DE69127081T2

DE69127081T2 - Polyurethan-biopolymer verbindung

Info

Publication number: DE69127081T2
Application number: DE69127081T
Authority: DE
Inventors: Matthew Redwood City Ca 94061 Bootman; Ronald Atherton Ca 94025 Yamamoto
Original assignee: Vitaphore Corp
Current assignee: Vitaphore Corp
Priority date: 1990-06-14
Filing date: 1991-06-14
Publication date: 1998-02-05
Anticipated expiration: 2011-06-15
Also published as: EP1120112A2; EP0533809A4; ATE204151T1; EP0797965A1; EP1120112A3; DK0533809T3; EP0533809A1; DE69132692D1; DE69132692T2; JP3046623B2; EP0533809B1; ATE155996T1; DE69127081D1; CA2085255A1; EP0797965B1; CA2085255C; WO1991019470A1; ES2160207T3; JPH05507925A

Description

Die Erfindung betrifft einen polymeren Verabreichungsträger zur Verabreichung von bioaktiven Mitteln und insbesondere für die Verabreichung von antimikrobiellen Mitteln. Die Erfindung ist weiter auf eine Vorrichtung zur Katheterbefestigung und zur Arzneimittelverabreichung gerichtet, die als eine ihrer Komponenten ein Material aufweist, welches antimikrobielle und/oder andere wundheilende Faktoren zu der Einführungsstelle des Katheters in den Körper befördert.

