポトーシ
スを抑制する活性を持つＢｃｌ−２ファミリー蛋白質
は、アポトーシス刺激により誘導されるチトクロムｃや
Smac/Diabloの細胞質への遊離を抑制する。刺激による
ミトコンドリアからの蛋白の遊離メカニズムについて
は、Ｂａｋ、Ｂａｘ等により形成されるチャネルが利用
される説、または、ＶＤＡＣ、ＡＮＴにより形成される
ＰＴ ｐｏｒｅを利用する説が提唱されている。しか
し、生体内において、ミトコンドリアからのチトクロム
ｃ、Smac/Diablo等の遊離がどちらに起因しているかに
ついては議論が分かれている［Martinou J-C., et al.,
(2001) Nature Reviews Mol. Cell. Biol. 2, 63-67,
Zamzami N., et al., (2001) Nature Reviews Mol. Cel
l. Biol. 2, 67-71］。

【０００９】Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬを高発現した癌
において、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬの機能を阻害する
か、またはその発現量を減少させると、アポトーシスが
誘導されて癌を退縮させることが出来ると考えられる。
ヒトの臨床試験において、Ｂｃｌ−２のアンチセンスオ
リゴは、癌細胞のＢｃｌ−２発現量を減少させ、それに
より抗腫瘍活性を発揮することが報告されている［Webb
A., et al., (1997) The Lancet 349, 1137-1141参
照］。しかしながら、アンチセンスオリゴを使用する場
合には血中での有効濃度を維持するため２週間の持続投
与が必要であり［Waters J., et al., (2000) J. Clin.
Oncol. 18, 1812-1823参照］、また、アンチセンスオ
リゴは低分子化合物と比較して製造単価が高いことな
ど、アンチセンスオリゴの使用にはいくつかの問題が考
えられる。したがって、これらの問題を伴わないような
Ｂｃｌ−２阻害作用のある低分子化合物が求められてい
る。

【００１０】現在までに、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘ
Ｌを阻害する低分子化合物として、Compound ６［Enyed
y I., et al.,(2001) Journal of Medicinal Chemistr
y, 44, 4313-4324参照］、ＢＨ３−Ｉ［Alexei D., et
al.,(2001) Nature Cell Biology, 3, 173-182参照］、
Antimycine Ａ［Tzung S., et al.,Nature Cell Biolog
y,3 183-191参照］、Tetrocalcin Ａ［Nakashima T., e
t al.,(2000) Cancer Research, 60,1229-1235参照］、
および、ＨＡ−ｌ４［Wang J., et al.,(2000)Proceedi
ngs of National Academy of Science USA, 97, 7124-7
129参照］が報告されている。しかしながら、これらの
化合物に関するいずれの文献においても、インビトロの
活性が報告されているだけであって、動物モデルで抗腫
瘍活性を発揮する低分子阻害剤は報告されていない。

【００１１】Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬの機能を阻害す
る低分子化合物を探索する方法として、例えば、Ｂａｋ
−ＢＨ３ペプチドとＢｃｌ−ｘＬ蛋白の結合阻害を利用
する方法が報告されている［Degterev A., et al. (200
1) Nat. Cell Biol. 3, 173-182参照］。しかしなが
ら、前記したように、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬはミト
コンドリア上で機能しているため、ミトコンドリアを用
いた評価系でスクリーニングすることが、Ｂｃｌ−２／
Ｂｃｌ−ｘＬの機能阻害作用を有する化合物のスクリー
ニングには、より適していると考えられる。

【００１２】Donald D. Newmeyerらは、アフリカツメガ
エルの卵抽出物を用いて、アポトーシスをin vitroで再
現し、カスパーゼ−３の活性化、ミトコンドリアからの
チトクロムｃ遊離、および組み換え体Ｂｃｌ−２による
それらの阻害を検出する系を確立した［Newmeyer D., e
t al. (1994) Cell 79, 353-364, Kluck R., et al (19
97) Science 275, 1132-1136参照］。この系は、ミトコ
ンドリアからのチトクロムｃなどの遊離とそれに伴うカ
スパーゼ３活性化を検出するため、単にＢｃｌ−ｘＬと
アポトーシス誘導性のＢｃｌ−２ファミリー蛋白質との
結合を検出する方法よりも、ミトコンドリア上で機能す
るＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬの機能阻害作用を有する化
合物のスクリーニングには、より適していると考えられ
る。

【００１３】しかしながら、この系をはじめとする、既
知のＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬの阻害作用を有する化合
物のスクリーニング系は、ミトコンドリアから遊離した
チトクロムｃをウエスタンブロッティングで検出してい
たため、処理検体数に限界があった。このような検出系
においてウエスタンブロッティングを酵素免疫定量法
（ＥＬＩＳＡ法）に変更することも検討されたが、この
場合は、シグナルが非常に弱く、チトクロムｃの定量が
困難であった。

【００１４】

【発明の概要】本発明者らは今般、ミトコンドリアから
遊離したチトクロムｃを酵素免疫定量法（ＥＬＩＳＡ
法）により検出する際に、遊離チトクロムｃを含む溶液
を希釈することによって、驚くべきことに、その検出シ
グナルを著しく上昇させることが出来ることを見出し
た。これにより、ミトコンドリアから遊離したチトクロ
ムｃの検出を、高感度化かつ高速化に行うことができ、
Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬの阻害活性を有する化合物の
ハイスループットスクリーニング系（ＨＴＳ）を構築す
ることが出来た。さらに、このようなスクリーニング系
を利用して、用意した低分子化合物ライブラリーからＢ
ｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬの機能を阻害する化合物をスク
リーニングしたところ、構造が既知の化合物の他に、式
（Ｉ）で示される化合物が得られた。本発明はこのよう
な知見に基づくものである。

【００１５】よって本発明は、アポトーシスに関する細
胞内分子であるＢｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬの機能を
阻害する活性を有する化合物、およびそのような化合物
をスクリーニングする方法の提供をその目的とする。

【００１６】本発明による化合物は、下記式（Ｉ）の化
合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物
である。

【００１７】

【化９】 ［上記式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なってい
てもよく、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子によ
り置換されてもよいＣ_１−５アルキル基、またはハロゲ
ン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキシ基を
表し、Ｒ^３およびＲ^４は、同一もしくは異なっていても
よく、水素原子、またはハロゲン原子により置換されて
もよいＣ_１−３アルキル基を表し、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、
Ｒ^８およびＲ^９は、同一もしくは異なっていてもよく、
水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換され
てもよいＣ_１−５アルキル基、ハロゲン原子により置換
されてもよいＣ_１−５アルコキシ基、ハロゲン原子によ
り置換されてもよいＣ_１−５アルキルアミノ基、または
ニトロ基を表し、Ａは、下式(i)〜(iii)からなる群より
選択されるいずれかの基を表す：式(i)の基：

【化１０】 （上記式(i)中において、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は同一
または異なってもよく、炭素原子または窒素原子を表
し、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ
^１４は、同一もしくは異なっていてもよく、水素原子、
ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルキル基、ハロゲン原子により置換されてもよ
いＣ_１−５アルコキシ基、ハロゲン原子またはＣ_１−５
アルキル基により置換されてもよいフェニル基、ハロゲ
ン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換されてもよ
いフェニルオキシ基、ハロゲン原子またはＣ_１−５アル
キル基により置換されてもよいフェニルアミノ基、ハロ
ゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換されても
よいフェニルカルボニル基、ハロゲン原子またはＣ
_１−５アルキル基により置換されてもよいフェニルスル
ファニル基、ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基に
より置換されてもよいフェニルスルフィニル基、ハロゲ
ン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換されてもよ
いフェニルスルフォニル基、ハロゲン原子により置換さ
れてもよいＣ_１−５アルキルスルホニル基、ハロゲン原
子により置換されてもよいＣ_１−５アルキルスルフィニ
ル基、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５ア
ルキルスルファニル基、ハロゲン原子により置換されて
もよいＣ_１−５アルコキシカルボニル基、またはニトロ
基を表し、Ｒ^１２とＲ^１３とは、それらが結合している
炭素原子と一緒になって５〜７員の複素環式基を形成し
てもよく、この複素環式基は１〜３個の異種原子（ここ
で異種原子は酸素原子、窒素原子および硫黄原子を表
す）を含んでなり、またはＲ^１３とＲ^１４とは、それら
が結合している炭素原子と一緒になって５〜７員の飽和
または不飽和炭素環を形成してもよく、この炭素環は、
ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
基、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アル
コキシ基、またはハロゲン原子により置換されてもよ
い）、式(ii)の基：

【化１１】 （上記式(ii)中において、Ｙは、酸素原子、硫黄原子ま
たは窒素原子を表し、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、
同一もしくは異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン
原子、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５ア
ルキル基、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルコキシ基、ハロゲン原子またはＣ_１−５アル
キル基により置換されてもよいフェニル基、ハロゲン原
子またはＣ_１−５アルキル基により置換されてもよいフ
ェニルオキシ基、ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル
基により置換されてもよいフェニルアミノ基、ハロゲン
原子またはＣ_１−５アルキル基により置換されてもよい
フェニルカルボニル基、ハロゲン原子またはＣ_１−５ア
ルキル基により置換されてもよいフェニルスルファニル
基、ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換
されてもよいフェニルスルフィニル基、ハロゲン原子ま
たはＣ_１−５アルキル基により置換されてもよいフェニ
ルスルフォニル基、ハロゲン原子により置換されてもよ
いＣ_１−５アルキルスルホニル基、ハロゲン原子により
置換されてもよいＣ_１−５アルキルスルフィニル基、ハ
ロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキルス
ルファニル基、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルコキシカルボニル基、またはニトロ基を表
し、Ｒ^１６とＲ^１７とは、それらが結合している炭素原
子と一緒になって５〜７員の飽和または不飽和炭素環を
形成してもよく、この炭素環は、ハロゲン原子により置
換されてもよいＣ_１−５アルキル基、ハロゲン原子によ
り置換されてもよいＣ_１−５アルコキシ基、またはハロ
ゲン原子により置換されてもよい）、および式(iii)の
基：

【化１２】 （上記式(iii)中において、Ｚは、酸素原子、硫黄原子
または窒素原子を表し、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ
^２０は、同一もしくは異なっていてもよく、水素原子、
ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルキル基、ハロゲン原子により置換されてもよ
いＣ_１−５アルコキシ基、ハロゲン原子またはＣ_１−５
アルキル基により置換されてもよいフェニル基、ハロゲ
ン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換されてもよ
いフェニルオキシ基、ハロゲン原子またはＣ_１−５アル
キル基により置換されてもよいフェニルアミノ基、ハロ
ゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換されても
よいフェニルカルボニル基、ハロゲン原子またはＣ
_１−５アルキル基により置換されてもよいフェニルスル
ファニル基、ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基に
より置換されてもよいフェニルスルフィニル基、ハロゲ
ン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換されてもよ
いフェニルスルフォニル基、ハロゲン原子により置換さ
れてもよいＣ_１−５アルキルスルホニル基、ハロゲン原
子により置換されてもよいＣ_１−５アルキルスルフィニ
ル基、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５ア
ルキルスルファニル基、ハロゲン原子により置換されて
もよいＣ_１−５アルコキシカルボニル基、またはニトロ
基を表し、Ｒ^１９とＲ^２０とは、それらが結合している
炭素原子と一緒になって５〜７員の飽和または不飽和炭
素環を形成してもよく、この炭素環は、ハロゲン原子に
より置換されてもよいＣ_１−５アルキル基、ハロゲン原
子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキシ基、また
はハロゲン原子により置換されてもよい）］。

【００１８】本発明によれば、本発明による式（Ｉ）の
化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和
物を含んでなる医薬組成物が提供される。

【００１９】本発明による好ましい態様によれば、該医
薬組成物は、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬにより引き
起こされる疾患の予防または治療に用いられる。

【００２０】本発明によるＢｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘ
Ｌの阻害活性を有する化合物、またはその薬学上許容さ
れる塩もしくは溶媒和物のスクリーニング方法は、ミト
コンドリアと、ｔＢｉｄ蛋白と、Ｂｃｌ−２またはＢｃ
ｌ−ｘＬと、試験化合物とをバッファー中において接触
させ、得られた溶液からミトコンドリアを除去して、こ
れを水により希釈し、希釈された溶液中の遊離チトクロ
ムｃを検出することを含んでなる。

【００２１】

【発明の具体的説明】式（Ｉ）の化合物 本明細書において、基または基の一部としての「Ｃ
_１−５アルキル」、および「Ｃ_１−５アルコキシ」とい
う語は、基が直鎖または分枝鎖の炭素数１〜５のアルキ
ル基、およびアルコキシ基を意味する。好ましくは「Ｃ
_１−５アルキル」、および「Ｃ_１−５アルコキシ」は、
Ｃ_１−２アルキル、およびＣ_１−２アルコキシであるこ
とができる。

【００２２】Ｃ_１−５アルキルの例としては、メチル、
エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｉ
−ブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチルが挙
げられる。

【００２３】Ｃ_１−５アルコキシの例としては、メトキ
シ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ‐
ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ‐ブトキシ、ｔ−ブトキシ
が挙げられる。

【００２４】本明細書において、基または基の一部とし
ての「Ｃ_１−５アルキルアミノ」、「Ｃ_１−５アルキル
スルホニル」、および「Ｃ_１−５アルコキシカルボニ
ル」という語は、基におけるアルキル部分が直鎖または
分枝鎖であってその炭素数が１〜５のアルキルアミノ
基、アルキルスルホニル基、およびアルコキシカルボニ
ル基を意味する。好ましくは、「Ｃ_１−５アルキルアミ
ノ」、「Ｃ_１−５アルキルスルホニル」、および「Ｃ
_１−５アルコキシカルボニル」は、Ｃ_１−２アルキルア
ミノ、Ｃ_１−２アルキルスルホニル、およびＣ_１−２ア
ルコキシカルボニルであることができる。

【００２５】Ｃ_１−５アルキルアミノの例としては、メ
チルアミノ、エチルアミノ、ｎ‐プロピルアミノ、イソ
プロピルアミノ、ｎ‐ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミ
ノ、ｓ‐ブチルアミノ、ｔ‐ブチルアミノ、ｎ‐ペンチ
ルアミノが挙げられる。

【００２６】Ｃ_１−５アルキルスルホニルの例として
は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ‐プロピ
ルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ‐ブチルス
ルホニル、ｉ−ブチルスルホニル、ｓ‐ブチルスルホニ
ル、ｔ‐ブチルスルホニル、ｎ‐ペンチルスルホニルが
挙げられる。

【００２７】Ｃ_１−５アルコキシカルボニルの例として
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ‐プ
ロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ‐
ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓ‐ブ
トキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルが挙げられ
る。

【００２８】本明細書において、基または基の一部とし
ての「Ｃ_１−５アルキルスルフィニル」、および「Ｃ
_１−５アルキルスルファニル」という語は、基における
アルキル部分が直鎖または分枝鎖であってその炭素数が
１〜５のアルキルスルフィニル基、およびアルキルスル
ファニル基を意味する。好ましくは、「Ｃ_１−５アルキ
ルスルフィニル」、および「Ｃ_１−５アルキルスルファ
ニル」は、Ｃ_１−２アルキルスルフィニル、およびＣ
_１−２アルキルスルファニルである。

【００２９】Ｃ_１−５アルキルスルフィニルの例として
は、ｎ‐プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィ
ニル、ｎ‐ブチルスルフィニル、ｉ−ブチルスルフィニ
ル、ｓ‐ブチルスルフィニル、ｔ‐ブチルスルフィニ
ル、ｎ‐ペンチルスルフィニルが挙げられる。

【００３０】Ｃ_１−５アルキルスルファニルの例として
は、ｎ‐プロピルスルファニル、イソプロピルスルファ
ニル、ｎ‐ブチルスルファニル、ｉ−ブチルスルファニ
ル、ｓ‐ブチルスルファニル、ｔ‐ブチルスルファニ
ル、ｎ‐ペンチルスルファニルが挙げられる。

【００３１】本明細書において、「ハロゲン原子」と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原
子を意味する。

【００３２】本明細書において「により置換されていて
もよいアルキル」とは、アルキル上の１またはそれ以上
の水素原子が１またはそれ以上の置換基（同一または異
なっていてもよい）により置換されたアルキルおよび非
置換アルキルを意味する。置換基の最大数はアルキル上
の置換可能な水素原子の数に依存して決定できることは
当業者に明らかであろう。これらはアルキル以外の置換
基を有する基、例えば、アルコキシ、フェニル、アルキ
ルスルホニル等についても同様である。

【００３３】本明細書において「５〜７員の飽和または
不飽和炭素環」は、好ましくは、飽和または不飽和の５
または６員炭素環、より好ましくは飽和または不飽和の
６員炭素環であることができる。飽和または不飽和の５
〜７員炭素環の例としては、フェニル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられ
る。

【００３４】本明細書において「５〜７員の複素環式
基」は、飽和または不飽和の５〜７員（好ましくは５ま
たは６員、より好ましくは５員）の単環性複素環式基を
意味する。すなわち、飽和または不飽和の５〜７員複素
環は、１〜３個、好ましくは１または２個の異種原子を
含み、残りの環員原子が炭素原子である複素環であるこ
とができる。複素環式基は、酸素原子、窒素原子および
硫黄原子から選択される異種原子を一個以上含む。複素
環基の例としては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロ
リル、ピリダジル、ピリミジル、モルホリニル、モルホ
リノ、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
イミダゾイル、イソチアゾリルおよびピラジルが挙げら
れる。

【００３５】また、この複素環式基は、必要に応じて、
ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
基、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アル
コキシ基、またはハロゲン原子により置換されてもよ
い。

【００３６】なお本明細書において、「不飽和の炭素
環」および「不飽和の複素環」とは、二重結合等の不飽
和結合を１以上有する炭素環および複素環を意味する。

【００３７】式（Ｉ）において、Ｒ^１は、好ましくは水
素原子を表す。

【００３８】Ｒ^２は、好ましくは水素原子、ハロゲン原
子、またはハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルコキシ基を表し、より好ましくは水素原子、
ハロゲン原子、またはＣ_１−５アルコキシ基を表し、さ
らに好ましくは水素原子、フッ素原子またはメトキシを
表す。

【００３９】Ｒ^３およびＲ^４は、好ましくは、そのいず
れか一方が水素原子を表し、他方が水素原子、またはハ
ロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−３アルキル基
を表す。Ｒ^３および／またはＲ^４が表すハロゲン原子に
より置換されてもよいＣ_１−３アルキル基は、好ましく
は、メチル、エチル、プロピルであり、より好ましくは
メチル、エチルである。なお、Ｒ^３およびＲ^４が結合す
る炭素原子は、Ｒ^３とＲ^４が互いに異なるものである場
合、不斉炭素となり、式（Ｉ）の化合物は鏡像体を形成
するが、本発明による化合物には、このような鏡像体の
いずれのものも包含される。

【００４０】Ｒ^５およびＲ^７は、好ましくは、水素原子
またはハロゲン原子であり、より好ましくはＲ^５および
Ｒ^７はいずれも塩素原子であるか、またはＲ^５は水素原
子であって、かつＲ^７は臭素原子である。Ｒ^６、Ｒ^８お
よびＲ^９は、好ましくはすべて水素原子である。

【００４１】Ａが、式(i)で表される基で表される場合
において、該式(i)中、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、好ま
しくはそれらの少なくとも１つが炭素原子であって、そ
れ以外のものが窒素原子であり、より好ましくは、
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３はいずれも炭素原子であるか、Ｘ
^１とＸ^３が共に窒素原子であるか、またはＸ^３のみもし
くはＸ^３のみが窒素原子である。

【００４２】該式(i)中、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ
^１３およびＲ^１４は、同一もしくは異なっていてもよ
く、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原
子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル基、ハロゲ
ン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキシ基、
ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニル基、ハロゲン原子またはＣ_１−５アル
キル基により置換されてもよいフェニルオキシ基、ハロ
ゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキシカ
ルボニル基、またはニトロ基を表す。

【００４３】Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３またはＲ
^１４が表す「ハロゲン原子」は、好ましくは、フッ素原
子、塩素原子、または臭素原子を表す。

【００４４】Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３またはＲ
^１４が表す「ハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルキル基」は、好ましくは、メチル、ｔ‐ブチ
ル、またはトリフルオロメチルを表す。

【００４５】Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３またはＲ
^１４が表す「ハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルコキシ基」は、好ましくは、メトキシ、また
はトリフルオロメトキシを表す。

