[go: up one dir, main page]

FI107050B - Menetelmä silloitetun happaman karboksipolysakkaridin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä silloitetun happaman karboksipolysakkaridin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI107050B
FI107050B FI900188A FI900188A FI107050B FI 107050 B FI107050 B FI 107050B FI 900188 A FI900188 A FI 900188A FI 900188 A FI900188 A FI 900188A FI 107050 B FI107050 B FI 107050B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
linked
cross
groups
carboxyl groups
sodium
Prior art date
Application number
FI900188A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI900188A0 (fi
Inventor
Valle Francesco Della
Aurelio Romeo
Original Assignee
Fidia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fidia Spa filed Critical Fidia Spa
Publication of FI900188A0 publication Critical patent/FI900188A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI107050B publication Critical patent/FI107050B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0208—Tissues; Wipes; Patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/731—Cellulose; Quaternized cellulose derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/733—Alginic acid; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/736—Chitin; Chitosan; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/425—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
    • A61L17/06—At least partially resorbable materials
    • A61L17/10—At least partially resorbable materials containing macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/042—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B11/00—Preparation of cellulose ethers
    • C08B11/20—Post-etherification treatments of chemical or physical type, e.g. mixed etherification in two steps, including purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
    • C08B15/005—Crosslinking of cellulose derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
    • C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
    • C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/57—Compounds covalently linked to a(n inert) carrier molecule, e.g. conjugates, pro-fragrances

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Accommodation For Nursing Or Treatment Tables (AREA)
  • Telephone Function (AREA)
  • Purses, Travelling Bags, Baskets, Or Suitcases (AREA)

Description

107050
Menetelmä silloitetun happaman karboksipolysakkaridin valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee patenttivaatimuksen 1 johdannon mukaista menetelmä karboksipolysakkaridin valmistamiseksi.
Menetelmällä valmistetut uudet inter- ja/tai intramolekulaa-riset, happamien polysakkaridien esterit sisältävät karboksi-funktioita ja osa tällaisista funktioista tai kaikki tällaiset funktiot on esteröity happaman polysakkaridin saman molekyylin ja/tai eri molekyylien hydroksyyliryhmillä, jolloin muodostuu laktoni- tai molekyylien välisiä esterisidoksia. Nämä polysakkaridi-happojen "sisäiset" esterit, joissa ei esiinny muiden alkoholien OH-ryhmiä, voidaan määritellä myös "itsesilloittuneiksi polysakkarideiksi", koska mono- tai po-lymolekulaarisen silloituksen muodostuminen on seurausta yllä mainitusta sisäisestä esterönnistä. Tämän jälkeen uusista yhdisteistä käytetään tätä määritelmää. Adjektiivi "silloitettu" tarkoittaa polysakkaridimolekyylien karboksyylien ja hydroksyylien välisiä ristikkäissidoksia.
Uudet sisäiset esterit voivat olla täydellisiä tai osittaisia sen mukaan, onko kaikki karboksifunktiot tai ainoastaan osa niistä esteröity yllä esitetyllä tavalla. Osittaisissa , , sisäisissä estereissä muita karboksifunktioita voi olla es- « i ;; teröity kokonaan tai osittain yksiarvoisilla tai moniarvoi- '·*·’ silla alkoholeilla, jolloin muodostuu "ulkoisia" esteriryh- ' * mia, ja molempien näiden esteriryhmien osittaisestereissä es- • · · ·...* teröimättömät karboksi funktiot voivat olla vapaita tai muo- • « · dostettu suolaksi metalleilla tai orgaanisilla emäksillä.
*»· • · » • · · » Eri polysakkaridimolekyylien välinen esteröinti lisää siten niiden molekyylipainoa, joka voidaan karkeasti kaksinker-taistaa tai moninkertaistaa silloitukseen osallistuvien molekyylien määrän mukaan. "Polymeroinnin" aste vaihtelee myö-hemmin selitettävässä valmistusmenetelmässä käytettyjen olo-' * suhteiden, kuten lämpötilan, reaktion keston mukaisesti, mut- ta se voi riippua myös silloitettavasta polysakkaridista.
* ·
« « I
2 107050
Vaikka on mahdotonta varmistaa kahden esteri-sidostyypin valista suhdetta, voidaan kuitenkin tehdä likiarvoesitys mole-kyylipainon perusteella, joka on verrannollinen intermoleku-laaristen sisäisten esterien yllä mainittujen sidosten po-lysakkaridiaggregaatin molekyylien määrään. Erityisen tärkeitä ovat ne silloitetut tuotteet, jotka syntyvät kahden tai kolmen polysakkaridimolekyylin fuusiosta, ja tuotteet, joiden "polymeroinnin" aste vaihtelee näissä suhteissa. Ne voidaan saada esimerkiksi esimerkeissä käytetyn menetelmän avulla.
Alla esitettävässä selityksessä kuvataan myös uusien sisäisten esterien käyttö esimerkiksi biologisesti hajaantuvissa muovimateriaaleissa, saniteetti- ja kirurgisten tuotteiden valmistamiseksi, kosmetiikassa ja farmasiassa, elintarviketeollisuudessa ja monilla muilla teollisuusaloilla.
Karboksifunktioita sisältäviä happamia polysakkarideja, jotka toimivat tämän keksinnön mukaisten uusien sisäisten esterien peruslähtöaineina, ovat kaikki jo tunnetut ja kirjallisuudessa esitetyt, kuten eläin- tai kasviperäiset luonnolliset polysakkaridit ja niiden synteettiset johdannaiset, mutta ennen kaikkea hyaluronihappo, algiinihappo, karboksimetyyliselluloosa, karboksimetyylitärkkelys (jota kutsutaan myös karbok-simetyyliamidiksi) ja karboksimetyyli-kitiini. Lähtöaineina voivat toimia samoin happamien polysakkaridien, kuten hyalu-ronihapon ja algiinihapon ulkoiset osittaiset esterit. Kar- ·*·| boksimetyyliselluloosan, karboksimetyylitärkkelyksen ja kar- boksimetyylikitiinin osittaisestereitä, joita voidaan käyttää lähtöaineina, on esitetty IT-patenttihakemuksessa 47963A/88, • 4 · ·,,,· joka on jätetty samana päivänä, ja ne voidaan valmistaa EP- V : patentti-hakemuksessa 86305233.8 (hakemusjulkaisu 0 216 453, julkaistu 1.4.1987) esitetyn karboksipolysakkaridiesterien yleisen valmistusmenetelmän mukaisesti. Lähtöaineina voidaan myös käyttää yllä mainittujen happamien polysakkaridien samoin kuin niiden osittaisestereiden molekyylifraktioita.
i i
Uusien esterien käyttö voidaan määrittää ja se riippuu este-röinnin koko asteesta, sisäisestä ja mahdollisesti ulkoises > « 3 107050 ta, s.o. esteröityjen karboksifunktioiden määrästä ja myös suolaksi muodostettujen ryhmien määrästä samoin kuin este-röintiprosessiin osallistuvien molekyylien aggregaation ("po-lymeroinnin") asteesta. Nämä ovat itse asiassa ne tekijät, jotka määrittävät tuotteen liukenevuuden ja sen viskoelasti-set ominaisuudet. Siten esimerkiksi täydelliset esterit ovat käytännöllisesti katsoen liukenemattomia vesipitoisiin nesteisiin ja niitä voidaan käyttää niiden molekyylirakenteen johdosta muovimateriaalien valmistuksessa ja tällaisten aineiden lisäaineina. Esterit, joissa on keskinkertainen tai alhainen esteröintiaste, ja niiden epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa muodostetut suolat ovat enemmän tai vähemmän liukenevia vesipitoisissa olosuhteissa ja niitä voidaan käyttää geelien valmistamiseen eri käyttötarkoituksia varten, kosmeetiikassa ja farmasiassa ja lääkintö-saniteetti-alalla yleisesti.
Itsesilloittuneiden tuotteiden kaikki karboksifunktiot tai määräosa niistä voivat olla sisäisen esterin muodossa. Näissä osittaisissa sisäisissä estereissä "silloitusten" prosenttimäärä on edullisesti 1-60, etenkin 5-30, happamien polysakkaridien karboksiryhmien määrästä.
Tämän keksinnön mukaiset uudet sisäiset esterit on saatu ai- . , kaan, koska on löydetty alkuperäinen kemiallinen menetelmä, ;; joka perustuu karboksiryhmien aktivointiin lisäämällä ainei- "·*·[ ta, jotka pystyvät saamaan aikaan tällaisen aktivoinnin. Ak- ' * tivointireaktiosta saadut epästabiilit välituotteet erottuvat • · · *...* spontaanisti joko katalyyttien lisäyksen jälkeen ja/tai läm- pötilan korotuksen jälkeen, jolloin muodostuu yllä mainittuja • •f i esterisidoksia saman tai toisen polysakkaridimolekyylin hyd- roksyylien kanssa. Sisäisen esteröinnin halutun asteen mukai-sesti joko kaikki karboksifunktiot tai määräosa niistä akti-voidaan (määräosa saadaan käyttämällä aktivointiaineiden yli-
« f I
<;< määrää tai sopivilla annostusmenetelmillä) .
I t ‘ * Sisäisiksi esteriryhmiksi muunnettavat karboksiryhmät voi- daan aktivoida lähtemällä polysakkarideista, jotka sisältävät * · i « *
4 10705G
vapaita karboksiryhmiä, tai edullisesti polysakkarideista, jotka sisältävät suolaksi muodostettuja karboksiryhmiä, esimerkiksi metallisuoloja, edullisesti alkali- tai maa-alkali-metallisuoloja ja ennen kaikkea kvaternaarisia ammoniumsuo-loja, esim. myöhemmin esitettäviä suoloja. Orgaanisten emästen, kuten amiinien kanssa muodostettuja suoloja voidaan käyttää myös lähtöaineina.
Vapaiden tai suolaksi muodostettujen karboksiryhmien akti-vointimenetelmät ovat sinänsä tunnettuja, etenkin peptidi-synteesin alalla, ja alan ammattihenkilöt voivat helposti määrittää, mikä menetelmä on sopivin, etenkin käytetäänkö lähtöaineita niiden vapaassa tai suolaksi muodostetussa muodossa. Sinänsä peptidisynteesimenetelmille tunnettuja ja tämän keksinnön mukaisissa valmistusmenetelmissä käyttökelpoisia aktivointimenetelmiä on esitetty esimerkiksi julkaisussa Bodanszky, M., In search of new methods in peptide synthesis, Int. J. peptide Protein Res. 25, 1985, 449- 474 ja Gross, E. et ai" The peptides, Analysis Synthesis, Biology, Academic Press, Inc., 1979, osa 1, luku 2. Tällaisten menetelmien mukaisesti karboksyylikomponentti aktivoidaan, s.o. karboksyylikomponentti muunnetaan reaktiiviseen muotoon. Tällaisessa reaktiossa käytetään tavallisesti hapon ja aktivoin-tiaineen välistä reaktiota seuraavan kaavion mukaisesti:
O
R-COOH R-C-X
i » » • · · • · « * · · * * ' jossa X on elektroneja vastaanottava osa. Useimmat karbok- ·· ♦ syylihappojen aktivoidut johdannaiset ovat tästä syystä se- • « « ka-anhydrideja käsittäen yleisesti myös happoatsidit ja hap- • · · i pokloridit, joita voidaan pitää aktivointiaineina toimivien typpivetyhapon ja HCl:n seka-anhydrideina. Lisäksi karboksyy-likomponentin aktivointi voidaan suorittaa muodostamalla "ak-tivoituja estereitä" välituotteena. Nämä "aktivoidut esterit" < > * voivat olla erityyppisiä, mutta erittäin käyttökelpoisia "ak- • 4 ’··' tivoituja estereitä" ovat sellaiset, jotka valmistetaan käyt- ' ” tämallä disykloheksyylikarbodi-imidia, p-nitrofenyylieste- •/•J reitä, trikloorifenyyliestereitä, pentakloorifenyyliestereitä t ·
I I
I I « 5 107050 ja hydroksyyliamiinien O-asyyli-johdannaisia, etenkin N-hydroksisukkinimidin estereitä.
Kaikkia näitä aktivointimenetelmätyyppejä voidaan käyttää keksinnön mukaisten silloitettujen karboksipolysakkaridien valmistamiseen, koska kaikille niille menetelmille on luonteenomaista, että niissä käytetään karboksyyliryhmän reaktiota aktivointiaineen kanssa, mikä saa aikaan olennaisesti substituenttiryhmän muodostumisen, joka on helposti reaktiivinen hydroksyyliryhmän kanssa sisäisen esterisidoksen muodostamiseksi helposti, joka on luonteenomainen keksinnön mukaisille tuotteille. Sisäisiksi estereiksi muunnettavien kar-boksiryhmien määrä on suhteessa aktivoitujen karboksifunktioiden määrään ja tämä määrä riippuu käytettävän aktivointiaineen laadusta. Täydellisten sisäisten esterien aikaansaamiseksi tulisi siten käyttää aktivointiaineiden ylimääriä, kun taas osittaisten esterien kohdalla tämän aineen määrä tulisi annostella halutun esteröintiasteen mukaisesti.
Karboksiryhmät, jotka ovat edelleen vapaita tai suoloja tämän keksinnön mukaisen silloitusreaktion jälkeen, voidaan vaihtaa sopivien suolojen aikaansaamiseksi tai ne voidaan esteröida yllä mainituilla yksiarvoisilla tai moniarvoisilla alkoholeilla, jolloin saadaan sekaestereitä, jotka on osit-·.>, tain silloitettu ja osittain ulkopuolisesti esteröity. Osit- ! ! täinen esteröinti alkoholeilla voidaan tietenkin saada aikaan % 4. 4 • · « * *. ennen karboksiryhmien osan aktivointia ja seuraavaa muuntoa sisäisiksi estereiksi, s.o. yllä mainittuja polysakkaridies- i · ’···' tereitä voidaan käyttää lähtöaineina.
I ( f.
• · * · « C l • a* V * Uudelle menetelmälle silloitettujen polysakkaridien valmis tamiseksi on tunnusomaista se, mikä on esitetty patentti-vaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.
(
< I I
, Menetelmässä käsitellään polysakkaridi, jossa on vapaita tai suolaksi muodostettuja karboksiryhmiä ja mahdollisesti myös I I < 4 karboksiryhmiä, jotka on esteröity yksi- • 4 1 • * · i · f I * I · 4 1· 6 107050 tai moniarvoisilla alkoholeilla, aineella, joka aktivoi kar-boksifunktion, mahdollisesti apuaineen läsnäollessa, joka edistää aktivoitujen välijohdannaisten muodostumista ja/tai tertiaarisen orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa, alistetaan seos kuumennukseen tai säteilytykseen (etenkin UV-valolla) ja haluttaessa esteröidään yksi- tai moniarvoisilla alkoholeilla karboksiryhmät, jotka ovat vielä vapaita tai suoloja näin saaduissa polysakkarideissa ja haluttaessa muodostetaan suolaksi vapaat karboksiryhmät tai vapautetaan suolaksi muodostetut karboksiryhmät. Aineina, jotka pystyvät aktivoimaan karboksiryhmän, voidaan käyttää tavanomaisia kirjallisuudessa esitettyjä aineita, esimerkiksi niitä, joita tavallisesti käytetään peptidien synteesissä, lukuunottamatta kuitenkaan sellaisia, jotka voisivat muuttaa tai hävittää lähtöpolysakkaridin molekyylirakenteen, kuten sellaisia, joita käytetään karboksyylihalidien muodostukseen. Sopivia aineita, jotka johtavat aktivoitujen este-reiden muodostumiseen, ovat esimerkiksi karbodi-imidit, di-sykloheksyylikarbodi-imidi, bentsyyli-isopropyyli-karbodi-imidi, bentsyyli-etyyli-karbodi-imidi, etoksiasetyleeni, Woodward-reagenssi (N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsolium-31-sul-fonaatti) alifaattisten, sykloalifaattisten tai aromaattisten hiilivetyjen halogeenijohdannaiset tai heterosyklisten yhdisteiden halogeenijohdannaiset, joiden yhdisteiden halo-: : geeni on tehty liikkuvaksi yhden tai useamman aktivointiryh- män läsnäololla, kuten klooriasetonitriili ja etenkin 2-kloori-N-alkyylipyridiinin suolat, kuten 2-kloori-N-metyyli-pyridiinin kloridi tai muut alkyylijohdannaiset, joissa on alempialkyyliryhmiä, kuten sellaiset, joissa on korkeintaan 6 hiiliatomia. Kloridijohdannaisten sijasta voidaan tieten-... kin käyttää muita halogeeni johdannaisia, kuten bromidi jollia dannaisia.
..... Tämä aktivointireaktio voidaan suorittaa orgaanisissa liuot- ,···. timissa, etenkin aproottisissa liuottimissa, kuten dialkyy- "’· lisulfoksideissa, dialkyylikarboksyyliamideissa, kuten eten- : kin alempialkyylidialkyylisulfoksideissa, etenkin dimetyyli- 7 107050 sulfoksidissa, polymetyleenisulfoksideissa, kuten tetramety-leenisulfoksidissa, dialkyyleissä tai polymetyleenisulfo-neissa, kuten tetrametyleenisulfonissa, sulfolaanissa ja alempien alifaattisten happojen dialkyyliamideissa, joiden alkyyliryhmissä on korkeintaan 6 hiiliatomia, kuten dimetyy-li- tai dietyyliformamidissa -tai dimetyyli- tai dietyyli-asetamidissa. Voidaan käyttää kuitenkin myös muita liuottimia eikä näiden tarvitse aina olla aproottisia, kuten alkoholeja, eettereitä, ketoneja, estereitä, kuten alempia ali-faattisia dialkyylioksihydrokarbideja, kuten dimetoksietaa-nia ja etenkin alifaattisia ja heterosyklisiä alkoholeja ja ketoneja, joilla on alhainen kiehumispiste, kuten N-alempi-alkyyli-pyrrolidoneja, kuten N-metyylipyrrolidonia tai N-etyyli-pyrrolidonia, heksafluori-isopropanolia ja trifluo-rietanolia. Jos halogeenijohdannaisia käytetään karboksyylin aktivointiaineina, etenkin suolojen muodossa, kuten yllä mainittua 2-kloori-N-metyylipyridiniumkloridia, on parempi käyttää lähtöpolysakkaridin metallisuolaa tai orgaanisen emäksen kanssa muodostettua suolaa, etenkin myöhemmin selitettäviä kvaternaarisia ammoniumsuoloja, kuten tetrabutyyli-ammoniumsuolaa. Näillä suoloilla on se erityinen etu, että ne liukenevat erittäin hyvin yllä mainittuihin orgaanisiin :.v liuottimiin, joissa silloitusreaktio parhaiten suoritetaan, ·: *: jolloin taataan erinomainen saanto. On edullista lisätä seokseen ainetta, joka pystyy poistamaan hapon, kuten orgaa-nisiä emäksiä, karbonaatteja, bikarbonaatteja tai alkali- • · · tai maa-alkaliasetaatteja, tai orgaanisia emäksiä ja etenkin tertiaarisia emäksiä, kuten pyridiiniä ja sen homologeja, kuten kollidiinia, tai alifaattisia amiiniemäksiä, kuten trietyyliamiinia tai N-metyyli-piperatsiinia.
• · ·
Kvaternaaristen ammoniumsuoloj en käyttö muodostaa erään eri-:T: tyisen edullisen tämän keksinnön menetelmän ja on yksi sen pääkohteista. Tällaiset ammoniumsuolat ovat hyvin tunnettuja ... ja ne valmistetaan samalla tavalla kuin muut tunnetut suo- lat. Ne johtuvat etenkin 1-6 hiiliatomia sisältävistä al-: koholeista. On edullista käyttää tetrabutyyliammoniumsuolo- 8 107050 ja. Eräässä tämän keksinnön mukaisen menetelmän muunnelmassa, jossa käytetään kvaternaarisia ammoniumsuoloja, alkali-metalli, esimerkiksi natrium- tai kaliumsuola saatetaan reagoimaan kvaternaarisen ammoniumsuolan, kuten tetrabutyyliam-moniumjodidin katalyyttisen määrän läsnäollessa.
Aktivointiaineisiin lisättäviä aineita, jotka katalysoivat karboksiryhmien aktivointia, on esitetty kirjallisuudessa ja myös nämä ovat edullisesti emäksiä, kuten edellä mainittuja. Siten esimerkiksi, kun karboksiryhmät aktivoidaan iso-tiatsoliinisuoloilla, on edullista lisätä reaktioseokseen hieman trietyyliamiinia.
Aktivoitujen välituotteiden, kuten estereiden ja etenkin es-tereiden muodostusreaktio suoritetaan kirjallisuudessa suositellussa lämpötilassa, mutta tätä lämpötilaa voidaan kuitenkin vaihdella, mikäli olosuhteet sitä vaativat, kuten alan ammattihenkilö voi helposti määrittää. Sisäisten este-risidosten muodostus voi tapahtua melko laajalla lämpötila-alueella, esimerkiksi 0° - 150°:ssa, edullisesti huoneen lämpötilassa tai hieman tämän yläpuolella, esimerkiksi 20° -75e:ssa. Lämpötilan korottaminen edistää sisäisten esterisi-v dosten muodostumista samoin kuin altistus sopivan aallonpi- ’ \ tuuden omaaville säteilytyksille, kuten ultraviolettisäteil- le.
Muodostuneissa silloitetuissa polysakkaridituotteissa jäl-jelle jäävät vapaat karboksiryhmät tai suolojen muodossa esiintyvät karboksiryhmät voidaan esteröidä osittain tai kokonaan yksi- tai moniarvoisilla alkoholeilla, jolloin saadaan sekaestereitä, joissa on sidoksia, jotka ovat osittain .···, sisäisiä ja osittain ulkoisia. Tässä esteröinnissä käytettä- vät alkoholit vastaavat myöhemmin selitettäviä ja niistä on « · · *. . johdettu tämän keksinnön mukaiset uudet seka-esterit.
