CN106588898A - 一种卡格列净无定型的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种卡格列净无定型的制备方法，该制备方法包括以下步骤：将卡格列净加入有机溶剂中溶解，然后蒸馏至一定质量的油状物后；向所述油状物中加入反溶剂，搅拌析出固体，降温、过滤、烘干，得卡格列净无定型。该制备方法具备溶剂倍率低、收率高、操作简单、易于回收、三废少、重现性好，得到的产品质量稳定，流动性好，适合用于制剂制备等特点，易于商业化大生产，具有很高的推广和应用价值。

Description

一种卡格列净无定型的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种卡格列净无定型的制备方法。

背景技术

卡格列净(Canagliflozin)，化学名(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，其化学结构式为：

卡格列净是美国Johnson&Johnson公司研发的一种选择性2型钠葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂，主要用于通过运动或控制饮食无效的II型糖尿患者的治疗。2013年3月经FDA批准在美国上市。本品能通过将葡萄糖分解后经肾脏排出体外的方式来降低血糖，除了良好的血糖控制，卡格列净最引人瞩目的是减肥作用及很少的低血糖事件，具有非常广阔的前景。

近年来，陆续有文献报道卡格列净存在同质多晶现象，这是一些分子和分子配合物的特性。卡格列净属于一种水难溶性化合物，对其晶型的研究具有重要的意义。

最早报道卡格列净晶型的是日本三菱制药株式会社的专利WO2008069327A1，该专利报道了一种卡格列净半水合物，其特征在于X-射线衍射图在大约4.36°、13.54°、16.00°、19.32°和20.80°±0.2°的2θ角具有特征衍射。该水合物晶型的TGA分析含水量为1.7％。该晶型通过在乙酸乙酯/二乙醚/水或者丙酮/水混合溶剂体系中固化而得。同时该专利还公开了卡格列净无定型，但未公开其制备方法。

专利CN101801371公开了另一种晶型，其特征在X-射线粉末衍射图谱中具有10.9°、15.5°、17.3°、18.8°和20.3°±0.2°的2θ角具有特征衍射。该晶型通过在乙酸乙酯/正庚烷/水混合溶剂体系中析晶而得。

专利CN103980261、CN103980262、CN103936725分别公开了卡格列净晶型A、B、C及各自的制备方法，均采用混合溶剂体系进行制备。专利CN103889429公开了一种卡格列净无定型的制备方法，通过向加热的卡格列净甲苯溶液中加入正庚烷来制备。

专利CN 104119323公开了一种卡格列净无定型的制备方法，通过将卡格列净良性溶剂的溶液中加入至不良溶剂中固化来制备，由于该方法是爆发析晶出来的，颗粒比较小，有静电，容易聚结。

另外对比实施例还公开了通过快速蒸发溶剂固化的方法来制备卡格列净无定型，但得到的产物在温度25±2℃下放置90天，该产物吸湿结块，部分转晶。

专利CN105541817A公开了一种卡格列净无定型的制备方法，通过热处理熔融固化来制备。

专利WO 2014195966公开了一种卡格列净无定型的制备方法，通过将卡格列净溶解在一种或多种有机溶剂中形成溶液，然后通过喷雾干燥或蒸馏等方法来制备。

由于卡格列净的结构式中含有1-β-D-吡喃葡萄糖基，使得卡格列净具有在溶液中难以结晶的特性，大部分晶型制备工艺均需采用加入晶种诱导的方法。同时几乎所有的晶型制备工艺均使用了混合溶剂体系，且溶剂使用量大，溶剂回收利用相当困难，对环境有着极大负面影响。

本发明人在研究卡格列净晶型的过程中，制备出一种卡格列净的无定型物，该无定型物质量稳定，流动性好，方便储存，有利于制成各种制剂。现有技术中卡格列净无定型制备采用熔融固化、混合溶剂溶析结晶、喷雾干燥或直接蒸馏等方法，这些方法工业化成本高，设备要求高，难以控制。因此，有必要开发一种工艺简单，具有成本优势，且易于商业化大生产的卡格列净无定型制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种卡格列净无定型的制备方法，该无定型物制备工艺简便、溶剂易于回收，收率高，设备要求简单，适合工业化生产。

