ES2991763T3 - Tratamiento de combinación de inhibidores de SGLT2 y agonistas de dopamina para la prevención de trastornos metabólicos en animales equinos - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a la combinación de uno o más inhibidores de SGLT2 o formas farmacéuticamente aceptables y/o sales de los mismos y uno o más agonistas del receptor de dopamina o formas farmacéuticamente aceptables y/o sales de los mismos, preferiblemente en el tratamiento y/o prevención de un trastorno metabólico de un animal equino, en donde más preferiblemente el trastorno metabólico es uno o más trastornos seleccionados entre el síndrome metabólico equino (EMS), la disfunción de la pars intermedia de la hipófisis equina (PPID), también conocido como síndrome de Cushing equino, laminitis, disfunción vascular, hipertensión, lipidosis hepática, hiperadreeocorticismo, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hirsutismo, hiperhidrosis, poliuria, polidipsia, infecciones crónicas, distribución anormal de la grasa, atrofia muscular, pérdida de peso anormal y/o pérdida de apetito. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento de combinación de inhibidores de SGLT2 y agonistas de dopamina para la prevención de trastornos metabólicos en animales equinos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a medicina veterinaria, en particular al tratamiento y/o prevención de combinación de trastornos metabólicos en animales equinos.
Información de antecedentes
Los animales equinos, p. ej., caballos, resultan afectados por diversos trastornos metabólicos, incluyendo la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia. Los trastornos relacionados con la insulina están correlacionados, o pueden estar asociados, a varios trastornos, afecciones o síndromes equinos adicionales, incluyendo la tolerancia alterada a la glucosa, la dislipemia, la disadipoquinemia, la obesidad y/o la adiposidad regional, la inflamación subclínica o la inflamación sistémica, en particular la inflamación sistémica de grado bajo, que también comprende tejido adiposo, el síndrome metabólico equino (SME) y/o la disfunción de la parte intermedia de la pituitaria (DPIP) equina, también conocida como síndrome de Cushing equino. Tanto el SME como la DPIP se caracterizan, p. ej., por laminitis, disfunción vascular, hipertensión, lipidosis hepática, hiperadrenocorticismo y/o ateroesclerosis.
Dichos trastornos metabólicos en animales equinos, por ejemplo, solo están raramente asociados a diabetes mellitus e hiperglucemia, al igual que en seres humanos o en diversos otros mamíferos.
En particular, la resistencia a la insulina en animales equinos puede estar asociada a SME y/o DPIP, o puede causar el desarrollo o progresión de DPIP. El SME y/o la DPIP pueden volverse manifiestas, p. ej., en la laminitis. Esta devastadora causa mundial de mortalidad en caballos es una afección multifactorial que causa cambios estructurales y mecánicos en los tejidos de soporte en el interior de la pezuña, resultando en dolor agudo y crónico, cojera y potencialmente, eutanasia. Las láminas equinas son altamente activas metabólicamente y se encuentra presente una compleja red microvascular. También existe un cuerpo significativo de evidencia para la disfunción vascular (disfunción de las células endoteliales) durante la laminitis equina (Katz y Bailey, 2012). Los estudiosin vitroen vasos digitales equinos han mostrado disfunción endotelial y/o vascular mediada por resistencia a la insulina (Venugopal et al., 2011). Se ha documentado una relación directa entre la hiperinsulinemia y la laminitis en formas naturales de la enfermedad (Treiber et al., 2006). Sin embargo, el mecanismo mediante el que la resistencia a la insulina y/o la hiperinsulinemia causan SME y/o DPIP, en particular disfunción vascular y/o laminitis en caballos no se entiende bien.
Actualmente no se encuentra disponible ningún tratamiento satisfactorio para trastornos metabólicos tales como la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia y trastornos asociados en animales equinos, tales como el SME y/o, en el caso de que estén asociados o sean secundarios a, p. ej., DPIP, que se vuelven manifiestos en, p. ej., la laminitis, la disfunción vascular y la hipertensión en animales equinos. Por ejemplo, la utilización de metformina es un tema controvertido (Tinworth et al., 2012). De manera similar, se encuentran contempladas diversas opciones de tratamiento en la DPIP equina: se han utilizado agonistas de receptores de dopamina (pergolida y bromocriptina), inhibidores del cortisol (trilostano) y también antagonistas de la serotonina (ciproheptidina) (McGowan, 2005). Sin embargo, los efectos de estos tratamientos sobre la resistencia a la insulina y/o la hiperinsulinemia son controvertidos o aparentemente son prácticamente indetectables con, p. ej., la pergolida (Gehlen, 2014). En general, los niveles elevados de insulina en plasma (no afectados por el tratamiento) están asociados a un mal resultado en caballos que sufren de DPIP equina (McGowan, 2004).
En medicina humana, la resistencia a la insulina, p. ej., manifestada como diabetes mellitus de tipo 2 es una afección bien reconocida y puede conducir en particular a hiperglucemia (niveles patológicamente incrementados de glucosa en plasma). Varios fármacos antihiperglucémicos orales han sido aprobados para la diabetes humana. Estos fármacos actúan, p. ej., mediante estimulación de la secreción pancreática de insulina de una manera independiente de la glucosa o dependiente de la glucosa (sulfonilurea/meglitinidas o inhibidores de DPP IV, respectivamente), mediante la potenciación de la sensibilidad de los tejidos a la insulina (biguanidas, tiazolidindionas) o mediante ralentización de la absorción intestinal postprandial de la glucosa (inhibidores de alfa-glucosidasa).
Se han contemplado otros enfoques antihiperglucémicos para el tratamiento de la diabetes y los niveles altos de azúcar en sangre, incluyendo la inhibición del cotransportador renal de glucosa dependiente de sodio, SGLT2. SGLT2 en los riñones regula los niveles de glucosa al actuar como mediador en la reabsorción de la glucosa de vuelta al plasma tras la filtración de la sangre. De esta manera, la inhibición de SGLT2 induce glucosuria y puede reducir los niveles sanguíneos de glucosa.
La inhibición de SGLT2 no ha sido contemplada previamente para la utilización en animales equinos, en particular en animales equinos resistentes a la insulina. En animales equinos, la resistencia a la insulina, es decir, la falta de respuesta apropiada de los tejidos a la insulina, generalmente se pone de manifiesto como hiperinsulinemia. En el caso de que los tejidos diana resistentes a la insulina, p. ej., músculo esquelético, presenten una capacidad reducida para la incorporación de la glucosa, el páncreas resulta estimulado a liberar más insulina, conduciendo a hiperinsulinemia. Los animales equinos resistentes a la insulina, p. ej., los caballos, aparentemente no sufren de niveles altos de glucosa en sangre. Por ese motivo, aparentemente resultaría contraproducente aplicar un enfoque que reduzca el nivel de glucosa en sangre mediante la transferencia de la glucosa de la sangre a la orina, aunque ello ya fuera conocido anteriormente en el contexto del nivel elevado de glucosa en sangre.
Es técnica anterior adicional:
El documento n.° US 3.732.231 se refiere a la D-6-metil-8-ciano-metilergolina y a un método de preparación dela misma, en donde los compuestos dados a conocer en la presente memoria constituyen agentes antifertilidad y de inhibición de la lactancia.
El documento n.° US 3.901.894 se refiere a 8-tiometilergolinas útiles como inhibidores de la prolactina.
El documento n.° US 3.920,664 se refiere a ergolinas D-2-halo-6-alquil-8-sustiuidas y compuestos relacionados que funcionan como inhibidores de la prolactina.
El documento n.° US 3.959.288 da a conocer 8-oximetilergolinas y un procedimiento de preparación de las mismas, en donde los compuestos dados a conocer en el mismo constituyen inhibidores de la prolactina.
Los documentos n.° EP 0 003 667 y n.° US 4.166.182 describe ergolinas sustituidas, su preparación, composiciones que las contienen y su utilización como farmacéuticos, p. ej., para la inhibición de la secreción de prolactina o el tratamiento del síndrome de Parkinson.
Los documentos n.° EP 0 026 671 yn.° US 4.246.265 se refieren a derivados de D-6-n-propilergolina, composiciones de los mismos y su utilización como farmacéuticos, p. ej., para reducir los niveles de la prolactina en mamíferos o para el tratamiento del síndrome de Parkinson en seres humanos.
Los documentos n. ° EP 0 213 850 y n.° US 4.782.152 se refieren a un procedimiento para la decianación de intermediario pergolida.
El documento n.° WO 96/40139 se refiere a nuevas formulaciones para la administración transdérmica de pergolida.