.···. Vapaiden tai suolaksi muodostettujen karboksiryhmien este- ·’· röimiseksi voidaan käyttää tunnettuja, tavanomaisia menetel- ·' · miä, kuten reaktiota karboksisuolan, kuten natriumsuolan ja 9 107050 eetteröintiaineen tai itse alkoholien välistä reaktiota ka-talysointiaineiden, kuten happotyyppisten ioninvaihtimien läsnäollessa. Voidaan käyttää tunnettuja kirjallisuudessa esitettyjä eetteröintiaineita, kuten etenkin erilaisten epäorgaanisten happojen tai orgaanisten sulfonihappojen, kuten vetyhappojen estereitä, s.o. hydrokarbyylihalideja, kuten metyyli- tai etyylijodidia tai neutraaleja sulfaatteja tai hydrokarbyylihappoja, sulfiitteja, karbonaatteja, silikaatteja, fosfiitteja tai hydrokarbyylisulfonaatteja, kuten metyyli-, bentso- tai p-tolueenisulfonaattia tai metyyli- tai etyylikloorisulfonaattia. Reaktio voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa, kuten alkoholissa, edullisesti sellaisessa, joka vastaa karboksiryhmään liitettävää alkyyliryhmää, mutta myös ei-polaarisissa liuottimissa, kuten ketoneissa, eettereissä, kuten dioksaanissa, tai aproottisissa liuottimissa, kuten dimetyylisulfoksidissa. Emäksenä on mahdollista käyttää esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallihydraattia tai magnesium- tai hopeaoksidia tai näiden metallien emäksistä suolaa, kuten karbonaattia ja orgaanisista emäksistä tertiääristä typpiemästä, kuten pyridiiniä tai kollidiinia.
, , Emäksen sijasta on mahdollista käyttää myös emäksistä ionin- vaihdinta. Kun lähdetään osittaisten polysakkaridiestereiden suoloista, nämä voivat olla myös ammoniumsuoloja, kuten • : ammonium- tai substituoituja ammoniumsuoloja.
i < i ,··. Erään yllä mainitussa eurooppalaisessa patenttihakemuksessa n:o 86305233.8 esitetyn kemiallisesti alkuperäisen menetel- • · · män mukaisesti ulkoiset esterit voidaan valmistaa edullisesti lähtemällä kvaternaarisista ammoniumsuoloista eetteröintiaineen kanssa aproottisessa liuottimessa, kuten dialkyyli-sulfoksideissa, dialkyylikarboksyyliamideissa, kuten etenkin * · *···* korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävissä alempialkyylidialkyy- • · · * lisulfoksideissa, etenkin dimetyylisulfoksidissa, ja alem- ; pien alifaattisten alkoholien alempialkyylidialkyyliamideis- sa, kuten dimetyyli- tai dietyyliformamidissa tai dimetyyli-tai dietyyliasetamidissa. Reaktio tulisi suorittaa edulli-: sesti n. 25 - 75°:ssa, esimerkiksi n. 30°:ssa. Esteröinti
* I
10 107050 suoritetaan edullisesti lisäämällä asteittain eetteröintiai-netta yllä mainittuun ammoniumsuolaan, joka on liuotettu johonkin mainituista liuottimista, esimerkiksi dimetyylisul-foksidiin.
Alkylointiaineina on mahdollista käyttää yllä mainittuja, etenkin alkyylihalogeeneja. Lähtöammoniumsuoloina on edullista käyttää alempiammoniumtetra-alkylaatteja, koska alkyy-liryhmissä on edullisesti 1-6 hiiliatomia. Etenkin käytetään tetrabutyyliammoniumsuolaa. Nämä kvaternaariset ammo-niumsuolat voidaan valmistaa siten, että happaman polysakkaridin metallisuola, joka on osittain sisäisesti esteröity, edullisesti jokin yllä mainituista, etenkin natrium- tai ka-liumsuola saatetaan reagoimaan vesiliuoksessa kvaternaarisen ammoniumemäksen kanssa suolaksi muodostetun sulfonihartsin kanssa. Polysakkaridiesterin tetra-alkyyliammoniumemäs voidaan saada jäädytyskuivattamalla eluaatti. Lähtösuolat ovat liukenevia yllä mainituissa aproottisissa liuottimissa, niin että tämän menetelmän mukainen esteröinti on erittäin helppo ja se tuottaa hyviä saantoja. Tästä syystä ainoastaan noudattamalla tätä menetelmää voidaan annostella tarkasti este-;,v röitävien karboksiryhmien määrä.
' . Eräässä tämän menetelmän muunnelmassa kalium- tai natrium- suola, joka on suspendoitu sopivaan liuottimeen, kuten dime- tyylisulfoksidiin, saatetaan reagoimaan sopivan alkylointi- ‘•#·’ aineen kanssa kvaternaarisen ammoniumsuolan, kuten tetrabu- ··· # « · · '♦* ‘ tyyliammoniumjodidin katalyyttisten määrien läsnäollessa.
Uuden menetelmän mukaisesti saaduissa sisäisissä estereissä vielä koskemattomina olevat karboksiryhmät voidaan muodostaa .···. suolaksi orgaanisilla tai epäorgaanisilla emäksillä. Emästen valinta tällaisten suolojen muodostamiseksi perustuu tuot- • ♦ « . teen aiottuun käyttöön. Epäorgaaniset suolat ovat edullises- ti alkalimetallien suoloja, kuten natrium- tai kaliumsuoloja : tai ammoniumsuoloja, cesiumsuoloja, maa-alkalimetallisuolo- • ,·, ja, kuten kalsium-, magnesium- tai aluminiumsuoloja.
u 107050
Orgaanisten emästen suolat ovat etenkin alifaattisten, ar-alifaattisten, sykloalifaattisten tai heterosyklisten amiinien suoloja. Tämän tyyppiset ammoniumsuolat voidaan muodostaa terapeuttisesti hyväksyttävistä, mutta inaktiivisista amiineista tai amiineista, joilla on terapeuttinen toiminta. Ensiksi mainituista mainittakoon etenkin alifaattiset amiinit, esimerkiksi mono-, di- ja trialkyyliamiinit, joissa on korkeintaan 18 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä, tai aryylialkyyliamiinit, joissa on sama määrä hiiliatomeja ali-faattisessa osassa ja joissa aryyli merkitsee bentseeniryh-mää, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 hydroksiryh-mällä. Terapeuttisesti hyväksyttävinä amiineina, jotka eivät itse ole aktiivisia, ovat erittäin sopivia sykliset amiinit, kuten alkyleeniamiinit, joissa on 4 - 6 hiiliatomia sisältäviä renkaita ja jotka on mahdollisesti katkaistu renkaassa heteroatomeilla, kuten hapella, rikillä tai typellä, kuten piperidiini, morfoliini tai piperatsiini, tai jotka voi olla substituoitu esimerkiksi amino- tai hydroksifunktioilla, kuten aminoetanolissa, etyleenidiamiinissa tai koliinissa.
Jos tämän keksinnön mukaisia silloitettuja polysakkarideja on tarkoitus käyttää farmakologisiin ja terapeuttisiin käyt-tötarkoituksiin, niiden kantoainetoimintaa voidaan käyttää
• I
hyväksi (kuten myöhemmin selitetään) terapeuttisesti aktii-visten amiinien suhteen tällaisten amiinien suolojen valmis-tamiseksi. Nämä suolat voivat tästä syystä johtua kaikista emäksisistä typpipitoisista lääkeaineista, kuten seuraavien ryhmien lääkeaineista: alkaloidit, peptidit, fenotiatsiinit, bentsodiatsepiinit, tioksanteenit, hormonit, vitamiinit, an-tikonvulsiiviset, antipsykoottiset, antiemeettiset, anes-teettiset, hypnoottiset, anoreksigeeniset, rauhoittavat, lihaksia relaksoivat aineet, koronaariset vasodilataattorit, • « antineoplastiset aineet, antibiootit, antibakteeriset, anti-'·' viraaliset, malariaa ehkäisevät aineet, karboanhydraasin in- ·:··· hibiittorit, ei-steroidiset anti-inflammatoriset aineet, va- : sokonstriktorit, kolinergiset agonistit, kolinergiset anta- . Y gonistit, adrenergiset agonistit, adrenergiset antagonistit, : ; narkoottiset antagonistit.
12 107050
Suolat voidaan valmistaa alalla sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käsittelemällä määrätyn määrän vapaita karboksi-funktioita sisältävä silloitettu polysakkaridi lasketulla määrällä emästä. Kuitenkin suolat voidaan muodostaa myös kaksoisvaihdolla. Esimerkiksi on mahdollista saada alkali-suoloja, kuten natriumsuola käsittelemällä silloitetun polysakkaridin ja/tai osittain esteröidyn kvaternaarisen ammo-niumsuolan liuos alkalikloridin vesiliuoksella ja eristämällä läsnä oleva alkalisuola esimerkiksi saostamalla sopivalla liuottimena, kuten ketonilla, esimerkiksi asetonilla.
Tämän keksinnön mukaiset silloitetut polysakkaridit voivat käyttää lähtösubstraattina mitä tahansa luonnollista tai synteettistä polysakkaridia, joka on substituoitu karboksi-ryhmillä, kuten sellaisia, jotka vastaavat yllä esitettyjä keksinnön mukaisen menetelmän lähtömateriaaleja. Keksintö koskee etenkin silloitettuja happamia polysakkarideja, jotka on johdettu hyaluronihaposta, algiinihaposta, karboksimetyy-liselluloosasta, karboksimetyyliamidista ja karboksimetyyli-kitiinistä.
Hyaluronihappojohdannaiset ovat erittäin merkittäviä verrat-tuna muiden ryhmien johdannaisiin johtuen lähtösubstraatin biologisesta alkuperästä, joka mahdollistaa uusien silloi-tettujen aineiden käytön farmaseuttisissa aineissa, kirur- • » giassa ja lääketieteessä yleisesti.
• · · *·»
Hyaluronihapposubstraatti voi olla mitä tahansa alkuperää, : kuten happoja, jotka on uutettu yllä mainituista luonnolli sista lähtöaineista, esimerkiksi kukon heltoista. Näiden happojen valmistusta on esitetty kirjallisuudessa: etenkin tulisi käyttää puhdistettuja hyaluronihappoja. Keksinnön mu- .···. kaisesti on edullista käyttää hyaluronihappoj a, jotka muo- • · ,·’!·, dostavat integraalisten happojen molekyylifraktioita ja jot ka saadaan uuttamalla suoraan orgaanisia aineita ja joiden molekyylipainot ovat laajalla alueella, esimerkiksi 90 - 80 % - 0,2 % integraalisen hapon molekyylipainosta, edullisesti : 5 - 0,2 %. Nämä fraktiot voidaan saadaan eri menetelmillä, 13 107050 joita on esitetty kirjallisuudessa, s.o hydrolysoimalla, hapettamalla tai entsymaattisilla kemiallisilla aineilla tai fysikaalisilla menetelmillä, esimerkiksi mekaanisilla tai säteilytysmenetelmillä, ja usein samojen puhdistusmenetelmien aikana voi muodostua primordiaalisia uutteita. Saatujen molekyylifraktioiden erottaminen ja puhdistaminen tapahtuu tunnetuilla menetelmillä, kuten molekyylisuodatuksella. Eräs puhdistettu HY-fraktio, jota voidaan käyttää keksinnön mukaisesti, on esimerkiksi sellainen, joka tunnetaan nimellä "ei-inflammatorinen NIF-NaHa-natriumhyaluronaatti", jonka on esittänyt Balazs kirjasessa "Healon" - A guide to its use in Ophthalmic Surgery - D. Miller St R. Stegmann, julk. John Wiley St Sons N.Y. 81983: s. 5.
Samoin erittäin tärkeitä tämän keksinnön mukaisten esterei-den lähtöaineita ovat kaksi puhdistettua fraktiota, jotka voidaan saada hyaluronihaposta, esimerkiksi uuttamalla kukon heltoista ja jotka tunnetaan nimillä "hyalastiini" ja "hya-lektiini". Hyalastiini-fraktion keskimääräinen molekyylipai-no on n. 50.000 - 100.000, kun taas hyalektiini-fraktion keskimääräinen molekyylipaino on n. 500.000 - 730.000. Näiden kahden fraktion yhdistetty fraktio on myös eristetty ja sen keskimääräinen molekyylipaino on n. 250.000 - n.
350.000. Tämä yhdistetty fraktio voidaan saada.80 %:ri saan-noilla koko hyaluronihaposta, joka on käytettävissä erityi-·...: sessä lähtöaineessa, kun taas hyalektiini-fraktio voidaan saada 30 %:n saannolla ja hyalestiini-fraktio 50 %:n saan-nolla lähtö-HY:stä. Näiden fraktioiden valmistusta on selitetty yllä mainitussa eurooppalaisessa patenttijulkaisussa n:o 0138572A3.
Uusien johdannaisten valmistamiseksi käytettävä algiinihappo *...: voidaan saada uuttamalla erilaisista luonnollisista aineis- v ta, etenkin ruskolevistä (Phaecophyceae) ♦ Polysakkaridi on muodostettu D-mannuronihapon ja L-guluronihapon ketjuista.
,···. Molekyylipaino vaihtelee paljon riippuen sen alkuperästä ja ’·· se voi olla esimerkiksi 30.000 - 200.000. Se ei riipu ai- '··' : noastaan käytetyn levän lajista, vaan myös kaudesta, jolloin
• I
^ 107050 se on koottu, kasvin alkuperästä ja iästä. Algiinihapon valmistamiseksi käytettävien ruskolevien päälajeja ovat esimerkiksi Macrocystls pyrlfera, Laminaria Cloustoni, Laminaria hyperborea, Laminaria Flexlcaulis, Laminaria digitata, Asco-phyllum nodosum ja Fucus serratus. Algiinihappoa löydetään näistä levistä soluseinämien diffuusina komponenttina sen eri alkalisuolojen seoksen muodossa, joista mainittakoon etenkin natriumsuola, joka seos tunnetaan myös algiinina. Nämä suolat uutetaan normaalisti vesipitoisissa olosuhteissa natriumkarbonaatin liuoksella ja tästä uutteesta algiinihap-po voidaan saada suoraan seostamalla hapolla, esimerkiksi mineraalihapolla, kuten kloorivetyhapolla, tai epäsuorasti muodostamalla ensin liukenematon kalsiumsuola.
Algiinihappo tai alkalialginaatit voidaan saada kuitenkin myös mikrobiologisilla menetelmillä, esimerkiksi fermentoi-malla Pseudomonas aeruqinosalla tai Pseudomonas putidalla, Pseudomonas fluorescens- tai Pseudomonas mendoclna-mutanteilla. Kirjallisuudessa on selitetty algiinihapon eri lajien valmistusta. Tämän keksinnön tarkoituksia varten olisi käytettävä puhdistettuja algiinihappoja.
Selluloosan, tärkkelyksen ja kitiinin karboksimetyyli-joh-dannaiset ovat samoin käyttökelpoisia tässä keksinnössä ja niitä on selitetty myös laajalti kirjallisuudessa. Paitsi ... itse karboksipolysakkarideja on mahdollista käyttää niiden *’* osittaisia estereitä yksi- tai moniarvoisten alkoholien kanssa lähtöaineina keksinnön mukaisten uusien silloitettu- • · « *·* ’ jen tuotteiden valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisissa silloitettuissa polysakkarideissa, joissa on myös karboksifunktioita, jotka on esteröity yksi- .···. tai moniarvoisilla alkoholeilla, jolloin nämä funktiot ovat • « .*!’t läsnä yllä mainitun menetelmän lähtöaineissa tai ne liite- • « · *. . tään menetelmän lopussa, alkoholit voivat kuulua alifaatti- siin, aralifaattisiin, alisyklisiin tai heterosyklisiin al-koholeihin.
• · ib 107050
Seuraava selitys koskee yllä mainittujen käyttökelpoisten alkoholien yleiskatsausta edellyttäen, että eri ryhmät ja yksittäiset yhdisteet tulisi valita erityisten polysakkari-disubstraattien ja niiden käyttöjen perusteella, kuten alla on esitetty. Siten esimerkiksi alan ammattihenkilö tietää, mitä alkoholeja on valittava silloitettuja tuotteita varten, jotka on tarkoitettu terapeuttisiin ja saniteettikäyttötar-koituksiin, ja mitkä muut ovat sopivampia silloitettuja tuotteita varten, joita on tarkoitus käyttää elintarvikealalla tai parfuumiteollisuudessa tai hartsien ja tekstiilien alalla.
Esteröintikomponentteina käytettäviä alifaattisia alkoholeja ovat esimerkiksi sellaiset, joissa on korkeintaan 34 hiili-atomia, jotka voivat olla tyydyttyneitä tai tyydyttymättömiä ja jotka voivat olla mahdollisesti myös substituoituja muilla vapailla funktionaalisilla tai funktionaalisesti muunnetuilla ryhmillä, kuten amino-, hydroksyyli-, aldehydo-, keto-, merkapto- tai karboksiryhmillä tai ryhmillä, jotka on johdettu näistä, kuten hydrokarbyyli- tai dihydrokarbyyli-aminoryhmillä (tässä ja tämän jälkeen käsiteellä "hydrokarbyyli" ei tarkoiteta ainoastaan hiilivetyjen yksiarvoisia v, ryhmiä, esimerkiksi CnH2n+i/ vaan myös kaksiarvoisia tai kolmiarvoisia ryhmiä, kuten "alkyleenejä" CnH2n tai "alky-lideenejä" CnH2n)/ eetteri- tai esteriryhmillä, asetaali-tai ketaaliryhmillä, tioeetteri- tai tioesteriryhmillä ja **· ;***: esteröidyillä karboksi- tai karbamidi- tai yhdellä tai kah- • «« della hydrokarbyyliryhmällä substituoiduilla karbamidiryh- millä, nitriiliryhmillä tai halogeeneilla. Yllä mainituista, hydrokarbyyliryhmiä sisältävistä ryhmistä etusijalla ovat alemmat alifaattiset ryhmät, kuten alkyylit, joissa on kor- ... keintaan 6 hiiliatomia. Tällaiset alkoholit voi olla sitten » · '·'··* katkaistu hiiliatomiketjussa heteroatomeilla, kuten happi-, ’·] ' typpi- tai rikkiatomeilla.
»
On edullista valita alkoholeja, jotka on substituoitu yhdel-lä tai kahdella edellä mainitulla funktionaalisella ryhmäl-: ·’ · lä. Yllä mainitun ‘ryhmän alkoholeja, joita käytetään edulli- 16
10705G
sesti tämän keksinnön mukaisiin tarkoituksiin, ovat sellaiset, joissa on korkeintaan 12 ja etenkin 6 hiiliatomia, ja joissa hydrokarbyyliryhmät yllä mainituissa amino-, eetteri-, esteri-, tioeetteri-, tioesteri-, asetaali-, ketaali-ryhmissä merkitsevät alkyyliryhmiä, joissa on korkeintaan 4 hiiliatomia, ja myös esteröidyissä karboksi- tai substituoi-duissa karbamidiryhmissä tai hydrokarbyyliryhmissä on alkyy-lejä, joissa on sama määrä hiiliatomeja ja joissa amino- tai karbamidiryhmissä voi olla alkyleeniamiini- tai alkyleeni-karbamidiryhmiä, joissa on korkeintaan 8 hiiliatomia. Näistä alkoholeista mainittakoon etenkin sellaiset, jotka ovat tyydyttyneitä ja substituoimattomia, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli- ja isopropyylialkoholit, n-butyylialkoholi, isobu-tyylialkoholi, tert-butyylialkoholi, amyylialkoholit, pen-tyyli-, heksyyli-, oktyyli-, nonyyli- ja dodekyylialkoholit ja ennen kaikkea sellaiset, joissa on suora ketju, kuten n-oktyyli- ja dodekyylialkoholit. Tämän ryhmän substituoiduis-ta alkoholeista mainittakoon kaksiarvoiset alkoholit, kuten etyleeniglykoli, propyleeniglykoli, butyleeniglykoli, kolmi-arvoiset alkoholit, kuten glyseroli, aldehydialkoholit, kuten tartronialkoholi, karboksyylialkoholit, kuten maitohapot, esimerkiksi glykolihappo, omenahappo, viinihapot, sit-; : ruunahappo, aminoalkoholit, kuten aminoetanoli, aminopropa- r » i ·'' noli, n-aminopropanoli, n-aminobutanoli ja niiden amiini- funktion dimetyyli- ja dietyylijohdannaiset, koliini, pyrro-'*·. lidinyylietanoli, piperidinyylietanoli, piperatsinyylietano- li ja vastaavat n-propyyli- ja n-butyylialkoholin johdannai- ··· V * set, monotioetyleeniglykoli tai sen alkyylijohdannaiset, esimerkiksi merkaptofunktion etyylijohdannainen.
Korkeammista tyydyttyneistä alifaattisista alkoholeista mai-... nittakoon seuraavat: setyylialkoholi ja myrisyylialkoholi, mutta tämän keksinnön tarkoituksiin erittäin tärkeitä ovat ''j korkeammat tyydyttymättömät, yhden tai kaksi kaksoissidosta ·:·; sisältävät alkoholit, kuten etenkin sellaiset, jotka sisäl- :,,ι; tyvät useihin eteerisiin öljyihin ja joilla on affiniteetti . V terpeenin suhteen, kuten sitronelloli, geranioli, neroli, „ 107050 nerolidoli, linalooli, farnesoli, fytoli. Tyydyttymättömistä alemmista alkoholeista mainittakoon allyylialkoholi ja propargyylialkoholi.
Aralifaattista alkoholeista mainittakoon etenkin sellaiset, joissa on vain yksi bentseenitähde ja joissa alifaattisessa ketjussa on korkeintaan 4 hiiliatomia ja joissa bentseenitähde voi olla substituoitu 1-3 metyyli- tai hydroksiryh-mällä tai halogeeniatomeilla, etenkin kloorilla, bromilla ja jodilla, ja joissa alifaattinen ketju voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla funktiolla, kuten vapaalla aminoryh-mällä tai mono- tai dimetyyliryhmillä tai pyrrolidiini- tai piperidiiniryhmillä. Näistä alkoholeista mainittakoon etenkin bentsyylialkoholi ja fenetyylialkoholi.