本发明通过以下技术方案实现：一种卡格列净无定型的制备方法，步骤如下：

将卡格列净加入有机溶剂中溶解，然后蒸馏至一定质量的油状物后；向所述油状物中加入反溶剂，搅拌析出固体，降温、过滤、烘干，得卡格列净无定型。

本发明提供的制备方法所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或异丙醚，优选为乙酸乙酯、乙醇或甲基叔丁基醚。

本发明提供的制备方法中所述的卡格列净与有机溶剂的质量体积比为1g：(0.5～20)ml，优选为1g：(1～5)ml；

本发明提供的制备方法中所述的溶解温度为-10～120℃，优选30～80℃；

本发明提供的制备方法中将卡格列净溶于有机溶剂后，蒸馏至一定质量的油状物，最后所得油状物的质量为卡格列净质量的1.0-1.3倍，优选为1.05-1.1倍。如果油状物中良性溶剂残留过高将导致产品固化时间延长、直至不固化；良性溶剂过低，工业化生产实现比较困难、且良性溶剂过低易导致产品粘壁、损失收率。

本发明提供的制备方法中所述的反溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷，优选为环己烷或正庚烷。

本发明提供的制备方法中所述的卡格列净与反溶剂的质量体积比为1g：(1～20)ml，优选为1g：(3～6)ml；

本发明提供的制备方法中所述加入反溶剂或搅拌的温度为0～50℃，优选10～30℃；

本发明提供的制备方法中所述的降温温度为-20～20℃，优选为-10～10℃；

本发明提供的制备方法中所述的烘干时温度为10～40℃，优选为20～30℃。

本发明提供的一种卡格列净无定型的制备方法优选的技术方案为：

将卡格列净加入有机溶剂中，加热至30～80℃溶解；溶解完毕，控温30～80℃将卡格列净溶液蒸馏至油状，控制油状物为卡格列净质量的1.05-1.1倍，向所述油状物中加入反溶剂，10～30℃搅拌析出固体，降温至-10～10℃，过滤，在20～30℃烘干，得卡格列净无定型。

根据本发明的制备方法得到的卡格列净无定型，其X-射线粉末衍射具有如图1所示的特征；其DSC如图2所示，在40～50℃之间有一吸热峰，在47℃达到峰值(吸热峰)。

与现有技术相比，本发明提供一种制备卡格列净无定型的制备方法有益的技术效果是：

1、本发明制备方法产品损失小，收率高，可以高达95％；

2、本发明提供的方法，没有将溶剂混合使用，溶剂易回收，三废少，环境危害小；

3、本发明提供的方法，使用的溶剂倍率小，成本低廉；

4、本发明的制备工艺重现性好，操作简单，易于商业化大生产。

5、根据本发明的方法得到的卡格列净无定型，质量稳定，流动性好，适合用于制剂制备。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的卡格列净无定型的X-射线粉末衍射图。

图2为本发明实施例1制备的卡格列净无定型的差示扫描量热图。

图3为本发明实施例1制备的卡格列净无定型的红外光谱对比图。

图4为本发明实施例1制备的卡格列净无定型的偏光显微镜照片。

图5为根据CN104119323实施例1采用混合溶剂方法得到的卡格列净无定型的偏光显微镜照片。

具体实施方式

为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

原料和通用测试方法：

实施例中所用的卡格列净参考WO 2005012326制备得到的。

X-射线粉末衍射(XRD)仪器：荷兰帕纳科X’pert Pro型：辐射源：铜靶在室温条件下扫描：电压：45kv，电流：40mA，起始2θ：2000°，扫描范围：3.0000～50.0000°，步长：0.017°，测量时间：50.2秒/步；

差示扫描量热法分析(DSC)仪器：瑞士梅特勒-托利多DSC1型，30～300℃范围，加热速率：10℃/min，氮气流速：40ml/min。

红外分光光度法(FTIR)分析仪器：美国Nicolet is5傅里叶变红外光谱仪：溴化钾压片法，分辨率：4.0cm^-1。

偏光显微镜：奥林巴斯CX41，物镜4倍，目镜10倍。

实施例1：

向反应瓶中加入卡格列净20g和60ml乙酸乙酯，控温35～45℃搅拌至溶清，控温35～45℃减压蒸馏至余重21.0g，得油状物。向反应瓶中滴加正庚烷100ml，滴加完毕，10～20℃保温2小时。保温完毕，降温至0℃，过滤，滤饼20℃真空烘干，出料，得19.2g卡格列净无定型，为白色粉末状固体，收率为96.0％。蒸馏回收的乙酸乙酯、母液中的正庚烷经过简单除水后可以直接套用。

