DE68929241T2

DE68929241T2 - Vernetzte Carboxypolysaccharide

Info

Publication number: DE68929241T2
Application number: DE68929241T
Authority: DE
Inventors: Dr. Della Valle; Prof. Romeo
Original assignee: Fidia SpA
Current assignee: Fidia Farmaceutici SpA
Priority date: 1988-05-13
Filing date: 1989-05-12
Publication date: 2001-04-05
Anticipated expiration: 2009-05-13
Also published as: US5676964A; IL90274A; GR3034651T3; EP0341745B1; DK175386B1; CA1339122C; IL90274A0; ES2151910T3; AU3574789A; ATE195534T1; ATE115590T1; DE68919900D1; DE68929241D1; WO1989010941A1; FI107050B; JPH10324701A; GR3015035T3; EP0614914A3; AU631125B2; KR0145089B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von vernetzten Polysaccharidprodukten. Die vernetzten Produkte sind inter- und/oder intramolekulare Ester von Polysaccharidsäuren mit Carbonsäurefunktionen, in denen ein Teil oder alle derartigen Funktionen mit Hydroxylgruppen des gleichen Moleküls und/oder von verschiedenen Molekülen der Polysaccharidsäure verestert sind, wodurch Lacton- oder intermolekulare Esterbindungen erzeugt werden. Diese "inneren" Ester der Polysaccharidsäuren, bei denen keine OH-Gruppen anderer Alkohöle eingeschoben sind, können auch als "selbst-vernetzte Polysaccharide" definiert werden, da die Bildung einer mono- oder polymolekularen Vernetzung die Folge der vorstehend erwähnten internen Veresterung ist. Das Adjektiv "vernetzt" steht für kreuzweise Verbindungen zwischen Carbonsäure- und Hydroxlgruppen der Pölysacchäridmoleküle.
GB 1 042 864 offenbart die Herstellung von Polysaccharidderivaten, nämlich Carboxymethylethern von Stärke, Amylose und Amylopektin, die durch veresterte Carboxymethyletherverknüpfungen vernetzt sind.
GB 1 086 323 beschreibt die Herstellung eines in Wasser unlöslichen Carboxymethylcellulosederivats, durch Einstellen des pH-Werts, wodurch freie Carbonsäuregruppen erzeugt werden, und Erhitzen, wodurch ein angemessener Teil von diesen mit Hydroxylgruppen kondensiert.
Die gemäß der Erfindung erhaltenen inneren Ester können vollständig oder partiell sein, abhängig davon, ob alle oder nur ein Teil der Carbonsäurefunktionen in der vorstehenden Weise verestert sind. Bei den partiellerinneren Estern können weitere Carbonsäurefunktionen entweder vollständig oder partiell mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen verestert werden und demgemäß "externe" Estergruppen bilden und bei den partiellen Estern beider dieser Estergruppen können die nicht-veresterten Carbonsäurefunktionen in freier Form oder in Salzform mit Metallen oder organischen Basen vorliegen.
Veresterung zwischen verschiedenen Polysaccharidmolekülen erhöht folgerichtig deren Molekulargewicht, das gemäß der Anzahl der von der Vernetzung betroffenen Moleküle grob verdoppelt oder vervielfacht werden kann. Der Grad der "Polymerisation" schwankt entsprechend den im nachstehend beschriebenen Herstellungsverfahren angewandten Bedingungen, wie Temperatur oder Umsetzungsdauer, aber er kann ebenso vom zu vernetzenden Polysaccharid abhängen. Auch wenn es unmöglich ist, das Verhältnis zwischen den zwei Arten von Esterbindungen zu ermitteln, kann eine ungefähre Angabe auf der Basis des Molekularge wichts gemacht werden, welches der Anzahl der Polysaccharidmoleküle, die durch die vorstehend genannten, intermolekularen inneren Esterbindungen zusammengesetzt sind, proportional ist. Besonders wichtig sind die gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltenen vernetzten Produkte, die sich aus der Kondensation zweier oder dreier Polysaccharidmoleküle ergeben, sowie die Produkte, die diesbezüglich in ihrem "Polymerisationsgrad" schwanken. Sie können beispielsweise mittels dem in den erläuternden Beispielen angewandten Verfahren erhalten werden.
Die inneren Ester können zum Beispiel im Bereich der biologisch abbaubaren Kunststoffe, zur Herstellung hygienischer und chirurgischer Artikel, im kosmetischen und pharmazeutischen Gebiet, in der Nahrungsmittelindustrie und in vielen anderen industriellen Bereichen eingesetzt werden.
Polysaccharidsäuren mit Carbonsäurefünktionen, die als grundlegende. Ausgangsmaterialien für die neuen, gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltenen inneren Ester dienen, sind. Alginsäure, Carboxymethylcellulose oder Carboxymethylchitin. Auch die externen partiellen Ester von Alginsäure können als Ausgangsverbindungen dienen. Die partiellen Ester von Carboxymethylcellulose und Carboxymethylchitin, die als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden können, werden in EP-A-0 342 557 (basierend auf der Italienischen Patentanmeldung Nr. 47 963 A/88, am gleichen Datum eingereicht) beschrieben und sie können entsprechend der allgemeinen Vorgehensweise zur Herstellung von Carboxypolysaccharidestern, die in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 86 30 5233.8 (Pub. Nr. 0 216 453, veröffentlicht am 1. April 1987) beschrieben ist, erhalten werden. Es ist auch möglich, als Ausgangsmaterial molekulare Bruchstücke der vorstehend genannten sauren Polysaccharide ebenso wie ihre partiellen Ester zu verwenden.
Die spezifische Verwendung der neuen Ester kann festgelegt werden und hängt von dem Gesamtgrad der inneren und möglicherweise externen Veresterung, d. h. der Anzahl der veresterten Carbonsäurefunktionen, und auch der Anzahl der in Salzform vorliegenden Gruppen, ebenso wie vom Grad der Aggregation ("Polymerisation") der vom Veresterungsprozess betroffenen Moleküle ab. Tatsächlich sind dies die Faktoren, welche die Löslichkeit des Produkts und seine, visko-elastischen Eigenschaften festlegen. Folglich sind beispielsweise die vollständigen Ester in wässrigen Flüssigkeiten praktisch unlöslich und sind aufgrund ihrer molekularen Struktur für die Verwendung bei der Herstellung von Kunststoffen und als Additive für solche Materialien geeignet. Die Ester mit mittleren oder niederen Veresterungsgraden und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind unter wässrigen Bedingungen mehr oder weniger löslich und sind für die Herstellung von Gelen, die für verschiedene Anwendungen bestimmt sind, in kosmetischen und pharmazeutischen Bereichen und ganz allgemein im medizinisch-hygienischen Bereich geeignet.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltenen, selbst-vernetzenden Produkte können alle Carbonsäurefunktionen oder nur einen aliquoten Teil derselben in Form innerer Ester besitzen. Bei diesen partiellen inneren Estern schwankt der Prozentsatz der "Vernetzungen" vorzugsweise zwischen 1 und 60% und insbesondere zwischen 5 und 30% der Anzahl der Carbonsäuregruppen der sauren Polysaccharide.