Sykloalifaattiset tai alifaattis-sykloalifaattiset alkoholit voivat johtua mono- tai polysyklisistä hiilivedyistä, niissä on edullisesti korkeintaan 34 hiiliatomia, ne voivat olla substituoimattomia ja voivat sisältää yhden tai useamman substituentin, kuten jonkin yllä alifaattisten alkoholien yhteydessä mainitun. Alkoholeista, jotka on johdettu yksi-renkaisista syklisistä hiilivedyistä, mainittakoon etenkin sellaiset, joissa on korkeintaan 12 hiiliatomia, renkaissa on edullisesti 5-7 hiiliatomia, jotka voivat olla substi- • · tuoituja esimerkiksi 1-3 alempialkyyliryhmällä, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopropyyliryhmällä. Tämän ryhmän erityisinä alkoholeina voidaan mainita seuraavat: ’;··* sykloheksanoli, sykloheksaanidioli, 1,2,3-sykloheksaanitrio- *♦··* li ja 1,3,5-sykloheksaanitrioli (floroglusitoli j, inositoli, : samoin kuin alkoholit, jotka johtuvat p-metaanista, kuten karvomentoli, mentoli, a- ja y-terpineoli, 1-terpinenoli, 4-terpinenoli ja piperitoli tai näiden alkoholien seos, kuten "terpineoli”, 1,4- ja 1,8-terpiini. Alkoholeista, jotka johtuvat hiilivedyistä, joissa on kondensoituja renkaita, : esimerkiksi tujaanista, pinaanista tai kamfääniryhmästä, * · käyttökelpoisia ovat myös tujanoli, sabinoli, pinolihydraat- ti, D- ja L-borneoli ja D- ja L-isoborneoli.
ιβ 107050 Tämän keksinnön mukaisissa estereissä käytettäviä alifaat-tis-sykloalifaattisia polysyklisiä alkoholeja ovat sterolit, koolihapot ja steroidit, kuten sukuhormonit ja niiden synteettiset analogit, etenkin kortikosteroidit ja niiden johdannaiset. Siten on mahdollista käyttää esimerkiksi seuraa-via: kolesteroli, dihydrokolesteroli, epidihydrokolesteroli, koprostanoli, epikoprostanoli, sitosteroli, stigmasteroli, ergosteroli, koolihappo, deoksikoolihappo, litokoolihappo, estrioli, estradioli, ekileniini, ekiliini ja niiden alky-ylijohdannaiset, samoin kuin niiden 17-aseman etynyyli- tai propynyylijohdannaiset, esimerkiksi 17-a-etynyyli-estradioli tai 7-a-metyyli-17-a-etynyyli-estradioli, pregnenoloni, pregnaanidioli, testosteroni ja sen johdannaiset, kuten 17-α-metyylitestesteroni, 1,2-dehydrotestosteroni ja 17-a-me-tyyli-1,2-dehydrotestosteroni, testosteronin ja 1,2-dehydro-testesteronin 17-aseman alkynyylijohdannaiset, kuten 17-a-etynyylitestosteroni, 17-a-propynyylitestosteroni, norgest-rel, hydroksiprogesteroni, kortikosteroni, deoksikortikoste-roni, 19-nortestosteroni, 19-nor-17-a-metyylitestosteroni ja 19-nor-17-a-etynyylitestosteroni, kortisoni, hydrokortisoni, prednisoni, prednisoloni, fludrokortisoni, deksainetasoni, betametasoni, parametasoni, flumetasoni, fluokinoloni, flu-prednylideeni, klobetasoli, beklometasoni, aldosteroni, desoksikortikosteroni, alfaksoloni, alfadoloni, bolasteroni.
Tämän keksinnön mukaisten estereiden käyttökelpoisia este- .···. röintikomponenttej a ovat kardioaktiivisten glykosidien ge- « · V'·' niinit (aglykonit), kuten digitoksigeniini, gitoksigeniini, digoksigeniini, strofantidiini, tigogeniini ja saponiinit.
I I I •
Muita keksinnön mukaisesti käytettäviä alkoholeja ovat vita-miinialkoholit, kuten akseroftoli, D2- ja D3-vitamiinit, aneuriini, laktoflaviini, askorbiinihappo, riboflaviini, ti-amiini, pantoteenihappo.
\[ Heterosyklisiä alkoholeja voidaan pitää yllämainittujen syk- loalifaattisten tai alifaattis-sykloalifaattisten alkoholien johdannaisina, jos niiden lineaariset tai sykliset ketjut on 107050 katkaisu yhdellä tai useammalla, esimerkiksi 1-3 hetero-atomilla, esimerkiksi ryhmillä -O-, -S-, -N- ja -NH- ja näissä voi olla yksi tai useampi tyydyttymätön sidos, esimerkiksi kaksoissidos, etenkin 1-3, jolloin ne käsittävät myös aromaattisen rakenteen omaavia heterosyklisiä yhdisteitä. Esimerkkeinä mainittakoon etenkin seuraavat: furfuryyli-alkoholi, alkaloidit ja niiden johdannaiset, kuten atropii-ni, skopolamini, kinkoniini, kinkonidiini, kiniini, morfiini, kodeiini, nalorfiini, N-butyyliskopolammoniumbromidi, ajmaliini, fenyylietyyliamiinit, kuten efedriini, isoprote-renoli, epinefriini, fenotiatsiinilääkeaineet, kuten perfe-natsiini, pipotiatsiini, karfenatsiini, homofenatsiini, ase-tofenatsiini, flufenatsiini, N-hydroksietyyliprometatsiini-kloridi, tioksanteenilääkeaineet, kuten flupentitsoli ja klopentitsoli, antikonvulsiiviset aineet, kuten meprofendio-li, antipsykoottiset aineet, kuten opipramoli, antiemeetti-set aineet, kuten oksipendiili, analgeettiset aineet, kuten karbetidiini ja fenoperidiini ja metadoli, hypnoottiset aineet, kuten etodroksitsiini, anorektiset aineet, kuten bentshydroli ja difemetoksidiini, miedot rauhoittavat aineet, kuten hydroksitsiini, lihaksia relaksoivat aineet, kuten kinnamedriini, difylliini, mefenesiini, metokarbamoli, klorfenesiini, 2,2-dietyyli-l,3-propaanidioli, kvaifenesii-ni, hydrosilamidi, koronaarivasodilataattorit, kuten dipyri-damoli ja oksifedriini, adrenergiset salpaajat, kuten propa-nololi, timololi, pindololi, bupranololi, atenololi, meto-prololi, praktololi, antineoplastiset aineet, kuten 6-atsa- « · · ;***; uridiini, sytarabiini, floksuridiini, antibiootit, kuten • « · kloramfenikoli, tiamfenikoli, erytromysiini, oleandomysiini, linkomysiini, antiviraaliset aineet, kuten jodoksuridiini, periferaaliset vasodilataattorit, kuten isonikotinyylialko-holi, karboanhydraasin inhibiittorit, kuten sulokarbilaatti, antiastmaattiset ja anti-inflammatoriset aineet, kuten tia-;;; ramidit, sulfamidit, kuten 2-p-sulfanilinoetanoli. Koska ‘ happamien polysakkaridien "sisäinen" silloitus ilman karbok- :··· siryhmien "ulkoista" esteröintiä yllä esitettyjen ryhmien alkoholeilla tuottaa tuotteita, joilla on samanlaiset omi- 20 107050 naisuudet kuin lähtöyhdisteillä, kuitenkin aikaisemmin mainituilla eduilla, niitä voidaan tästä syystä käyttää kaikilla aloilla, joilla viimeksi mainittuja käytetään. Samanaikaisesti karboksiryhmien "ulkoinen” esteröinti voi osoittautua käyttökelpoiseksi siirrettäessä polysakkaridiin itse alkoholille ominaisia ominaisuuksia. Tässä tapauksessä silloitetut tuotteet toimivat kantoaineena alkoholien ominaisuuksille ja tällä tavalla niitä voidaan käyttää hyväksi farmaseuttisella ja lääketieteellisellä alalla. Siten on mahdollista valmistaa lääkeaineita, jotka sisältävät keksinnön mukaisia silloitettuja tuotteita ja terapeuttisesti aktiivisia alkoholeja, kuten yllä mainittuja. Tämän tyyppisissä lääkkeissä on pääasiassa hyaluronihappoperusta, mutta perustana voidaan käyttää myös muita mainittuja polysakkarideja.
Suolanmuodostuksella voi olla myös kaksoismerkitys, sekä tuotteiden valmistuksessa, jossa käytetään emäksisten polysakkaridien luontaisia ominaisuuksia, että siirrettäessä tuotteisiin suolan muodostavien emästen, esimerkiksi terapeuttisesti aktiivisten emästen, esimerkiksi yllä mainittujen ominaisuudet.
Lääkeaineen välitys uusilla silloitetuilla tuotteilla voi-daan saada aikaan kuitenkin myös yksinkertaisesti lisäämällä (fysikaalinen seos) lääkeainetta ja/tai terapeuttisesti ak- « I i tiivistä emästä polysakkaridiin. Tämä keksintö käsittää ... edelleen lääkkeet, jotka sisältävät • · « 1. farmakologisesti aktiivista ainetta tai farmakologisesti aktiivisten aineiden yhdistelmää ja 2. kantoapuainetta, joka sisältää tämän keksinnön mukaisen happaman polysakkaridin silloitettua tuotetta.
Suoloja voi olla läsnä tämän tyyppisissä seoksissa, jos seu-raavat valitaan komponentiksi: « · ; l) epäorgaaninen emäs. Erittäin tärkeitä ovat tämän tyyppiin : set yhdistelmät, joissa komponentti > « · I l f · 21 107050 2) on silloitettu tuote, jonka perustana on hyaluronihappo tai jokin sen esteri.
Yllä mainitut lääkkeet voivat olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi jäädytyskuivatettuina jauheina, jotka sisältävät ainoastaan näitä kahta komponenttia 1) ja 2) seoksena tai erikseen pakattuina ja tämä galeeninen muoto sopii etenkin tooppiseen käyttöön. Itse asiassa tällaiset kiinteässä muodossa esiintyvät lääkkeet tullessaan kosketuksiin käsiteltävän epiteelin kanssa muodostavat liuoksia, jotka ovat enemmän tai vähemmän konsentroituja erityisen epiteelin luonteen mukaisesti ja omaavat samat ominaisuudet kuin liuokset, jotka on valmistettu edellä in vitro ja ne muodostavat tämän keksinnön erään kohteen. Tällaiset liuokset ovat edullisesti tislatussa vedessä tai steriileissä fysiologisissa liuoksissa eivätkä ne sisällä edullisesti mitään toista farmaseuttista kantoainetta. Näiden liuosten konsentraatiot voivat vaihdella suuresti, esimerkiksi 0,01 - 75 %:n välillä sekä molemissa erillisissä komponenteissa että niiden seoksissa. Etenkin käytetään liuoksia, joilla on korostettu elastisvis-koosinen luonne ja jotka sisältävät esimerkiksi 10 - 100 % lääkettä tai kumpaakin kahta komponenttia.
Erittäin tärkeitä tämän tyyppiset silloitettuun hyaluroni-happoon perustuvat lääkkeet ovat oftalmiseen käyttöön sekä
« I I
’ ' vedettömässä muodossa (jäädytyskuivatettu jauhe) että liuok- sinä, joko konsentroituna tai laimennettuna vedessä tai *·;;* suolaliuoksessa, mahdollisesti lisäaineiden tai apuaineiden, '···* kuten etenkin desinfiointiaineiden tai mineraalisuolojen • · · v : kanssa, jotka toimivat puskureina tai muina.
Tässä esitetyn tyyppisistä lääkkeistä etusijalla ovat, kuten asianlaita voi olla, sellaiset, joiden happamuusaste sopii ... alueeseen, jolla niitä on käytettävä, s.o. joilla on fysΙοί logisesti siedettävä pH. pH voidaan säätää säätämällä sopi- , vasti polysakkaridin, sen suolan tai mahdollisesti läsnä “·"* olevien emäksisten tai happamien aineiden määrää.
• is ♦ * * 22 107050
Silloitus- ja esteröintiaste riippuu ensi sijassa ominaisuuksista, jotka on saatava aikaan eri käyttöaloilla, esimerkiksi lipofiilisyyden tai hydrofiilisyyden pienempi tai suurempi aste terapeuttisissa sovellutuksissa. Tavallisesti korkea-asteinen silloitus ja esteröinti lisää aineen lipo-fiilistä luonnetta ja siten vähentää sen liukenevuutta vedessä. Uusien silloitettujen tuotteiden terapeuttista käyttöä varten on tärkeää säätää esteröintiaste riittävän vesiliukoisuuden varmistamiseksi huolimatta hyvästä ja parantuneesta lipofiilisyydestä verrattuna perustana oleviin poly-sakkarideihin tai niiden suoloihin. Luonnollisesti tulisi ottaa huomioon esteröintikomponenttien molekyylikoko, koska se tavallisesti vaikuttaa vesiliukoisuuteen kääntäen verrannollisesti.
Uudet silloitetut tuotteet, jotka on esteröity terapeuttisesti aktiivisilla alkoholeilla ja/tai muodostettu suolaksi terapeuttisesti aktiivisilla emäksillä tai niitä sisältävät yllä mainitut lääkkeet ovat terapeuttisesti tehokkaampia ja niillä on suurempi ja/tai pitempään kestävä vaikutus (hidastettu vaikutus) verrattuna lähtölääkeaineisiin. Erittäin tärkeitä ovat sen tyyppiset polysakkarideihin perustuvat X lääkkeet, jotka sopivat erittäin hyvin yhteen biologisen ym päristön kanssa, kuten hyaluronihapon ollessa kyseessä.
:<(<: Hyaluronihappo muodostaa myös kuitenkin hyvin tärkeän subs- traatin sen oman farmaseuttisen toiminnan ansiosta. Tähän • · · :T: polysakkaridiin perustuvilla silloitetuilla tuotteilla, jot ka on mahdollisesti myös esteröity terapeuttisesti inaktiivisilla alkoholeilla, on parantunut stabiilius verrattuna itse hyaluronihappoon ja sen estereihin. Tällaisia silloi-... tettuja tuotteita voidaan käyttää kaikissa yllä mainittujen IV. yhdisteiden, esimerkiksi itse hyaluronihapon tunnetuissa in-. dikaatioissa, esimerkiksi voitelutoiminnan omaavissa intra- artikulaarisissa injektioissa. Uusien silloitettujen tuot-teiden paremman stabiiliuden johdosta hyaluronidaasin suh-: X teen verrattuna vapaaseen happoon ja sen estereihin niiden * 1 toiminta on pidentynyt huomattavasti. Farmakologisesti iner- 23
10705G
tit alkoholit, joilla hyaluronihapon tällaiset silloitetut tuotteet on esteröitävä, ovat edullisesti alempia alifaatti-sia, korkeintaan 8 hiiliatomia sisältäviä alkoholeja, etenkin tyydyttyneitä yksiarvoisia alkoholeja, kuten etanoli, propyylialkoholi, isopropyylialkoholi ja n-butyylialkoholi tai isobutyylialkoholi.
Hyaluronihappoon perustuvat silloitetut tuotteet ovat erittäin sopivia kosmeettiseen käyttöön. Näiden silloitettujen tuotteiden estereistä tärkeitä ovat sellaiset, jotka johtuvat terapeuttisesti inaktiivisista alkoholeista, kuten esimerkiksi tyydyttyneistä tai tyydyttymättömistä alkoholeista, esimerkiksi sellaisista substituoimattomista alkoholeista, joissa on suora tai haaroittunut, esimerkiksi 1-8 hiili-atomia sisältävä ketju, kuten yllä mainituista. Erittäin mielenkiintoisia ovat myös tyydyttymättömät alkoholit, esimerkiksi sellaiset, joissa on yksi tai useampi kaksoissidos, kuten vinyyli- tai allyylialkoholit ja niiden kondensoidut johdannaiset, tai moniarvoiset alkoholit, kuten glyseroli. Samoin käyttökelpoisia ovat alifaattiset alkoholit, esimerkiksi sellaiset, jotka johtuvat syklopentaanista tai syklo-heksaanista ja niiden johdannaisista, jotka on substituoitu il alempialkyyliryhmillä, esimerkiksi alkyyleillä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, etenkin metyyliryhmillä. Erittäin mielen-kiintoisia ovat samoin esterit, jotka on muodostettu syklo-alifaattisten tai alifaattis-sykloalifaattisten alkoholien *···* kanssa, jotka on johdettu terpeeneistä, kuten yllä maini- • · · : tuista ja terapeuttisesti aktiivisista alkoholeista, ja jot ka on myös käyttökelpoisia kosmetiikassa.
Erittäin tärkeää on hyaluronihappoon perustuvien silloitet-tujen tuotteiden käyttö saniteetti- ja kirurgisten tuottei- « · den valmistamiseksi. Näiden silloitettujen tuotteiden este-\ rit ovat edullisesti yllä kosmeettista käyttöä varten mai- **.'·: nittuja ester eitä.
*·’· Hyaluronihapon silloitettujen tuotteiden käyttö kantoaineena : : : tooppisesti käytettävissä lääkeaineissa on etenkin hyödyl- 24
10705G
listä oftalmologiassa, jossa on todettavissa uusien tuotteiden erityinen yhteensopivuus sarveiskalvoepiteelin kanssa ja tästä syystä ne ovat erittäin hyvin siedettäviä ilman her-kistysvaikutuksia. Edelleen, kun lääkkeet annetaan konsentroitujen liuosten muodossa, jotka ovat luonteeltaan elastis-viskooseja, tai kiinteässä muodossa, on mahdollista saada aikaan sarveiskalvoepiteelillä homogeenisia ja stabiileja kalvoja, jotka ovat täysin läpinäkyviä ja tarttuvia, jotka takaavat lääkeaineen pidennetyn biologisen sopivuuden ja jotka tästä syystä muodostavat erinomaisia hidasvaikutteisia valmisteita. Tällaiset oftalmiset lääkkeet ovat erittäin arvokkaita veterinäärisellä alueella ottaen esimerkiksi huomioon sen, että tällä alalla ei ole olemassa mitään kemote-rapeuttisia erikoisuuksia, esimerkiksi veterinäärisiä, kemo-terapeuttisia komponentteja sisältäviä erikoisuuksia silmätauteihin. Tämän johdosta käytetään tavallisesti ihmisten käyttöön tarkoitettuja valmisteita eivätkä nämä takaa aina vaikutuksen erityistä aluetta eivätkä ne mukaudu erityisiin olosuhteisiin, joissa hoito on suoritettava. Näin on esimerkiksi silloin, kun hoidetaan tulehduksellista sarveis-side-kalvontulehdusta, tarttuvaa sidekalvontulehdusta tai IBK:ta, tulehdusta, joka esiintyy pääasiassa karjassa, lampaissa ja ./, vuohissa.
' ' Uusia silloitettuja hyaluronihappotuotteita ja mahdollisesti yllä esitetyn tyyppisiä lääkkeitä, jotka sisältävät niitä ··· komponenttina 2), voidaan käyttää myös muilla aloilla ja v : etenkin dermatologiassa ja limakalvon, esimerkiksi suun sai rauksissa. Edelleen niitä voidaan käyttää systeemisen vaikutuksen aikaansaamiseksi transkutaanisen absorption ansiosta, esimerkiksi suppositorioissa. Kaikki nämä sovellutukset ovat .**·. mahdollisia sekä ihmisessä että eläimissä. Ihmisen lääkin- • · · nässä uudet lääkkeet ovat etenkin sopivia pediatriseen käyt-'· · töön. Tämä keksintö käsittää etenkin kaikki nämä terapeutti- ' ‘ set sovellutukset.
. V Tämän keksinnön kohteena ovat myös farmaseuttiset valmis- ’ ' ; teet, jotka sisältävät yhtä tai useampaa silloitettua happa- 25 107050 man polysakkaridin tuotetta, kuten yllä on määritelty, tai niitä komponenttina 2) sisältävät yhdistelmälääkkeet, kuten yllä on mainittu. Paitsi terapeuttisesti aktiivista ainetta tai aineita tällaiset farmaseuttiset valmisteet sisältävät myös tavanomaisia täyteaineita ja niitä voidaan käyttää oraalisesti, rektaalisesti, parenteraalisesti, subkutaani-sesti, paikallisesti tai intradermaalisesti. Ne ovat tästä syystä kiinteässä tai puolikiinteässä muodossa, esimerkiksi pillereinä, tabletteina, gelatiinikapseleina, kapseleina, suppositorioina, pehmeinä kapseleina. Parenteraaliseen ja subkutaaniseen käyttöön voidaan käyttää intramuskulaariseen tai intradermaaliseen käyttöön tarkoitettuja muotoja tai in-fuusioihin tai intravenoosisiin injektioihin sopivia muotoja ja ne voidaan muodostaa siten aktiivisten yhdisteiden liuoksina tai aktiivisten yhdisteiden jäädytyskuivatettuina jauheina, jotka sekoitetaan yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen tai laimentimen kanssa ja jotka sopivat yllä esitettyihin käyttötarkoituksiin, jolloin ne ovat osmoottisesti yhteensopivia fysiologisten nesteiden kanssa. Paikallisesti tällaisia valmisteita voidaan käyttää suihkeiden muodossa, esimerkiksi nenäsuihkeina, tooppiseen käyttöön tarkoitettuina voiteina tai erityisesti intrader-maaliseen käyttöön tarkoitettuina haavalaastareina. Koska silloitetut tuotteet liukenevat alhaisen kiehumispisteen ... omaavissa liuottimissa, ne ovat erittäin sopivia "suihkei- den” valmistamiseksi.
• · * v · Tämän keksinnön mukaisia valmisteita voidaan antaa ihmiselle tai eläimelle. Ne sisältävät edullisesti 0,01 - 10 % aktiivista komponenttia liuoksissa, suihkeissa ja voiteissa ja l - 100 %, etenkin 15 - 50 % aktiivista komponenttia kiinteäs- .···. sä muodossa olevissa valmisteissa. Annettavat annostukset • · ·'· riippuvat yksilöllisestä diagnoosista, halutusta vaikutuk sesta ja valitusta antotavasta. Näiden valmisteiden päivittäiset annokset voidaan laskea jo tunnetuista annoksista, « I 4 joita käytetään sekä peruspolysakkaridin kohdalla (kuten • · : hyaluronihapon ollessa kyseessä) vastaavia hoitoja varten, f » » 26 107050 esimerkiksi artriitin hoitamiseksi, esimerkiksi ihmisessä tai hevosessa, että alkoholikomponentin kohdalla, estereiden tai komponentin l) ollessa kyseessä yllä esitetyissä lääkkeissä, mikäli nämä komponentit muodostavat aktiivisen aineen, jonka toimintaa on käytettävä hyväksi. Siten esimerkiksi hyaluronihapon silloitettua tuotetta, joka on esteröi-ty edes osittain kortisonilla, voidaan annostella sen tämän steroidin pitoisuuden ja sen tavanomaisen annostelun mukaisesti tunnetuissa farmaseuttisissa valmisteissa.
