JP2021088600A - ポリマーを含まない微細構造物を含むマイクロアレイ、製造方法および使用方法 - Google Patents

Abstract

【課題】ポリマーを含まない微細構造物を含むマイクロアレイ、製造方法および使用方法の提供。【解決手段】略平面基部と、複数の微小突起とを備える、微小突起アレイであって、治療用高分子と、安定化賦形剤とを含む、アレイ。本明細書に説明されるのは、近位および遠位層を有する、微細構造物であって、治療用分子を含有する、遠位層は、皮膚を穿通するために必要な機械的力を付与するために、構造物形成ポリマーの存在に依拠しない。アレイを形成する方法およびアレイを使用する方法も、想定される。【選択図】なし

Description

関連出願の引用
本願は、米国仮特許出願第６１／７９２，７１５号（２０１３年３月１５日出願）の利
益を主張し、上記出願は、参照によりその全体が本明細書に引用される。

技術分野
本開示は、概して、微細構造物のアレイを使用して治療ポリペプチドを経皮的に投与す
るための方法、およびその関連特徴に関する。

背景
微小針のアレイが、例えば、存続期間が満了した米国特許第３，９６４，４８２号にお
いて、１９７０年代、皮膚を通して薬物を送達する方法として提案された。微小針または
微細構造物のアレイは、通常の経皮的投与が不適正である状況において、ヒト皮膚および
他の生物学的膜を通して、またはその中に、薬物の通過を促進することができる。微細構
造物のアレイはまた、間質液等の生物学的膜の近傍に見出される流体をサンプリングし、
次いで、流体は、バイオマーカーの存在に関して試験されるためにも使用されることがで
きる。

シリコンまたは金属内に微小針アレイを加工する多くの初期研究にもかかわらず、ポリ
マーアレイに有意な利点がある。米国特許第６，４５１，２４０号は、ポリマー微小針ア
レイを製造するいくつかの方法を開示している。主に、生体分解性ポリマーから作製され
るアレイもまた、いくつかの利点を有する。米国特許第６，９４５，９５２号ならびに米
国公開特許出願第２００２／００８２５４３号および第２００５／０１９７３０８号は、
生体分解性ポリマーから作製される微小針アレイのいくつかの議論を有する。ポリグリコ
ール酸から作製される微小針アレイの加工の詳細な説明は、Ｊｕｎｇ−Ｈｗａｎ Ｐａｒ
ｋ ｅｔ ａｌ．，「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｍｉｃｒｏｎｅｅ
ｄｌｅｓ： Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ， ｍｅｃｈａｎｉｃｓ， ａｎｄ ｔｒａｎｓｄ
ｅｒｍａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｊ． ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅ
ｌｅａｓｅ， １０４：５１−６６（２００５）に見出される。

現在開発中のポリマー微小針および微小アレイのますます一般的になりつつある使用の
１つは、生体分子の皮下送達のための生体分解性または可溶性微小針または微細構造物の
使用を伴う。将来性を示す治療用生体分子として、タンパク質、ペプチド、核酸が挙げら
れる。タンパク質系薬物は、癌および関節リウマチ等の自己免疫疾患等のいくつかの症状
の治療において、ますます一般的かつ効果的となっている。タンパク質は、通常、タンパ
ク質の治療上の有効性を維持するために保存されなければならない、二次および三次構造
を有する、大型かつ非常に複雑な分子である。この複雑な性質および付随する安定性の問
題は、タンパク質を送達のために困難な薬物候補にする。現在、タンパク質は、主に、非
経口経路によって投与されている。しかしながら、この投与経路は、通常、そのような分
子の短半減期に起因して、反復投与を要求する。ポリペプチド送達の経口、経肺、および
経鼻経路もまた、開発中であるが、これらの経路は、胃腸分解、低生物学的利用能、およ
び局所炎症等の限界を有する。

上皮角質層障壁を横断し、皮膚のより深い層に浸透することができる、経皮送達システ
ムの使用は、タンパク質を含む、治療用の生物学的分子の投与の実行可能選択肢である。
皮膚は、粘膜経路と比較して、比較的に低タンパク質分解活性を有することが報告されて
いる。それによって、タンパク質の分解の量を低減させる。
故に、微細構造物を介して、大型の生体分子を送達し、微細構造物アレイ送達の利点を
利用する、効果的手段を開発することが有益となるであろう。
関連技術分野の前述の例およびそれと関連する制限は、例証であり、排他的であること
を意図するものではない。関連技術分野の他の制限も、明細書の熟読および図面の吟味に
応じて、当業者に明白となるであろう。

米国特許第３，９６４，４８２号明細書 米国特許第６，４５１，２４０号明細書 米国特許第６，９４５，９５２号明細書 米国特許出願公開第２００２／００８２５４３号明細書 米国特許出願公開第２００５／０１９７３０８号明細書

Ｊｕｎｇ−Ｈｗａｎ Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ： Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ， ｍｅｃｈａｎｉｃｓ， ａｎｄ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｊ． ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， １０４：５１−６６（２００５）

簡単な概要
以下に説明および図示される、以下の側面およびその実施形態は、例示および例証であ
り、範囲を限定することを意味するものではない。

第１の側面では、略平面基部と、薬物を含む、複数の微細構造物とを備える、微細構造
物のアレイが、提供され、複数の微細構造物はそれぞれ、経皮的投与を被験体に提供する
ために十分な機械的強度を有する。微細構造物は、第１の表面およびそれに対向する第２
の表面を有する、裏材と、複数の微細構造物を備える微細構造物のアレイとを備え、複数
の微細構造物は、裏材の第１の表面から外向きに延在する。複数の微細構造物はそれぞれ
、生体分解性遠位層と、遠位層と裏材の第１の表面との間に置かれる、少なくとも１つの
近位層とを備える。遠位層は、少なくとも１つの薬物および安定化賦形剤を含む。

一実施形態では、複数の微細構造物はそれぞれ、構造ポリマーを含まない。

一実施形態では、薬物は、治療用高分子であって、少なくとも１つの治療用高分子は、
遠位層の約３０％〜９０％である量で、遠位層に存在する。

一実施形態では、少なくとも１つの治療用高分子は、少なくとも２０，０００ダルトン
（Ｄａ）の分子量を有する。

一実施形態では、高分子は、ポリペプチドである。別の実施形態では、高分子は、ホル
モンである。なおも別の実施形態では、高分子は、抗体またはその断片である。さらに別
の実施形態では、高分子は、モノクローナル抗体である。

一実施形態では、高分子は、グリコシル化される。

一実施形態では、高分子は、約２０，０００Ｄａ〜１００，０００Ｄａ、２０，０００
Ｄａ〜７５，０００Ｄａ、４０，０００Ｄａ〜７５，０００Ｄａ、４０，０００Ｄａ〜１
００，０００Ｄａ、１００，０００Ｄａ〜１，０００，０００Ｄａ、１００，０００Ｄａ
〜８００，０００Ｄａ、１００，０００Ｄａ〜５００，０００Ｄａ、１００，０００Ｄａ
〜３００，０００Ｄａ、７５，０００Ｄａ〜５００，０００Ｄａ、３００，０００Ｄａ〜
１，０００，０００Ｄａ、５００，０００Ｄａ〜１，０００，０００Ｄａ、または３００
，０００Ｄａ〜７００，０００Ｄａの分子量を有する。一実施形態では、分子量は、グリ
コシル化の存在または不在下にある。

一実施形態では、高分子は、遠位層の約２０％〜９５％、３０％〜９５％、４０％〜９
５％、５０％〜９５％、５０％〜９０％、５０％〜８０％、５０％〜７５％、６０％〜９
５％、６０％〜９０％、６０％〜８０％、６０％〜７０％、７５％〜９５％、または７０
％〜９０％の濃度または量で、遠位層に存在する。一実施形態では、％は、重量％である
。

一実施形態では、安定化賦形剤は、糖類である。別の実施形態では、糖類は、スクロー
スまたはトレハロースである。なおも別の実施形態では、糖類は、約１％〜２０％、５％
〜１０％、５％〜１５％、１０％〜１５％、または１０％〜２０％の濃度で、複数の微細
構造物のそれぞれに存在する。一実施形態では、％は、重量％である。

一実施形態では、複数の微細構造物はそれぞれ、界面活性剤を含む。別の実施形態では
、界面活性剤は、ソルビトールである。さらに別の実施形態では、界面活性剤は、Ｐｏｌ
ｙｓｏｒｂａｔｅ ８０およびＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ２０である。なおも別の実施形
態では、界面活性剤は、遠位層の約０．００１％〜０．１％、０．００１％〜０．０１％
、０．００５％〜０．１％、０．００５％〜０．０１％、０．０１％〜０．１％、０．０
１％〜０．５％、０．０１％〜０．１％、０．０１％〜０．０５％、または０．０２％〜
０．０７％、０．１％〜１．０％、０．０１％〜１．０％、０．００１％〜１．０％、０
．１％〜５．０％、１．０％〜５．０％の濃度で、複数の微細構造物のそれぞれに存在す
る。一実施形態では、％は、重量％である。

一実施形態では、複数の微細構造物はそれぞれ、抗酸化剤を含む。別の実施形態では、
抗酸化剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはアスコルビン酸である。なおも
別の実施形態では、抗酸化剤は、遠位層の約０．００１％〜０．１％、０．００１％〜０
．０１％、０．００５％〜０．１％、０．００５％〜０．０１％、０．０１％〜０．１％
、０．０１％〜０．５％、０．０１％〜０．１％、０．０１％〜０．０５％、または０．
０２％〜０．０７％、０．１％〜１．０％、０．０１％〜１．０％、０．００１％〜１．
０％、０．１％〜５．０％、１．０％〜５．０％の濃度で、複数の微細構造物のそれぞれ
に存在する。一実施形態では、％は、重量％である。

第２の側面では、（ａ）ポリペプチド溶液と安定化賦形剤を混合し、ポリペプチド成形
溶液（ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ｍｏｌｄｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を形成するステッ
プと、（ｂ）ポリペプチド成形溶液を微細構造のキャビティの配列（ａｎ ａｒｒａｙ
ｏｆ ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｃａｖｉｔｉｅｓ）を有する成形型に分注するス
テップと、（ｃ）成形型内の微細構造のキャビティを充填するステップと、（ｆ）成形型
表面の過剰溶液または懸濁液ポリマーマトリクスを除去するステップと、（ｇ）約５℃〜
５０℃の温度において、約５０ｐｓｉの分圧を有するチャンバ内で溶液を乾燥させるステ
ップと、（ｈ）約５℃〜５０℃において溶液を乾燥させ、微細構造物のアレイを形成する
ステップと、（ｉ）約５℃〜５０℃において、真空下で微細構造物を乾燥させるステップ
とを含む、微細構造物のアレイを作製するための方法が、提供される。