Aufgrund der Entdeckung eines ursprünglichen chemischen Verfahrens, welches auf der Aktivierung der Carbonsäuregruppen durch die Zugabe von Substanzen, die zur Auslösung solcher Aktivierung in der Lage sind, beruht, sind die erfindungsgemäßen, inneren Ester zugänglich geworden. Die aus der Aktivierungsreaktion erhaltenen, instabilen Zwischenprodukte trennen sich entweder nach der Zugabe von Katalysatoren und/oder nach einem Temperaturanstieg spontan, wobei die vorstehend erwähnten, inneren Esterbindungen mit den Hydroxylgruppen desselben oder eines anderen Polysaccharidmoleküls gebildet werden. Entsprechend dem gewünschten Grad an innerer Veresterung sind entweder alle oder ein aliquoter Teil der Carbonsäurefunktionen aktiviert (der aliquote Teil wird unter Verwendung eines Überschusses an aktivierenden Substanzen oder durch geeignete Dosierungsverfahren erhalten). Die Carbonsäuregruppen, welche in innere Estergruppen umgewandelt werden sollen, können aktiviert werden, ausgehend von Polysacchariden, die freie Carbonsäuregruppen enthalten, oder vorzugsweise von Polysacchariden, die Cärbonsäuregruppen in Salzform enthalten, beispielsweise Metallsalze, vorzugsweise von Alkali- oder Erdalkalimetallen, und vor allem von den nachstehend beschriebenen, quartären Ammoniumsalzen. Salze mit organischen Basen, wie Amine, können jedoch auch als Ausgangsmaterialien verwendet werden.
Verfahren zur Aktivierung der freien oder der in Salzform vorliegenden Carbonsäuregruppen sind insbesondere im Bereich der Peptidsynthese an sich bekannt und Fachleute können in einfacher Weise feststellen, welches das am geeignetste Verfahren ist, insbesondere ob die Ausgangssubstanzen in ihrer freien oder in ihrer Salzform zu verwenden sind oder nicht. Aktivierungsverfahren für Peptidsyntheseverfahren, die an sich bekannt sind und bei den Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung nützlich sind, werden beispielsweise von M. Bodanszky in "In Search of new Methods in Peptide Synthesis", Int. J. Peptide Protein Res. 25 (1985), 449-474 und von E. Gross et al. in "The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology", Academic Press, Inc. 1979, Bd. 1, Kapitel 2 beschrieben. Nach derartigen Verfahren wird ein Carbonsäurebestandteil aktiviert, d. h. ein Carbonsäurebestandteil wird in eine reaktive Form umgewandelt. Diese Aktivierung hat typischerweise eine Reaktion zwischen einer Säure und einem Aktivierüngsmittei, nach dem Schema
zur Folge, wobei X eine elektronenziehende Einheit ist.
Daher sind die meisten aktivierten Derivate von Carbonsäuren gemischte Anhydride, die im weitesten Sinne auch Säureazide und Säurechloride einschließen, welche als gemischte Anhydride von Azoimid und HCl als Aktivieningsmittel betrachtet werden können. Weiterhin kann die Aktivierung des Carbonsäurebestandteils durch die Bildung von "aktivierten Ester zwischenstufen" erreicht werden. Diese "aktivierten Ester" können verschiedenen Typs sein, aber besonders nützliche "aktivierte Ester" sind diejenigen, welche unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid, p-Nitrophenylestern, Trichlorphenylestern, Pentachlorphenylestern O-Acylderivaten von Hydroxylaminen, insbesondere Ester des N-Hydroxysuccinimids, hergestellt werden.
Alle diese verschiedenen Arten von Aktivierungsverfahren sind bei der Herstellung der erfindungsgemäßen vernetzten Carboxypolysaccharide nützlich; da alle diese Verfahren dadurch charakterisiert werden können, das sie im wesentlichen die Reaktion einer Carbonsäuregruppe mit einem Aktivierungsmittel betreffen, die im wesentlichen zur Erzeugung einer Substituentengruppe führt, die leicht mit einer Hydroxylgruppe reagiert, so dass sich leicht die innere Esterbindung bildet, die für die erfindungsgemäßen Produkte charakteristisch ist. Die Anzahl der Carbonsäurefunktionen, die in innere Ester umgewandelt werden sollen, steht im Verhältnis zur Anzahl der aktivierten Carbonsäurefunktionen und diese Anzahl hängt von der Qualität des verwendeten Aktivierungsmittels ab. Um vollständige innere Ester zu erhalten, sollte daher ein Überschuss an Aktivierungsmittel verwendet werden, während im Fall der partiellen Ester die Menge dieses Agens entsprechend dem gewünschten Veresterungsgrad dosiert sein sollte.
Die Carbonsäurefunktionen, die nach der Vernetzungsreaktion entsprechend der vorliegenden Erfindung immer noch in freier oder in Salzform vorliegen, können, um passende Salze zu erhalten, ausgetauscht werden oder können mit den vorstehend erwähnten ein- oder mehrwertigen Alkoholen verestert werden, um demgemäß gemischte Ester, die teilweise vernetzt und teilweise extern verestert sind, zu erhalten. Selbstverständlich kann die partielle Veresterung mit Alkoholen vor der Aktivierung eines Teils der Carbonsäuregruppen und der nachfolgenden Umwandlung in innere Ester durchgeführt werden, d. h. die vorstehend erwähnten Polysaccharidester können als Ausgangssubstanzen verwendet werden.
Das neue Verfahren zur Herstellung von vernetzten Polysacchariden ist daher gekennzeichnet durch Behandeln eines Polysaccharids, das freie oder in Salzform vorliegende Carbonsäuregruppen und möglicherweise auch mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen veresterte Carbonsäuregruppen besitzt, mit einem Agens, das die Carbonsäurefunktion aktiviert, möglicherweise in Gegenwart eines Hilfsmittels, das die Bildung aktivierter Zwischenstufenderivate begünstigt, und/oder einer tertiären organischen oder anorganischen Base, Hitzebehandeln oder Bestrahlen (insbesondere mit UV-Licht) des Gemischs und, falls gewünscht, Verestern mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen der noch freien oder in Salzform vorliegenden Carbonsäuregruppen der solcherart erhaltenen Polysaccharide und, falls gewünscht, Überführen der freien Carbonsäuregruppen in die Salzform oder Freisetzen der in Salzform vorliegenden Carbonsäuregruppen. Von den Substanzen, die zur Aktivierung der Carbonsäuregruppe in der Lage sind, können die herkömmlichen, in der Literatur beschriebenen Substanzen verwendet werden, beispielsweise diejenigen, welche üblicherweise bei der Synthese von Peptiden verwendet werden, ausgenommen jedoch diejenigen, welche eine Änderungs- oder Zerstörungswirkung auf die molekulare Struktur des Ausgangspolysaccharids haben würden, wie diejenigen, welche zur Erzeugung der Carbonsäürehalogenide verwendet werden. Bevorzugte Substanzen, die zur Erzeugung aktivierter Ester führen, sind Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid; Benzylisopropylcarbodiimid, Benzylethylcarbodiimid; Ethoxyacetylen; Woodward's Reagenz (N-Ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat) oder Halogenderivate von aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen oder von heterocyclischen Verbindungen, bei denen das Halogen durch das Vorhandensein einer oder mehrerer Aktivierungsgruppen beweglich gemacht wurde, wie Chloracetonitril und insbesondere die Salze von 2-Chlor-N-alkylpyridin, wie das Chlorid von 2-Chlor-N-methylpyridin oder andere Alkylderivate mit Niederalkylresten, wie sölchen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Natürlich können anstelle der Chloridderivate andere Halogenderivate, wie Bromidderivate, verwendet werden. Diese Aktivierungsreaktion kann in organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden, insbesondere in aprotischen Solventien, wie Dialkylsulfoxiden, Dialkylcarbonsäureamiden, wie insbesondere Niederalkyldialkylsulfoxiden, besonders Dimethylsulfoxid; Polymethylensulfoxiden, wie Tetramethylensulfoxid; Dialkyl- oder Polymethylensulfonen, wie Tetramethylensulfon, Sulfolan und Niederalkyldialkylamiden niederaliphatischer Säuren, bei denen die Alkylreste höchstens 6 Kohlenstoffatome besitzen, wie Dimethyl- oder Diethylformamid oder Dimethyl- oder Diethylacetamid. Andere Lösungsmittel können jedoch auch eingesetzt werden und diese müssen nicht, immer aprotisch sein, wie Alkohole, Ether, Ketone, Ester, wie niederaliphatische Dialkyloxykohlenwasserstoffe, wie Dimethoxyethan, und insbesondere aliphatische oder heterocyclische Alkohole und Ketone mit einem niedrigen Siedepunkt, wie N-Niederalkylpyrrolidone, wie N-Methylpyrrolidon oder N-Ethylpyrrolidon, Hexaflüorisopropanol und Trifluorethanol. Wenn Halogenderivate, insbesondere in Form ihrer Salze, wie dem vorstehend erwähnten 2-Chlor-N-methylpyridiniumchlorid, als carbonsäure-aktivierende Substanzen verwendet werden, ist es besser, ein Metallsalz oder ein Salz einer organischen Base des Ausgangspolysaccharids, insbesondere eines der nachstehend beschriebenen, quartären Ammoniumsalze, wie Tetrabutylammoniumsalz, zu verwenden. Diese Salze haben den besonderen Vorteil in den vorstehend erwähnten, organischen Lösungsmitteln, in denen die Vernetzungsreaktion am besten durchgeführt wird, sehr löslich zu sein, wodurch eine hervorragende Ausbeute gewährleistet wird. Es ist empfehlenswert, dem Gemisch eine Substanz hinzuzufügen, die zum Abziehen von Säuren fähig ist, wie anorganische Basen, Carbonate, Bicarbonate oder Alkali- oder Erdalkaliacetate, oder organische Basen und insbesondere tertiäre Basen, wie Pyridin und seine Homologen, wie Collidin, oder aliphatische Aminbasen, wie Tuethylamin oder N-Methylpiperazin.
