CN103980263B - 卡格列净的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了卡格列净的合成工艺，以2‑甲基苯甲酸为起始原料，使用自制催化剂、碘酸和碘反应生成中间体一，或以2‑甲基苯甲酸为起始原料，在金属试剂和催化剂的作用下，加入液溴，合成中间体二；任选中间体一或中间体二先与二氯亚砜进行酰化反应，进行傅克反应生成中间体三；以ALPHA‑D‑葡萄糖为原料，经与特戊酰氯反应保护所有羟基后，再与溴化锌、三甲基溴硅烷反应生成中间体四；中间体三与中间体四，连接生成中间体五；最后酸性条件下将特戊酰基脱去，生成目标化合物。本发明的卡格列净的合成新工艺收率高，条件温和，安全可靠，适合工业化生产，原料便宜易得，有利于控制生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种卡格列净的合成新工艺。
背景技术
坎格列净Canagliflozin是第一个被FDA批准的SGLT2抑制剂药物，能通过将葡萄糖分解后通过肾脏排出体外的方式来降低血糖，用于治疗成人2型糖尿病，具有广阔的前景。除了良好的血糖控制，Canagliflozin的减肥作用更显著，而与格列美脲相比，canagliflozin引发的低血糖事件远少的多。
文献报导的现有合成路线工艺条件苛刻，如采用高温热滤，对生产设备要求高，工业化的成本较高；由于制备路线较长，各步的收率较低，造成总收率低，环境污染大，不利于工业化生产。因此，需要提供一种新的技术方案来解决上述问题。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种卡格列净的合成新工艺。
本发明采用的技术方案：
卡格列净的合成新工艺，包括以下步骤：
a、以2-甲基苯甲酸为起始原料，使用催化剂分子筛负载氧化铁，与碘酸和摩尔倍数为0.5~1.0的碘反应生成中间体一 5-碘-2-甲基苯甲酸，后处理工艺采用降温后冷过滤，母液套用的办法；
b、或以2-甲基苯甲酸为起始原料，在金属试剂和超强酸催化剂的作用下，加入摩尔倍数为1.05~1.5的液溴，并对溶剂液溴采用分子筛绝对无水预处理，合成中间体二5-溴-2-甲基苯甲酸；
c、任选中间体一或中间体二作为片段先与1.1当量的二氯亚砜进行酰化反应，然后在催化剂三氯化铝的作用下与等摩尔比的2-（对氟苯基）-噻吩进行傅克反应生成中间体三；
d、以ALPHA-D-葡萄糖为原料，经与特戊酰氯反应保护所有羟基后，再与溴化锌、三甲基溴硅烷在-10~25℃反应生成中间体四；
e、中间体三与中间体四摩尔比1:1，在无水无氧条件下，零下76-80摄氏度，在自制催化剂溴化锌、溴化锂丁醚溶液的作用下连接生成中间体五；
f、目标产物进一步在酸性条件下将特戊酰基脱去，生成目标化合物，反应毕，先常压蒸出不易除去的特征杂质后，浓缩得粗产物，再用不同溶剂多次打浆的方法逐步去除各种杂质，得到纯度高于98%的目标产品。
b步骤中金属试剂为Fe粉或溴化铁，超强酸催化剂为三氟甲磺酸或对甲苯磺酸。
在d步骤中，以ALPHA-D-葡萄糖为原料，经与特戊酰氯反应保护所有羟基，上保护基的工艺中加入少量氯化亚砜。
f步骤中，溶剂为甲醇、醋酸或甲醇、醋酸与水的混合溶剂。
对于上述各个中间体的生成，再通过以下化学反应式作说明，化学方程式为：
中间体一
；
中间体二
；
中间体三
；