一実施形態では、溶液を乾燥させ、微細構造物のアレイを形成するステップは、約１０
℃〜５０℃、１０℃〜４０℃、１０℃〜３０℃、１５℃〜５０℃、１５℃〜４０℃、１５
℃〜３０℃、２５℃〜５０℃、２５℃〜３５℃、または３２℃において行われる。

一実施形態では、微細構造物を真空下で乾燥させるステップは、約１０℃〜５０℃、１
０℃〜４０℃、１０℃〜３０℃、１５℃〜５０℃、１５℃〜４０℃、１５℃〜３０℃、２
５℃〜５０℃、２５℃〜３５℃、または３２℃において行われる。

一実施形態では、基部または裏材層を乾燥させるステップは、約５℃〜５０℃、１０℃
〜５０℃、１０℃〜４０℃、１０℃〜３０℃、１５℃〜５０℃、１５℃〜４０℃、１５℃
〜３０℃、２５℃〜５０℃、２５℃〜３５℃、３０℃〜４０℃、３７℃、３５℃、または
３２℃において、炉内で乾燥させるステップを含む。

一実施形態では、チャンバは、乾燥のために、対流、伝導、または放射を使用する。

一実施形態では、本方法はさらに、（ｊ）基部または裏材層を成形型表面に施すステッ
プと、（ｋ）基部または裏材層を乾燥させるステップを含む。

一実施形態では、本方法はさらに、基部または裏材層を基材にはりつけるステップを含
む。

一実施形態では、ポリペプチド成形溶液は、凍結乾燥され、次いで、成形型の中への分
注に先立って、界面活性剤を含有する水中に再懸濁される。

第３の側面では、（ａ）ポリペプチド溶液と安定化賦形剤を混合し、ポリペプチド成形
溶液を形成するステップと、（ｂ）ポリペプチド成形溶液を微細構造のキャビティの配列
を有する成形型に分注するステップと、（ｃ）成形型内の微細構造のキャビティを充填す
るステップと、（ｆ）成形型表面の過剰溶液または懸濁液ポリマーマトリクスを除去する
ステップと、（ｇ）約５℃〜５０℃の温度において、約１０％〜９５％の相対湿度を有す
るチャンバ内で溶液を乾燥させるステップと、（ｈ）約５℃〜５０℃において溶液を乾燥
させ、微細構造物のアレイを形成するステップと、（ｉ）約５℃〜５０℃において、真空
下で微細構造物を乾燥させるステップとを含む、微細構造物のアレイを作製するための方
法が、提供される。

一実施形態では、湿度を有するチャンバ内で溶液を乾燥させるステップは、約２５％〜
９０％、５０％〜８５％、または７５％〜９０％の相対湿度を有するチャンバ内で行われ
る。

一実施形態では、溶液を乾燥させ、微細構造物のアレイを形成するステップは、約５℃
〜５０℃、１０℃〜５０℃、１０℃〜４０℃、１０℃〜３０℃、１５℃〜５０℃、１５℃
〜４０℃、１５℃〜３０℃、２５℃〜５０℃、２５℃〜３５℃、または３２℃において行
われる。

一実施形態では、微細構造物を真空下で乾燥させるステップは、約５℃〜５０℃、１０
℃〜５０℃、１０℃〜４０℃、１０℃〜３０℃、１５℃〜５０℃、１５℃〜４０℃、１５
℃〜３０℃、２５℃〜５０℃、２５℃〜３５℃、または３２℃において行われる。

一実施形態では、基部または裏材層を乾燥させるステップは、約５℃〜５０℃、１０℃
〜５０℃、１０℃〜４０℃、１０℃〜３０℃、１５℃〜５０℃、１５℃〜４０℃、１５℃
〜３０℃、２５℃〜５０℃、２５℃〜３５℃、または３２℃において、炉内で乾燥させる
ステップを含む。

一実施形態では、チャンバは、乾燥のために、対流、伝導、または放射を使用する。

一実施形態では、本方法はさらに、（ｊ）基部または裏材層を成形型表面に施すステッ
プと、（ｋ）基部または裏材層を乾燥させるステップとを含む。

一実施形態では、本方法はさらに、基部または裏材層を基材にはりつけるステップを含
む。

一実施形態では、ポリペプチド成形溶液は、凍結乾燥され、次いで、成形型の中への分
注に先立って、界面活性剤を含有する水中に再懸濁される。

第４の側面では、前述のような微細構造物のアレイを被験体の皮膚の中に挿入するステ
ップを含む、治療用高分子を哺乳類被験体に投与するための方法が、提供される。

本微細構造物、アレイ、方法、および同等物の追加の実施形態は、以下の説明、図面、
実施例、および請求項から明白となるであろう。前述および以下の説明から理解され得る
ように、本明細書に説明されるあらゆる特徴およびそのような特徴の２つまたはそれを上
回るあらゆる組み合わせが、そのような組み合わせにおいて含まれる特徴が互に矛盾しな
いことを前提として、本開示の範囲内に含まれる。加えて、任意の特徴または特徴の組み
合わせは、本発明の任意の実施形態から具体的に除外され得る。本発明の追加の側面およ
び利点は、特に、付随の実施例および図面と併せて検討されるとき、以下の説明および請
求項に記載される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
微細構造器具であって、
第１の表面およびそれに対向する第２の表面を有する、裏材と、
該裏材の該第１の表面から外向きに延在する複数の微細構造物を備える、微細構造物の
アレイと、
を備え、該複数の微細構造物はそれぞれ、生体分解性遠位層および該遠位層と該裏材の該
第１の表面との間に置かれる少なくとも１つの近位層を備え、
該遠位層は、少なくとも１つの治療用高分子および安定化賦形剤を備え、該少なくとも
１つの治療用高分子は、濃度約３０％〜９０％で、該遠位層に存在する、微細構造器具。
（項目２）
前記遠位層は、構造物形成ポリマーを含まない、項目１に記載の微細構造器具。
（項目３）
前記高分子は、ポリペプチドである、項目１または２に記載の微細構造器具。
（項目４）
前記高分子は、タンパク質である、項目１または２に記載の微細構造器具。
（項目５）
前記高分子は、モノクローナル抗体である、前記項目のいずれか一項に記載の微細構造
器具。
（項目６）
前記高分子は、グリコシル化される、前記項目のいずれか一項に記載の微細構造器具。
（項目７）
前記高分子は、約０．０５μｇ〜５μｇの量で、前記複数の微細構造物のそれぞれに存
在する、前記項目のいずれか一項に記載の微細構造器具。
（項目８）
前記安定化賦形剤は、糖類である、前記項目のいずれか一項に記載の微細構造器具。
（項目９）
前記遠位層はさらに、界面活性剤を含む、前記項目のいずれか一項に記載の微細構造器
具。
（項目１０）
前記界面活性剤は、約０．０１％〜１．０％の濃度で存在する、項目９に記載の微細構
造器具。
（項目１１）
前記遠位層はさらに、抗酸化剤を含む、前記項目のいずれか一項に記載の微細構造器具
。
（項目１２）
微細構造器具であって、
第１の表面およびそれに対向する第２の表面を有する、裏材と、
該裏材の該第１の表面から外向きに延在する複数の微細構造物を備える、微細構造物の
アレイと、
を備え、該複数の微細構造物はそれぞれ、生体分解性遠位層および該遠位層と該裏材の該
第１の表面との間に置かれる少なくとも１つの近位層を備え、
該遠位層は、少なくとも１つの治療用高分子および安定化賦形剤を含み、該遠位層は、
構造物形成ポリマーを含まない、微細構造器具。
（項目１３）
前記少なくとも１つの治療用高分子は、約３０％〜９０％の濃度で、前記遠位層に存在
する、項目１２に記載の微細構造器具。
（項目１４）
前記高分子は、ポリペプチドである、項目１２または１３に記載の微細構造器具。
（項目１５）
前記高分子は、タンパク質である、項目１２または１３に記載の微細構造器具。
（項目１６）
前記高分子は、モノクローナル抗体である、項目１２〜１５のいずれか一項に記載の微
細構造器具。
（項目１７）
前記高分子は、グリコシル化される、項目１２〜１６のいずれか一項に記載の微細構造
器具。
（項目１８）
前記高分子は、約０．０５μｇ〜５μｇの量で、前記複数の微細構造物のそれぞれに存
在する、項目１２〜１７のいずれか一項に記載の微細構造器具。
（項目１９）
前記安定化賦形剤は、糖類である、項目１２〜１８のいずれか一項に記載の微細構造器
具。
（項目２０）
前記遠位層はさらに、界面活性剤を含む、項目１２〜１９のいずれか一項に記載の微細構
造器具。
（項目２１）
前記界面活性剤は、約０．０１％〜１．０％の濃度で、前記遠位層に存在する、項目２
０に記載の微細構造器具。
（項目２２）
前記遠位層はさらに、抗酸化剤を含む、項目１２〜２１のいずれか一項に記載の微細構
造器具。
（項目２３）
微細構造物のアレイを作製するための方法であって、
（ａ）ポリペプチド溶液と安定化賦形剤を混合し、ポリペプチド成形溶液を形成するス
テップであって、該成形溶液は、構造物形成ポリマーを含まない、ステップと、
（ｂ）該ポリペプチド成形溶液を微細構造のキャビティの配列を有する成形型に分注す
るステップと、
（ｃ）該成形型内の該微細構造のキャビティを充填するステップと、
（ｆ）該成形型表面の過剰溶液または懸濁液ポリマーマトリクスを除去するステップと
、
（ｇ）約５℃〜５０℃の温度において、約３０ｐｓｉ〜６０ｐｓｉの分圧を有するチャ
ンバ内で該溶液を乾燥させるステップと、
（ｈ）約５℃〜５０℃において、該溶液または懸濁液を乾燥させ、微細構造物のアレイ
を形成するステップと、
（ｉ）約５℃〜５０℃において、真空下で該微細構造物を乾燥させるステップと、
を含む、方法。
（項目２４）
前記基部または裏材層を乾燥させるステップは、約５℃〜５０℃において、炉内で乾燥
させるステップを含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記チャンバは、乾燥のために、対流、伝導、または放射を使用する、項目２３または
２４に記載の方法。
（項目２６）
（ｊ）基部または裏材層を前記成形型表面に施すステップと、
（ｋ）該基部または裏材層を乾燥させるステップと、
をさらに含む、項目２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記基部または裏材層を基材にはりつけるステップをさらに含む、項目２６に記載の
方法。
（項目２８）
前記ポリペプチド成形溶液は、凍結乾燥され、次いで、前記成形型の中への分注に先立
って、界面活性剤を含有する水中に再懸濁される、項目２３〜２７のいずれか一項に記載
の方法。
（項目２９）
微細構造物のアレイを作製するための方法であって、
（ａ）ポリペプチド溶液と安定化賦形剤を混合し、ポリペプチド成形溶液を形成するス
テップであって、該成形溶液は、構造物形成ポリマーを含まない、ステップと、
（ｂ）該ポリペプチド成形溶液を微細構造のキャビティの配列を有する成形型に分注す
るステップと、
（ｃ）該成形型内の該微細構造のキャビティを充填するステップと、
（ｆ）該成形型表面の過剰溶液または懸濁液ポリマーマトリクスを除去するステップと
、
（ｇ）約５℃〜５０℃の温度において、約１０％〜９５％の相対湿度を有するチャンバ
内で該溶液を乾燥させるステップと、
（ｈ）約５℃〜５０℃において、該溶液または懸濁液を乾燥させ、微細構造物のアレイ
を形成するステップと、
（ｉ）約５℃〜５０℃において、真空下で該微細構造物を乾燥させるステップと、
を含む、方法。
（項目３０）
前記基部または裏材層を乾燥させるステップは、約５℃〜５０℃において、炉内で乾燥
させるステップを含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記チャンバは、乾燥のために、対流、伝導、または放射を使用する、項目２９または
３０に記載の方法。
（項目３２）
（ｊ）基部または裏材層を前記成形型表面に施すステップと、
（ｋ）該基部または裏材層を乾燥させるステップと、
をさらに含む、項目２９〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記基部または裏材層を基材にはりつけるステップをさらに含む、項目３２に記載の方
法。
（項目３４）
前記ポリペプチド成形溶液は、凍結乾燥され、次いで、前記成形型の中への分注に先立
って、界面活性剤を含有する水中に再懸濁される、項目２９〜３３のいずれか一項に記載
の方法。
（項目３５）
治療用高分子を哺乳類被験体に投与するための方法であって、項目１〜２２のいずれか
一項に記載の微細構造物のアレイを該被験体の皮膚の中に挿入するステップを含む、方法
。