El documento n.° WO 02/11727 da a conocer una formulación y un método para preparar mesilato de pergolida estable.
El documento n.° WO 2007/129053 describe métodos de diagnóstico y tratamiento de la laminitis equina y el síndrome de Cushing.
Por lo tanto, el objetivo subyacente de la presente invención es proporcionar un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos metabólicos en animales equinos, que supera los problemas de la técnica anterior. Descripción resumida de la invención
El objetivo de la presente invención se ha resuelto inesperadamente mediante la provisión de uno o más inhibidores de SGLT2 o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la utilización en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno metabólico de un animal equino, en donde el trastorno metabólico es uno o más trastornos seleccionados de síndrome metabólico equino (SME), disfunción de la parte intermedia de la pituitaria (DPIP) equina y laminitis, en donde el inhibidor o inhibidores de SGLT2 son:
1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(P-D-glucopiranos-1-il)-benceno, representado por la fórmula (2):
y en donde el agonista o agonistas de receptor de dopamina es:
"(8P)-8-[(metiltio)metil]-6-propilergolina (pergolida), representada mediante la fórmula (20):
El alcance de la presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas; cualquier otra descripción en la presente descripción se proporciona con fines de referencia exclusivamente.
La terapia de combinación según la presente invención ventajosamente conduce a una sensibilidad mejorada a la insulina, donde la monoterapia con uno o más agonistas de receptor de dopamina resulta insuficiente, p. ej., para normalizar la desregulación de la insulina en un animal equino, tal como un caballo, que sufre de DPIP equina. Inesperadamente, la terapia de combinación ventajosamente proporciona una contramedida contra la frecuentemente observada pérdida de peso y/o pérdida de apetito anormales en animales equinos, particularmente cuando sufren de DPIP y están siendo tratados únicamente con uno o más agonistas de receptor de dopamina.
Descripción detallada de la invención
La presente invención inesperadamente ha encontrado que la inhibición de SGLT2 en combinación con un agonista de receptor de dopamina resulta eficaz y segura en el tratamiento y/o prevención de trastornos metabólicos en animales equinos. De esta manera, la presente invención proporciona la utilización de un inhibidor de SGLT2 o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno metabólico de un animal equino. Se definen a continuación aspectos adicionales de la invención, así como en las reivindicaciones. Según la invención, el trastorno metabólico es uno o más trastornos seleccionados de síndrome metabólico equino (SME), disfunción de la parte intermedia de la pituitaria (DPIP) equina.
El animal equino puede ser, p. ej., un caballo. El animal equino puede ser, p. ej., un poni. El animal equino puede ser obeso y/o mostrar adiposidad regional y/o una distribución anormal de la grasa. Sin embargo, por ejemplo con respecto a la disfunción de la parte intermedia de la pituitaria, el animal equino también puede no ser obeso y/o presentar caquexia muscular y/o mostrar hiperglucemia y/o pérdida anormal de peso corporal y/o pérdida de apetito. El animal equino podría mostrar apetito normal o reducción del apetito.
La forma farmacéuticamente aceptable del inhibidor de SGLT2 puede ser un complejo cristalino entre el inhibidor de SGLT2 y uno o más aminoácidos, p. ej., prolina.
Según la invención, el inhibidor de SGLT2 o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden proporcionarse, p. ej., para la administración oral o parenteral, preferentemente para la administración oral.
El inhibidor de SGLT2 o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden administrarse en dosis de entre 0,01 y 3,0 mg/kg de peso corporal al día, preferentemente de entre 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal al día, más preferentemente de entre 0,03 y 0,4 mg/kg de peso corporal al día. De esta manera, el inhibidor de SGLT2 o forma farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse para la administración de entre 0,01 y 3,0 mg/kg de peso corporal al día, preferentemente de entre 0,02 y 1,0 mg/kg de peso corporal al día, más preferentemente de entre 0,03 y 0,4 mg/kg de peso corporal al día.
La dosis diaria total del inhibidor o inhibidores de SGLT2 o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo por cada animal equino es preferentemente de entre 10 mg y 500 mg.
El inhibidor de SGLT2 o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo preferentemente se administra solo una vez al día.
Las formas y/o sales farmacéuticamente aceptables del agonista o agonistas de receptor de dopamina pueden ser la sal mesilato.
Según la invención, el agonista o agonistas de receptor de dopamina o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden proporcionarse para, p. ej., la administración oral o parenteral, preferentemente para la administración oral.
El agonista o agonistas de receptor de dopamina o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse a dosis de entre 0,01 y 100 jg/kg de peso corporal al día, preferentemente de entre 0,1 y 100 |jg/kg de peso corporal al día, más preferentemente de entre 0,1 y 10 jg/kg de peso corporal al día. Las dosis preferentes adicionales son de entre 0,6 y 10 jg/kg de peso corporal al día, de entre 1,3 y 2,5 jg/kg de peso corporal al día, de entre 1,7 y 2,5 jg/kg de peso corporal al día, de entre 1,8 y 2,5 jg/kg de peso corporal al día, o de entre 2,0 y 2,4 jg/kg de peso corporal al día.
De esta manera, el agonista o agonistas de receptor de dopamina o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse a dosis de entre 0,01 y 100 jg/kg de peso corporal al día, preferentemente de entre 0,1 y 100 jg/kg de peso corporal al día, más preferentemente de entre 0,1 y 10 jg/kg de peso corporal al día. Las dosis preferentes adicionales son de entre 0,6 y 10 jg/kg de peso corporal al día, de entre 1,3 y 2,5 jg/kg de peso corporal al día, de entre 1,7 y 2,5 pg/kg de peso corporal al día, de entre 1,8 y 2,5 pg/kg de peso corporal al día, o de entre 2,0 y 2,4 pg/kg de peso corporal al día.
La dosis diaria total del agonista o agonistas de receptor de dopamina o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos por cada animal equino es preferentemente de entre 0,05 mg y 50 mg.
El agonista de receptor de dopamina o forma farmacéuticamente aceptable del mismo preferentemente se administra solo una vez al día.
Según la invención, se utiliza una terapia de combinación de uno o más inhibidores de SGLT2 y uno o más agonistas de receptor de dopamina. Dicha combinación conduce ventajosamente a una sensibilidad a la insulina mejorada en el caso de que la monoterapia con uno o más agonistas de receptor de dopamina resulte insuficiente, p. ej., para normalizar la desregulación de la insulina en el animal equino, tal como un caballo, que sufre de DPIP equina. Preferentemente, dicha combinación se caracteriza por la administración simultánea, la administración secuencial (en cualquier orden), y/o la administración escalonada cronológicamente.
La presente invención proporciona, además, una composición farmacéutica que comprende uno o más inhibidores de SGLT2 o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se describen en la presente memoria y uno o más agonistas de receptor de dopamina o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se describen en la presente memoria para la utilización según la invención tal como se da a conocer en la presente memoria.
En los ejemplos proporcionados en la presente memoria, se demuestran experimentalmente beneficios terapéuticos y profilácticos que resultan de la inhibición de SGLT2 en combinación con un agonista de receptor de dopamina según la presente invención. Los datos experimentales dados a conocer en la presente memoria pretenden ser ilustrativos de la invención, aunque no presenten presentar ningún efecto limitativo del alcance de protección.
En particular, los presentes inventores han encontrado inesperadamente que la utilización de uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina según la presente invención conduce ventajosamente a una reducción de la resistencia a la insulina en animales equinos resistentes a la insulina tratados. Es decir, de forma equivalente, la utilización de uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina según la presente invención conduce ventajosamente a una reducción de la resistencia a la insulina en animales equinos resistentes a la insulina tratados.
La utilización de uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina según la presente invención conduce ventajosamente a una reducción de los niveles de insulina en plasma, es decir, permite un tratamiento eficaz de la hiperinsulinemia. De esta manera, la utilización de uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina según la presente invención conduce ventajosamente a niveles de insulina en plasma basales reducidos, y/o a una excursión de la insulina reducida frente a un reto glucémico, p. ej., según medición durante una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (ETGiv), una prueba de azúcar oral (PAO) o después de cualquier otra forma de ingesta de glucosa, p. ej., después de una comida (excursión postprandial de la insulina).
La utilización de uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina según la presente invención conduce ventajosamente a una reducción de la hiperinsulinemia y marcadores sustitutivos de resistencia a la insulina en animales equinos resistentes a la insulina tratados.