Hintergrund der Erfindung

Es sind Techniken zum Verabreichen von Arzneimitteln durch die Haut durch Absorption entwickelt worden. Solche Techniken werden durch Vorrichtungen ausgeführt, die typischerweise entweder aus einem Arzneimittel enthaltenden Behälter, der von einer synthetischen Membran umschlossen ist, durch die das Arzneimittel bei einer kontrollierten Geschwindigkeit diffundieren kann, oder aus einer Dispersion eines Arzneimittels in einer synthetischen polymeren Matrix bestehen, in der das Arzneimittel in einer kontrollierten Geschwindigkeit diffundierten kann. Eine solche Vorrichtung zur kontrollierten Freigabe ist in US-A-4 814 182 offenbart. In diesem Dokument ist eine Vorrichtung der Art beschrieben, die ein Hydrogel mit einer aktiven Substanz und eine Schicht enthält, die für wässrige Medien undurchlässig ist. Während solche Verabreichungsvorrichtungen bei einigen Arzneimitteln verwendbar sind, ist für anderer Arzneimittel die Geschwindigkeit der Freigabe aus synthetischen Polymeren nicht geeignet. Entweder ist die Verabreichungsgeschwindigkeit zu langsam, um eine wirksame Dosis, die der Fläche der Verabreichungsoberfläche zugeführt wird, zu gewährleisten, oder in manchen Fällen, in denen eine verlängerte Verabreichung des Arzneimittels erwünscht ist, erfolgt die Verabreichung zu schnell, so daß die Vorrichtung nach einer kurzen Zeitspanne ausgewechselt werden muß. Eine Situation, in der es erwünscht ist, ein Arzneimittel über eine längere Zeitspanne ohne Entfernung der Verabreichungsvorrichtung zu verabreichen, ist die der Verabreichung von Arzneimitteln an einer Wundstelle um eine perkutane medizinische Vorrichtung herum.
Es ist darüberhinaus, insbesondere für die Verabreichung von bioaktiven Mitteln, die Naturprodukte sind, wie beispielsweise Wachstumsfaktoren, erwünscht, daß die polymere Matrix, aus der das Arzneimittel abgegeben wird, für eine optimale Arzneimittel-Verabreichungsgeschwindigkeit angepaßt ist. Dies ist schwer zu erreichen, wenn das zu verabreichende Arzneimittel ein biologisches Makromolekül ist, wie ein Enzym- oder Oberflächenrezeptor, da spezialisierte Bindungsfunktionalitäten mit richtiger Ladungsdichte, Orientierung, hydrophoben Bereichen etc. nicht einfach in synthetische Polymere zu synthetisieren sind, um das biologische Makromolekül bei einer gewünschten kontrollierten Geschwindigkeit freizugeben.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen polymeren Verabreichungsträger für die kontrollierte Freigabe bioaktiver Mittel, insbesondere biologischer Makromoleküle zu schaffen, der aus einer Schaumzusammensetzung aus einem Biopolymer und einem synthetischen Polymer gebildet wird.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Vorrichtungen zur Arzneimittelverabreichung, insbesondere Wundverbände zu schaffen, die solche polymeren Verabreichungsträger für die kontrollierte Freigabe antimikrobieller und/oder wundheilender Mittel zur Unterstützung des Wundheilprozesses enthalten.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Vorrichtung zum Befestigen eines Katheters und zur Arzneimittelverabreichung zu schaffen, die leicht verwendbar ist und die ein ein Biopolymer aufweisendes Kissen enthält, das als ein Verabreichungsträger für die kontrollierte Freigabe eines bioaktiven Mittels zu der Wundstelle des Katheters dient.
Diese und andere Aufgaben der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung und den anschließend aufgeführten Patentansprüchen und aus der Praxis der Erfindung deutlich werden.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung eines polymeren Verabreichungsträgers für die kontrollierte Freigabe eines bioaktiven Mittels. Das Verfahren umfaßt die Schritte, ein Biopolymer, das chemisch reaktive Funktionsgruppen enthält, die mit einem Vernetzungsmittel reagieren, wobei das Vernetzungsmittel Polynrethan oder Polyurethanharnstoff mit Isocyanat-Seitengruppen und/oder - endgruppen enthält, zu vernetzen zur Bildung eines vernetzten Biopolymers mit effektiver Affinität für das bioaktive Mittel; fakultativ das vernetzte Biopolymer in eine gewünschte Form zu bringen; dann das vernetzte Biopolymer mit einem bioaktiven Mittel zusammenzubringen, um das bioaktive Mittel zum Bilden des polymeren Verabreichungsträgers reversibel an das Biopolyer zu binden. Alternativ wird das bioaktive Mittel vor der Behandlung mit dem Vernetzungsmittel an das Biopolymer gebunden. Mit effektiver Bindungsaffinität ist gemeint, daß das bioaktive Mittel (nicht kovalent) an Plätze in dem Biopolymer gebunden werden kann; im Gebrauch in Kontakt mit Haut und/oder Körperflüssigkeiten wir dann eine wesentliche Menge des bioaktiven Mittels von dem Biopolymer freigegeben werden, wobei die Freigabe für eine längere Zeitspanne fortgesetzt wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der polymere Verabreichungsträger in einer Vorrichtung zum Befestigen eines Katheters und zur Arzneimittelverabreichung verwendet. Die Vorrichtung weist ein elastisches Kissen mit einem radialen Schlitz auf, der sich von dem Rand des Kissens zu einem Mittelpunkt nahe der Mitte des Kissens