図１Ａ〜１Ｃは、本明細書に説明されるアレイの微細構造物のための例示的形状の例証である。

図２Ａ〜２Ｂは、漏斗形状を含む、微細構造物のための例示的形状の例証である、図２Ａは、漏斗形状の遠位部分を伴うピラミッド状先端を有する、微細構造物を描写する。図２Ｂは、円錐形先端と、円筒形軸部と、円錐形漏斗状遠位部分とを有する、微細構造物を描写する。

種々の微細構造物の厚さおよび形状は、デバイスの理解を促進するために、図面中で誇
張されていることを理解されるであろう。図面は、必ずしも、「正確な縮尺」ではない。

詳細な説明
ここで、種々の側面が、以下に、より完全に説明される。しかしながら、そのような側
面は、多くの異なる形態で具現化され得、本明細書に記載される実施形態に対する限定と
して解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が、網羅的かつ完全
であり、その範囲を当業者に完全に伝達するために提供される。

本開示の実践は、別様に示されない限り、技術分野の範囲内において、化学、生化学、
および薬学の従来の方法を採用するであろう。そのような技法は、文献に完全に説明され
ている。例えば、Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ
Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（最新添付））、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｂｏｙ
ｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｌｌｙｎ ａｎｄ Ｂａｃｏｎ，Ｉｎｃ．
（最新添付））、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ（最新添付））、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅ
ｄ．（第２０版）、Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｊ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈ Ｈ
ａｒｄｍａｎ，Ｌ．Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，Ａ．Ｇｉｌｍａｎ（第１０版）を参照されたい
。

値の範囲が、提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値およびその記載
の範囲内の任意の他の記載または介在値が、本開示内に包含されることが意図される。例
えば、１μｍ〜８μｍの範囲が記載される場合、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μ
ｍ、および７μｍもまた、１μｍを上回るまたはそれと等しい値の範囲および８μｍ未満
またはそれと等しい値の範囲とともに明示的に開示されることが意図される。

Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈によ
って明確に別様に示されない限り、複数参照も含む。したがって、例えば、「ポリマー」
という言及は、単一ポリマーならびに２つまたはそれを上回る同一または異なるポリマー
を含み、「賦形剤」という言及は、単一賦形剤ならびに２つまたはそれを上回る同一また
は異なる賦形剤等を含む。

本発明の説明および請求項では、以下の専門用語が、以下に説明される定義に従って使
用される。

「随意」または「随意に」は、続いて説明される状況が、説明がその状況が生じる事例
と、その状況が生じない事例とを含むように、生じてもよく、またはそうでなくてもよい
ことを意味する。

「実質的に」または「本質的に」は、略全体的または完全に、例えば、ある所与の量の
９０〜９５％またはそれを上回ることを意味する。

「疎水性ポリマー」は、本明細書で使用されるように、水性媒質中で不溶性または難容
性である、ポリマーを指す。「親水性ポリマー」は、本明細書で使用されるように、水性
媒質中で可溶性または実質的に可溶性である、ポリマーを指す。

用語「微小突出部」、「微小突起」、「微細構造物」または「微小針」は、本明細書で
は同じ意味で使用され、角質層または他の生物学的膜の少なくとも一部を穿通または穿刺
するように適合された要素を指す。例えば、例証的微細構造物は、本明細書に提供される
ものに加え、米国特許第６，２１９，５７４号に説明されるような微小ブレード、米国特
許第６，６５２，４７８号に説明されるような縁付き微小針、および米国特許公開第２０
０８／０２６９６８５号および米国特許公開第２００９／０１５５３３０号に説明される
ような微小突出部を含み得る。

「経皮的」は、局所的および／または全身性療法のために、皮膚の中へのおよび／また
はそれを通した薬剤の送達を指す。本発明の同一原理は、口、胃腸管、血液脳関門の内部
を覆うもの、あるいは外科手術の間あるいは腹腔鏡検査または内視鏡検査等の手技の間、
暴露される、もしくはアクセス可能である、他の身体組織または器官もしくは生物学的膜
等の他の生物学的膜を通した投与に適用される。

「水溶性」である材料は、材料が、性質上、実質的に、水性である、皮膚または他の膜
の中に、その内部、または下方に溶解するように、水性溶媒中において可溶性または実質
的に可溶性であると定義され得る。

「生体分解性」は、酵素的、非酵素的、または両方で分解し、通常の代謝経路によって
排除され得る、生体適合性および／また毒性学的に安全な副産物を産生する、自然または
合成材料を指す。

用語「抗体」は、最も広範な意味において使用され、具体的には、所望の生物学的活性
を呈する限り、モノクローナル抗体（アゴニストおよびアンタゴニスト抗体を含む）、多
エピトープ特異性を有する抗体組成物、および抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）
２、ｓｃＦｖ、およびＦｖ）を網羅する。「抗体」は、ポリクローナル抗体、モノクロー
ナル抗体、ヒト型化抗体、ヒト抗体、霊長類化抗体、および遺伝子組み換えを介して産生
される他の抗体を含むことを意味する。

用語「モノクローナル抗体」は、本明細書で使用されるように、実質的に均一な抗体の
集団、すなわち、その集団を形成する個々の抗体が、少量存在し得る天然の変異の可能性
を除いて同一である集団から得られた抗体を指す。モノクローナル抗体は特異性が高く、
単一の抗原部位に対して向けられる。さらに、典型的には、異なる決定因子（エピトープ
）に対して向けられる異なる抗体を含む、従来の（ポリクローナル）抗体の調合物とは対
照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定因子に対して向けられる。その特
異性に加えて、モノクローナル抗体は、哺乳類細胞発現系または遺伝子導入技術によって
、他の抗体による汚染なしに合成するという点において有利である。例えば、本発明に従
って使用されるべきモノクローナル抗体は、Ｂｅｈｂｏｏｄｉ， ｅｔ ａｌ．（２００
２）“Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｃｌｏｎｅｄ ｇｏａｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕ
ｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．”Ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉ
ｐｌｅｓ ｏｆ Ｃｌｏｎｉｎｇ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ（ＵＳＡ）および
Ｍｅａｄｅ ｅｔ ａｌ．（１９９９）．“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂ
ｉｎａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｉｌｋ ｏｆ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ
ａｎｉｍａｌｓ ｉｎ Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍｓ：ｕｓｉｎ
ｇ ｎａｔｕｒｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｒｔ ｏｆ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．”Ｊ． Ｍ
． Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ａｎｄ Ｊ． Ｐ． Ｈｏｅｆｆｌｅｒ ｅｄ．， Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓによって説明されるように、ヤギにおいて発現され得る。修飾語「
モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集団から得られたという抗体の特性を示すも
のであって、抗体の産生に何らかの特定の方法を必要とするように解釈してはならない。
例えば、本発明に従って用いられるモノクローナル抗体は、Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ｅｔ ａ
ｌ， Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐ
ｐｒｏａｃｈ（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ２０００）によっ
て説明される方法によって作製されてもよい。

