CN104119324B - 一种卡格列净的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡格列净的制备方法。该方法为：(1)以DMF为溶剂，采用苯甲酰氯对主原料SM1的羟基进行保护反应得到中间体I；(2)以乙腈为溶剂，中间体I在亚磷酸三甲酯作用下脱除甲氧基得到中间体II；(3)以四氢呋喃和无水乙醇或甲醇为溶剂，中间体II在甲醇钠作用下脱除苯甲酰基保护得到卡格列净，产品的纯度≥99.9％，收率≥81.6％。该方法的反应条件温和，经济环保，且收率高，产品质量好，易于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种卡格列净的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
卡格列净，中文化学名：(1S)-1,5-脱氢-1-{3-[(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基]-4-甲基苯基}-D-葡萄糖醇，结构式：
卡格列净为新型SGLT-2抑制剂，用于治疗成年患者的II型糖尿病。由日本田边三菱制药与强生制药联合开发。2013年3月29日，美国食品药品管理局(FDA)批准卡格列净用于改善II型糖尿病成人患者的血糖控制，该产品是FDA批准的首个SGLT-2抑制剂，2013年11月25日，获欧盟委员会(EC)批准，用于2型糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。
SGLT是一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT-1和SGLT-2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。卡格列净能抑制SGLT-2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。
目前报道的卡格列净的合成方法主要有以下四种：
路线1为卡格列净化合物专利(申请号：200480022007.8)中描述的方法，具体路线如下所示：
该路线以2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基噻吩和三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯为起始原材料，首先化合物1在丁基锂作用下对葡萄糖酸内酯进攻得到化合物3；化合物3在甲磺酸催化作用下醚化，然后脱除三甲基硅保护基得到化合物4；最后化合物4在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚条件下还原脱除甲氧基得到卡格列净。
该路线高效简洁经过三步操作即可制备卡格列净，路线使用丁基锂，需要低温(–67℃～–78℃)氮气保护操作，该步反应对设备等条件要求严格，不易操作，且丁基锂具有爆炸危险性工艺使用量大，增大了危险系数；另外该步反应产生杂质较多，导致产品中杂质过多，难纯化。
路线2为专利200880106239.X中描述的方法，具体合成方法如下所示：
该路线以2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基噻吩和三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯为起始原材料，首先化合物6在三甲基硅基甲基锂作用下进攻化合物2得到化合物7；化合物7在三乙基硅烷三氟化硼乙醚络合物作用下还原脱除羟基得到化合物5(卡格列净粗品)；该化合物再经过羟基的乙酰基保护去保护步骤得到纯的产品卡格列净。
该路线优点是选用更活泼的原材料–化合物6以及更温和的碱三甲基硅基甲基锂将反应温度升高至–40℃，缓和了苛刻的实验条件，路线采用乙酰基保护去保护纯化了产品。缺点是实验条件仍需要低温，操作比较苛刻，另外反应仍需大量烷基锂试剂，具有较大的危险性。
路线3为专利200980151648.6中描述的方法，具体合成方法如下所示：
该路线与路线2起始原材料相同，只是选用的试剂不同，该路线中首先将化合物6制备成相应的格氏试剂，然后进攻化合物2，通过格氏反应构筑骨架；在甲磺酸条件下甲醚化，脱三甲基硅基保护得到化合物4；化合物4再经乙酰基保护得到化合物10；然后在三乙基硅烷三氟化硼乙醚条件下还原脱除甲氧基得到化合物8；最后化合物8在氢氧化锂条件下水解得到卡格列净。
该路线的优点是选用格氏反应构筑分子骨架，反应温度为0℃，对温度和设备要求也相应降低。另外反应中间体8易纯化，可以有效控制中间体纯度，易于产品纯化。
路线4为专利WO2013068850中描述的方法。具体合成方法如下所示：
该路线以2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基噻吩为起始原材料，首先制备格氏试剂，然后与化合物12发生格氏反应制备中间体13，在四丁基氟化铵条件下脱除叔丁基二苯基硅基保护得到产品卡格列净。该路线优点为反应简洁，构筑骨架思路巧妙；但是该反应中使用丁基锂，仍然需要低温操作，对操作要求苛刻，反应危险系数大。