erstreckt. Das Kissen weist ein vernetztes Biopolymer und ein reversibel an dasselbe gebundenes bioaktives Mittel auf, wobei das bioaktive Mittel von dem vernetzten Biopolymer in einer kontrollierten Weise an eine Wunde oder die Haut freigegeben werden kann. Die Vorrichtung weist weiter eine verstärkte, flexible, wasserdampfdurchlässige Membran auf, die klebend an dem Kissen angebracht ist, welche sich über den Rand des Kissens auf allen Seiten desselben erstreckt, wodurch ein das Kissen umgebender Flansch gebildet wird. Zumindest die Ränder der freiliegenden unteren Fläche der Membran sind mit einem Klebstoff zum Befestigen der Vorrichtung an der Haut beschichtet. Die Membran weist einen weiteren radialen Schlitz auf, der sich vom Rand der Membran durch die Membran in Richtung zum Mittelpunkt des Kissens hin erstreckt, welcher kolinear mit dem Schlitz in dem Kissen ausgerichtet ist. Schließlich weist die Vorrichtung fakultativ eine verstärkte, flexible, wasserdampfdurchlässige Lasche auf, die an der oberen Oberfläche der Membran befestigt ist und nahe einer Seite des Kissens angeordnet ist, wobei eine Oberfläche der Lasche adhäsiv beschichtet ist und die Lasche Abmessungen aufweist, die ausreichen um das Kissen zu bedecken, wenn die Lasche für eine Klebebefestigung an der oberen Oberfläche des Kissens gefaltet wird.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird der polymere Verabreichungsträger in der Form eines elastischen Kissens als ein Wundverband verwendet. Das Kissen kann auf einer Wunde durch einen wasserdampfdurchlässigen Klebfilm über dem Kissen befestigt werden, der an der die Wunde umgebenden Hautfläche anklebt.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Figur 1 ist ein Diagramm des Gewichts von freigebenem Chlorhexidengluconat über der Zeit für zwei Typen mit Polynrethan modifizierter Biopolymere und von einem Polyurethan-Kontrollpolymer.
Figur 2 ist ein Diagramm der Arzneimittelbeladung (Silberionen) als Funktion der Menge von Biopolymer (Gelatine) in einem Gelatine-Polynrethan-Verbundschwamm.
Figur 3 ist ein Diagramm einer typischen Freigabegeschwindigkeit eines Arzneimittels (Silberion) aus einem Verbund von Polynrethan - 22% Gelatine.
Figur 4 ist eine perspektivische Ansicht einer bevorzugten Ausführungsform einer Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung zum Befestigen eines Katheters und zur Arzneimittelverabreichung.
Figur 5 ist eine Seitenansicht der in Fig. 4 gezeigten Vorrichtung.
Figur 6 ist eine perspektivische Ansicht einer Vorrichtung zum Befestigen eines Katheters mit einem darin aufgenommenen Katheter.
Figur 7 ist eine Draufsicht eines Wundverbandes gemäß der vorliegenden Erfindung.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Der polymere Verabreichungsträger für die kontrollierte Freigabe eines bioaktiven Mittels gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch Behandeln eines Biopolymers mit einem Vernetzungsmittel gebildet werden, wodurch das Vernetzungsmittel gleichzeitig polymerisiert und zu mit den Biopolymeren vernetzten Körpern gemacht wird. Die bevorzugten Vernetzungsmittel sind mit Polyisocyanat endende Polynrethanoder Polyurethanharnstoff-Vorpolymere, die im Stand der Technik bekannt sind. Wenn Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, bildet die Reaktion des Polynrethan- oder Polyurethanharnstoff-Vernetzungsmittels über die Isocyanat- Seiten- und/oder -endgruppen des Vernetzungsmittels Kohlendioxid, welches zu einem Schaummaterial führt. Wenn nichtprotische Lösungsmittel verwendet werden, wird als Ergebnis ein fester (nichtgeschäumter) polymerer Verbundstoff erhalten werden. Das Material kann zu Filmen oder Platten geformt oder in gewünschte Formen gegossen werden.
Die Biopolymere, die mit einem Vernetzungsmittel gemäß der Erfindung zu behandeln sind, umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf, Proteine, Peptide und Polysaccharide wie beispielsweise:
Bevorzugte Biopolymere sind Gelatine, Collagen und Polysaccharide, wie modifizierte Cellulose, wie zum Beispiel Hydroxyethylcellulose.
Die Dicke der polymeren Matrix kann abhängig von der gewünschten pharmazeutischen Dosis und Dauer der Verabreichung nach Wunsch verändert werden. Gewöhnlich wird eine geeignete Matrixdicke in einem Bereich von etwa 0,1 bis 1,0 Zentimeter (cm) liegen.
Das Verhältnis von Vernetzungsmittel zu Biopolymer wird teilweise von dem bestimmten Biopolymer und dem bioaktiven Mittel abhängen, mit dem es verwendet werden soll. Selbstverständlich können auch Mischungen aus verschiedenen Biopolymeren verwendet werden. Es wird jedoch allgemein nützlich sein, ein Gewichtsverhältnis von Vernetzungsmittel zu Biopolymer von etwa 20:1 bis etwa 1:1 zu verwenden. Geeignete Polymerisierungsinitiatoren zum Initiieren der Polymerisierungsreaktion können verwendet werden; diese umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf: Azobisisobutylnitril, Peroxidinitiatoren, wie Benzoylperoxid, Isopropylperoxid und dergleichen. Obwohl Polynrethan und Polynrethanharnstoffe die bevorzugten Vernetzungsmittel sind, können andere Vernetzungsmittel geeignet sein, wie Butylendiacrylat, Ethylendimethacrylat, Divinylbenzol, Ethlenglycoldimethacrylate, Tetraethylenglycoldimethcrylat, Methylbisacrylamat, sowie andere Vernetzungsmittel, die Moleküle mit reaktiven protischen Gruppen vernetzen können.