中间体四
；
中间体五
；
产物
。
本发明的优点是：收率高，条件温和，安全可靠，适合工业化生产，原料便宜易得，有利于控制生产成本。
具体实施方式
下述实施例仅用于说明本发明，但并不能限定本发明的保护范围。
实施例1
卡格列净的合成新工艺，包括以下步骤：
a、以2-甲基苯甲酸为起始原料，使用催化剂分子筛负载氧化铁，与碘酸和摩尔倍数为0.5的碘反应生成中间体一 5-碘-2-甲基苯甲酸，后处理工艺采用降温后冷过滤，母液套用的办法，具体如下：将反应温度降至20摄氏度，大量固体析出，在此温度下将混有催化剂的产品过滤，母液下次套用，可连套5次，滤饼用丙烯酸乙酯溶解后，常温过滤，将催化剂滤出下次套用，可套用5次，滤液脱溶后，粗品用2.5倍重量的丙烯酸乙酯重结晶，得白色产品得产品，收率88%以上；
b、或以2-甲基苯甲酸为起始原料，在金属试剂Fe粉和超强酸催化剂三氟甲磺酸的作用下，加入摩尔倍数为1.05的液溴，并对溶剂液溴采用分子筛绝对无水预处理，合成中间体二5-溴-2-甲基苯甲酸，收率在85%以上；
c、任选中间体一或中间体二作为片段先与1.1当量的二氯亚砜进行酰化反应，然后在催化剂三氯化铝的作用下与等摩尔比的2-（对氟苯基）-噻吩进行傅克反应生成中间体三，收率78%；
d、以ALPHA-D-葡萄糖为原料，经与特戊酰氯反应保护所有羟基后，再与溴化锌、三甲基溴硅烷在-10℃反应生成中间体四，上保护基的工艺中加入少量氯化亚砜，使特戊酰氯用量降低一半，收率无影响，两步收率都在82%以上，总收率大于67%；
e、中间体三与中间体四摩尔比1:1，在无水无氧条件下，零下76摄氏度，在自制催化剂溴化锌、溴化锂丁醚溶液的作用下连接生成中间体五，收率71%以上；
f、目标产物进一步在酸性条件下将特戊酰基脱去，生成目标化合物，反应毕，先常压蒸出不易除去的特征杂质后，浓缩得粗产物，再用甲醇多次打浆的方法逐步去除各种杂质，得到纯度高于98%的目标产品，收率85%以上。
实施例2
卡格列净的合成新工艺，包括以下步骤：
a、以2-甲基苯甲酸为起始原料，使用催化剂分子筛负载氧化铁，与碘酸和摩尔倍数为0.7的碘反应生成中间体一 5-碘-2-甲基苯甲酸，后处理工艺采用降温后冷过滤，母液套用的办法，具体如下：将反应温度降至18摄氏度，大量固体析出，在此温度下将混有催化剂的产品过滤，母液下次套用，可连套3次，滤饼用丙烯酸乙酯溶解后，常温过滤，将催化剂滤出下次套用，可套用3次，滤液脱溶后，粗品用2.5倍重量的丙烯酸乙酯重结晶，得白色产品得产品，收率88%以上；
b、或以2-甲基苯甲酸为起始原料，在金属试剂溴化铁和超强酸催化剂对甲苯磺酸的作用下，加入摩尔倍数为1.25的液溴，并对溶剂液溴采用分子筛绝对无水预处理，合成中间体二5-溴-2-甲基苯甲酸，收率在85%以上；
c、任选中间体一或中间体二作为片段先与1.1当量的二氯亚砜进行酰化反应，然后在催化剂三氯化铝的作用下与等摩尔比的2-（对氟苯基）-噻吩进行傅克反应生成中间体三，收率78-80%；
d、以ALPHA-D-葡萄糖为原料，经与特戊酰氯反应保护所有羟基后，再与溴化锌、三甲基溴硅烷在10℃反应生成中间体四，上保护基的工艺中采用加入少量氯化亚砜的办法，使特戊酰氯用量降低一半，收率无影响，两步收率都在82%以上，总收率大于67%；
e、中间体三与中间体四摩尔比1:1，在无水无氧条件下，零下78摄氏度，在自制催化剂溴化锌、溴化锂丁醚溶液的作用下连接生成中间体五，收率71%以上；