Keksinnön mukaisten suolojen valmistus voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti saattamalla näiden kahden komponentin 1) ja 2) ja mahdollisesti yllä mainittujen alkali- tai maa-alkalimetalloien tai magnesiumin tai aluminiumin emästen tai emäksisten suolojen liuokset kosketuksiin joko vesisuspensioissa tai orgaanisissa liuottimissa laskettuina määrinä ja eristämällä suolat amorfisessa vedettömässä muodossa tunnettujen menetelmien mukaisesti. On mahdollista esimerkiksi valmistaa ensin kahden komponentin 1) ja 2) vesiliuokset, vapauttaa tällaiset komponentit niiden suolojen vesiliuoksista sopivilla ioninvaihtohartseilla, se-koittaa nämä kaksi liuosta alhaisessa lämpötilassa, esimer- * i kiksi 0 - 20°:ssa ja mikäli näin saatu liuos liukenee hel posti veteen, se voidaan jäädytyskuivattaa, kun taas heikosti liukenevat suolat voidaan erottaa sentrifugoimalla tai suodattamalla tai dekantoimalla ja mahdollisesti kuivattaa *···* tämän jälkeen.
• · * • · · • * ·
Myös näiden yhdistelmälääkkeiden kohdalla annostelu perustuu yksinään käytettyjen aktiivisten aineiden annosteluun ja siten alan ammattihenkilö voi helposti määrittää sen ottaen ... huomioon vastaaville tunnetuille lääkeaineille suositellut • « t · !!! annostelut. Keksinnön mukaisissa kosmeettisissa tuotteissa '. , silloitetut happamat polysakkaridituotteet ja niiden suolat sekoitetaan täyteaineiden kanssa, joita käytetään tavanomai-sesti alalla ja jotka ovat esimerkiksi yllä farmaseuttisten ; V valmisteiden yhteydessä esitettyjä. Ennen kaikkea tooppises- *. ti käytetään rasvoja, voiteita, nesteitä, joissa silloitettu 27 107050 polysakkaridi tai sen suola voi muodostaa aktiivisen kosmeettisen ainesosan, mahdollisesti lisäämällä muita kosmeet-tisesti aktiivisia ainesosia, kuten esimerkiksi steroideja, esimerkiksi prenenolonia, tai jotakin muuta jo esitettyä ainetta. Tällaisissa polysakkarideissa karboksiryhmät, joita ei ole käytetty silloituksessa, ovat edullisesti vapaita tai ne on muodostettu suolaksi tai ne on esteröity farmakologisesti inaktiivisilla alkoholeilla, esimerkiksi jollakin edellä mainitulla alemmella alifaattisella alkoholilla. Kosmeettiset tuotteet voivat sisältää kuitenkin myös ryhmiä, jotka on esteröity alkoholeilla, joilla itsellään on kosmeettinen vaikutus tai vaikutus, joka on apuna tähän, kuten esimerkiksi desinfiointiaineet, auringonsuoja-aineet, veden-kestävät tai regeneroivat tai ryppyjä ehkäisevät aineet tai hajusteet, etenkin parfyymit. Tällaiset aineet voidaan kuitenkin myös yksinkertaisesti sekoittaa silloitetun polysakkaridin kanssa, jolloin saadaan kosmeettisia koostumuksia, jotka ovat samanlaisia kuin edellä esitetyt lääkkeet, joissa farmaseuttisesti aktiivinen komponentti 1) on substituoitu kosmetologisella tekijällä. Tämän keksinnön mukaisten kosmeettisten valmisteiden käyttö parfyymiteollisuudessa on huomattava edistysaskel menetelmissä, koska se mahdollistaa ;Y; tuoksuvien ainesosien hitaan, vakion ja jatkuvan vapautumi- sen.
14« '···' Tämän keksinnön erään tärkeän kohteen muodostavat saniteet- • · · ti- ja kirurgiset tuotteet, niiden valmistusmenetelmät ja • · · * niiden käyttö. Nämä tuotteet ovat esimerkiksi samanlaisia, jotka ovat tunnettuja ja kaupallisesti saatavia tai joita on esitetty kirjallisuudessa, esimerkiksi sellaisia, joissa on hyaluronihappoperusta, esimerkiksi upotteet (inserts) tai ·***: piilolinssit.
♦ *>· , , Erittäin tärkeitä kirurgisia ja saniteettituotteita ovat sellaiset, jotka voidaan saada silloitettujen tuotteiden or-gaanisissa nesteissä olevista sopivista liuoksista, jotka . V voidaan muodostaa kalvoiksi, levyiksi ja langoiksi, joita ’ ! käytetään kirurgiasssa ihon apu- tai korvaavina tuotteina ,. 107050 28 tämän elimen vakavissa vaurioissa, kuten palovammoissa, tai sutuuralankoina (ommellankoina) kirurgiassa. Keksintö käsittää etenkin nämä käyttöalat ja näiden tuotteiden valmistusmenetelmän, jossa (a) muodostetaan silloitetun polysakkaridin tai sen suolan liuos orgaanisessa liuottimessa, (b) muodostetaan tämä levyksi tai langan muotoon ja (c) poistetaan orgaaninen liuotin.
Silloitetun polysakkaridin tai sen suolan liuos muodostetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi ketonissa, esterissä tai aproottisessa liuottimessa, kuten karboksyyli-hapon amidissa, etenkin dialkyyliamidissa, tai alifaattisen 1-5 hiiliatomia sisältävän hapon amidissa, joka muodostuu 1-6 hiiliatomia sisältävistä alkyyliryhmistä, ja ennen kaikkea orgaanisessa sulfoksidissa, s.o. dialkyylisulfoksidissa, joka sisältää korkeintaan 6 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä, kuten etenkin dimetyylisulfoksidissa tai di-etyylisulfoksidissa ja samoin etenkin fluoriuraattiliuotti-messa, jolla on alhainen kiehumispiste, kuten etenkin heksa-fluori-isopropanolissa.
Orgaaninen liuotin (c) poistetaan saattamalla kosketuksiin v jonkin toisen orgaanisen tai vesipitoisen liuottimen kanssa, \v jonka on oltava sekoitettavissa ensimmäisen liuottimen kans- "i sa ja johon polysakkaridiesteri ei liukene, etenkin alemman alifaattisen alkoholin, esimerkiksi etyylialkoholin kanssa (märkäkehruu) tai, mikäli liuotinta, jolla ei ole liian kor- • · · :‘j\ kea kiehumispiste, käytetään polysakkaradijohdannaisen vai- mistamiseksi, tämä sama liuotin poistetaan kuivakehruulla, s.o. kaasuvirralla ja etenkin sopivasti kuumennetulla typel- lä. Kuiva-märkäkehruuta voidaan myös käyttää erinomaisin tu- ... loksin.
* · • * ···
Etenkin tärkeitä ovat langat, jotka saadaan silloitetulla tuotteilla, joissa on hyaluroniperusta ja joita voidaan * i käyttää harsojen valmistamiseksi haavojen lääkitsemiseksi ja kirurgiassa. Tällaisten harsojen käytöllä on se erityinen • · : etu, että ne ovat biologisesti hajaantuvia hyaluronihapoksi * , 29 107050 elimistössä luonnollisesti esiintyvien entsyymien avulla.
Jos käytetään ristisilloitettuja tuotteita, jotka sisältävät myös esteriryhmiä, nämä tulisi valita sellaisista, jotka johtuvat terapeuttisesti hyväksyttävistä alkoholeista, niin että entsymaattisen lohkaisun jälkeen paitsi hyaluronihappoa muodostuu myös vaarattomia alkoholeja, kuten etyylialkoholia.
Valmistettaessa yllä mainittuja saniteetti- ja kirurgisia tuotteita on mahdollista lisätä myös edullisesti pehmentimiä niiden mekaanisten ominaisuuksien parantamiseksi, kuten lankojen kohdalla niiden sotkeutumisen estämiseksi. Tällaisia pehmentimiä voivat olla esimerkiksi rasvahappojen alkalisuo-lat, esimerkiksi natriumstearaatti, orgaanisten, suuren määrän hiiliatomeja sisältävien happojen esterit ja vastaavat.
Eräs toinen silloitettujen hyaluronihappotuotteiden sovellutus, joissa käytetään hyväksi niiden biologista hajoamista elimistössä läsnä olevien esteraasien avulla, on kapselien valmistus lääkkeiden tai mikrokapseleiden subkutaanista istutusta varten injektiolla, esimerkiksi subkutaanisesti tai intramuskulaarisesti. Tähän mennessä subkutaanisten lääkkeiden soveltamiseksi, joilla on hidas vapautuminen ja siten hidastettu vaikutus, on käytetty silikonimateriaalista val-mistettuja kapseleita, joilla on se haitta, että tällaiset kapselit pyrkivät siirtymään elimistössä, jolloin niitä ei ole mahdollista ottaa talteen. Uusilla hyaluronihappojohdan-naisilla tämä vaara on selvästi eliminoitu.
« · · ·«· * » »
Erittäin tärkeää on mikrokapseleiden valmistus, jotka perustuvat silloitettuihin hyaluronituotteisiin, jolloin eliminoidaan niiden käyttöön liittyvät ongelmat, joka on ollut tähän mennessä hyvin rajoitettua samoista syistä kuin yllä *»» i...: on esitetty, jolloin avautuu laaja sovellutusala, milloin : halutaan hidastettu vaikutus injektiolla annettuna.
Silloitettujen hyaluronituotteiden eräänä toisena sovellu-tuksena lääketieteen ja kirurgian aloilla on erilaisten 30 1 0 7 0 5 0 kiinteiden upotteiden, kuten laattojen, levyjen, hienojen levyjen ja vastaavien valmistamiseksi nykyisin käytössä olevien korvaamiseksi, jotka on valmistettu metallista tai synteettisestä muovimateriaalista, milloin tällaiset upotteet on tarkoitus poistaa määrätyn aikajakson kuluttua. Valmisteissa, joissa on eläinkollageeniperusta, jotka ovat luonteeltaan proteiineja, esiintyy usein epämiellyttäviä sivuvaikutuksia, kuten tulehduksia tai hylkimistä. Silloitet-tuissa hyaluronituotteissa, vaikkakin ne on valmistettu eläimen eikä ihmisen hyaluronihaposta, tätä vaaraa ei esiinny, koska eri eläinlajien polysakkaridien välillä ei ole mitään yhteensopimattomuutta.
Eräs sovellutus koskee niiden käyttöä pehmeiden kudosten lisäämiseksi ja virheiden korjaamiseksi: jo pitkään on ollut suuri tarve turvallisista ja tehokkaista biomateriaaleista, joilla voitaisiin korvata menetetyt tai vaurioituneet pehmeät kudokset. On käytetty useita materiaaleja, kuten para-fiinia, teflonpastaa, silikonia ja naudan kollageenia menetetyn pehmeän kudoksen korvaamiseksi. Kuitenkin näihin materiaaleihin liittyy ei-toivottuja ja pysyviä muutoksia iholla, kuten istutteiden in £itu-siirtyminen ja negatiiviset reaktiot. Tästä syystä on olemassa jatkuva tarve lääketieteessä käyttökelpoisesta biomateriaalista. Hyaluronihapon silloitettuja tuotteita voidaan käyttää turvallisesti peh-meiden kudosten tällaisten vikojen, kuten aknearpien, post- *···* kirurgisten atrooppisten epäsäännöllisyyksien, Mohsin kemo- • · · kirurgian, huulten repeilyarpien ja vanhuusiän ryppyjen kor- : jäämiseksi.
Erään uusien tämän keksinnön mukaisten hyaluronihappojen sovellutuksista lääketieteen ja kirurgian alalla muodostavat ... valmisteet, jotka on valmistettu paisuvasta materiaalista, etenkin sienten muodossa, haavojen ja erilaisten vammojen '· lääkitsemiseksi.
Hyaluronihappoon perustuvien silloitettujen tuotteiden yllä esitetyt sovellutukset muodostavat ihanteellisen ratkaisun 31 107050 niille saniteetti- ja kirurgisille tuotteille, jotka on tarkoitettu ohjattaviksi tavalla tai toisella ihmisen tai eläimen elimistöön tai sovellettaviksi ulkoisesti näihin. On kuitenkin myös mahdollista valmistaa samoja tuotteita käyttämällä muita keksinnön mukaisia silloitettuja polysakkarideja, kuten yllä mainittuja ja etenkin niitä, joissa on al-giinihappoperusta. Samoin samalla tavalla silloitetut tuotteet hajotetaan elimistössä emäksisten polysakkaridien muodostamiseksi, joita elimistö yleensä sietää hyvin ilman hylkimistä.
Silloitetuista algiinihappotuotteista olisi mainittava erityisesti teollisuus- ja kotitalouskäyttö ja -tuotteet ja elintarviketuotteet ja niiden käyttö. Näitä, etenkin silloitettujen osittaisten suolojen muodossa, jotka on mahdollisesti esteröity edelleen inerteillä alkoholeilla, kuten etenkin alemmilla alifaattisilla alkoholeilla, käytetään geelien valmistamiseksi, joita voidaan käyttää laajalti elintarviketeollisuudessa jäätelöiden, vanukkaiden ja monien erilaisten makeiden ruoka-aineiden valmistamiseksi. Eräs toinen näiden silloitettujen tuotteiden ominaisuus on niiden kyky pidättää vettä, minkä johdosta niitä voidaan käyttää esimerkiksi useiden pakastettujen elintarvikkeiden säilömi-*·*·' seksi. Kolmantena ominaisuutena on niiden kyky emulgoida ja stabiloida emulsioita. Myös tältä kannalta silloitetut al-giinihappotuotteet ovat tärkeitä elintarviketeollisuudessa, • · · missä ne toimivat mausteiden valmistuksessa ja useiden juo-mien, kuten oluen ja hedelmämehun, kastikkeiden ja siirap-:*·*: pien stabiloimiseksi. Emulgointiaineina silloitettuja algii- nihappotuotteita voidaan käyttää vahojen, vaahtoamisenesto-aineiden, lakkojen valmistamiseksi ja stabilointiaineina keramiikassa ja detergenttiteollisuudessa. Niitä voidaan ... käyttää myös paperiteollisuudessa liimatuotteiden valmista- ;;; miseksi, tekstiilin painatuksessa ja värjäyksessä.
Fysikaalisten, farmakologisten ja terapeuttisten ominaisuuk-.···. sien suhteen tämän keksinnön mukaisten silloitettujen happa- '·’· mien polysakkaridituotteiden, jotka on mahdollisesti este- 32 107050 röity yllä mainituilla alkoholeilla, ja niiden suolojen, kuten metallisuolojen välisen olennaisen yhtäläisyyden johdosta on selvää, että seikat, jotka edellä esitettiin ei-suo-laksi muodostettujen tuotteiden suhteen, koskevat myös suoloja.
Tämä keksintö käsittää myös uusien silloitettujen tuotteiden ja niiden suolojen valmistusmenetelmän muunnelmat, joissa menetelmä katkaistaan jossakin vaiheessa tai joissa menetelmä aloitetaan väliyhdisteellä ja suoritetaan puuttuvat vaiheet tai joissa lähtötuotteet muodostetaan in situ.
Keksintöä selitetään seuraavissa esimerkeissä, jotka eivät kuitenkaan rajoita millään tavoin keksinnön laajuutta.
Esimerkki 1
Silloitetun hyaluronlhapon (HY) valmistus Tuoteselitys: 1 % karbokslryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin 99 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
6,21 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 170.000, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25°C:ssa, lisätään 0,01 g (0,1 mooliekv.) trietyyliamiinia ja muodostettua liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
• · ·
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, jossa on '.7. 0,026 g (0,1 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidia * 60 ml:ssa DMS0:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan ;***; sitten hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen.
Muodostuu sakka, joka suodatetaan sitten ja pestään kolme • ; kertaa 100 ml:11a asetonin ja veden 5:l-seosta ja kolme ker taa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi sitä tyhjökuivatetaan 24 : : tunnin ajan 30°C:ssa.
33 107050
Saadaan 3,97 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 - 172.
Esimerkki 2
Silloitetun hyaluronihapon (HY) valmistus Tuoteselitys: 5 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 95 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
6,21 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 85.000, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMS0:ta 25°C:ssa, lisätään 0,051 g (0,5 mooliekv.) trietyyliamiinia ja muodostunutta seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 0,128 g (0,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 mlrssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 mlrsta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodos-tuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 • · · ;*·*. ml:lla asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a aseto- * · * .*:·. nia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
«
Saadaan 3,95 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 - 172.
« « * » 34 107050
Esimerkki 3
Silloitetun hyaluronlhapon (HY) valmistus Tuoteselitys: 10 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 90 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
6.21 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 620.000, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25°C:ssa, lisätään 0,101 g (1,0 mooliekv.) trietyyliamiinia ja muodostunutta seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 0,255 g (1,0 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSOtta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
Saadaan 3,93 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis :***j Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publi- • · · cation, s. 169 - 172.
• · j
Esimerkki 4
Silloitetun hyaluronihapon (HY) valmistus ,···. Tuoteselitys: 25 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, ' ; 75 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
6.21 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino . on 170.000, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä r » * 107050 yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25°C:ssa, lisätään 0,253 g (2,5 mooliekv.) trietyyliamiinia ja muodostunutta seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 0,639 g (2,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30eC:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
Saadaan 3,85 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 - 172.
Esimerkki 5
Silloitetun hyaluronihapon (HY) valmistus Tuoteselitys: 50 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, .1·1♦ 50 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
• 1 1 *** * » 6,21 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 85.000, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMS0:ta 25°C:ssa, lisätään 0,506 g (5,0 mooliekv.) trietyyliamiinia ja muodostunutta seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
f .“i Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka si- ^ 1 sältää 0,128 g (5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMS0:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan : 30°C:ssa.
i $ · • · I I « 36 107050
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
Saadaan 3,65 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 - 172.
Esimerkki 6
Silloitetun hyaluronihapon (HY) valmistus Tuoteselitys: 75 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 25 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
6,21 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 170.000, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25°C:ssa, lisätään 0,759 g (7,5 mooliekv.) trietyyliamiinia ja muodostunutta seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka si-.·*·. Sältää 1,92 g (7,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium- jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan :***: hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodos- tuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
: Saadaan 3,54 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatii- vinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, 37 107050 joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 - 172.
Esimerkki 7
Silloitetun hyaluronihapon (HY) valmistus Tuoteselitys: 100 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin.
6,21 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 70.000, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSOita 25eC:ssa, lisätään 1,012 g (10 mooliekv.) trietyyliamiinia ja muodostunutta seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 2,55 g (10 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSOrta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30eC:ssa.
Muodostunut seos kaadetaan hitaasti 750 mitään asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja :,v pestään kuusi kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjö- kuivatetaan 24 tunnin ajan 30eC:ssa.
... Saadaan 3,52 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatiivi vinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, • ·
Hl joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis • · ·
Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 - 172.
Esimerkki 8 · .···. Silloitetun hyaluronihapon (HY) osittaisen etyyllesterin valmistus
Tuoteselitys: 25 % karboksiryhmistä esteröity etanolilla, 25 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 50 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
38 107050 6.21 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 170.000, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25eC:ssa, lisätään 0,390 g (2,5 mooliekv.) etyylijodidia ja liuos pidetään 12 tunnin ajan 30eC:ssa. Lisätään 0,253 g (2,5 mooliekv.) tri-etyyliamiinia ja liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 0,639 g (2,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSOrta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30eC:ssa.
Saadaan 3,84 g otsikkoyhdistettä. Etoksiryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan R. H. Cundiffin ja P. C. Markuna-sin menetelmän mukaisesti [Anal. Chem. 21/ 1028 - 1930 (1961)]. Kaikkien esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitet-' · ty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional
Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 - :··· 172.
• · · « « :‘j*: Esimerkki 9
Silloitetun hyaluronihapon (HY) osittaisetyyliesterin valmistus
Tuoteselitys: • · · 50 % karboksiryhmistä esteröity etanolilla, 25 % karboksi-ryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 25 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
6.21 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino : on 85.000, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä
39 1G705G
yksikköä, liuotetaan 248 mlraan DMSOrta 25eC:ssa, lisätään 0,780 g (5,0 mooliekv.) etyylijodidia ja liuos pidetään 12 tunnin ajan 30°C:ssa. Lisätään 0,253 g (2,5 mooliekv.) tri-etyyliamiinia ja muodostunutta seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 0,639 g (2,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSOrta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 mlrsta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 mlraan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30eC:ssa.
Saadaan 3,87 g otsikkoyhdistettä. Etoksiryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan R. H. Cundiffin ja P. C. Markuna-sin menetelmän mukaisesti [Anal. Chem. 3_3' 1028 - 1930 (1961)]. Kaikkien esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 -172.
.···. Esimerkki 10 '·’··' Silloitetun hyaluronihapon (HY) etyyliesterin valmistus • · ·
Tuoteselitys: 75 % karboksiryhmistä esteröity etanolilla, 25 % karboksi-ryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin.
• · · • · • · .’* 6,21 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino \ . on 170.000, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 mlraan DMSOrta 25eC:ssa, lisätään 1,17 g (7,5 mooliekv.) etyylijodidia ja liuos pidetään 12 ; V tunnin ajan 30eC:ssa. Lisätään 0,253 g (2,5 mooliekv.) tri- I etyyliamiinia ja liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
40 1 0 7 0 5 0
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 0,639 g (2,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30eC:ssa.
Muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään viisi kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjö-kuivatetaan 24 tunnin ajan 30eC:ssa.
Saadaan 3,91 g otsikkoyhdistettä. Etoksiryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan R. H. Cundiffin ja P. C. Markuna-sin menetelmän mukaisesti [Anal. Chem. 3J3, 1028 - 1930 (1961)]. Kaikkien esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 -172.
Esimerkki 11
Silloitetun algiinihapon valmistus , , Tuoteselitys: 1 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 99 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
:"1 4,17 g algiinihapon tetrabutyyliammoniumsuolaa (Laminaria ··» .···. hyperboreasta saadusta algiinihaposta), mikä vastaa 10 moo- »tl liekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 mitään • · * DMSO:ta 25°C:ssa, lisätään 0,010 g (0,1 mooliekv.) trietyy-liamiinia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin aj an.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 0,026 g (0,1 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan 41 107050 hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30eC:ssa.
Saadaan 1,90 g otsikkoyhdistettä. Kaikkien esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley 6 Sons Publication, s. 169 - 172.
Esimerkki 12
Silloitetun algiinihapon valmistus Tuoteselitys: 5 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 95 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
4,17 g algiinihapon tetrabutyyliammoniumsuolaa (Aerophyllum modosumlsta saadusta algiinihaposta), mikä vastaa 10 moo-liekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSOrta 25eC:ssa, lisätään 0,051 g (0,5 mooliekv.) trietyy-liamiinia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin a j an.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka si-: sältää 0,128 g (0,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium- jodidia 60 ml:ssa DMS0:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan » · « 30°C:ssa.