Es wird aus den hier dargelegten Ausführungen deutlich werden, daß der Vernetzungsgrad, die Dicke und/oder Form des vernetzten Biopolymers und der Porositätsgrad (wenn vorhanden) sämtlich Parameter sind, die kontrolliert werden können, um ein gewünschtes Freigabeprofil des bioaktiven Mittels von dem vernetzten Biopolymer zu erhalten. Darüberhinaus kann das Biopolymer chemisch modifiziert werden, um seine Bindungsaffinität für ein ausgewähltes bioaktives Mittel zu verändern. Zum Beispiel kann Hydroxyethylcellulose teilweise methyliert werden, um die Anzahl von Vernetzungsstellen und/oder potentiellen Chelatisierungsstellen zu verringern, je nach dem, ob das Vernetzen durchgeführt wird, bevor oder nachdem das bioaktive Mittel in das Biopolymer imprägniert worden ist.
Die Form des vernetzten Biopolymers kann durch Formen während des Vernetzens gebildet werden, oder es kann nach dem Vernetzen durch Gießen oder Schneiden in eine gewünschte Form gebracht werden. Das vernetzte Biopolymer wird dann mit dem (den) gewünschten bioaktiven Mittel(n) beladen sein, was vermutlich durch Ionenbindung, die ionische Stellen auf dem Biopolymer einbezieht, mit dem gewünschten bioaktiven Mittel erfolgt, welches ein antimikrobielles Arzneimittel oder Makromoleküle wie Wachstumsfaktoren, antibakterielle Mittel, Krampfmittel, oder ein beliebiges anderes aktives biologisches bioaktives Mittel, wie adrenergische Mittel wie Ephedrin, Desoxyephedrin, Phenylephrin, Adrenalin und dergleichen, cholinergische Mittel wie Physostigmin, Neostigmin und dergleichen, Krampfmittel wie Atropin, Methanthelin, Papaverin und dergleichen, Beruhigungsmittel und Muskelentspannungsmittel wie Fluphenazin, Chlorpromazin, Triflupromazin, Mephenesin, Meprobamat und dergleichen, Antidepressiva wie Amitriptylin, Nortriptylin und dergleichen, Antihistamine wie Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Tripelennamin, Perphenazin, Chlorprophenazin, Chlorprophenpyradimin und dergleichen, blutdrucksenkende Mittel wie Rauwolfia, Reserpin und dergleichen, herzwirksame Mittel wie Bendroflumethiazid, Flumethiazid, Chlorothiazid, Aminotrat, Propanolol, Nadolol, Procainamid und dergleichen, Angiotensin umwandelnde Enzymhemmer wie Captopril und Enalapril, Bronchienerweiterungsmittel wie Theophyllin, Steroide wie Testosteron, Prednisolon und dergleichen, antibakterielle Mittel, z. B. Sulfonamide wie Sulfadiazin, Sulfamerazin, Sulfa-Dimidin, Sulfa-Furazol und dergleichen, Malariamittel wie Chloroquin und dergleichen, Antibiotika wie die Tetracycline, Nystadin, Streptomycin, Chephradin und andere Cephalosporine, Penizillin, halbsynthetische Penizilline, Griseofulvin und dergleichen, Beruhigungsmittel wie Chloralhydrat, Phenobarbital und andere Barbiturate, Glutethimid, Tuberkulosemittel wie Isoniazid und dergleichen, Schmerzmittel wie Aspirin, Acetaminophen, Phenylbutazon, Propoxyphen, Methadon, Meperidin und dergleichen etc. sein kann. Diese Substanzen werden oft entweder als freie Verbindung oder in einer Salzform verwendet, z. B. Säureadditionssalze, basische Salze wie Alkalimetallsalze etc. Andere therapeutische Mittel mit der gleichen oder einer anderen physiologischen Aktivität können auch in den pharmazeutischen Zubereitungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Typischerweise wird das in einem geeigneten Lösungsmittel gelöste bioaktive Mittel mit dem vernetzten biologischen Polymer durch Eintauchen in Kontakt gebracht werden. Die Beladung des Biopolymers kann leicht aufgrund auf der Aufnahme des bioaktiven Mittels durch das Biopolymer bestimmt werden.
Bei einem bevorzugten Verfahren zum Bilden des geladenen vernetzten Biopolymers wird das bioaktive Mittel in Wasser bei einer geeigneten Konzentration, typischerweise etwa 1-2 Gew.-%, gelöst und das vernetzte biologische Polymer wird für eine Zeitspanne von etwa 240 Minuten in dasselbe eingetaucht. Bei Umgebungstemperatur (etwa 20-25ºC) wird das Biopolymer dann aus dem Lösungsmittel entfernt, durch luftgetrockneten oder lyophilisiert und ist anschließend gebrauchsfertig.
Alternativ kann das vernetzte Biopolymer mit dem bioaktiven Mittel beladen, anschließend getrocknet und schließlich in eine zur Verwendung geeignete Form geschnitten werden.
Bei einem anderen bevorzugten Verfahren werden das bioaktive Mittel und das Biopolymer vor dem Vernetzen in einem wässrigen Lösungsmittel gelöst, und das bioaktive Mittel wird an das Biopolymer gebunden. Typische Mittel : Biopolymer-Gewichtsverhältnisse liegen in dem Bereich von etwa 1:100 bis 5:100 in Lösung. Das Biopolymer wird anschließend durch Behandlung mit dem Vernetzungsmittel vernetzt.
Es wird deutlich werden, daß das Biopolymermaterial modifiziert werden kann, um, z.B. zur Einstellung geeigneter Bindungseigenschaften an das bioaktive Mittel, mehr hydrophil oder hydrophob gemacht zu werden. Solche Modifizierungen können zum Beispiel durch Veresterung von Säuregruppen in dem Biopolymer vor dem Vernetzen durchgeführt werden, wodurch das Biopolymer wasserabweisender gemacht wird.