f、目标产物进一步在酸性条件下将特戊酰基脱去，生成目标化合物，反应毕，先常压蒸出不易除去的特征杂质后，浓缩得粗产物，再用醋酸多次打浆的方法逐步去除各种杂质，得到纯度高于98%的目标产品，收率85%以上。
实施例3
卡格列净的合成新工艺，包括以下步骤：
a、以2-甲基苯甲酸为起始原料，使用催化剂分子筛负载氧化铁，与碘酸和摩尔倍数为1.0的碘反应生成中间体一 5-碘-2-甲基苯甲酸，后处理工艺采用降温后冷过滤，母液套用的办法，具体如下：将反应温度降至22摄氏度，大量固体析出，在此温度下将混有催化剂的产品过滤，母液下次套用，可连套4次，滤饼用丙烯酸乙酯溶解后，常温过滤，将催化剂滤出下次套用，可套用4次，滤液脱溶后，粗品用2.5倍重量的丙烯酸乙酯重结晶，得白色产品得产品，收率88%以上；
b、或以2-甲基苯甲酸为起始原料，在金属试剂Fe粉和超强酸催化剂三氟甲磺酸的作用下，加入摩尔倍数为1.5的液溴，并对溶剂液溴采用分子筛绝对无水预处理，合成中间体二5-溴-2-甲基苯甲酸，收率在85%以上；
c、任选中间体一或中间体二作为片段先与1.1当量的二氯亚砜进行酰化反应，然后在催化剂三氯化铝的作用下与等摩尔比的2-（对氟苯基）-噻吩进行傅克反应生成中间体三，收率80%；
d、以ALPHA-D-葡萄糖为原料，经与特戊酰氯反应保护所有羟基后，再与溴化锌、三甲基溴硅烷在25℃反应生成中间体四，上保护基的工艺中采用加入少量氯化亚砜的办法，使特戊酰氯用量降低一半，收率无影响，两步收率都在82%以上，总收率大于67%；
e、中间体三与中间体四摩尔比1:1，在无水无氧条件下，零下80摄氏度，在自制催化剂溴化锌、溴化锂丁醚溶液的作用下连接生成中间体五，收率71%以上；
f、目标产物进一步在酸性条件下将特戊酰基脱去，生成目标化合物，反应毕，先常压蒸出不易除去的特征杂质后，浓缩得粗产物，再用甲醇和水混合溶剂多次打浆的方法逐步去除各种杂质，得到纯度高于98%的目标产品，收率85%以上。
f步骤中，混合溶剂还可以为醋酸与水的混合溶剂。
以下为各个中间体的制备步骤：
制备中间体一：500ml反应瓶中加入，2-甲基-苯甲酸40g，0.113mol碘，70%碘酸水溶液，催化剂分子筛负载氧化铁，醋酸，醋酸酐，升温至回流，LC中控，降温析晶，过滤，母液套用。粗品加入丙烯酸乙酯至产品全溶，过滤除去沸石，旋干，粗品用2.5倍重量的丙烯酸乙酯重结晶，得白色产品67.76g，收率88%，纯度94%（LC）。
制备中间体二：250 ml反应瓶中加入2-甲基-苯甲酸40g，铁粉，三氟甲磺酸，液溴/二氯甲烷（经分子筛预处理），升温至回流，滴加0.388mol液溴/二氯甲烷溶液，滴毕，回流过夜，TLC中控至反应结束，降温，滴加饱和亚硫酸氢钠至红色褪去，分液，水层用30ml二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，旋干得粗品53g，乙醇重结晶，得产品54.09g，收率85%，纯度95%（LC）。