La excursión de la glucosa tras un reto con insulina (p. ej., en una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (ETGiv)), o después de un reto con glucosa (p. ej., según medición durante una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (ETGiv), una prueba de azúcar oral (PAO) o después de cualquier otra forma de ingesta de glucosa, p. ej., después de una comida (excursión postprandial de la glucosa)), o según medición en una prueba de tolerancia combinada a glucosa-insulina (TCGI), de un animal equino tratado de acuerdo con la invención, ventajosamente también resulta mejorada. Es decir, después de un reto con insulina, la reducción de los niveles de glucosa es mayor y/o más rápida, o después de un reto con glucosa, el pico glucémico de la excursión de glucosa es menor y/o la duración de la excursión de la glucosa es reducida.
La utilización de uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina según la presente invención de esta manera conduce generalmente a una tolerancia mejorada (es decir, incrementada) a la glucosa, es decir, en términos equivalentes, reduce la intolerancia a la glucosa.
La utilización de uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina según la presente invención de esta manera conduce generalmente a niveles de ACTH reducidos y, en consecuencia, niveles de cortisol reducidos, es decir, normaliza el hiperadrenocorticismo. De esta manera, la utilización combinada de uno o más inhibidores de SGLT2 y uno o más agonistas de receptor de dopamina permite la mejora de los signos clínicos asociados al trastorno metabólico.
La utilización de uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina según la presente invención ventajosamente también conduce a una reducción de los niveles plasmáticos de ácidos grasos no esterificados, o a una eliminación mejorada de los ácidos grasos no esterificados (AGNE) del torrente sanguíneo, p. ej., después de un reto con insulina (p. ej., según medición durante una prueba de tolerancia a insulina intravenosa (<p>T<iív>)), o después de un reto con glucosa (p. ej., según medición durante una prueba de tolerancia a glucosa intravenosa (TGIiv), una prueba de azúcar oral (PAO) o después de cualquier otra forma de ingesta de glucosa, p. ej., después de una comida, que inicia una excursión de la insulina sanguínea, o según medición en una prueba combinada de tolerancia a glucosa-insulina (TCGI).
La utilización de uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina según la presente invención también conduce ventajosamente a una reducción de la grasa corporal y a un perfil mejorado de adipoquinas, p. ej., niveles reducidos de leptina en sangre. Lo anterior está asociado a efectos antiobesidad, y/o conduce a una reducción de la masa corporal en un animal equino.
La utilización de uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina según la presente invención generalmente reduce la dislipemia, la disadipoquinemia, la obesidad y/o la adiposidad regional. De esta manera, la utilización combinada de uno o más inhibidores de SGLT2 y uno o más agonistas de receptor de dopamina permite el tratamiento y/o la prevención de la dislipemia, la disadipoquinemia, la obesidad y/o la obesidad regional, en particular en el caso de que estén asociadas a resistencia a insulina y/o hiperinsulinemia en el animal equino.
Ventajosamente, la utilización de uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina según la presente invención generalmente no causa hipoglucemia.
Los efectos de los usos según la presente invención (es decir, los efectos beneficiosos anteriormente mencionados sobre la resistencia/sensibilidad a la insulina, excursión de la insulina, secreción de insulina de segunda fase, tolerancia a la glucosa, niveles de cortisol, eliminación de ácidos grasos no esterificados, grasa corporal y/o niveles de leptina en sangre) también resultan ventajosos en el sentido de que permiten prevenir complicaciones de la resistencia a la insulina y/o de la hiperinsulinemia, y el tratamiento, prevención y/o control de trastornos, síntomas y/o afecciones clínicas del metabolismo adicionales que están asociados a resistencia a la insulina y/o a hiperinsulinemia en animales equinos. De esta manera, permiten la posibilidad de prevenir y/o retrasar la aparición de dichas complicaciones, trastornos metabólicos adicionales, síntomas y/o afecciones clínicas en animales equinos.
La utilización de uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina según la presente invención proporciona el tratamiento y/o la prevención de la laminitis, es decir, conduce a la reducción de la cojera y/o del tiempo de recuperación de un episodio de laminitis.
La utilización de uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina según la presente invención proporciona el tratamiento y/o la prevención del síndrome metabólico equino (SME).
La utilización de uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina según la presente invención proporciona el tratamiento de síntomas clínicos asociados a DPIP, es decir, la prevención del desarrollo y/o progresión de los síntomas clínicos asociados a DPIP en un animal equino.
La utilización de uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina según la presente invención puede prevenir el desarrollo y/o la recurrencia de laminitis en un animal equino que sufre de SME y/o DPIP.
Los efectos de utilizar uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina según la presente invención (p. ej., los efectos beneficiosos anteriormente mencionados sobre la resistencia/sensibilidad a la insulina, niveles plasmásticos de insulina, excursión de la insulina, excursión de la glucosa, tolerancia a la glucosa, eliminación de ácidos grasos no esterificados, grasa corporal y/o niveles de leptina en sangre) puede ser respecto al mismo animal equino o uno comparable antes de la administración de uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina según la presente invención, y/o respecto a un animal equino comparable que no ha recibido dicho tratamiento (p. ej., un grupo de placebo) y/o un animal equino que ha recibido las monoterapias respectivas con uno o más inhibidores de SGLT2 o uno o más agonistas de receptor de dopamina. En cualquiera de los dos casos, al realizar una comparación, esta se lleva a cabo después de un determinado periodo de tratamiento, p. ej., 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses o 12 meses. Preferentemente, el periodo de tratamiento es de 3 meses o más meses, p. ej,. entre 3 y 12 meses.
La utilización de uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina según la presente invención puede ser de por vida.
Generalmente, la utilización de uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina según la presente invención puede, de esta manera, atenuar, retrasar o detener la progresión de un trastorno metabólico, p. ej., los trastornos metabólicos dados a conocer en la presente memoria, o puede retrasar o impedir la aparición de trastornos metabólicos y sus complicaciones en animales equinos.
La invención proporciona una dosis eficaz de uno o más inhibidores de SGLT2 en combinación con una dosis eficaz de uno o más agonistas de receptor de dopamina tal como se describen en la presente memoria, para la utilización en el tratamiento y/o la prevención de trastornos metabólicos en animales equinos, en donde el trastorno metabólico es uno o más trastornos seleccionados de síndrome metabólico equino (SME), disfunción de la parte intermedia de la pituitaria (DPIP) equina y laminitis.
Definiciones
Todos los valores y concentraciones presentados en la presente memoria están sujetos a variaciones inherentes aceptables en las ciencias biológicas dentro de un error de ±10 %. El término «aproximadamente» se refiere, además, a dicha variación aceptable.
Los efectos de tratamiento dados a conocer en la presente memoria (tales como una mejora, reducción o retraso de la aparición de un trastorno, enfermedad o afección, o la mejora, reducción, incremento o retraso de cualquier efecto, índice, nivel de marcador u otro parámetro relacionado con un trastorno, enfermedad o afección) puede observarse con una significancia estadística de p<0,05, preferentemente <0,01.
En donde se hace referencia en la presente memoria a una desviación (p. ej., un incremento, elevación, exceso, prolongación, subida, reducción, disminución, mejora, retraso, niveles anormales, o cualquier otro cambio, alteración o desviación con respecto a una referencia), la desviación puede ser, p. ej., de 5 % o superior, particularmente de 10 % o superior, más particularmente de 15 % o superior, más particularmente de 20 % o superior, más particularmente de 30 % o superior, más particularmente de 40 % o superior, o más particularmente de 50 % o superior, con respecto al valor de referencia pertinente, a menos que se indique lo contrario. Normalmente, la desviación será de por lo menos 10 %, es decir, de 10 % o superior. La desviación también puede ser de 20%. La desviación también puede ser de 30%. La desviación también puede ser de 40%. El valor de referencia puede generarse a partir de un grupo de animales de referencia que han sido tratados con un placebo en lugar de una combinación de un inhibidor de SGLT2 y un agonista de receptor de dopamina.
En la presente memoria, una excursión, p. ej., una excursión de insulina o una excursión de glucosa, designa un cambio en la concentración o nivel en sangre durante el tiempo. La magnitud de las excursiones, p. ej., excursiones de insulina o excursiones de glucosa, puede expresarse como valores de superficie bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés).
En la presente memoria, las expresiones «sustancia activa» o «ingrediente activo» comprenden uno o más inhibidores de SGLT2, o cualesquiera formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (p. ej., un profármaco o una forma cristalina) o uno o más agonistas de receptor de dopamina o cualesquiera formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (p. ej., sal mesilato), o una combinación de amos para la utilización según la invención. En el caso de una combinación, las expresiones «ingrediente activo» o «sustancia activa» pueden incluir, además, los otros ingredientes farmacéuticos activos (IFA) respectivos.