Die allgemeinen Reaktionen für eine typische Behandlung eines Biopolymers mit protischen Gruppen (-HX) mit Polyisocyanat sind unten in Tabelle 1 gezeigt. TABELLE 1 Allgemeine Reaktion von Polyisocyanat mit Säuregruppe
Bezugnehmend auf die Zeichnungen, ist in Figur 1 ein Kurvendiagramm der Arzneimittelfreigabe von Chorhexidenglyconat von zwei Biopolymeren verglichen mit einem Kontrastpolymer gezeigt. Das Kontrollbiopolymer ist Polyurethan (PU). Einer der Prüfschäume ist mit Polyurethan (10 Gew.-%) vernetztes Collagen und mit Polyurethan (10 Gew.-%) vernetzte Hydroxyethylcellulose (HEC). Die Schäume und das Kontrollbiopolymer wurden in einer 2%-igen Lösung von Chlorhexidengluconat (CHXG) über die gleiche Zeitspanne eingeweicht. Zum Messen des Arzneimittelaustritts aus jedem der Biopolymere wurde jedes in einen großen Behälter mit physiologischer Kochsalzlösung gegeben und das Badmedium wurde täglich gewechselt um Ablaufbedingungen aufrechtzuerhalten. Wie in Figur 1 gezeigt ist, war das Arzneimittel aus dem Kontrollraum schnell und bis zum fünften Tag vollständig freigegeben. Eine kontrolliertere Freigabe wurde bei der vernetzten Hydroxyethylcellulose erreicht, wobei das Arzneimittel auch noch nach 13 Tagen langsam freigeben wurde. Die Freigabe aus HEC kann länger als 13 Tage anhalten, bei dieser Prüfung wurde der Versuch jedoch nach 13 Tagen beendet. Ein noch längeres Freigabeprofil zeigt sich bei dem vernetzten Collagen, wobei die Arzneimittelfreigabe sogar bei zu 17 Tage lang erfolgte, wo der Versuch beendet wurde. Es kann dem Diagramm darüberhinaus entnommen werden, daß von den beiden Prüfmustern eine größere Menge CHXG als von dem Kontrollmuster freigegeben wurde. Obwohl der HEC-Test nach 13 Tagen abgebrochen wurde, befand sich seine CHXG- Freigabekurve weiter im Anstieg, und es war bereits etwa ebensoviel CHXG wie bei dem Kontrollmuster freigegeben worden.
In Fig. 2 ist ein Diagramm der Arzneimittelbeladung gezeigt, wobei das Arzneimittel ein Silberion darstellt, als eine Funktion der Menge von Gelatine (Biopolymer) in einem Kompositschwamm aus Gelatine und Polyurethan. Es ist zu erkennen, daß ohne das Biopolymer (0% Gelatine) im wesentlichen keine Bindung erfolgt, wohingegen die Arzneimittelbindung bei zunehmender Menge des in dem Verbund vorhandenem Biopolymers zunimmt.
Bezugnehmend auf Figur 3 ist ein Diagramm der Freigabegeschwindigkeit eines chemischen Arzneimittels (von Silberion) aus einem Verbund aus Polyurethan - 22% Gelatine gezeigt. Es ist zu sehen, daß ein plötzlicher Anstieg der Arzneimittelfreigabe während des ersten Tages erfolgt und sich vom zweiten Tag an bis zum zehnten Tag (das Ende dieses Tests) eine verhältnismäßig konstante Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels aus dem Verbundstoff einstellt.
Bezugnehmend auf Figur 4 ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung in einer Vorrichtung für Katheterbe festigung und Arzneimittelverabreichung gezeigt. Die Vorrichtung umfaßt eine verstärkte, flexible, wasserdampfdurchlässige Membran 10, von der ein Teil als eine Klappe 11 hochgeschlagen ist. Die Membran 10 kann aus einem beliebigen wasserdampfdurchlässigen synthetischen Polymer wie einem Polynrethan oder mit Faden verstärktem Polyester hergestellt sein. Zumindest die Ränder der unteren Fläche der Membran 10 (einschließlich der Klappe 11) sind mit einem Klebstoff (nicht gezeigt) beschichtet. Alternativ kann die gesamte untere Fläche der Membran 10 (einschließlich der Klappe 11) mit einem Klebstoff beschichtet sein. Auf der unteren Fläche der Membran 10, ungefähr in deren Mitte, ist ein elastomeres Kissen 16 angeordnet. Das elastomere Kissen 16 ist aus einem vernetzten, biologischen Polymer, das mit einem gemäß der vorliegenden Erfindung modifizierten bioaktiven Mittel beladen ist. Vorzugsweise besteht das Biopolymer aus vernetzter Hydroxyethylcellulose und das bioaktive Mittel ist ein antimikrobielles Mittel wie Chlorhexidengluconat. Sowohl die Membran 10 als auch das Kissen 16 sind mit einem Schlitz 18 versehen, wobei der Schlitz in dem Kissen 16 kolinear mit dem Schlitz in der Membran 10 ist. Beide Schlitze enden an einem Punkt 19, der nahe der Mitte des Kissens 16 angeordnet ist. An dem Punkt 19 können das Kissen 16 und die Membran 10 einen Katheter (nicht gezeigt) umgeben, wodurch die Membran 10 und das Kissen 16 als eine Katheterbefestigungseinrichtung dienen. Das Kissen 16 dient zusätzlich als eine Arzneimittelverabreichungskomponente zum Verabreichen antimikrobieller Mittel oder anderer Mittel zu der durch den Katheter verursachten Wunde. So kann das Kissen 16 in einer alternativen Ausführungsform können ohne die Membran 10 verwendet werden, in welchem Fall zumindest die Ränder der unteren Fläche des Kissens 16 mit einem Klebmaterial beschichtet, imprägniert oder auf andere Weise angepaßt sind.