【００４６】Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３またはＲ
^１４が表す「ハロゲン原子またはＣ _１−５アルキル基に
より置換されてもよいフェニル基」は、好ましくはフェ
ニルを表し、「ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基
により置換されてもよいフェニルオキシ基」は、好まし
くはフェニルオキシを表す。

【００４７】Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３またはＲ
^１４が表す「ハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルコキシカルボニル基」は、好ましくは、メト
キシカルボニルを表す。

【００４８】本発明の別の好ましい態様によれば、Ｒ
^１２とＲ^１３とは、それらが結合している炭素原子と一
緒になって５員の複素環式基を形成することができ、こ
のときこの複素環式基は２個の異種原子（ここで異種原
子は酸素原子を表す）を含んでなる。

【００４９】本発明のさらに別の好ましい態様によれ
ば、Ｒ^１３とＲ^１４とは、それらが結合している炭素原
子と一緒になって６員の飽和炭素環を形成することがで
きる。このときこの炭素環は、必要に応じて、ハロゲン
原子により置換されてもよいＣ _１−５アルキル基、ハロ
ゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキシ
基、またはハロゲン原子により置換されてもよい。

【００５０】Ａが、式(ii)で表される基で表される場合
において、該式(ii)中、Ｙは、好ましくは、酸素原子ま
たは硫黄原子を表す。

【００５１】Ｒ^１５およびＲ^１７は、同一もしくは異な
っていてもよく、好ましくは、水素原子、またはハロゲ
ン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル基を表
す。Ｒ^１５およびＲ^１７が表す「ハロゲン原子により置
換されてもよいＣ_１−５アルキル基」は、好ましくはメ
チルを表す。

【００５２】Ｒ^１６は、好ましくは水素原子を表す。

【００５３】Ａが、式(iii)で表される基で表される場
合において、該式(iii)中、Ｚは、好ましくは酸素原子
または硫黄原子を表す。

【００５４】Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は、同一もし
くは異なっていてもよく、好ましくは、水素原子、ハロ
ゲン原子、またはハロゲン原子により置換されてもよい
Ｃ_{１ −５}アルキル基を表す。Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ
^２０が表す「ハロゲン原子により置換されてもよいＣ
_１−５アルキル基」は、好ましくはメチル、トリフルオ
ロメチルを表す。

【００５５】本発明の別の好ましい態様によれば、Ｒ
^１９とＲ^２０とは、それらが結合している炭素原子と一
緒になって６員の飽和炭素環を形成する。このとき、こ
の炭素環は、必要に応じて、ハロゲン原子により置換さ
れてもよいＣ_１−５アルキル基、ハロゲン原子により置
換されてもよいＣ_１−５アルコキシ基、またはハロゲン
原子により置換されてもよい。

【００５６】後述する実施例の化合物４，化合物１８お
よび化合物２５等のように置換基が立体的に小さいもの
よりも、化合物５、化合物５５および化合物５６等のよ
うに置換基がかさ高いものの方が、Ｂｃｌ−２阻害につ
いて高活性を示すことが見られる。このため、化合物の
化学構造と、得られるの化合物活性との間には、相関関
係を認めることができる。すなわち、このような構造−
活性の相関を考慮すると、式（Ｉ）におけるＡは、立体
的にかさ高い基であることが好ましい。したがって、本
発明の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）中、例え
ば、Ｒ^{１ ０}〜Ｒ^２０は、ハロゲン原子により置換されて
もよいＣ_１−５アルキル基、ハロゲン原子により置換さ
れてもよいＣ_１−５アルコキシ基、ハロゲン原子または
Ｃ_１−５アルキルにより置換されてもよいフェニル基、
ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキルにより置換されて
もよいフェニルオキシ基、ハロゲン原子またはＣ_１−５
アルキルにより置換されてもよいフェニルアミノ基、ハ
ロゲン原子またはＣ_１−５アルキルにより置換されても
よいフェニルカルボニル基、ハロゲン原子またはＣ
_１−５アルキルにより置換されてもよいフェニルスルフ
ァニル基、ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキルにより
置換されてもよいフェニルスルフィニル基、ハロゲン原
子またはＣ_１−５アルキルにより置換されてもよいフェ
ニルスルフォニル基、ハロゲン原子により置換されても
よいＣ_１−５アルキルスルホニル基、ハロゲン原子によ
り置換されてもよいＣ_１−５アルキルスルフィニル基、
またはハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５ア
ルキルスルファニル基であるのが好ましい。

【００５７】より好ましくは、ｔ−ブチル、フェニル、
３，４−ジクロロフェニル、またはトリフルオロメチル
である。

【００５８】あるいは、Ａはハロゲン原子またはＣ
_１−５アルキルにより置換されてもよい多環性芳香環が
好ましい。ここで多環性芳香環は、例えばナフチル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾフリルのことをいう。

【００５９】本発明による化合物のうち好ましい例とし
ては、下記式(Ia)で表される化合物が挙げられる。

【化１３】 ［上記式中、Ｒ^１０２は、水素原子、ハロゲン原子、ま
たはＣ_１−５アルコキシ基を表し、Ｒ^１０４は、水素原
子、またはＣ_１−３アルキル基を表し、Ｒ^１０５は、
２，４−ジクロロフェニル、または４−ブロモフェニル
を表し、Ｄは、式(i-a)〜(iii a)からなる群から選択さ
れる基を表す：式(ia)の基：

【化１４】 （上記式(i-a)中において、Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３は同
一または異なってもよく、炭素原子または窒素原子を表
し、Ｒ^１1０、Ｒ^１１１、Ｒ^１１２、Ｒ^１１３、および
Ｒ^１１４は、同一もしくは異なっていてもよく、水素原
子、ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換されてもよ
いＣ_１−５アルキル基、ハロゲン原子により置換されて
もよいＣ_１−５アルコキシ基、ハロゲン原子またはＣ
_１−５アルキル基により置換されてもよいフェニル基、
ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
てもよいフェニルオキシ基、ハロゲン原子により置換さ
れてもよいＣ_１−５アルコキシカルボニル基、またはニ
トロ基を表し、Ｒ^１２とＲ^１３とは、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって５員の複素環式基を形成し
てもよく、この複素環式基は２個の異種原子（ここで異
種原子は酸素原子を表す）を含んでなり、またはＲ^１３
とＲ^１４とは、それらが結合している炭素原子と一緒に
なって６員の飽和または不飽和炭素環を形成してもよ
い）、式(ii-a)の基：

【化１５】 （上記式(ii-a)中において、Ｍは、酸素原子または硫黄
原子を表し、Ｒ^１１５およびＲ^１１７は、同一もしくは
異なっていてもよく、水素原子、Ｃ _１−５アルキル基を
表す）、および式(iii-a)の基：

【化１６】 （上記式(iii-a)中ｓにおいて、Ｑは、酸素原子または
硫黄原子を表し、Ｒ^１１８、Ｒ^１１９およびＲ
^１２０は、同一もしくは異なっていてもよく、水素原
子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子により置換され
てもよいＣ_１−５アルキル基を表し、Ｒ^１１９とＲ
^１２０とは、それらが結合している炭素原子と一緒にな
って６員の飽和炭素環を形成してもよい）］。

【００６０】本発明による式（Ｉ）で示される化合物の
好ましい具体例としては、後述する実施例の項に記載の
化合物１〜１４５が挙げられる。より好ましい具体例と
しては、化合物１、２、５、９、２３、２４、２７、２
８、３１、３５、３７、３９、４０、４１、４４、４
６、４７、５１、５３、５４、５５、５６、５７、５
８、５９、６９、７１、７２、７６、９８、１００、１
１３、１１８、１２３、１２６、１２７、１２８、１２
９、１３０、１３１、および１４１が挙げられる。

【００６１】本発明による式（Ｉ）で示される化合物の
さらに好ましい具体例としては、下記からなる群より選
択される：２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル］
−３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メトキシ−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 （化合物１）、２−［４−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）ベンジル］−３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−４−カルボン酸 （化合物５）、２−
（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−４−カルボン酸 （化合物２８）、
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−トリフ
ルオロメチルベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸（化合物
３５）、３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２
−フロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４
−カルボン酸 （化合物４１）、２−（４−クロロ−３
−トリフルオロメチルベンジル）−３−（２，４−ジク
ロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 （化合物５
１）、２−（ビフェニル−２−イルメチル）−３−
（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
（化合物５３）、２−（ビフェニル−３−イルメチル）
−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 （化合物５４）、２−（ビフェニル−４−イル
メチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４
−カルボン酸 （化合物５５）、２−（３´，４´−ジ
クロロビフェニル−４−イルメチル）−３−（２，４−
ジクロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 （化合物５
６）、３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−
フェノキシベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 （化合物
５７）、３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４
−フェノキシベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 （化合
物５８）、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメ
チル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 （化合物６９）、３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３，４−ジクロロベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 （化合物１００）、３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルベン
ジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−カルボン酸 （化合物１２３）、およ
び２−（３´，４´−ジクロロビフェニル−４−イルメ
チル）−３−（４−ブロモフェニル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 （化合物１２８）。

【００６２】本発明による式（Ｉ）で示される化合物の
特に好ましい具体例としては、下記からなる群より選択
される：２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル］−
３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メトキシ−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 （化合物１）、２−（ビフェニル−
４−イルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 （化合物５５）、２−（３´，
４´−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−３−
（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
（化合物５６）、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
イルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 （化合物６９）、および２−（３
´，４´−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−３
−（４−ブロモフェニル）−１−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 （化
合物１２８）。

【００６３】本発明による化合物は、その薬学上許容さ
れる塩とすることができる。好ましい例としては、ナト
リウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアル
カリ金属またはアルカリ土類金属塩、フッ化水素酸塩、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲ
ン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級ア
ルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマ
ル酸、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸
塩、マレイン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、アス
コルビン酸塩のような有機酸塩、およびグリシン酸塩、
フェニルアラニン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン
酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。

【００６４】本発明による化合物は溶媒和物とすること
ができる。このような溶媒和物としては、水和物、アル
コール和物（例えば、メタノール和物、エタノール和
物）、およびエーテル和物（例えば、ジエチルエーテル
和物）が挙げられる。

【００６５】式（Ｉ）の化合物の製造 式（Ｉ）で表される化合物は、例えば特開平６−４１０
８５に記載の方法を適用することにより製造することが
でき、具体的に示すと、例えば、下記のスキーム１、ス
キーム２およびスキーム３に従って製造できる。本発明
による式（Ｉ）の化合物の合成に必要な出発物質は市販
されているか、または常法により容易に製造できる。

【００６６】スキーム１：

【化１７】 （上記スキーム中、Ｒ^１およびＲ^２は式（Ｉ）において
定義された内容と同義である）

【００６７】式（Ｉ）の化合物を製造するために、まず
中間体である式(V)で示されるホモフタル酸無水物誘導
体を製造する。式(VI)で示されるホモフタル酸誘導体
は、例えば、Tetrahedron Lett.,22，2595 (1981)に記
載の慣用方法によって合成できる。より具体的に説明す
ると、式(II)の化合物を用意し、これを、クロロシラン
と塩基（例えばトリエチルアミン）存在下において反応
させると、式(III)の化合物が得られる。なお、式(II)
の化合物としては、市販されているものを使用すること
ができる。得られた式(III)の化合物を、有機過酸（例
えば過酸化-tert-ブチル）と金属触媒（例えば二酸化モ
リブデン二アセトアセトン錯体）の存在下において反応
させ、式(IV)で示されるホモフタル酸誘導体を得ること
ができる。得られた式(IV)で示されるホモフタル酸誘導
体を、適当な酸無水物合成試薬（例えばカルボニルジイ
ミダゾールまたは塩化アセチル）または塩素化剤（例え
ば、塩化チオニル）中において、過熱撹拌することによ
り、式(V)で示されるホモフタル酸無水物誘導体を合成
することができる。

【００６８】スキーム２：

【化１８】 （上記スキーム中、Ｒ^３〜Ｒ^９およびＡは、式（Ｉ）に
おいて定義された内容と同義である）

【００６９】また式（Ｉ）の化合物を製造するために、
中間体である式(VIII)で示されるイミン誘導体を製造す
る。式(VIII)で示されるベンズアルデヒド誘導体を用意
し、溶媒（例えばオルトギ酸トリメチル）中において、
このベンズアルデヒド誘導体に対し、アミン（式(VI)）
を作用させることにより、式(VIII)で示されるイミン誘
導体を得ることができる。なお、式(VI)で示されるアミ
ンおよび式(VIII)で示されるベンズアルデヒド誘導体と
しては、市販のものを用いるか、または常法により製造
することができる。

【００７０】スキーム３：

【化１９】 （上記スキーム中、Ｒ^１〜Ｒ^９およびＡは、式（Ｉ）に
おいて定義された内容と同義である）

【００７１】上記スキームで得られたホモフタル酸無水
物誘導体と、イミン誘導体を溶媒（例えばクロロホル
ム）中で作用させることにより、式（Ｉ）の化合物を製
造することができる。

【００７２】化合物の用途／医薬組成物 本発明による化合物は、インビボにおいて抗腫瘍作用を
有する（試験例８参照）。

【００７３】本発明による化合物はまた、インビトロに
おいて、腫瘍細胞において発現が見られる、細胞死（ア
ポトーシス）誘導活性を阻害するＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−
ｘＬ蛋白の機能を阻害する（試験例１〜５参照）。また
本発明による化合物は、腫瘍細胞に選択的に作用する
（試験例６，７参照）。

【００７４】一般的に、癌細胞の増殖はその細胞死（ア
ポトーシス）誘導活性が阻害されて機能しなくなってい
ることに一因があると考えられている。細胞死（アポト
ーシス）誘導活性の阻害は、アポトーシス活性の亢進に
関係するチトクロムｃのミトコンドリアよりの遊離が、
癌細胞中において発現されたＢｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ
蛋白によって阻害されることによると考えられている。
本発明による化合物は、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬの機
能を阻害する活性を有するため、癌細胞に本発明による
化合物を適用すると、アポトーシス誘導活性の阻害が解
除され、アポトーシスが誘導されると推測される。した
がって、本発明による化合物は、癌細胞等においてアポ
トーシス活性を誘導して、腫瘍を退縮させることがで
き、よって抗腫瘍活性を示すと考えられる。なお、これ
らの説明は、理論であって本発明を特に拘束するもので
はない。

【００７５】従って本発明による化合物は、癌細胞の増
殖、浸潤、転移を抑制することができる。

【００７６】本発明による化合物は、Ｂｃｌ−２または
Ｂｃｌ−ｘＬにより引き起こされる疾患、例えば、神経
変性疾患、自己免疫疾患や、血液腫瘍、固形腫瘍のよう
な悪性腫瘍の予防または治療に用いることができる。

【００７７】本発明によれば、本発明による化合物また
はその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでな
る医薬組成物が提供される。本発明による医薬組成物
は、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬにより引き起こされ
る疾患、好ましくは悪性腫瘍（例えば、脳腫瘍、胃ガ
ン、大腸ガン、膵ガン、肺ガン、腎ガン、卵巣ガン、子
宮ガン、前立腺ガン、悪性メラノーマ、リンパ腫、また
は白血病）の予防または治療に用いることができる。

【００７８】本発明によればまた、本発明による化合物
の治療上の有効量を薬学上許容される担体とともに哺乳
類に投与することを含んでなる、悪性腫瘍の治療法が提
供される。

【００７９】本発明による化合物は、経口および非経口
（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投
与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒ
ト以外の動物に投与することができる。従って、本発明
による化合物を含んでなる医薬組成物は、投与経路に応
じた適当な剤型に処方される。具体的には、経口剤とし
ては、錠剤、カプセル剤、散在、顆粒剤、シロップ剤な
どが挙げられ、非経口剤としては、注射剤、座剤、テー
プ剤、軟膏剤などが挙げられる。

【００８０】これらの各種製剤は、通常用いられている
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤など
を用いて常法により製造することができる。

【００８１】賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ
糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなど
が、崩壊剤としては、例えば、デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カル
シウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニル
エーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、
ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例え
ば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン
グリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。

【００８２】また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、
ｐH調整剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し
て製造することができる。

【００８３】本発明による医薬組成物中、本発明による
化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全
組成物中０．５〜５０重量％、好ましくは１〜２０重量
％である。

【００８４】投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の
相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて
適宜決定されるが、例えば０．１〜１００mg/kg、好ま
しくは０．１〜３０mg/kgの範囲であり、これを１日１
回または数回に分けて投与する。

【００８５】本発明による化合物は他の医薬、たとえば
抗癌剤と組み合わせて投与することができる。投与は、
同時にあるいは経時的にすることができる。抗癌剤の種
類や投与間隔等は癌の種類や患者の状態に依存して決定
できる。

【００８６】スクリーニング方法 本発明によれば、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬの阻害
活性を有する化合物、またはその薬学上許容される塩も
しくは溶媒和物のスクリーニング方法が提供される。こ
の方法は、ミトコンドリアと、ｔＢｉｄ蛋白と、Ｂｃｌ
−２またはＢｃｌ−ｘＬと、試験化合物とをバッファー
中において接触させ、得られた溶液からミトコンドリア
を除去して、これを水により希釈し、希釈された溶液中
の遊離チトクロムｃを検出することを含んでなる。

【００８７】前記したように、通常、ｔＢｉｔ蛋白が、
ミトコンドリアに作用すると、ミトコンドリア内のチト
クロムｃが遊離チトクロムｃとしてミトコンドリア外に
放出されるが、ここに、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬ
が存在すると、ミトコンドリアからのチトクロムｃの放
出が阻害される。したがって、この系にさらに試験化合
物を加えた場合において、この試験化合物がＢｃｌ−２
またはＢｃｌ−ｘＬの阻害活性を有するものであれば、
阻害されたチトクロムｃの放出が解除され、遊離チトク
ロムｃの放出が促進されることとなる。よって、上記系
に試験化合物を加えて溶液中のチトクロムｃを検出する
ことにより、その試験化合物のＢｃｌ−２またはＢｃｌ
−ｘＬの阻害活性の有無を判定することができる。本発
明によるスクリーニング方法はこのような機構を利用す
るものである。

【００８８】本発明のスクリーニング方法によれば、Ｂ
ｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬの阻害活性を有する低分子
化合物をインビトロにおいて高感度かつ高速に検出する
ことができる。

【００８９】本発明の好ましい態様によれば、スクリー
ニング方法は、遊離チトクロムｃの検出結果を、試験化
合物を入れないで、ミトコンドリアと、ｔＢｉｄ蛋白
と、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬとを接触させること
により得られた溶液についての検出結果と比較すること
をさらに含んでなる。

【００９０】本発明の好ましい態様によれば、スクリー
ニング方法における遊離チトクロムｃの検出は酵素免疫
定量法（ELISA法）により行う。

【００９１】本発明によるスクリーニング方法におい
て、ミトコンドリアと、ｔＢｉｄ蛋白と、Ｂｃｌ−２ま
たはＢｃｌ−ｘＬと、試験化合物とをバッファー中にお
いて接触させて得られる溶液を希釈する水は、好ましく
はイオン交換水である。

【００９２】希釈に使用される水の量は、使用されるミ
トコンドリア、ｔＢｉｄ蛋白、Ｂｃｌ−ｘＬ、および試
験化合物の量、試験化合物等を入れるバッファーの量、
および予想される遊離チトクロムｃ量等に応じて適宜選
択することができるが、典型的には、ｔＢｉｔ蛋白を１
〜１００ｎｇ／ｍｌ含んでなるバッファー溶液に対し
て、水を、１０：１〜１：１０の割合で使用し、好まし
くは該バッファー溶液：水を、１：２〜１：４の割合で
使用して希釈する。

【００９３】本発明によるスクリーニング方法において
使用されるミトコンドリアは、特に制限はないが、動物
細胞、動物組織由来のものであってもよいが、好ましく
はヒトを含む哺乳動物細胞由来のものである。本発明の
より好ましい態様によれば、該スクリーニング方法にお
いて使用されるミトコンドリアはヒト培養細胞heavy me
mbrane画分（ＨＭ画分）に由来するものである。このヒ
ト培養細胞heavy membrane画分は、該細胞を破砕したも
のから得られる細胞内のミトコンドリアを含む画分であ
り、常法により得ることができる。また、このとき使用
されるヒト培養細胞としては、例えば、ヒト前骨髄性白
血病細胞（ＨＬ６０）が挙げられる。該スクリーニング
方法において、ミトコンドリアは、通常、ミトコンドリ
アを含むＨＭ画分を加えた場合の溶液中のタンパクの最
終濃度が１〜１０００μｇ−タンパク質／ｍｌ、好まし
くは５０〜２００μｇ−タンパク質／ｍｌとなるような
量で使用される。