Die Verwendung quartärer Ammoniumsalze stellt ein besonders vorteilhaftes Verfahren der vorliegenden Erfindung dar und macht eine seiner Hauptaufgaben aus. Solche Ammoniumsalze sind bekannt und werden in derselben Weise, wie andere bekannte Salze, hergestellt.
Sie stammen von Alkylverbindungen mit vorzugsweise zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise werden Tetrabutylammoniumsalze verwendet. Eine Abänderung in der Vorgehensweise der vorliegenden Erfindung, bei der quartäre Ammoniumsalze verwendet werden, besteht darin, ein Alkalisalz, zum Beispiel ein Natrium- oder Kaliumsalz, in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge eines quartären Ammoniumsalzes, wie Tetrabutylammoniumiodid, umzusetzen.
Über die Substanzen, welche die Aktivierung der Carbonsäuregruppen katalysieren und die den Aktivierungsmitteln hinzugefügt werden sollen, wird in der Literatur berichtet und auch diese sind vorzugsweise Basen, wie diejenigen, welche vorstehend erwähnt wurden. Wenn Carbonsäuregruppen mit Isothiazolinsalzen aktiviert werden, ist es daher beispielsweise vorzuziehen; dem Reaktionsgemisch etwas Triethylamin zuzufügen.
Die Reaktion zur Erzeugung der aktivierten Zwischenstufen, wie und insbesondere der Ester, wird bei der in der Literatur empfohlenen Temperatur durchgeführt und diese Temperatur kann jedoch, sollten Umstände dies erfordern, abgeändert werden, wie von einem Fachmann leicht festgestellt werden kann. Die Bildung der inneren Esterbindungen kann innerhalb eines ziemlich weiten Temperaturbereichs geschehen, beispielsweise zwischen 0 und 150ºC, vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder etwas darüber, zum Beispiel zwischen 20 und 75ºC. Das Erhöhen der Temperatur begünstigt die Bildung innerer Esterbindungen, wie dies auch das Bestrahlen mit geeigneten Wellenlängen, wie ultraviolette Strahlen, tut.
In den hergestellten vernetzten Polysaccharid-Produkten können die verbliebenen freien oder in Salzform vorliegenden Carbonsäuregruppen partiell oder vollständig mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen verestert werden. Demgemäß werden gemischte Ester mit Bindungen, die zum Teil intern und zum Teil extern sind, erhalten. Die für diese Veresterung verwendeten Alkohole entsprechen denjenigen, welche nachstehend abgehandelt werden und von denen die neuen, gemischten Ester der vorliegenden Erfindung stammen.
Zur Veresterung der freien oder in Salzform vorliegenden Carbonsäuregruppen können bekannte, herkömmliche Verfahren angewandt werden, wie die Reaktion zwischen einem Carbonsäuresalz, wie dem Natriumsalz, und einem Veretherungsmittel oder die Alkohole selbst in Gegenwart katalysierender Substanzen, wie Ionenaustauscher vom Säuretyp. Die bekannten, in der Literatur beschriebenen Veretherungsmittel können verwendet werden, wie insbesondere die Ester verschiedener anorganischer Säuren oder organischer Sulfonsäuren, wie Wasserstoffsäuren, d. h. die Kohlenwasserstoffhalogenide, wie Methyl- oder Ethyliodid; oder neutrale Sulfate oder Kohlenwasserstoffsäuren, Sulfite, Carbonate, Silicate, Phosphite oder Kohlenwasserstoffsulfonate, wie Methyl-, Benzo- oder p-Toluolsulfonat oder Methyl- oder Ethylchlorsulfonat. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel stattfinden, wie einem Alkohol, vorzugsweise demjenigen, der den in die Carbonsäuregruppe einzuführenden Alkylrest entspricht, aber auch in nicht-polaren Solventien, wie Ketonen, Ethern, wie Dioxan, oder aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid. Es ist möglich, als Base bei spielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid oder Magnesium- oder Silberoxid oder ein basisches Salz eines dieser Metalle, wie ein Carbonat, und der organischen Basen, eine tertiäre Stickstoffbase, wie Pyridin oder Collidin, zu verwenden. Es ist auch möglich, anstelle der Base einen basischen Ionenaustauscher einzusetzen. Wenn von den Salzen der partiellen Polysaccharidester ausgegangen wird, können diese auch Ammoniumsalze, wie Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, sein.
Entsprechend der in der vorstehend erwähnten EP-A-0 216 453 (Europäische Patentanmeldung Nr. 86 30 5233.8) beschriebenen, chemischen Orginalvorgehensweise können die · externen Ester vorteilhafterweise ausgehend von quartären Ammoniumsalzen mit einem Veretherungsmittel in einem aprotischen Lösungsmittel hergestellt werden, wie Dialkylsulfoxide, Dialkylcarbonsäureamide, wie insbesondere Dialkylsulfoxide mit Niederalkylresten mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Dimethylsulfoxid, und den Dialkylamiden mit Niederalkylresten von niederaliphatischer Säuren, wie Dimethyl- oder Diethylformamid oder Dimethyl-oder Diethylacetamid. Die Umsetzung sollte vorzugsweise innerhalb eines Temperaturbereichs zwischen etwa 25 und 75ºC, beispielsweise etwa 30ºC, durchgeführt werden. Die Veresterung wird vorzugsweise durch allmähliches Zugeben des Veretherungsmittels zu dem vorstehend erwähnten Ammoniumsalz, das in einem der erwähnten Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylsulfoxid, gelöst ist, durchgeführt.
