CN104557895B - 1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯的合成工艺 - Google Patents
1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯的合成工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯的制备方法。该方法具有路线短，不需要低温，起始原料和中间体均为固体，纯化方便，立体选择性好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的合成工艺。
背景技术
卡格列净属于SGLT-2抑制剂，可特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，更重要的是，SGLT-2抑制剂不依赖胰岛素的作用，不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度，其效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药物带来噁不良反应，并且能延缓疾病的发展，是糖料病治疗的新途径。
Janssen Pharmaceutica NV公司在专利WO2005012326中报道了TMS保护基这条路线。合成路线如下：
优点：有多个可纯化的中间体；
缺点：需要低温(＜-70℃)，需要无水无氧，碘化物形成的锂试剂较不稳定。
Janssen Pharmaceutica NV公司在专利WO2009035969中报道了乙酰保护基这条路线。合成路线如下：
优点：不需要低温反应，碘化物的格氏试剂较稳定，有可分离纯化的中间体；
缺点：路线较长，两个中间体为油状物，不利于纯化和分离。
Janssen Pharmaceutica NV公司在专利WO2012/140120中报道了特戊酰基保护基的路线。合成路线如下：
优点：几个中间体都为固体，易纯化，路线较短；
缺点：需要低温(＜-40℃)，需要无水无氧环境，特戊酰氯较臭，溴化锌和TMSBr对水分比较敏感，立体构型不易控制。
文献报导的现有合成路线工艺条件苛刻，如需要过柱纯化，对生产设备要求高；如需要低温环境，工业化的成本较高；如制备路线较长，各步的收率较低，造成总收率低，环境污染大，不利于工业化生产。因此，需要提供一种新的技术方案来解决上述问题。
发明内容
发明目的：为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的合成工艺，工艺路线如下：
技术方案：一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的合成工艺，其包括以下步骤：
a、将2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩制成格氏交换试剂，再与溴代物进行取代反应，缩合生成特戊酰基保护的中间体；
b、特戊酰基保护的中间体水解脱去保护基得卡格列净。
作为优化：格氏交换试剂为异丙基氯化镁氯化锂或仲丁基氯化镁氯化锂，但不限于此两种试剂。
作为优化：格氏交换反应的温度为-10～10℃。
作为优化：特戊酰基保护的中间体的结晶溶剂包含但不限于甲基四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷/甲醇、甲醇等溶剂。
作为优化：通过酸水解脱去特戊酰基保护基，这些酸包含但不限于盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸等酸。
有益效果：本发明的优点是：收率高，条件温和，安全可靠，适合工业化生产，原料便宜易得，有利于控制生产成本。
附图说明