En la presente memoria, la expresión «asociado a», en particular, comprende la expresión «causado por».
En la presente memoria, ETGiv se refiere a una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa. En una ETGiv, habitualmente pueden utilizarse 0,2 g de dextrosa por kg de masa corporal.
En la presente memoria, ETGiv se refiere a una prueba de tolerancia a la insulina intravenosa. En una ETGiv, habitualmente pueden utilizarse 0,03 UI de insulina por kg de masa corporal.
En la presente memoria, ETGiv se refiere a una prueba combinada de tolerancia a la glucosa-insulina. En una TCGI, habitualmente pueden utilizarse 0,15 mg de glucosa por kg de masa corporal y 0,1 UI de insulina por kg de masa corporal.
En la presente memoria, «TGO» se refiere a una prueba de glucosa oral. En una PAO, habitualmente pueden utilizarse 0,15 ml de jarabe de maíz por kg de masa corporal.
El estándar de oro para el diagnóstico de la DPIP es la prueba de concentración de ACTH en reposo, una prueba de inhibición nocturna de la dexametasona y/o una prueba de estimulación de la hormona liberadora de tirotropina (HLT) (Frank etal., 2011).
Inhibidores de SGLT2
El inhibidor o inhibidores de SGLT2 para la utilización según la invención es:
1-ciano-2-(4-cidopropN-bencN)-4-(P-D-glucopiranos-1-N)-benceno, representado mediante la fórmula (2):
(también denominado en la presente memoria, «compuesto A») o una forma y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde preferentemente la forma farmacéuticamente aceptable es un complejo cristalino entre el inhibidor de SGLT2 y uno o más aminoácidos, preferentemente en donde el aminoácido o aminoácidos es prolina, más preferentemente L-prolina.
Opcionalmente, uno o más grupos hidroxilo del grupo p-D-glucopiranosilo del compuesto A pueden acilarse con grupos seleccionados de entre (alquil C<i - i 8>)carbonilo, (alquil C<i - i 8>)oxicarbonilo, fenilcarbonilo y fenil-(alquil C<i -3>)-carbonilo.
Agonistas de receptor de dopamina.
El agonista o agonistas de receptor de dopamina según la invención es: (8p)-8-[(metiltio)metil]-6-propilergolina (pergolida; y en la presente memoria también se denomina «compuesto B»), representado mediante la fórmula (20):
Trastornos metabólicos.
Según la invención, el trastorno metabólico que va a tratarse y/o prevenirse es uno o más trastornos seleccionados de entre síndrome metabólico equino (SME), disfunción de la parte intermedia de la pituitaria (DPIP) equina y laminitis.
Los trastornos metabólicos o las enfermedades metabólicas son todo tipo de alteraciones del metabolismo energético, que afectan, p. ej., la renovación de los carbohidratos, proteínas y/o grasas. Resulta preferente que afecten al control del metabolismo energético, especialmente el metabolismo de la glucosa, mediante la influencia sobre la red reguladora responsable, p. ej. mediante modulación de la actividad y/o concentración de la insulina.
En algunas realizaciones, la laminitis puede estar asociada a obesidad y/o adiposidad regional. En algunas realizaciones, en el caso de que el trastorno metabólico o afección clínica sea laminitis, el animal equino sufre de SMEE y/o DPIP. La presente invención preferentemente impide el desarrollo y/o la recurrencia de laminitis, p. ej., en un animal equino que sufre de SME y/o DPIP.
En algunas realizaciones, la SME puede estar asociada a obesidad y/o adiposidad regional.
En algunas realizaciones, la DPIP puede estar asociada a hiperadrenocorticismo.
La resistencia a la insulina puede describirse como la afección en la que las cantidades normales de insulina resultan inadecuadas para producir una respuesta normal a la insulina desde las células adiposas, musculares y hepáticas. La resistencia a la insulina en las células adiposas reduce los efectos de la insulina y resulta en la hidrólisis elevada de triglicéridos almacenados, en ausencia de medidas que ya sea incrementen la sensibilidad a la insulina, y asea proporcionen insulina adicional. La movilización incrementada de los lípidos almacenados en estas células elevada los ácidos grasos libres en el plasma sanguíneo. La resistencia a la insulina en las células musculares reduce la ingesta de glucosa (y, por lo tanto, el almacenamiento local de la glucosa en forma de glucógeno), mientras que la resistencia a la insulina en las células hepáticas resulta en una síntesis alterada de glucógeno y una incapacidad para suprimir la producción de glucosa. Los niveles elevados de ácidos grasos en sangre, la incorporación reducida de glucosa muscular y la producción incrementada de glucosa por el hígado, pueden contribuir todos ellos a niveles elevados de glucosa en sangre (hiperglucemia), aunque la hiperglucemia no es un problema importante en, p. ej., caballos resistentes a la insulina. En el caballo, en el caso de que los tejidos diana resistentes a la insulina, p. ej., músculo esquelético, presenten una capacidad reducida para la incorporación de la glucosa, el páncreas resulta estimulado a liberar más insulina, conduciendo a hiperinsulinemia.
Los índices sustitutivos de sensibilidad a la insulina pueden calcularse de acuerdo con QUICKI (por sus siglas en inglés, índice de comprobación cuantitativa de la sensibilidad a la insulina: 1/log(glucosa*insulina)) para el nivel basal en sangre. Para las pruebas dinámicas, p. ej., durante un reto de glucosa, puede utilizarse el índice Belfiore modificado (1/log(AAUC-glucosa*AAUC-insulina).
La resistencia a la insulina puede estar presente asociada a adiposidad regional, p. ej., cuello crespo, depósitos adiposos en la cola, adiposidad visceral, hipertensión y dislipemia que implica niveles elevados de triglicéridos, partículas pequeñas y densas de lipoproteína de baja densidad (sdLDL, por sus siglas en inglés) y niveles reducidos de colesterol-HDL. Con respecto a la adiposidad visceral, un grancorpusde evidencia en el ser humano sugiere dos asociaciones fuertes con la resistencia a la insulina. En primer lugar, al contrario que el tejido adiposo subcutáneo, las células adiposas viscerales producen cantidades significativas de citoquinas proinflamatorias, tales como factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a, por sus siglas en inglés) e interleuquinas-1 y -6, etc. En numerosos modelos experimentales, dichas citoquinas proinflamatorias alteran profundamente la acción normal de la insulina en células adiposas y musculares, y podrían ser un factor importante en causar resistencia de cuerpo completo a la insulina observada en pacientes humanos con adiposidad visceral. De manera similar, en equinos, los diferentes depósitos excesivos de grasa corporal contribuyen a inflamación sistémica de grado bajo. En segundo lugar, la adiposidad se relaciona con la acumulación de grasa en el hígado, una afección conocida como enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA) en seres humanos y lipidosis hepática en términos generales, p. ej., en equinos. El resultado de la EHGNA es una liberación excesiva de ácidos grasos libres al torrente sanguíneo (debido a la lipólisis incrementada) y un incremento de la producción hepática de glucosa, en donde ambos factores presentan el efecto de exacerbar la resistencia periférica a la insulina. La causa de la amplia mayoría de casos de resistencia a la insulina sigue siendo desconocida. Existe claramente un componente hereditario. Sin embargo, existen razones para sospechar que la resistencia a la insulina está relacionada con una dieta rica en carbohidratos. La inflamación aparentemente también está implicada en causar resistencia a la insulina. La hiperinsulinemia puede describirse como una afección en la que hay niveles en exceso, es decir, superiores a aproximadamente 10 a 20 pUl/ml de insulina circulante en la sangre. Tal como se ha mencionado, se encuentra presente comúnmente, y puede ser una consecuencia, de casos de resistencia a la insulina en animales equinos.
La tolerancia alterada a la glucosa puede describirse como una afección en la que la respuesta a un reto glicémico, p. ej., después de una comida o después de una prueba de carga (prueba de tolerancia a la glucosa), el pico glucémico de la excursión de glucosa es más alto y/o la duración de la excursión de la glucosa es prolongado.
La dislipemia o hiperlipemia es la presencia de niveles elevados o anormales de lípidos y/o lipoproteínas en la sangre. Las anormalidades de lípidos y lipoproteínas se consideran un factor de riesgo altamente modificable de enfermedad cardiovascular debido a la influencia del colesterol, una de las sustancias más clínicamente relevantes, sobre la ateroesclerosis. El glicerol es un precursor de la síntesis de triacilgliceroles (triglicéridos) y de fosfolípidos en el tejido hepático y adiposo. En el caso de que el cuerpo almacene grasa como fuente de energía, se libera glicerol y ácidos grasos al torrente sanguíneo tras la hidrólisis de los triglicéridos. El componente glicerol puede ser convertido en glucosa por el hígado y proporciona energía para el metabolismo celular. Los niveles normales de ácidos grasos libres en sangre en animales equinos son concentraciones de entre 50 y 100 mg/dl (entre 0,6 y 1,2 mmol/l). Los niveles normales de triglicéridos son, p. ej., de hasta aproximadamente 50 mg/dl. Los niveles normales de colesterol en sangre son, p. ej., de aproximadamente 120 mg/dl para el caballo.