综上，上述的4条合成路线中，合成路线3的反应温度低，比较适应工业化反应的进行。但是该反应中化合物10还原脱除甲氧基的得到化合物4过程中，使用了较大量的三氟化硼乙醚(见专利200980151648.6的实施例13中，使用量为化合物10质量的66％)。三氟化硼乙醚为淡褐色无色发烟液体，易燃，有毒。具有强烈的刺激性和强烈腐蚀性，不利于工业化反应的进行，而且该化合物遇水既分解，反应时间过长会逐渐脱去反应物的保护基(甲氧基)不利于后期的精制除杂，最终产品质量也会较差，在路线3中工艺上的收率为65.6％。
发明内容
针对现有制备技术存在的一些缺点，本发明提供了一种反应条件温和，经济环保，且收率高，产品质量好，易于工业生产的卡格列净制备方法。
本发明的技术特征是：一种卡格列净的制备方法，其特征是，
(1)以DMF为溶剂，采用苯甲酰氯对主原料SM1的羟基进行保护反应得到中间体I；
(2)以乙腈为溶剂，中间体I在亚磷酸三甲酯作用下脱除甲氧基得到中间体II；
(3)以四氢呋喃和无水乙醇或甲醇为溶剂，中间体II在甲醇钠作用下脱除苯甲酰基保护得到卡格列净。
备注：
SM1：甲基1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷。原料SM1的制备可以参照专利200980151648.6。
中间体I：(2S,3S,4R,5R,6R)-6-(苯甲酰基甲基)-3,4,5-三基三苯甲酰基-2-{3-[(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基]-4-甲基苯基}-2-甲氧基四氢-2H-吡喃葡萄糖苷。
中间体II：(2S,3S,4R,5R,6R)-6-(苯甲酰基甲基)-3,4,5-三基三苯甲酰基-2-{3-[(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基]-4-甲基苯基}-2H-吡喃葡萄糖苷。
合成路线如下所示：
具体步骤如下：
(1)反应容器中加入DMF和主原料SM1，搅拌溶解至料液澄清，待料液澄清后缓慢加入苯甲酰氯，室温反应3～5h；反应完毕后加入萃取溶剂和水搅拌萃取，有机相经盐洗、干燥及减蒸至干后得到中间体I；
所述步骤(1)中苯甲酰氯与主原料SM1的摩尔比为4.0～6.0：1，优选为4.5～5.5：1；所述DMF的使用量为6.0～10.0ml/gSM1，优选为7.0～8.0ml/gSM1；
(2)将中间体I由乙腈溶解后，缓慢加入亚磷酸三甲酯，加毕后升温至回流，保温反应6～10h；反应完毕后加入萃取溶剂和水搅拌萃取，有机相经盐洗、干燥及减蒸至干后加入甲醇，搅拌升温至回流并保温1.5～2.5小时，然后降温至5～15℃进行保温析晶3～6h，抽滤，烘干得到中间体II；
所述步骤(2)中亚磷酸三甲酯与中间体I的摩尔比为1.5～3：1，优选为2～3：1；
(3)将步骤(2)所得中间体II以四氢呋喃和无水乙醇或甲醇溶解后，加入甲醇钠，30～50℃搅拌反应2～4h；反应完毕后加入萃取溶剂和水搅拌萃取，有机相经盐洗、干燥及减蒸至干后得到粗品卡格列净，该粗品由乙酸异丙酯或丙酮溶解后滴加至纯化水中，搅拌析晶8～12h，抽滤得到成品卡格列净成品；
所述步骤(3)中甲醇钠与中间体II的摩尔比为2～5：1，优选为3～4：1；所述四氢呋喃和无水乙醇或甲醇的体积比为1：1.5～2.5；所述乙酸异丙酯或丙酮与纯化水的体积比为1：1～2。
上述各步骤中的萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙腈、四氢呋喃、三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、乙醚、二乙醚、甲乙醚、甲基乙基酮中的一种、两种或多种的混合溶剂，其中步骤(1)中的萃取溶剂优选为二氯甲烷；步骤(2)和(3)中的萃取溶剂优选为乙酸乙酯。
该发明的有益效果是：
(1)本发明采用安全性较高的亚磷酸三甲酯代替三氟化硼乙醚，同时使用量减少了60％，降低了生产过程中因使用三氟化硼乙醚带来的安全风险，生产过程更加安全环保。
(2)相比现有技术，所使用的原料简单易得，更有利于工业化反应的进行。
(3)质量和收率均高于其他专利。产品的纯度≥99.9％，收率≥81.6％。
(4)本发明的后处理过程更加简单，在提高除杂效率的基础上，进一步降低了了工艺操作的复杂性。
具体实施方式
实施例1
向装有150mlDMF的反应瓶中加入20g主原料SM1甲基1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷，搅拌至料液澄清，待料液澄清后缓慢加入29.6g(5倍量)苯甲酰氯，室温反应3h；TLC监测反应完成后加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌萃取，上层水相再分别用80ml、60ml二氯甲烷搅拌萃取两次，合并有机相后加入100ml饱和食盐水水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥30min，然后将料液减蒸至干，得到37.6g的中间体I(分子量890)。