• « i •
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodos-tuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30eC:ssa.
Saadaan 1,91 g otsikkoyhdistettä. Kaikkien esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Orga nic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley &
Sons Publication, s. 169 - 172.
42 107050
Esimerkki 13
Silloitetun algilnihapon valmistus Tuoteselitys: 10 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 90 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
4,17 g algiinihapon tetrabutyyliammoniumsuolaa (Macrocystis pyriferasta saadusta algiinihaposta), mikä vastaa 10 mooli-ekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25°C:ssa, lisätään 0,101 g (0,5 mooliekv.) trietyy-liamiinia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin aj an.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 0,255 g (1,0 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSOrta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ·'·' ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodos-tuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a aseto-nia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
• · · * » ·
Saadaan 1,90 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publi- ♦ · · cation, s. 169 - 172.
43 1 0 7 0 5 0
Esimerkki 14
Silloitetun algiinihapon valmistus Tuoteselitys: 25 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 75 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
4,17 g algiinihapon tetrabutyyliammoniumsuolaa (Laminaria hyperboreasta saadusta algiinihaposta), mikä vastaa 10 moo-liekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25°C:ssa, lisätään 0,253 g (2,5 mooliekv.) trietyy-liamiinia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin aj an.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 0,639 g (2,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30eC:ssa.
Saadaan 1,80 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatii-·...: vinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis :T: Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley Sc Sons Publi cation, s. 169 - 172.
Esimerkki 15
Silloitetun alqiinihapon valmistus Tuoteselitys: 50 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 50 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
: X 4,17 g algiinihapon tetrabutyyliammoniumsuolaa (Macrocystls X J pyriferasta saadusta algiinihaposta), mikä vastaa 10 mooli- 44 107050 ekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25eC:ssa, lisätään 0,506 g (5,0 mooliekv.) trietyy-liamiinia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 1,280 g (5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 mitään asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
Saadaan 1,72 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 - 172.
Esimerkki 16
Silloitetun alqilnihapon valmistus Tuoteselitys: 75 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 25 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
» · · • · · • · · *** * 4,17 g algiinihapon tetrabutyyliammoniumsuolaa (Areophyllum nodosumista saadusta algiinihaposta), mikä vastaa 10 mooli-ekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25°C:ssa, lisätään 0,759 g (7,5 mooliekv.) trietyy- ♦ ♦ · liamiinia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ’.: : a j an.
' ‘ Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka si- sältää 1,932 g (7,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium- 45 107050 jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30eC:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
Saadaan 1,59 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 - 172.
Esimerkki 17
Silloitetun algilnihapon valmistus Tuoteselitys: 100 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin.
4,17 g algiinihapon tetrabutyyliammoniumsuolaa (Laminaria hyperboreasta saadusta algiinihaposta), mikä vastaa 10 moo-liekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25°C:ssa, lisätään 1,012 g (10 mooliekv.) trietyyli-amiinia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
• · · • · • · II! Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka si- * sältää 2,55 g (10 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium- jodidia 60 ml:ssa DMS0:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
·*··* Muodostunut seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jat kuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään viisi kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjö-kuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
, Saadaan 1,52 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatii vinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, 46 107050 joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 - 172.
Esimerkki 18
Silloitetun algiinlhapon osittaisen etyyliesterin valmistus Tuoteselitys: 25 % karboksiryhmistä esteröity etanolilla, 25 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 50 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
4,17 g algiinihapon tetrabutyyliammoniumsuolaa (Aerophyllum nodosumista saadusta algiinihaposta), mikä vastaa 10 mooli-ekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25eC:ssa, lisätään 0,390 g (2,5 mooliekv.) etyylijo-didia ja liuos pidetään 12 tunnin ajan 30eC:ssa. Lisätään 0,253 g (2,5 mooliekv.) trietyyliamiinia ja liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 0,639 g (2,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan , , 30eC:ssa.
:V Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä *:·: ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan :“*j hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodos- • · · .·*·. tuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 • · ψ ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a aseto- • · · nia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
Saadaan 1,8 g otsikkoyhdistettä. Etoksiryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan R. H. Cundiffin ja P. C. Markuna-sin menetelmän mukaisesti [Anal. Chem. 22' 1028 - 1930 (1961)]. Kaikkien esteriryhmien kvantitatiivinen määritys ' ! suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitet ty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional *·;·" Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 - i 172.
47 107050
Esimerkki 19
Silloitetun algilnihapon osittaisen etyyliesterln valmistus Tuoteselitys: 50 % karboksiryhmistä esteröity etanolilla, 25 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 25 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
4,17 g algilnihapon tetrabutyyliammoniumsuolaa (Laminaria hyperboreasta saadusta algiinihaposta), mikä vastaa 10 moo-liekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25°C:ssa, lisätään 0,78 g (5,0 mooliekv.) etyylijo-didia ja liuos pidetään 12 tunnin ajan 30eC:ssa. Lisätään 0,253 g (2,5 mooliekv.) trietyyliamiinia ja liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 0,639 g (2,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30eC:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan , , hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodos- ; ; tuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a aseto- 1111 ' ' nia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
111 • · · .***. Saadaan 1,78 g otsikkoyhdistettä. Etoksiryhmien kvantitatii- ♦ · f .·;·. vinen määritys suoritetaan R. H. Cundiffin ja P. C. Markuna- sin menetelmän mukaisesti [Anal. chem. 33, 1028 - 1930 (1961)]. Kaikkien esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 -; 172.
* ♦ 48 107050
Esimerkki 20
Silloitetun algiinihapon etyyliesterin valmistus Tuoteselitys: 75 % karboksiryhmistä esteröity etanolilla, 25 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin.
4,17 g algiinihapon tetrabutyyliammoniumsuolaa (Macrocystis pyriferasta saadusta algiinihaposta), mikä vastaa 10 mooli-ekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 mitään DMSOtta 25°C:ssa, lisätään 1,17 g (7,5 mooliekv.) etyylijo-didia ja liuos pidetään 12 tunnin ajan 30°C:ssa. Lisätään 0,253 g (2,5 mooliekv.) trietyyliamiinia ja liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 0,639 g (2,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 mltssa DMSOtta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30eCt ssa.
Muodostunut seos kaadetaan hitaasti 750 mitään asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml tila asetonia ja lopuksi tyhjö-kuivatetaan 24 tunnin ajan 30°Ctssa.
v, Saadaan 1,86 g otsikkoyhdistettä. Etoksiryhmien kvantitatii- : vinen määritys suoritetaan R. H. Cundiffin ja P. C. Markuna- ·“*: sin menetelmän mukaisesti [Anal. Chem. 33, 1028 - 1930 * · · ” (1961)]. Kaikkien esteriryhmien kvantitatiivinen määritys r ·· suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 -172.
Esimerkki 21 :Ί : Silloitetun karboksimetyylikitiinln valmistus » « *
Tuoteselitys: : 1 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, : .·. 99 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
• * 49 107050 10 mooliekvivalenttia karboksimetyylikitiinin natriumsuolaa, jonka substituutionopeus on 0,99 ja valmistettu Trujillon [Carbohydrate Res. 7, 483 (1986)] mukaisesti, mikä vastaa 2,85 g kuivaa yhdistettä, liuotetaan 300 ml:aan tislattua vettä. Liuos ohjataan sitten termostaattisen pylvään läpi, joka on säädetty 4°C:seen ja joka sisältää 15 ml sulfoni-hartsia (Dowex 50 x 8) tetrabutyyliammoniumin muodossa.
5,05 g karboksimetyylikitiinin tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka substituutionopeus on 0,99, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia karboksiryhmiä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25°C:ssa, lisätään 0,01 g (0,1 mooliekv.) trietyyliamiinia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 0,026 g (0,1 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 • ' ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a aseto nia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
Saadaan 2,78 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatii-vinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 - 172.
Esimerkki 22
Silloitetun karboksimetyylikitiinin valmistus • * ♦ • ; Tuoteselitys: 5 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, \·' 95 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
50
10705U
5.05 g karboksimetyylikitiinin tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka substituutionopeus on 0,99, mikä vastaa 10 mooliekvi-valenttia karboksiryhmiä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25°C:ssa, lisätään 0,051 g (0,5 mooliekv.) trietyyliamiinia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 0,128 g (0,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30eC:ssa.
Saadaan 2,74 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 - 172.
Esimerkki 23
Silloitetun karboksimetyylikitiinin valmistus Tuoteselitys: « · III 10 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 90 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
5.05 g karboksimetyylikitiinin tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka substituutionopeus on 0,99, mikä vastaa 10 mooliek-vivalenttia karboksiryhmiä, liuotetaan 248 ml:aan DMS0:ta • · · 25°C:ssa, lisätään 0,101 g (0,1 mooliekv.) trietyyliamiinia • ; ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka si-. V sältää 0,255 g (1,0 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium- 51 107050 jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30eC:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30eC:ssa.
Saadaan 2,73 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, S. 169 - 172.
Esimerkki 24
Silloitetun karboksimetyylikitiinln valmistus Tuoteselitys: 25 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 75 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
5,05 g karboksimetyylikitiinin tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka substituutionopeus on 0,99, mikä vastaa 10 mooliekvi- valenttia karboksiryhmiä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25°C:ssa, lisätään 0,253 g (2,5 mooliekv.) trietyyliamiinia .···. ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
« · « ♦· • · · : Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka si sältää 0,639 g (2,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 mltssa DMSO.:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
• · · • «
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä . ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodos-tuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 : X ml:lla asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:lla aseto- \\ nia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30eC:ssa.
52 1 0 7 0 5 0
Saadaan 2,68 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhraien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 - 172.
Esimerkki 25
Silloitetun karboksimetyyllkitlinin valmistus Tuoteselitys: 50 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 50 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
5,05 g karboksimetyylikitiinin tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka substituutionopeus on 0,99, mikä vastaa 10 mooliek-vivalenttia karboksiryhmiä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25°C:ssa, lisätään 0,506 g (5,0 mooliekv.) trietyyliamiinia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 1,28 g (5,0 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 mitään asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodos- V.’.t tuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 • · ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a aseto- • · · *** ' nia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
Saadaan 2,61 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, ;***j joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis
Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 - 172.
< · * 53 107050
Esimerkki 22
Silloitetun karboksimetyylikitilnin valmistus Tuoteselitys: 75 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 25 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
5.05 g karboksimetyylikitilnin tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka substituutionopeus on 0,99, mikä vastaa 10 mooliekvi-valenttia karboksiryhmiä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25eC:ssa, lisätään 0,759 g (7,5 mooliekv.) trietyyliamiinia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 1,932 g (7,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
Saadaan 2,52 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatii-i vinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, .···. joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis .··*·. Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publi- • I « cation, s. 169 - 172.
Esimerkki 27
Silloitetun karboksimetyylikitiinin valmistus » » · * · t *
Tuoteselitys: 100 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin.
5.05 g karboksimetyylikitiinin tetrabutyyliammoniumsuolaa, γ jonka substituutionopeus on 0,99, mikä vastaa 10 mooliek- : vivalenttia karboksiryhmiä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta * 1 54 107050 25eC:ssa, lisätään 1,01 g (10 mooliekv.) trietyyliamiinia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 2,55 g (10 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään viisi kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjö-kuivatetaan 24 tunnin ajan 30eC:ssa.
Saadaan 2,42 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley R Sons Publication, s. 169 - 172.
Esimerkki 28
Silloitetun karboksimetyylikitiinin etyyliesterln valmistus Tuoteselitys: 25 % karboksiryhmistä esteröity etanolilla, 25 % karboksi-ryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 25 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
... 5,05 g karboksimetyylikitiinin tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka substituutionopeus on 0,99, mikä vastaa 10 mooliekvi- *·' * valenttia karboksiryhmiä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25eC:ssa. Lisätään 0,39 g (2,50 mooliekv.) etyylijodidia ja liuos pidetään 12 tunnin ajan 30eC:ssa. Lisätään 0,253 g (2,5 mooliekv.) trietyyliamiinia ja liuosta sekoitetaan 30 : : minuutin ajan.
• · · *·· Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka si- : : sältää 0,639 g (2,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium- « I · jodidia 60 ml:ssa DMS0:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan : 30°C:ssa.
55 107050
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 mitään asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään viisi kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
Saadaan 2,69 g otsikkoyhdistettä. Etoksiryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan R. H. Cundiffin ja P. C. Markuna-sin menetelmän mukaisesti [Anal. Chem. 22' 1028 - 1030 (1961)]. Kaikkien esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 -172.
Esimerkki 29
Silloitetun karboksimetyylikltiinin etyyliesterin valmistus Tuoteselitys: 50 % karboksiryhmlstä esteröity etanolilla, 25 % karboksi-ryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 25 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
5,05 g karboksimetyylikitiinin tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka substituutionopeus on 0,99, mikä vastaa 10 mooliekvi-valenttia karboksiryhmiä, liuotetaan 248 mitään DMSOtta • · · :...: 25°C:ssa. Lisätään 0,78 g (5,0 mooliekv.) etyylijodidia ja · liuos pidetään 12 tunnin ajan 30eC:ssa. Lisätään 0,253 g (2,5 mooliekv.) trietyyliamiinia ja liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka si- • · sältää 0,639 g (2,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 mltssa DMSOtta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 mltsta vettä ja 2,5 gtsta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan 56 107050 hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään viisi kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
Saadaan 2,71 g otsikkoyhdistettä. Etoksiryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan R. H. Cundiffin ja P. C. Markuna-sin menetelmän mukaisesti [Anal. Chem. 33., 1028 - 1030 (1961)]. Kaikkien esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 -172.
Esimerkki 30
Silloitetun karboksimetyylikltiinln etyyliesterin valmistus Tuoteselitys: 75 % karboksiryhmistä esteröity etanolilla, 25 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin.
5,05 g karboksimetyylikitiinin tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka substituutionopeus on 0,99, mikä vastaa 10 mooliekvi-valenttia karboksiryhmiä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25eC:ssa. Lisätään 1,71 g (7,5 mooliekv.) etyylijodidia ja liuos pidetään 12 tunnin ajan 30°C:ssa. Lisätään 0,253 g (2,5 mooliekv.) trietyyliamiinia ja liuosta sekoitetaan 30 ··· minuutin ajan.
• · · • · ·
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 0,639 g (2,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan ... 30°C:ssa.
• · • · ···
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään viisi kertaa 100 ·, ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
57 107050
Saadaan 2,74 g otsikkoyhdistettä. Etoksiryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan R. H. Cundiffin ja P. c. Markuna-sin menetelmän mukaisesti [Anal. Chem. 32, 1028 - 1030 (1961)]. Kaikkien esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 -172.
Esimerkki 31
Silloitetun hyaluronihapon osittaisen kortisoniesterin (C21) valmistus
Tuoteselitys: 20 % karboksiryhmistä esteröity kortisonilla, 25 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 55 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
6,21 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 70.000, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25°C:ssa. Lisätään 0,85 g (2 mooliekv.) 21-bromi-4-pregnen-17-a-oli-3,11-20-trionia ja muodostunut liuos pidetään 24 tunnin ajan 30eC:ssa. Lisätään 0,253 g (2,5 mooliekv.) trietyyliamiinia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka si-sältää 0,639 g (2,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan • · « hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a aseto-nia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
: Saadaan 4,5 g otsikkoyhdistettä. Kortisonin kvantitatiivinen -. j määritys, mieto alkalinen hydrolyysi Na2CC>3:n hydroalkoholi- 58 107050 sella liuoksella ja uuttaminen kloroformilla suoritetaan julkaisun British Pharmacopea mukaisesti.
Kaikkien esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 - 172.
Esimerkki 32
Silloitetun hyaluronihapon (HY) sekaetanoli- ja kortisonl-osittaisesterln (C21) valmistus
Tuoteselitys: 20 % karboksiryhmistä esteröity kortisonilla (C21), 25 % karboksiryhmistä esteröity etanolilla, 25 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 30 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
6,21 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 85.000, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSOrta 25°C:ssa. Lisätään 0,38 g (2,5 mooliekv.) etyylijodidia ja muodostunut liuos , , pidetään 30°C:ssa 12 tunnin ajan. Lisätään 0,85 g (2 mooli- ekv.) 21-bromi-4-pregnen-17-a-oli-3,11-20-trionia ja muodos-‘ tunut liuos pidetään 24 tunnin ajan 30°C:ssa. Lisätään 0,253 g (2,5 mooliekv.) trietyyliamiinia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
IM • · • · ,··. Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka si- * · « sältää 0,639 g (2,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30eC:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ♦ ♦♦ ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostunut seos kaadetaan ‘ hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodos- tuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 '·;·[ ml:11a asetoni/vettä (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a aseto- : : : nia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30eC:ssa.
•
. t * · I • I
59 107050
Saadaan 4,41 g otsikkoyhdistettä. Kortisonin kvantitatiivinen määritys, mieto alkalinen hydrolyysi Na2C03:n hydroalko-holisella liuoksella ja uuttaminen kloroformilla suoritetaan julkaisun British Pharmacopea mukaisesti.
Etoksiryhmien kvantitatiivinen määrätys suoritetaan R. H. Cundiffin ja P. C. Markunasin menetelmän mukaisesti [Anal. Chem. 21/ 1028 - 1030 (1961)]. Kaikkien esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley &
Sons Publication, s. 169 - 172.
Esimerkki 33
Silloitetun hyaluronlhapon (HY) sekaetanoli- ja kortisoni-esterin (C21) valmistus
Tuoteselitys: 20 % karboksiryhmistä esteröity kortisonilla (C21), 70 % karboksiryhmistä esteröity etanolilla, 10 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin.
6,21 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 170.000, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMS0:ta 25®C:ssa. Lisätään 1,09 g (7 mooliekv.) etyylijodidia ja muodostunut liuos pidetään 30°C:ssa 12 tunnin ajan. Lisätään 0,85 g (2 mooli-ekv.) 21-bromi-4-pregnen-17-a-oli-3,ll-20-trionia ja muodos-;1·1; tunut liuos pidetään 24 tunnin ajan 30°C:ssa. Lisätään 0,101 g (1,0 mooliekv.) trietyyliamiinia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka si- • ·· sältää 0,255 g (1,0 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium- » t · jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
I ·,
Muodostunut seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jät- * 1· kuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja
« . 1 I
60 107050 pestään viisi kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjö-kuivatetaan 24 tunnin ajan 30eC:ssa.
Saadaan 4,58 g otsikkoyhdistettä. Kortisonin kvantitatiivinen määritys, mieto alkalinen hydrolyysi Na2CC>3:n hydroalko-holisella liuoksella ja uuttaminen kloroformilla suoritetaan julkaisun British Pharmacopea mukaisesti.
Etoksiryhmien kvantitatiivinen määrätys suoritetaan R. H. Cundiffin ja P. C. Markunasin menetelmän mukaisesti [Anal. Chem. 33_, 1028 - 1030 (1961)]. Kaikkien esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley &
Sons Publication, s. 169 - 172.
Esimerkki 34
Hyaluronlhapon (HY) osittaisen tetrabutyyliammoniumsuolan valmistus
Tuoteselitys: 25 % karboksyyleistä muodostettu suolaksi tetrabutyyliammo-niumilla, 75 % karboksyyleistä happamassa muodossa.
4,0 g HY-natriumsuolaa, jonka molekyylipaino on 170.000, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, * y’ liuotetaan 400 ml:aan tislattua H20:ta ja ohjataan sitten *···* termostaattisen pylvään läpi 5eC:ssa, joka sisältää 15 ml *.* * sulfonihartsia (Dowex 50 x 8) H+-muodossa. Natriumista va paa eluaatti, joka pidetään 5eC:ssa, lisätään 25 ml:aan 0,1 M tetrabutyyliammoniumhydroksidia jatkuvasti sekoittaen.
... Saatu liuos jäädytetään ja jäädytyskuivatetaan.
• « 61 107050
Esimerkki 35
Silloitetun hyaluronihapposuolan valmistus karteololln kanssa
Tuoteselitys: 25 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 75 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi karteololln kanssa.
4,39 g hyaluronihapon osittaista tetrabutyyliammoniumsuolaa (25 %), mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSOtta 25°C:ssa. Lisätään 0,253 g (2,5 mooliekv.) trietyyliamiinia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 0,639 g (2,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Muodostunut seos kaadetaan hitaasti 750 mitään asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään viisi kertaa 100 ml:11a diasetonia ja lopuksi tyhjö-kuivatetaan 24 tunnin ajan 30eC:ssa.
Sakka suspendoidaan 400 mitään tislattua vettä ja jäähdytetään 5°C:seen.
• * • · *
Lisätään 2,19 g (7,5 mooliekv.) emäksistä karteololia ja :*·*; sitten sekoitetaan 30 minuutin ajan. Saatu seos jäädytyskui- vatetaan.
Saadaan 5,8 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, • · · : : joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis
Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 - 172.
Karteololln analyyttinen määritys suoritetaan S. Y. Chu'n i menetelmän mukaisesti [J. Pharm. Sei. 6_7, 1623 (1978)].
62 107050
Esimerkki 36
Silloitetun hyaluronihapon (HY) suolan valmistus kanamysii-nln kanssa
Tuoteselitys: 25 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 75 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi kanamysiinin kanssa.
4,39 g hyaluronihapon osittaista tetrabutyyliammoniumsuolaa (25 %), mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSOtta 25°C:ssa. Lisätään 0,253 g (2,5 mooliekv.) trietyyliamiinia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 0,639 g (2,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Muodostunut seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään viisi kertaa 100 ml:11a diasetonia ja lopuksi tyhjö-kuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
Sakka suspendoidaan 400 ml:aan tislattua vettä ja jäähdytetään 5°C:seen, minkä jälkeen lisätään liuos, joka on valmis-tettu liuottamalla 1,1 g kanamysiinisulfaattia (7,5 mooliek- • · viv.) 25 ml:aan tislattua H20:ta ja eluoimalla pylväässä, • · · *·* * joka sisältää 15 ml kvaternaarista ammoniumhartsia (Dowex 1x8) OH~-muoto, ja sekoitetaan 30 minuutin ajan. Muodostunut seos jäädytyskuivatetaan.
.···. Saadaan 4,6 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatii- • « vinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti,
• · I
. joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis
Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publi-cation, s. 169 - 172.
63 107050
Kanamysiinin mikrobiologinen kvantitatiivinen määritys suoritetaan B.subtllis 6633:11a vertaamalla standardikanamysii-niin.