图1是实施例1得到的卡格列净无定型的X-射线粉末衍射图，从图1中可以看出，该衍射图谱是典型的无定型物质。

图2是实施例1得到的卡格列净无定型的DSC图谱，从图2中可以看到，在47℃有吸热峰。

图3为本发明实施例1制备的卡格列净无定型与卡格列净半水合物的红外光谱对比图，从图中可以看出两者之间特征峰的明显差异。

图4为本发明实施例1制备的卡格列净无定型的偏光显微镜照片，从图中可以看出产品的形态呈不规则状。

实施例2：

向反应瓶中加入卡格列净20g和20ml乙酸乙酯，控温60～70℃搅拌至溶清，控温75～85℃减压蒸馏至余重21.2g，得油状物。向反应瓶中滴加环己烷80ml，滴加完毕，20～30℃保温2小时。保温完毕，降温至5℃，过滤，滤饼30℃真空烘干，出料，得19.1g卡格列净无定型，为白色粉末状固体，收率为95.5％。

实施例3：

向反应瓶中加入卡格列净20g和20ml乙醇，控温65～70℃搅拌至溶清，控温45～55℃减压蒸馏至余重22.0g，得油状物。向反应瓶中滴加环己烷60ml，滴加完毕，15～25℃保温2小时。保温完毕，降温至10℃，过滤，滤饼30℃烘干，出料，得19.4g卡格列净无定型，为白色粉末状固体，收率为97.0％。

实施例4：

向反应瓶中加入卡格列净20g和30ml甲基叔丁基醚，控温30～40℃搅拌至溶清，控温50～60℃蒸馏至余重21.7g，得油状物。向反应瓶中滴加正己烷80ml，滴加完毕，20～30℃保温3小时。保温完毕，降温至0℃，过滤，滤饼25℃真空烘干，出料，得19.2g卡格列净无定型，为白色粉末状固体，收率为96.0％。

为了说明本发明的卡格列净无定型与一般无定型制备方法所制备出无定型有所区别，本发明人选取了与通过以上较为实用的快速蒸发溶剂固化、混合溶剂方法所制得的无定型进行了比较，比较结果如下：

上述试验结果表明，本发明的卡格列净无定型的稳定性明显优于快速挥发溶剂固化所制得的无定型，所得产品的形态与混合溶剂方法相比也具有一定优势。

本发明提出的一种卡格列净无定型的制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的卡格列净无定型制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (10)

1.一种卡格列净无定型的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：

将卡格列净加入有机溶剂中溶解，然后蒸馏至一定质量的油状物后；向所述油状物中加入反溶剂，搅拌析出固体，降温、过滤、烘干，得卡格列净无定型。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的卡格列净无定型的X-射线粉末衍射图如附图1所示，其DSC扫描在40～50℃之间有一吸热峰。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或异丙醚，优选为乙酸乙酯、乙醇或甲基叔丁基醚。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的卡格列净与有机溶剂的质量体积比为1g：(0.5～20)ml，优选为1g：(1～5)ml。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的溶解温度为-10～120℃，优选30～80℃。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述一定质量的油状物为卡格列净质量的1.0-1.3倍，优选为1.05-1.1倍。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷，优选为环己烷或正庚烷。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的卡格列净与反溶剂的质量体积比为1g：(1～20)ml，优选为1g：(3～6)ml。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述加入反溶剂或搅拌的温度为0～50℃，优选10～30℃；所述的降温至-20～20℃，优选为-10～10℃；所述的烘干时温度为10～40℃，优选为20～30℃。

10.一种卡格列净无定型的制备方法，其中所述卡格列净无定型的X-射线粉末衍射图如附图1所示，其DSC扫描在40～50℃之间有一吸热峰，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：

将卡格列净加入有机溶剂中，加热至30～80℃溶解；溶解完毕，控温30～80℃将卡格列净溶液蒸馏至油状，控制油状物为卡格列净质量的1.05-1.1倍，向所述油状物中加入反溶剂，10～30℃搅拌析出固体，降温至-10～10℃，过滤，在20～30℃烘干，得卡格列净无定型。