【００９４】ｔＢｉｔ蛋白は、使用されるミトコンドリ
アに応じて適宜選択することができ、天然由来のもので
あっても、合成したものであってもよい。また、遺伝子
工学的手段により該ｔＢｉｔ蛋白を増幅させ得られたｔ
Ｂｉｔ蛋白（例えば組み換えtBid蛋白）を使用しても良
い。該スクリーニング方法において、ｔＢｉｔ蛋白は、
通常、ミトコンドリア等を加えるバッファー溶液におけ
る濃度が０．１〜１０００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１〜
１００ｎｇ／ｍｌとなるような量で使用される。

【００９５】Ｂｃｌ−ｘＬも、使用されるミトコンドリ
アに応じて適宜選択することができ、天然由来のもので
あっても、合成したものであってもよい。また、遺伝子
工学的手段により該Ｂｃｌ−ｘＬ蛋白を増幅させ得られ
たＢｃｌ−ｘＬ蛋白（例えば組み換えＢｃｌ−ｘＬ(del
ta C)蛋白）を使用しても良い。該スクリーニング方法
において、Ｂｃｌ−ｘＬは、通常、ミトコンドリア等を
加えるバッファー溶液における濃度が０．０１〜１００
μｇ／ｍｌ、好ましくは０．１〜１０μｇ／ｍｌとなる
ような量で使用される。

【００９６】本発明によるスクリーニング方法におい
て、使用されるバッファーは、ミトンドリアによるチト
クロムｃの放出を阻害するものでなければ特に制限はな
く、例えば、チトクロムｃリリースバッファー（20mM H
EPES-KOH (pH7.5), 80mM KCl,250mM スクロース）、Ｐ
Ｔバッファー（125mM KCl, 2.5mM リン酸カルシウム,
2.5mM コハク酸ナトリウム, 2mM NADH, 20mM HEPES-KOH
(pH7.4)）、ＣＬＡＭＩバッファー（250mM スクロー
ス, 70mM KCl, 50μg/ml ジギトニン, PBS）、または、
ＭＴ−１培地（0.3M マンニトール, 10mM HEPES-KOH (p
H7.4), 0.2mM EDTA,0.1% 脂肪酸フリーＢＳＡ）等が使
用できる。本発明においては、バッファーは、好ましく
はチトクロムｃリリースバッファーである。

【００９７】本発明のより好ましい態様によれば、スク
リーニング方法においてミトコンドリアの除去と溶液の
水による希釈は、水を入れたプレート上に、該溶液を入
れたフィルタープレートを重ねて、これを遠心すること
によって行う。これにより、スクリーニングの手順をよ
り簡便することができる。

【００９８】本発明によるスクリーニング方法を用い
て、低分子化合物からなる化合物ライブラリーをスクリ
ーニングすることにより、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘ
Ｌの阻害活性を有する化合物を検出することができるこ
とは前記したところである。このスクリーニング方法に
より、本発明による式（Ｉ）で示される化合物に加え
て、構造が既知である下記記載の化合物も検出すること
ができる。

【００９９】本発明によるスクリーニング方法により検
出される化合物としては、下記化合物が挙げられる。な
お化合物に付された番号は化合物番号を示す。２−{５
−[２-クロロ−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリリ
デン]−４−オキソー２−チオキソーチアゾリジンー３
−イル}−ペンタン二酸 （化合物２００）、２−{５−
[２-クロロ−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリリデ
ン]−４−オキソー２−チオキソーチアゾリジンー３−
イル}−コハク酸 （化合物２０１）、２−{５−[２-ク
ロロ−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリリデン]−
４−オキソー２−チオキソーチアゾリジンー３−イル}
−３−メチル−酪酸 （化合物２０２）、{５−[２-ク
ロロ−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリリデン]−
４−オキソ−２−チオキソーチアゾリジンー３−イル}
酢酸 （化合物２０３）、４−（３，４−ジクロロ−ベ
ンジリデン）−３−フェニル−４Ｈ−イソキサゾール−
５−オン （化合物２０４）、４−（４−ブロモ−ベン
ジリデン）−３−フェニル−４Ｈ−イソキサゾール−５
−オン （化合物２０５）、Ｎ−{２，２，２−トリク
ロロ−１−[３−（４−スルファモイル−フェニル）−
チオウレイド]−エチル}−イソブチルアミド （化合物
２０６）、３−クロロ−Ｎ−{２，２，２−トリクロロ
−１−[３−（４−スルファモイル−フェニル）−チオ
ウレイド]−エチル}−ベンズアミド （化合物２０
７）、２−フェニル−Ｎ−{２，２，２−トリクロロ−
１−[３−（４−スルファモイル−フェニル）−チオウ
レイド]−エチル}−アセトアミド （化合物２０８）、
３−クロロ−Ｎ−[２，２，２−トリクロロ−１−（４
−スルファモイル−フェニルアミノ）−エチル]−ベン
ズアミド （化合物２０９）、３−フェニル−Ｎ−
{２，２，２−トリクロロ−１−[３−（４−スルファモ
イル−フェニル）−チオウレイド]−エチル}−プロピオ
ンアミド （化合物２１０）、Ｎ−[２−（ジ−モルホ
リノ−４−イル−メチル）−４−ニトロ−フェニル]−
４−メチル−ベンゼンスルホンアミド （化合物２１
１）、Ｎ−{２−[ビス−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−メチル]−フェニル}−４−メチル−ベンゼン
スルホンアミド （化合物２１２）、（４−ヒドラゾン
−６−モルホリン−４−イル−４，５−ジヒドロ−
[１，３，５]トリアジン−２−イル）−フェニル−アミ
ン （化合物２１３）、{４−モルホリン−４−イル−
６−[（３−ニトロ−ベンジリデン）−ヒドラゾノ]−
１，６−ジヒドロ−[１，３，５]トリアジン−２−イ
ル}−フェニル−アミン （化合物２１４）、５−（１
Ｈ−インドル−２−イルメチレン）−１−ナフタレン−
１−イル−ピリミジン−２，４，６−トリオン （化合
物２１５）、５−（１Ｈ−インドール−２−イルメチレ
ン）−１，３−ジフェニル−２−チオキソ−ジヒドロ−
ピリミジン−４，６−ジオン （化合物２１６）、５−
（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）
−１−フェニル−２−チオキソ−ジヒドロ−ピリミジン
−４，６−ジオン （化合物２１７）、５−ベンジリデ
ン−１−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−２，４，
６−トリオン （化合物２１８）。

【０１００】好ましくは、このような化合物としては、
化合物２０２、２０５、２０７、２１１、２１４、また
は２１５が挙げられる。

【０１０１】したがって、本発明の別の態様によれば、
Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬにより引き起こされる疾
患の予防または治療に用いられる医薬組成物であって、
化合物２００〜２１８からなる群より選択される化合
物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を
含んでなることを特徴とする医薬組成物が提供される。

【０１０２】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例に記載の態様に限定
されるものではない。

【０１０３】例１ 製造例： 下記のようにして、本発明の式（Ｉ）に従う化
合物を製造した。

【０１０４】化合物１： ２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）ベンジル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）−
６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−４−カルボン酸 ５−メトキシインダノン（１ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド／トリエチルアミン（１０ｍｌ／５ｍｌ）に
溶解し、トリメチルシリルクロリド（２ｍｌ）を加え、
窒素ガス雰囲気下１６０℃で４時間撹拌した。反応終了
後、室温にて法令後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、ヘキサンにて分液抽出した。硫酸ナトリウムで乾
燥、濃縮を行い、（５−メトキシ−３H−インデン−１
−イルオキシ）トリメチルシランを１．２３ｇ、収率８
５％で得た。

【０１０５】（５−メトキシ−３H−インデン−１−イ
ルオキシ）トリメチルシランをトルエン（１５ｍｌ）に
溶解し、二酸化モリブデン二アセトアセトン錯体（１７
ｍｇ）を加えた。続いて、トルエン（２０ｍｌ）に溶解
した過酸化−ｔｅｒｔ−ブチル溶液（３．８ｍｌ）をゆ
っくり加え、窒素ガス雰囲気下６０℃で４４時間撹拌し
た。反応液にトリフルオロ酢酸／テトラヒドロフラン／
蒸留水（２１ｍｌ／７ｍｌ／７ｍｌ）を加え、さらに６
０℃で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸
ナトリウム水／酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて分液
抽出した。１Ｎ塩酸を用いて水層をｐH１にし、酢酸エ
チルにて分液抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮を
行い、得られた残渣（２−カルボキシルメチル−４−メ
トキシ安息香酸）を精製することなく次の反応に用い
た。

【０１０６】残渣（２−カルボキシルメチル−４−メト
キシ安息香酸）を酢酸クロリド（１０ｍｌ）に溶解し、
４時間加熱還流を行った。減圧下溶媒を留去し、得られ
た残渣（６−メトキシ−イソクロマン−１，３−ジオ
ン）を精製することなく次の反応に用いた。

【０１０７】４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン（９
４０ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（１
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル（２０ｍｌ）に溶解し、室
温にて１９時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られ
た残渣をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解し、上記で得
られた残渣（６−メトキシ−イソクロマン−１，３−ジ
オン）のクロロホルム溶液（２０ｍｌ）を加えた。窒素
ガス雰囲気下室温で２０時間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を１２１ｍ
ｇ、収率４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.21 (s, 9H), 3.78 (s, 3
H), 3.82 (s, 1H), 4.41(d, J=14.2Hz, 1H), 4.92 (d,
J=14.2Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.58 (d, J=2.4Hz, 1
H), 6.60 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.2, 8.6Hz,
1H), 6.93 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.15 (m, 4H),
7.27 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.16 (d. J=8.8Hz,1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：510 (M⁺-1)

【０１０８】化合物２： ３−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−６
−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−４−カルボン酸 ３−トリフルオロメチルベンジルアミンと２，４−ジク
ロロベンズアルデヒドをオルト蟻酸トリメチルに溶解
し、室温にて１７時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルムに溶解し、６−メトキシ−
イソクロマン−１，３−ジオンのクロロホルム溶液を加
えた。窒素ガス雰囲気下室温で１７時間撹拌した後、減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタ
ノール系のカラムで精製することにより、表題の化合物
を得た。 質量分析値（ESI-MS, m/z）：522 (M⁺-1)

【０１０９】化合物３： ３−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ２−メチルベンジルアミン（２４ｍｇ）と２，４−ジク
ロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を１１ｍｇ、収率１
２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.18 (s, 3H), 3.86 (s, 1
H), 3.94 (d, J=14.4Hz,1H), 5.43 (s, 1H), 5.50 (d,
J=14.4Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.93-7.11
(m, 6H), 7.36 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H),
8.28 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：438 (M⁺-1)

【０１１０】化合物４： ３−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−（４−メチルベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ４−メチルベンジルアミン（２４ｍｇ）と２，４−ジク
ロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を２２ｍｇ、収率２
５％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.18 (s, 3H), 3.86 (d, J=
14.4Hz, 1H), 3.88 (s,1H), 5.34 (d, J=14.2Hz, 1H),
5.53 (s, 1H), 6.70 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.94-7.11 (m,
6H), 7.35 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 8.
24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：438 (M⁺-1)

【０１１１】化合物５： ２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）ベンジル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルアミン（１ｇ）と
２，４−ジクロロベンズアルデヒド（１．０７ｇ）をオ
ルト蟻酸トリメチル（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（８ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（９
９０ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下
溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノー
ル系のカラムで精製することにより、表題の化合物を
１．０４ｇ、収率３５％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.22 (s, 9H), 3.87 (s, 1
H), 4.42 (d, J=14.2Hz,1H), 4.93 (d, J=14.2Hz, 1H),
5.58 (s, 1H), 6.56 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.83 (dd, J=
2.2, 8.6Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.16 (m,4H), 7.28
(d, J=1.9Hz, 1H),7.40-7.47 (m, 2H), 8.23 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：480 (M⁺-1)

【０１１２】化合物６： ３−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−（２−メトキシベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ２−メトキシベンジルアミン（２７ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を１７ｍｇ、収
率１９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.61 (s, 3H), 3.61 (s, 1
H), 4.48 (d, J=14.2Hz,1H), 5.02 (d, J=13.9Hz, 1H),
5.74 (s, 1H), 6.58 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.60 (d, J=
6.4Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.05-7.10
(m, 2H), 7.33 (d,J=2.2Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 3H),
8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：454 (M⁺-1)

【０１１３】化合物７： ３−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ４−メトキシベンジルアミン（２７ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を１８ｍｇ、収
率２０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）： 3.68 (s, 3H), 3.89 (s, 1
H), 3.90 (d, J=14.2Hz,1H), 5.27 (d, J=14.4Hz, 1H),
5.53 (s, 1H), 6.67-6.70 (m, 3H), 6.95 (dd,J=2.0,
8.6Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.6Hz, 2H),
7.35 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 8.22 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：454 (M⁺-1)

【０１１４】化合物８： ３−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−（２−エトキシベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ２−エトキシベンジルアミン（３０ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を１２ｍｇ、収
率１３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.23-1.41 (m, 3H), 3.80-
4.04 (m, 2H), 4.08 (m,1H), 4.66 (m, 1H), 5.15 (m,
1H), 5.78 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.8
3-7.50 (m, 8H), 8.25 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：468 (M⁺-1)

【０１１５】化合物９： ３−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−（２，４−ジメチルベンジル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ２，４−ジメチルベンジルアミン（２７ｍｇ）と２，４
−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を２５ｍ
ｇ、収率２７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.14 (s, 3H), 2.16 (s, 3
H), 3.83 (d, J=14.4Hz,1H), 3.86 (s, 1H), 5.44 (s,
1H), 5.48 (d, J=14.4Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.6Hz, 1
H), 6.77 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.92 (d, J=7.8Hz,
1H), 7.01 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.
36 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H),8.27 (m, 1
H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：452 (M⁺-1)

【０１１６】化合物１０： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３，４−ジメチルベンジル）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４
−カルボン酸 ３，４−ジメチルベンジルアミン（２７ｍｇ）と２，４
−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を３１ｍ
ｇ、収率３４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.04 (s, 3H), 2.08 (s, 3
H), 3.85 (s, 1H), 3.96(d, J=13.4Hz, 1H), 5.21 (d,
J=13.7Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.6Hz, 1
H), 6.88-6.96 (m, 4H), 7.08 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.33
(m, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：452 (M⁺-1)

【０１１７】化合物１１： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ２，４−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩（４１ｍｇ）
と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオ
ルト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／
０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を１５ｍｇ、収率１５
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.58 (s, 3H), 3.69 (s, 3
H), 3.90 (s, 1H), 4.42(d, J=14.2Hz, 1H), 4.95 (d,
J=14.2Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 6.19 (d, J=2.2Hz, 1
H), 6.33 (m, 1H), 6.61 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.87 (m,
1H), 7.09 (m, 1H),7.32 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 3H),
8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：484 (M⁺-1)

【０１１８】化合物１２： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３，５−ジメトキシベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ３，５−ジメトキシベンジルアミン（３３ｍｇ）と２，
４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を５ｍｇ、
収率５％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.66 (s, 6H), 3.77 (d, J=
14.4Hz, 1H), 3.91 (s,1H), 5.36 (d, J=14.4Hz, 1H),
5.54 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 6.72 (d,
J=8.6Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H), 7.11
(m, 1H), 7.37 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H),
8.24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：484 (M⁺-1)

【０１１９】化合物１３： ２−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イルメチル）−３−（２，４−ジクロロ
フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−４−カルボン酸 ピペロニルアミン（３０ｍｇ）と２，４−ジクロロベン
ズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を１０ｍｇ、収率１１
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.80 (d, J=14.4Hz, 1H),
3.89 (s, 1H), 5.31 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.53 (s, 1H),
5.72 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 6.61 (d, J=7.8Hz, 1
H), 6.67 (d, J=9.3Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.6Hz, 1H),
6.80 (d, J=1.5Hz,1H), 6.98 (dd, J=2.2, 8.3Hz, 1H),
7.09 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.4
1-7.49 (m, 2H), 8.23 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：939 (2M⁺-1)

【０１２０】化合物１４： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ３，４，５−トリメトキシベンジルアミン（３９ｍｇ）
と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオ
ルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて
一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をク
ロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物
（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノ
ール系のカラムで精製することにより、表題の化合物を
１５ｍｇ、収率１５％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.72 (s, 6H), 3.73 (s, 3
H), 3.80 (s, 1H), 4.07(m, 1H), 5.12 (d, J=14.2Hz,
1H), 5.57 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.83 (d, J=8.6Hz,
1H), 7.14 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 4H), 8.22 (m, 1
H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：514 (M⁺-1)

【０１２１】化合物１５： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３−ニトロベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ３−ニトロベンジルアミン塩酸塩（３８ｍｇ）と２，４
−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／０．０５
ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解
し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で
一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム−メタノール系のカラムで精製すること
により、表題の化合物を１１ｍｇ、収率１２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.94 (d, J=14.9Hz, 1H),
3.96 (s, 1H), 5.48 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.57 (s, 1H),
6.74 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.02 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.18 (m, 1H), 7.34-7.52 (m, 4H), 7.62 (d, J=7.
6Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.23 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：939 (2M⁺-1)

【０１２２】化合物１６： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−ニトロベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（３８ｍｇ）と２，４
−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／０．０５
ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解
し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で
一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム−メタノール系のカラムで精製すること
により、表題の化合物を１８ｍｇ、収率１９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.95 (s, 1H), 4.18 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.37 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.58 (s, 1H),
6.72 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.09 (m, 1H),
7.15 (m, 1H), 7.35-7.55 (m, 6H), 8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：469 (M⁺-1)

【０１２３】化合物１７： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３−フルオロベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ３−フルオロベンジルアミン（２５ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を２５ｍｇ、収
率２８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.92 (s, 1H), 4.48 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.35 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.53 (s, 1H),
6.71 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.96-7.13 (m,
5H), 7.38 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 8.
24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：442 (M⁺-1)

【０１２４】化合物１８： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ４−フルオロベンジルアミン（２５ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を２４ｍｇ、収
率２７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.85 (d, J=14.4Hz, 1H),
3.90 (s, 1H), 5.33 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.53 (s, 1H),
6.71 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.6, 8.8Hz, 1
H), 6.98 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.2
0-7.26 (m, 3H), 7.38 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.42-7.48
(m, 2H), 8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：442 (M⁺-1)

【０１２５】化合物１９： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ２，４−ジフルオロベンジルアミン（２９ｍｇ）と２，
４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を２０ｍ
ｇ、収率２２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.91 (s, 1H), 4.21 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.17 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.61 (s, 1H),
6.59-6.72 (m, 3H), 6.95 (dd, J=2.1, 8.5Hz,1H), 7.1
3 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 4H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：460 (M⁺-1)

【０１２６】化合物２０： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２，５−ジフルオロベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ２，５−ジフルオロベンジルアミン（２９ｍｇ）と２，
４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を２０ｍ
ｇ、収率２２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.90 (s, 1H), 4.24 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.13 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.62 (s, 1H),
6.67 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.74-6.85 (m, 2H), 6.94 (d
d, J=2.0, 8.6Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.37 (d,
J=2.2Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：460 (M⁺-1)

【０１２７】化合物２１： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２，３，４−トリフルオロベンジル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ２，３，４−トリフルオロベンジルアミン（３２ｍｇ）
と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオ
ルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて
一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をク
ロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物
（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノ
ール系のカラムで精製することにより、表題の化合物を
３６ｍｇ、収率３７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.93 (s, 1H), 4.14 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.25 (d,J=14.7Hz, 1H), 5.61 (s, 1H),
6.69 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.98 (dd, J=
2.1, 8.5Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.40 (d, J=2.0
Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：478 (M⁺-1)

【０１２８】化合物２２： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ２，４，５−トリフルオロベンジルアミン（３２ｍｇ）
と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオ
ルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて
一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をク
ロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物
（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノ
ール系のカラムで精製することにより、表題の化合物を
４９ｍｇ、収率５１％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.93 (s, 1H), 4.12 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.15 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.60 (s, 1H),
6.67 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.97 (m, 1H),
7.13 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.40 (d, J=2.0Hz, 1
H), 7.42-7.46 (m,2H), 8.17 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：478 (M⁺-1)