Es ist möglich, die vorstehend erwähnten Alkylierungsmittel, insbesondere die Alkylhalogenide, zu verwenden. Als Ausgangsammoniumsalze werden vorzugsweise niedere Ammoniumtetraalkylate verwendet, da Alkylreste vorzugsweise zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatome besitzen. Es ist am besten Tetrabutylammoniumsalz zu verwenden. Diese quartären Ammoniumsalze können durch Umsetzen eines Metallsalzes des zum Teil intern veresterten, sauren Polysaccharids, vorzugsweise einem der vorstehend erwähnten, insbesondere dem Natrium- oder Kaliumsalz, in wässriger Lösung mit einem in Salzform vorliegenden Sulfonharz mit einer quartären Ammoniumbase hergestellt werden. Die Tetraalkylammoniumbase des Polysaccharidesters kann durch Gefriertrocknen des Eluats erhalten werden. Die Ausgangssalze sind in den vorstehenden aprotischen Lösungsmitteln löslich, so dass die Veresterung gemäß diesem Verfahren besonders einfach ist und gute Ausbeuten liefert. Daher kann nur durch das Befolgen dieses Verfahrens die Anzahl der zu veresternden Carbonsäuregruppen genau dosiert werden.
Eine Abänderung dieses Verfahrens besteht darin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, suspendiertes Kalium- oder Natriumsalz mit einem geeigneten Alkylierungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge eines quartären Ammoniumsalzes, wie Tetrabutylammoniumiodid, umzusetzen.
Bei den gemäß dem neuen Verfahren erhaltenen, inneren Estern können die noch intakten Carbonsäuregruppen mit organischen oder anorganischen Basen in die Salzform überführt werden. Die Wähl der Basen zur Bildung solcher Salze beruht auf der beabsichtigten Verwen dung des Produkts. Die anorganischen Salze sind vorzugsweise diejenigen von Alkalimetallen, wie Natrium- oder Kaliumsalze, oder Ammoniumsalze, Cäsiumsalze, Salze von Erdalkalimetallen, wie des Calciums, Magnesiums, oder von Aluminium.
Die Salze organischer Basen sind insbesondere diejenigen der aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen oder heterocyclischen Amine. Die Ammoniumsalze dieses Typs können von therapeutisch verträglichen, aber inaktiven Aminen oder von Aminen mit einer therapeutischen Wirkung stammen. Von Ersteren sollten aliphatische Amine, zum Beispiel Mono-, Di- und Trialkylamine mit Alkylresten mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, oder Arylalkylamine mit derselben Anzahl an Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und wobei der Arylrest einen möglicherweise durch 1 bis 3 Hydroxygruppen substituierten Benzolrest bedeutet, besonders berücksichtigt werden. Als therapeutisch verträgliche, aber nicht in sich selbst aktive Amine sind cyclische Amine sehr geeignet, wie Alkylenamine mit Ringen zwischen 4 und 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Ring möglicherweise durch ein Heteroatom, wie Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatom, unterbrochen ist, wie Piperidin, Morpholin oder Piperazin, oder zum Beispiel durch Amino- oder Hydroxyfunktionen substituiert sein kann, wie im Fall von Aminoethanol, Ethylendiamin oder Cholin.
Sollten die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten, vernetzten Polysaccharide für pharmakologische und therapeutische Verwendung bestimmt sein, können ihre Vehikelfunktionen gut für therapeutisch wirksame Amine, nämlich zur Herstellung der Salze solcher Amine, verwendet werden (wie nachstehend erläutert). Diese Salze können daher von allen basischen, stickstoffhaltigen Wirkstoffen abstammen, wie denjenigen der folgenden Gruppen: Alkaloide, Peptide, Phenothiazine, Benzodiazepine, Thioxanthene, Hormone, Vitamine, krampflösende Mittel, Antipsychotika, Antiemetika, Anästhetika, Hypnotika, Anoretika, Beruhigungsmittel, Muskelentspannungsmittel, Koronardilatatoren. Antineoplastika, Antibiotika, antibakterielle Mittel, Antivirusmittel, Antimalariamittel, Carboanhydraseinhibitoren, nicht-steroide entzündungshemmende Mittel, Gefäßverengungsmittel, cholinerge Agonisten, cholinerge Antagonisten, adrenerge Agonisten, adrenerge Antagonisten, narkotische Antagonisten.
Die Salze können in einer auf dem Fachgebiet an sich bekannten Weise hergestellt werden, zum Beispiel durch Behandeln des vernetzten Polysaccharids, das eine bestimmte Anzahl freier Carbonsäurefunktionen besitzt, mit der berechneten Menge an Base. Jedoch können Salze auch durch doppelten Austausch gebildet werden; zum Beispiel ist es möglich, Alkalisalze, wie das Natriumsalz, durch Behandeln einer Lösung des quartären Ammoniumsalzes des vernetzten und/oder partiell veresterten Polysaccharids mit einer wässrigen Lösung des Alkalichlorids zu erhalten und das vorhandene Alkalisalz, beispielsweise durch Ausfällen mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Keton, zum Beispiel mit Aceton, zu isolieren. Bei der Herstellung der vernetzten Polysaccharide gemäß der vorliegenden Erfindung werden als Ausgangssubstrate Alginsäure, Carboxymethylcellulose oder Carboxymethylchitin verwendet.
Die Alginsäure, die zu verwenden ist, um neue Derivate herzustellen, kann durch Extraktion aus verschiedenen natürlichen Materialien erhalten werden, insbesondere aus Braunalgen (Phaecophyceae). Das Polysaccharid ist aus Ketten von D-Mannuronsäure und L-Guluronsäure aufgebaut. Das Molekulargewicht ist in Abhängigkeit von der Herkunft stark schwankend und kann zum Beispiel zwischen 30.000 und 200.000 liegen. Es hängt nicht nur vom Typ der verwendeten Alge ab, sondern auch von der Jahreszeit, in der sie gesammelt wurde, von der Herkunft und dem Alter der Pflanze. Die Hauptspezies der Braunalgen, die verwendet werden, um Alginsäure zu erhalten, sind beispielsweise Macrocystis pyrifera, Laminaria Clustoni, Laminaria hyperborea, Laminaria Flexicaulis, Laminaria digitata, Ascophyllum nodosum und Fucus serratus. Alginsäure wird in diesen Algen als ein verbreiteter Bestandteil der Zellwände in Form eines Gemischs seiner verschiedenen Alkalisalze gefunden, von welchen insbesondere das Natriumsalz kennzeichnend ist; ein Gemisch, das auch als Algin bekannt ist. Diese Salze werden normalerweise unter wässrigen Bedingungen mit einer Lösung von Natriumcarbonat extrahiert und aus diesem Extrakt kann Alginsäure durch Ausfällen mit einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Salzsäure, direkt oder indirekt, indem zuerst das unlösliche Calciumsalz hergestellt wird, erhalten werden.
Alginsäure oder Alkalialginate können jedoch durch mikrobiologische Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Fermentation mit Pseudomonas aeruginosa oder Mutanten von Pseudomonas putida, Pseudomonas fluorescens oder Pseudomonas mendocina. Die Herstellung der verschiedenen Alginsäure-Typen ist in der Literatur beschrieben. Zum Zweck der vorliegenden Erfindung sollten gereinigte Alginsäuren verwendet werden.
Carboxymethyl-Derivate von Cellulose und Chitin sind in der vorliegenden Erfindung auch nützlich und wurden auch in der Literatur ausführlich beschrieben. Abgesehen von den. Carboxypolysacchariden selbst, ist es möglich, ihre partiellen Ester mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der neuen, erfindungsgemäßen, vernetzten Produkte zu verwenden.
Bei den gemäß der Erfindung erhaltenen, vernetzten Polysacchariden, die auch mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen veresterte Carbonsäurefunktionen besitzen, egal ob diese Funktionen in den Ausgangsmaterialien des vorstehend erwähnten Verfahrens vorhanden sind oder sie am Ende des Verfahrens eingeführt werden, können die Alkohole zur aliphatischen, araliphatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Reihe gehören.