图1为本发明中卡格列净HPLC谱图；
图2为本发明中卡格列净HNMR；
图3为本发明中卡格列净CNMR；
图4为本发明中卡格列净质谱(ESI+)。
具体实施方式
下述实施例仅用于说明本发明，但并不能限定本发明的保护范围。
实施例1
在1小时内，于0～10℃的温度范围内，将Turbogrignard溶液(异丙基氯化镁/氯化锂溶液，14重量％i-PrMgCl和LiCl于THF中，摩尔比LiCl∶i-PrMgCl＝0.9至1.1mol/L)(5.4kg)加至碘化物(2.0kg)的四氢呋喃(10.0kg)溶液中。添加完毕时，经由HPLC分析测定转化。
当对应的碘化物的峰面积小于两个峰(碘化物和相应的碘化物的去碘化合物)的总面积的5.0％时，认为反应完全。若反应不完全，再添加Turbogrignard溶液直至符合标准。在此具体情况中，结果为0.51％。
然后在1小时内于0～10℃加入2,3,4,6-O-四特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖(2.9kg)。所得混合物在0～10℃再搅拌2小时。添加完成时，经由HPLC分析测定转化。
当达到以下两种标准时，获得反应完全：
1)中间体特戊酰酯的α-形式+β-形式的HPLC总面积对于中间体特戊酰酯的HPLC面积的比大于或等于98.0％∶2.0％。
2)中间体特戊酰酯的β-形式对α-形式的HPLC面积比大于或等于98.0％∶2.0％。
反应完成后，在1小时内于0～10℃将乙酸的水溶液(6.0kg；浓度：5重量％)加至反应混合物中，固体不断析出。滴加完毕后，于0～10℃搅拌2小时，大量固体析出。减压过滤析出的固体，用四氢呋喃的水溶液(1.0kg，浓度：10重量％)洗涤滤饼。将滤饼置于真空干燥箱中于55±5℃减压干燥8小时以上，使用快速水分测定仪测定水分含量，直至水分含量小于1.0％，停止干燥，即得特戊酰酯粗品(3.7kg)。
于30～40℃将特戊酰酯粗品(3.7kg)溶于二氯甲烷(7.4kg)，过滤除去不溶物，往二氯甲烷溶液中滴加甲醇，保持溶液轻微回流，滴加甲醇至少量固体析出，约消耗甲醇17kg。再次加入少量的二氯甲烷，使析出的固体完全溶解。将溶液冷却至0～10℃，大量固体析出。在0～10℃搅拌5小时以上，过滤析出的固体。滤饼用少量的甲醇(1.0kg)洗涤，将滤饼置于真空干燥箱中，于55±5℃减压干燥8小时以上至恒重，得到约3.3kg特戊酰酯精品，收率约为85％。
取样送HPLC检测直至特戊酰酯的α-形式异构体未检出或＜0.1％，否则继续重结晶，直至符合标准。在几个批次的试验中，特戊酰酯的α-形式异构体在结晶后均未检出。
将特戊酰酯精品(3.3kg)、浓盐酸(415g)和甲醇(6.6kg)混合，将混合物加热至回流，固体逐渐溶解。取样HPLC检测，约2小时反应完全。反应完毕后，将溶液冷却至0～10℃，滴加氢氧化钠水溶液(6.7kg，浓度：5重量％)，利用pH电极(Mettler Toledo MT HA405DPASC)或利用pH试纸(例如pH-Fix 0-14，Macherey and Nagel)测定pH，确保pH在6～7范围内。固体逐渐析出，维持0～10℃搅拌2小时以上，大量固体析出，过滤析出的固体。用水(约1.0kg)洗涤滤饼，将滤饼置于真空干燥箱中，于30～40℃减压干燥8小时以上，使用快速水分测定仪测定水分含量，直至水分＜1.0％，停止干燥，即得卡格列净粗品。将卡格列净粗品溶于乙酸异丙酯(5.0kg)中，约55℃溶清。然后通过在43℃添加晶种(19g)使产物结晶，并在43℃进一步搅拌混合物15分钟。然后在60分钟内冷却混合物至20℃，并在30分钟内于20℃加入水(91g)。在60分钟内冷却混合物至0～5℃，且在3℃搅拌16小时。最后过滤收集呈无色针状结晶固体的产物，用冷的乙酸异丙酯(120mL)清洗，且在40～45℃干燥，约8小时干燥至恒重，得到1.7kg卡格列净精品，收率：91％。经由HPLC保留时间鉴定产物。