【０１２９】化合物２３： ２−（２−クロロベンジ
ル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ２−クロロベンジルアミン（２８ｍｇ）と２，４−ジク
ロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を１５ｍｇ、収率１
６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.92 (s, 1H), 4.30 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.38 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.58 (s, 1H),
6.73 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.1, 8.6Hz, 1
H), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.11 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.17
(dd, J=1.5, 7.9Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.
40-7.50 (m, 3H), 8.26 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：458 (M⁺-1)

【０１３０】化合物２４： ２−（３−クロロベンジ
ル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ３−クロロベンジルアミン（２８ｍｇ）と２，４−ジク
ロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を２２ｍｇ、収率２
４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.91 (s, 1H), 3.91 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.30 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.54 (s, 1H),
6.70 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.1, 8.3Hz, 1
H), 7.04-7.14 (m, 5H), 7.38 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.43
-7.51 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：458 (M⁺-1)

【０１３１】化合物２５： ２−（４−クロロベンジ
ル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ４−クロロベンジルアミン（２８ｍｇ）と２，４−ジク
ロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を２０ｍｇ、収率２
２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.78 (d, J=14.4Hz, 1H),
3.93 (s, 1H), 5.37 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.53 (s, 1H),
6.72 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.99 (dd, J=2.1, 8.6Hz, 1
H), 7.15 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.20 (d,
J=8.4Hz, 2H), 7.39 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.45-7.52 (m,
2H), 8.21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：458 (M⁺-1)

【０１３２】化合物２６： ２−（２，３−ジクロロベ
ンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４
−カルボン酸 ２，３−ジクロロベンジルアミン（３５ｍｇ）と２，４
−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を３５ｍ
ｇ、収率３５％で得た。¹H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.7
8 (s, 1H), 4.47 (d, J=14.9Hz, 1H), 5.09 (d,J=14.9H
z, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.90-
7.41 (m, 8H), 8.11 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：492 (M⁺-1)

【０１３３】化合物２７： ２−（２，４−ジクロロベ
ンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４
−カルボン酸 ２，４−ジクロロベンジルアミン（３５ｍｇ）と２，４
−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を１４ｍ
ｇ、収率１４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.94 (s, 1H), 4.18 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.36 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.57 (s, 1H),
6.72 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.99 (dd, J=2.2, 8.5Hz, 1
H), 7.06 (dd, J=1.9, 8.3Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.2
3 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.
45-7.48 (m, 2H), 8.21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：492 (M⁺-1)

【０１３４】化合物２８： ２−（３，４−ジクロロベ
ンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４
−カルボン酸 ３，４−ジクロロベンジルアミン（１ｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（９９０ｍｇ）をオルト蟻酸ト
リメチル（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（８ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（９２０ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を２．５３
ｇ、収率１００％で得た。¹H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：
3.82 (d, J=14.9Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 5.28 (d,J=1
4.6Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.69 (d, J=8.5Hz, 1H),
6.99 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H), 7.10 (dd, J=1.9, 8.3H
z, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39-7.47 (m,
4H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：985 (2M⁺-1)

【０１３５】化合物２９： ２−（２，５−ジクロロベ
ンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４
−カルボン酸 ２，５−ジクロロベンジルアミン（３５ｍｇ）と２，４
−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を２３ｍ
ｇ、収率２４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.80 (s, 1H), 4.31 (d, J=
15.2Hz, 1H), 5.13 (d,J=15.4Hz, 1H), 5.64 (s, 1H),
6.68 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.03 (dd, J=2.4, 8.3Hz, 1H), 7.07-7.39 (m, 5
H), 7.52 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.15 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：492 (M⁺-1)

【０１３６】化合物３０： ２−（３，５−ジクロロベ
ンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４
−カルボン酸 ３，５−ジクロロベンジルアミン（３５ｍｇ）と２，４
−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を３９ｍ
ｇ、収率３９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.73 (s, 1H), 4.25 (d, J=
13.2Hz, 1H), 4.82 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.64 (s, 1H),
6.56 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.02-7.33 (m,
7H), 8.08 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：492 (M⁺-1)

【０１３７】化合物３１： ２−（２−ブロモベンジ
ル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ２−ブロモベンジルアミン塩酸塩（４５ｍｇ）と２，４
−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／０．０３
ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解
し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で
一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム−メタノール系のカラムで精製すること
により、表題の化合物を１５ｍｇ、収率１５％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.93 (s, 1H), 4.25 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.44 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.57 (s, 1H),
6.75 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.96-7.57 (m, 9H), 8.26 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：504 (M⁺-1)

【０１３８】化合物３２： ２−（２−クロロ−４−フ
ルオロベンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ２−クロロ−４−フルオロベンジルアミン（３２ｍｇ）
と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオ
ルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて
一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をク
ロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物
（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノ
ール系のカラムで精製することにより、表題の化合物を
３６ｍｇ、収率３８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.82 (s, 1H), 4.42 (d, J=
13.7Hz, 1H), 5.10 (m,1H), 5.59 (s, 1H), 6.63 (d, J
=8.6Hz, 1H), 6.76-7.44 (m, 8H), 8.13 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：478 (M⁺-1)

【０１３９】化合物３３： ２−（４−クロロ−２−フ
ルオロベンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ４−クロロ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩（３９
ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍ
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．
７ｍｌ／０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を４０ｍｇ、収
率４２％で得た。¹ H-NMR（CD₃OD, 400MHz）：3.98 (s, 1H), 4.48 (d, J=
14.7Hz, 1H), 5.02 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.70 (s, 1H),
6.64 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.01 (dd, J=2.2, 8.6Hz, 1
H), 7.04 (dd, J=2.0, 9.8Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.2
0 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 4H), 8.09 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：476 (M⁺-1)

【０１４０】化合物３４： ２−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩（４８
ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍ
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．
７ｍｌ／０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を４１ｍｇ、収
率３９％で得た。¹ H-NMR（CD₃OD, 400MHz）：3.98 (s, 1H), 4.48 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.00 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.69 (s, 1H),
6.63 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.2, 8.5Hz, 1
H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.27 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1
H), 7.38 (dd, J=8.0, 8.1Hz, 1H), 7.44-7.52(m, 3H),
8.09 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：520 (M⁺-1)

【０１４１】化合物３５： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３５ｍ
ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）
をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温
にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水
物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタ
ノール系のカラムで精製することにより、表題の化合物
を３７ｍｇ、収率３７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.89 (s, 1H), 4.11 (d, J=
14.8Hz, 1H), 5.28 (d,J=14.7Hz, 1H), 5.55 (s, 1H),
6.67 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.14 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.36 (d, J=2.2Hz,
1H), 7.38 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 4H), 8.24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：492 (M⁺-1)

【０１４２】化合物３６： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 ４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３５ｍ
ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）
をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温
にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水
物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタ
ノール系のカラムで精製することにより、表題の化合物
を１７ｍｇ、収率１７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.91 (s, 1H), 3.91 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.40 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.53 (s, 1H),
6.70 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.14 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 7H), 8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：492 (M⁺-1)

【０１４３】化合物３７： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−［３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−４−カルボン酸 ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン
（４９ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３
５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解
し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタ
ル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌し
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム−メタノール系のカラムで精製することにより、表題
の化合物を４０ｍｇ、収率３６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.88 (s, 1H), 4.23 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.25 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.58 (s, 1H),
6.65 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.1, 5.9Hz, 1
H), 7.16 (m, 1H), 7.37 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.46 (m,
2H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1121 (2M⁺-1)

【０１４４】化合物３８： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２−トリフルオロメトキシベンジル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（３８ｍ
ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）
をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温
にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水
物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタ
ノール系のカラムで精製することにより、表題の化合物
を３９ｍｇ、収率３８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.89 (s, 1H), 4.26 (d, J=
14.7Hz, 1H), 5.21 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.58 (s, 1H),
6.66 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.93 (dd, J=2.0, 8.5Hz, 1
H), 6.99-7.13 (m, 4H), 7.36 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.39
-7.52 (m, 3H), 8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：508 (M⁺-1)

【０１４５】化合物３９： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３−トリフルオロメトキシベンジル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（３８ｍ
ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）
をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温
にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水
物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタ
ノール系のカラムで精製することにより、表題の化合物
を４２ｍｇ、収率４１％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.90 (s, 1H), 4.05 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.25 (d,J=14.7Hz, 1H), 5.55 (s, 1H),
6.67 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.0, 8.5Hz, 1
H), 6.96 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 3H), 7.19 (d, J=7.
8Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2
H), 8.24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：508 (M⁺-1)

【０１４６】化合物４０： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（３８ｍ
ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）
をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温
にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水
物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタ
ノール系のカラムで精製することにより、表題の化合物
を２１ｍｇ、収率２１％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.90 (s, 1H), 4.06 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.21 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.55 (s, 1H),
6.65 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.2, 8.6Hz, 1
H), 7.01 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.29 (d,
J=8.6Hz, 2H), 7.36 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.43-7.54 (m,
2H), 8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1017 (2M⁺-1)

【０１４７】化合物４１： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２−フロロ−３−トリフルオロメチル
ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−４−カルボン酸 ２−フロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
ン（３９ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド
（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に
溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモ
フタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹
拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロ
ホルム−メタノール系のカラムで精製することにより、
表題の化合物を４４ｍｇ、収率４３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.90 (s, 1H), 4.49 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.06 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.65 (s, 1H),
6.60 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.89 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.00 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.3
1 (dd, J=6.8, 7.3Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.0Hz, 1H),
7.44 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：510 (M⁺-1)

【０１４８】化合物４２： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチ
ルベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−４−カルボン酸 ２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルア
ミン（３９ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド
（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に
溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモ
フタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹
拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロ
ホルム−メタノール系のカラムで精製することにより、
表題の化合物を５２ｍｇ、収率５１％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3. 89 (s, 1H), 4.33 (d, J
=14.6Hz, 1H), 5.15 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.63 (s, 1H),
6.63 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.13 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.36 (d, J=2.0Hz,
1H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.16 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：510 (M⁺-1)

【０１４９】化合物４３： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（６−フルオロ−３−トリフルオロメチ
ルベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−４−カルボン酸 ６−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルア
ミン（３９ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド
（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に
溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモ
フタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹
拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロ
ホルム−メタノール系のカラムで精製することにより、
表題の化合物を４８ｍｇ、収率４７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.85 (s, 1H), 4.45 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.08 (d,J=14.7Hz, 1H), 5.63 (s, 1H),
6.63 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.91 (dd, J=2.0, 8.5Hz, 1
H), 6.96 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.33 (d,
J=2.0Hz, 1H), 7.39 -7.72 (m, 4H), 8.17 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：510 (M⁺-1)

【０１５０】化合物４４： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３−フロロ−４−トリフルオロメチル
ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−４−カルボン酸 ３−フロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
ン（３９ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド
（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に
溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモ
フタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹
拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロ
ホルム−メタノール系のカラムで精製することにより、
表題の化合物を３７ｍｇ、収率３６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.86 (d, J=15.2Hz, 1H),
3.94 (s, 1H), 5.38 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.54 (s, 1H),
6.70 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.0, 8.5Hz, 1
H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.39-7.48 (m, 4H), 8.19 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：510 (M⁺-1)

【０１５１】化合物４５： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチ
ルベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−４−カルボン酸 ４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジルア
ミン（３９ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド
（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に
溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモ
フタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹
拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロ
ホルム−メタノール系のカラムで精製することにより、
表題の化合物を５２ｍｇ、収率５１％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.89 (s, 1H), 4.00 (d, J=
15.6Hz, 1H), 5.46 (s,1H), 5.52 (d, J=15.6Hz, 1H),
6.73 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.95-7.46 (m, 7H), 7.54 (m,
1H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：510 (M⁺-1)

【０１５２】化合物４６： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−フロロ−３−トリフルオロメチル
ベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−４−カルボン酸 ４−フロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
ン（３９ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド
（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に
溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモ
フタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹
拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロ
ホルム−メタノール系のカラムで精製することにより、
表題の化合物を３５ｍｇ、収率３４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.91 (s, 1H), 3.98 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.28 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.55 (s, 1H),
6.68 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.01 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.39 (d, J=2.0Hz,
1H), 7.44-7.51 (m, 4H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1021 (2M⁺-1)

【０１５３】化合物４７： ２−（３−クロロ−２−メ
チルベンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 ３−クロロ−２−メチルベンジルアミン（３１ｍｇ）と
２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を２５
ｍｇ、収率２６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.25 (s, 3H), 3.86 (s, 1
H), 3.94 (d, J=14.4Hz,1H), 5.42 (s, 1H), 5.49 (d,
J=14.2Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.93-7.02
(m, 3H), 7.11 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.1Hz,
1H), 7.35 (m, 1H),7.45 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：472 (M⁺-1)

【０１５４】化合物４８： ２−（４−クロロ−２−メ
チルベンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 ４−クロロ−２−メチルベンジルアミン（３１ｍｇ）と
２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を２４
ｍｇ、収率２５％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.16 (s, 3H), 3.84 (d, J=
14.9Hz, 1H), 3.87 (s,1H), 5.42 (m, 1H), 5.43 (s, 1
H), 6.74 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 4H), 7.12
(m, 1H), 7.38 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 2
H), 8.23 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：472 (M⁺-1)

【０１５５】化合物４９： ２−（３−クロロ−６−メ
チルベンジル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 ３−クロロ−６−メチルベンジルアミン（３１ｍｇ）と
２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を４７
ｍｇ、収率４９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.14 (s, 3H), 3.77 (s, 1
H), 4.12 (d, J=14.9Hz,1H), 5.10 (d, J=14.6Hz, 1H),
5.51 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.86-7.37
(m, 8H), 8.15 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：472 (M⁺-1)

【０１５６】化合物５０： ３−２−（２−クロロ−６
−メチルベンジル）−（２，４−ジクロロフェニル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 ２−クロロ−６−メチルベンジルアミン（３１ｍｇ）と
２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を３６
ｍｇ、収率３８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.23 (s, 3H), 4.37 (s, 1
H), 4.66 (d, J=14.6Hz,1H), 5.34 (d, J=14.4Hz, 1H),
5.47 (s, 1H), 6.71 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.87-7.41
(m, 8H), 8.09 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：472 (M⁺-1)

【０１５７】化合物５１： ２−（４−クロロ−３−ト
リフルオロメチルベンジル）−３−（２，４−ジクロロ
フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−４−カルボン酸 ４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
ン（１ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（８３
０ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（１０ｍｌ）に溶解
し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をクロロホルム（８ｍｌ）に溶解し、ホモフタ
ル酸無水物（７７０ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌
した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム−メタノール系のカラムで精製することにより、表
題の化合物を２．３２ｇ、収率９２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.89 (s, 1H), 4.06 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.19 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.56 (s, 1H),
6.64 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.96 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1
H), 7.14 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.38-7.46
(m, 4H), 7.56 (m, 1H), 8.17 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：526 (M⁺-1)

【０１５８】化合物５２： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロ
メチルベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 ２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジ
ルアミン塩酸塩（５６ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズ
アルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル／トリ
エチルアミン（０．７ｍｌ／０．０５ｍｌ）に溶解し、
室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸
無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
−メタノール系のカラムで精製することにより、表題の
化合物を５６ｍｇ、収率５０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.78 (s, 1H), 4.77 (d, J=
14.1Hz, 1H), 5.45 (s,1H), 5.60 (d, J=14.1Hz, 1H),
6.48 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.74-7.55 (m, 7H), 8.21 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：560 (M⁺-1)

【０１５９】化合物５３： ２−（ビフェニル−２−イ
ルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ２−フェニルベンジルアミン（３７ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を３８ｍｇ、収
率３８％で得た。¹H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.87 (d,
J=14.9Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 5.21 (s,1H), 5.48 (d,
J=14.9Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.86 (dd, J
=2.2, 8.3Hz, 1H), 7.04-7.29 (m, 11H), 7.41-7.48
(m, 2H), 8.23 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：500 (M⁺-1)

【０１６０】化合物５４： ２−（ビフェニル−３−イ
ルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ３−フェニルベンジルアミン（３７ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を４３ｍｇ、収
率４２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.81 (s, 1H), 4.16 (d, J=
14.1Hz, 1H), 5.24 (d,J=14.2Hz, 1H), 5.60 (s, 1H),
6.67 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.2, 8.6Hz, 1
H), 7.02 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.15-7.47 (m, 12H), 8.2
4 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：500 (M⁺-1)

【０１６１】化合物５５： ２−（ビフェニル−４−イ
ルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ４−フェニルベンジルアミン（３７ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を５２ｍｇ、収
率５２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.81 (s, 1H), 4.04 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.26 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.58 (s, 1H),
6.68 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 7.25-7.5
6 (m, 12H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：500 (M⁺-1)

【０１６２】化合物５６： ２−（３´，４´−ジクロ
ロビフェニル−４−イルメチル）−３−（２，４−ジク
ロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 ［４−（３´，４´−ジクロロフェニル）フェニル］メ
チルアミン塩酸塩（８００ｍｇ）と２，４−ジクロロベ
ンズアルデヒド（４９０ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
／トリエチルアミン（１０ｍｌ／０．４ｍｌ）に溶解
し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をクロロホルム（８ｍｌ）に溶解し、ホモフタ
ル酸無水物（４５０ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌
した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム−メタノール系のカラムで精製することにより、表
題の化合物を８６８ｍｇ、収率５５％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.87 (s, 1H), 4.02 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.30 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.57 (s, 1H),
6.68 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1
H), 7.05 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.26-7.47 (m, 9H), 7.57
(m, 1H), 8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1139 (2M⁺-1)

【０１６３】化合物５７： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３−フェノキシベンジル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ３−フェノキシベンジルアミン（４０ｍｇ）と２，４−
ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸ト
リメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を４５ｍｇ、収
率４４％で得た。¹H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.89 (s,
1H), 4.08 (d, J=14.4Hz, 1H), 5.16 (d,J=14.4Hz, 1
H), 5.56 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.77 (m,
1H), 6.87-7.10 (m, 6H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.33
(d, J=2.0Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 8.21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：516 (M⁺-1)

【０１６４】化合物５８： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−フェノキシベンジル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ４−フェノキシベンジルアミン（４０ｍｇ）と２，４−
ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸ト
リメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を４５ｍｇ、収
率４３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.90 (s, 1H), 4.22 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.08 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.59 (s, 1H),
6.65 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.88
(d, J=9.5Hz, 2H), 6.92 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H), 7.
08 (d, J=8.3Hz,2H), 7.20 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.27-7.
42 (m, 5H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：516 (M⁺-1)

【０１６５】化合物５９： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（ナフチル−１−イルメチル）−１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４
−カルボン酸 １−ナフタレンメチルアミン（３１ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を７ｍｇ、収率
７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.71 (s, 1H), 4.69 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.45 (s,1H), 5.68 (d, J=14.2Hz, 1H),
6.75 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.71 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1
H), 7.05 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.22-7.68 (m, 9H), 8.12
(d, J=8.6Hz, 1H), 8.34 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：474 (M⁺-1)

【０１６６】化合物６０： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−メタンスルフォニルベンジル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 ４−メタンスルフォニルベンジルアミン塩酸塩（４４ｍ
ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）
をオルト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍ
ｌ／０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を３３ｍｇ、収率３
３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）： 3.01 (s, 3H), 3.88 (s, 1
H), 4.27 (d, J=14.9Hz,1H), 5.51 (s, 1H), 5.39 (d,
J=14.9Hz, 1H), 6.98-7.79 (m, 10H), 8.22 (m,1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：502 (M⁺-1)

【０１６７】化合物６１： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−４−カルボン酸 メチル ４−（アミノメチル）安息香酸塩酸塩（４０ｍ
ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）
をオルト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍ
ｌ／０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を３８ｍｇ、収率３
９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.86-3.87 (m, 3H), 3.90-
4.19 (m, 2H), 5.18-5.65(m, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.98
-7.47 (m, 7H), 7.86-7.91 (m, 2H), 8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：965 (2M⁺-1)

【０１６８】化合物６２： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（２−ピリジルメチル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ２−（アミノメチル）ピリジン（２２ｍｇ）と２，４−
ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸ト
リメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を３３ｍｇ、収
率３９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）： 3.96 (s, 1H), 4.29 (d, J
=15.4Hz, 1H), 5.34 (d,J=15.2Hz, 1H), 5.73 (s, 1H),
6.71 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.98 (dd, J=1.9, 8.6Hz, 1
H), 7.17-7.50 (m, 6H), 7.70 (m, 1H), 8.16 (m, 1H),
8.44 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：851 (2M⁺-1)