Esimerkki 37
Silloitetun hyaluronlhapon (HY) suolan valmistus amikasii-nin kanssa
Tuoteselitys: 25 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 75 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi amikasiinin kanssa.
4,39 g hyaluronihapon osittaista tetrabutyyliammoniumsuolaa (25 %), mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSOrta 25eC:ssa. Lisätään 0,253 g (2,5 mooliekv.) trietyyliamiinia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, joka sisältää 0,639 g (2,5 mooliekv.) 2-kloori-l-metyylipyridinium-jodidia 60 mltssa DMS0:ta, ja seos pidetään 15 tunnin ajan 30°C:ssa.
Muodostunut seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään viisi kertaa 100 ml:11a diasetonia ja lopuksi tyhjö- *···* kuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
* · · • · • · • · ·
Sakka suspendoidaan 400 ml:aan tislattua vettä ja jäähdytetään 5°C:seen.
Lisätään 1,1 g (7,5 mooliekv.) emäksistä amikasiinia sekoittaen jatkuvasti 30 minuutin ajan. Saatu seos jäädytyskuiva- • « * * tetaan.
Saadaan 4,8 g otsikkoyhdistettä. Esteriryhmien kvantitatii vinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 - 172.
64 107050
Amikasiinin kvantitatiivinen määritys suoritetaan mikrobiologisesti S. aureus 29737:llä vertaamalla standardiamikasii-niin.
Esimerkki 38
Silloitetun tiyaluronihapon (HY) osittaisen etyyliesterin valmistus
Tuoteselitys: 50 % karboksiryhmistä esteröity etanolilla, 10 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 40 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumin kanssa.
6,21 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 85.000, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMS0:ta 25°C:ssa. Lisätään 0,780 g (5,0 mooliekv.) etyylijodidia ja liuos pidetään 12 tunnin ajan 30°C:ssa. Sitten lisätään 0,118 g (1 mooliekv.) pyridiinikloridia ja muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, jossa on 0,16 g (1 mooliekv.) N-bentsyyli-N*-etyyli-karbodi-imidiä 20 ml:ssa DMS0:ta, ja seos pidetään 45 tunnin ajan 30°C:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan !**’ hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodos- • * ';··* tuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 * · · *·* ' ml:11a asetoni/H^O:ta (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a ase tonia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30°C:ssa.
Saadaan 3,85 g otsikkoyhdistettä. Etoksiryhmien kvantitatii- .···, vinen määrätys suoritetaan R. H. Cundiffin ja P. C. Markuna- * « "! sin menetelmän mukaisesti [Anal. Chem. 33^, 1028 - 1030 . (1961)]. Kaikkien esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitet-ty julkaisussa "Quantitative Organic Analysis Via Functional : !\ Groups", 4. painos, John Wiley & Sons Publication, s. 169 - ‘ 172.
107050
Esimerkki 39
Silloitetun hyaluronihapon (HY) valmistus Tuoteselitys: 10 % karboksiryhmistä käytetty sisäiseen esteröintiin, 90 % karboksiryhmistä muodostettu suolaksi natriumilla.
6,21 g HY-tetrabutyyliammoniumsuolaa, jonka molekyylipaino on 170.000, mikä vastaa 10 mooliekvivalenttia monomeeristä yksikköä, liuotetaan 248 ml:aan DMSO:ta 25eC:ssa, lisätään 0,118 g (1 mooliekv.) pyridiinikloridia ja muodostunutta seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan.
Lisätään hitaasti tipoittain tunnin kuluessa liuos, jossa on 0,16 g (1 mooliekv.) N-bentsyyli-N'-etyylikarbodi-imidiä 20 ml:ssa DMSO:ta, ja seos pidetään 45 tunnin ajan 30°C:ssa.
Sitten lisätään liuos, joka on muodostettu 100 ml:sta vettä ja 2,5 g:sta natriumkloridia, ja muodostettu seos kaadetaan hitaasti 750 ml:aan asetonia jatkuvasti sekoittaen. Muodostuu sakka, joka suodatetaan ja pestään kolme kertaa 100 ml:11a asetoni/H20:ta (5:1) ja kolme kertaa 100 ml:11a asetonia ja lopuksi tyhjökuivatetaan 24 tunnin ajan 30eC:ssa.
Saadaan 3,9 g otsikkoyhdistettä. Kaikkien esteriryhmien kvantitatiivinen määritys suoritetaan sappuointimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa "Quantitative Orga-nic Analysis Via Functional Groups", 4. painos, John Wiley s • · ·
Sons Publication, s. 169 - 172.
* · 1 • · ·
Yllä olevat valmistusesimerkit ovat ainoastaan esimerkkejä erilaisista tämän keksinnön mukaisista silloitetuista polysakkarideista. Muita erityisesti toivottuja tuotteita voidaan valmistaa noudattamalla yllä esitettyjä menetelmiä, mutta käyttämällä sopivasti muita lähtöaineita ja/tai reak-' tioon osallistuvia aineita halutun silloitetun tuotteen . · muodostamiseksi. Siten esimerkiksi karboksimetyyliselluloo- : saan tai karboksimetyylitärkkelykseen perustuvia silloitet- . .· tuja johdannaisia voidaan valmistaa noudattamalla esimer- 66 107050 keissä 21 - 30 esitettyjä vaiheita, mutta käyttämällä kar-boksimetyylikitiinin sijasta vaihtoehtoisia, karboksimetyy-liselluloosaan tai karboksimetyylitärkkelykseen perustuvia lähtöaineita.
Kuten yllä on esitetty, uusia polysakkaridiestereitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden ja uusien lääketuottei-den valmistamiseksi. Seuraavat ovat esimerkkejä keksinnön mukaisista farmaseuttisista valmisteista.
Valmiste 1 - Kollirium, joka sisältää kortisonia, jolloin 100 ml sisältää: - hyaluronihapon kortisonin kanssa muodostettua osittaista ja sekaesteriä (esim. 32) 0,300 g - etyyli-p-hydroksibentsoaattia 0,010 g - metyyli-p-hydroksibentsoaattia 0,050 g - natriumkloridia 0,900 g - vettä injektiovalmisteeseen/q.b.a. 100 ml
Valmiste 2 - Voide, joka sisältää hyaluronihapon etanolin kanssa muodostettua osittaisesteriä, jolloin 100 g sisältää: - hyaluronihapon etanolin kanssa muodostettua osittaisesteriä (esim. 9) 0,2 g - polyeteeniglykolimonostearaattia 400 10,000 g - Cetiol V 5,000 g - Lanette SX 2,000 g - metyylin paraoksibentsoaattia 0,075 g • · · - propyylin paraoksibentsoaattia 0,050 g - natriumdihydroasetaattia 0,100 g - glyseroli F.U. 1,500 g - sorbitoli 70 1,500 g ... - testivoidetta 0,050 g - vettä injektiovalmisteeseen/q.b.a. 100,00 g 1
Valmiste 3 - Voide, joka sisältää karboksimetyylikitiinin ^ etyylialkoholin kanssa muodostettua osittaisesteriä, jolloin 100 g sisältää: 67 107050 - karboksimetyylikitiinin etyylialkoholin kanssa muodostettua osittaisesteriä (esim. 29) 0,2 g - polyetyleeniglykolimonostrataattia 400 10,000 g - Cetiol V 5,000 g - Lanette SX 2,000 g - metyylin paraoksibentsoaattia 0,075 g - propyylin paraoksibentsoaattia 0,050 g - natriumdihydroasetaattia 0,100 g - glyseroli F.U. 1,500 g - sorbitoli 70 1,500 g - testivoidetta 0,050 g - vettä injektiovalmisteeseen/q.b.a. 100,00 g
Seuraavat valmisteet ovat esimerkkejä keksinnön mukaisista lääketieteellisistä tuotteista, jotka sisältävät algiinies-tereitä.
Esimerkki 40
Kalvojen valmistus käyttämällä karboksimetyyliselluloosan silloitettuja estereitä
Valmistetaan liuos karboksimetyyliselluloosan silloitetusta n-propyyliesteristä dimetyylisulfoksidissa.
Kerrostuslaitteella levitetään ohut kerros liuosta lasile-vylle; paksuuden on oltava 10 kertaa suurempi kuin kalvon • » *···’ lopullinen paksuus. Lasilevy upotetaan etanoliin, joka ab- *...: sorboi dimetyylisulfoksidin, mutta ei liuota karboksimetyy- • · · 1 liselluloosaesteriä, joka muuttuu kiinteäksi. Kalvo irrote taan lasilevyltä, pestään jälleen etanolilla, sitten vedellä ja vielä kerran etanolilla.
...# Näin saatua levyä kuivatetaan puristimessa 48 tunnin ajan 30eC:ssa.
• · · 68 107050
Esimerkki 41
Lankojen valmistus käyttämällä karboksimetyyliselluloosan silloitettuja estereitä
Valmistetaan liuos karboksimetyyliselluloosan silloitetusta bentsyyliesteristä dimetyylisulfoksidissa. Näin saatu liuos puristetaan pumpun avulla langanvalmistuskoneen läpi, jossa on 0,5 mm:n reikiä.
Langanvalmistuskone upotetaan etanoli/dimetyylisulfoksidiin (80:20, tämä konsentraatio pidetään vakiona lisäämällä jatkuvasti etanolia). Kun liuos dimetyylisulfoksidissa kastellaan tällä tavalla, se pyrkii irroittamaan suurimman osan dimetyylisulfoksidista ja lanka jähmettyy.
Lanka venytetään, kun se vielä sisältää dimetyylisulfoksi-dia, sitten se venytetään uudestaan ja pestään etanolilla. Lanka kuivataan typpivirrassa.
Esimerkki 42
Sienimäisen materiaalin valmistus käyttämällä karboksime-tyyllkitiinin silloitettuja estereitä
Karboksimetyylikitiinin silloitettu bentsyyliesteri, jossa kaikki karboksyyliryhmät on esteröity, liuotetaan dimetyyli-sulfoksidiin. Jokaiseen valmistettuun 10 ml:aan liuosta lisätään seos, jossa on 31,5 g natriumkloridia, jonka rakei-suusaste vastaa arvoa 300 , 1,28 g natriumbikarbonaattia ja • ♦ · 1 g sitruunahappoa, ja sitten seos homogenoidaan sekoitti- » · · /:% messa.
% · «
Tahnamainen seos kerrostetaan eri tavoin, esimerkiksi mankelilla, jossa on kaksi telaa, jotka kääntyvät vastakkaisiin suuntiin ja niiden välissä on säädettävä väli. Säätämällä ' ' tätä väliä tahna ohjataan kahden telan välistä yhdessä sili- konipaperisuikaleen kanssa, joka toimii näin muodostetun tahnan kerroksen tukena. Kerros leikataan haluttuun pituuteen ja leveyteen, poistetaan silikoni, kääritään suodatus-paperiin ja upotetaan sopivaan liuottimeen, kuten veteen.
69 107050 Näin saadut sienet pestään sopivalla liuottimelle, kuten vedellä ja steriloidaan mahdollisesti gamma-säteillä.
Esimerkki 43
Sienimäisen materiaalin valmistus, jotka on valmistettu karboksimetyylikitiinin silloitetuista estereistä
Esimerkissä 42 esitetyllä tavalla on mahdollista valmistaa sienimäisiä materiaaleja, jotka sisältävät muita karboksime-tyylikitiiniestereitä. Dimetyylisulfoksidin sijasta on mahdollista käyttää haluttaessa mitä tahansa muuta liuotinta, joka pystyy liuottamaan valitun esterin. Natriumkloridin sijasta on mahdollista käyttää mitä tahansa muuta kiinteää yhdistettä, joka on liukenematon karboksimetyylikitiiniesterin liuottamiseksi käytetyssä liuottimessa, mutta joka kuitenkin liukenee liuottimessa, jota käytetään karboksimetyylikitiiniesterin liuottamiseen yllä mainitun mekaanisen käsittelyn jälkeen ja jossa on oikea rakeisuusaste sienimateriaalin valmistamiseksi, jossa on haluttu reikätyyppi.
Natriumbikarbonaatin ja sitruunahapon sijasta voidaan käyttää muita samanlaisten yhdisteiden pareja, s.o. yhdisteitä, jotka reagoivat toistensa suhteen hyaluronihapon karboksimetyylikitiinin liuottamiseen käytetyn liuottimen suspensiossa tai liuoksessa siten, että muodostuu kaasua, kuten hiilidioksidia, joka tuottaa vähemmän kompaktia sienimate-.···. riaalia. Tällä tavalla on mahdollista käyttää natriumbikar- bonaatin sijasta muita bikarbonaatteja tai alkali- tai maa-* alkalimetallikarbonaatteja ja sitruunahapon sijasta muita kiinteässä muodossa esiintyviä happoja, kuten viinihappoa.
On selvää, että nyt selitettyä keksintöä voidaan muuntaa :**: useilla tavoilla. Tällaisia muunnelmia ei tule pitää poik- keuksena keksinnön puitteista ja kaikki tällaiset muunnelmat, kuten on selvää alan ammattimiehelle, kuuluvat seuraa-vien patenttivaatimusten puitteisiin.

Claims (20)

107050
1. Menetelmä silloitetun happaman karboksipolysakkaridin valmistamiseksi, jossa ensimmäinen, 1-100% osuus happaman polysakkaridin karboksyyliryhmistä on silloittunut esterisidoksella tai laktoosisidoksella saman ja/tai erilaisen polysakkaridimolekyylin hydroksyylisyhmiin, tunnettu siitä, että (a) hapan polysakkaridi käsitellään aktivointiaineella polysakkaridin karbok-siryhmien aktivoimiseksi aktivoitujen polysakkaridijohdannaisten muodostamiseksi välituotteena, ja (b) nämä välituotteena muodostetut aktivoidut polysakkaridijoh-dannaiset alistetaan lämmölle tai säteilytykselle silloitettujen happamien karboksipolysakkaridien muodostamiseksi .
2. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ainakin toinen osuus happamien polysakkaridien karboksiryhmistä muodostetaan suolaksi alkali- tai maaalkalimetallilla tai kvaternaarisella ammoniumilla tai amiinilla. « «
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käsittely aktivointiaineella suoritetaan katalysaattorin läsnäollessa. • · · • · • · • « «
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kolmas osuus happaman po- : .·. lysakkaridin karboksiryhmistä esteröidään yksi- tai • · · moniarvoisella alkoholilla.
• » » ♦ « · « • · : *·· 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktivointiaineena käytetään karbodi-imidiä, etoksiasetyleeniä, woodward-reagenssia, . klooriasetonitriiliä tai 2-halogeeni-N-alkyylipyri- diniumsuolaa, jossa viimeksi mainitussa yhdisteessä 107050 halogeenina on kloori tai bromi ja jonka alkyylissä on korkeintaan 6 hiiliatomia.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan orgaanisessa aproottisessa liuottimessa.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että silloitusreaktion jälkeen ainakin osa silloitetun happaman polysakkaridin jäljellä olevista vapaista karboksyyliryhmistä muodostetaan suolaksi tai esteröidään yksi- tai moniarvoisella alkoholilla.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ainakin ensimmäinen osa polysakkaridin karboksyyliryhmistä on silloitettu este-risidoksella tai laktonisidoksella saman polysakkaridi-molekyylin hydroksyyliryhmiin ja/tai eri polysakkaridi-molekyylien hydroksyyliryhmiin. « I I
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan silloitetut happamat polysakkaridit, joiden polysakkaridina on hy-aluronihappo, algiinihappo, karboksimetyyliselluloosa J tai karboksimetyylikitiini. • « · • · · « · I
10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, t u n - : n e t t u siitä, että valmistetaan silloitetut happamat • tl .··.’ polysakkaridit, joiden kaikki karboksyylifunktiot on ♦ · « - *. esterisidottuja hydroksyyliryhmään. • · • · ♦ · ·
11. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkoholina käytetään alifaattista, aralifaattista, sykloalifaattista tai heterosyklistä alkoholia. 72 10705G
12. Patenttivaatimuksen 7 tai 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkoholina käytetään a) alifaattista alkoholia, jossa on korkeintaan 34 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella funktionaalisella ryhmällä, joka voi olla amino-, hydroksi-, merkapto-, aldehydo-, ketaali-, karboksi-, hydrokarbyyli- ja dihydrokarbyyliamino-, eetteri-, esteri-, tioesteri-, asetaali-, ketaali-, karbamidiryhmä tai karbamidiryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla alkyyliryhmällä, jolloin näiden ryhmien hydrokar-byyliryhmissä on korkeintaan 6 funktionaalisesti muunnettua hiiliatomia, ja jolloin tällaiset alifaattiset alkoholit voi olla katkaistu hiiliatomiketjussa hetero-atomeilla, joina ovat happi, rikki ja/tai typpi, b) aralifaattista alkoholia, jossa on vain yksi bent-seenitähde ja jonka alifaattisessa ketjussa on korkeintaan 4 hiiliatomia, jolloin bentseenitähde voi olla substituoitu 1 metyyli- tai hydroksiryhmällä tai halo-geeniatomeilla, ja jolloin alifaattinen ketju voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella funktiolla, jona on vapaa aminoryhmä tai mono- tai dietyyliryhmä, tai pyrro-lidiini- tai piperidiiniryhmillä, * * · • · ....: c) sykloalifaattinen tai alifaattis-sykloalifaattinen • · .*··, alkoholia, joka on mono- tai polysyklinen hiilivety, jossa .’!! on korkeintaan 34 hiiliatomia, tai * « « • · < • · l 9 9 « d) heterosyklistä alkoholia, joka on mono- tai polysyk- ... linen sykloalifaattinen tai alifaattis-sykloalifaattinen • · alkoholi, joka on katkaistu hiiliatomiketjussa tai renkaassa yhdellä tai useammalla heteroatomilla, joina on typpi, happi ja/tai rikki.
13. Patenttivaatimuksen 9 mukainen 73 107050 menetelmä, tunnettu siitä, että alkoholina on etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, tert-butyylialkoholi, amyyli-, pentyyli-, heksyyli- tai oktyylialkoholi, tai etyleeniglykoli, propyleeniglykoli, butyleeniglykoli tai glyseroli tai tartronialkoholi, maitohappo, glykolihappo, omenahappo, viinihappo tai sitruunahappo.
14. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, jossa valmistetaan silloitettu hapan polysakkaridi, tunnettu siitä, että heterosyklinen alkoholi on valittu alkaloideista, fenyylietyyliamiineista, fenotiat-siinilääkeaineista, tioksantaanilääkeaineista, anti-konvulsiivistä aineista, antipsykoottisista aineista, antiemeettisista aineista, analgeettisista aineista, hypnoottisista aineista, anorektisistä aineista, rauhoittavista aineista, lihaksia relaksoivista aineista, koronaarivasodilataattoreista, adrenergisista salpaajista, narkoottisista salpaajista, antineoplastisista aineista, antibiooteista, antiviraalisista aineista, perifeerisistä vasodilataattoreista, karboanhydraasi-inhibiittoreista, antiastmaattisista aineista, anti-inflam-matorisista aineista ja sulfamideista. ... 15. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n - • · · n e t t u siitä, että amiinina käytetään alifaattista, • · .... aralifaattista, sykloalifaattista tai heterosyklista amiinia. • · • i « « t • · « • « ( f I · * 16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, t u n - ... n e t t u siitä, että amiinina käytetään terapeuttisesti • · hyväksyttävää emästä tai terapeuttisesti aktiivista emästä.
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että amiini on valittu alkalodeista, 10705G peptideistä, fenotiatsiineistä, bentsodiatsepiinistä, tioksanteenista, hormoneista, vitamiineista, antikonvul-siivista aineista, antipsykoottisista aineista, anti-emeettisistä aineista, anesteettisistä aineista, hypnoottisista aineista, anorektisistä aineista, rauhoittavista aineista, lihaksia relaksoivista aineista, ko-ronaarivasodilataattoreista, antineoplastisista aineista, antibiooteista, antibakteerisista aineista, antivi-raalisista aineista, malariaa ehkäisevistä aineista, karboanhydraasi-inhibiittoreista, ei-stereoidisista anti-inflammatorisista aineista, vasokonstriktoreista, kolinergisistä agonisteista, kolinergisistä salpaajista, adrenergisistä agonisteista, adrenergisistä salpaajista ja narkoottisista salpaajista.
18. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polysakkaridina käytetään hyaluronihappoa, algiiinihappoa tai karboksime-tyylikitiiniä.