实施例2
在1小时内，于0～10℃的温度范围内，将Turbogrignard溶液(异丙基氯化镁/氯化锂溶液，16重量％s-BuMgCl和LiCl于THF中，摩尔比LiCl∶i-PrMgCl＝0.9至1.1mol/L)(5.6kg)加至碘化物(2.0kg)的四氢呋喃(10.0kg)溶液中。添加完毕时，经由HPLC分析测定转化。
当对应的碘化物的峰面积小于两个峰(碘化物和相应的碘化物的去碘化合物)的总面积的5.0％时，认为反应完全。若反应不完全，再添加Turbogrignard溶液直至符合标准。在此具体情况中，结果为0.51％。
然后在1小时内于0～10℃加入2,3,4,6-O-四特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖(2.9kg)。所得混合物在0～10℃再搅拌2小时。添加完成时，经由HPLC分析测定转化。
当达到以下两种标准时，获得反应完全：
1)中间体特戊酰酯的α-形式+β-形式的HPLC总面积对于中间体特戊酰酯的HPLC面积的比大于或等于98.0％∶2.0％。
2)中间体特戊酰酯的β-形式对α-形式的HPLC面积比大于或等于98.0％∶2.0％。
反应完成后，在1小时内于0～10℃将乙酸的水溶液(6.0kg；浓度：5重量％)加至反应混合物中，固体不断析出。滴加完毕后，于0～10℃搅拌2小时，大量固体析出。减压过滤析出的固体，用四氢呋喃的水溶液(1.0kg，浓度：10重量％)洗涤滤饼。将滤饼置于真空干燥箱中于55±5℃减压干燥8小时以上，使用快速水分测定仪测定水分含量，直至水分含量小于1.0％，停止干燥，即得特戊酰酯粗品(3.6kg)。
于30～40℃将特戊酰酯粗品(3.6kg)溶于二氯甲烷(7.4kg)，过滤除去不溶物，往二氯甲烷溶液中滴加甲醇，保持溶液轻微回流，滴加甲醇至少量固体析出，约消耗甲醇17kg。再次加入少量的二氯甲烷，使析出的固体完全溶解。将溶液冷却至0～10℃，大量固体析出。在0～10℃搅拌5小时以上，过滤析出的固体。滤饼用少量的甲醇(1.0kg)洗涤，将滤饼置于真空干燥箱中，于55±5℃减压干燥8小时以上至恒重，得到约3.3kg特戊酰酯精品，收率约为85％。
取样送HPLC检测直至特戊酰酯的α-形式异构体未检出或＜0.1％，否则继续重结晶，直至符合标准。在几个批次的试验中，特戊酰酯的α-形式异构体在结晶后均未检出。
将特戊酰酯精品(3.3kg)、浓盐酸(415g)和甲醇(6.6kg)混合，将混合物加热至回流，固体逐渐溶解。取样HPLC检测，约2小时反应完全。反应完毕后，将溶液冷却至0～10℃，滴加氢氧化钠水溶液(6.7kg，浓度：5重量％)，利用pH电极(Mettler Toledo MT HA405DPASC)或利用pH试纸(例如pH-Fix 0-14，Macherey and Nagel)测定pH，确保pH在6～7范围内。固体逐渐析出，维持0～10℃搅拌2小时以上，大量固体析出，过滤析出的固体。用水(约1.0kg)洗涤滤饼，将滤饼置于真空干燥箱中，于30～40℃减压干燥8小时以上，使用快速水分测定仪测定水分含量，直至水分＜1.0％，停止干燥，即得卡格列净粗品。将卡格列净粗品溶于乙酸异丙酯(5.0kg)中，约55℃溶清。然后通过在43℃添加晶种(19g)使产物结晶，并在43℃进一步搅拌混合物15分钟。然后在60分钟内冷却混合物至20℃，并在30分钟内于20℃加入水(91g)。在60分钟内冷却混合物至0～5℃，且在3℃搅拌16小时。最后过滤收集呈无色针状结晶固体的产物，用冷的乙酸异丙酯(120mL)清洗，且在40～45℃干燥，约8小时干燥至恒重，得到1.7kg卡格列净精品，收率：91％。经由HPLC保留时间鉴定产物。
实施例3