【０１６９】化合物６３： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（４−ピリジルメチル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ４−（アミノメチル）ピリジン（２２ｍｇ）と２，４−
ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸ト
リメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を１３ｍｇ、収
率１５％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.94 (s, 1H), 4.20 (d, J=
15.1Hz, 1H), 5.37 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.65 (s, 1H),
6.74 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.98-8.07 (m, 7H), 8.21 (m,
1H), 8.54 (m, 2H)

【０１７０】化合物６４： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−［（５−メチル−２−ピラジニル）メチ
ル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−４−カルボン酸 ２−（アミノメチル）−５−メチルピラジン（２５ｍ
ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）
をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温
にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水
物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタ
ノール系のカラムで精製することにより、表題の化合物
を３７ｍｇ、収率４２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）： 2.53 (s, 3H), 3.95 (s, 1
H), 4.14 (d, J=15.1Hz,1H), 5.51 (d, J=15.4Hz, 1H),
5.72 (s, 1H), 6.74 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.01(dd, J=
2.2, 8.3Hz, 1H), 7.18-8.13 (m, 5H), 8.19 (m, 1H),
8.31 (s, 1H), 8.48 (s, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：440 (M⁺-1)

【０１７１】化合物６５： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−［（５−メチルフラン−２−イル）メチ
ル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−４−カルボン酸 ５−メチルフルフリルアミン（２２ｍｇ）と２，４−ジ
クロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を４０ｍｇ、収
率４６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.98 (s, 3H), 3.91 (s, 1
H), 4.68 (d, J=15.4Hz,1H), 4.73 (d, J=15.1Hz, 1H),
5.65 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 6.11 (d, J=3.2Hz, 1
H), 6.64 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.0, 8.3Hz,
1H), 7.13 (m, 1H), 7.32 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.39-7.
48 (m, 2H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：428 (M⁺-1)

【０１７２】化合物６６： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イルメチ
ル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−４−カルボン酸 ３−メチルチオフェン−２−メチルアミン（２４ｍｇ）
と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオ
ルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて
一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をク
ロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物
（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノ
ール系のカラムで精製することにより、表題の化合物を
３５ｍｇ、収率３９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.07 (s, 3H), 3.91 (s, 1
H), 4.39 (d, J=15.2Hz,1H), 5.25 (d, J=15.2Hz, 1H),
5.62 (s, 1H), 6.59 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.68 (d, J=
8.6Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.35
(d, J=2.2Hz, 1H),7.40-7.48 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：444 (M⁺-1)

【０１７３】化合物６７： ２−（２−ブロモチオフェ
ン−３−イルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−４−カルボン酸 （２−ブロモ−３−チエニル）メチルアミン（３８ｍ
ｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）
をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温
にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水
物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタ
ノール系のカラムで精製することにより、表題の化合物
を３４ｍｇ、収率３３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.84 (s, 1H), 4.39 (d, J=
14.6Hz, 1H), 4.93 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.64 (s, 1H),
6.59 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1
H), 6.97 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.00 (d, J=5.6Hz, 1H),
7.06 (m, 1H), 7.34 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.36-7.40 (m,
2H), 8.15 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：508 (M⁺-1)

【０１７４】化合物６８： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−｛［５−メチル−２−（トリフルオロメ
チル）−３−フリル］メチル｝−２−イルメチル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ３−アミノメチル−５−メチルー２−トリフルオロメチ
ルフラン（３６ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデ
ヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍ
ｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留
去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解
し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で
一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム−メタノール系のカラムで精製すること
により、表題の化合物を３６ｍｇ、収率３６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.08 (s, 3H), 3.94 (s, 1
H), 4.01 (d, J=15.1Hz,1H), 5.14 (d, J=14.8Hz, 1H),
5.55 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.6Hz, 1
H), 6.98 (dd, J=2.0, 8.5Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.3
9 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 8.19 (m, 1
H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：496 (M⁺-1)

【０１７５】化合物６９： ２−（ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−イルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−カルボン酸 （ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチルアミン塩
酸塩（７４０ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒ
ド（６５０ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル／トリエチル
アミン（１０ｍｌ／０．４ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（８ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（６
００ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下
溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノー
ル系のカラムで精製することにより、表題の化合物を９
１８ｍｇ、収率５２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.78 (s, 1H), 4.65 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.30 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.58 (s, 1H),
6.52 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.69 (dd, J=2.0, 8.3Hz, 1
H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.25 (m, 1H),
7.30 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.
85 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.30 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：480 (M⁺-1)

【０１７６】化合物７０： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニ
ル）エチル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−４−カルボン酸 （１Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチル
アミン（２７ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒ
ド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）
に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、
ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩
間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をク
ロロホルム−メタノール系のカラムで精製することによ
り、表題の化合物を１８ｍｇ、収率２０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.15-1.64 (m, 3H), 2.12-
2.14 (m, 3H), 3.69-3.78(m, 1H), 5.46-5.62 (m, 1H),
6.16-7.52 (m, 11H), 8.21-8.27 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：452 (M⁺-1)

【０１７７】化合物７１： ２−［（１Ｒ）−１−（３
−ブロモフェニル）エチル］−３−（２，４−ジクロロ
フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−４−カルボン酸 （１Ｒ）−３−ブロモ−α−メチルベンジルアミン（４
０ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍ
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、
室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸
無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
−メタノール系のカラムで精製することにより、表題の
化合物を１７ｍｇ、収率１６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.65 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.
76 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.19 (m, 1H), 6.38 (d, J
=8.6Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.07-7.46
(m, 7H), 8.21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：516 (M⁺-1)

【０１７８】化合物７２： ２−［（１Ｓ）−１−（３
−ブロモフェニル）エチル］−３−（２，４−ジクロロ
フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−４−カルボン酸 （１Ｓ）−３−ブロモ−α−メチルベンジルアミン（４
０ｍｇ）と２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３５ｍ
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、
室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸
無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
−メタノール系のカラムで精製することにより、表題の
化合物を１５ｍｇ、収率１４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.65 (d, J=6.8Hz, 3H), 3.
76 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.19 (m, 1H), 6.38 (d, J
=8.6Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.07-7.46
(m, 7H), 8.21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：516 (M⁺-1)

【０１７９】化合物７３： ３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（１−フェニルプロピル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 α−エチルベンジルアミン（２７ｍｇ）と２，４−ジク
ロロベンズアルデヒド（３５ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を１２ｍｇ、収率１
３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：0.74-0.91 (m, 3H), 1.43-
2.19 (m, 2H), 3.64-3.78(m, 1H), 5.52-5.70 (m, 1H),
6.00 (m, 1H), 6.28-7.58 (m, 10H), 8.25 (m,1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：452 (M⁺-1)

【０１８０】化合物７４： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ２−メチルベンジルアミン（２４ｍｇ）と４−ブロモベ
ンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を７５ｍｇ、収率８３
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.13 (s, 3H), 3.77 (s, 1
H), 3.81 (d, J=14.6Hz,1H), 4.99 (s, 1H), 5.59 (d,
J=14.6Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.91-7.10
(m, 5H), 7.34 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H),
8.27 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：448 (M⁺-1)

【０１８１】化合物７５： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−メチルベンジル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ４−メチルベンジルアミン（２４ｍｇ）と４−ブロモベ
ンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を７３ｍｇ、収率８１
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.17 (s, 3H), 3.73 (d, J=
14.6Hz, 1H), 3.78 (s,1H), 5.07 (s, 1H), 5.52 (d, J
=14.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.95 (d, J=7.
8Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.09 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.3
2 (d, J=8.5Hz,2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：897 (2M⁺-1)

【０１８２】化合物７６： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル］−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルアミン（３３ｍｇ）
と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を４０ｍ
ｇ、収率４１％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.23 (s, 9H), 3.77 (s, 1
H), 4.02 (d, J=14.4Hz,1H), 5.10 (s, 1H), 5.31 (d,
J=14.4Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.08 (m, 1
H), 7.13 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.1Hz, 2H),
7.28 (d, J=8.3Hz,2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 8.23 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：490 (M⁺-1)

【０１８３】化合物７７： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−メトキシベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ２−メトキシベンジルアミン（２７ｍｇ）と４−ブロモ
ベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を５１ｍｇ、収率５５
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.58 (s, 3H), 3.78 (s, 1
H), 4.27 (d, J=14.4Hz,1H), 5.18 (d, J=14.6Hz, 1H),
5.24 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.71 (dd, J=
7.3, 8.3Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.04-7.08
(m, 2H), 7.26-7.47 (m, 5H), 8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：929 (2M⁺-1)

【０１８４】化合物７８： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ４−メトキシカルボニルベンジルアミン塩酸塩（４０ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／
０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を６９ｍｇ、収率７０
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.66 (s, 3H), 3.75 (d, J=
14.4Hz, 1H), 3.80 (s,1H), 5.09 (s, 1H), 5.46 (d, J
=14.4Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.
6Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.3
3 (d, J=8.6Hz,2H), 7.39-7.46 (m, 2H), 8.21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：464 (M⁺-1)

【０１８５】化合物７９： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−エトキシベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ２−エトキシベンジルアミン（３０ｍｇ）と４−ブロモ
ベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を４２ｍｇ、収率４４
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.25 (t, J=6.8Hz, 3H), 3.
76 (s, 1H), 3.83 (q, J=6.8Hz, 2H), 4.28 (d, J=14.4
Hz, 1H), 5.21 (d, J=14.2Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 6.5
9 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.3, 7.6Hz, 1H),
6.85 (d, J=8.3Hz,2H), 7.02 (m, 1H), 7.06 (m, 1H),
7.28 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.39-7.47 (m,
2H), 8.23 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：478 (M⁺-1)

【０１８６】化合物８０： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，４−ジメチルベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ２，４−ジメチルベンジルアミン（２７ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を５５ｍｇ、収率５
９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.10 (s, 3H), 2.16 (s, 3
H), 3.75 (s, 1H), 3.76(d, J=14.6Hz, 1H), 4.99 (s,
1H), 5.58 (d, J=14.6Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.82
(d, J=7.8Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.91 (d,
J=7.6Hz, 1H), 7.08(m, 1H), 7.34 (d, J=8.6Hz, 2H),
7.41-7.48 (m, 2H), 8.26 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：462 (M⁺-1)

【０１８７】化合物８１： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３，４−ジメチルベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ３，４−ジメチルベンジルアミン（２７ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を８３ｍｇ、収率８
９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.05 (s, 3H), 2.08 (s, 3
H), 3.75 (d, J=14.6Hz,1H), 3.78 (s, 1H), 5.07 (s,
1H), 5.45 (d, J=14.4Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.6Hz, 2
H), 6.91 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.32
(d, J=8.5Hz, 2H),7.40-7.48 (m, 2H), 8.24 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：462 (M⁺-1)

【０１８８】化合物８２： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ２，４−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩（４１ｍｇ）
と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／０．０
５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒
を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶
解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温
で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残
渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精製するこ
とにより、表題の化合物を５１ｍｇ、収率５１％で得
た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.54 (s, 3H), 3.67 (s, 3
H), 3.77 (s, 1H), 4.22(d, J=14.4Hz, 1H), 5.10 (d,
J=14.4Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 6.22 (d, J=2.2Hz, 1
H), 6.31 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.06 (m,
1H), 7.23 (m, 1H),7.28 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.36-7.44
(m, 2H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：989 (2M⁺-1)

【０１８９】化合物８３： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３，５−ジメトキシベンジル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ３，５−ジメトキシベンジルアミン（３３ｍｇ）と４−
ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を６４ｍｇ、収
率７０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.61 (s, 6H), 3.67 (d, J=
13.4Hz, 1H), 3.81 (s,1H), 5.10 (s, 1H), 5.50 (d, J
=14.6Hz, 1H), 6.23 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.6Hz, 2H),
7.36-7.44 (m, 2H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：989 (2M⁺-1)

【０１９０】化合物８４： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ３，４−ジメトキシベンジルアミン（３３ｍｇ）と４−
ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を６９ｍｇ、収
率７０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.65 (s, 3H), 3.70 (d, J=
14.4Hz, 1H), 3.76 (s,3H), 3.84 (s, 1H), 5.12 (s, 1
H), 5.50 (d, J=14.4Hz, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.72 (m,
1H), 6.80 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.09
(m, 1H), 7.35 (d,J=8.3Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H),
8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：494 (M⁺-1)

【０１９１】化合物８５： ２−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イルメチル）−３−（４−ブロモフェニ
ル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−４−カルボン酸 ピペロニルアミン（３０ｍｇ）と４−ブロモベンズアル
デヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍ
ｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留
去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解
し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で
一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム−メタノール系のカラムで精製すること
により、表題の化合物を６９ｍｇ、収率７２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.68 (d, J=14.4Hz, 1H),
3.80 (s, 1H), 5.08 (s,1H), 5.48 (d, J=14.4Hz, 1H),
5.68 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 6.60 (d, J=7.8Hz, 1
H), 6.65 (m, 1H), 6.78 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.88 (d,
J=8.6Hz, 2H), 7.07(m, 1H), 7.34 (d, J=8.3Hz, 2H),
7.41-7.49 (m, 2H), 8.23 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：478 (M⁺-1)

【０１９２】化合物８６： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ３，４，５−トリメトキシベンジルアミン（３９ｍｇ）
と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を７０ｍ
ｇ、収率６７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.69 (s, 6H), 3.74 (s, 3
H), 3.77 (d, J=13.7Hz,1H), 3.89 (s, 1H), 5.15 (s,
1H), 5.42 (d, J=14.4Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.93
(d, J=8.6Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.6Hz,
2H), 7.40-7.46 (m,2H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：524 (M⁺-1)

【０１９３】化合物８７： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−ニトロベンジル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ３−ニトロベンジルアミン塩酸塩（３８ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／０．０５ｍｌ）
に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、
ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩
間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をク
ロロホルム−メタノール系のカラムで精製することによ
り、表題の化合物を６７ｍｇ、収率７０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.88 (d, J=14.9Hz, 1H),
3.89 (s, 1H), 5.15 (s,1H), 5.62 (d, J=15.2Hz, 1H),
6.97 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.33 (m, 1
H), 7.38 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.60
(m, 1H), 7.98 (m,1H), 8.10 (s, 1H), 8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：479 (M⁺-1)

【０１９４】化合物８８： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−ニトロベンジル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（３８ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／０．０５ｍｌ）
に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、
ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩
間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をク
ロロホルム−メタノール系のカラムで精製することによ
り、表題の化合物を６ｍｇ、収率６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.66 (d, J=14.9Hz, 1H),
3.83 (s, 1H), 5.01 (s,1H), 5.77 (d, J=14.6Hz, 1H),
7.03 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.41 (d, J=
8.6Hz, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.47 (d, J
=8.5Hz, 2H), 8.08(d, J=8.6Hz, 2H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：479 (M⁺-1)

【０１９５】化合物８９： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−フルオロベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ３−フルオロベンジルアミン（２５ｍｇ）と４−ブロモ
ベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を６４ｍｇ、収率７０
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.76 (d, J=14.6Hz, 1H),
3.83 (s, 1H), 5.08 (s,1H), 5.52 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.79 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.96 (m, 1
H), 6.99 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.
5Hz, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 8.23 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：905 (2M⁺-1)

【０１９６】化合物９０： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ４−フルオロベンジルアミン（２５ｍｇ）と４−ブロモ
ベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を５３ｍｇ、収率５８
％で得た。¹ H-NMR（CD₃OD, 400MHz）：3.98 (s, 1H), 4.06 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.26 (s,1H), 5.27 (d, J=14.4Hz, 1H),
6.94 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.16
(m, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.6Hz, 2
H), 7.43-7.48 (m,2H), 8.08 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：452 (M⁺-1)

【０１９７】化合物９１： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ２，４−ジフルオロベンジルアミン（２９ｍｇ）と４−
ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を４２ｍｇ、収
率４４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.81 (s, 1H), 4.11 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.16 (s,1H), 5.29 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.62-6.71 (m, 3H), 6.90 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.10 (m,
1H), 7.34 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 8.
19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：470 (M⁺-1)

【０１９８】化合物９２： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，５−ジフルオロベンジル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ２，５−ジフルオロベンジルアミン（２９ｍｇ）と４−
ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリ
メチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）
を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラ
ムで精製することにより、表題の化合物を４７ｍｇ、収
率５０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.66 (s, 1H), 4.20 (d, J=
15.2Hz, 1H), 5.10 (d,J=15.4Hz, 1H), 5.18 (s, 1H),
6.72-6.85 (m, 2H), 6.82 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.85-7.0
0 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.
32 (m, 1H), 8.09 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：470 (M⁺-1)

【０１９９】化合物９３： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ２，３，４−トリフルオロベンジルアミン（３２ｍｇ）
と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を８６ｍ
ｇ、収率８８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.75 (s, 1H), 4.12 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.17 (s,1H), 5.24 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.79 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.04-7.08 (m,
2H), 7.33 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 8.
11 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：488 (M⁺-1)

【０２００】化合物９４： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ２，４，５−トリフルオロベンジルアミン（３２ｍｇ）
と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を８７ｍ
ｇ、収率８９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.71 (s, 1H), 4.11 (d, J=
15.1Hz, 1H), 5.14 (d,J=15.4Hz, 1H), 5.15 (s, 1H),
6.73-6.81 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.03 (m,
1H), 7.31 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 8.
10 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：488 (M⁺-1)

【０２０１】化合物９５： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−クロロベンジル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ２−クロロベンジルアミン（２８ｍｇ）と４−ブロモベ
ンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を３９ｍｇ、収率４１
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.80 (s, 1H), 4.21 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.14 (s,1H), 5.46 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.90 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.98-7.20 (m, 4H), 7.32 (d,
J=8.5Hz, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 8.
26 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：468 (M⁺-1)

【０２０２】化合物９６： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−クロロベンジル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ３−クロロベンジルアミン（２８ｍｇ）と４−ブロモベ
ンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を５２ｍｇ、収率５５
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.78 (d, J=14.9Hz, 1H),
3.83 (s, 1H), 5.08 (s,1H), 5.47 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.89 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.03-7.12 (m, 4H), 7.24
(s, 1H), 7.34 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H),
8.23 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：937 (2M⁺-1)

【０２０３】化合物９７： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−クロロベンジル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ４−クロロベンジルアミン（３５ｍｇ）と４−ブロモベ
ンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を４６ｍｇ、収率４９
％で得た。¹ H-NMR（CD₃OD, 400MHz）：3.98 (s, 1H), 4.05 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.26 (s,1H), 5.28 (d, J=14.6Hz, 2H),
6.95 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.15-7.35 (m, 8H), 8.08 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：468 (M⁺-1)

【０２０４】化合物９８： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，３−ジクロロベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ２，３−ジクロロベンジルアミン（３５ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を８１ｍｇ、収率８
０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.76 (s, 1H), 4.27 (d, J=
15.4Hz, 1H), 5.15 (s,1H), 5.25 (d, J=15.4Hz, 1H),
6.81 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.04 (m, 1H),
7.19 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.33-7.42
(m, 3H), 8.10 (m,1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：502 (M⁺-1)

【０２０５】化合物９９： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，４−ジクロロベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ２，４−ジクロロベンジルアミン（３４ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を５４ｍｇ、収率５
４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.74 (s, 1H), 4.19 (d, J=
15.6Hz, 1H), 5.17 (s,1H), 5.21 (d, J=15.4Hz, 1H),
6.83 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.98-7.35 (m, 8H), 8.10 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：502 (M⁺-1)

【０２０６】化合物１００： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３，４−ジクロロベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ３，４−ジクロロベンジルアミン（３５ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を５０ｍｇ、収率４
９％で得た。¹ H-NMR（CD₃OD, 400MHz）：3.94 (s, 1H), 4.11 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.19 (d,J=15.1Hz, 1H), 5.29 (s, 1H),
6.93 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.16-7.79 (m, 8H), 8.10 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：504 (M⁺-1)

【０２０７】化合物１０１： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，５−ジクロロベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ２，５−ジクロロベンジルアミン（３５ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を５７ｍｇ、収率５
７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.68 (s, 1H), 4.22 (d, J=
15.6Hz, 1H), 5.19 (d,J=15.0Hz, 1H), 5.21 (s, 1H),
6.85 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.00-7.48 (m, 8H), 8.11 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：504 (M⁺-1)

【０２０８】化合物１０２： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３，５−ジクロロベンジル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 ３，５−ジクロロベンジルアミン（３５ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１
ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加
えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで
精製することにより、表題の化合物を９０ｍｇ、収率８
９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.91 (s, 1H), 3.91 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.37 (d,J=14.4Hz, 1H), 5.53 (s, 1H),
6.72 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.99 (dd, J=2.1, 8.6Hz, 1
H), 7.15 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.20 (d,
J=8.4Hz, 2H), 7.39 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.45-7.52 (m,
2H), 8.21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：502 (M⁺-1)