将上步所得中间体I以120ml乙腈溶解后，缓慢加入亚磷酸三甲酯10.5g(2倍量)，加毕，搅拌升温至回流，保温反应7小时，TLC监测反应完成后加入120ml乙酸乙酯和100ml水，搅拌萃取，下层水相再分别用100ml、80ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相后加入150ml饱和食盐水水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥30min，将料液减蒸至干得到中间体II，然后加入100ml甲醇搅拌升温至回流，保温2小时后，缓慢降温至5～15℃，保温析晶4～6h，抽滤，烘干后得到30.8g中间体II(分子量860)，两步的收率为85.0％。
将上步所得中间体II由40ml四氢呋喃和80ml甲醇溶解，加入7.7g甲醇钠(摩尔比为4：1)，升温至40℃，反应2小时后开始点板，反应结束后加入100ml乙酸乙酯和150ml水搅拌萃取，静置分层后水相再用70ml乙酸乙酯萃取一次，分层后合并有机相，有机相用100ml饱和食盐水水洗一次，分层后将有机相减蒸至干，然后加入乙酸异丙酯溶解使料液总重为60g，将该料液缓慢滴加至1.1L水中，搅拌析晶10小时，抽滤得到卡格列净成品15.2g。收率为96％，含量99.93％。
实施例2
向装有150mlDMF的反应瓶中加入20g主原料SM1甲基1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷，搅拌至料液澄清，待料液溶清后缓慢加入29.6g(5倍量)苯甲酰氯，室温反应3h；TLC监测反应完成后加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌萃取，上层水相再分别用80ml、60ml二氯甲烷搅拌萃取两次，合并有机相后加入100ml饱和食盐水水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥30min，然后将料液减蒸至干得到37.6g中间体I。
将上步所得中间体I以120ml乙腈溶解后，缓慢加入亚磷酸三甲酯11.6g(2.2倍量)，加毕，搅拌升温至回流，保温反应7小时，TLC监测反应完成后加入120ml乙酸乙酯和100ml水，搅拌萃取，下层水相再分别用100ml、80ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相后加入150ml饱和食盐水水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥30min，将料液减蒸至干得到中间体II，然后加入100ml甲醇搅拌升温至回流，保温2小时后，缓慢降温至5～15℃，保温析晶4～6h，抽滤，烘干后得到31.2g中间体II，两步的收率为86.1％。
将上步所得中间体II由40ml四氢呋喃和80ml甲醇溶解，加入7.7g甲醇钠(摩尔比为4：1)，升温至40℃，反应2小时后开始点板，反应结束后加入100ml乙酸乙酯和150ml水搅拌萃取，静置分层后水相再用70ml乙酸乙酯萃取一次，分层后合并有机相，有机相用100ml饱和食盐水水洗一次，分层后将有机相减蒸至干，然后加入乙酸异丙酯溶解使料液总重为60g，将该料液缓慢滴加至1.1L水中，搅拌析晶10小时，抽滤得到卡格列净成品15.5g。产品的收率为96％，含量99.95％。
实施例3
向装有150mlDMF的反应瓶中加入20g主原料SM1甲基1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷，搅拌至料液溶清，待料液澄清后缓慢加入23.7g(4倍量)苯甲酰氯，室温反应3h；TLC监测反应完成后加入100ml二氯甲烷和100ml水，搅拌萃取，上层水相再分别用80ml、60ml二氯甲烷搅拌萃取两次，合并有机相后加入100ml饱和食盐水水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥30min，然后将料液减蒸至干得到37.6g的中间体I。
将上步所得中间体I以120ml乙腈溶解后，缓慢加入亚磷酸三甲酯11.6g(2.2倍量)，加毕，搅拌升温至回流，保温反应7小时，TLC监测反应完成后加入120ml乙酸乙酯和100ml水，搅拌萃取，下层水相再分别用100ml、80ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相后加入150ml饱和食盐水水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥30min，将料液减蒸至干得到中间体II，然后加入100ml甲醇搅拌升温至回流，保温2小时后，缓慢降温至5～15℃，保温析晶4～6h，抽滤，烘干后得到30.9g的中间体II，两步反应收率为85.5％。
将上步所得中间体II由40ml四氢呋喃和80ml甲醇溶解，加入7.7g甲醇钠(摩尔比为4：1)，升温至40℃，反应2小时后开始点板，反应结束后加入100ml乙酸乙酯和150ml水搅拌萃取，静置分层后水相再用70ml乙酸乙酯萃取一次，分层后合并有机相，有机相用100ml饱和食盐水水洗一次，分层后将有机相减蒸至干，然后加入乙酸异丙酯溶解使料液总重为60g，将该料液缓慢滴加至1.1L水中，搅拌析晶10小时，抽滤得到卡格列净成品15.3g。收率为95.4％。含量99.90％。
Claims (9)
1.一种卡格列净的制备方法，其特征是，
(1)以DMF为溶剂，采用苯甲酰氯对主原料SM1的羟基进行保护反应得到中间体I；