在1小时内，于0～10℃的温度范围内，将Turbogrignard溶液(异丙基氯化镁/氯化锂溶液，14重量％i-PrMgCl和LiCl于THF中，摩尔比LiCl∶i-PrMgCl＝0.9至1.1mol/L)(5.4kg)加至碘化物(2.0kg)的四氢呋喃(10.0kg)溶液中。添加完毕时，经由HPLC分析测定转化。
当对应的碘化物的峰面积小于两个峰(碘化物和相应的碘化物的去碘化合物)的总面积的5.0％时，认为反应完全。若反应不完全，再添加Turbogrignard溶液直至符合标准。在此具体情况中，结果为0.63％。
然后在1小时内于0～10℃加入2,3,4,6-O-四特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖(2.9kg)。所得混合物在0～10℃再搅拌2小时。添加完成时，经由HPLC分析测定转化。
当达到以下两种标准时，获得反应完全：
1)中间体特戊酰酯的α-形式+β-形式的HPLC总面积对于中间体特戊酰酯的HPLC面积的比大于或等于98.0％∶2.0％。
2)中间体特戊酰酯的β-形式对α-形式的HPLC面积比大于或等于98.0％∶2.0％。
反应完成后，在1小时内于0～10℃将乙酸的水溶液(6.0kg；浓度：5重量％)加至反应混合物中，固体不断析出。滴加完毕后，于0～10℃搅拌2小时，大量固体析出。减压过滤析出的固体，用四氢呋喃的水溶液(1.0kg，浓度：10重量％)洗涤滤饼。将滤饼置于真空干燥箱中于55±5℃减压干燥8小时以上，使用快速水分测定仪测定水分含量，直至水分含量小于1.0％，停止干燥，即得特戊酰酯粗品(3.6kg)。
于30～40℃将特戊酰酯粗品(3.6kg)溶于丙酮(5.4kg)，过滤除去不溶物，往丙酮溶液中滴加甲醇，保持溶液轻微回流，滴加甲醇至少量固体析出，约消耗甲醇16kg。再次加入少量的丙酮，使析出的固体完全溶解。将溶液冷却至0～10℃，大量固体析出。在0～10℃搅拌5小时以上，过滤析出的固体。滤饼用少量的甲醇(1.0kg)洗涤，将滤饼置于真空干燥箱中，于55±5℃减压干燥8小时以上至恒重，得到约3.2kg特戊酰酯精品，收率约为82％。
取样送HPLC检测直至特戊酰酯的α-形式异构体未检出或＜0.1％，否则继续重结晶，直至符合标准。在几个批次的试验中，特戊酰酯的α-形式异构体在结晶后均未检出。
将特戊酰酯精品(3.2kg)、浓盐酸(410g)和甲醇(6.5kg)混合，将混合物加热至回流，固体逐渐溶解。取样HPLC检测，约2小时反应完全。反应完毕后，将溶液冷却至0～10℃，滴加氢氧化钠水溶液(6.7kg，浓度：5重量％)，利用pH电极(Mettler Toledo MTHA405DPASC)或利用pH试纸(例如pH-Fix 0-14，Macherey and Nagel)测定pH，确保pH在6～7范围内。固体逐渐析出，维持0～10℃搅拌2小时以上，大量固体析出，过滤析出的固体。用水(约1.0kg)洗涤滤饼，将滤饼置于真空干燥箱中，于30～40℃减压干燥8小时以上，使用快速水分测定仪测定水分含量，直至水分＜1.0％，停止干燥，即得卡格列净粗品。将卡格列净粗品溶于乙酸异丙酯(5.0kg)中，约55℃溶清。然后通过在43℃添加晶种(19g)使产物结晶，并在43℃进一步搅拌混合物15分钟。然后在60分钟内冷却混合物至20℃，并在30分钟内于20℃加入水(91g)。在60分钟内冷却混合物至0～5℃，且在3℃搅拌16小时。最后过滤收集呈无色针状结晶固体的产物，用冷的乙酸异丙酯(120mL)清洗，且在40～45℃干燥，约8小时干燥至恒重，得到1.7kg卡格列净精品，收率：91％。经由HPLC保留时间鉴定产物。
实施例4