用語「モノクローナル抗体」はまた、重鎖および／または軽鎖の一部が特定の種から誘
導されたまたは特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一ま
たは相同であるが、鎖の残りの部分は他の種から誘導されたまたは他の抗体クラスまたは
サブクラスに属する抗体、ならびにそれらが所望の生物学的活性を示す限りにおいて、そ
れらの抗体の断片の対応する配列と同一または相同である、「キメラ」抗体（免疫グロブ
リン）を含む。例えば、α４インテグリンに結合する能力である。「モノクローナル抗体
」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９１ Ｎａｔｕｒｅ ３５
２：６２４−６２８ ａｎｄ Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．， １９９１ Ｊ． Ｍｏｌ．
Ｂｉｏｌ．， ２２２：５８１−５９７に説明される技法を使用して、ファージ抗体ラ
イブラリから単離されてもよい。非ヒト（例えば、ネズミ、ウサギ、ウシ、ウマ、ブタ、
および同等物）抗体の「ヒト化」型は、非ヒト免疫グロブリンから誘導された最小配列を
含有する、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはそれらの断片（Ｆｖ、Ｆａ
ｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）_２あるいは抗体の他の抗原結合性配列等）である。大部分にお
いて、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であって、レシピエント
の相補性決定領域（ＣＤＲ）は、所望の特異性、親和性、および容量を有する、マウス、
ラット、またはウサギ等の非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲ由来慚愧によって置換される
。いくつかの事例では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、
対応する非ヒト残基で置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、移植
されるＣＤＲまたはフレームワーク配列にも見られない残基を含んでもよい。これらの修
飾は、抗体の性能をさらに精密かつ最適化するために施される。一般に、ヒト化抗体は、
ＣＤＲ領域の全てまたは実質上全てが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の
全てまたは実質上全てがヒト免疫グロブリン配列のものである少なくとも１つ、典型的に
は２つの可変ドメインの実質的に全部を含有するであろう。また、最適なヒト化抗体は、
免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものの少なくとも
一部も含むであろう。

ＩＩ．微細構造物のアレイ
Ａ．微細構造物のアレイ組成物
本明細書に提供されるのは、微小突起のアレイを使用する、治療用ポリペプチドの経皮
的投与のための組成物および方法である。本アレイおよび方法において使用するために好
適な微細構造物のアレイの一般的特徴は、米国特許公開第２００８／０２６９６８５号、
米国特許公開第２００９／０１５５３３０号、米国特許公開第２０１１／０００６４５８
号、および米国特許公開第２０１１／０２７６０２８号に詳細に説明されており、その内
容全体は、明示的に参照することによって本明細書に組み込まれる。

概して、アレイ内の微細構造物の数は、好ましくは、少なくとも約５０、少なくとも約
１００、少なくとも約５００、少なくとも約１０００、少なくとも約１４００、少なくと
も約１６００、または少なくとも約２０００である。例えば、アレイ内の微細構造物の数
は、約１０００〜約４０００、または約２０００〜約４０００、または約２０００〜約３
５００、または約２２００〜約３２００の範囲であってもよい。微細構造物の面積密度は
、その小サイズを前提として、特に、高くなくてもよいが、例えば、ｃｍ^２あたりの微細
構造物の数は、少なくとも約５０、少なくとも約２５０、少なくとも約５００、少なくと
も約７５０、少なくとも約１０００、少なくとも約２０００、または少なくとも約３００
０であってもよい。

アレイ自体は、いくつかの形状のいずれかを保有してもよいが、アレイは、概して、約
５ミリメートル（ｍｍ）〜約２５ｍｍ、または約７ｍｍ〜約２０ｍｍ、または約８ｍｍ〜
約１６ｍｍの直径を保有するように定寸される。例示的直径として、５ｍｍ、６ｍｍ、７
ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、１５ｍｍ
、１６ｍｍ、１７ｍｍ、１８ｍｍ、１９ｍｍ、２０ｍｍ、２１ｍｍ、２２ｍｍ、２３ｍｍ
、２４ｍｍ、および２５ｍｍが挙げられる。

本発明と併用するための微小針および他の突出部のサイズは、製造技術および精密な用
途の機能によるであろう。しかしながら、一般に、実際に使用される微細構造物および他
の微小突出部は、少なくとも約２０μｍ〜約１０００μｍ、より好ましくは、約５０μｍ
〜約７５０μｍ、最も好ましくは、約１００μｍ〜約５００μｍの高さを有することが予
期され得る。具体的であるが、限定ではない実施形態では、微細構造物は、少なくとも約
１００μｍ、少なくとも約１５０μｍ、少なくとも約２００μｍ、少なくとも約２５０μ
ｍ、または少なくとも約３００μｍの高さを有する。一般に、また、微小突起は、わずか
約１ｍｍ、わずか約５００μｍ、わずか約３００μｍ、またはある場合には、わずか約２
００μｍまたは１５０μｍの高さを有することが好ましい。多くの場合、微小突出部は、
ヒト身体、例えば、大腿部、臀部、腕、または胴体上のいくかの好適な適用点において、
少なくとも部分的に、皮膚の角質層を通して穿通するために十分な長さであることが所望
されるであろう。微小突起は、少なくとも３：１（高さ対基部における直径）、少なくと
も約２：１、または少なくとも約１：１の縦横比を有してもよい。

微小突起は、限定ではないが、多角形または円筒形を含む、任意の好適な形状を有して
もよい。特定の実施形態として、４面角錐を含む、角錐、漏斗形状、円筒形、漏斗先端お
よび円筒形基部を有する漏斗および円筒形形状の組み合わせ、ならびに多角形底部、例え
ば、六角形または菱形形状を伴う円錐形が挙げられる。他の可能性として考えられる微小
突起形状は、例えば、米国公開特許出願第２００４／００８７９９２号および米国特許出
願第（２０１２年１２月２１日出願の弁理士整理番号０９１５００−０４３９）号に示さ
れている。微小突起は、ある場合には、基部に向かってより厚くなる形状を有してもよく
、例えば、略漏斗の外観を有する、またはより一般的には、微小突起の直径が微小突起遠
位端まで距離に伴って線形より急遷移する、微小突起である。多角形微小突起はまた、基
部に向かってより厚くなる、あるいは半径または直径が微小突起遠位端までの距離に伴っ
て急遷移する、形状を有してもよいことが理解されるであろう。微小突起が、基部に向か
ってより厚くなる場合、「土台」と呼ばれる、基部に隣接する微小突起の一部は、皮膚を
穿通しないように設計されてもよい。

微細構造物のための例証的形状の１つは、例えば、六角形または菱形形状の多角形底部
を伴う、円錐形である。付加的微細構造物の形状は、例えば、米国特許公開第２００４／
００８７９９２号に提供されるものを含む。実施形態では、微細構造物の形状の少なくと
も一部は、略円筒形、円錐形形状、漏斗形状、または角錐であってもよい。さらなる実施
形態では、微細構造物の少なくとも一部は、非対称交差次元形状を有する。好適な非対称
形状として、限定ではないが、長方形、正方形、卵形、楕円形、円形、菱形、三角形、多
角形、星形形状等が挙げられる。いくつかの実施形態では、遠位層は、ある方向に、他の
方向における交差次元より小さい交差次元を有する。本構成を伴う例示的交差次元形状と
して、限定ではないが、長方形、菱形形状、楕円形、および卵形（例えば、図１Ａ〜１Ｃ
参照）が挙げられる。さらに、微細構造物の異なる部分および／または層は、異なる交差
次元形状を有してもよいことを理解されたい。微細構造物の少なくとも一部は、その長さ
に沿って、および／または遠位先端に、１つまたはそれを上回るブレードまたは穿刺要素
を含んでもよい。

微細構造物の形状は、先端、軸部、および漏斗の観点において理解されることができる
。先端の角度は、頂角（平面によって挟まれる角度、すなわち、円錐）であって、値約５
度〜約６０度を有することができる。直線または略直線軸部は、特定の微細構造物の設計
内に存在してもよく、またはそうでなくてもよい。軸部の基部、すなわち、先端では、遠
位端に向かって、挟角は、断絶または屈曲点を有する。挟角は、軸部がない先端の場合、
頂角を上回る値をとるように遷移し、軸部を伴う微細構造物の場合、０度を上回って遷移
する。本屈曲点を超える微細構造物の部分は、「漏斗」と称され得る。図２Ａおよび２Ｂ
は、先端２４、軸部２６、屈曲点または縁２８、および漏斗３０を含む、異なる領域の輪
郭を描く、微細構造物の断面立面図の実施例を示す。図２Ｂでは、微細構造物の直径は、
遠位端からの距離に対して、線形方式より急遷移する。微細構造が、基部に向かってより
厚くなると、本明細書では、「近位部分」、「裏材部分」、「基部」、「土台」、または
「上側部分」と称され得る、基部に隣接する微細構造の一部は、皮膚を穿通しないように
設計されてもよい。

近位漏斗形状は、比較的により大きい体積が、微細構造物の所与の総長のために、微細
構造成形型に分注されることを可能にする。近位漏斗形状は、微細構造物の高さに比例増
加を要求せずに、より大きい体積（充填するための）を提供し、微細構造物内により長い
薬物含有部分をもたらす。したがって、近位漏斗形状は、成形型の単回充填を用いて、微
細構造物の遠位部分のために、より大きい固体体積を可能にする。他の形状は、漏斗形状
の微細構造物のための１回の充填および乾燥サイクルと固体遠位部分の同一量を達成する
ために、数回の充填および乾燥サイクルを要求し得る。

一例示的実施形態では、微細構造物の少なくとも一部は、図２Ｂのアレイに示されるよ
うに、円筒形漏斗形状を有する。画像に見られるように、本形状を伴う微細構造物は、円
筒形軸部と、近位端における漏斗とを有する。本実施形態では、微細構造物の遠位先端は
、典型的には、常時ではないが、穿通を容易および／または促進するために、鋭的、先鋭
、または円錐形遠位端を有する。微細構造物はさらに、近位端における漏斗形状と、遠位
端と近位端との間における円筒形軸部とを有する。

漏斗部分はまた、穿通の深度を制限するために使用されてもよい。漏斗は、先端または
軸部より単位高さあたり数倍大きい体積を有するため、また、先端または軸部より単位深
度あたり穿通するための数倍高いエネルギーを要求する。故に、所与のエネルギーの場合
、微細構造物は、典型的には、先端および軸部の長さを上回らずに穿通するであろう。漏
斗は、したがって、穿通の進度を制限し、それによって、容認可能な知覚を確実にする、
微細構造物内の設計要素として効果的に作用する。

実施形態では、微細構造物は、鋭的点または先端を有する。約５μｍまたは２μｍ未満
の先端直径が、望ましくあり得る。約１．５μｍ未満の先端直径は、約１μｍ未満の先端
直径と同様に好ましい。

微小突起は、約０〜５００μｍ離間されてもよい。具体的には、限定実施形態ではない
が、微小突起は、約０μｍ、約５０μｍ、約１００μｍ、約１５０μｍ、約２００μｍ、
約２５０μｍ、約３００μｍ、約３５０μｍ、約４００μｍ、約４５０μｍ、または約５
００μｍ離間される。微小突起間の空間は、微小突起の基部から（基部間）または先端か
ら（先端間）測定されてもよい。

さらなる実施形態では、微小突起の少なくとも一部は、微小突起アレイから着脱可能で
あってもよい。着脱可能微小突起アレイは、米国特許公開第２００９／０１５５３３０号
および米国特許出願第（２０１２年１２月２１日出願の弁理士整理番号０９１５００−０
４３９）号に説明されており、それぞれ、参照することによって本明細書に組み込まれる
。着脱可能微小突起アレイは、限定ではないが、アレイが複数の層から成る層状アプロー
チ、およびアレイの基部に取り付けられた微小突起が他の層より容易に分解可能である、
面積を備える層を含む、いくつかのアプローチによって遂行されてもよい。

微小突起を取り外す潜在的利点の１つは、鋭利物の廃棄要件の排除である。微小突起を
取り外す別の潜在的利点は、針刺し傷害の排除である。微小突起を取り外す別の潜在的利
点は、微小突起を伴わない、またはその先端が生体分解性に起因して鈍的となる、微小突
起を伴う基材が、皮膚を穿通しないであろうため、乱用、例えば、針共有が排除されるこ
とである。微小突起を取り外す別の潜在的利点は、薬物を多量に含む先端が、皮膚の中に
溶解され、全くまたは殆ど薬物がアレイ内に残らないため、薬物乱用が回避されることで
ある。

代替として、均質材料から作製されるアレイが、採用されてもよく、材料は、より低い
ｐＨでより容易に分解可能である。そのような材料から作製されるアレイは、皮膚の表面
により近接する、これらが、微小突起の遠位端より低いｐＨにあるため、取付点近傍でよ
り容易に分解する傾向となるであろう。（皮膚の表面のｐＨは、概して、さらに内方の皮
膚のもより低く、ｐＨは、例えば、表面上では、約４．５であって、内方では、約６．５
〜７．５である）。

その溶解度がｐＨに依存する、材料は、例えば、純水中では不溶性であるが、酸性また
は塩基性ｐＨ環境内では溶解することができる。そのような材料または材料の組み合わせ
を使用することによって、アレイは、皮膚表面（ｐＨ約４．５）または皮膚の内側におい
て、異なって生分解するように作製されることができる。前者では、アレイ全体が、生分
解することができる一方、後者では、アレイの微小突起部分は、生分解し、基礎の基材が
、除去および廃棄されることを可能にするであろう。

その水性媒体中の分解性がｐＨに依存する、材料は、例えば、医薬品調合物において広
く使用されている、商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔの下でＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍａによって販売
されているアクリルコポリマーを利用することによって作製されてもよい。ｐＨ依存溶解
度を伴う材料のさらなる実施例は、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである
。ｐＨ依存溶解度を伴う材料は、例えば、経口投薬形態における腸溶性コーティングとし
て使用するために開発されている。例えば、米国特許第５，９００，２５２号およびＲｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０年第
１８版）を参照されたい。

また、本発明の微小突起アレイは、治療剤を含む層に加え、１つまたはそれを上回る付
加的層を備えることが望ましくあり得る。複数の層を伴うアレイが望ましくあり得る、い
くつかの理由がある。例えば、多くの場合、微小突起アレイの体積全体と比較して、微小
突起自体が、より高い濃度の活性成分を有することが望ましい。これは、例えば、微小突
起が、多くの場合、より含水環境において、アレイの基部より高速に溶解することが予期
され得るためである。さらに、アレイ用途のためのいくつかのプロトコルでは、アレイは
、短時間の間、残されてもよく、その間、本質的に、微小突起のみ、実質的程度まで溶解
することができる。より高い濃度の活性を突起自体内に設ける望ましさは、特に、活性が
コストがかかるとき顕著となる。突起自体内でより高い濃度の活性を達成する方法は、微
小突起または実質的割合の微小突起を含む、第１の活性含有層と、基部または実質的割合
の基部を含む、低またはゼロ濃度の活性を伴う第２の層とを有することである。

Ｂ．微小突起アレイの製造
本明細書に説明されるような微小突起アレイは、米国仮特許出願第６０１９２３，８６
１号および第６０１９２５，４６２号（米国特許出願第１２１１４８，１８０号のための
優先権書類）に開示される、２層アレイの加工のための技法によって加工されてもよい。
ポリペプチドの文脈におけるこれらの技法の用途が、本明細書に要約される。

一般に、アレイは、（ａ）微小突出部のネガ型に対応するキャビティを伴う成形型を提
供するステップと、（ｂ）薬学的活性剤および溶媒を含む、流延溶液で成形型を充填する
ステップと、（ｃ）溶媒を除去するステップと、（ｄ）結果として生じるアレイを成形型
から離型させるステップとによって調製される。１つまたはそれを上回る実施形態では、
金属等の生体適合性材料から作製される微小突起または微小針上にコーティングとして存
在する活性剤を有するのとは対照的に、微小突起自体が、活性剤を含む。

例えば、米国特許公開第２００８／０２６９６８５号、米国特許公開第２００９／０１
５５３３０号、米国特許公開第２０１１／０００６４５８号、および米国特許公開第２０
１１／０２７６０２８号に参照される微細構造物のアレイの微細構造物は、通常、ポリマ
ーと、賦形剤と、薬学的活性剤（ＡＰＩ）とから成る。構造物形成ポリマーは、機械的強
度および構造安定性を微小突起に提供し、微細構造物が皮膚を穿通することを可能にする
ために添加される。ポリマーはまた、生体適合性であって、かつほとんどのＡＰＩに不活
性である。

前述の特許刊行物に説明されるような微細構造物の少なくとも一部は、生体分解性、生体侵食性、生体吸収性および／または生体適合性ポリマーマトリクスから形成される。説明される微小突起アレイにおいて使用するための生体適合性、生体分解性、生体吸収性、および／または生体侵食性構造物形成ポリマーとして、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリエーテルエステル、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエステルアミド、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ−ＰＬＡのブロックコポリマー、ＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧのブロックコポリマー、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡのブロックコポリマー、ＰＥＧ−ＰＬＧＡのブロックコポリマー、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧのブロックコポリマー、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡのブロックコポリマー、ＰＥＧ−ＰＣＬのブロックコポリマー、ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧのブロックコポリマー、ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬのブロックコポリマー、エチレングリコール−プロピレングリコール−エチレングリコールのコポリマー（ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ、商標名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標））、デキストラン、ヘタスターチ、テトラスターチ、ペンタスターチ、ヒドロキシエチルスターチ、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ ＣＭＣ）、熱感受性ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリホスファゼン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、他の多糖類、多価アルコール、ゼラチン、アルギン酸塩、キトサン、ヒアルロン酸およびその誘導体、コラーゲンおよびその誘導体、ポリウレタン、ならびにこれらのポリマーのコポリマーおよび混成物が挙げられる。本使用のための好ましいヒドロキシエチルスターチは、０〜０．９の範囲内の置換度を有する。

前述の特許刊行物に説明されるような微小突起アレイの分解性または溶解性は、１つま
たはそれを上回る糖類の含有によって促進され得る。例示的糖類として、ブドウ糖、果糖
、ガラクトース、麦芽糖、マルツロース、イソマルツロース、マンノース、乳糖、ラクツ
ロース、蔗糖、およびトレハロースが挙げられる。糖アルコール、例えば、ラクチトール
、マルチトール、ソルビトール、およびマンニトールもまた、採用されてもよい。シクロ
デキストリンもまた、有利には、微小針アレイ内で使用されることができ、例えば、α、
β、およびγシクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ンおよびメチル−β−シクロデキストリンが挙げられる。糖類および糖アルコールはまた
、可塑化様効果を呈することによって、ペプチドおよびタンパク質の安定化において、お
よび微小突起の機械的特性を修正する際、有用となり得る。

前述の特許刊行物に説明されるような微細構造物のアレイの生体分解性はまた、架橋結
合ＰＶＰ等の水膨張性ポリマー、スターチグリコール酸ナトリウム、架橋結合ポリアクリ
ル酸、クロスカルメロースナトリウム、セルロース、天然および合成ガム、多糖類、ある
いはアルギン酸塩の含有によって促進され得る。多層アレイでは、生体分解性を促進する
、糖類および他のポリマーは、微小突起を包含する、層または複数の層内に位置してもよ
い。これらのポリマーはまた、構造物形成ポリマーとして使用されてもよい。

さらに、前述の特許刊行物に説明されるような微細構造物のアレイ内で使用される構造
物形成ポリマーは、多種多様な範囲の分子量を保有してもよい。ポリマーは、例えば、少
なくとも約１ＫＤａ、少なくとも約５ＫＤａ、少なくとも約１０ＫＤａ、少なくとも約２
０ＫＤａ、少なくとも約３０ＫＤａ、少なくとも約５０ＫＤａ、または少なくとも約１０
０ＫＤａの分子量を有してもよい。微細構造物が、生体分解性であるように意図される場
合、生体分解性部分により低い分子量を有する、１つまたはそれを上回るポリマーを備え
させることが望ましくあり得る。ポリマー内の強度−分子量関係は、反比例し、したがっ
て、より低い分子量を伴う構造物形成ポリマーは、より低い強度を有し、より生体分解性
となる傾向となるであろう。さらに、より低い分子量を伴うポリマーは、より低い強度に
起因して、壊れやくなるであろう。前述の特許刊行物に説明される実施形態では、少なく
とも遠位層は、より低い分子量を有する、少なくとも１つの構造物形成ポリマーを含む。
ある実施形態では、少なくとも遠位層は、約１００ＫＤａ未満の分子量を有する、少なく
とも１つの構造物形成ポリマーを含む。別の実施形態では、少なくとも遠位層は、約２０
ＫＤａ未満の分子量を有する、少なくとも１つの構造物形成ポリマーを含む。他の実施形
態では、少なくとも遠位層は、約１ＫＤａ未満、約５ＫＤａ未満、約１０ＫＤａ未満、約
１５ＫＤａ未満、または約２０ＫＤａ未満の分子量を有する、少なくとも１つの構造物形
成ポリマーを含む。一実施形態では、少なくとも遠位層は、約１Ｋ〜１００ＫＤａまたは
約１Ｋ〜２０ＫＤａの分子量を有する、少なくとも１つの構造物形成ポリマーを含む。他
の実施形態では、遠位層は、約１Ｋ〜１００ＫＤａ、約１０００〜５０００Ｄａ、約１０
００〜１０，０００Ｄａ、約１０００〜１５，０００Ｄａ、約５０００〜１０，０００Ｄ
ａ、約５０００〜１５，０００Ｄａ、約５０００〜２０，０００Ｄａ、約１０，０００〜
１５，０００Ｄａ、約１０，０００〜２０，０００Ｄａ、および約１５，０００〜２０，
０００Ｄａの分子量を有する、少なくとも１つの構造物形成ポリマーを含む。

なお、ポリマーは、時として、特定のＡＰＩと互換性がなく、そのようなＡＰＩを装填
する場合、困難な課題をもたらし得る。本理由から、前述のような微細構造物のアレイの
ための使用の際、ポリマーと互換性がないＡＰＩの調合のために使用され得る、構造物形
成ポリマーを含まない微細構造物を開発することが望ましい。

ＩＩＩ．構造物形成ポリマーを含まない微細構造物を伴う微細構造物のアレイ
Ａ．構造物形成ポリマーを含まない微細構造物の組成物
以下により詳細に説明されるように、予想外にも、ポリマーを含まない微細構造物の調
合は、ＡＰＩが十分に高い分子量を有する場合、皮膚を穿通するために十分な機械的強度
を伴って、固体の微細構造物を形成可能であることが見出された。そのような微細構造物
は、ソルビトール、スクロース、またはトレハロース等の安定化賦形剤を伴う溶液中の高
分子量の高分子の溶液を使用して調合される。いくつかの実施形態では、高分子溶液は、
凍結乾燥され、次いで、界面活性剤（例えば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ２０）を含有す
る水とともに、約２００ｍｇ／ｍｌを上回る高分子濃度を伴う調合物に再構成される。

重要なこととして、凍結乾燥および再構成前または後に、米国特許公開第２００８／０
２６９６８５号、米国特許公開第２００９／０１５５３３０号、米国特許公開第２０１１
／０００６４５８号、および米国特許公開第２０１１／０２７６０２８号を参照して前述
の構造物形成ポリマーのいずれもポリペプチド溶液に添加せずに、微小アレイ成形型の中
に分注された流延溶液は、皮膚を穿刺し、高分子を投与可能な微細構造物を産生するであ
ろう。より具体的には、微細構造物の遠位層は、構造物形成ポリマーを含まない。

以下により詳細に説明されるような構造物形成ポリマーを含まない微細構造物は、長期
間にわたって、組み込まれたマクロポリマーを皮下層の中に放出可能である。

好ましい実施形態では、高分子は、ポリペプチドまたはペプチドである。ポリペプチド
からペプチドへのグリコシル化は、分子量を増加させ得、かつ高分子が調合される、微細
構造物の構造および／または機械的強度を付与し得る。

高分子の高分子量構造は、必要な機械的強度を微細構造物に提供すると考えられる。そ
のようなポリペプチドは、少なくとも１００，０００ダルトン（Ｄａ）または約１００，
０００Ｄａ〜約１，０００，０００Ｄａの分子量を有してもよい。

代替として、約１０，０００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａの分子量を有する、より小さ
いポリペプチド（ペプチド）が、微細構造物の中に調合されてもよい。いくつかの実施形
態では、これらのペプチドは、グリコシル化され、より大きい分子量および分子半径を伴
うＡＰＩを産生し、それによって、必要な機械的強度を微細構造物に付与する。

ポリペプチドのグリコシル化は、典型的には、Ｎ−結合またはＯ−結合のいずれかであ
る。Ｎ−結合とは、アスパラギン残基の側鎖に炭水化物基が結合していることを指す。ト
リペプチド配列アスパラギン−Ｘ−セリンおよびアスパラギン−Ｘ−スレオニン（ここで
Ｘはプロリン以外の任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物基の酵素
結合に対する認識配列である。したがって、ポリペプチド内にこれらのトリペプチド配列
のいずれかの存在は、潜在的グリコシル化部位を生成する。Ｏ−結合グリコシル化は、ヒ
ドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンに、糖類Ｎ−アセチルガラク
トサミン、ガラクトース、またはキシロースの１つが結合することを指すが、５−ヒドロ
キシプロリンまたは５−ヒドロキシリジンもまた、使用されてもよい。

ポリペプチドへのグリコシル化部位の付加は、前述のトリペプチド配列（Ｎ−結合グリ
コシル化部位のための）のうちの１つまたはそれを上回るものを含有するように、アミノ
酸配列を改変することによって、便宜的に遂行される。改変はまた、オリジナル抗体の配
列（Ｏ−結合グリコシル化部位のための）への１つまたはそれを上回るセリンまたはスレ
オニン残基の付加、欠失、または置換によってもたらされてもよい。

微細構造物アレイとともに使用され得るペプチドおよびタンパク質の例として、限定で
はないが、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激ホ
ルモン（ＡＣＴＨ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、プロラクチン、黄体形成ホルモン、卵胞
刺激ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、インスリン、ソマトスタチ
ン、グルカゴン、インターフェロン、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン
，ウロガストロン，セクレチン，カルシトニン，エンケファリン，エンドルフィン、キョ
ートルフィン、タフトシン、サイモポイエチン、サイモシン、サイモスチムリン、胸腺体
液性因子、血清胸腺因子、腫瘍壊死要因、コロニー刺激因子、モチリン、ボンベシン、ダ
イノルフィン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、カリクレ
イン、サブスタンスＰアナログおよびアンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ、神経成長
因子、血液凝固因子ＶＩＩおよびＩＸ、塩化リゾチーム、レニン、ブラジキニン、チロシ
ジン、グラミシジン、成長ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、甲状腺ホルモン放出ホ
ルモン、甲状腺刺激ホルモン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、ヒト胎盤性ラク
トーゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、タンパク質合成刺激ペプチド、胃抑制ペプチド、
血管活性腸管ペプチド、血小板由来成長因子、成長ホルモン放出因子、骨形態形成タンパ
ク質、ならびにそれらの合成類似体および修飾体および薬理活性断片が挙げられる。ペプ
チジル薬としてまた、例えば、ブセレリン、デスロレリン、フェルチレリン、ゴセレリン
、ヒストレリン、ロイプロリド（リュープロレリン）、ルトレリン、ナファレリン、トリ
プトレリン、およびその薬理活性塩等のＬＨＲＨの合成類似体が挙げられる。オリゴヌク
レオチドの投与もまた、想定され、ＤＮＡおよびＲＮＡ、他の自然発生オリゴヌクレオチ
ド、非天然オリゴヌクレオチド、ならびにその任意の組み合わせおよび／または断片が挙
げられる。現在市販されている治療用抗体として、限定ではないが、Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎ
ｅ ＯＫＴ３（ムロモナブＣＤ３）、ＲｅｏＰｒｏ（アブシキシマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ
（リツキシマブ）、Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシ
マブ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）、Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ）、Ｈｅ
ｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブオゾガマイシン）
、ＣｒｏＦａｂ、ＤｉｇｉＦａｂ、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、およびＺｅｖａ
ｌｉｎ（イブリツモマブチウキセタン）が挙げられる。

ポリペプチド流延または成形溶液を作製するために生成されるポリペプチド溶液は、少
なくとも１０ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌのポリペプチド濃度を有してもよい。

治療用ポリペプチドを含有するポリペプチド溶液は、限定ではないが、ポリオール、糖
類、アミノ酸、アミン、および塩析塩を含む、安定化賦形剤を備えてもよい。スクロース
およびトレハロースは、最も頻繁に使用される糖類であって、大きいポリオールは、一般
に、より小さいポリオールより優れた安定剤である。使用され得る、付加的糖類として、
限定ではないが、果糖およびブドウ糖が挙げられる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
、多糖類、および不活性タンパク質等の親水性ポリマーは、非特異的に、タンパク質を安
定化させ、タンパク質集合を向上させるために使用される。実施例として、デキストラン
、ヒドロキシルエチルスターチ（ＨＥＴＡ）、ＰＥＧ−４０００、およびゼラチンが挙げ
られる。より小さいＰＥＧは、より大きいものより効果的ではないことが見出されている
。加えて、ＰＥＧおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ等のあるポリマー上の非極性部分は、水面張力
を低下させ、表面吸着誘発凝集を抑制する界面活性剤とし得る。非イオン性界面活性剤は
、タンパク質を安定化させ、凝集を抑制し、タンパク質の再生を補助するために広く使用
されている。それぞれ、Ｔｗｅｅｎ ８０およびＴｗｅｅｎ ２０としても知られる、Ｐ
ｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０およびＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ２０は、０．０００３〜０
．３％範囲において、市販のタンパク質医薬品内に広く組み込まれている。他の実施例と
して、Ｂｒｉｊ３５、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、ラウリル
硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、およびアミノ酸が挙げられる。これらの賦形剤は、種々の機
構によってタンパク質を安定化させる。実施例として、ヒスチジン、アルギニン、および
グリシンが挙げられる。調合物賦形剤として使用される他のアミノ酸として、メチオニン
、プロリン、リシン、グルタミン酸、およびアルギニン混合物が挙げられる。

Ｂ．構造物形成ポリマーを含まない微細構造物を作製するための方法
微小アレイの微細構造物のは、ポリペプチドの溶液を使用して構築される。溶液は、好
ましくは、ポリペプチドのネイティブ構造を保存するのに役立つ、ｐＨ約５．０〜８．０
または約６．５〜７．５におけるリン酸緩衝生理食塩水等で緩衝され得る、水溶液である
。代替として、溶液は、ｐＨ約５．０〜７．０または５．５〜６．５または約６．０を伴
うヒスチジン緩衝液で緩衝される。いくつかの実施形態では、糖類等の安定化賦形剤が、
溶液に添加される。約１００ｍｇ／ｍｌまたは２００ｍｇ／ｍｌを上回る濃度が、治療上
有効な投与のために所望されるとき、溶液は、凍結乾燥され、適切な体積の緩衝水溶液中
で再構成されてもよい。凍結乾燥されたポリペプチド組成物の再構成は、Ｐｏｌｙｓｏｒ
ｂａｔｅ ２０またはＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０等の界面活性剤を含有する、注射の
ための水中で行われてもよい。流延のためのポリペプチド溶液はさらに、エチレンジアミ
ン四酢酸（ＥＤＴＡ）、グルタチオン、メチオニン、システイン、酢酸Ｄ−αトコフェロ
ール、ビタミンＥ、またはアスコルビン酸等の抗酸化剤を含んでもよい。好適な成分は、
採用される投薬量および濃度において、レシピエントに非毒性である。医薬品調合物中で
採用され得る成分のさらなる実施例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １６^ｔｈ Ｅｄ．（１９８０） ａｎｄ ２０^ｔｈ Ｅ
ｄ．（２０００），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ
， Ｐａ．に提示されている。

ポリペプチド流延組成物は、次いで、微細構造の成形型にわたって分注され、少なくと
も約１０％の相対湿度を有するチャンバ内で乾燥される。いくつかの好ましい実施形態で
は、相対湿度は、約８０％〜９０％である。本チャンバは、約２０℃〜５０℃の範囲の温
度に設定されるが、好ましくは、約２５℃〜３０℃である。成形型は、次いで、約５℃〜
５０℃、またはより一般的には、約３０℃〜３５℃に設定された炉内で乾燥される。炉は
、対流、伝導、または放射熱を介して、成形型を乾燥させ得る。

高分子とともに調合される、構造物形成ポリマーを含まない微細構造物を備える、微細
構造物のアレイが、哺乳類の皮膚に投与されるとき、微細構造物は、上記に詳述された以
前の特許刊行物に説明されるような構造物形成ポリマーとともに調合される微細構造物と
少なくとも同程度に効率的である効率で、各微細構造物が皮膚を穿通することを可能にす
るために十分な構造および機械的強度を有する。

最終の微細構造物のアレイは、本明細書に説明されるように加工されると、被験体への
投与のために、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、２ｍｇ〜２０ｍｇ、５ｍｇ〜１５ｍｇ、１ｍｇ〜１
０ｍｇ、２ｍｇ〜８０ｍｇ、４ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、
１０ｍｇ〜１５ｍｇ、１３ｍｇ〜１７ｍｇ、１５ｍｇ〜２０ｍｇ、または５ｍｇ〜１５ｍ
ｇの高分子を含有する。

重要なこととして、構造物形成ポリマーを含まない微細構造物内に調合される高分子は
、安定した、かつ治療上有効のままである。放出された高分子の安定性は、限定ではない
が、凝集度および酸化の測定を含む、種々の方法を使用して測定されてもよい。凝集度を
測定するために、構造物形成ポリマーを含まない微細構造物によって放出される、または
そこから抽出される高分子は、サイズ排除高性能液体クロマトグラフィ（ＳＥＣ−ＨＰＬ
Ｃ）を使用して、高分子質量種の形成に関して分析される。メチオニン残基の酸化が、例
えば、Ｌｙｓ−Ｃタンパク質分解マッピングアッセイおよび逆相ＨＰＬＣを使用して監視
される。

ＩＶ．使用方法
本明細書に説明される方法、キット、微細構造物のアレイ、および関連デバイスは、任
意の症状を治療するために使用されてもよい。微細構造物のアレイは、米国特許公開第２
０１１／０２７６０２７号に説明されるアプリケータ（その全体として本明細書に参考と
して組み込まれる）を含む、任意の適切なアプリケータと併用されてもよいことを理解さ
れるであろう。

Ｖ． 実施例
以下の実施例は、性質上、例証であって、いかようにも限定と意図されない。数字（例
えば、量、温度等）に関して正確度を確実にするための努力がなされているが、ある程度
の誤差および逸脱が、考慮されるべきである。別様に示されない限り、部は、重量部であ
って、温度は、℃であって、圧力は、大気圧またはその近傍である。

実施例１。
モノクローナル抗体を伴う微細構造物の調合
モノクローナル抗体を含有する溶液が、スクロースまたはトレハロース等の安定化賦形
剤と混合され、約５０ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの抗体濃度を形成する。約１００ｍ
ｇ／ｍｌまたは２００ｍｇ／ｍｌを上回るモノクローナル抗体濃度を伴う溶液を生成する
ために、溶液は、凍結乾燥され、次いで、微細構造物を流延するために、先端内薬物（Ｄ
ＩＰ）調合物のためのソルビトール等の界面活性剤を含有する注射用水（ＷＦＩ）で再構
成される。

約７５μＬの液体ＤＩＴ調合物が、シリコーン成形型に分注され、２２ｍｍ×３０ｍｍ
ガラスカバースリップで被覆され、調合物を成形型上に拡散させ、次いで、１分間、約４
０〜６０ｐｓｉで加圧される。調合物は、次いで、拭き取られ、成形型は、約１０〜１５
分間、室温で、約８０％〜９０％相対湿度（ＲＨ）を伴うチャンバ内で乾燥される。成形
型は、次いで、約３０分間、約３０℃〜３５℃の炉内でインキュベートされる。ポリ乳酸
−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）層が、次いで、アレイ上に流延され、微細構造物を接続
する。

構造物は、約３０分間、圧縮された乾燥空気ボックス内で、次いで、約３０分間、約４
０℃〜５０℃の対流炉内で乾燥される。

ＵＶ接着剤が、次いで、ＰＬＧＡ層の上部に分注され、５ｍｌポリカーボネート（ＰＣ
）フィルムで被覆され、接着剤を拡散させ、次いで、ＵＶ融合システムを使用して硬化さ
れる。ＵＶ硬化用量は、約１．６Ｊ／ｃｍ^２である。ＰＣ上に、ＤＩＴ層、ＰＬＧＡ層、
およびＵＶ接着剤裏材層を備える、微細構造物のアレイを硬化後、構造は、１１ｍｍまた
は１６ｍｍ穿孔機を用いてダイカットされる。微細構造物のアレイは、室温で一晩、完全
真空下で乾燥された後、６時間、約３０℃〜４０℃の完全真空下に置かれる。微細構造物
は、ポリフォイルパウチ内に乾燥剤を伴って、個々にパウチ化された。

実施例２。
微細構造物内のモノクローナル抗体の安定性
モノクローナル抗体の安定性に及ぼす微細構造物の調合物の影響が、モノクローナル抗
体内のメチオニン残基の酸化を測定することによって査定される。これは、逆相ＨＰＬＣ
を使用するＬｙｓ−Ｃタンパク質分解マッピングによって行われる。

モノクローナル抗体は、約１時間、低速攪拌器上で、微細構造物を０．０５％Ｔｗｅｅ
ｎ２０を伴う２０ｍＭ酢酸緩衝液中に浸漬させることによって、微細構造物から抽出され
る。抽出は、凝集を監視するために、Ｌｙｓ−Ｃタンパク質分解およびサイズ排除高性能
液体クロマトグラフィ（ＳＥＣ−ＨＰＬＣ）によって分析される。

高分子質量種（ＨＭＭ）およびメチオニン酸化の変化が、４週間にわたって、５℃、２
５℃、および４０℃で監視される。モノクローナル抗体が、前述のように調合されるとき
、安定したままである場合、初期材料（ＡＰＩバルク）と比較して、モノクローナル抗体
のＨＭＭに有意な増加はないであろう。

実施例３。
インビトロ皮膚穿通効率
実施例１に説明されるように調合された微細構造物のアレイの機械的強度および穿通効
率を査定するための実験が、行われる。インビトロ性能は、構造物形成ポリマーを使用し
て加工された微細構造物のアレイと比較した、切除されたブタ皮膚を穿通する微細構造物
のアレイの能力によって特性評価される。

全厚のブタの皮膚が、腹部から切除され、次いで、切り取られ、剛毛を除去するために
剃毛される。微細構造物のアレイが、再使用可能アプリケータを使用して、剃毛された皮
膚部位に適用され、約５〜１５分間、手で原位置に保持される。適用部位は、微細構造物
の穿通を視覚化するために、染色され、撮影される。穿通は、カスタム開発された画像分
析プログラムを使用して定量化される。皮膚穿通効率（ＳＰＥ）が、次いで、以下のよう
に、構築された微細構造物のアレイに対して予期される微細構造物の理論的数字に基づい
て計算される。
％ＳＰＥ＝１００×（穿通数／微細構造物の数）

構造物形成ポリマーを伴って、および伴わずに加工される、微細構造物のアレイが、同
等ＳＰＥを示す場合、構造物形成ポリマーの微細構造物の空隙を有する微細構造物のアレ
イは、構造物形成ポリマーを含有する微細構造物を有するものと同等に強固かつ効果的で
あると結論付けられることができる。

インビトロ皮膚穿通効率実験はまた、異なる安定化賦形剤の存在下、微細構造物の強度
を比較するために行われることができる。微細構造物のアレイは、前述のように加工され
、微細構造物は、タンパク質安定剤としてのスクロースまたはトレハロースのいずれかと
ともに調合される。アレイは、次いで、再使用可能アプリケータを使用して、ブタの皮膚
の剃毛された皮膚部位に適用され、約５〜１５分間、手で原位置に保持される。両アレイ
を使用する等しく優れたＳＰＥは、強固な機械的強度が、安定化賦形剤として異なる糖類
を使用するときに達成されることを示す。

皮膚穿通効率に及ぼす湿度の影響もまた、前述と類似様式において試験される。微細構
造物のアレイは、１０分間、６５％相対湿度に暴露される。６５％相対湿度に暴露される
微細構造物のアレイのＳＰＥと、暴露されない微細構造物のアレイのＳＰＥが、次いで、
比較される。両アレイが、高ＳＰＥ（例えば、８０％を上回る）を有する場合、これは、
微細構造物のアレイが、湿気のある環境に暴露された後でも、構造物形成ポリマーの不在
下でも、機械的に強固であることを示す。構造物形成ポリマー含有微細構造物アレイ同様
に、ポリマーを含まない微細構造物アレイも、両方とも良好な機械的性能および高湿度耐
性を有する。

いくつかの例示的側面および実施形態が、前述されたが、当業者は、ある修正、順列、
追加、およびその部分的組み合わせを認識するであろう。したがって、以下の添付の請求
項および以下に導入される請求項は、その真の精神および範囲内である、全てのそのよう
な修正、順列、追加、および部分的組み合わせを含むものと解釈されることが意図される
。

実施例４。
ポリペプチドを伴う微細構造物の調合
ポリペプチドを含有する溶液が、安定化賦形剤としてのスクロースまたはトレハロース
のいずれかと混合される。溶液は、次いで、凍結乾燥され、微細構造物を流延するために
、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ２０（ＰＳ２０）を含有する注射用水（ＷＦＩ）で再構成さ
れ、２００ｍｇ／ｍｌを上回るポリペプチド濃度を伴うポリペプチド流延溶液を形成する
。