19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä sellaisen silloitetun polysakkaridin valmistamiseksi, joka käsittää kokonaan tai osittain silloitetun hyaluronihapon, alginiinihapon tai karboksimetyylikitiinin, tunnettu siitä, että osittain silloitettu happotuote r1": käsittää karboksyyliryhmien osan, jotka on esteröity alemmalla alifaattisella alkoholilla, ja mahdollisesti se käsittää karboksyyliryhmien osan, jotka on muodostet-j ,·, tu suolaksi alkalimetallilla. « ( I • · · · · a f · « * 1 1 *. 20. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, t u n - • · j 1·· n e t t u siitä, että valmistetaan jokin seuraavista: - hyaluronihappo, jonka karboksiryhmistä 1 % on silloitettu ja 99 % on muodostettu suolaksi natriumilla, - hyaluronihappo, jonka karboksiryhmistä 5 % on silloitettu ja 95 % on muodostettu suolaksi natriumilla, 107050 - hyaluronihappo, jonka karboksiryhmistä 10 % on silloitettu ja 90 % on muodostettu suolaksi natriumilla, - hyaluronihappo, jonka karboksiryhmistä 25 % on silloitettu ja 75 % on muodostettu suolaksi natriumilla, - hyaluronihappo, jonka karboksiryhmistä 50 % on silloitettu ja 50 % on muodostettu suolaksi natriumilla, - hyaluronihappo, jonka karboksiryhmistä 75 % on silloitettu ja 25 % on muodostettu suolaksi natriumilla, - hyaluronihappo, jonka karboksiryhmät on silloitettu 100%:sesti, - hyaluronihappo, jonka karboksiryhmistä 25 % on silloitettu, 25 % on esteröity etanolilla ja 50 % on muodostettu suolaksi natriumilla, - hyaluronihappo, jonka karboksiryhmistä 25 % on silloitettu, 50 % on esteröity etanolilla ja 25 % on muodostettu suolaksi natriumilla, - hyaluronihappo, jonka karboksiryhmistä 25 % on silloitettu ja 75 % on esteröity etanolilla, - algiinihappo, jonka karboksiryhmistä l % on silloitettu ja 99 % on muodostettu suolaksi natriumilla, t _ - algiinihappo, jonka karboksiryhmistä 5 % on silloitet- • i r ‘' tu ja 95 % on muodostettu suolaksi natriumilla, - algiinihappo, jonka karboksiryhmistä 10 % on silloitettu ja 90 % on muodostettu suolaksi natriumilla, - algiinihappo, jonka karboksiryhmistä 25 % on silloi- »***: tettu ja 75 % on muodostettu suolaksi natriumilla, - algiinihappo, jonka karboksiryhmistä 50 % on silloi- φ tettu ja 50 % on muodostettu suolaksi natriumilla, : ,·, - algiinihappo, jonka karboksiryhmistä 75 % on silloi- • « « tettu ja 25 % on muodostettu suolaksi natriumilla, f · ♦ t » ♦ • - algiinihappo, jonka karboksiryhmät on silloitettu « » « '·· 100 %:sesti, - algiinihappo, jonka karboksiryhmistä 25 % on silloitettu, 25% on esteröity etanolilla ja 50 % on muodostettu suolaksi natriumilla, - algiinihappo, jonka karboksiryhmistä 25 % on silloi-
10. O 5 ϋ tettu, 50% on esteröity etanolilla ja 25 % on muodostettu suolaksi natriumilla, - algiinihappo, jonka karboksiryhmistä 25 % on silloitettu ja 75 % on esteröity etanolilla, - karboksimetyylikitiini, jonka karboksiryhmistä 1 % on silloitettu ja 99 % on muodostettu suolaksi natriumilla, - karboksimetyylikitiini, jonka karboksiryhmistä 5 % on silloitettu ja 95 % on muodostettu suolaksi natriumilla, - karboksimetyylikitiini, jonka karboksiryhmistä 10 % on silloitettu ja 90 % on muodostettu suolaksi natriumilla, - karboksimetyylikitiini, jonka karboksiryhmistä 25 % on silloitettu ja 75 % on muodostettu suolaksi natriumilla, - karboksimetyylikitiini, jonka karboksiryhmistä 50 % on silloitettu ja 50 % on muodostettu suolaksi natriumilla, - karboksimetyylikitiini, jonka karboksiryhmistä 75 % on t < « 1. silloitettu ja 25 % on muodostettu suolaksi natriumil la, - karboksimetyylikitiini, jonka karboksiryhmät on silloitettu 100 %:sesti, - karboksimetyylikitiini, jonka karboksiryhmistä 25 % on : silloitettu, 25 % on esteröity etanolilla ja 50 % on muodostettu suolaksi natriumilla, : - karboksimetyylikitiini, jonka karboksiryhmistä 25 % on silloitettu, 50 % on esteröity etanolilla ja 25 % on muodostettu suolaksi natriumilla, • » - karboksimetyylikitiini, jonka karboksiryhmistä 25 % on • · *··♦* silloitettu ja 75 % on esteröity etanolilla, - hyaluronihappo, jonka karboksiryhmistä 25 % on silloitettu, 20 % on esteröity kortisonilla ja 55 % on muodostettu suolaksi natriumilla, - hyaluronihappo, jonka karboksiryhmistä 25 % on silloi- 107050 tettu, 20 % on esteröity kortisonilla ja 25 % etanolilla ja 30 % on muodostettu suolaksi natriumilla, - hyaluronihappo, jonka karboksiryhmistä 10 % on silloitettu, 20 % on esteröity kortisonilla ja 70 % etanolilla, - hyaluronihappo, jonka karboksiryhmistä 25 % on silloitettu ja 75 % on muodostettu suolaksi karteololilla, - hyaluronihappo, jonka karboksiryhmistä 25 % on silloitettu ja 75 % on muodostettu suolaksi kanamysiinillä, tai - hyaluronihappo, jonka karboksiryhmistä 25 % on silloitettu ja 75 % on muodostettu suolaksi amikasiinilla. « « « · · • · · • « • · c • · « • « 1 · • · c • 1 · • « t ♦ • 1 • « • · · i : * 1 · vs 107050
FI900188A 1988-05-13 1990-01-12 Menetelmä silloitetun happaman karboksipolysakkaridin valmistamiseksi FI107050B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT47964/88A IT1219587B (it) 1988-05-13 1988-05-13 Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
IT4796488 1988-05-13
PCT/EP1989/000519 WO1989010941A1 (en) 1988-05-13 1989-05-12 Cross-linked carboxy polysaccharides
EP8900519 1989-05-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI900188A0 FI900188A0 (fi) 1990-01-12
FI107050B true FI107050B (fi) 2001-05-31

Family

ID=11263644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI900188A FI107050B (fi) 1988-05-13 1990-01-12 Menetelmä silloitetun happaman karboksipolysakkaridin valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5676964A (fi)
EP (2) EP0614914B1 (fi)
JP (2) JP2941324B2 (fi)
KR (1) KR0145089B1 (fi)
AT (2) ATE115590T1 (fi)
AU (1) AU631125B2 (fi)
CA (1) CA1339122C (fi)
DE (2) DE68919900T2 (fi)
DK (1) DK175386B1 (fi)
ES (2) ES2151910T3 (fi)
FI (1) FI107050B (fi)
GR (2) GR3015035T3 (fi)
HU (1) HU210926B (fi)
IL (1) IL90274A (fi)
IT (1) IT1219587B (fi)
NZ (1) NZ229100A (fi)
WO (1) WO1989010941A1 (fi)

Families Citing this family (248)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6235726B1 (en) * 1987-09-18 2001-05-22 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US6174999B1 (en) * 1987-09-18 2001-01-16 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
US6030958A (en) * 1987-09-18 2000-02-29 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
ES2146200T3 (es) * 1990-02-13 2000-08-01 Ethicon Inc Medicamentos inducidos peritonealmente.
FR2659554B1 (fr) * 1990-03-16 1994-09-30 Oreal Composition pour le traitement cosmetique et/ou pharmaceutique des couches superieures de l'epiderme par application topique sur la peau et procede de preparation correspondant.
IL98087A (en) * 1990-05-04 1996-11-14 Perio Prod Ltd Preparation for dispensing drugs in the colon
US5833665A (en) 1990-06-14 1998-11-10 Integra Lifesciences I, Ltd. Polyurethane-biopolymer composite
DE69127081T2 (de) * 1990-06-14 1998-02-05 Vitaphore Corp., Menlo Park, Calif. Polyurethan-biopolymer verbindung
US5639738A (en) * 1992-02-20 1997-06-17 Hyal Pharmaceutical Corporation Treatment of basal cell carcinoma and actinic keratosis employing hyaluronic acid and NSAIDs
US5910489A (en) * 1990-09-18 1999-06-08 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US5824658A (en) * 1990-09-18 1998-10-20 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US5990096A (en) * 1990-09-18 1999-11-23 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
CA2061703C (en) * 1992-02-20 2002-07-02 Rudolf E. Falk Formulations containing hyaluronic acid
GR920100122A (el) * 1991-04-05 1993-03-16 Ethicon Inc Πολυσακχαρίτες οι οποίοι περιέχουν καρβοξύλιο με σταυροειδείς δεσμούς δια την πρόληψιν της προσφύσεως.
IT1247472B (it) 1991-05-31 1994-12-17 Fidia Spa Processo per la preparazione di microsfere contenenti componenti biologicamente attivi.
US5977088A (en) * 1991-07-03 1999-11-02 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US5990095A (en) * 1991-07-03 1999-11-23 Hyal Pharmaceutical Corporation Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
US6103704A (en) * 1991-07-03 2000-08-15 Hyal Pharmaceutical Corporation Therapeutic methods using hyaluronic acid
US5792753A (en) * 1991-07-03 1998-08-11 Hyal Pharmaceutical Corporation Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs
US5486582A (en) * 1991-07-03 1996-01-23 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Polymer scale preventive process using a coating of chitosan salt and phenothiazine
US5817644A (en) * 1991-07-03 1998-10-06 Hyal Pharmaceutical Corporation Targeting of dosages of medicine and therapeutic agents
US5824335A (en) * 1991-12-18 1998-10-20 Dorigatti; Franco Non-woven fabric material comprising auto-crosslinked hyaluronic acid derivatives
IT1254704B (it) * 1991-12-18 1995-10-09 Mini Ricerca Scient Tecnolog Tessuto non tessuto essenzialmente costituito da derivati dell'acido ialuronico
IT1254170B (it) * 1991-12-18 1995-09-11 Mini Ricerca Scient Tecnolog Membrane composite per la rigenerazione guidata di tessuti
US6147059A (en) * 1992-02-20 2000-11-14 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
CA2061567C (en) * 1992-02-20 1998-02-03 Rudolf E. Falk Use of hyaluronic acid to repair ischemia reperfusion damage
US6218373B1 (en) 1992-02-20 2001-04-17 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US6114314A (en) * 1992-02-21 2000-09-05 Hyal Pharmaceutical Corp. Formulations containing hyaluronic acid
US5767106A (en) * 1992-02-21 1998-06-16 Hyal Pharmaceutical Corporation Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
US5550189A (en) * 1992-04-17 1996-08-27 Kimberly-Clark Corporation Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof
IT1259090B (it) 1992-04-17 1996-03-11 Fidia Spa Biomaterialli per protesi d'osso
CA2076732C (en) * 1992-04-17 2006-05-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof
IT1264322B (it) * 1992-07-30 1996-09-23 Lanfranco Callegaro Esteri di gellano autoreticolato, procedimento di preparazione e loro applicazioni farmaceutiche e biomedico-sanitarie
IT1263144B (it) * 1993-02-04 1996-08-01 Lanfranco Callegaro Composizioni farmaceutiche comprendenti materiale spugnoso costituito da derivati esterei dell'acido ialuronico in associazione con altre sostanze farmacologicamente attive
IT1263316B (it) * 1993-02-12 1996-08-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Tessuto non tessuto multistrato in cui uno degli strati e' costituito essenzialmente da esteri dell'acido ialuronico
IT1263394B (it) 1993-07-30 1996-08-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Composizioni farmaceutiche per uso topico a base di acido ialuronico e suoi derivati
US5531716A (en) * 1993-09-29 1996-07-02 Hercules Incorporated Medical devices subject to triggered disintegration
IT1268955B1 (it) * 1994-03-11 1997-03-18 Fidia Advanced Biopolymers Srl Esteri attivi di polisaccaridi carbossilici
US5399362A (en) * 1994-04-25 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day metoprolol oral dosage form
DK0706377T3 (da) * 1994-04-25 2002-04-02 Mendell Co Inc Edward Excipiens med forlænget frigivelse
US5690961A (en) * 1994-12-22 1997-11-25 Hercules Incorporated Acidic polysaccharides crosslinked with polycarboxylic acids and their uses
BR9607516A (pt) * 1995-02-07 1997-12-30 Fidia Advanced Biopolymers Srl Processo para o revestimento de objetos com ácido hialuronico derivados dos mesmos e polimeros semi-sintéticos
US6096324A (en) * 1995-06-13 2000-08-01 Laboratory Skin Care Methods of delivering materials into the skin, and compositions used therein
US5612321A (en) * 1995-06-22 1997-03-18 Hercules Incorporated Antioxidant grafted polysaccharides
NZ316944A (en) * 1995-08-29 1999-08-30 Fidia Advanced Biopolymers Srl Composite biomaterial for preventing surgical adhesions of tissue containing hyaluronic acid derivative
IT1282219B1 (it) * 1995-12-20 1998-03-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Processo chimico fisico combinato per la preparazione di frazioni di acido ialuronico a basso peso molecolare caratterizzate da bassa
US5840332A (en) * 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
AU2068797A (en) * 1996-01-29 1997-08-20 Edward Mendell Co. Inc. Sustained release excipient
DE19619680A1 (de) * 1996-05-15 1997-11-20 Buna Sow Leuna Olefinverb Gmbh Verfahren zur Herstellung von superabsorbierenden Polymeren auf Stärkebasis
IT1288290B1 (it) * 1996-06-21 1998-09-11 Fidia Spa In Amministrazione S Acido ialuronico autoreticolato e relative composizioni farmaceutiche per il trattamento delle artropatie
US6060534A (en) 1996-07-11 2000-05-09 Scimed Life Systems, Inc. Medical devices comprising ionically and non-ionically crosslinked polymer hydrogels having improved mechanical properties
US6368356B1 (en) 1996-07-11 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Medical devices comprising hydrogel polymers having improved mechanical properties
US6632802B2 (en) * 1996-08-29 2003-10-14 Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery
JP4335316B2 (ja) * 1996-09-19 2009-09-30 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガン アルギネートまたは修飾アルギネートのようなポリサッカライドを含むポリマー
ATE229038T1 (de) * 1997-04-04 2002-12-15 Fidia Advanced Biopolymers Srl N-sulfatierte hyaluronsäureverbindungen, ihre derivate und verfahren zu ihrer herstellung
IT1291452B1 (it) 1997-04-14 1999-01-11 Fidia Advanced Biopolymers Srl Rivestimento a base di acido ialuronico e suoi derivati per la protezione di parti elettroniche da agenti esterni
IT1294797B1 (it) * 1997-07-28 1999-04-15 Fidia Advanced Biopolymers Srl Uso dei derivati dell'acido ialuronico nella preparazione di biomateriali aventi attivita' emostatica fisica e tamponante
US8039026B1 (en) 1997-07-28 2011-10-18 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc Methods for treating skin pigmentation
KR100374666B1 (ko) 1997-08-22 2003-03-04 덴끼 가가꾸 고교 가부시키가이샤 히알루론산 겔, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 의학용재료
IT1296689B1 (it) * 1997-11-06 1999-07-14 Fidia Advanced Biopolymers Srl Derivati esterei dell'acido ialuronico aventi proprieta viscoelastiche e loro uso in campo biomedico-sanitario
US6872819B1 (en) * 1998-05-27 2005-03-29 Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. Biomaterials containing hyaluronic acid derivatives in the form of three-dimensional structures free from cellular components or products thereof for the in vivo regeneration of tissue cells
ITPD980149A1 (it) 1998-06-17 1999-12-17 Fidia Advanced Biopolymers Srl Protesi tridimensionali comprendenti derivati dell'acido ialuronico per riparare o ricostruire i tessuti danneggiati e processo per la
US8106094B2 (en) 1998-07-06 2012-01-31 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Compositions and methods for treating skin conditions
US8093293B2 (en) 1998-07-06 2012-01-10 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods for treating skin conditions
JP3459575B2 (ja) * 1998-09-06 2003-10-20 科学技術振興事業団 人工骨用高分子材料
CA2284962C (en) * 1998-11-04 2008-08-26 Kibun Food Chemifa Co., Ltd. Oil absorption retarder
IT1303738B1 (it) * 1998-11-11 2001-02-23 Aquisitio S P A Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati.
IT1302534B1 (it) 1998-12-21 2000-09-05 Fidia Advanced Biopolymers Srl Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per
DE60036915T2 (de) 1999-01-13 2008-08-07 Alchemia Oncology Pty Ltd., Hawthorn Verwendung von hyaluronan zur herstellung eines medikaments zur erhöhung der wirksamkeit von zytotoxischen arzneimitteln
GB9902412D0 (en) 1999-02-03 1999-03-24 Fermentech Med Ltd Process
US20040048021A1 (en) * 1999-03-19 2004-03-11 Wan Barbara Y. F. Surface modification of substrates
IT1306644B1 (it) 1999-04-08 2001-10-02 Fidia Advanced Biopolymers Srl Strutture tridimensionali comprendenti derivati dell'acido ialuronicoottenibili mediante la tecnica antisolvente supercritico.
IT1306643B1 (it) * 1999-04-08 2001-10-02 Fidia Advanced Biopolymers Srl Processo per la preparazione dei composti autoreticolati dell'acidoialuronico e dei suoi derivati ottenibili mediante la tecnica
US7128929B1 (en) * 1999-04-29 2006-10-31 Scherr George H Alginate foam compositions
US20010048940A1 (en) * 1999-06-18 2001-12-06 Jennifer D. Tousignant Cationic amphiphile micellar complexes
JP4819984B2 (ja) * 1999-06-23 2011-11-24 独立行政法人日本原子力研究開発機構 自己架橋型アルキルセルロース誘導体、及びそれらの製造方法
IT1306679B1 (it) * 1999-06-29 2001-10-02 Fidia Advanced Biopolymers Srl Uso dei derivati dell'acido ialuronico per la preparazione dicomposizoni farmaceutiche e biomateriali per la prevenzione della
US7985404B1 (en) 1999-07-27 2011-07-26 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Reducing hair growth, hair follicle and hair shaft size and hair pigmentation
JP2001037472A (ja) * 1999-07-28 2001-02-13 Bio Quest:Kk 三次元細胞培養基材及びそれを用いた細胞培養方法
US7309688B2 (en) 2000-10-27 2007-12-18 Johnson & Johnson Consumer Companies Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof
CA2390556C (en) 1999-11-09 2009-05-19 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Use of soluble cellulose derivative having been made hardly soluble in water and method for producing it
DE10023540A1 (de) * 2000-05-13 2001-11-15 Clariant Gmbh Modifizierte Celluloseether, erhältlich durch Umsetzung von Celluloseethern mit freien Hydroxygruppen mit Di- und/oder Polycarbonsäuren unter Zusatz von Katalysatoren sowie Verfahren zu deren Herstellung
JP2002078733A (ja) * 2000-06-28 2002-03-19 Uni Charm Corp 吸収性物品
AUPQ879500A0 (en) 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US9066919B2 (en) 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
US8431550B2 (en) 2000-10-27 2013-04-30 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof
US6875862B2 (en) 2001-01-29 2005-04-05 Daicel Chemical Industries, Ltd. Self-cross-linked alkyl cellulose and processes for producing the same
US7192615B2 (en) 2001-02-28 2007-03-20 J&J Consumer Companies, Inc. Compositions containing legume products
US6913765B2 (en) 2001-03-21 2005-07-05 Scimed Life Systems, Inc. Controlling resorption of bioresorbable medical implant material
DE10125599A1 (de) 2001-05-25 2002-11-28 Stockhausen Chem Fab Gmbh Superabsorber, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
ITTS20010016A1 (it) * 2001-06-20 2002-12-20 Ct Ricerche Poly Tec H A R L S Polisaccaridi regioselettivamente reticolati.
MXPA04001828A (es) * 2001-08-27 2005-03-07 Meditech Res Ltd Protocolos terapeuticos mejorados.
FR2828810B1 (fr) 2001-08-27 2005-10-07 Lvmh Rech Composition cosmetique a effet tenseur contenant un polymere d'origine naturelle et un agent hydratant polyhydroxyle
US7923431B2 (en) 2001-12-21 2011-04-12 Ferrosan Medical Devices A/S Haemostatic kit, a method of preparing a haemostatic agent and a method of promoting haemostatis
ITPD20020003A1 (it) * 2002-01-11 2003-07-11 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali a base di acido ialuronico come terapia anti-angiogenicanella cura dei tumori.
ITPD20020064A1 (it) 2002-03-12 2003-09-12 Fidia Advanced Biopolymers Srl Derivati esterei dell'acido ialuronico per la preparazione di idrogelda utilizzare in campo biomedico, sanitario e chirurgico e come sistem
US20030199951A1 (en) 2002-04-22 2003-10-23 Pardo Xavier E. Implantable lead with improved conductor lumens
CA2496121C (en) 2002-08-16 2010-03-30 Yoshiaki Miyata Stable formulations of hyaluronic acid for use in the therapeutic treatment of arthropathy
KR100507545B1 (ko) * 2002-09-03 2005-08-09 주식회사 엘지생명과학 히알루론산 유도체 및 그의 제조방법
ITPD20020271A1 (it) 2002-10-18 2004-04-19 Fidia Farmaceutici Composti chimico-farmaceutici costituiti da derivati dei taxani legati covalentemente all'acido ialuronico o ai suoi derivati.
EP1564220A4 (en) 2002-11-21 2010-03-17 Chugai Pharmaceutical Co Ltd EXCIPIENT FOR DELAYED RELEASE MEDICINE
DE60322942D1 (de) * 2002-12-05 2008-09-25 Unilever Nv Textilbehandlung
MXPA05006193A (es) 2002-12-11 2005-12-05 Ferrosan As Materiales basados en gelatina como hisopos.