(2)以乙腈为溶剂，中间体I在亚磷酸三甲酯作用下脱除甲氧基得到中间体II；
(3)以四氢呋喃和无水乙醇或甲醇为溶剂，中间体II在甲醇钠作用下脱除苯甲酰基保护得到卡格列净；
其中，SM1为甲基1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷；中间体I为(2S,3S,4R,5R,6R)-6-(苯甲酰基甲基)-3,4,5-三基三苯甲酰基-2-{3-[(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基]-4-甲基苯基}-2-甲氧基四氢-2H-吡喃葡萄糖苷；中间体II为(2S,3S,4R,5R,6R)-6-(苯甲酰基甲基)-3,4,5-三基三苯甲酰基-2-{3-[(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基]-4-甲基苯基}-2H-吡喃葡萄糖苷；具体包括以下步骤：
(1)反应容器中加入溶剂DMF和主原料SM1，搅拌溶解至料液澄清，待料液澄清后加入苯甲酰氯，室温反应3～5h；反应完毕后加入萃取溶剂和水搅拌萃取，有机相经盐洗、干燥及减蒸至干后得到中间体I；所述苯甲酰氯与主原料SM1的摩尔比为4.0～6.0：1；
(2)将中间体I用乙腈溶解后，加入亚磷酸三甲酯，加毕后升温至回流，保温反应6～10h；反应完毕后加入萃取溶剂和水搅拌萃取，有机相经盐洗、干燥及减蒸至干后加入甲醇，搅拌升温至回流并保温1.5～2.5小时，然后降温至5～15℃进行保温析晶3～6h，抽滤，烘干得到中间体II；所述亚磷酸三甲酯与中间体I的摩尔比为1.5～3：1；
(3)将步骤(2)所得中间体II以四氢呋喃和无水乙醇或甲醇溶解后，加入甲醇钠，30～50℃搅拌反应2～4h；反应完毕后加入萃取溶剂和水搅拌萃取，有机相经盐洗、干燥及减蒸至干后得到粗品卡格列净，该粗品由乙酸异丙酯或丙酮溶解后滴加至纯化水中，搅拌析晶8～12h，抽滤得到成品卡格列净成品；所述甲醇钠与中间体II的摩尔比为2～5：1；所述四氢呋喃和无水乙醇或甲醇的体积比为1：1.5～2.5。
2.如权利要求1所述的卡格列净的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中苯甲酰氯与主原料SM1的摩尔比4.5～5.5：1。
3.如权利要求1所述的卡格列净的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中以主原料SM1的用量计，DMF的用量为6.0～10.0ml/g。
4.如权利要求1所述的卡格列净的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中亚磷酸三甲酯与中间体I的摩尔比为2～3：1。
5.如权利要求1所述的卡格列净的制备方法，其特征是，所述步骤(3)中甲醇钠与中间体II的摩尔比为3～4：1。
6.如权利要求1所述的卡格列净的制备方法，其特征是，所述步骤(3)中乙酸异丙酯或丙酮与纯化水的体积比为1：1～2。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的卡格列净的制备方法，其特征是，所述步骤(1)-(3)中的萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙腈、四氢呋喃、三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、乙醚、二乙醚、甲乙醚、甲基乙基酮中的一种、两种或多种的混合溶剂。
8.如权利要求7所述的卡格列净的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中的萃取溶剂为二氯甲烷。
9.如权利要求7所述的卡格列净的制备方法，其特征是，所述步骤(2)和(3)中的萃取溶剂为乙酸乙酯。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005012326A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant transporter |
| WO2009035969A1 (en) * | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005012326A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant transporter |
| WO2009035969A1 (en) * | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt |
| CN102264714A (zh) * | 2008-10-17 | 2011-11-30 | 詹森药业有限公司 | 制备可用作sglt抑制剂的化合物的方法 |
| CN102372722A (zh) * | 2010-08-10 | 2012-03-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Non-Patent Citations (1)
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