制备中间体三：250ml四口烧瓶中加入5-碘-2-甲基苯甲酸20g、二氯甲烷、富马酸二甲脂，升温至20℃，滴加氯化亚砜。滴加毕，升温至回流，1.5h后，取样LC监控无原料。降温至2℃，加入三氯化铝，搅拌15min，滴加13.6g2-（对氟苯基）-噻吩的DCM溶液。滴加毕，20℃下反应3h，LC中控无原料。降温至2℃，加入三氯化铝，搅拌15min，滴加TMDSO的乙腈溶液，升温至回流反应5h，LC中控至反应结束。将反应液倒入5%的盐酸溶液中，搅拌，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，用乙酸乙酯和异丙醇重结晶，得产品21.75g，收率70%，纯度98%（LC）。
制备中间体三：10L四口烧瓶中加入5-溴-2-甲基苯甲酸800g，二氯甲烷，富马酸二甲脂，升温至回流，滴加氯化亚砜，取样LC中控至反应结束。降温至2℃，加入三氯化铝，滴加等摩尔的2-（对氟苯基）-噻吩的DCM溶液。滴加毕，20℃下反应3小时，LC监控无原料。降温至2℃，加入三氯化铝。滴加乙腈，滴加毕，快速滴加TMDSO的乙腈溶液，升温至回流反应5h，LC中控至反应结束。将反应液倒入10%的盐酸溶液中，搅拌15min，水层用3L二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，旋干，用乙酸乙酯和异丙醇重结晶，得产品1009.6g，收率75%，纯度96%（LC）。
制备中间体四：10L四口反应瓶中加入384gα-D-葡萄糖，吡啶，二氯甲烷，4-二甲氨基吡啶，机械搅拌，加热至48℃。关闭加热，加入10ml氯化亚砜。开始滴加特戊酰氯1412g，2h滴加完毕，温度维持50℃回流反应。HPLC检测中控。反应结束后负压浓缩至干,加入二氯甲烷和稀盐酸搅拌溶解，静置分层、分液。有机相水洗后用无水Na2SO4干燥、过滤。有机相负压浓缩至干,得浅黄色固体1830g。粗品用无水乙醇重结晶，得白色固体1096g，纯度98%，收率82%，备用。
在20L四口反应瓶中，通入N2，加入750g五醋三胺，二氯甲烷，溴化锌,搅拌均匀。反应液降温至10℃，开始滴加三甲基溴硅烷与二氯甲烷的混合物，1.5h滴加完毕。控制温度20-25℃，搅拌反应1.5h。HPLC检测至反应结束。抽滤出溴化锌，得黄色澄清液体。降温至0℃，滴加碳酸氢钠水溶液，监控pH值在7-8。分液得有机层加无水Na2SO4干燥，过滤。有机层负压浓缩得浅黄色的固体700g，粗品纯度88%。异丙醇浆洗，得产品599.7g，收率83%，纯度97.5%。总收率68.06%。
制备中间体五：无水无氧装置，500ml反应瓶中加入中间体三40.8g，正丁醚，甲苯，通氮气，降温到-40℃，滴加丁基锂，滴加毕保温2h。滴加溴化锌·溴化锂丁醚溶液，滴加毕，30℃保温2h。滴加中间体四的甲苯溶液，滴加完后升温至90℃保温，取样LC中控至反应结束。降温后将反应液倒入500ml稀的盐酸中，分液，水层用120ml*3乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗、分液、浓缩干得褐色油状物，加入乙醇重结晶得产品55.5g。纯度95%，收率71%。
卡格列净的制备：2L的四口烧瓶中加入150g中间体五,甲醇，室温搅拌15min。滴加30%甲醇钠的甲醇溶液，滴加完毕升温至回流。LC中控至反应完毕。常压蒸出不易除去的特征杂质后，浓缩得粗产物，再加甲醇、醋酸-水、水、甲醇-水等溶剂多次打浆的方法逐步去除各种杂质，过滤，甲醇重结晶得固体72.6g,收率85%,纯度98%（LC）以上。
本发明的卡格列净合成新工艺具体如下优点：