【０２０９】化合物１０３： ２−（２−ブロモベンジ
ル）−３−（４−ブロモフェニル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ２−ブロモベンジルアミン塩酸塩（４５ｍｇ）と４−ブ
ロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメ
チル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／０．０５ｍｌ）
に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、
ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩
間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をク
ロロホルム−メタノール系のカラムで精製することによ
り、表題の化合物を６１ｍｇ、収率５９％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.70 (s, 1H), 4.24 (d, J=
15.4Hz, 1H), 5.17 (s,1H), 5.33 (d, J=15.1Hz, 1H),
6.86 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.00-7.52 (m,
8H), 8.17 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：512 (M⁺-1)

【０２１０】化合物１０４： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ２−クロロ−４−フルオロベンジルアミン（３２ｍｇ）
と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を７１ｍ
ｇ、収率７３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.70 (s, 1H), 4.23 (d, J=
15.2Hz, 1H), 5.15 (s,1H), 5.24 (d, J=15.2Hz, 1H),
6.77 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.94 (dd, J=
2.4, 8.3Hz, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.5
Hz, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 8.13 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：486 (M⁺-1)

【０２１１】化合物１０５： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ４−クロロ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩（３９
ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオ
ルト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／
０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を３１ｍｇ、収率３２
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.79 (s, 1H), 4.14 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.20 (s,1H), 5.27 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.90 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.00-7.12 (m, 3H), 7.33 (d,
J=8.6Hz, 2H), 7.39-7.47 (m, 3H), 8.18 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：486 (M⁺-1)

【０２１２】化合物１０６： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩（４８
ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオ
ルト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／
０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を４２ｍｇ、収率３９
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.79 (s, 1H), 4.12 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.20 (s,1H), 5.26 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.89 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.11 (m, 1H),7.16 (m, 1H),
7.21 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 2
H), 8.18 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：530 (M⁺-1)

【０２１３】化合物１０７： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３５ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を６７
ｍｇ、収率６６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.81 (s, 1H), 3.96 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.09 (s,1H), 5.44 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.87 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.
8Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.4
2-7.49 (m, 4H),8.22 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：502 (M⁺-1)

【０２１４】化合物１０８： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３５ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を７２
ｍｇ、収率７１％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.77 (d, J=14.9Hz, 1H),
3.81 (s, 1H), 5.07 (s,1H), 5.60 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.91 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.34-7.48
(m, 7H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1005 (2M⁺-1)

【０２１５】化合物１０９： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−［３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−４−カルボン酸 ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン
（４９ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍ
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、
室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸
無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
−メタノール系のカラムで精製することにより、表題の
化合物を９１ｍｇ、収率８０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.80 (s, 1H), 4.18 (d, J=
15.1Hz, 1H), 5.14 (s,1H), 5.32 (d, J=15.2Hz, 1H),
6.83 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.
3Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.72
(s, 2H), 8.17 (m,1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1141 (2M⁺-1)

【０２１６】化合物１１０： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（３８ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を７４
ｍｇ、収率７１％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.63 (s, 1H), 4.27 (d, J=
15.4Hz, 1H), 5.13 (m,1H), 5.15 (s, 1H), 6.80 (d, J
=8.5Hz, 2H), 6.96-7.36 (m, 8H), 7.43 (d, J=7.6Hz,
1H), 8.11 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：518 (M⁺-1)

【０２１７】化合物１１１： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（３８ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を７７
ｍｇ、収率７４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.81 (s, 1H), 3.93 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.09 (s,1H), 5.39 (d, J=14.9Hz, 1H),
6.86 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.08-7.18 (m,
4H), 7.33 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.41-7.48 (m, 2H), 8.
21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：518 (M⁺-1)

【０２１８】化合物１１２： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−カルボン酸 ４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（３８ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を７７
ｍｇ、収率７４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.82 (s, 1H), 3.83 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.08 (s,1H), 5.47 (d, J=14.6Hz, 1H),
6.88 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.10
(m, 1H), 7.28 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.6Hz,
2H), 7.42-7.48(m, 2H), 8.21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：518 (M⁺-1)

【０２１９】化合物１１３： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−フロロ−３−トリフルオロメチルベン
ジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−カルボン酸 ２−フロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
ン（３９ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍ
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、
室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸
無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
−メタノール系のカラムで精製することにより、表題の
化合物を８０ｍｇ、収率７６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.74 (s, 1H), 4.42 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.08 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.21 (s, 1H),
6.81 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.08 (m, 1H),
7.27 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.35-7.41
(m, 2H), 7.63 (m,1H), 8.14 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：520 (M⁺-1)

【０２２０】化合物１１４： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベ
ンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−４−カルボン酸 ２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルア
ミン（３９ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７
ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解
し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタ
ル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌し
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム−メタノール系のカラムで精製することにより、表題
の化合物を９１ｍｇ、収率８７％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.71 (s, 1H), 4.28 (d, J=
15.1Hz, 1H), 5.17 (m,1H), 5.18 (s, 1H), 6.81 (d, J
=8.6Hz, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.09-7.38 (m, 6H), 7.53
(m, 1H), 8.09 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：520 (M⁺-1)

【０２２１】化合物１１５： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（６−フルオロ−３−トリフルオロメチルベ
ンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−４−カルボン酸 ６−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルア
ミン（３９ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７
ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解
し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタ
ル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌し
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム−メタノール系のカラムで精製することにより、表題
の化合物を６５ｍｇ、収率６８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.67 (s, 1H), 4.41 (d, J=
15.1Hz, 1H), 5.08 (d,J=14.9Hz, 1H), 5.18 (s, 1H),
6.79 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.92-7.45 (m, 7H), 7.69 (m,
1H), 8.12 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1041 (2M⁺-1)

【０２２２】化合物１１６： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベ
ンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−４−カルボン酸 ３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルア
ミン（３９ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７
ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解
し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタ
ル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌し
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム−メタノール系のカラムで精製することにより、表題
の化合物を９０ｍｇ、収率８６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.81 (d, J=15.2Hz, 1H),
3.81 (s, 1H), 5.10 (s,1H), 5.49 (d, J=15.4Hz, 1H),
6.89 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.06-7.19 (m, 3H), 7.35
(d, J=8.6Hz, 2H), 7.40-7.49 (m, 3H), 8.15 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：520 (M⁺-1)

【０２２３】化合物１１７： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベ
ンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−４−カルボン酸 ４−フルオロ２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
ン（３９ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍ
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、
室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸
無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
−メタノール系のカラムで精製することにより、表題の
化合物を６６ｍｇ、収率６３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.69 (s, 1H), 4.14 (d, J=
16.1Hz, 1H), 5.05 (s,1H), 5.39 (d, J=16.1Hz, 1H),
6.82 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.93-7.05 (m, 3H), 7.21 (d
d, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.38
(m, 1H), 7.48 (m, 1H), 8.12 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：520 (M⁺-1)

【０２２４】化合物１１８： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−フロロ−３−トリフルオロメチルベン
ジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−カルボン酸 ４−フロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
ン（３９ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍ
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、
室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸
無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
−メタノール系のカラムで精製することにより、表題の
化合物を７１ｍｇ、収率６８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.82 (s, 1H), 3.88 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.10 (s,1H), 5.41 (d, J=14.6Hz, 1H),
6.88 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.11 (m, 1H),
7.35 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.42-7.50 (m, 4H), 8.17
(m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1041 (2M⁺-1)

【０２２５】化合物１１９： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ３−クロロ−２−メチルベンジルアミン（３１ｍｇ）と
４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を７６ｍ
ｇ、収率７８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.20 (s, 3H), 3.68 (s, 1
H), 3.93 (d, J=14.9Hz,1H), 4.98 (s, 1H), 5.45 (d,
J=14.4Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.91-7.03
(m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.35
-7.42 (m, 2H), 8.18 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：482 (M⁺-1)

【０２２６】化合物１２０： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ４−クロロ−２−メチルベンジルアミン（３１ｍｇ）と
４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を５３ｍ
ｇ、収率５５％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.13 (s, 3H), 3.76 (d, J=
15.4Hz, 1H), 3.78 (s,1H), 4.99 (s, 1H), 5.52 (d, J
=14.9Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.98-7.00 (m,
3H), 7.08 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.40-7.
46 (m, 2H), 8.21 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：482 (M⁺-1)

【０２２７】化合物１２１： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−クロロ−６−メチルベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ３−クロロ−６−メチルベンジルアミン（３１ｍｇ）と
４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を６０ｍ
ｇ、収率６２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.16 (s, 3H), 3.65 (s, 1
H), 3.94 (d, J=15.4Hz,1H), 5.08 (s, 1H), 5.22 (d,
J=15.4Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.87-7.18
(m, 4H), 7.28-7.34 (m, 4H), 8.12 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：482 (M⁺-1)

【０２２８】化合物１２２： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ２−クロロ−６−メチルベンジルアミン（３１ｍｇ）と
４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸
トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を７２ｍ
ｇ、収率７４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.16 (s, 3H), 3.73 (s, 1
H), 4.59 (d, J=14.4Hz,1H), 5.06 (s, 1H), 5.43 (d,
J=14.4Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.38-7.40
(m, 8H), 8.12 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：482 (M⁺-1)

【０２２９】化合物１２３： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルベン
ジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−カルボン酸 ４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミ
ン（４２ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍ
ｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、
室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸
無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム
−メタノール系のカラムで精製することにより、表題の
化合物を７７ｍｇ、収率７３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.80 (s, 1H), 3.92 (d, J=
15.1Hz, 1H), 5.11 (s,1H), 5.37 (d, J=15.2Hz, 1H),
6.87 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.30-7.43 (m,
6H), 7.56 (m, 1H), 8.15 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1073 (2M⁺-1)

【０２３０】化合物１２４： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチ
ルベンジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−４−カルボン酸 ２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジ
ルアミン塩酸塩（５６ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデ
ヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル／トリエチル
アミン（０．７ｍｌ／０．０５ｍｌ）に溶解し、室温に
て一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
クロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物
（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノ
ール系のカラムで精製することにより、表題の化合物を
３９ｍｇ、収率３４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.86 (s, 1H), 4.79 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.06 (s,1H), 5.63 (d, J=14.4Hz, 1H),
6.85 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.
5Hz, 2H), 7.34-7.63 (m, 4H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：570 (M⁺-1)

【０２３１】化合物１２５： ２−（ビフェニル−２−
イルメチル）−３−（４−ブロモフェニル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ２−フェニルベンジルアミン（３７ｍｇ）と４−ブロモ
ベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を６３ｍｇ、収率６２
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.63 (s, 1H), 3.90 (d, J=
15.1Hz, 1H), 4.80 (s,1H), 5.42 (d, J=15.2Hz, 1H),
6.54 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.97-7.39 (m, 13H),7.49 (m,
1H), 8.15 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：510 (M⁺-1)

【０２３２】化合物１２６： ２−（ビフェニル−３−
イルメチル）−３−（４−ブロモフェニル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ３−フェニルベンジルアミン（３７ｍｇ）と４−ブロモ
ベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を８４ｍｇ、収率８２
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.66 (s, 1H), 4.00 (d, J=
14.4Hz, 1H), 5.12 (s,1H), 5.37 (d, J=14.6Hz, 1H),
6.81 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.14-7.43 (m,
13H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1021 (2M⁺-1)

【０２３３】化合物１２７： ２−（ビフェニル−４−
イルメチル）−３−（４−ブロモフェニル）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−
カルボン酸 ４−フェニルベンジルアミン（３７ｍｇ）と４−ブロモ
ベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を７８ｍｇ、収率７６
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.60 (s, 1H), 3.76 (d, J=
14.7Hz, 1H), 5.05 (s,1H), 5.55 (d, J=14.6Hz, 1H),
6.83 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.89 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.25
-7.42 (m, 11H), 7.51 (d, J=7.6Hz, 2H), 8.19 (m, 1
H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：510 (M⁺-1)

【０２３４】化合物１２８： ２−（３´，４´−ジク
ロロビフェニル−４−イルメチル）−３−（４−ブロモ
フェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−４−カルボン酸 ［４−（３´，４´−ジクロロフェニル）フェニル］メ
チルアミン塩酸塩（８００ｍｇ）と４−ブロモベンズア
ルデヒド（５１０ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル／トリ
エチルアミン（１０ｍｌ／０．４ｍｌ）に溶解し、室温
にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をクロロホルム（８ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水
物（４５０ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メ
タノール系のカラムで精製することにより、表題の化合
物を７１６ｍｇ、収率４４％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.72 (s, 1H), 3.82 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.06 (s,1H), 5.50 (d, J=14.6Hz, 1H),
6.83 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.99 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.26
-7.45 (m, 10H), 7.55 (d, J=2.2Hz,1H), 8.19 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1157 (2M⁺-1)

【０２３５】化合物１２９： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−フェノキシベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ３−フェノキシベンジルアミン（４０ｍｇ）と４−ブロ
モベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチ
ル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を７１ｍｇ、収率６７
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.77 (s, 1H), 3.93 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.10 (s,1H), 5.35 (d, J=14.6Hz, 1H),
6.75 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.85-7.45 (m,
13H), 8.20 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：526 (M⁺-1)

【０２３６】化合物１３０： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−フェノキシベンジル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 ４−フェノキシベンジルアミン（４０ｍｇ）と４−ブロ
モベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチ
ル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を９２ｍｇ、収率８７
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.79 (s, 1H), 3.93 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.11 (s,1H), 5.35 (d, J=14.4Hz, 1H),
6.80-6.84 (m, 4H), 6.90 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.01-7.4
1 (m, 10H), 8.17 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：526 (M⁺-1)

【０２３７】化合物１３１： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（ナフチル−１−イルメチル）−１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
ルボン酸 １−ナフタレンメチルアミン（３１ｍｇ）と４−ブロモ
ベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を６２ｍｇ、収率６４
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.61 (s, 1H), 4.37 (d, J=
14.6Hz, 1H), 4.98 (s,1H), 5.94 (d, J=14.4Hz, 1H),
6.76 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.02 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.17
-7.52 (m, 8H), 7.58 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.64 (d, J=
7.8Hz, 1H), 8.03(d, J=8.5Hz, 1H), 8.33 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：484 (M⁺-1)

【０２３８】化合物１３２： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−メタンスルフォニルベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ４−メタンスルフォニルベンジルアミン塩酸塩（４４ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／
０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を７１ｍｇ、収率６９
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.01 (s, 3H), 3.69 (d, J=
14.9Hz, 1H), 3.94 (s,1H), 5.19 (s, 1H), 5.72 (d, J
=14.6Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.09 (m, 1H),
7.38 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.55
(d, J=8.3Hz, 2H),7.78 (d, J=8.3Hz, 2H), 8.16 (m, 1
H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：1025 (2M⁺-1)

【０２３９】化合物１３３： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 メチル ４−（アミノメチル）安息香酸塩酸塩（４０ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン（０．７ｍｌ／
０．０５ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を６９ｍｇ、収率７０
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.77 (d, J=14.9Hz, 1H),
3.84 (s, 3H), 3.88 (s,1H), 5.08 (s, 1H), 5.62 (d,
J=14.9Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.13 (m, 1
H), 7.31 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.6Hz, 2H),
7.41-7.45 (m, 2H),7.85 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.19 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：492 (M⁺-1)

【０２４０】化合物１３４： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−ピリジルメチル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ２−（アミノメチル）ピリジン（２２ｍｇ）と４−ブロ
モベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチ
ル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を６５ｍｇ、収率７４
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.55 (d, J=15.4Hz, 1H),
3.87 (s, 1H), 5.26 (s,1H), 5.80 (d, J=15.4Hz, 1H),
6.80 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.09 (m, 1
H), 7.39-7.52 (m, 5H), 7.66 (m, 1H), 8.21-8.26 (m,
2H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：435 (M⁺-1)

【０２４１】化合物１３５： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（４−ピリジルメチル）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
酸 ４−（アミノメチル）ピリジン（２２ｍｇ）と４−ブロ
モベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチ
ル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を１３ｍｇ、収率１５
％で得た。¹ H-NMR（CD₃OD, 400MHz）：4.01 (s, 1H), 4.12 (d, J=
15.8Hz, 1H), 5.31 (d,J=15.8Hz, 1H), 5.32 (s, 1H),
6.99 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.20-7.83 (m, 7H), 8.10 (m,
1H), 8.44 (m,2H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：435 (M⁺-1)

【０２４２】化合物１３６： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−［（５−メチル−２−ピラジニル）メチル］
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ２−（アミノメチル）−５−メチルピラジン（２５ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を８０
ｍｇ、収率８８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.41 (s, 3H), 3.84 (s, 1
H), 4.05 (d, J=15.4Hz,1H), 5.28 (s, 1H), 5.55 (d,
J=15.6Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.16 (m, 1
H), 7.34 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.41-7.46 (m, 2H), 8.17
(m, 1H), 8.33 (s,1H), 8.60 (s, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：450 (M⁺-1)

【０２４３】化合物１３７： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸５−メチルフルフリルアミン（２
２ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３ ７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解
し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタ
ル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌し
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム−メタノール系のカラムで精製することにより、表題
の化合物を６２ｍｇ、収率７０％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.99 (s, 3H), 3.83 (s, 1
H), 4.42 (d, J=15.4Hz,1H), 4.93 (d, J=14.9Hz, 1H),
5.29 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 6.09 (d, J=2.9Hz, 1
H), 6.84 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.29 (d,
J=8.6Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 8.18 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：438 (M⁺-1)

【０２４４】化合物１３８： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 ３−メチルチオフェン−２−メチルアミン（２５ｍｇ）
と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻
酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍ
ｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系の
カラムで精製することにより、表題の化合物を４４ｍ
ｇ、収率４８％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.03 (s, 3H), 3.79 (s, 1
H), 4.22 (d, J=15.4Hz,1H), 5.19 (s, 1H), 5.40 (d,
J=15.4Hz, 1H), 6.59 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.87 (d, J=
8.5Hz, 2H), 6.95 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.06 (m, 1H),
7.31 (d, J=8.3Hz,2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 8.22 (m,
1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：454 (M⁺-1)

【０２４５】化合物１３９： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−ブロモチオフェン−３−イルメチル）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−カルボン酸 （２−ブロモ−３−チエニル）メチルアミン（３８ｍ
ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオル
ト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一
晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロ
ロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３
２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール
系のカラムで精製することにより、表題の化合物を７４
ｍｇ、収率７１％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.70 (s, 1H), 4.22 (d, J=
14.6Hz, 1H), 5.05 (d,J=14.6Hz, 1H), 5.17 (s, 1H),
6.84 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.90 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.96
(d, J=5.6Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.3Hz,
2H), 7.35-7.41(m, 2H), 8.14 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：518 (M⁺-1)

【０２４６】化合物１４０： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−｛［５−メチル−２−（トリフルオロメチ
ル）−３−フリル］メチル｝−２−イルメチル）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
４−カルボン酸 ３−アミノメチル−５−メチル−２−トリフルオロメチ
ルフラン（３６ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド
（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に
溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモ
フタル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹
拌した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロ
ホルム−メタノール系のカラムで精製することにより、
表題の化合物を９４ｍｇ、収率９３％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：2.06 (s, 3H), 3.75 (s, 1
H), 4.15 (d, J=15.2Hz,1H), 5.02 (d, J=14.9Hz, 1H),
5.13 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.3Hz, 2
H), 7.07 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.38-7.46
(m, 2H), 8.14 (m,1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：506 (M⁺-1)

【０２４７】化合物１４１： ２−（ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−イルメチル）−３−（４−ブロモフェニ
ル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−４−カルボン酸 （ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチルアミン塩
酸塩（４０ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７
ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル／トリエチルアミン
（０．７ｍｌ／０．０３ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩
撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロ
ホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２
ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒
を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール系
のカラムで精製することにより、表題の化合物を５１ｍ
ｇ、収率５２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：3.69 (s, 1H), 4.24 (d, J=
14.9Hz, 1H), 5.10 (s,1H), 5.65 (d, J=14.6Hz, 1H),
6.83 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.05-7.28 (m, 6H), 7.43-7.5
6 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.
303 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：490 (M⁺-1)

【０２４８】化合物１４２： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エ
チル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−カルボン酸 （１Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチル
アミン（２７ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３
７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解
し、室温にて一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタ
ル酸無水物（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌し
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホル
ム−メタノール系のカラムで精製することにより、表題
の化合物を３３ｍｇ、収率３６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.19-1.60 (m, 3H), 2.14-
2.15 (m, 3H), 3.59-3.69(m, 1H), 4.95-5.12 (m, 1H),
6.10-6.27 (m, 1H), 6.39-7.48 (m, 11H), 8.18-8.27
(m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：462 (M⁺-1)