La disadipoquinemia puede describirse como una afección en la que los niveles plasmáticos circulantes de sustancias biológicamente activas producidas en el tejido adiposo que actúan de modo autocrino/paracrino o endocrino están alterados, p. ej., una elevación de la leptina y/o una reducción de la adiponectina.
La inflamación subclínica o la inflamación sistémica, en particular la inflamación sistémica de grado bajo, se caracteriza por una expresión incrementada y la secreción de citoquinas proinflamatorias, tales como el factor alfa de necrosis tumoral y/o una expresión y secreción inferiores de citoquinas antiinflamatorias, p. ej., interleuquina-10 y/o sus receptores respectivos.
La laminitis puede describirse como una inflamación o edema de las láminas sensibles de la pezuña que resultan, p. ej., en cojera. Las láminas unen la pared de la pezuña al hueso pedal, que soporta todo el peso del caballo o equino. Los casos graves de laminitis pueden resultar en la rotación del hueso pedal que puede progresar a perforación de la suela. La cojera inducida por laminitis puede clasificarse, p. ej., según una puntuación visual del comportamiento en posición de pie y rendimiento en movimiento.
La disfunción vascular puede describirse como una acción alterada de la vasodilatación inducida por insulina dependiente del endotelio, así como la alteración de los efectos directos de la insulina sobre los músculos lisos vasculares, p. ej., la relajación y reactividad a los estímulos vasoconstrictores.
El síndrome metabólico equino (SME) se define por la presencia de resistencia a la insulina, obesidad y/o adiposidad regional. El fenotipo SME puede comprender, además, dislipemia, disadipoquinemia y/o hipertensión. El síndrome puede describirse como una combinación de trastornos médicos que incrementa el riesgo de desarrollar patologías asociadas, p. ej., laminitis. El síndrome metabólico equino también puede estar asociada a otros trastornos, tales como la lipidosis hepática o la infertilidad.
La obesidad puede describirse como una afección médica en la que se ha acumulado grasa corporal excesiva en una medida en que puede presentar un efecto adverso sobre la salud, conduciendo a una reducción de la esperanza de vida. En equinos, p. ej., durante la exploración física, se observan puntuaciones de estado corporal iguales o superiores a 7 (de 9).
La adiposidad regional en animales equinos puede describirse como una afección médica en la que la grasa corporal (tejido adiposo) se acumula en regiones específicas, p. ej., el cuello (cuello crespo), en cada lado de la base de la cola, el prepucio, en los depósitos de grasa en la zona de la grupa, la zona de la glándula mamaria y/o en los depósitos de grasa supraorbitales. La adiposidad regional comprende, además, la adiposidad visceral, p. ej., la grasa omental incrementada.
La obesidad y/o la adiposidad regional está asociada a muchas otras enfermedades, particularmente enfermedad cardíaca, diabetes de tipo 2 (aunque es rara en caballos), determinados tipos de cáncer, osteoartritis y/o lipoma estrangulante. La obesidad está causada más habitualmente por una combinación de exceso de calorías en la dieta, falta de actividad física y susceptibilidad genética, aunque un número limitado de casos se deben a una sola causa, p. ej., únicamente a la genética.
La ateroesclerosis puede describirse como una afección en la que se engrosa la pared arterial como consecuencia de la acumulación de materiales grasos, tales como el colesterol. Es un síndrome que afecta a los vasos sanguíneos arteriales, una respuesta inflamatoria crónica en las paredes de las arterias, en gran parte debido a la acumulación de glóbulos blancos macrófagos y estimulada por lipoproteínas (proteínas plasmáticas que transportan el colesterol y los triglicéridos) de baja densidad (especialmente partículas pequeñas) sin la eliminación correcta de grasas y colesterol de los macrófagos por lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés) funcionales. Se denomina habitualmente endurecimiento o ateroesclerosis de las arterias. Está causado por la formación de múltiples placas dentro de las arterias.
La disfunción de la parte intermedia de la pituitaria (DPIP) es una enfermedad habitual de los caballos y ponis de más edad. La neurodegeneración dopaminérgica hipotalámica resulta en una producción elevada de hormona adrenocorticotrópica (ACTH, por sus siglas en inglés) en la parte intermedia de la pituitaria y conduce a hiperadrenocorticismo. Entre los signos clínicos se incluyen el hirsutismo (una capa larga y con frecuencia rizada que podría no mudarse), polidipsia/poliuria, sudoración excesiva, pérdida de peso, caquexia muscular, depósitos de grasa regionales, letargia, infecciones (p. ej., sinusitis) y/o laminitis.
El hirsutismo es un pelaje largo que no se muda. El crecimiento de pelaje largo puede estar restringido a zonas discretas, p. ej., el maxilar inferior, la base del cuello y las partes palmares/plantares de las extremidades distales. El crecimiento de pelaje largo también puede ocurrir en todo el cuerpo. Además, el pelaje también puede ser rizado. Normalmente, la capa de pelaje no llega a mudarse.
La hiperhidrosis es un nivel anormalmente alto de sudoración. Lo anterior puede incluir la sudoración regional o la sudoración generalizada en todo el cuerpo.
La poliuria es una afección definida por una producción o expulsión de orina excesiva o anormalmente grande. La poliuria con frecuencia aparece junto con polidipsia, aunque es posible observar una sin la otra, y la última puede ser la causa o el efecto. La poliuria es fisiológicamente normal en algunas circunstancias, tales como la diuresis y tras beber grandes cantidades de líquidos. La causa más habitual de poliuria es la diabetes mellitus no controlada que causa una diuresis osmótica. En ausencia de diabetes mellitus, la poliuria también puede estar causada por diabetes insípida (diabetes insípida central o diabetes insípida renal).
La polidipsia es una afección definida por una sed excesiva. La polidipsia con frecuencia aparece junto con poliuria, aunque es posible observar una en ausencia de la otra.
La distribución anormal de grasa es una afección en la que la grasa corporal está distribuida anormalmente dentro del cuerpo. Lo anterior puede estar combinado con adiposidad regional.
La caquexia muscular es una afección en la que se reduce gradualmente la masa de músculo.
La pérdida anormal de peso es una afección de pérdida de peso corporal sin una causa evidente de la pérdida de peso corporal.
La pérdida de apetito es una afección caracterizada por menos apetito de lo normal.
Animales equinos.
En la presente memoria, la expresión «animal equino» puede utilizarse intercambiablemente con el término «equino», y comprende cualquier miembro del géneroEquus.Comprende, p. ej., cualquier caballo o poni; las designaciones taxonómicasEquus ferusy/oEquus caballus,y/o la subespecieEquus ferus caballus.El animal equino puede ser, p. ej., un caballo doméstico.
Composiciones y formulaciones farmacéuticas.
Los inhibidores de SGLT2 y agonistas de receptor de dopamina para la utilización combinada según la invención pueden prepararse en forma de composiciones farmacéuticas. Pueden prepararse como formulaciones sólidas o líquidas. En cualquier caso, preferentemente se preparan para la administración oral. Los inhibidores de SGLT2 y los agonistas de receptor de dopamina también pueden prepararse, sin embargo, p. ej., para la administración parenteral. Una unidad para la administración, p. ej., una única dosis líquida o una unidad de una formulación sólida, p. ej., una tableta, puede comprender entre 5 y 2500 mg, o p. ej., entre 5 y 2000 mg, entre 5 y 1500 mg, entre 10 mg yh 1500 mg, entre 10 y 1000 mg, o entre 10 y 500 mg, de uno o más inhibidores de SGLT2, y entre 5 y 1500 mg, o p. ej., entre 10 y 500 mg, o p. ej., entre 15 y 200 mg, de uno o más agonistas de receptor de dopamina para la utilización según la invención. Tal como entenderá el experto en la materia, el contenido del inhibidor o inhibidores de SGLT2 y uno o más agonistas de receptor de dopamina en una formulación sólida, o cualquier formulación tal como se da a conocer en la presente memoria para la administración en un animal equino, puede incrementarse o reducirse según resulte apropiado en proporción al peso corporal del animal equino que va a tratarse.