US20040185022A1 (en) * 2003-02-19 2004-09-23 Steven Rubin Regimen for acne treatment
JP4638817B2 (ja) * 2003-02-21 2011-02-23 テルモ株式会社 架橋性多糖誘導体、その製造方法、架橋性多糖組成物および医療用処置材
FR2861734B1 (fr) 2003-04-10 2006-04-14 Corneal Ind Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus
AU2003901834A0 (en) * 2003-04-17 2003-05-01 Clearcoll Pty Ltd Cross-linked polysaccharide compositions
DE10325200A1 (de) * 2003-06-04 2004-12-30 Clariant Gmbh Herstellung von Saccharidestern
CA2546456A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Mayekawa Mfg. Co., Ltd. Method and apparatus for separating thigh meat and oyster meat
EP1640026A4 (en) * 2003-06-30 2011-12-07 Denki Kagaku Kogyo Kk ADHESION-INHIBITING MATERIAL FOR SPIN / SPIN-PANEL OPERATIONS
AU2004261752B2 (en) * 2003-07-30 2010-10-28 Anteis S.A. Complex matrix for biomedical use
GB2404920A (en) * 2003-08-12 2005-02-16 Johnson & Johnson Medical Ltd Antimicrobial polymer
CN1886427B (zh) * 2003-11-28 2012-05-23 伊士曼化工公司 纤维素共聚体和氧化方法
US8124120B2 (en) 2003-12-22 2012-02-28 Anika Therapeutics, Inc. Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation
JP4596774B2 (ja) * 2003-12-26 2010-12-15 独立行政法人 日本原子力研究開発機構 化粧料
US7923031B2 (en) 2004-01-30 2011-04-12 Ferrosan Medical Devices A/S Haemostatic sprays and compositions
ITPD20040053A1 (it) * 2004-02-27 2004-05-27 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali costituiti da derivati dell'acido ialuronico come nuova terapia di cura per la protezione e la la riparazione della cartilagine articolare danneggiata per osteoartrosi
WO2005087289A1 (ja) * 2004-03-15 2005-09-22 Terumo Kabushiki Kaisha 癒着防止材
WO2005113608A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Mentor Corporation Method of covalently linking hyaluronan and chitosan
US20050281880A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-22 Wei Wang Methods for making injectable polymer hydrogels
US20050281855A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 National Defense Medical Center Process for preparing a cross-linked carboxyl polysaccharide and the cross-linked carboxyl polysaccharide
AU2005262070B2 (en) 2004-07-09 2011-01-27 Ferrosan Medical Devices A/S Haemostatic composition comprising hyaluronic acid
US8017394B2 (en) 2004-10-01 2011-09-13 Isto Technologies, Inc. Method for chondrocyte expansion with phenotype retention
US7273756B2 (en) 2004-10-01 2007-09-25 Isto Technologies, Inc. Method for chondrocyte expansion with phenotype retention
GB0513552D0 (en) 2005-07-01 2005-08-10 Bristol Myers Squibb Co Bandage
US8354392B2 (en) 2005-07-06 2013-01-15 Seikagaku Corporation Drug-introduced photo-crosslinked hyaluronic acid derived gel
ITPD20050206A1 (it) 2005-07-07 2007-01-08 Fidia Advanced Biopolymers Srl Biomateriali in forma di fibra da impiegarsi come dispositivi medici nel trattamento delle ferite e loro processi di produzione
EP1912658B1 (en) 2005-07-27 2017-01-25 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic protocols using hyaluronan
ITPD20050242A1 (it) 2005-08-03 2007-02-04 Fidia Farmaceutici Bioconiugati antitumorali dell'acido ialuronico o dei suoi derivati, ottenibili per coniugazione chimica diretta o indiretta, e loro impiego in campo farmaceutico
EA013877B1 (ru) 2005-09-07 2010-08-30 Алкемиа Онколоджи Пти Лимитед Терапевтические композиции, содержащие гиалуроновую кислоту и терапевтические антитела, а также способы лечения
US7993675B2 (en) 2006-05-10 2011-08-09 Medtronic Xomed, Inc. Solvating system and sealant for medical use in the sinuses and nasal passages
US7976873B2 (en) * 2006-05-10 2011-07-12 Medtronic Xomed, Inc. Extracellular polysaccharide solvating system for treatment of bacterial ear conditions
US7959943B2 (en) 2006-05-10 2011-06-14 Medtronics Xomed, Inc. Solvating system and sealant for medical use in the middle or inner ear
US20070264296A1 (en) * 2006-05-10 2007-11-15 Myntti Matthew F Biofilm extracellular polysachharide solvating system
US8378064B2 (en) * 2006-05-19 2013-02-19 Trustees Of Boston University Hydrophilic polymers as medical lubricants and gels
ITMI20061726A1 (it) * 2006-09-11 2008-03-12 Fidia Farmaceutici Derivati crosslinkati a base di acido ialuronico reticolato via click chemistry
EP2063859B1 (en) 2006-09-13 2017-01-18 Enhance Skin Products Inc. Cosmetic composition for the treatment of skin and methods thereof
EP2078528B1 (en) 2006-09-22 2013-08-14 Kochi University Radiation sensitizer or anti-cancer chemotherapy sensitizer
US7935647B2 (en) * 2006-12-15 2011-05-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Laminates of acid polysaccharide films
EP1939219A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-02 Sigea S.R.L. Polysaccharides derivatised with citric acid
EP1942117A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-09 Sigea S.R.L. Derivatives of acid polysaccharides
US8088095B2 (en) 2007-02-08 2012-01-03 Medtronic Xomed, Inc. Polymeric sealant for medical use
CA2687990A1 (en) 2007-05-23 2008-12-04 Allergan, Inc. Cross-linked collagen and uses thereof
ITMI20071267A1 (it) 2007-06-22 2008-12-23 Fidia Farmaceutici Uso di coniugati dell'acido ialuronico nel trattamento locale di malattie cutanee iperproliferative
US20110077737A1 (en) * 2007-07-30 2011-03-31 Allergan, Inc. Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions
WO2009022358A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-19 Luigi Ambrosio Superabsorbent polymer hydro gels and a method of preparing thereof
ITMI20071724A1 (it) 2007-09-05 2009-03-06 Fidia Farmaceutici Formulazioni topiche antivirali in forma di gel bioadesivo
US8697044B2 (en) 2007-10-09 2014-04-15 Allergan, Inc. Crossed-linked hyaluronic acid and collagen and uses thereof
JP5670196B2 (ja) 2007-11-16 2015-02-18 バイセプト セラピューティクス、インク． 紫斑を治療する組成物および方法
US9345809B2 (en) * 2007-11-28 2016-05-24 Fziomed, Inc. Carboxymethylcellulose polyethylene glycol compositions for medical uses
US8394782B2 (en) 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having increased longevity
US8394784B2 (en) 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery
EP2259803B2 (en) 2008-02-29 2019-03-13 Ferrosan Medical Devices A/S Device for promotion of hemostasis and/or wound healing
EP2108676B1 (en) 2008-04-03 2017-12-27 OrganoClick AB Crosslinked paper based material
JP5711113B2 (ja) * 2008-04-24 2015-04-30 メドトロニック，インコーポレイテッド チオール化キトサンゲル
AU2009240512B2 (en) 2008-04-24 2014-07-10 Medtronic, Inc. Protective gel based on chitosan and oxidized polysaccharide
JP5653342B2 (ja) 2008-04-24 2015-01-14 メドトロニック，インコーポレイテッド 冷間電離放射線滅菌
CN102083476B (zh) * 2008-04-24 2016-08-31 麦德托尼克公司 可再水化的硫醇化多糖颗粒和海绵状物
CN101998868B (zh) * 2008-05-01 2014-06-04 泰尔茂株式会社 视认性医用处置材料
CA2727432C (en) 2008-06-12 2016-10-11 Medtronic Xomed, Inc. Method for treating chronic wounds with an extracellular polymeric substance solvating system
US8357795B2 (en) 2008-08-04 2013-01-22 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
AU2015201245B2 (en) * 2008-09-02 2016-07-07 Allergan, Inc. Threads of hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof
CA2735173C (en) * 2008-09-02 2017-01-10 Tautona Group Lp Threads of hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof
US20100086576A1 (en) * 2008-10-06 2010-04-08 Myntti Matthew F Antimicrobial composition and methods of making and using same
ES2621380T3 (es) * 2009-04-02 2017-07-03 Allergan, Inc. Hidrogeles con forma de cabello para aumento de tejidos blandos
IT1399351B1 (it) 2009-06-16 2013-04-16 Fidia Farmaceutici Procedimento per la sintesi di coniugati di glicosamminoglicani (gag) con molecole biologicamente attive, coniugati polimerici e usi relativi
IT1395392B1 (it) 2009-08-27 2012-09-14 Fidia Farmaceutici Geli viscoelastici come nuovi filler
US8273725B2 (en) * 2009-09-10 2012-09-25 Genzyme Corporation Stable hyaluronan/steroid formulation
CZ302504B6 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace
CZ2009835A3 (cs) 2009-12-11 2011-06-22 Contipro C A.S. Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace
US9114188B2 (en) 2010-01-13 2015-08-25 Allergan, Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
KR101764451B1 (ko) 2010-03-12 2017-08-02 알러간 인더스트리 에스에이에스 피부 상태 개선을 위한 히알루론안 폴리머 및 만니톨을 포함하는 유체 조성물
PL3078388T3 (pl) 2010-03-22 2019-08-30 Allergan, Inc. Usieciowane hydrożele do powiększania tkanek miękkich
ITMI20101479A1 (it) * 2010-08-03 2012-02-04 Principium Europ Srl Processo di reticolazione di polisaccaridi
US8697057B2 (en) 2010-08-19 2014-04-15 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8883139B2 (en) 2010-08-19 2014-11-11 Allergan Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8889123B2 (en) 2010-08-19 2014-11-18 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US9005605B2 (en) 2010-08-19 2015-04-14 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
ES2385239B1 (es) 2010-09-30 2013-06-19 Proteos Biotech S.L.U. Uso de colagenasa g recombinante, colagenasa h recombinante y pz-peptidasa recombinante para el tratamiento de enfermedades que cursan con alteraciones del colágeno.
CZ20101001A3 (cs) 2010-12-31 2012-02-08 Cpn S.R.O. Hyaluronová vlákna, zpusob jejich prípravy a použití
EP3456200B1 (en) 2011-05-10 2023-05-03 Next Science IP Holdings Pty Ltd Article having an antimicrobial solid and use thereof
ITTO20110428A1 (it) 2011-05-13 2012-11-14 Rottapharm Spa Esteri dell'acido ialuronico, loro preparazione ed uso in dermatologia
US9393263B2 (en) 2011-06-03 2016-07-19 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
US20130096081A1 (en) 2011-06-03 2013-04-18 Allergan, Inc. Dermal filler compositions
US9408797B2 (en) 2011-06-03 2016-08-09 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
KR102015676B1 (ko) 2011-06-03 2019-10-21 알러간, 인코포레이티드 항산화제를 포함하는 피부 충전제 조성물
CN108484985B (zh) 2011-06-07 2021-01-12 珍尔希斯股份有限公司 生产水凝胶的方法
US20130244943A1 (en) 2011-09-06 2013-09-19 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications
US9662422B2 (en) 2011-09-06 2017-05-30 Allergan, Inc. Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation
FR2983483B1 (fr) 2011-12-02 2014-11-14 Vivacy Lab Procede de substitution et reticulation simultanees d'un polysaccharide via ses fonctions hydroxyles
CZ303879B6 (cs) 2012-02-28 2013-06-05 Contipro Biotech S.R.O. Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití
CN104159527B (zh) 2012-03-06 2017-04-12 弗罗桑医疗设备公司 包含止血糊剂的压力容器
ITPD20120098A1 (it) 2012-03-30 2013-10-01 Fidia Farmaceutici "nuove formulazioni faramaceutiche contenenti condroitin solfato e derivati dell'acido ialuronico"
ITMI20120664A1 (it) 2012-04-20 2013-10-21 Anika Therapeutics Srl Biomateriali a base di gellano per l'uso come filler in chirurgia
ITPD20120173A1 (it) 2012-05-31 2013-12-01 Fidia Farmaceutici "nuovo sistema di rilascio di proteine idrofobiche"
EP2977066A3 (en) 2012-06-12 2016-07-27 Ferrosan Medical Devices A/S Dry haemostatic composition
CZ304512B6 (cs) 2012-08-08 2014-06-11 Contipro Biotech S.R.O. Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití
IN2015DN02358A (fi) 2012-10-09 2015-09-04 Sigma Tau Ind Farmaceuti
CZ304654B6 (cs) 2012-11-27 2014-08-20 Contipro Biotech S.R.O. Nanomicelární kompozice na bázi C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy nanomicelární kompozice a stabilizované nanomicelární kompozice a použití
ITPD20120360A1 (it) 2012-11-30 2014-05-31 Fidia Farmaceutici "nuovi geli viscoelastici in chirurgia oftalmica"
TR201905159T4 (tr) 2013-02-15 2019-05-21 Kortuc Inc İntratümöral lokal enjeksiyonda ve taşıyıcı olarak hidrojel ile hidrojen peroksidin kontrollü salımı için kullanılacak radyasyon/kemoterapi sensitizörü.
DE102013211316A1 (de) 2013-06-17 2014-12-18 Aesculap Ag Hämostyptikum
JP6390873B2 (ja) 2013-06-21 2018-09-19 フェッローサン メディカル ディバイス エー／エス 減圧膨張させた乾燥組成物およびそれを保持するためのシリンジ
US10117892B2 (en) * 2013-08-29 2018-11-06 Allergan, Inc. Devices and methods for reducing the appearance of cellulite
WO2015053281A1 (ja) * 2013-10-08 2015-04-16 キユーピー株式会社 カルボキシメチル基含有修飾ヒアルロン酸および／またはその塩の架橋物およびその製造方法
JPWO2015053282A1 (ja) * 2013-10-08 2017-03-09 キユーピー株式会社 カルボキシメチル基含有修飾ヒアルロン酸および／またはその塩の架橋物およびその製造方法
CA2928963C (en) 2013-12-11 2020-10-27 Ferrosan Medical Devices A/S Dry composition comprising an extrusion enhancer
JP6081617B2 (ja) 2014-01-31 2017-02-15 生化学工業株式会社 ジアミン架橋剤、酸性多糖架橋体、及び医用材料
CZ2014150A3 (cs) 2014-03-11 2015-05-20 Contipro Biotech S.R.O. Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití
WO2015193887A1 (en) 2014-06-15 2015-12-23 Yeda Research And Development Co. Ltd. Surface treatment of contact lens and treatment of ocular discomfort by water soluble polymers and lipids/liposomes
CZ2014451A3 (cs) 2014-06-30 2016-01-13 Contipro Pharma A.S. Protinádorová kompozice na bázi kyseliny hyaluronové a anorganických nanočástic, způsob její přípravy a použití
PL229108B1 (pl) * 2014-08-22 2018-06-29 Celther Polska Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sposób wydzielania i oczyszczania estrów chityny (mono-, di‑podstawionych) oraz kopoliestrów chityny z mieszanin poreakcyjnych
ES2761558T3 (es) 2014-09-30 2020-05-20 Allergan Ind Sas Composiciones de hidrogel estables que incluyen aditivos
CA2960309A1 (en) 2014-10-13 2016-04-21 Ferrosan Medical Devices A/S Dry composition for use in haemostasis and wound healing
RU2705905C2 (ru) 2014-12-24 2019-11-12 Ферросан Медикал Дивайсиз А/С Шприц для удерживания и смешивания первого и второго веществ
BR112017016200B1 (pt) 2015-01-29 2022-09-20 Gelesis, Llc Carboximetilcelulose reticulada com ácido cítrico e seu uso, método para a sua produção e composição farmacêutica
WO2016128783A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Allergan Industrie Sas Compositions and methods for improving skin appearance
CZ309295B6 (cs) 2015-03-09 2022-08-10 Contipro A.S. Samonosný, biodegradabilní film na bázi hydrofobizované kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití
CZ306479B6 (cs) 2015-06-15 2017-02-08 Contipro A.S. Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin
CZ306662B6 (cs) 2015-06-26 2017-04-26 Contipro A.S. Deriváty sulfatovaných polysacharidů, způsob jejich přípravy, způsob jejich modifikace a použití
CA2986981A1 (en) 2015-07-03 2017-01-12 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition
WO2017189723A1 (en) 2016-04-27 2017-11-02 Anika Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating tendon degeneration
CZ308106B6 (cs) 2016-06-27 2020-01-08 Contipro A.S. Nenasycené deriváty polysacharidů, způsob jejich přípravy a jejich použití
AU2018240375C1 (en) 2017-03-22 2024-02-01 Ascendis Pharma A/S Hydrogel cross-linked hyaluronic acid prodrug compositions and methods
JP2019019201A (ja) * 2017-07-14 2019-02-07 キユーピー株式会社 架橋ヒアルロン酸、及びその製造方法
IT201700122135A1 (it) * 2017-10-26 2019-04-26 Jointherapeutics S R L Acido ialuronico funzionalizzato o suo derivato nel trattamento di stati infiammatori
ES2976202T3 (es) 2018-01-10 2024-07-26 The Provost Fellows Scholars And Other Members Of Board Of Trinity College Dublin Sistema para sellar un canal en tejido
WO2020144372A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 The Provost, Fellows, Scholars And Other Members Of Board Of Trinity College Dublin Composite viscoelastic hydrogel, and uses thereof for sealing a channel in tissue
IT201800001890A1 (it) * 2018-01-25 2019-07-25 Fidia Farm Spa Composizioni farmaceutiche per il trattamento del dolore postoperatorio
IT201900006250A1 (it) 2019-04-23 2020-10-23 Fidia Farm Spa Medicazione per il trattamento della cute lesa
EP3790600B1 (en) 2018-05-09 2023-12-27 Ferrosan Medical Devices A/S Method for preparing a haemostatic composition
JP6815561B2 (ja) 2018-06-14 2021-01-20 持田製薬株式会社 新規な架橋アルギン酸
WO2020240034A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 University College Dublin Hyaluronic acid-based hybrid hydrogel
WO2021000050A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Molly Sandra Shoichet Hydrogel compositions and uses thereof
IT201900021693A1 (it) * 2019-11-20 2021-05-20 Bmg Pharma S P A Derivati butirrati o butirrati e formiati dell’acido ialuronico reticolati e loro procedimento di reticolazione
WO2021125255A1 (ja) 2019-12-18 2021-06-24 持田製薬株式会社 新規な架橋アルギン酸
IT202000005692A1 (it) * 2020-03-17 2021-09-17 Fidia Farm Spa Bio-inchiostro per stampa 3D, relativo coniugato e processo di preparazione di un intermedio costituito da un linker fotoreattivo
AU2021292668A1 (en) 2020-06-15 2023-02-09 KORTUC Japan LLC Sensitiser for cancer treatment
IT202100012737A1 (it) 2021-05-18 2022-11-18 Jointherapeutics S R L Miscele di polisaccaridi e poliamminosaccaridi con proprietà reologiche migliorate
IT202100013787A1 (it) 2021-05-27 2022-11-27 Farmigea Spa Composizione per l’uso nel trattamento di affezioni oculari, quali sindrome dell’occhio secco, specialmente post-chirurgico oftalmico / a composition for use in the treatment of ocular affections, such as dry eye disease, especially after eye surgery
IT202100032111A1 (it) 2021-12-22 2023-06-22 Fidia Farm Spa Nuovi sostituti biocompatibili dell’umor vitreo
EP4448588A1 (en) 2022-01-11 2024-10-23 WiQo S.p.A. New hyaluronic acid derivatives as innovative fillers
CN114478831B (zh) * 2022-01-21 2023-06-27 湖南益安生物科技有限公司 一种高分子材料及其制备方法与应用
IT202200004613A1 (it) 2022-03-10 2023-09-10 Cmed Aesthetics S R L “procedimento di preparazione di prodotti sterili”
TWI840941B (zh) 2022-09-06 2024-05-01 科妍生物科技股份有限公司 製造自體交聯透明質酸凝膠之方法及其產物
WO2024240864A1 (en) 2023-05-25 2024-11-28 Merz Aesthetics Gmbh Cross-linked material comprising polysaccharide moieties interconnected by ester bonds

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2481804A (en) * 1944-07-04 1949-09-13 Biotic Res Inst Inc Penicillin-pectin composition and method of manufacture
DE1239284B (de) * 1963-01-23 1967-04-27 Vaessen Schoemaker Holding Bv Verfahren zur Herstellung von in Wasser leicht gelierbaren Carboxymethylderivaten der Amylose oder der Staerke
GB1086323A (en) * 1963-07-18 1967-10-11 Courtaulds Ltd Derivative of carboxy methyl cellulose
US3792164A (en) * 1970-03-31 1974-02-12 Chemway Corp Ophthalmic composition comprising water-soluble alkaloid salts of polyuronic acids
US4141973A (en) * 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
IT1229075B (it) * 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
DE3245784A1 (de) * 1982-12-10 1984-06-14 Wella Ag, 6100 Darmstadt Kosmetisches mittel auf der basis von quaternaeren chitosanderivaten, neue quaternaere chitosanderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4521594A (en) * 1983-05-20 1985-06-04 Daicel Chemical Industries, Ltd. Process for producing sodium carboxymethylcellulose
SE442820B (sv) * 1984-06-08 1986-02-03 Pharmacia Ab Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut
JPS6117A (ja) * 1984-06-11 1986-01-06 Seikagaku Kogyo Co Ltd ムコ多糖系癌転移抑制剤
US4582865A (en) * 1984-12-06 1986-04-15 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4636524A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4605691A (en) * 1984-12-06 1986-08-12 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
SE8501022L (sv) * 1985-03-01 1986-09-02 Pharmacia Ab Format alster och forfarande for dess framstellning
US4713448A (en) * 1985-03-12 1987-12-15 Biomatrix, Inc. Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues
SE8501723L (sv) * 1985-04-09 1986-10-10 Pharmacia Ab Preparation att anvendas vid behandling av ledinflammation
US4851521A (en) * 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
SE452469B (sv) * 1986-06-18 1987-11-30 Pharmacia Ab Material bestaende av en tverbunden karboxylgrupphaltig polysackarid och forfarande vid framstellning av detsamma
IT1198449B (it) * 1986-10-13 1988-12-21 F I D I Farmaceutici Italiani Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico
US5017229A (en) * 1990-06-25 1991-05-21 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US4937270A (en) * 1987-09-18 1990-06-26 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid

Also Published As

Publication number Publication date
EP0341745B1 (en) 1994-12-14
KR900701849A (ko) 1990-12-04
HU210926B (en) 1995-09-28
DE68919900T2 (de) 1995-05-11
IT1219587B (it) 1990-05-18
HUT53666A (en) 1990-11-28
US5676964A (en) 1997-10-14
DK10990D0 (da) 1990-01-12
IL90274A0 (en) 1989-12-15
JPH02504163A (ja) 1990-11-29
FI900188A0 (fi) 1990-01-12
JPH10324701A (ja) 1998-12-08
ATE115590T1 (de) 1994-12-15
NZ229100A (en) 1995-08-28
CA1339122C (en) 1997-07-29
DE68919900D1 (de) 1995-01-26
HU893636D0 (en) 1990-09-28
DK175386B1 (da) 2004-09-20
KR0145089B1 (ko) 1998-07-01
GR3034651T3 (en) 2001-01-31
AU631125B2 (en) 1992-11-19
JP2941324B2 (ja) 1999-08-25
ATE195534T1 (de) 2000-09-15
DE68929241T2 (de) 2001-04-05
EP0614914B1 (en) 2000-08-16
DE68929241D1 (de) 2000-09-21
ES2064378T3 (es) 1995-02-01
AU3574789A (en) 1989-11-29
DK10990A (da) 1990-03-12
IT8847964A0 (it) 1988-05-13
EP0614914A3 (en) 1994-12-28
GR3015035T3 (en) 1995-05-31
WO1989010941A1 (en) 1989-11-16
EP0341745A1 (en) 1989-11-15
ES2151910T3 (es) 2001-01-16
IL90274A (en) 1996-09-12
EP0614914A2 (en) 1994-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI107050B (fi) Menetelmä silloitetun happaman karboksipolysakkaridin valmistamiseksi
JP2569054B2 (ja) アルギン酸の新規エステル
FI94767B (fi) Ei-terapeuttisesti käytettävät hyaluronihapon täydelliset ja osittaiset esterit
US5122598A (en) Polysaccharide esters
JP2648308B2 (ja) ヒアルロン酸の架橋エステル
US5202431A (en) Partial esters of hyaluronic acid
US5264422A (en) Esters of alginic acid with steroidal alcohols
US5147861A (en) Esters of alginic acid
KR920000487B1 (ko) 신규한 알긴산 에스테르와 그의 염
IE83813B1 (en) Polysaccharide esters and their salts

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: FIDIA S.P.A.

MA Patent expired