【０２４９】化合物１４３： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エ
チル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−カルボン酸 （１Ｒ）−３−ブロモ−α−メチルベンジルアミン（４
０ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）を
オルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温に
て一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
クロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物
（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノ
ール系のカラムで精製することにより、表題の化合物を
２８ｍｇ、収率２６％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.20-1.56 (m, 3H), 3.64-
3.67 (m, 1H), 5.01-5.12(m, 1H), 6.04-6.20 (m, 1H),
6.45 (m, 2H), 6.83-7.44 (m, 9H), 8.13-8.22(m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：526 (M⁺-1)

【０２５０】化合物１４４： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）エ
チル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−４−カルボン酸 （１Ｓ）−３−ブロモ−α−メチルベンジルアミン（４
０ｍｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｍｇ）を
オルト蟻酸トリメチル（０．７ｍｌ）に溶解し、室温に
て一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
クロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物
（３２ｍｇ）を加えた。室温で一晩間撹拌した後、減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノ
ール系のカラムで精製することにより、表題の化合物を
２３ｍｇ、収率２２％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：1.20-1.56 (m, 3H), 3.64-
3.67 (m, 1H), 5.01-5.12(m, 1H), 6.04-6.20 (m, 1H),
6.45 (m, 2H), 6.83-7.44 (m, 9H), 8.13-8.22(m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：526 (M⁺-1)

【０２５１】化合物１４５： ３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（１−フェニルプロピル）−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
ボン酸 α−エチルベンジルアミン（２７ｍｇ）と４−ブロモベ
ンズアルデヒド（３７ｍｇ）をオルト蟻酸トリメチル
（０．７ｍｌ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム（１ｍ
ｌ）に溶解し、ホモフタル酸無水物（３２ｍｇ）を加え
た。室温で一晩間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール系のカラムで精
製することにより、表題の化合物を２５ｍｇ、収率２７
％で得た。¹ H-NMR（CDCl₃, 400MHz）：0.76 (m, 3H), 1.62 (m, 2
H), 3.56 (s, 1H), 4.96(s, 1H), 5.99 (m, 1H), 6.93
(d, J=8.6Hz, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.17
-7.49 (m, 8H), 8.27 (m, 1H) 質量分析値（ESI-MS, m/z）：462 (M⁺-1)

【０２５２】評価試験 試験例１： ヒト前骨髄性白血病細胞（ＨＬ６０）は、１
０％ＦＢＳを添加したRPMI1640培地で継代した。ＨＬ６
０細胞を回収後ＰＢＳで洗浄し、２×１０^７cells/mlと
なるようにバッファーＡ（250mM スクロース、20mM HEP
ES-KOH(pH 7.4)、10mM KCl、1.5mM Na-EGTA、1.5mM Na-
EDTA、1 mM MgCl₂、1 mM ジチオトレイトール(DTT)、プ
ロテアーゼ阻害剤カクテル(protease inhibitor cockta
il)）に懸濁し、氷上で３０分間静置した。細胞をダウ
ンス型ホモゲナイザーにて６００回転／分５０ストロー
クホモゲナイズし、チューブに移して800xg、１０分
間、４℃で遠心分離した。上清を新しいチューブに移
し、22,000xg、１５分間、４℃で遠心分離し、沈査をＭ
ＩＢ (210mM マンニトール、60mM スクロース、10mM KC
l、10mM コハク酸、5mM EGTA、1 mM ADP、0.5 mM DTT、
20 mM HEPES-KOH(pH 7.5)）に懸濁し、ヘビーメンブレ
ン(heavy membrane)(ＨＭ)とした。このＨＭをチトクロ
ムｃリリースバッファー (25 mM HEPES-KOH (pH 7.5)、
80mM KCl、250 mM スクロース）にて希釈し、２８０ｎ
ｍにおける吸光度を測定し、1.0 (OD280)＝１mg-タンパ
ク質/mlとしてタンパク濃度を概算した。

【０２５３】ヒトtBid(アミノ酸61-195)は、pGEX-6PにB
amHI-EcoRIで挿入しＧＳＴ融合蛋白質として大腸菌（Ｂ
Ｌ２１）で発現させ、ＧＳＨセファロース(アマシャム
ファルマシア社製）を用いて精製した。これを、Presci
sion Protease（アマシャムファルマシア社製）でＧＳ
Ｔ部分を切断して最終標品を得た。ヒトＢｃｌ−ｘＬ
(delta C)(アミノ酸1-212)は、pET30a(+)にEcoRI-XhoI
で挿入しＣ末端にヒスチジンタグを付加した蛋白として
大腸菌(BL21)で発現させて、Hi-Trap Chelating HP(ア
マシャムファルマシア社製)を用いて精製し、最終標品
とした。蛋白濃度はBradford法（BioRad 500-0002 プ
ロテインアッセイキット）を用い、BSAを標準として測
定した。

【０２５４】９６穴フィルタープレート（96 well sile
nt screen plate, #255980, NalgeNunc社製）に50 μl
のチトクロムｃリリースバッファー, 10ng/mlのtBid, 1
0μg/mlのＢｃｌ−ｘＬ (delta C)を加え、最終濃度100
μg タンパク質/mlとなるようにＨＭを加えて反応を開
始させた。一時間後、フィルタープレートの下に予め15
0μlずつイオン交換水を分注した９６穴ELISAプレート
（黒色プレートＨ, MS-8596K, 住友ベークライト社製）
を置き、2500 rpmで、５分間遠心させた。このとき、フ
ィルタープレート上の反応溶液は、遠心操作によりELIS
Aプレートへ濾過されるが、反応溶液中のミトコンドリ
アは濾過されずにフィルター上に残ることとなる。ELIS
Aプレートを一晩静置した後、反応溶液を捨てて200μl
の４倍希釈したブロックエース（UK-B25、大日本製薬社
製）で１時間ブロッキング後、10%ブロックエースで500
0倍に希釈した抗ヒトチトクロムｃ抗体（7H8.2C12, BD
PharMingen社製）を１ウェルあたり50μlずつ添加し、
一時間反応させた。プレートを0.1%Tween 20含有PBS (P
BS-T)で３回洗浄し、10%ブロックエースで１０００倍に
希釈した抗マウスIg HRP標識（Code No. P0447, Dako社
製）を１ウェルあたり50μlずつ添加して、一時間反応
させた後、ＰＢＳ−Ｔでプレートを洗浄した。ついで、
化学発光試薬であるSuperSignal^R ELISA Pico Chemilum
inescent Substrate (37070ZZ, PIERCE社製)を添加し、
TopCount (Packard社製)を用いて化学発光を測定した。

【０２５５】結果は図１に示されるとおりであった。EL
ISAプレートにイオン交換水を添加しない場合、シグナ
ルが非常に弱いのに対し、添加した場合は非常に高いシ
グナルが得られ、tBidによるチトクロムｃのミトコンド
リアからの遊離とＢｃｌ−ｘＬ (delta C)添加によるそ
の阻害が観察された。ELISAプレート上で反応溶液を水
で希釈することにより、チトクロムｃのシグナルが高く
なり、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ機能を阻害する物質を
高感度でかつ高速にスクリーニングすることが可能とな
った。

【０２５６】試験例２： 化合物によるＢｃｌ−ｘＬ機
能阻害アッセイ 試験例１の方法に従って、反応系に化合物２を20μg/ml
から1/2ずつの希釈系列で添加した。ミトコンドリアか
ら遊離したチトクロムｃの割合は、下記式により算出し
た： 遊離チトクロムｃ（％）＝１００×（ａ−ｂ）／（ｃ−
ｂ） (前記式中、ａは、被検ウェルの測定値を表し、ｂは、t
BidとＢｃｌ−ｘＬ(delta C)を添加したウェルの測定値
を表し、ｃは、tBidのみ添加したウェルの測定値を表
す)。また、tBidのみ添加した際のチトクロムｃ遊離を
１００％とし、Ｂｃｌ−ｘＬ(delta C)を加えた際のチ
トクロムｃ遊離を０％とした。

【０２５７】結果は図２に示されるとおりであった。化
合物２は、濃度依存的に、Ｂｃｌ−ｘＬにより抑制され
たtBidによるチトクロムｃ遊離を解除することが示され
た。すなわち、化合物２により、Ｂｃｌ−ｘＬの機能が
阻害されることが示された。

【０２５８】試験例３： 本発明の化合物による、tBid
とＢｃｌ−ｘＬ (delta C)またはＢｃｌ−２(C158V)と
の結合阻害 tBidと、Ｂｃｌ−ｘＬ (delta C)またはＢｃｌ−２(C15
8V)との結合は、BIACORE 2000 (BIACORE社製)を用いて
調べた。遊離型システインを介したアグリゲーションを
防ぐため１５８番目のシステインをバリンに変えた変異
Ｂｃｌ−２(アミノ酸７−２０２)(Ｂｃｌ−２(C158V))
を調製し活性評価に用いた。Ｂｃｌ−２(C158V)は、pET
28a(+)にNdeI-EcoRIで挿入しＮ末端にヒスチジンタグを
付加した蛋白質として大腸菌（BL21/DE3）で不溶性顆粒
として発現した。不溶性顆粒は８Ｍ尿素溶液で可溶化
後、Ni-NTAカラム（キアゲン社製）を用いて精製し、そ
の後、尿素を希釈することにより巻き戻しを行い最終製
品を得た。

【０２５９】該マニュアルに従って、センサーチップ
(CM-5, BIACORE社製)にアミンカップリング法で固定化
量約４０００ＲＵとなるように、tBidを固定化した。Ｂ
ｃｌ−ｘＬ (delta C)またはＢｃｌ−２(C158V)は、Ｈ
ＢＳ（10 mM HEPES-NaOH (pH 7.4)、150 mM NaCl、3 mM
EDTA、0.005% Tween^Ｒ２０(BIO-RAD社製)に、25μg/ml
の濃度で溶解させた。低分子化合物による結合阻害を評
価する場合には、Ｂｃｌ−ｘＬ (delta C)またはＢｃｌ
−２(C158V)溶液に、評価対象の化合物（化合物２）を
添加した。また、ランニングバッファーとして５% DMSO
含有ＨＢＳを使用した。試験サンプルを、20μl/minで
３分間インジェクションし、結合曲線を得た。ここで、
tBid蛋白を固定化していないフローセルへの結合を非特
異的結合として差し引いた。化合物のみインジェクトし
た際のＲＵ値も同様に得て、Ｂｃｌ−ｘＬ (delta C)ま
たはＢｃｌ−２(C158V)と、tBidとの結合から、化合物
のみによる固相への影響を差し引いて、蛋白特異的な結
合とした。インジェクション終了５秒前のＲＵ値をプロ
ットした。結果は図３に示されるとおりであった。

【０２６０】化合物２は、固定化したtBidと、Ｂｃｌ−
ｘＬ (delta C)またはＢｃｌ−２(C158V)との結合を濃
度依存的に阻害した。化合物２は、Ｂｃｌ−ｘＬだけで
なくＢｃｌ−２の機能も阻害することが判明した。また
化合物２は、Ｂｃｌ−ｘＬまたはＢｃｌ−２と、tBidな
どのプロアポトティック蛋白との結合を阻害することが
明らかとなった。

【０２６１】試験例４： 本発明の化合物による、tBid
とＢｃｌ−ｘＬ (delta C)との結合阻害 試験例３の方法に従って、本発明の化合物による、tBid
とＢｃｌ−ｘＬ (delta C)との結合の阻害活性を、BIAC
ORE 2000 (BIACORE社製)を用いて調べた。センサーチッ
プ (CM-5, BIACORE社製)にアミンカップリング法で固定
化量約４０００ＲＵとなるようにtBidを固定化した。Ｂ
ｃｌ−ｘＬ (delta C)は、ＨＢＳに25μg/mlの濃度で溶
解させた。また、化合物を、最終濃度が33μg/mlとなる
ようにＢｃｌ−ｘＬ(delta C)溶液に添加した。ランニ
ングバッファーとして5% DMSO含有ＨＢＳを使用した。

【０２６２】試験サンプルを、20μl/minで３分間イン
ジェクションし、結合曲線を得た。ここで、tBid蛋白を
固定化していないフローセルへの結合を非特異的結合と
して差し引いた。化合物のみインジェクトした際のＲＵ
値も同様に得て、Ｂｃｌ−ｘＬ (delta C)またはＢｃｌ
−２と、tBidとの結合から、化合物のみによる固相への
影響を差し引いて、蛋白特異的な結合とした。インジェ
クション終了５秒前のＲＵ値をプロットして、求めた。
tBid／Ｂｃｌ−ｘＬの結合活性に関する結果は、表１に
示されるとおりであった。

【０２６３】この結果より、tBid／Ｂｃｌ−ｘＬ(delta
C)結合阻害が強い化合物について、さらに詳細に阻害
活性を調べた。化合物を最終濃度が100μg/ml、33μg/m
l、11μg/ml、および3.7μg/mlとなるように希釈し、tB
idとＢｃｌ−ｘＬ(delta C)との結合阻害を求め、結合
の５０％阻害濃度を計算した。結果は表１に示されると
おりであった。

【０２６４】試験例５： 化合物３５のＨＬ６０細胞へ
の細胞死誘導活性 ヒト前骨髄性白血病細胞であるＨＬ６０は、Ｂｃｌ−２
蛋白を発現しているが、Ｂｃｌ−２阻害剤を作用させる
とＢｃｌ−２の機能が抑制されて細胞がアポトーシスを
起こすと考えられる。１ｘ１０^５cells/mlに調製したＨ
Ｌ６０細胞を、１ウェルあたり100μlずつ96ウェルプレ
ートに分注し、化合物３５を100μg/mlから１／２ずつ
の希釈系列で添加して、３７℃、5.0％炭酸ガス下で培
養した。１６時間後、ＭＴＳ試薬（Cell Titer 96 AQ
_UEOUS Non-Radioactive Cell Proliferation Assay：プ
ロメガ社製）を、20μlずつそれらに添加して、さらに
２時間培養した。培養後、630nmを対照として490nmの吸
光度をマイクロプレートリーダー(1420 ARVOマルチラベ
ルカウンター：WALLAC社製)を用いて測定し、ミトコン
ドリアの還元能を指標として、細胞の生存率を算定し
た。

【０２６５】各ウェルの細胞生存率は、下記式により算
出した： 生存率（％）＝１００×（ａ−ｂ）／（ｃ−ｂ） (上記式中、ａは、被検ウェルの測定値を表し、ｂは、
無細胞ウェルの測定値を表し、ｃは、陰性コントロール
のウェルの測定値を表す)。結果は図４に示されるとお
りであった。

【０２６６】試験例６： 化合物３５によるカスパーゼ
３活性化 １ｘ１０^６cells/mlに調製したＨＬ６０細胞を、１ウェ
ルあたり２mlずつ６ウェルプレート（ベクトンディッキ
ンソン社製）に播種した。そこに化合物３５を最終濃度
100μg/mlとなるように添加し、７時間後に細胞を１０
００rpmで５分間遠心分離して回収した。活性化カスパ
ーゼ３の定量は、カスパーゼ・アッセイ・システム（Ca
spASE^{Ｔ Ｍ} Assay System, Fluorometric）(プロメガ社
製)を用い、マニュアルに従って行った。細胞はＰＢＳ
で一度洗浄後、Lysisバッファーに懸濁して、ミキサー
でよく撹拌した。１５０００rpmで３０分間遠心分離し
て上清を細胞抽出液として回収し、実験に使用するまで
−８０℃で保存した。ＢＳＡを標準蛋白としてBradford
法（BioRad 500-0002 プロテインアッセイキット）で蛋
白定量した。

【０２６７】９６穴ELISAプレート（黒色プレートＨ、M
S-8596K、住友ベークライト社製）において、10μgの細
胞抽出液をカスパーゼアッセイバッファー（１mM DTT含
有）に懸濁し、３０℃で３０分間静置した。最終濃度50
μMのカスパーゼ３基質（Ac-DEVD-AMC）を加えて、３０
℃で１時間反応させた後、マイクロプレートリーダー
（1420 ARVOマルチラベルカウンター：WALLAC社製）に
より、励起波長360nm、吸収波長460nmにおいて蛍光を測
定した。実験を行う際には、細胞抽出液を含まないブラ
ンクと、カスパーゼ３阻害剤であるAc-DEVD-CHOを存在
させたネガティブコントロールとを同時に測定した。求
める蛍光強度からネガティブコントロールの蛍光強度を
差し引き、反応時間で除した値をカスパーゼ３の活性値
とした。

【０２６８】結果は図５に示されるとおりであった。薬
剤処理０時間では、−０．０２pmol-AMC/min/μg-タン
パク質であり、ほとんど活性化されていなかった。薬剤
接触７時間後には、０．８６pmol-AMC/min/μg-タンパ
ク質となって、化合物３５によりカスパーゼ３が活性化
され、アポトーシスが誘導されたことが分かった。

【０２６９】試験例７： コロニー形成に対する影響 本発明による化合物の癌細胞に対する選択性を検討する
目的で、癌細胞（ＨＬ６０）および正常細胞（ヒト臍帯
血単核球細胞：CBMNC）のコロニー形成率に対する該化
合物の作用を調べた。

【０２７０】CBMNCは、ヒト臍帯血より次の方法で採取
した。ヒト臍帯血は、キリンビール医薬探索研究所生体
試料倫理委員会の基準に準拠し、正常分娩時に採取し
た。臍帯血は凝固しないようにヘパリン（ノボヘパリ
ン）を添加したシリンジを用いて採取した。ヘパリン処
理臍帯血をFicoll-paque (アマシャムファルマシアバイ
オテク社製)に重層し、比重遠心（400G、室温、30分
間）により単核細胞を分離した。単核細胞に混入した赤
血球は、赤血球溶血剤（PharmLyse^TM, ファーミンジェ
ン社製）で室温５分間処理して溶血させた。１mM EDTA
を含むＰＢＳで単核細胞を洗浄後、セルバンカーを用い
て−１３５℃に凍結保存した。使用直前に融解させてIM
DM培地で洗浄した。

【０２７１】ＨＬ６０細胞は、５×１０^５cells/ml、CB
MNCは８．７×１０^５cells/mlにそれぞれ調製し、化合
物１を終濃度２％のDMSOを含んだ培地で希釈して、0、2
0、40、60、80、100μg/mlとなるように添加後、４８ウ
ェルプレートにて２時間培養した。細胞を培地で洗浄
後、ＨＬ６０は５００cells/dish、CBMNCは３×１０^４c
ells/dishとなるようにコロニー形成用培地に希釈し、
１mlずつ35mmプラスチックシャーレ(Nunc社)に播種し
た。ここで該コロニー形成用培地は、0.89% メチルセル
ロース(信越化学)を含むIMDM培地（GIBCO BRL）に、30%
牛胎児血清（Hyclone）、２mM L-グルタミン(GIBCO BR
L)、１mMピルビン酸ナトリウム(和光化学)、0.5μM 2-
メルカプトエタノール、および抗生物質（最終濃度がペ
ニシリン100U/mL、ストレプトマイシン100U/mL、アンフ
ォテリシンＢ250ng/mL（Antibiotic-Antimycotic(X10
0), Liquid, GIBCO BRL社）を添加したものに、サイト
カインとして100 ng/mlヒトSCF、ヒトIL-6、10 ng/mlヒ
トIL-3、ヒトG-CSF、ヒトTPO、4IU/mlEPO(すべてキリン
ビール社)を加えたものである。なお、ＨＬ６０の場合
はサイトカイン類を含まない培地を用いた。３７℃、
５．０％炭酸ガス下において、ＨＬ６０は７日間、CBMN
Cは１４日間それぞれ培養した後、顕微鏡で観察して、
形成されたコロニーの数を数えた。

【０２７２】各薬剤濃度におけるコロニー形成率を、下
記式により算出した： コロニー形成率（％）＝１００×ａ／ｂ （上記式中、ａは、被検物質のコロニー数を表し、ｂ
は、無処理のコロニー数を表す）。

【０２７３】結果は図６に示されるとおりであった。化
合物１は、癌細胞であるＨＬ６０細胞のコロニー形成を
濃度依存的に抑制したが、正常細胞であるCBMNCに対す
る作用はＨＬ６０よりも弱かった。この結果から、化合
物１は正常細胞よりも癌細胞に特異的にアポトーシスを
誘導するため、毒性が弱い可能性が示唆された。

【０２７４】試験例８： ＨＬ６０移植マウスモデルに
おける抗腫瘍作用 Fox CHACE C.B-17/Icr-scidJclマウス（５週令、メス、
日本クレアより購入）にＸ線を２Ｇｙ照射し、１mg/ml
抗アシアロGM1（ウサギ)（和光純薬工業社製）100μlを
尾静脈より投与した。ＰＢＳで洗浄して１．０×１０^８
cells/mlに調製したＨＬ６０細胞１００μlを、尾静脈
より投与し、翌日から化合物１を２週間連日腹腔内投与
した。投与開始から３０日後にマウスから大腿骨を取り
出し、１mlの１０％ＦＣＳ、IMDM培地を用いて骨髄細胞
を回収した。６０μlの骨髄細胞液を９６ウェル平底プ
レートに播種し、Purified anti-mouse CD16/CD32(ファ
ーミンジェン社製)、ヒトガンマグロブリン（和光純薬
社製）を加え１５分間静置してブロッキングした。続い
て、抗ヒトCD45-APC (イムノテック社製)、抗マウスCD4
5-PE(ファーミンジェン社製)、via-probe (ファーミン
ジェン社製)を、加え２０分間インキュベートした後、
２％ ＦＣＳ、ＰＢＳで３回洗浄し、200μlの２％ ＦＣ
Ｓ、ＰＢＳに懸濁して、FACSCalibur（ベクトンディッ
キンソン社）で解析した。ヒトCD45陽性かつマウスCD45
陰性の細胞群の割合を計測し、ＨＬ６０細胞生着率とし
た。

【０２７５】各個体のヒトCD45陽性かつマウスCD45陰性
の細胞群の割合を平均したところ、その結果は図７に示
されるとおりであった。媒体投与ではＨＬ６０生着率の
平均が９．０２％であったのに対し、３０ｍｇ／ｋｇ投
与群では０．１６％であり、また、５０ｍｇ／ｋｇ投与
群では１．０８％であった。薬剤投与によりＨＬ６０の
生着率が著明に減少し、化合物１はマウス腫瘍移植モデ
ルにおいて抗腫瘍活性を示した。

【０２７６】

【表１】

【０２７７】例２ 前記した化合物２００〜２１８を各供給先よりそれぞれ
入手した。各化合物の供給先およびそのカタログ番号は
表２に示したとおりであった。

【０２７８】反応系に化合物２００〜２１８をそれぞれ
20μg/mlで添加した以外は、前記した試験例２の方法に
従って、試験を行った。また、ミトコンドリアから遊離
したチトクロムｃの割合は、下記式により算出した： 遊離チトクロムｃ（％）＝１００×（ａ−ｂ）／（ｃ−
ｂ） (前記式中、ａは、被検ウェルの測定値を表し、ｂは、t
BidとＢｃｌ−ｘＬ(delta C)を添加したウェルの測定値
を表し、ｃは、tBidのみ添加したウェルの測定値を表
す)。また、tBidのみ添加した際のチトクロムｃ遊離を
１００％とし、Ｂｃｌ−ｘＬ(delta C)を加えた際のチ
トクロムｃ遊離を０％とした。

【０２７９】各化合物について得られた結果は、表２に
示されるとおりであった。

【０２８０】

【表２】

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例１の結果を示す。

【図２】試験例２の結果を示す。

【図３】試験例３の結果を示す。

【図４】試験例５の結果を示す。

【図５】試験例６の結果を示す。

【図６】試験例７の結果を示す。

【図７】試験例８の結果を示す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｋ 31/4725 ４Ｃ０８６ 31/475 31/475 ４Ｃ２０６ 31/496 31/496 31/497 31/497 31/505 31/505 31/506 31/506 31/515 31/515 31/53 31/53 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 405/06 405/06 409/06 409/06 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 33/50 33/50 Ｚ 33/543 ５４５ 33/543 ５４５Ａ // Ｃ０７Ｄ 239/60 Ｃ０７Ｄ 239/60 251/54 251/54 261/12 261/12 277/36 277/36 295/12 295/12 Ａ Ｚ 403/06 403/06 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 片 岡 之 郎 群馬県高崎市宮原町３番地 麒麟麦酒株式 会社医薬探索研究所内 (72)発明者 西鳥羽 剛 東京都渋谷区神宮前６丁目26番１号 麒麟 麦酒株式会社内 Ｆターム(参考） 2G045 AA40 4C033 AD01 AD02 AD06 AD08 AD20 4C034 AN07 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 4C063 AA01 BB03 CC15 CC29 CC81 CC92 DD06 DD12 DD15 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC30 BC44 BC48 BC64 BC67 BC73 BC82 GA02 GA03 GA07 GA08 GA09 GA12 GA16 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 JA74 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC41

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容
   される塩もしくは溶媒和物： 【化１】 ［上記式中、 Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
   基、またはハロゲン原子により置換されてもよいＣ
   _１−５アルコキシ基を表し、 Ｒ^３およびＲ^４は、同一もしくは異なっていてもよく、
   水素原子、またはハロゲン原子により置換されてもよい
   Ｃ_１−３アルキル基を表し、 Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、同一もしくは異
   なっていてもよく、水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
   基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
   シ基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
   アミノ基、またはニトロ基を表し、 Ａは、下式(i)〜(iii)からなる群より選択されるいずれ
   かの基を表す：式(i)の基： 【化２】 （上記式(i)中において、 Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は同一または異なってもよく、炭
   素原子または窒素原子を表し、 Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４は、同
   一もしくは異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
   基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
   シ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニルオキシ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニルアミノ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニルカルボニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニルスルファニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニルスルフィニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニルスルフォニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
   スルホニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
   スルフィニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
   スルファニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
   シカルボニル基、または ニトロ基を表し、 Ｒ^１２とＲ^１３とは、それらが結合している炭素原子と
   一緒になって５〜７員の複素環式基を形成してもよく、
   この複素環式基は１〜３個の異種原子（ここで異種原子
   は酸素原子、窒素原子および硫黄原子を表す）を含んで
   なり、またはＲ^１３とＲ^１４とは、それらが結合してい
   る炭素原子と一緒になって５〜７員の飽和または不飽和
   炭素環を形成してもよく、この炭素環は、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
   基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
   シ基、またはハロゲン原子により置換されてもよい）、 式(ii)の基： 【化３】 （上記式(ii)中において、 Ｙは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を表し、 Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、同一もしくは異なって
   いてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
   基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
   シ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニルオキシ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニルアミノ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニルカルボニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニルスルファニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニルスルフィニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニルスルフォニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
   スルホニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
   スルフィニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
   スルファニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
   シカルボニル基、またはニトロ基を表し、 Ｒ^１６とＲ^１７とは、それらが結合している炭素原子と
   一緒になって５〜７員の飽和または不飽和炭素環を形成
   してもよく、この炭素環は、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
   基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
   シ基、またはハロゲン原子により置換されてもよい）、
   および式(iii)の基： 【化４】 （上記式(iii)中において、 Ｚは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を表し、 Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は、同一もしくは異なって
   いてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
   基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
   シ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニルオキシ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニルアミノ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニルカルボニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニルスルファニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニルスルフィニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニルスルフォニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
   スルホニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
   スルフィニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
   スルファニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
   シカルボニル基、またはニトロ基を表し、 Ｒ^１９とＲ^２０とは、それらが結合している炭素原子と
   一緒になって５〜７員の飽和または不飽和炭素環を形成
   してもよく、この炭素環は、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
   基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
   シ基、またはハロゲン原子により置換されてもよ
   い）］。
2. 【請求項２】Ｒ^１が水素原子を表し、かつＲ^２が水素原
   子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子により置換され
   てもよいＣ_１−５アルコキシ基を表す、請求項１に記載
   の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ^３が水素原子を表し、かつＲ^４が、水素
   原子、またはハロゲン原子により置換されてもよいＣ
   _１−３アルキル基を表す、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ^５およびＲ^７が、水素原子またはハロゲ
   ン原子であり、かつ、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^９が、水素原
   子である、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ^５およびＲ^７が塩素原子である、請求項
   ４に記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ^５が水素原子であり、かつＲ^７が臭素原
   子である、請求項４の化合物。
7. 【請求項７】Ａが、式(i)で表される基であって、該式
   (i)中において、 Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４が、同一
   もしくは異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
   基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
   シ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
   てもよいフェニルオキシ基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
   シカルボニル基、またはニトロ基を表し、 Ｒ^１２とＲ^１３とが、それらが結合している炭素原子と
   一緒になって５員の複素環式基を形成してもよく、この
   複素環式基は２個の異種原子（ここで異種原子は酸素原
   子を表す）を含んでなり、またはＲ^１３とＲ^１４とが、
   それらが結合している炭素原子と一緒になって６員の飽
   和炭素環を形成してもよく、この炭素環は、ハロゲン原
   子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル基、ハロゲ
   ン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキシ基、
   またはハロゲン原子により置換されてもよい、請求項１
   に記載の化合物。
8. 【請求項８】Ａが、式(ii)で表される基であって、該式
   (ii)中において、 Ｙが、酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｒ^１５およびＲ^１７が、同一もしくは異なっていてもよ
   く、水素原子、またはハロゲン原子により置換されても
   よいＣ_１−５アルキル基を表し、かつＲ^１６が、水素原
   子を表す、請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】Ａが、式(iii)で表される基であって、該
   式(iii)中において、 Ｚが、酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０が、同一もしくは異なって
   いてもよく、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン
   原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル基を表
   し、 Ｒ^１９とＲ^２０とが、それらが結合している炭素原子と
   一緒になって６員の飽和炭素環を形成してもよく、この
   炭素環は、ハロゲン原子により置換されてもよいＣ
   _１−５アルキル基、ハロゲン原子により置換されてもよ
   いＣ_１−５アルコキシ基、またはハロゲン原子により置
   換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｒ^１０〜Ｒ^２０が、同一もしくは異なっ
    ていてもよく、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
    基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
    シ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
    てもよいフェニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
    てもよいフェニルオキシ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
    てもよいフェニルアミノ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
    てもよいフェニルカルボニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
    てもよいフェニルスルファニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
    てもよいフェニルスルフィニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
    てもよいフェニルスルフォニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
    スルホニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
    スルフィニル基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
    スルファニル基、またはハロゲン原子により置換されて
    もよいＣ_１−５アルコキシカルボニル基を表す、請求項
    １に記載の化合物。
11. 【請求項１１】式（Ia）の化合物、またはその薬学上許
    容される塩もしくは溶媒和物： 【化５】 ［上記式中、 Ｒ^１０２は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ_１−５
    アルコキシ基を表し、 Ｒ^１０４は、水素原子、またはＣ_１−３アルキル基を表
    し、 Ｒ^１０５は、２，４−ジクロロフェニル、または４−ブ
    ロモフェニルを表し、 Ｄは、式(i-a)〜(iii-a)からなる群から選択される基を
    表す：式(ia)の基： 【化６】 （上記式(i-a)中において、 Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３は同一または異なってもよく、炭
    素原子または窒素原子を表し、 Ｒ^１1０、Ｒ^１１１、Ｒ^１１２、Ｒ^１１３、およびＲ
    ^１１４は、同一もしくは異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル
    基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
    シ基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
    てもよいフェニル基、 ハロゲン原子またはＣ_１−５アルキル基により置換され
    てもよいフェニルオキシ基、 ハロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルコキ
    シカルボニル基、またはニトロ基を表し、 Ｒ^１２とＲ^１３とは、それらが結合している炭素原子と
    一緒になって５員の複素環式基を形成してもよく、この
    複素環式基は２個の異種原子（ここで異種原子は酸素原
    子を表す）を含んでなり、またはＲ^１３とＲ^１４とは、
    それらが結合している炭素原子と一緒になって６員の飽
    和または不飽和炭素環を形成してもよい）、 式(ii-a)の基： 【化７】 （上記式(ii-a)中において、 Ｍは、酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｒ^１１５およびＲ^１１７は、同一もしくは異なっていて
    もよく、水素原子、Ｃ _１−５アルキル基を表す）、およ
    び式(iii-a)の基： 【化８】 （上記式(iii-a)中において、 Ｑは、酸素原子または硫黄原子を表し、 Ｒ^１１８、Ｒ^１１９およびＲ^１２０は、同一もしくは異
    なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、またはハ
    ロゲン原子により置換されてもよいＣ_１−５アルキル基
    を表し、 Ｒ^１１９とＲ^１２０とは、それらが結合している炭素原
    子と一緒になって６員の飽和炭素環を形成してもよ
    い）］。
12. 【請求項１２】下記からなる群より選択される、請求項
    １に記載の化合物：２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベ
    ンジル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メ
    トキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−４−カルボン酸 （化合物１）、２−［４
    −（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル］−３−（２，４−ジ
    クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テト
    ラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 （化合物
    ５）、２−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（２，
    ４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４
    −テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 （化合
    物２８）、３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
    （３−トリフルオロメチルベンジル）−１−オキソ−
    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
    ボン酸（化合物３５）、３−（２，４−ジクロロフェニ
    ル）−２−（２−フロロ−３−トリフルオロメチルベン
    ジル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−４−カルボン酸 （化合物４１）、２−
    （４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−３
    −（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−１，
    ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
    酸 （化合物５１）、２−（ビフェニル−２−イルメチ
    ル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ
    −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カ
    ルボン酸 （化合物５３）、２−（ビフェニル−３−イ
    ルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−
    オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
    ４−カルボン酸 （化合物５４）、２−（ビフェニル−
    ４−イルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）
    −１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
    リン−４−カルボン酸 （化合物５５）、２−（３´，
    ４´−ジクロロビフェニル−４−イルメチル）−３−
    （２，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸
    （化合物５６）、３−（２，４−ジクロロフェニル）−
    ２−（３−フェノキシベンジル）−１−オキソ−１，
    ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン
    酸 （化合物５７）、３−（２，４−ジクロロフェニ
    ル）−２−（４−フェノキシベンジル）−１−オキソ−
    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−カル
    ボン酸 （化合物５８）、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
    ン−３−イルメチル）−３−（２，４−ジクロロフェニ
    ル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
    キノリン−４−カルボン酸 （化合物６９）、３−（４
    −ブロモフェニル）−２−（３，４−ジクロロベンジ
    ル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
    キノリン−４−カルボン酸 （化合物１００）、３−
    （４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロ−３−トリ
    フルオロメチルベンジル）−１−オキソ−１，２，３，
    ４−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボン酸 （化
    合物１２３）、および２−（３´，４´−ジクロロビフ
    ェニル−４−イルメチル）−３−（４−ブロモフェニ
    ル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
    キノリン−４−カルボン酸 （化合物１２８）。
13. 【請求項１３】請求項１〜１２のいずれか一項に記載の
    化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和
    物を含んでなる、医薬組成物。
14. 【請求項１４】Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬにより引
    き起こされる疾患の予防または治療に用いられる、請求
    項１３に記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬにより引
    き起こされる疾患の予防または治療に用いられる医薬組
    成物であって、下記からなる群より選択される化合物、
    またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含ん
    でなることを特徴とする、医薬組成物：２−{５−[２-
    クロロ−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリリデン]
    −４−オキソー２−チオキソーチアゾリジンー３−イ
    ル}−ペンタン二酸 （化合物２００）、２−{５−[２-
    クロロ−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリリデン]
    −４−オキソー２−チオキソーチアゾリジンー３−イ
    ル}−コハク酸 （化合物２０１）、２−{５−[２-クロ
    ロ−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリリデン]−４
    −オキソー２−チオキソーチアゾリジンー３−イル}−
    ３−メチル−酪酸 （化合物２０２）、{５−[２-クロ
    ロ−３−（４−ニトロ−フェニル）−アリリデン]−４
    −オキソ−２−チオキソーチアゾリジンー３−イル}酢
    酸 （化合物２０３）、４−（３，４−ジクロロ−ベン
    ジリデン）−３−フェニル−４Ｈ−イソキサゾール−５
    −オン （化合物２０４）、４−（４−ブロモ−ベンジ
    リデン）−３−フェニル−４Ｈ−イソキサゾール−５−
    オン （化合物２０５）、Ｎ−{２，２，２−トリクロ
    ロ−１−[３−（４−スルファモイル−フェニル）−チ
    オウレイド]−エチル}−イソブチルアミド （化合物２
    ０６）、３−クロロ−Ｎ−{２，２，２−トリクロロ−
    １−[３−（４−スルファモイル−フェニル）−チオウ
    レイド]−エチル}−ベンズアミド （化合物２０７）、
    ２−フェニル−Ｎ−{２，２，２−トリクロロ−１−[３
    −（４−スルファモイル−フェニル）−チオウレイド]
    −エチル}−アセトアミド （化合物２０８）、３−ク
    ロロ−Ｎ−[２，２，２−トリクロロ−１−（４−スル
    ファモイル−フェニルアミノ）−エチル]−ベンズアミ
    ド （化合物２０９）、３−フェニル−Ｎ−{２，２，
    ２−トリクロロ−１−[３−（４−スルファモイル−フ
    ェニル）−チオウレイド]−エチル}−プロピオンアミド
    （化合物２１０）、Ｎ−[２−（ジ−モルホリノ−４
    −イル−メチル）−４−ニトロ−フェニル]−４−メチ
    ル−ベンゼンスルホンアミド （化合物２１１）、Ｎ−
    {２−[ビス−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
    メチル]−フェニル}−４−メチル−ベンゼンスルホンア
    ミド （化合物２１２）、（４−ヒドラゾン−６−モル
    ホリン−４−イル−４，５−ジヒドロ−[１，３，５]ト
    リアジン−２−イル）−フェニル−アミン （化合物２
    １３）、{４−モルホリン−４−イル−６−[（３−ニト
    ロ−ベンジリデン）−ヒドラゾノ]−１，６−ジヒドロ
    −[１，３，５]トリアジン−２−イル}−フェニル−ア
    ミン （化合物２１４）、５−（１Ｈ−インドル−２−
    イルメチレン）−１−ナフタレン−１−イル−ピリミジ
    ン−２，４，６−トリオン （化合物２１５）、５−
    （１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−１，３−ジ
    フェニル−２−チオキソ−ジヒドロ−ピリミジン−４，
    ６−ジオン （化合物２１６）、５−（２−メチル−１
    Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−１−フェニル−
    ２−チオキソ−ジヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオン
    （化合物２１７）、５−ベンジリデン−１−ナフタレ
    ン−１−イル−ピリミジン−２，４，６−トリオン
    （化合物２１８）。
16. 【請求項１６】Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬにより引
    き起こされる疾患が、悪性腫瘍である、請求項１４また
    は１５に記載の医薬組成物。
17. 【請求項１７】悪性腫瘍が、脳腫瘍、胃ガン、大腸ガ
    ン、膵ガン、肺ガン、腎ガン、卵巣ガン、子宮ガン、前
    立腺ガン、悪性メラノーマ、リンパ腫、および白血病か
    らなる群より選択される、請求項１９に記載の医薬組成
    物。
18. 【請求項１８】Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬの阻害活
    性を有する化合物、またはその薬学上許容される塩もし
    くは溶媒和物のスクリーニング方法であって、 ミトコンドリアと、ｔＢｉｄ蛋白と、Ｂｃｌ−２または
    Ｂｃｌ−ｘＬと、試験化合物とをバッファー中において
    接触させ、 得られた溶液からミトコンドリアを除去して、これを水
    により希釈し、 希釈された溶液中の遊離チトクロムｃを検出することを
    含んでなる、方法。
19. 【請求項１９】ミトコンドリアがヒト培養細胞heavy me
    mbrane画分由来のものである、請求項１８に記載の方
    法。
20. 【請求項２０】バッファーが、チトクロムｃリリースバ
    ッファーである、請求項１８に記載の方法。
21. 【請求項２１】遊離チトクロムｃの検出を酵素免疫定量
    法（ELISA法）により行う、請求項１８に記載の方法。
22. 【請求項２２】遊離チトクロムｃの検出結果を、試験化
    合物を入れないで、ミトコンドリアと、ｔＢｉｄ蛋白
    と、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬとを接触させること
    により得られた溶液についての検出結果と比較すること
    をさらに含んでなる、請求項１８に記載の方法。
23. 【請求項２３】水を入れたプレート上に、該溶液を入れ
    たフィルタープレートを重ねて、これを遠心することに
    よって、ミトコンドリア除去と水による溶液の希釈とを
    行う、請求項１８に記載の方法。