En una realización, se diseña una composición farmacéutica para la utilización según la invención para la administración oral o parenteral, preferentemente para la administración oral. Especialmente la administración oral se mejora con excipientes que modifican el olor y/o propiedades hápticas de la composición farmacéutica para el paciente pretendido, p. ej., tal como se ha descrito.
En el caso de que uno o más inhibidores de SGLT2 y uno o más agonistas de receptor de dopamina para la utilización combinada según la invención se formulen para la administración oral, resulta preferente que los excipientes confieran propiedades, p. ej., palatabilidad y/o masticabilidad, que hagan que la formulación resulte adecuada para la administración en un animal equino.
Dosis y administración.
El experto en la materia puede determinar las dosis adecuadas para los usos de la presente invención.
Entre las unidades de dosis preferentes se incluyen mg/kg, es decir, mg de inhibidor de SGLT2 por masa corporal del animal equino. Un inhibidor de SGLT2 de la invención puede administrarse, p. ej., en dosis de entre 0,01 y 5 mg/kg de peso corporal al día, p. ej., entre 0,01 y 4 mg/kg, p. ej., entre 0,01 y 3 mg/kg, p. ej., entre 0,01 y 2 mg/kg, p. ej., entre 0,01 y 1,5 mg/kg, p. ej., entre 0,01 y 1 mg/kg, p. ej., entre 0,01 y 0,75 mg/kg, p. ej., entre 0,01 y 0,5 mg/kg, p. ej., entre 0,01 y 0,4 mg/kg, p. ej., entre 0,01 y 0,4 mg/kg de peso corporal al día. Preferentemente, la dosis es de entre 0,02 y 0,5 mg/kg de peso corporal al día, más preferentemente de entre 0,03 y 0,4 mg/kg de peso corporal al día, p. ej., de entre 0,03 y 0,3 mg/kg de peso corporal al día.
En una realización preferente, el inhibidor o inhibidores de SGLT2 o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse a dosis de entre 0,01 y 3,0 mg/kg de peso corporal al día, preferentemente de entre 0,2 y 1,0 mg/kg de peso corporal al día, más preferentemente de entre 0,03 y 0,4 mg/kg de peso corporal al día. De esta manera, el inhibidor o inhibidores de SGLT2 o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse para la administración de entre 0,01 y 3,0 mg/kg de peso corporal al día, preferentemente de entre 0,02 y 1,0 mg/kg de peso corporal al día, más preferentemente de entre 0,03 y 0,4 mg/kg de peso corporal al día. El experto en la materia será capaz de preparar un inhibidor de SGLT2 de la invención para la administración según la dosis deseada.
Preferentemente, según la invención, se administra un inhibidor de SGLT2 no más de tres veces al día, más preferentemente no más de dos veces al día, lo más preferentemente solo una vez al día. La frecuencia de administración puede adaptarse a la tasa de alimentación habitual del animal equino.
Preferentemente, tras la administración y el tiempo requerido para que el inhibidor de SGLT2 alcance el torrente sanguíneo, dichos niveles se mantienen en la sangre durante un intervalo de tiempo de por lo menos 12 horas, más preferentemente de por lo menos 18 horas, lo más preferentemente de por lo menos 24 h.
Preferentemente, según la invención, se administra un inhibidor de SGLT2 por vía oral, en forma líquida o sólida. Sin embargo, los inhibidores de SGLT2 también pueden administrarse, p. ej., por vía parenteral, o por cualquier otra vía de administración, p. ej., por vía rectal.
Entre las unidades de dosis preferentes se incluyen pg/kg de agonista de receptor de dopamina por masa corporal del animal equino. Un agonista de receptor de dopamina de la invención puede administrarse, p. ej., a dosis de entre 0,01 y 100 pg/kg de peso corporal al día, p. ej., de entre 0,1 y 100 pg/kg de peso corporal al día, p. ej., de entre 0,1 y 10 pg/kg de peso corporal al día, p. ej., de entre 0,06 y 10 pg/kg de peso corporal al día, p. ej., de 2,0 pg/kg de peso corporal al día.
En una realización preferente, el agonista o agonistas de receptor de dopamina o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse a dosis de entre 0,01 y 100 pg/kg de peso corporal al día, preferentemente de entre 0,1 y 100 pg/kg de peso corporal al día, más preferentemente de entre 0,1 y 10 pg/kg de peso corporal al día. De esta manera, el agonista o agonistas de receptor de dopamina o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse para la administración de entre 0,01 y 100 pg/kg de peso corporal al día, preferentemente de entre 0,1 y 100 pg/kg de peso corporal al día, más preferentemente de entre 0,1 y 10 pg/kg de peso corporal al día.
El experto en la materia será capaz de preparar un agonista de receptor de dopamina de la invención para la administración según la dosis deseada.
Preferentemente, según la invención, se administra un agonista de receptor de dopamina no más de tres veces al día, más preferentemente no más de dos veces al día, lo más preferentemente solo una vez al día. La frecuencia de administración puede adaptarse a la tasa de alimentación habitual del animal equino.
Preferentemente, tras la administración y el tiempo requerido para que el agonista de receptor de dopamina alcance el torrente sanguíneo, dichos niveles se mantienen en la sangre durante un intervalo de tiempo de por lo menos 12 horas, más preferentemente de por lo menos 18 horas, lo más preferentemente de por lo menos 24 h.
Preferentemente, según la invención, se administra un agonista de receptor de dopamina por vía oral, en forma líquida o sólida. Sin embargo, los agonistas de receptor de dopamina también pueden administrarse, p. ej., por vía parenteral, o por cualquier otra vía de administración, p. ej., por vía rectal.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar adicionalmente la presente invención, aunque ello no debe interpretarse como limitativo del alcance de la invención descrita en la presente memoria.
Ejemlo 1. Efecto de una combinación de un inhibidor de SGLT2 (compuesto A) y un agonista de receptor de dopamina (compuesto B) sobre la glucosa sanguínea postprandial en caballos.
El efecto agudo de un tratamiento de combinación con compuesto A y compuesto B sobre la glucosa sanguínea postprandial en caballos puede estudiarse, p. ej., en caballos sometidos a ayuno durante la noche. P. ej., dos horas después de la administración de compuesto, los caballos se alimentan con una comida de ensayo y se cuantifica la glucemia postprandial 2 horas después. Los valores pueden compararse con los valores antes del inicio del estudio y/o con los de un grupo de placebo, y/o con monoterapias respectivas con el inhibidor de SGLT2 y el agonista de receptor de dopamina.
La eficacia de la combinación de inhibición de SGLT2 y agonismo de receptor de dopamina según la invención en el tratamiento de glucosa y/o insulina en ayuno patológica y/o tolerancia alterada a la glucosa puede someterse a ensayo utilizando estudios clínicos. En estudios a lo largo de un periodo más corto o más largo (p. ej., 2 a 4 semanas o 1 o 2 años), el éxito del tratamiento se examinó mediante determinación de los valores de glucosa e insulina en ayuno y/o de los valores de glucosa después de una comida o después de un ensayo de carga (prueba de tolerancia a la glucosa oral o prueba de tolerancia alimentaria después de una comida definida) después del final del periodo de tratamiento del estudio. Los valores pueden compararse con los valores antes del inicio del estudio y/o con los de un grupo de placebo, y/o con monoterapias respectivas con el inhibidor de SGLT2 y el agonista de receptor de dopamina. Además, el valor de fructosamina puede determinarse antes y después del tratamiento, yy compararse con el valor inicial y/o el valor del placebo, y/o con las monoterapias respectivas con el inhibidor de SGLT2 o el agonista de receptor de dopamina. Una caída significativa de la glucosa y/o insulina en ayuno o no en ayuno, y los niveles de fructosamina, demuestra la eficacia del tratamiento.
Ejemplo 2. Efectos de una combinación de un inhibidor de SGLT2 (compuesto A) y un agonista de receptor de dopamina (compuesto B) sobre la disfunción de la parte intermedia de la pituitaria (DPIP) equina y enfermedades asociadas, tales como la resistencia a la insulina y/o la laminitis.