在1小时内，于0～10℃的温度范围内，将Turbogrignard溶液(异丙基氯化镁/氯化锂溶液，14重量％i-PrMgCl和LiCl于THF中，摩尔比LiCl∶i-PrMgCl＝0.9至1.1mol/L)(5.4kg)加至碘化物(2.0kg)的四氢呋喃(10.0kg)溶液中。添加完毕时，经由HPLC分析测定转化。
当对应的碘化物的峰面积小于两个峰(碘化物和相应的碘化物的去碘化合物)的总面积的5.0％时，认为反应完全。若反应不完全，再添加Turbogrignard溶液直至符合标准。在此具体情况中，结果为0.38％。
然后在1小时内于0～10℃加入2,3,4,6-O-四特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖(2.9kg)。所得混合物在0～10℃再搅拌2小时。添加完成时，经由HPLC分析测定转化。
当达到以下两种标准时，获得反应完全：
1)中间体特戊酰酯的α-形式+β-形式的HPLC总面积对于中间体特戊酰酯的HPLC面积的比大于或等于98.0％∶2.0％。
2)中间体特戊酰酯的β-形式对α-形式的HPLC面积比大于或等于98.0％∶2.0％。
反应完成后，在1小时内于0～10℃将乙酸的水溶液(6.0kg；浓度：5重量％)加至反应混合物中，固体不断析出。滴加完毕后，于0～10℃搅拌2小时，大量固体析出。减压过滤析出的固体，用四氢呋喃的水溶液(1.0kg，浓度：10重量％)洗涤滤饼。将滤饼置于真空干燥箱中于55±5℃减压干燥8小时以上，使用快速水分测定仪测定水分含量，直至水分含量小于1.0％，停止干燥，即得特戊酰酯粗品(3.8kg)。
将特戊酰酯粗品(3.8kg)和甲醇(19kg)加热至回流，固体不溶解，成悬浮液。保持回流打浆2～4小时，固体逐渐粉化，将体系冷却至0～10℃搅拌2小时，过滤固体。滤饼用少量的甲醇(1.0kg)洗涤，将滤饼置于真空干燥箱中，于55±5℃减压干燥8小时以上至恒重，得到约3.4kg特戊酰酯精品，收率约为87％。
取样送HPLC检测直至特戊酰酯的α-形式异构体未检出或＜0.1％，否则继续重结晶，直至符合标准。在几个批次的试验中，特戊酰酯的α-形式异构体在结晶后均未检出。
将特戊酰酯精品(3.4kg)、浓盐酸(420g)和甲醇(6.6kg)混合，将混合物加热至回流，固体逐渐溶解。取样HPLC检测，约2小时反应完全。反应完毕后，将溶液冷却至0～10℃，滴加氢氧化钠水溶液(6.7kg，浓度：5重量％)，利用pH电极(Mettler Toledo MTHA405DPASC)或利用pH试纸(例如pH-Fix 0-14，Macherey and Nagel)测定pH，确保pH在6～7范围内。固体逐渐析出，维持0～10℃搅拌2小时以上，大量固体析出，过滤析出的固体。用水(约1.0kg)洗涤滤饼，将滤饼置于真空干燥箱中，于30～40℃减压干燥8小时以上，使用快速水分测定仪测定水分含量，直至水分＜1.0％，停止干燥，即得卡格列净粗品。将卡格列净粗品溶于乙酸异丙酯(5.0kg)中，约55℃溶清。然后通过在43℃添加晶种(19g)使产物结晶，并在43℃进一步搅拌混合物15分钟。然后在60分钟内冷却混合物至20℃，并在30分钟内于20℃加入水(91g)。在60分钟内冷却混合物至0～5℃，且在3℃搅拌16小时。最后过滤收集呈无色针状结晶固体的产物，用冷的乙酸异丙酯(120mL)清洗，且在40～45℃干燥，约8小时干燥至恒重，得到1.7kg卡格列净精品，收率：88％。经由HPLC保留时间鉴定产物。
实施例5
在1小时内，于0～10℃的温度范围内，将Turbogrignard溶液(异丙基氯化镁/氯化锂溶液，14重量％i-PrMgCl和LiCl于THF中，摩尔比LiCl∶i-PrMgCl＝0.9至1.1mol/L)(5.4kg)加至碘化物(2.0kg)的四氢呋喃(10.0kg)溶液中。添加完毕时，经由HPLC分析测定转化。