1)中间体一的合成，采用催化合成技术，使用自制分子筛负载氧化铁催化剂参与反应，使5位上碘的选择性从60%增加到几乎百分之百。使得该步骤收率提高到88%以上，大大提高了收率，降低了杂质。此外在后处理上规避了较为复杂的细颗粒高温热过滤的步骤，因该步骤对设备要求高，温度稍低，产品就从滤液中析出，堵塞滤布。本方法对其进行了改变，采用降温后冷过滤，母液套用的办法。滤饼则采用下步溶剂溶出，滤除催化剂后含产品滤液直接参与下步反应。工艺简单易操作，大大降低了处理时间和难度，生产可行性明显提高，也能提高收率，并减少了对环境的污染。
2）中间体二的合成通过对反应条件与合成机理的摸索，做出三点特殊改进。一是要分子筛对反应溶剂进行预处理，使其绝对无水；二要加入催化量的Fe粉、溴化铁等金属试剂；三要向其中加入催化量的三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等超强酸，可将原来几乎无产物的反应做到高收率。
3）合成中间体四时上特戊酰基一步，加入少量氯化亚砜，在收率不降的情况下可将特戊酰氯的用量减少50%，降低了对环境的污染。
4）合成中间体五时，规避了传统的TMS保护葡萄糖与中间体三对接后还原脱羟基的方法，用2，3，4,6-O-四特戊酰基-ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖与中间体三对接，可避免脱羟基，提高了总收率，大大节约成本。并在对接上采用自制的桥接催化剂，使得收率比原先提高20%。
Claims (3)
1.卡格列净的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
a、以2-甲基苯甲酸为起始原料，使用催化剂分子筛负载氧化铁，与碘酸和摩尔倍数为0.5~1.0的碘反应生成中间体一 5-碘-2-甲基苯甲酸，后处理工艺采用降温后冷过滤，母液套用的办法；
b、或以2-甲基苯甲酸为起始原料，在金属试剂和超强酸催化剂的作用下，加入摩尔倍数为1.05~1.5的液溴，并对溶剂液溴采用分子筛绝对无水预处理，合成中间体二5-溴-2-甲基苯甲酸；
c、任选中间体一或中间体二作为片段先与1.1当量的二氯亚砜进行酰化反应，然后在催化剂三氯化铝的作用下与等摩尔比的2-（对氟苯基）-噻吩进行傅克反应生成中间体三；
d、以ALPHA-D-葡萄糖为原料，经与特戊酰氯反应保护所有羟基后，再与溴化锌、三甲基溴硅烷在-10~25℃反应生成中间体四；
e、中间体三与中间体四摩尔比1:1，在无水无氧条件下，零下76-80摄氏度，在自制催化剂溴化锌、溴化锂丁醚溶液的作用下连接生成中间体五；
f、目标产物进一步在酸性条件下将特戊酰基脱去，生成目标化合物，反应毕，先常压蒸出不易除去的特征杂质后，浓缩得粗产物，再用不同溶剂多次打浆的方法逐步去除各种杂质，得到纯度高于98%的目标产品；
b步骤中金属试剂为Fe粉或溴化铁，超强酸催化剂为三氟甲磺酸或对甲苯磺酸。
2.根据权利要求1所述的卡格列净的合成工艺，其特征在于：在d步骤中，以ALPHA-D-葡萄糖为原料，经与特戊酰氯反应保护所有羟基，上保护基的工艺中加入少量氯化亚砜。
3.根据权利要求1所述的卡格列净的合成工艺，其特征在于：f步骤中，溶剂为甲醇，醋酸，甲醇与水的混合溶剂，醋酸与水的混合溶剂中的一种。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |