CN115738058A - 一种提高药物利用率的微针 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种提高药物利用率的微针，该微针包含基底以及位于基底上的呈阵列排布的若干针体；所述针体包含基座、针尖部，以及连接所述基座和针尖部的支撑连接部；所述基座为圆台，该圆台的底部倾斜角为15°至50°；所述针尖部为圆锥，该圆锥的顶角为15°至40°；所述支撑连接部的侧面为凹形曲面。该微针适用于3D打印，且可解决常规的通过增加微针高度和阵列密度提高载药量但因为微针密度的增加而难以刺入皮肤以及微针高度过高会增加疼痛度等问题。

Description

一种提高药物利用率的微针

技术领域

本发明涉及医药技术领域。更具体地，涉及一种提高药物利用率的微针。

背景技术

微针是一种微创的给药方式，可以自我给药；制造、储存和运输成本低；不产生生物危险的利器废物，因此受到人们的欢迎。目前，微针已被广泛研究用于传递多种药物，包括小分子、蛋白质、核酸、疫苗和纳米颗粒。用于经皮给药的微针有特征性的形状，通常为圆锥形或者四棱锥形。针尖用于穿刺皮肤，针体用于负载药物。由于微针体积很小，针尖载药量很低，如何增加载药量是制约其应用的主要因素之一。通常以增加微针高度和微针阵列密度来提高载药量，但微针密度的增加使微针更难插入皮肤，需要使用更大的力才能使针尖进入皮肤。微针高度的增加会使微针穿刺皮肤的深度增加，增加疼痛度；而且溶解微针由于是可溶性高分子材料为基质，针尖长度较长的微针存在安全隐患。如何设计微针的几何形态，提高载药量，满足使用的依从性和安全性，是需要解决的问题。

设计微针的几何形态可以在满足依从性和安全性的条件下，提高微针的载药量。据报道，设计微针的几何形态可以增加微针穿刺皮肤的深度，进而提高微针的经皮渗透效率。但穿刺深度增加会降低使用的依从性。

此外，由于3D打印是微针成型的重要手段之一，如何使得微针结构适用于3D打印，也是技术人员需要考虑的问题之一。

发明内容

基于以上事实，本发明的目的在于提供一种提高药物利用率的微针，该微针适用于3D打印，且可解决常规的通过增加微针高度和阵列密度提高载药量但因为微针密度的增加而难以刺入皮肤以及微针高度过高会增加疼痛度和可能会刺入真皮层的问题。

本发明提供一种提高药物利用率的微针，该微针包含基底以及位于基底上的呈阵列排布的若干针体；

所述针体包含基座、针尖部，以及连接所述基座和针尖部的支撑连接部；

所述基座为圆台，该圆台的底部倾斜角为15°至50°；

所述针尖部为圆锥，该圆锥的顶角为15°至40°；

所述支撑连接部的侧面为凹形曲面。

进一步地，所述圆台的底部倾斜角为25°至40°。

进一步地，所述圆锥的顶角为20°至35°。

进一步地，所述基座高度与针尖部高度之间的比率为1:3至1:15。

进一步地，所述基座高度与针尖部高度之间的比率为1:5至1:11。

进一步地，所述基座的高度与支撑连接部的高度比为1:0.5至1:2.5。

进一步地，所述基座的高度与支撑连接部的高度比为1:1.5至1:2.5。

进一步地，所述支撑连接部侧面呈流线型，且支撑连接部沿切线连接基座和针尖部。也就是，所述支撑连接部侧面呈流线型曲面。

进一步地，所述支撑连接部的上表面与所述针尖部的底面相匹配；所述支撑连接部的下表面与所述基座的上表面相匹配。

支撑连接部的特定的结构设计一方面能提高针体强度，另一方面能使成针前的药物溶液更容易进入微针模具穴内。提高微针的载药量；最后，其结合圆台和圆锥结构的整体设计，使得该微针尤其适用于采用3D成型。

可以理解，本技术方案中，各针体大小、尺寸、高度相同。垂直于基底均匀排布，形成阵列结构。

进一步地，相邻针尖部顶部的间距为200-800微米；所述针体的高度为200-800微米。解决了微针的安全性和使用依从性。

进一步地，相邻针尖部顶部的间距为200-300微米。

进一步地，相邻针尖部顶部间距与针体的高度相同。

进一步地，所述基座在基底上呈六方密堆积排列。这样可以减小贴片上没有微针的空白区域面积，使药物更多的集中在微针针体中。同时结合支撑连接部及针尖部尺寸、位置等的设计，在具有较大微针密度的条件下，依然具有容易穿刺皮肤的性能。

进一步地，各相邻基座的边缘相切。

本发明技术方案中，对微针的材质没有特殊要求，本领域技术人员可根据实际需要选择即可。

进一步地，所述针体的材质为可溶性高分子材料、可降解高分子材料。

进一步地，可溶性高分子材料选自多糖类及其衍生物，胶原蛋白、丝蛋白、海藻酸钠、聚谷氨酸、聚乙烯醇及其衍生物，聚丙烯酸及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物，聚乳酸衍生物。所述可降解高分子材料选自多糖类及其衍生物，聚乳酸及其衍生物，聚乙丙交酯及其衍生物，聚羟基乙酸及其衍生物。

进一步地，所述多糖选自葡聚糖、玻尿酸、壳聚糖、纤维素及其衍生物，植物多糖。

进一步地，所述微针针体或基底或微针整体含有成型添加剂。

进一步地，微针针体或基底或微针整体含有药物或者护肤活性成分。

进一步地，所述成型添加剂选自蔗糖、海藻糖、多元醇、卵磷脂。

进一步地，所述溶液，纳米粒子或微米粒子悬浮液可以用来制作微针。

本发明的有益效果如下：

本发明通过优化微针的几何形态，设计了一种尤其适用于3D打印技术的，且适用于表皮层应用的能高效利用药物的微针，微针尖锐的针尖部可以穿刺皮肤角质层，削弱角质层的屏障作用，提供药物经皮渗透的孔道；扩张的基座可以使药物容易富集在微针针体中；微针阵列的排布优选采用六方密堆积的阵列排布，微针底座边缘的圆形相切，进一步结合支撑连接部的设计，微针中的药物最大化的集中于针尖部，使药物在微针基座上的残留最小。该微针中不仅具有高的微针密度，高的微针载药量，同时具有好的穿刺性；该微针很好的克服了常规的通过增加微针高度和阵列密度提高载药量但因为微针密度的增加而难以刺入皮肤以及微针高度过高会增加疼痛度和可能会刺入真皮层的问题；同时，其结构的设计，基座、针尖部和支撑连接部尺寸关系的设计使得针体尤其适用于3D打印中。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。

图1示出了本实施方式微针结构示意图的侧视图。

图2示出了本实施方式微针结构示意图的俯视图。

图3示出实施例1微针的侧视图。

图4示出实施例1微针的俯视图。

图5中a示出了实施例2微针结构示意图的俯视图，b示出了实施例2微针结构示意图的侧视图。

图6示出实施例2微针的侧视图。

图7示出实施例2微针的俯视图。

图8中A和B分别为实施例2的微针穿刺皮肤的荧光成像(比例尺＝200微米)和微针穿刺皮肤的三维重建图像(比例尺＝200微米)；C和D分别为实施例3的微针穿刺皮肤的荧光成像(比例尺＝200微米)和微针穿刺皮肤的三维重建图像(比例尺＝200微米)。

图9中a示出了实施例3微针结构示意图的俯视图，b示出了实施例3微针贴片结构示意图的侧视图。

图10示出实施例3微针的侧视图。

图11示出实施例3微针的俯视图。

图12示出实施例4微针的侧视图。

图13示出实施例4微针的俯视图。

图14示出对比例微针的侧视图。

图15示出对比例微针的俯视图。

图16示出实施例3和对比例微针负载阿司匹林的体外累积透皮量曲线。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。

如图1和图2所示，其中图1示出了本实施方式提高药物利用率的微针的侧视图，图2示出了本实施方式微针的俯视图。该微针包含基底1以及位于基底1上的呈阵列排布的若干针体2；所述针体2包含基座201、针尖部203，以及连接所述基座201和针尖部203的支撑连接部202；所述基座201为圆台，该圆台的底部倾斜角为15°至50°，优选的范围为25°至40°；所述针尖部203为圆锥，该圆锥的顶角为15°至40°，优选的范围为20°至35°；所述支撑连接部202的侧面为凹形曲面。

示例性的，所述基座201高度与针尖部203高度之间的比率为1:3至1:15，优选的范围为1:5至1:11；所述基座201的高度与支撑连接部202的高度比为1:0.5至1:2.5，优选的范围为1:1.5至1:2.5。

示例性的，所述支撑连接部202侧面呈流线型，且支撑连接部202沿切线连接基座201和针尖部203。

相邻针尖部203顶部的间距为200-800微米；所述针体2的高度为200-800微米。

示例性的，相邻针尖部203顶部间距与针体2的高度相同。

示例性的，所述基座201在基底1上呈六方密堆积排列。

实施例1

如图1所示，本实施例设计的底座式微针阵列为垂直于基底均匀排布的微针形成的阵列。微针针体2高度为200μm，针尖部203、中间层(支撑连接部202)、底部(基座201)的高度分别为125μm，50μm，25μm。各微针针尖部203顶端间距约为200μm，采用六方密堆积排列，每平方厘米贴片包含1942根微针。针尖部203顶角为30°。微针底部圆台(基座201)倾斜度为37.5°，最大直径为200μm。单根微针体积为0.968nL，每平方厘米贴片微针总体积为1.88μL。没有微针的空白区域面积为12.087％。该微针的侧视图如图3所示，俯视图如图4所示。

采用3D打印的成型工艺，得到该微针，针尖尖锐且均一，针形完好。

实施例2

如图5所示，其中，图5中a为该微针的俯视图示意图，b为该微针的侧视图示意图。本实施例设计的底座式微针阵列为垂直于基底均匀排布的微针形成的阵列。微针针体2高度为250μm，针尖部203、支撑连接部202)、基座201)的高度分别为175μm，50μm，25μm。微针间距约为250μm，采用六方密堆积排列，每平方厘米贴片包含1651根微针。针尖部203顶角为30°。基座201倾斜度为35°，最大直径为250μm。单根微针体积为1.950nL，每平方厘米贴片微针总体积为3.220μL。没有微针的空白区域面积为12.521％。该微针的侧视图如图6所示，俯视图如图7所示。

图8中，A和B分别为本实施例的微针穿刺皮肤的荧光成像(比例尺＝200微米)和微针穿刺皮肤的三维重建图像(比例尺＝200微米)。微针穿刺皮肤的深度为90微米。

采用3D打印的成型工艺，得到该微针，针尖尖锐且均一，针形完好。

实施例3

如图9所示，其中，图9中a为该微针的俯视图示意图，b为该微针的侧视图示意图。本实施例设计的底座式微针阵列为垂直于基底均匀排布的微针形成的阵列。微针针体2高度为300μm，针尖部203、支撑连接部202、基座201的高度分别为225μm，50μm，25μm。微针间距约为300μm，采用六方密堆积排列，每平方厘米贴片包含1237根微针。针尖部203顶角为30°。基座201倾斜度为31°，最大直径为300μm。单根微针体积为3.164nL，每平方厘米贴片微针总体积为3.914μL。没有微针的空白区域面积为12.658％。相比于对比例，每平方厘米微针总体积提升至2.243倍，没有微针的空白区域面积减小了55.369％。该微针的侧视图如图10所示，俯视图如图11所示。