当对应的碘化物的峰面积小于两个峰(碘化物和相应的碘化物的去碘化合物)的总面积的5.0％时，认为反应完全。若反应不完全，再添加Turbogrignard溶液直至符合标准。在此具体情况中，结果为0.38％。
然后在1小时内于0～10℃加入2,3,4,6-O-四特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖(2.9kg)。所得混合物在0～10℃再搅拌2小时。添加完成时，经由HPLC分析测定转化。
当达到以下两种标准时，获得反应完全：
1)中间体特戊酰酯的α-形式+β-形式的HPLC总面积对于中间体特戊酰酯的HPLC面积的比大于或等于98.0％∶2.0％。
2)中间体特戊酰酯的β-形式对α-形式的HPLC面积比大于或等于98.0％∶2.0％。
反应完成后，在1小时内于0～10℃将乙酸的水溶液(6.0kg；浓度：5重量％)加至反应混合物中，固体不断析出。滴加完毕后，于0～10℃搅拌2小时，大量固体析出。减压过滤析出的固体，用四氢呋喃的水溶液(1.0kg，浓度：10重量％)洗涤滤饼。将滤饼置于真空干燥箱中于55±5℃减压干燥8小时以上，使用快速水分测定仪测定水分含量，直至水分含量小于1.0％，停止干燥，即得特戊酰酯粗品(3.8kg)。
于50～60℃将特戊酰酯粗品(3.6kg)溶于甲基四氢呋喃(5.4kg)，过滤除去不溶物，将溶液冷却至0～10℃，大量固体析出。在0～10℃搅拌5小时以上，过滤析出的固体。滤饼用少量甲基四氢呋喃(0.5kg)洗涤，将滤饼置于真空干燥箱中，于55±5℃减压干燥8小时以上至恒重，得到约3.0kg特戊酰酯精品，收率约为77％。
取样送HPLC检测直至特戊酰酯的α-形式异构体未检出或＜0.1％，否则继续重结晶，直至符合标准。在几个批次的试验中，特戊酰酯的α-形式异构体在结晶后均未检出。
将特戊酰酯精品(3.0kg)、浓盐酸(420g)和甲醇(6.0kg)混合，将混合物加热至回流，固体逐渐溶解。取样HPLC检测，约2小时反应完全。反应完毕后，将溶液冷却至0～10℃，滴加氢氧化钠水溶液(6.3kg，浓度：5重量％)，利用pH电极(Mettler Toledo MT HA405DPASC)或利用pH试纸(例如pH-Fix 0-14，Macherey and Nagel)测定pH，确保pH在6～7范围内。固体逐渐析出，维持0～10℃搅拌2小时以上，大量固体析出，过滤析出的固体。用水(约1.0kg)洗涤滤饼，将滤饼置于真空干燥箱中，于30～40℃减压干燥8小时以上，使用快速水分测定仪测定水分含量，直至水分＜1.0％，停止干燥，即得卡格列净粗品。将卡格列净粗品溶于乙酸异丙酯(5.0kg)中，约55℃溶清。然后通过在43℃添加晶种(19g)使产物结晶，并在43℃进一步搅拌混合物15分钟。然后在60分钟内冷却混合物至20℃，并在30分钟内于20℃加入水(91g)。在60分钟内冷却混合物至0～5℃，且在3℃搅拌16小时。最后过滤收集呈无色针状结晶固体的产物，用冷的乙酸异丙酯(120mL)清洗，且在40～45℃干燥，约8小时干燥至恒重，得到1.5kg卡格列净精品，收率：88％。经由HPLC保留时间鉴定产物。
实施例6
在1小时内，于0～10℃的温度范围内，将Turbogrignard溶液(异丙基氯化镁/氯化锂溶液，14重量％i-PrMgCl和LiCl于THF中，摩尔比LiCl∶i-PrMgCl＝0.9至1.1mol/L)(5.4kg)加至碘化物(2.0kg)的四氢呋喃(10.0kg)溶液中。添加完毕时，经由HPLC分析测定转化。
当对应的碘化物的峰面积小于两个峰(碘化物和相应的碘化物的去碘化合物)的总面积的5.0％时，认为反应完全。若反应不完全，再添加Turbogrignard溶液直至符合标准。在此具体情况中，结果为0.38％。
然后在1小时内于0～10℃加入2,3,4,6-O-四特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖(2.9kg)。所得混合物在0～10℃再搅拌2小时。添加完成时，经由HPLC分析测定转化。