Die folgende Beschreibung betrifft den Gesamtüberblick über die vorstehenden, geeigneten Alkohöle, unter der Vorrausetzung, dass die verschiedenen Reste und einzelnen Verbindungen auf der Basis der besonderen Polysaccharidsubstrate und ihrer Verwendung, wie nachstehend erklärt, gewählt werden sollten. Demgemäß wird beispielsweise ein Fachmann wissen, welche Alkohole für die vernetzten Produkte, die für therapeutische und hygienische Verwendungen vorgesehen sind, auszuwählen sind und welche anderen für die vernetzten Produkte zur Verwendung im Nahrungsmittelbereich oder in der Parfumindustrie oder im Bereich der Harze und Textilien geeigneter sind.
Alkohole der aliphatischen Reihe zur Verwendung als Veresterungskomponenten sind beispielsweise diejenigen mit höchstens 34 Kohlenstoffatomen, welche gesättigt oder ungesättigt sein können und die möglicherweise auch mit anderen freien, funktionellen oder funktionell modifizierten Gruppen substituiert sein können, wie Amino-; Hydroxyl-, Aldehyd-, Keto-, Mercapto-, Carbonsäuregruppen oder durch von diesen stammende Reste, wie Kohlenwasserstoff- oder Dikohlenwasserstoffaminöreste (hier und nachstehend bedeutet die Bezeichnung "Kohlenwasserstoftiest" nicht nur einwertige Reste von Kohlenwasserstoffen, zum Beispiel vom Typ C&sub1;&sub1;H2n+1, sondernauch zweiwertige oder dreiwertige Reste, wie "Alkylene" CnH2n oder "Alkylidene" CnH2n), Ether- oder Esterreste, Acetal- oder Ketalreste, Thioether- oder Thioesterreste und veresterte Carbonsäuregruppen oder Carbamidgrnppen und durch einen oder zwei Kohlenwasserstoffreste, durch Nitrilgruppen oder Halogenatome substituierte Carbamidgruppen. Die vorstehenden Kohlenwasserstoffreste enthaltenden Reste sollten vorzugsweise niederaliphatische Reste, wie Alkylreste, mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen sein. Solche Alkohole können dann durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen sein.
Vorzugsweise werden Alkohole gewählt, die mit einer oder zwei der vorstehend erwähnten, funktionellen Gruppen substituiert sind. Alkohole der vorstehenden Gruppe, die zum Zweck der vorliegenden Erfindung bevorzugt werden, sind diejenigen mit höchstens 12 und insbesondere 6 Kohlenstoffatomen und bei denen die Kohlenwasserstoffreste der vorstehenden Amino-, Ether-, Ester-, Thioether-, Thioester-, Acetal- oder Ketalreste Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und auch die veresterten Carbonsäuregruppen oder substituierten Carbamidgruppen oder Kohlenwasserstoffreste Alkylreste mit der gleichen Anzahl an Kohlenstoffatomen darstellen und bei denen die Amino- oder Carbamidreste Alkylenamin- oder Alkylencarbamidreste mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen sein können. Von diesen Alkoholen sollten diejenigen, welche gesättigt und unsubstituiert sind, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylalkohole, n-Butylalkohol, Isobutylalkohol, tert-Butylalkohol, Amylalkohole, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nönyl- und Dodecylalkohole, und vor allem diejenigen mit einer geraden Kette; wie n-Octyl- und n-Dodecylalkohole, besonders erwähnt werden. Von den substituierten Alkoholen dieser Gruppe sollten die Folgenden erwähnt werden: zweiwertige Alkohole, wie Ethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol; dreiwertige Alkohole, wie Glycerin; Aldehydalkohole, wie Tartronalkohol; Carbonsäureälkohole, wie Milchsäuren, zum Beispiel Glykolsäure, Äpfelsäure, Weinsäuren, Citronensäure; Aminoalkohole, wie Aminoethanol, Aminopropanol, n-Aminopropanol, n-Aminobutanol und deren Dimethyl- und Diethylderivate der Aminfunktion, Cholin, Pyrrolidinylethanol, Piperidinylethanol, Piperazinylethanol und die entsprechenden Derivate der n-Propyl- oder n-Butylalkohole; Monothioethylenglykol und seine Alkylderivate, beispielsweise das Ethylderivat der Mercaptofunktion.
Von den höheren aliphatischen, gesättigten Alkoholen seien die Folgenden als Beispiele aufgeführt: Cetylalkohol und Myricylalkohol, aber von besonderer Bedeutung für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind die höheren ungesättigten Alkohole mit einer oder zwei Doppelbindungen, wie insbesondere diejenigen, welche in vielen essentiellen Ölen enthalten sind und eine Affinität zu Terpenen besitzen, wie Citronellol, Geraniol, Nerol, Nerolidol, Linalool, Farnesol und Phytol. Von den niederen ungesättigten Alkoholen kommen Allylalkohol und Propargylalkohol in Betracht.
Von den araliphatischen Alkoholen sollten diejenigen erwähnt werden; welche nur einen Benzolrest besitzen und bei welchen die aliphatische Kette höchstens 4 Kohlenstoffatome besitzt und bei welchen der Benzolrest mit zwischen 1 und 3 Methyl- oder Hydroxylgruppen oder Halogenatomen, insbesondere Chlor-, Brom- oder Iodatomen, substituiert sein kann und bei welchen die aliphatische Kette durch eine oder mehrere Funktionen, gewählt aus der Gruppe, umfassend freie Aminogruppen oder Mono- oder Dimethylgruppen, oder durch Pyrroüdin- oder Piperidingruppen substituiert sein kann. Von diesen Alkoholen sind Benzylalkohol und Phenethylalkohol besonders zu erwähnen.
Alkohole der cycloaliphatischen oder aliphatisch-cycloaliphatischen Reihe können von mono- oder polycyclischen Kohlenhydraten stammen, können vorzugsweise höchstens 34 Kohlenstoffatome besitzen, können unsubstituiert sein und können einen oder mehrere Substituenten, wie diejenigen, welche vorstehend für die aliphatischen Alkohole erwähnt wurden, enthalten. Von den Alkoholen, die von cyclischen Kohlenhydraten mit einem einzigen Ring stammen, sollten diejenigen mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen besonders erwähnt werden, wobei die Ringe vorzugsweise zwischen Sund 7 Kohlenstoffatome besitzen und beispielsweise mit zwischen einem und drei Niederalkylresten, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen, substituiert sein können. Als spezifische Alkohole dieser Gruppe sollten Cyclohexanol, Cyclohexandiol, 1,2,3-Cyclohexantriol, 1,3,5-Cyclohexantriol (Phloroglucin) und Inosit, erwähnt, werden, ebenso wie die Alkohole, welche von p-Menthan, wie Carvomenthol, Menthol, α- und γ-Terpineol, 1-Terpinenol; 4-Terpinenol und Piperitol, oder dem Gemisch dieser Alkohole, wie "Terpineolt 1,4- und 1,8-Terpin, stammen. Von den Alkoholen, die von Kohlenhydraten mit kondensierten Ringen stammen, beispielsweise der Thujan-, Pinan- oder Camphangruppe, sind auch Thujanol, Sabinol, Pinol-Hydrat, D- und L-Borneol sowie D- und L-Isoborneol nützlich.