約７５μＬの液体ＤＩＴ調合物が、シリコーン成形型に分注され、２２ｍｍ×３０ｍｍ
ガラスカバースリップで被覆され、調合物を成形型上に拡散させ、次いで、１分間、５０
ｐｓｉで加圧される。調合物は、次いで、拭き取られ、成形型は、１０分間、室温で、８
５％相対湿度（ＲＨ）を伴うチャンバ内で乾燥される。成形型は、次いで、約３０分間、
３２℃の炉内でインキュベートされた。ポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）層が、
アレイ上に流延され、微細構造物を接続した。

構造物は、３０分間、圧縮された乾燥空気ボックス内で、次いで、３０分間、４５℃の
対流、伝導、または放射によって乾燥される。

ＵＶ接着剤が、次いで、ＰＬＧＡ層の上部に分注され、５ｍｌポリカーボネート（ＰＣ
）フィルムで被覆され、接着剤を拡散させ、次いで、ＵＶ融合システムを使用して硬化さ
れる。ＵＶ硬化用量は、約１．６Ｊ／ｃｍ^２である。ＰＣ上に、ＤＩＴ層、ＰＬＧＡ層、
およびＵＶ接着剤裏材層を備える、微細構造物のアレイを硬化後、構造は、１１ｍｍまた
は１６ｍｍ穿孔機を用いてダイカットされる。微細構造物のアレイは、室温で一晩、完全
真空下で乾燥された後、６時間、約３５℃の完全真空下に置かれる。微細構造物は、ポリ
フォイルパウチ内に乾燥剤を伴って、個々にパウチ化される。

実施形態１。微細構造器具であって、
第１の表面およびそれに対向する第２の表面を有する、裏材と、
該裏材の該第１の表面から外向きに延在する複数の微細構造物を備える、微細構造物の
アレイと、
を備え、該複数の微細構造物はそれぞれ、生体分解性遠位層および該遠位層と該裏材の該
第１の表面との間に置かれる少なくとも１つの近位層を備え、
該遠位層は、少なくとも１つの治療用高分子および安定化賦形剤を備え、該少なくとも
１つの治療用高分子は、濃度約３０％〜９０％で、該遠位層に存在する、微細構造器具。
実施形態２。前記遠位層は、構造物形成ポリマーを含まない、実施形態１に記載の微細
構造器具。
実施形態３。前記高分子は、ポリペプチドである、別個かまたは組み合わせられた実施
形態１および２に記載の微細構造器具。
実施形態４。前記高分子は、タンパク質である、別個かまたは組み合わせられた実施形
態１および２に記載の微細構造器具。
実施形態５。前記高分子は、モノクローナル抗体である、別個かまたは組み合わせられ
た実施形態１〜４に記載の微細構造器具。
実施形態６。前記高分子は、グリコシル化される、別個かまたは組み合わせられた実施
形態１〜５に記載の微細構造器具。
実施形態７。前記高分子は、約０．０５μｇ〜５μｇの量で、前記複数の微細構造物の
それぞれに存在する、別個かまたは組み合わせられた実施形態１〜６に記載の微細構造器
具。
実施形態８。前記安定化賦形剤は、糖類である、別個かまたは組み合わせられた実施形
態１〜７に記載の微細構造器具。
実施形態９。前記遠位層はさらに、界面活性剤を含む、別個かまたは組み合わせられた
実施形態１〜８に記載の微細構造器具。
実施形態１０。前記界面活性剤は、約０．０１％〜１．０％の濃度で存在する、別個か
または組み合わせられた実施形態１〜９に記載の微細構造器具。
実施形態１１。前記遠位層は、抗酸化剤を含む、別個かまたは組み合わせられた実施形
態１〜１０に記載の微細構造器具。
実施形態１２。微細構造器具であって、
第１の表面およびそれに対向する第２の表面を有する、裏材と、
該裏材の該第１の表面から外向きに延在する複数の微細構造物を備える、微細構造物の
アレイと、
を備え、該複数の微細構造物はそれぞれ、生体分解性遠位層および該遠位層と該裏材の該
第１の表面との間に置かれる少なくとも１つの近位層を備え、
該遠位層は、少なくとも１つの治療用高分子および安定化賦形剤を含み、該遠位層は、
構造物形成ポリマーを含まない、微細構造器具。
実施形態１３。前記少なくとも１つの治療用高分子は、約３０％〜９０％の濃度で、前
記遠位層に存在する、実施形態１２に記載の微細構造器具。
実施形態１４。前記高分子は、ポリペプチドである、別個かまたは組み合わせられた実
施形態１２および１３に記載の微細構造器具。
実施形態１５。前記高分子は、タンパク質である、別個かまたは組み合わせられた実施
形態１２〜１４に記載の微細構造器具。
実施形態１６。前記高分子は、モノクローナル抗体である、別個かまたは組み合わせら
れた実施形態１２〜１５に記載の微細構造器具。
実施形態１７。前記高分子は、グリコシル化される、別個かまたは組み合わせられた実
施形態１２〜１６に記載の微細構造器具。
実施形態１８。前記高分子は、約０．０５μｇ〜５μｇの量で、前記複数の微細構造物
のそれぞれに存在する、別個かまたは組み合わせられた実施形態１２〜１７に記載の微細
構造器具。
実施形態１９。前記安定化賦形剤は、糖類である、別個かまたは組み合わせられた実施
形態１２〜１８に記載の微細構造器具。
実施形態２０。前記遠位層は、界面活性剤を含む、別個かまたは組み合わせられた実施
形態１２〜１９に記載の微細構造器具。
実施形態２１。前記界面活性剤は、約０．０１％〜１．０％の濃度で、前記遠位層に存
在する、別個かまたは組み合わせられた実施形態１２〜２０に記載の微細構造器具。
実施形態２２。前記遠位層は、抗酸化剤を含む、別個かまたは組み合わせられた実施形
態１２〜２１に記載の微細構造器具。
実施形態２３。微細構造物のアレイを作製するための方法であって、
（ａ）ポリペプチド溶液と安定化賦形剤を混合し、ポリペプチド成形溶液を形成するス
テップであって、該成形溶液は、構造物形成ポリマーを含まない、ステップと、
（ｂ）該ポリペプチド成形溶液を微細構造のキャビティの配列を有する成形型に分注す
るステップと、
（ｃ）該成形型内の該微細構造のキャビティを充填するステップと、
（ｆ）該成形型表面の過剰溶液または懸濁液ポリマーマトリクスを除去するステップと
、
（ｇ）約５℃〜５０℃の温度において、約３０ｐｓｉ〜６０ｐｓｉの分圧を有するチャ
ンバ内で該溶液を乾燥させるステップと、
（ｈ）約５℃〜５０℃において、該溶液または懸濁液を乾燥させ、微細構造物のアレイ
を形成するステップと、
（ｉ）約５℃〜５０℃において、真空下で該微細構造物を乾燥させるステップと、
を含む、方法。
実施形態２４。前記基部または裏材層を乾燥させるステップは、約５℃〜５０℃におい
て、炉内で乾燥させるステップを含む、実施形態２３に記載の方法。
実施形態２５。前記チャンバは、乾燥のために、対流、伝導、または放射を使用する、
別個かまたは組み合わせられた実施形態２３および２４に記載の方法。
実施形態２６。（ｊ）基部または裏材層を前記成形型表面に施すステップと、
（ｋ）該基部または裏材層を乾燥させるステップと、
をさらに含む、別個かまたは組み合わせられた実施形態２３〜２５に記載の方法。
実施形態２７。前記基部または裏材層を基材にはりつけるステップをさらに含む、別個
かまたは組み合わせられた実施形態２３〜２６に記載の方法。
実施形態２８。前記ポリペプチド成形溶液は、凍結乾燥され、次いで、前記成形型の中
への分注に先立って、界面活性剤を含有する水中に再懸濁される、別個かまたは組み合わ
せられた実施形態２３〜２７に記載の方法。
実施形態２９。微細構造物のアレイを作製するための方法であって、
（ａ）ポリペプチド溶液と安定化賦形剤を混合し、ポリペプチド成形溶液を形成するス
テップであって、該成形溶液は、構造物形成ポリマーを含まない、ステップと、
（ｂ）該ポリペプチド成形溶液を微細構造のキャビティの配列を有する成形型に分注す
るステップと、
（ｃ）該成形型内の該微細構造のキャビティを充填するステップと、
（ｆ）該成形型表面の過剰溶液または懸濁液ポリマーマトリクスを除去するステップと
、
（ｇ）約５℃〜５０℃の温度において、約１０％〜９５％の相対湿度を有するチャンバ
内で該溶液を乾燥させるステップと、
（ｈ）約５℃〜５０℃において、該溶液または懸濁液を乾燥させ、微細構造物のアレイ
を形成するステップと、
（ｉ）約５℃〜５０℃において、真空下で該微細構造物を乾燥させるステップと、
を含む、方法。
実施形態３０。前記基部または裏材層を乾燥させるステップは、約５℃〜５０℃におい
て、炉内で乾燥させるステップを含む、実施形態２９に記載の方法。
実施形態３１。前記チャンバは、乾燥のために、対流、伝導、または放射を使用する、
別個かまたは組み合わせられた実施形態２９および３０に記載の方法。
実施形態３２。（ｊ）基部または裏材層を前記成形型表面に施すステップと、 （ｋ）
該基部または裏材層を乾燥させるステップと、
をさらに含む、別個かまたは組み合わせられた実施形態２９〜３１に記載の方法。
実施形態３３。前記基部または裏材層を基材にはりつけるステップをさらに含む、別個
かまたは組み合わせられた実施形態２９〜３２に記載の方法。
実施形態３４。前記ポリペプチド成形溶液は、凍結乾燥され、次いで、前記成形型の中
への分注に先立って、界面活性剤を含有する水中に再懸濁される、別個かまたは組み合わ
せられた実施形態２９〜３３に記載の方法。
実施形態３５。治療用高分子を哺乳類被験体に投与するための方法であって、別個かま
たは組み合わせられた実施形態１〜２２に記載の微細構造物のアレイを該被験体の皮膚の
中に挿入するステップを含む、方法。

本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照することによってその
全体として本明細書に組み込まれる。しかしながら、明示的定義を含有する特許、特許出
願、または刊行物が、参照することによって組み込まれる場合、それらの明示的定義は、
それらが見出される、組み込まれる特許、特許出願、または刊行物に適用されものであっ
て、必ずしも、本願、特に、本願の請求項の文章に適用されるものではなく、その場合、
本明細書に提供される定義は、優先することが意味されることを理解されたい。

Claims (1)

1. 明細書に記載の発明。

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