El tratamiento de combinación con compuesto A y compuesto B puede estudiarse en caballos con trastornos metabólicos según la presente invención. Especialmente en estudios en caballos con disfunción de la parte intermedia de la pituitaria (DPIP) equina y enfermedades asociadas, tales como laminitis, que se realizan durante periodos de tiempo diferentes (p. ej., 2 semanas a 12 meses, o 2 a 3 años), p. ej., el éxito de la mejora de la resistencia a la insulina puede comprobarse utilizando la medición de la glucosa en sangre basal, el nivel en sangre de fructosamina y de insulina, y su relación correspondiente (índices sustitutivos) en el caballo individual. Además, pueden analizarse los valores de glucosa e insulina después de una comida o después de un ensayo de carga (prueba de tolerancia a la glucosa o prueba de tolerancia a la insulina) después o durante un periodo de tratamiento. Los valores pueden compararse con los valores antes del inicio del estudio y/o con los de un grupo de placebo y/o las monoterapias respectivas con compuesto A o compuesto B. Además, puede evaluarse la incidencia de laminitis y/o de reducción de la cojera y/o del tiempo hasta la recuperación de un episodio de laminitis, con respecto a los valores iniciales de cojera y el curso temporal de la cojera a lo largo de todo el periodo de observación.
Además, la comparación con el grupo de placebo o un grupo en el que se ha administrado un tratamiento diferente puede demostrar la eficacia de una composición farmacéutica según la invención.
Ejemplo 3. Efecto de una combinación de un inhibidor de SGLT2 (compuesto A) y un agonista de receptor de dopamina (compuesto B) sobre el nivel sanguíneo de ACTH en caballos.
El efecto agudo de un tratamiento de combinación con compuesto A y compuesto B sobre el nivel sanguíneo de ACTH puede estudiarse, p. ej., mediante la medición de muestras de sangre basales en caballos sometidos a ayuno durante la noche. Alternativamente, pueden utilizarse pruebas de estimulación, tales como las descritas anteriormente.
Los valores pueden compararse con los valores antes del inicio del estudio y/o con los de un grupo de placebo, y/o con monoterapias respectivas con el compuesto A o el compuesto B.
Especialmente en estudios en caballos con disfunción de la parte intermedia de la pituitaria (DPIP) equina que muestran una concentración sanguínea elevada de ACTH que se realizan durante diferentes periodos de tiempo (p. ej., 2 semanas a 12 meses, o 2 a 3 años), p. ej., el éxito de la mejora de la resistencia a la insulina puede evaluarse tal como se ha descrito anteriormente. Además, los efectos del tratamiento de combinación con compuesto A y compuesto B sobre el nivel sanguíneo de ACTH en caballos puede estudiarse, p. ej., mediante la medición de muestras de sangre basales en caballos sometidos a ayuno durante la noche. Alternativamente, pueden utilizarse pruebas de estimulación, tales como las descritas anteriormente.
Los valores pueden compararse con los valores antes del inicio del estudio y/o con los de un grupo de placebo, y/o con monoterapias respectivas con el compuesto A o el compuesto B.
REFERENCIAS
(1) EP 0003667
(2) EP 0026671
(3) EP 0213850
(4) EP 1213296
(5) EP 1354888
(6) EP 1344780
(7) EP 1489089
(8) Frank N et al., "Diagnosis and Treatment of Pituitary Pars Intermedia Dysfunction (PPID)", The PPID Working Group, September 2011
(9) Gehlen, 2014 Journal of Equine Veterinary Science 34(4): 508-513
(10) Katz & Bailey, 2012 Equine Veterinary Journal 44:752-761
(11) McGowan, 2004 Equine vet. J. 36 (3) 295-298
(12) McGowan, 2005 The Veterinarian, Clinical Review 26/1/05
(13) Tinwoirth et al., 2012 The Veterinary Journal 191:79-84
(14) Treiber et al., 2006 The Journal of Nutrition 136 (7 Suppl):2094S-2098S
(15) US 3,732,231
(16) US 3,901,894
(17) US 3,920,664
(18) US 3,959,288
(19) US 4,166,182
(20) US 4,246,265
(21) US 4,782,152
(22) Venugopal et al., 2011 Equine Veterinary Journal 43:744-749
(23) WO 96/40139
(24) WO 01/27128
(25) WO 02/11727
(26) WO 03/099836
(27) WO 2004/007517
(28) WO 2004/080990
(29) WO 2005/012326
(30) WO 2005/092877
(31) WO 2006/034489
(32) WO 2006/064033
(33) WO 2006/117359
(34) WO 2006/117360
(35) WO 2006/120208
(36) WO 2007/025943
(37) WO 2007/028814
(38) WO 2007/031548
(39) WO 2007/093610
(40) WO 2007/114475
(41) WO 2007/128749
(42) WO 2007/129053
(43) WO 2007/140191
(44) WO 2008/002824
(45) WO 2008/013280
(46) WO 2008/042688
(47) WO 2008/049923
(48) WO 2008/055870
(49) WO 2008/055940
(50) WO 2008/069327
(51) WO 2008/116179
(52) WO 2009/014970
(53) WO 2009/022020
(54) WO 2009/022008
(55) WO 2009/035969
(56) WO 2010/023594
(57) WO 2011/039108
(58) WO 2011/039107
(59) WO 2014/016381
Claims (9)
- REIVINDICACIONES i.Uno o más inhibidores de SGLT2 o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con uno o más agonistas de receptor de dopamina o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la utilización en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno metabólico de un animal equino, en donde el trastorno metabólico es uno o más trastornos seleccionados de entre síndrome metabólico equino (SME), disfunción del a parte intermedia de la pituitaria (DPIP) equina, y laminitis, en donde el inhibidor o inhibidores de SGLT2 es 1-ciano-2-(4-ciclopropilbencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno, representado mediante la fórmula (2):o una forma y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde preferentemente la forma farmacéuticamente aceptable es un complejo cristalino entre el inhibidor de SGLT2 y uno o más aminoácidos, preferentemente en donde el aminoácido o aminoácidos es prolina, más preferentemente L-prolina, y en donde el agonista o agonistas de receptor de dopamina es: (8p)-8-[(metiltio)metil]-6-propilergolina (pergolida), representada mediante la fórmula (20):
- 2. El inhibidor o inhibidores de SGLT2 o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con el agonista o agonistas de receptor de dopamina o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la utilización según la reivindicación 1, en donde la combinación se caracteriza por la administración simultánea, la administración secuencial (en cualquier orden) y/o la administración cronológicamente escalonada.
- 3. El inhibidor o inhibidores de SGLT2 o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con el agonista o agonistas de receptor de dopamina o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el animal equino es un caballo o un poni.
- 4. El inhibidor o inhibidores de SGLT2 o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con el agonista o agonistas de receptor de dopamina o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la administración oral y/o parenteral, preferentemente para la administración oral.
- 5. El inhibidor o inhibidores de SGLT2 o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con el agonista o agonistas de receptor de dopamina o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el inhibidor o inhibidores de SGLT2 o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos deben administrarse a una dosis de entre 0,01 y 5 mg/kg de peso corporal al día, preferentemente entre 0,02 y 0,5 mg/kg de peso corporal al día, más preferentemente entre 0,03 y 0,4 mg/kg de peso corporal al día.
- 6. El inhibidor o inhibidores de SGLT2 o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con el agonista o agonistas de receptor de dopamina o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el inhibidor o inhibidores de SGLT2 o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos deben administrarse solo una vez al día.
- 7. El inhibidor o inhibidores de SGLT2 o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con el agonista o agonistas de receptor de dopamina o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el agonista o agonistas de receptor de receptor o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos deben administrarse a una dosis de entre 0,01 y 100 pg/kg de peso corporal al día, preferentemente de entre 0,1 y 100 pg/kg de peso corporal al día, más preferentemente de entre 0,1 y 10 pg/kg de peso corporal al día.
- 8. El inhibidor o inhibidores de SGLT2 o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con el agonista o agonistas de receptor de dopamina o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el agonista o agonistas de receptor de dopamina o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos deben administrarse solo una vez al día.