Für die Ester der vorliegenden Erfindung zu verwendende aliphatische-cycyloaliphatische, polycyclische Alkohole sind Sterirle, Cholsäuren und Steroide, wie die Sexualhormone und ihre synthetischen Analoga und insbesondere Corticosteroide und deren Derivate. Demgemäß ist es zum Beispiel möglich, Cholesterin, Dihydrocholesterin, Epidihydrocholesterin, Koprostanol, Epikoprostanol, Sitosterol, Stigmasterol, Ergosterol, Cholsäure, Desoxycholsäure, Lithocholsäure, Östriol, Östradiol, Equilenin, Equilin und deren Alkylderivate, ebenso wie die Ethinyl- oder Propinylderivate an der Position 17, beispielsweise 17-α-Ethinyl östradiol oder 7-α-Methyl-17-α-ethinylöstradiol, Pregnenolon, Pregnandiol, Testosteron und seine Derivate, wie 17-α-Methyltestosteron, 1,2-Dehydrotestosteron und 17-α-Methyl- 1,2-dehydrotestosteron, Alkinyl-Derivate in der Position 17 des Testosterons und des 1,2-Dehydrotestosterons, wie 17-α-Ethinyltestosteron, 17-α-Propinyltestosteron, Norgestrel, Hydroxyprogesteron, Corticosteron, Desoxycorticosteron, 19-Nortestosteron, 19-Nor- 17-α-methyltestosteron und 19-Nor-17-α-ethinyltestosteron, Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, Fludrocortison, Dexamethason, Betamethason, Paramethason, Flumethason, Fluocinolon, Fluprednyliden, Clobetasol, Beclomethason, Aldosteron, Desoxycorticosteron, Alfaxalon, Alfadolon und Bolasteron zu verwenden.
Nützliche Veresterungskomponenten für die Ester der vorliegenden Erfindung sind Genine (Aglykone) der cardioaktiven Glykoside, wie Digitoxigenin, Gitoxigenin, Digoxigenin, Strophanthidin, Tigogenin und Saponine.
Andere Alkohole, die erfindungsgemäß zu verwenden sind, sind- Vitaminalkohole, wie Axerophthol, Vitamin D&sub2; und D&sub3;, Aneurin, Lactoflavin, Ascorbinsäure, Riboflavin, Thiamin und Pantothensäure.
Heterocyclische Alkohole können als Derivate der vorstehend genannten cycyloaliphatischen oder aliphatisch-cycyloaliphatischen Alkohole angesehen werden, wenn ihre geraden oder cyclischen Ketten durch ein oder mehrere, zum Beispiel ein oder drei Heteroatome, gewählt aus -O-, -S-, -N und NH, unterbrochen wird und bei diesen können eine oder mehrere ungesättigte Bindungen, beispielsweise Doppelbindungen, insbesondere zwischen einer und drei, vorhanden sein, wodurch auch heterocyclische Verbindungen mit aromatischen Strukturen eingeschlossen Werden. Die Folgenden sind besonders nützliche Beispiele: Furfurylalkohol, Alkaloide und Derivate, wie Atropin, Scopolamin, Cinchonin, Cinchonidin, Chinin, Morphin, Codein, Nalorphin, N-Butylscopolammoniumbromid, Ajmalin; Phenylethylamine, wie Ephedrin, Isoproterenol, Epinephrin; Phenothiazinwirkstoffe, wie Perphenazin, Pipothiazin, Carphenazin, Homophenazin, Acetophenazin, Fluphenazin, N-Hydroxyethylpromethazinchlorid; Thioxanthenwirkstoffe, wie Flupenthixol und Chlopenthixol; , krampflösende Mittel, wie Meprophendiol; Antipsychotika, wie Opipramol; Antiemetika, wie Oxypendil; Analgetika, wie Carbetidin und Phenoperidin und Methadol; Hypnotika, wie Etodroxizin; Anoretika, wie Benzhydrol und Diphemethoxidin; sanfte Beruhigungsmittel, wie Hydroxyzin; Muskelentspannungsmittel, wie Cinnamedrin, Diphyllin, Mephenesin, Methocarbamoi, Chlorphenesin, 2,2-Diethyl-1,3-propändiol, Guaifenesin, Idrosilamid; Koronardilatatoren,
wie Dipyridamol und Oxyfedrin; adrenerge Blocker, wie Propanolol, Timolol, Pindolol, Büpranolol, Atenolol, Metoprolol, Practolol; Antineoplastika, wie 6-Azauridin, Cytarabin, Floxuridin; Antibiotika, wie Chloramphenicol, Thiamphenicol, Erythromycin, Oleandomycin, Lincomycin; Antivirusmittel, wie Idoxuridin periphäre Gefäßerweiterungsmittel, wie Isonicotinylalkohol; Carboanhydraseinhibitoren, wie Sulocarbilat; Antiastriffiatika und entzündungshemmende Mittel, wie Tiaramid; und Sulfamide, wie 2-p-Sulfanylanilinoethanol.
Während "innere" Vernetzung der Polysaccharidsäuren allein, ohne "externe" Veresterung der Carbonsäuregruppen mit Alkoholen der vorstehend genannten Reihen, Produkte ergibt, die Eigenschaften ähnlich denen der Ausgangsprodukte, aber mit den vorstehend erwähnten Vorteilen aufweisen und daher in allen Bereichen, in denen die Letzteren verwendet werden, angewandt werden können, kann sich, um dem Polysaccharid Eigenschaften zu verleihen, die für die Alkohole selbst spezifisch sind, die gleichzeitige "externe" Veresterung der Carbonsäuregruppen als nützlich erweisen. In diesem Fall wirkt das vernetzte Produkt als Vehikel für die Eigenschaften der Alkohole und kann auf diese Weise gut auf pharmazeutischen und medizinischen Gebieten angewandt werden. Demgemäß ist es möglich, Wirkstoffe herzustellen, welche gemäß der Erfindung erhaltene vernetzte Produkte und therapeutisch wirksame Alkohole, wie die vorstehend Aufgeführten; enthalten. Arzneimittel dieser Art, die auf den erwähnten Polysacchariden basieren, können verwendet werden.
Auch das Überführen in die Salzform kann einen doppelten Zweck haben, sowohl bei der Herstellung der Produkte, bei der die intrinsischen Eigenschaften der zugrunde liegenden Polysaccharide ausgenutzt werden, als auch um diesen Produkten die Eigenschaften der in die Salzform überführenden Basen zu verleihen, zum Beispiel diejenigen mit therapeutisch wirksamen Basen, beispielsweise den vorstehend Erwähnten.
Die Vehikelfunktion eines Wirkstoffs mit den neuen, vernetzten Produkten kann jedoch auch durch einfache Zugabe (physikalisches Gemisch) eines Wirkstoffs und/oder einer therapeutisch wirksamen Base zum Polysaccharid erreicht werden. Die vorliegende Erfindung umfasst daher auch Medikamente, die enthalten:
1. eine pharmakologisch wirksame Substanz oder eine Kombination pharmakologisch wirksamer Substanzen und.
2. ein Träger-Vehikel, umfassend ein vernetztes Produkt eines sauren Polysaccharids, das gemäß der Erfindung erhalten wurde.
Salze, die in Gemischen dieser Art vorhanden sein können, sollten aus den folgenden Bestandteilen gewählt sein:
1) eine organischen Base.
Die vorstehend genannten Medikamente können in fester Form vorliegen, beispielsweise als gefriergetrocknete Pulver, die nur die beiden Bestandteile 1) und 2) als Gemisch oder getrennt verpackt enthalten, und diese galenische Form ist besonders für topische Anwendung geeignet. Tatsächlich bilden derartige Medikamente in fester Form beim Kontakt mit dem zu behandelnden Epithel Lösungen, die mehr oder weniger konzentriert sind, je nach Art des speziellen Epithels, und die gleichen Eigenschaften wie die zuvor in vitro hergestellten Lösungen besitzen, und stellen einen weiteten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung dar. Solche Lösungen sind vorzugsweise in destilliertem Wasser oder in physiologisch sterilen Lösungen vorhanden und enthalten vorzugsweise kein anderes pharmazeutisches Vehikel. Die. Konzentrationeh dieser Lösungen können stark schwanken, zum Beispiel zwischen 0,01 und 75%, sowohl für die beiden getrennten Bestandteile als auch für deren Gemische. Lösungen mit ausgeprägt elastisch-viskoser Eigenschaft, welche beispielsweise zwischen 10 und 100% des Medikaments oder von jedem der beiden Bestandteile enthalten, sollte der Vorzug gegeben werden.