当达到以下两种标准时，获得反应完全：
1)中间体特戊酰酯的α-形式+β-形式的HPLC总面积对于中间体特戊酰酯的HPLC面积的比大于或等于98.0％∶2.0％。
2)中间体特戊酰酯的β-形式对α-形式的HPLC面积比大于或等于98.0％∶2.0％。
反应完成后，在1小时内于0～10℃将乙酸的水溶液(6.0kg；浓度：5重量％)加至反应混合物中，固体不断析出。滴加完毕后，于0～10℃搅拌2小时，大量固体析出。减压过滤析出的固体，用四氢呋喃的水溶液(1.0kg，浓度：10重量％)洗涤滤饼。将滤饼置于真空干燥箱中于55±5℃减压干燥8小时以上，使用快速水分测定仪测定水分含量，直至水分含量小于1.0％，停止干燥，即得特戊酰酯粗品(3.8kg)。
于50～60℃将特戊酰酯粗品(3.6kg)溶于乙腈(5.4kg)，过滤除去不溶物，将溶液冷却至0～10℃，大量固体析出。在0～10℃搅拌5小时以上，过滤析出的固体。滤饼用少量乙腈(0.5kg)洗涤，将滤饼置于真空干燥箱中，于55±5℃减压干燥8小时以上至恒重，得到约3.1kg特戊酰酯精品，收率约为79％。
取样送HPLC检测直至特戊酰酯的α-形式异构体未检出或＜0.1％，否则继续重结晶，直至符合标准。在几个批次的试验中，特戊酰酯的α-形式异构体在结晶后均未检出。
将特戊酰酯精品(3.1kg)、浓盐酸(420g)和甲醇(6.0kg)混合，将混合物加热至回流，固体逐渐溶解。取样HPLC检测，约2小时反应完全。反应完毕后，将溶液冷却至0～10℃，滴加氢氧化钠水溶液(6.3kg，浓度：5重量％)，利用pH电极(Mettler Toledo MT HA405DPASC)或利用pH试纸(例如pH-Fix 0-14，Macherey and Nagel)测定pH，确保pH在6～7范围内。固体逐渐析出，维持0～10℃搅拌2小时以上，大量固体析出，过滤析出的固体。用水(约1.0kg)洗涤滤饼，将滤饼置于真空干燥箱中，于30～40℃减压干燥8小时以上，使用快速水分测定仪测定水分含量，直至水分＜1.0％，停止干燥，即得卡格列净粗品。将卡格列净粗品溶于乙酸异丙酯(5.0kg)中，约55℃溶清。然后通过在43℃添加晶种(19g)使产物结晶，并在43℃进一步搅拌混合物15分钟。然后在60分钟内冷却混合物至20℃，并在30分钟内于20℃加入水(91g)。在60分钟内冷却混合物至0～5℃，且在3℃搅拌16小时。最后过滤收集呈无色针状结晶固体的产物，用冷的乙酸异丙酯(120mL)清洗，且在40～45℃干燥，约8小时干燥至恒重，得到1.5kg卡格列净精品，收率：85％。经由HPLC保留时间鉴定产物。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
根据本发明的工艺路线，制得的卡格列净的结构及质量情况见图1～4所示。
Claims (1)
1.一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：
在1小时内，于0～10℃的温度范围内，将5.4kg异丙基氯化镁/氯化锂溶液，14重量％i-PrMgCl和LiCl于THF中，摩尔比LiCl∶i-PrMgCl＝0.9至1.1，加至2.0kg 2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩的10.0kg四氢呋喃溶液中，添加完毕时，经由HPLC分析测定转化；
当对应的2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩的峰面积小于两个峰的总面积的5.0％时，认为反应完全，若反应不完全，再添加异丙基氯化镁/氯化锂溶液直至符合标准，在此具体情况中，结果为0.51％；