Erneut bezugnehmend auf Fig. 4 ist auf der oberen Fläche der Membran 10 und neben dem Mittelpunkt 19 ein fakultatives Kissen 17 gezeigt, das auch aus einem mit einem antimikrobiellen Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung beladenen vernetzten biologischen Polymer bestehen kann. Der Zweck des Kissens 17 besteht in der Aufnahme und dem Abstützen der Seite des Katheters (nicht gezeigt), da sich Katheter von der Hautoberfläche in einem schrägen Winkel erstrecken können. Die Verlängerung des Katheters von der Haut kann auf dem Kissen 17 ruhen. Nahe dem Schlitz 18 befindet sich eine Klappe 14, die aus dem gleichen verstärkten, flexiblen, wasserdampfdurchlässigen Material wie die Membran 10 hergestellt sein kann und an der Membran 10 befestigt ist. Die Klappe 14 ist in einer offenen Stellung gezeigt, deshalb befindet sich die verstärkte, flexible, wasserdampfdurchlässige Membran auf der Unterseite und ist in der Figur nicht zu sehen. Die Klappe 14 ist mit einem Klebstoff beschichtet (nicht gezeigt) und der Klebstoff wird durch eine entfernbare Schutzschicht (wie zum Beispiel Papier oder Kunststoff) 15 geschützt. Wenn sich der Katheter an dem mittleren Anschluß 19 in richtiger Stellung befindet, wird die Klappe 14 über den Katheter gefaltet und, durch Entfernung der Schicht 15, wird die Klappe 14 durch Klebung über einem Teil des Schlitzes 18, dem Kissen 17, einem Teil des Katheters (nicht gezeigt) sowie einem Teil der oberen Fläche der Membran 10 befestigt. Dies dient nicht nur zum Befestigen des Katheters, sondern auch um den Schlitz 18 in seiner geschlossenen Stellung zu halten.
In einer alternativen Ausführungsform, weiterhin bezugnehmend auf Fig. 4, kann die Vorrichtung als ein Wundverband zur Verwendung mit perkutanen Kathetern ohne das charakteristische Merkmal der Klappe 14 zum Sichern eines Katheters (und der Schutzschicht 15) durch Zusammensetzen der Vorrichtung ohne diese Teile verwendet werden. Ohne die Klappe 14 kann auch das Kissen 17 fakultativ weggelassen werden.
Vor Gebrauch sind die unteren klebend beschichteten Flächen der Membran 10 (einschließlich der Klappe 11) wie gezeigt durch drei abziehbare Schichten 12, 13a, 13b (zum Beispiel aus Papier oder Kunststoff) geschützt. Zuerst wird die Schicht 12 entfernt und der Katheter wird durch Schlitz 18 gezogen, bis er an dem mittleren Punkt 19 erfaßt wird. Der klebende Teil der Klappe 11 wird anschließend an der Haut befestigt. Dann werden die Schichten 13a und 13b entfernt und der Rest der Membran 10 wird an der Haut befestigt. Schließlich wird der Katheter sicher auf dem Kissen 17 (wenn vorhanden) angeordnet und die Klappe 14 wird darübergefaltet und, nach Entfernung der Schicht 15, wird die Klappe 14 über dem Katheter und der Membran 10 befestigt.
Ein besonderer Vorteil der in Figur 4 gezeigten Vorrichtung besteht darin, daß sie leicht, einfach zu verwenden und zu entfernen ist, im Gegensatz zu anderen Vorrichtungen zum Befestigen von Kathetern, die komplexe mechanische Teile enthalten, von denen einige für Wiederwendung sterilisiert werden müssen. Ein weiterer Vorteil der in Figur 4 gezeigten Vorrichtung, insbesondere bei Verwendung derselben in Verbindung mit dem vernetzten Biopolymer gemäß der vorliegenden Erfindung, besteht darin, daß sie an der Wundstelle des Katheters nicht nur ein antimikrobielles Mittel, sondem auch Wachstumsfaktoren oder andere erwünschte bioaktive Mittel verabreichen kann, die nicht nur das Bekämpfen von Infektionen, sondern auch das Heilen der Wunde begünstigen. Wenn gewünscht, kann auch ein Immun-modulierender Faktor in die Vorrichtung eingeschlossen werden für solche Patienten, die allergische Reaktionen auf das bioaktive Mittel zeigen können.
In Figur 5 ist eine Seitenansicht der in Figur 4 gezeigten Vorrichtung gezeigt. Wie in Figur 5 zu sehen ist, wird die abziehbare Schicht 13a (sowie 13b) tatsächlich auf sich selbst übergefaltet, so daß, wenn sie in eine nach unten gerichtete Richtung gezogen wird (wie in Figur 5 gezeigt) sie ohne Verändern der Stellung der Vorrichtung abgezogen werden kann.
In Figur 6 ist die Vorrichtung von Figur 4 gezeigt, die einen Katheter 20 aufgenommen hat, welcher in den mittleren Punkt 19 durch Einschieben durch den Schlitz 18 eingeführt worden ist.
In Figur 7 ist ein Wundverband gezeigt, der eine flexible flüssigkeitsdurchlässige Membran 30 mit einer durch eine abziehbare Schicht 31 geschützten Klebfläche aufweist, wobei sich ein Teil 32 derselben zur Bequemlichkeit über die Membran 30 hinaus erstreckt. Ungefähr in der Mitte auf der Unterseite der Membran 30 ist ein elastomers Kissen 33 aus einem Material gemäß der vorliegenden Erfindung angeordnet (vorzugsweise ein ein antimikrobielles Mittel enthaltendes Biopolymer-Polynrethan), das in direkten Kontakt mit der Wunde zu bringen ist. Dieser Verband kann auch als eine Vorrichtung zur Arzneimittelverabreichung genutzt werden, insbesondere zum Verabreichen antimikrobieller Mittel und wundheilender Mittel. Ein Immun-modulierender Faktor kann auch verwendet werden, wenn der Patient eine allergische Reaktion auf das antimikrobielle Mittel zeigt.
Die folgenden Beispiele sind zum Zweck der Darstellung aufgeführt und sollen die Erfindung in keiner Weise begrenzen.