Unter den Medikamenten des hier beschriebenen Typs sollte je nachdem denjenigen ler Vorzug gegeben werden, welche einen Säuregrad aufweisen, der für den Bereich, in Welchem sie angewandt werden sollen, geeignet ist, d. h. einem physiologisch verträglichen pH-Wert. Der pH-Wert kann durch geeignetes Anpassen der Menge an Polysaccharid, seinen Salzen und beliebigen basischen oder sauren Substanzen, die vorhanden sein können, eingestellt werden.
Der Grad an Vernetzung und Veresterung hängt in erster Linie von den Eigenschaften ab, welche für die verschiedenartigen Anwendungsbereiche erhalten werden sollen, zum Beispiel in Fällen der therapeutischen Anwendung von einem -geringeren oder stärkeren Grad an Lipophilie oder Hydrophilie. Gewöhnlich erhöht ein hoher Vernetzungs- und Veresterungsgrad den lipophilen Charakter einer Substanz und verringert daher ihre Löslichkeit in Wasser. Für eine therapeutische Verwendung der neuen, vernetzten Produkte ist es Wichtig, den Veresterungsgrad zu steuern, um, ungeachtet einer guten und verbesserten Lipophilie, verglichen mit den zugrunde liegenden Polysacchariden oder ihren Salzen, einen genügenden Grad an Wasserlöslichkeit sicherzustellen. Natürlich sollte die molekulare Größe der Veresterungskomponenten berücksichtigt werden; da diese die Wasserlöslichkeit üblicherweise in umgekehrt-proportionaler Weise beeinflusst.
Die neuen vernetzten Produkte, die mit therapeutisch wirksamen Alkoholen verestert sind und/oder mit therapeutisch wirksamen Basen in die Salzform überführt wurden, oder die vorstehend genannten Medikamente, die sie enthalten, sind therapeutisch noch wirksamer und besitzen eine größere und/oder länger andauernde Wirkung (Retard-Effekt) im Vergleich zu den Ausgangswirkstoffen. Besonders wichtig sind auf Polysacchariden basierende Arzneimittel dieses Typs, die mit der biologischen Umgebung hochgradig verträglich sind.
Auch pharmazeutische Präparate, die eines oder mehrere, wie vorstehend definierte, vernetzte, saure Polysaccharidprodukte enthalten, sind Aufgaben der vorliegenden Erfindung. Abgesehen vom therapeutischen Wirkstoff oder den Wirkstoffen enthalten derartige pharmazeutische Präparate auch die üblichen Excipienten und können für die orale, rektale, parenterale, subkutane, lokale oder intradermale Anwendung bestimmt sein. Sie sind daher in fester oder halb-fester Form, zum Beispiel Pillen, Tabletten, Gelatinekapseln, Kapseln, Suppositorien, weiche Gelatinekapseln. Für parenterale und subkutane Anwendungen können diese Formen, die für intramuskuläre oder intradermale Anwendung vorgesehen sind oder für Infusionen oder intravenöse Injektionen geeignet sind, verwendet werden und sie können daher als Lösungen der Wirkstoffe oder als gefriergetrocknete Wirkstoffpulver, die mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Excipienten oder Diluenten zu mischen sind, vorliegen und diese sind für die vorstehenden Anwendungen geeignet, wobei sie mit den physiologischen Flüssigkeiten osmotisch verträglich sind. Zur lokalen Anwendung sollten diese Präparate in Form von Sprays, zum Beispiel Nasensprays, Cremes und Salben für topische Anwendungen oder speziell für die intradermale Verabreichung hergestellte Heftpflaster in Betracht gezogen werden. Die Löslichkeit der vernetzten Produkte in organischen Lösungsmitteln mit niederen Siedepunkten macht sie für die Herstellung von "Sprays" besonders geeignet.
Die beschriebenen Präparate können Menschen oder Tieren verabreicht werden. Sie enthalten vorzugsweise zwischen 0,01 und 10% des Wirkstoffs für die Lösungen, Sprays, Salben und Cremes und zwischen 1 und 100% und vorzugsweise zwischen 15 und 50% des Wirkstoffs für Präparate in fester Form. Die zu verabreichenden Dosierungen hängen von der einzelnen Diagnose, der gewünschten Wirkung und dem gewählten Verabreichungsweg ab. Sowohl für das zugrunde liegende Polysaccharid für entsprechende Heilverfahren, zum Beispiel dem Heilverfahren bei Arthritis, beispielsweise beim Menschen oder Pferd, als auch für den alkoholischen Bestandteil im Fall des Esters oder für Bestandteil 1) der vorstehenden Medikamente können die täglichen Dosierungen dieser Präparate von den bereits verwendeten abgeleitet werden, sollten diese Bestandteile den Hauptwirkstoff darstellen, dessen Wirkung ausgenutzt werden soll. Demgemäß kann beispielsweise ein vernetztes Produkt der selbst partiell mit Cortison veresterten Hyaluronsäure entsprechend seinem Gehalt an diesem Steroid und der üblichen Dosierung desselben in den bekannten pharmazeutischen Präparaten dosiert werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Salze kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, indem Lösungen der beiden Bestandteile 1) und 2) und möglicherweise Basen oder basische Salze der vorstehenden Alkali- oder Erdalkalimetalle oder von Magnesium oder von Aluminium in berechneten Mengen entweder in wässrigen Suspensionen oder in organischen Lösungsmitteln miteinander in Kontakt gebracht werden und die Salze nach bekannten Verfahren in amorpher, wasserfreier Form isoliert werden. Es ist beispielsweise möglich, zuerst wässrige Lösungen des Bestandteils 1) herzustellen, diesen Bestandteil aus den wässrigen Lösungen seines Salzes mit geeigneten Ionenaustauschern freizusetzen, die beiden Lösungen bei niederer Temperatur zu mischen, zum Beispiel zwischen 0 und 20ºC. Wenn das demgemäß erhaltene Salz in Wasser leicht löslich ist, kann es gefriergetrocknet werden, während schlecht lösliche Salze durch Zentrifugation oder Filtration oder Dekantieren getrennt und möglicherweise nachfolgend getrocknet werden können.