- 9. Composición farmacéutica que comprende uno o más inhibidores de SGLT2 o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y uno o más agonistas de receptor de dopamina o formas y/o sales farmacéuticamente aceptables según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
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Family Cites Families (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH507248A (de) | 1967-03-16 | 1971-05-15 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur Herstellung von D-6-Methylergolin(I)ylessigsäure |
| US3920664A (en) | 1972-07-21 | 1975-11-18 | Lilly Co Eli | D-2-halo-6-alkyl-8-substituted ergolines and related compounds |
| US3901894A (en) | 1974-06-06 | 1975-08-26 | Lilly Co Eli | 8-thiomethylergolines |
| US3959288A (en) | 1974-12-13 | 1976-05-25 | Eli Lilly And Company | 8-Oxymethylergolines and process therefor |
| US4166182A (en) | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| US4246265A (en) | 1979-10-01 | 1981-01-20 | Eli Lilly And Company | 6-n-Propyl-8α-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| US4782152A (en) | 1985-08-16 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | Decyanation of pergolide intermediate |
| US6572879B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-06-03 | Alza Corporation | Formulations for transdermal delivery of pergolide |
| KR100591585B1 (ko) | 1999-08-31 | 2006-06-20 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 글루코피라노실옥시피라졸 유도체, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 제조 중간체 |
| PH12000002657B1 (en) | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
| US6515117B2 (en) | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| HUP0303355A3 (en) | 2000-08-08 | 2005-06-28 | Teva Pharma | Stable pergolide mesylate and process for making same |
| CA2429833A1 (en) | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
| RU2317302C2 (ru) | 2000-12-28 | 2008-02-20 | Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные глюкопиранозилоксипиразола и их применение в лекарственных средствах |
| HUP0600232A2 (en) | 2001-04-11 | 2006-08-28 | Bristol Myers Squibb Co | Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
| WO2003080635A1 (fr) | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Cristaux de derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene |
| DE10231370B4 (de) | 2002-07-11 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| WO2004063209A2 (en) | 2003-01-03 | 2004-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors |
| AU2004220222B2 (en) | 2003-03-14 | 2009-10-01 | Astellas Pharma Inc. | C-glycoside derivatives and salts thereof |
| DE10312809A1 (de) | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pramipexol zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme bei Kindern |
| JP4130466B2 (ja) | 2003-08-01 | 2008-08-06 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規化合物 |
| US7375090B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
| US7371732B2 (en) | 2003-12-22 | 2008-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| CN103435581B (zh) | 2004-03-16 | 2015-08-19 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法 |
| US7393836B2 (en) | 2004-07-06 | 2008-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| JP2008508213A (ja) | 2004-07-27 | 2008-03-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｄ−グルコピラノシル−フェニル置換環状体、そのような化合物を含有する医薬品、それらの使用及びその製造方法 |
| AR051446A1 (es) | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
| DE102004048388A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JP2008524162A (ja) | 2004-12-16 | 2008-07-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、該化合物を含む薬物、その使用及びその製造方法 |
| EP1856082B1 (en) | 2005-02-23 | 2009-10-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors |
| UA91546C2 (uk) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
| US7723309B2 (en) | 2005-05-03 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
| US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| TW200733966A (en) | 2005-07-27 | 2007-09-16 | Boehringer Ingelheim Int | Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalkylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| CA2620566A1 (en) | 2005-08-30 | 2007-03-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| WO2007028814A1 (en) | 2005-09-08 | 2007-03-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CRYSTALLINE FORMS OF 1-CHLORO-4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-2-(4-ETHYNYL-BENZYL)-BENZENE, METHODS FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS |
| AR056195A1 (es) | 2005-09-15 | 2007-09-26 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos |
| WO2007077457A2 (en) | 2006-01-06 | 2007-07-12 | The Royal Veterinary College | Treatment of equine laminitis with 5-ht1b/ 1d antagonists |
| UY30082A1 (es) | 2006-01-11 | 2007-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos |
| EP1989191B1 (en) * | 2006-02-15 | 2011-07-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| AU2007222069A1 (en) | 2006-02-21 | 2007-09-13 | Ampla Pharmaceuticals Inc. | CB1 antagonists and inverse agonists |
| TWI370818B (en) | 2006-04-05 | 2012-08-21 | Astellas Pharma Inc | Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline |
| GB0608647D0 (en) * | 2006-05-02 | 2006-06-14 | Haritou Susan J A | Methods of diagnosis and treatment |
| PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
| US7803778B2 (en) | 2006-05-23 | 2010-09-28 | Theracos, Inc. | Glucose transport inhibitors and methods of use |
| US7919598B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
| TW200815045A (en) * | 2006-06-29 | 2008-04-01 | Jazz Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical compositions of ropinirole and methods of use thereof |
| TWI403516B (zh) | 2006-07-27 | 2013-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes |
| TW200817424A (en) * | 2006-08-04 | 2008-04-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Benzylphenyl glucopyranoside derivatives |
| JP5384343B2 (ja) | 2006-08-15 | 2014-01-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル−置換シクロプロピルベンゼン誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物、ｓｇｌｔ阻害剤としてのそれらの使用及びそれらの製造方法 |
| JP5372759B2 (ja) | 2006-09-21 | 2013-12-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル−置換ジフルオロベンジル−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と調製方法 |
| TWI499414B (zh) | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 |
| JP2010507629A (ja) | 2006-10-27 | 2010-03-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用 |
| CL2007003187A1 (es) | 2006-11-06 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos derivados de bencil-benzonitrilo sustituido con glucopiranosilo y sus sales; procedimiento de preparacion; compuestos intermediarios; proceso para preparar los compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de |
| MX2009004104A (es) | 2006-11-09 | 2009-06-16 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia combinada con inhibidores de sglt-2 y sus composiciones farmaceuticas. |
| UY30730A1 (es) | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
| US7879807B2 (en) | 2007-02-21 | 2011-02-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture |
| AR065809A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2 |
| JP5653213B2 (ja) | 2007-07-26 | 2015-01-14 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害剤の調製に有用な方法及び化合物 |
| FR2920045B1 (fr) | 2007-08-16 | 2010-03-12 | Valeo Systemes Thermiques | Evaporateur a nappes multiples, en particulier pour un circuit de climatisation de vehicule automobile |
| PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
| UY31291A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-03-31 | Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido | |
| CN101801371B (zh) | 2007-09-10 | 2012-11-28 | 詹森药业有限公司 | 可用作sglt抑制剂的化合物的制备方法 |
| WO2009124755A1 (en) | 2008-04-08 | 2009-10-15 | European Molecular Biology Laboratory (Embl) | Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds |
| EP2291189B1 (en) | 2008-05-22 | 2014-10-01 | AstraZeneca AB | Method for treating hyperuricemia employing an sglt2 inhibitor and composition containing same |
| CN102177147A (zh) | 2008-08-22 | 2011-09-07 | 泰拉科斯有限公司 | 制备sglt2抑制剂的方法 |
| SI2334687T1 (sl) | 2008-08-28 | 2012-03-30 | Pfizer | Dioksa biciklo oktan triol derivati |
| WO2010048358A2 (en) * | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Auspex Pharmaceutical, Inc. | Ethoxyphenylmethyl inhibitors of sglt2 |
| US20100167989A1 (en) | 2008-10-23 | 2010-07-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Isopropoxyphenylmethyl inhibitors of sglt2 |
| PT2395983T (pt) | 2009-02-13 | 2020-07-03 | Boehringer Ingelheim Int | Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dp-iv e opcionalmente um agente antidiabético adicional e suas utilizações |
| EA021796B1 (ru) | 2009-02-13 | 2015-09-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы улучшения гликемического контроля и снижения жира в организме, или профилактики увеличения жира в организме, или ускорения снижения жира в организме путем применения ингибитора sglt-2 |
| CA2775961C (en) | 2009-09-30 | 2017-11-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
| DK2486029T3 (en) | 2009-09-30 | 2015-08-24 | Boehringer Ingelheim Int | Methods of making of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives. |
| BRPI0904365A2 (pt) | 2009-11-05 | 2011-11-16 | Ouro Fino Participacoes E Empreendimentos S A | associações farmacêuticas, composições farmacêuticas, medicamento e método para o tratamento de animais |
| EP2368552A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal |
| WO2011153712A1 (en) * | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US20120283169A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US8614195B2 (en) | 2011-04-14 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| EP2755651A1 (en) * | 2011-09-13 | 2014-07-23 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
| US9145434B2 (en) | 2012-07-26 | 2015-09-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
| EP2727587A1 (en) | 2012-10-30 | 2014-05-07 | Pharnext | Compositions, methods and uses for the treatment of diabetes and related conditions by controlling blood glucose level |
| HUE064190T2 (hu) | 2013-04-04 | 2024-03-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Lófélék anyagcserezavarainak kezelése |
| EA034837B1 (ru) | 2013-12-17 | 2020-03-26 | Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | Лечение метаболических расстройств у представителей кошачьих |
| PL3485890T3 (pl) | 2014-01-23 | 2023-08-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Inhibitory SGLT2 do leczenia zaburzeń metabolicznych u zwierząt psowatych |
| EP3721882B1 (en) | 2014-04-01 | 2024-08-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Treatment of pituitary pars intermedia dysfunction in equine animals |
| ES2991763T3 (es) | 2014-09-25 | 2024-12-04 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Tratamiento de combinación de inhibidores de SGLT2 y agonistas de dopamina para la prevención de trastornos metabólicos en animales equinos |
| NZ739429A (en) | 2015-08-27 | 2023-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
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