BEISPIEL 1

Einer 2,5%-igen (Gew/V) Lösung aus Hydroxyethylcellulose wird (im Gewichtsverhältnis von 1:1) wasserfreies, mit Polyisocyanat endendes Urethan-Vorpolymer hinzugegeben. Die gemischte Verbundsubstanz wird in einen offenen Behälter gegeben und bei Raumtemperatur zum Bilden eines "Laibes" etwa 30 Minuten lang gehärtet. Der Laib wird in eine gewünschte Form geschnitten und in eine 2,5%-tige (V/V) Lösung aus 22%-tigem Chlorhexidengluconat (eingestellt bei pH 8,0) mit Ammoniumhydroxid gegeben. Nach Inkubation für 4 Stunden wird der Schwamm entfernt, gefroren und gefriergetrocknet.

BEISPIEL 2

In einer wässrigen Lösung aus Gelatine (120 g/100 ml Wasser), eingestellt auf einen pH von 7,6, wird Silbernitrat bis zur gewünschten Silberionenkonzentration hinzugegeben und die Mischung wird mindestens 4 Stunden lang in einer braunen Glasflasche gerührt. Der pH wird auf 7,2 eingestellt und das Rühren wird 2 Stunden lang fortgesetzt. 36 Teile von wasserfreiem, mit Polyisocyanat endendem Urethan- Vorpolymer werden pro 64 Teile der Gelatine-Silber-Lösung hinzugegeben. Die Mischung wird in einen offenen Behälter gegeben und bei Raumtemperatur 30-45 Minuten zum Formen eines Laibes härtengelassen. Der Laib wird in gewüschte Formen geschnitten und in entionisiertem Wasser gewaschen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines polymeren Verabreichungsträgers für die kontrollierte Freigabe eines bioaktiven Mittels, mit den Schritten:

Behandeln eines Biopolymers mit einem Vernetzungsmittel, wobei der Biopolymer chemisch reaktive Funktionsgruppen hat, die mit dem Vernetzungsmittel reagieren, und wobei das Vernetzungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe der Polyurethane und Polyurethanharnstoffe mit Isocyanat-Seiten- und/oder -endgruppen, zur Bildung eines vernetzten Biopolymers mit effektiver Bindungsaffinität für das bioaktive Mittel; und

Zusammenbringen des vernetzten Biopolymers mit dem bioaktiven Mittel unter Bedingungen, die ausreichen, um mindestens einen Teil des bioaktiven Mittels reversibel an den vernetzten Biopolymer zu binden, zur Bildung des polymeren Verabreichungsträgers.