然后在1小时内于0～10℃加入2,3,4,6-O-四特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖2.9kg，所得混合物在0～10℃再搅拌2小时，添加完成时，经由HPLC分析测定转化；
当达到以下两种标准时，获得反应完全：
1)中间体特戊酰酯的α-形式+β-形式的HPLC总面积对于中间体特戊酰酯的HPLC面积的比大于或等于98.0％：2.0％；
2)中间体特戊酰酯的β-形式对α-形式的HPLC面积比大于或等于98.0％：2.0％；
反应完成后，在1小时内于0～10℃将乙酸的水溶液6.0kg；浓度：5重量％，加至反应混合物中，固体不断析出；滴加完毕后，于0～10℃搅拌2小时，大量固体析出；减压过滤析出的固体，用四氢呋喃的水溶液1.0kg，浓度：10重量％，洗涤滤饼；将滤饼置于真空干燥箱中于55±5℃减压干燥8小时以上，使用快速水分测定仪测定水分含量，直至水分含量小于1.0％，停止干燥，即得特戊酰酯粗品3.7kg；
于30～40℃将特戊酰酯粗品3.7kg溶于二氯甲烷7.4kg，过滤除去不溶物，往二氯甲烷溶液中滴加甲醇，保持溶液轻微回流，滴加甲醇至少量固体析出，消耗甲醇17kg，再次加入少量的二氯甲烷，使析出的固体完全溶解；将溶液冷却至0～10℃，大量固体析出，在0～10℃搅拌5小时以上，过滤析出的固体；滤饼用少量的甲醇1.0kg洗涤，将滤饼置于真空干燥箱中，于55±5℃减压干燥8小时以上至恒重，得到3.3kg特戊酰酯精品，收率为85％；
取样送HPLC检测直至特戊酰酯的α-形式异构体未检出或＜0.1％，否则继续重结晶，直至符合标准；在几个批次的试验中，特戊酰酯的α-形式异构体在结晶后均未检出；
将特戊酰酯精品3.3kg、浓盐酸415g和甲醇6.6kg混合，将混合物加热至回流，固体逐渐溶解；取样HPLC检测，2小时反应完全；反应完毕后，将溶液冷却至0～10℃，滴加氢氧化钠水溶液，6.7kg，浓度：5重量％，利用pH电极或利用pH试纸测定pH，确保pH在6～7范围内；固体逐渐析出，维持0～10℃搅拌2小时以上，大量固体析出，过滤析出的固体；用水1.0kg洗涤滤饼，将滤饼置于真空干燥箱中，于30～40℃减压干燥8小时以上，使用快速水分测定仪测定水分含量，直至水分＜1.0％，停止干燥，即得卡格列净粗品；将卡格列净粗品溶于乙酸异丙酯5.0kg中，55℃溶清；然后通过在43℃添加晶种使产物结晶，并在43℃进一步搅拌混合物15分钟；然后在60分钟内冷却混合物至20℃，并在30分钟内于20℃加入水91g；在60分钟内冷却混合物至0～5℃，且在3℃搅拌16小时；最后过滤收集呈无色针状结晶固体的产物，用冷的乙酸异丙酯120mL清洗，且在40～45℃干燥，8小时干燥至恒重，得到1.7kg卡格列净精品，收率：91％，经由HPLC保留时间鉴定产物。
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Denomination of invention: The synthesis process of 1- (b - D-glucopyranosyl) -4-methyl-3- [5- (4-fluorophenyl) -2-thiophenylmethyl] benzene Granted publication date: 20171031 Pledgee: Bank of China Limited by Share Ltd. Nantong economic and Technological Development Zone sub branch Pledgor: JIANGSU SINOBIOPHARMA Co.,Ltd. Registration number: Y2024980030145 |