图8中，C和D分别为本实施例的微针穿刺皮肤的荧光成像(比例尺＝200微米)和微针穿刺皮肤的三维重建图像(比例尺＝200微米)。微针穿刺皮肤的深度为130微米。

采用3D打印的成型工艺，得到该微针，针尖尖锐且均一，针形完好。

实施例4

如图1所示，本实施例设计的底座式微针阵列为垂直于基底均匀排布的微针形成的阵列。微针体高度为345μm，针尖部、支撑连接部、基座的高度分别为270μm，50μm，25μm。微针间距约为345μm，采用六方密堆积排列，每平方厘米贴片包含925根微针。针尖部顶角为30°。倾斜度为27.5°，最大直径为345μm。单根微针体积为4.610nL，每平方厘米贴片微针总体积为4.264μL。没有微针的空白区域面积为13.624％。该微针的侧视图如图12所示，俯视图如图13所示。

采用3D打印的成型工艺，得到该微针，针尖尖锐且均一，针形完好。

对比例

以经皮给药微针常用的圆锥形微针为例，微针针体的高度为300μm，针尖部间距为300μm，采用六方密堆积排列，每平方厘米贴片包含1237根微针。针尖部顶角为30°，最大直径为160.770μm，单根微针体积为1.411nL，每平方厘米贴片微针总体积为1.745μL，没有微针的空白区域面积为68.027％。该微针的侧视图如图14所示，俯视图如图15所示。

采用相同的溶液分别制作对比例和实施例3两种微针，具体地：将15％的聚乙烯醇90℃加热溶解在22.5％的水中。将20％的阿司匹林和10％聚乙烯吡咯烷酮溶解在32.5％的N,N-二甲基乙酰胺中。将两种溶液混合得到微针针尖溶液。将15％的聚乙烯醇90℃加热溶解在22.5％的水中。将10％聚乙烯吡咯烷酮溶解在52.5％的N,N-二甲基乙酰胺中。将两种溶液混合得到微针基底溶液。以离体猪耳皮肤为模型皮肤，将阿司匹林负载于微针的针尖。通过体外透皮的累积释放量来评价微针促进阿司匹林经皮渗透的效果。在12小时内，对比例微针累计透皮了155.09μg/cm²，实施例3微针累计透皮了289.01μg/cm²。相比于对比例，实施例3微针对药物的经皮渗透效果提升至1.86倍。实验结果表明，在针高和针间距相同时，实施例3微针能够更好的促进药物的经皮渗透效果。具体结果如图16所示。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (10)

1.一种提高药物利用率的微针，其特征在于，该微针包含基底以及位于基底上的呈阵列排布的若干针体；

所述针体包含基座、针尖部，以及连接所述基座和针尖部的支撑连接部；

所述基座为圆台，该圆台的底部倾斜角为15°至50°；

所述针尖部为圆锥，该圆锥的顶角为15°至40°；

所述支撑连接部的侧面为凹形曲面。

2.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，所述基座高度与针尖部高度之间的比率为1:3至1:15；所述基座的高度与支撑连接部的高度比为1:0.5至1:2.5。

3.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，所述支撑连接部侧面呈流线型，且支撑连接部沿切线连接基座和针尖部。

4.根据权利要求3所述的微针，其特征在于，所述支撑连接部的上表面与所述针尖部的底面相匹配；所述支撑连接部的下表面与所述基座的上表面相匹配。

5.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，相邻针尖部顶部的间距为200-800微米；所述针体的高度为200-800微米。

6.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，所述圆台的底部倾斜角为25°至40°。

7.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，所述圆锥的顶角为20°至35°。

8.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，所述基座高度与针尖部高度之间的比率为1:5至1:11。

9.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，所述基座的高度与支撑连接部的高度比为1:1.5至1:2.5。

10.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，所述基座在基底上呈六方密堆积排列。

Images