2. Verfahren zur Herstellung eines polymeren Verabreichungsträgers zur kontrollierten Freigabe eines bioaktiven Mittels mit den Schritten:

Zusammenbringen eines Biopolymers, der chemisch reaktive Funktionsgruppen enthält, die mit einem Vernetzungsmittel reagieren, mit einem bioaktiven Mittel unter Bedingungen, die ausreichen, um mindestens einen Teil des bioaktiven Mittels an den Biopolymer reversibel zu binden, und Behandeln des Biopolymers mit einem Vernetzungsmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe der Polyurethane und Polyurethanharnstoffe mit Isocyanat-Seiten- und/oder -endgruppen zur Bildung des polymeren Verabreichungsträgers.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem das Vernetzen des Biopolymers in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels durchgeführt wird, wodurch ein gasförmiges Nebenprodukt entwickelt wird, wodurch der vernetzte Biopolymer in Form eines Schaums gebildet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem das Vernetzen in Gegenwart eines nicht-protischen Lösungsmittels durchgeführt wird, wodurch der vernetzte Biopolyer als ein im wesentlichen nicht-poröser Festkörper gebildet wird.

5. Verfahren nach einem vorangehenden Anspruch, bei dem der vernetzte Biopolymer zu einer gewünschten Form geformt wird durch Gießen des vernetzten Biopolymers als Film in einem geeigneten Lösungsmittel und Verdampfen des Lösungsmittels

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem der vernetzte Biopolymer durch ein Formungsverfahren zu einer gewünschten Form geformt wird.

7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem der vernetzte Biopolymer mit einer das bioaktive Mittel enthaltenden Lösung zusammengebracht wird.

8. Verfahren nach einem vorangehenden Anspruch, bei dem das bioaktive Mittel Chlorhexidin umfaßt.

9. Verfahren nach einem vorangehenden Anspruch, bei dem der Biopolymer ausgewählt ist aus der Gruppe Gelatine, Collagen und Polysaccharide.

10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem das Polysaccharid eine modifizierte Zellulose oder Glycosaminoglycan ist.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem der Biopolymer ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend ein Protein und/oder Peptid.

12. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem der Biopolymer ferner Silberionen enthält, die an das Protein und/oder Peptid chelatisiert sind.

13. Verfahren nach einem vorangehenden Anspruch, bei dem der Biopolymer chemisch modifiziert wird, um seine Bindungsaffinität für das bioaktive Mittel an einen gewünschten Zeitverlauf der kontrollierten Freigabe anzupassen.

14. Verfahren nach einem vorangehenden Anspruch, bei dem das bioaktive Mittel ein antimikrobielles Mittel ist.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, bei dem das bioaktive Mittel ein pharmakologisches Mittel ist.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, bei dem das bioaktive Mittel ein Wachstumsfaktor ist.

17. Zusammensetzung für die kontrollierte Freigabe eines bioaktiven Mittels in die Haut oder in Körperflüssigkeiten, umfassend:

einen vernetzten Biopolymer, der gebildet ist durch Vernetzen eines Biopolymers mit einem Vernetzungsmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe der Polyurethane und Polyurethanharnstoffe mit Isocyanat-Seiten- und/oder -endgruppen, wobei der vernetzte Biopolymer durch eine wirksame Bindungsaffinität für das bioaktive Mittel gekennzeichnet ist;

und das reversibel an den vernetzten Biopolymer gebundene bioaktive Mittel, wobei die Kontrolle der Freigabe des bioaktiven Mittels gesteuert ist durch die Bindungsaffinität des vernetzten Biopolymers mit dem bioaktiven Mittel in Gegenwart der Haut oder der Flüssigkeiten.

18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, bei dem der Biopolymer ausgewählt ist aus der Gruppe Gelatine, Collagen und Polysaccharide.

19. Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18, bei dem das bioaktive Mittel Chlorhexidin umfaßt.

20. Zusammensetzung nach Anspruch 18, bei dem das Polysaccharid eine modifizierte Zellulose oder Glycosaminoglycan ist.

21. Zusammensetzung nach Anspruch 17, bei dem der Biopolymer ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend ein Protein und/oder Peptid.

22. Zusammensetzung nach Anspruch 21, bei dem der Biopolymer ferner Silberionen enthält, die an das Protein und/oder Peptid chelatisiert sind.

23. Zusammensetzung nach einem vorangehenden Anspruch, bei dem der Biopolymer chemisch modifiziert wird, um seine Bindungsaffinität für das bioaktive Mittel an einen gewünschten Zeitverlauf der kontrollierten Freigabe anzupassen.

24. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 23, bei dem das bioaktive Mittel ein antimikrobielles Mittel umfaßt.

25. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 23, bei dem das bioaktive Mittel ein pharmakologisches Mittel umfaßt.

26. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 23, bei dem das bioaktive Mittel einen Wachstumsfaktor umfaßt.

27. Wundverband für eine percutane Katheterwunde zur Abgabe eines bioaktiven Mittels, der eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 17 bis 26 enthält.