Auch für diese kombinierten Medikamente wird die Dosierung auf die der einzeln verwendeten Hauptwirkstoffe bezogen und kann daher von einem Fachmann einfach bestimmt werden, wobei die empfohlenen Dosierungen der entsprechenden, bekannten Wirkstoffe in Betracht gezogen werden. Bei erfindungsgemäßen, kosmetischen Artikeln werden die vernetzten, sauren Polysaccharidprodukte und ihre Salze mit dem üblicherweise auf dem Fachgebiet verwendeten Excipienten gemischt und sind beispielsweise diejenigen, welche bereits vorstehend für pharmazeutische Präparate aufgeführt wurden. Es werden vor allem Cremes, Salben, Lotionen für die topische Anwendung eingesetzt, bei denen das vernetzte Polysaccharid oder eines seiner Salze den kosmetischen Hauptwirkstoff ausmacht, möglicherweise unter Zugabe anderer kosmetisch wirksamer Hauptbestandteile, wie zum Beispiel Steroide, beispielsweise Pregnenolon; oder einem der bereits aufgeführten Hauptbestandteile. In derartigen Polysacchariden liegen die nicht bei der Vernetzung verwendeten Carbonsäuregruppen vorzugsweise in freier Form oder in Salzform vor oder sind mit pharmakologisch unwirksamen Alkoholen, zum Beispiel einem der vorstehend erwähnten niederaliphatischen Alkoholen, verestert. Die kosmetischen Artikel können jedoch auch Gruppen enthalten, die mit Alkoholen verestert sind, welche selbst eine kosmetische Wirkung aufweisen oder eine Wirkung aufweisen, die derselben hilfreich ist, wie beispielsweise Desinfektionsmittel, Sonnenschutzmittel, wasserfest machende oder regenerierende oder Antifaltensubstanzen oder wohlriechende Substanzen, insbesondere Duftstoffe. Solche Substanzen können jedoch auch einfach mit dem vernetzten Polysaccharid vermischt werden und demgemäß eine kosmetische Zusammensetzung bilden, die ähnlich den vorstehend beschriebenen Medikamenten ist, wobei der pharmazeutisch wirksame Bestandteil 1) durch einen, kosmetischen Faktor ersetzt ist. Die Anwendung der kosmetischen Präparate der vorliegenden Erfindung in der Parfumindustrie bedeutet für die Verfahren einen großen Schritt nach vorn, da sie eine langsame, gleichmäßige und langanhaltende Freigabe der wohlriechenden Hauptbestandteile erlauben.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Produkte können für hygienische und chirurgische Artikel, für deren Herstellungsverfahren und für deren Verwendung eingesetzt werden. Diese Artikel sind beispielsweise denjenigen, welche bereits bekannt oder handelsüblich oder in der Literatur beschrieben sind, ähnlich, zum Beispiel denjenigen mit einer Hyaluronsäurebasis, beispielsweise Einsatzstücke oder Linsen für die Augenheilkunde.
Von besonderer Bedeutung sind die chirurgischen und hygienischen Artikel, welche aus geeigneten Lösungen der vernetzten Produkte in organischen Flüssigkeiten erhalten werden können, wobei diese dazu geeignet sind, zu Folien, Platten und Fäden verarbeitet zu werden, die in der Chirurgie als Hilfs- oder Ersatzstoffe für die Haut in Fällen schwerer Schädigung dieses Organs, wie Verbrennungen, oder als Fäden zum Nähen in der Chirurgie eingesetzt werden. Die Erfindung schließt insbesondere diese Anwendungen und ein Herstellungsverfahren dieser Artikel ein, bestehend aus (a) Erzeugen einer Lösung des vernetzten Polysaccharids oder eines seiner Salze in einem organischen Lösungsmittel; (b) Verarbeiten dieser Lösung in eine Platten- oder Fadenform und (c) Entfernen des organischen Lösungsmittels.
Die Erzeugung einer Lösung des vernetzten Polysaccharids oder eines seiner Salze wird in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem Keton, einem Ester oder einem aprotischen Lösungsmittel, wie ein Amid einer Carbonsäure, insbesondere einem Dialkylamid, oder einer aliphatischen Säure, die zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen besitzt, und das sich von Alkylresten mit zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatomen ableitet, und vor allem aus einem organischen Sulfoxid, d. h. einem Dialkylsulfoxid mit Alkyl resten mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere Dimethylsulfoxid oder Diethylsulfoxid, und insbesondere auch ein Fluoruratlösungsmittel mit einem niederen Siedepunkt, wie insbesondere Hexafluorisopropanol.
Entfernen des organischen Lösungsmittels (c) wird durchgeführt, indem mit einem anderen organischen oder wässrigen Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird, welches mit dem ersten Lösungsmittel löslich sein muss und in dem der Polysaccharidester unlöslich ist, insbesondere einem niederaliphatischen Alkohol, zum Beispiel Ethylalkohol (Nassspinnverfahren), oder, sollte ein Lösungsmittel mit einem nicht zu hohen Siedepunkt zur Herstellung der Lösung der Polysaccharidderivate verwendet werden, durch Entfernen eben dieses Lösungsmittels mittels eines Trockenspinnverfahrens, d. h. in einem Gasstrom und insbesondere mit geeignet erhitztem Stickstoff. Ein Trocken-Nass-Spinnverfahren kann ebenfalls mit ausgezeichneten Ergebnissen angewandt werden.
Nachfolgend werden Anwendungen der vernetzten Produkte mit einer Hyaluronsäurebasis als einem Beispiel beschrieben, welche die ideale Lösung für die hygienischen und chirurgischen Artikel darstellen, die dafür vorgesehen sind, auf die eine oder andere Weise in menschlichen oder tierischen Organismen eingeführt oder äußerlich auf eben diese angewendet werden sollen. Ebenso ist es jedoch möglich, Artikel unter Verwendung anderer, gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltener, vernetzter Polysaccharide herzustellen, wie diejenigen, welche vorstehend erwähnt wurden und insbesondere diejenigen auf Basis von Alginsäure. In der gleichen Weise werden auch die vernetzten Produkte im Organismus zu grundlegenden Polysacchariden abgebaut, die im allgemeinen vom Organismus ohne die Gefahr der Abstoßung toleriert werden.
Besonders wichtig sind mit vernetzten Produkten mit einer Hyaluronsäurebasis erhaltene Fäden, die für die Herstellung von Linten für die Behandlung von Wunden und in der Chirurgie verwendet werden können. Die Verwendung solcher Linten besitzt den speziellen Vorteil, dass diese im Organismus durch natürlich vorkommende Enzyme zu Hyaluronsäure abbaubar sind. Wenn vernetzte Produkte, die auch Estergruppen enthalten, verwendet werden, sollten diese unter denjenigen ausgewählt werden, die von therapeutisch verträglichen Alkoholen stammen, so dass nach der enzymatischen Spaltung neben Hyaluronsäure auch harmlose Alkohole, wie Ethylalkohol, gebildet werden.
Um ihre mechanischen Eigenschaften zu verbessern, ist es bei der Herstellung der vorstehend genannten hygienischen und chirurgischen Artikel auch möglich, vorteilhafterweise weichmachende Materialien einzubeziehen, wie im Fall von Fäden, um deren Widerstandsfähigkeit gegen Knoten zu verbessern. Solche Weichmacher können zum Beispiel Alkalisalze von Fettsäuren, beispielsweise Natriumstearat, Ester organischer Säuren mit einer hohen Anzahl an Kohlenstoffatomen und ähnliche sein.
Eine weitere Anwendung der vernetzten Hyaluronsäureprodukte, bei der ihre biologische Abbaubarkeit durch im Organismus vorhandene Esterasen ausgenutzt wird, ist die Her stellung von Kapseln zur subkutanen Medikamentenimplantation oder von Mikrokapseln zur Injektion; beispielsweise auf subkutanem oder intramuskulären Weg. Für die Anwendung von subkutanen Medikamenten, welche dafür entworfen wurden; eine langsame Freisetzung und dadurch einen Retard-Effekt zu ergeben, wurden bis heute aus Siliconmaterialien hergestellte Kapseln verwendet, mit dem Nachteil, dass solche Kapseln dazu neigen, im Organismus zu wandern, ohne dass die Möglichkeit besteht, sie wiederzuerlangen. Es ist klar, dass mit den neuen Hyaluronsäurederivaten diese Gefahr beseitigt wurde.
Von großer Bedeutung ist die Herstellung von auf vernetzten Hyaluronsäureprodukten basierenden Mikrokapseln, wodurch die mit ihrer Verwendung verknüpften Probleme beseitigt werden, welche bis heute aus den gleichen Gründen wie vorstehend erwähnt sehr begrenzt ist und die einen weiten Anwendungsbereich öffnet, wo immer ein Retard-Effekt auf dem Wege der Injektion erwünscht ist.
Eine weitere Anwendung der vernetzten Hyaluronsäureprodukte im Bereich der Medizin und der Chirurgie ist die Herstellung verschiedener fester Einsatzstücke, wie Platten, Scheiben, Bögen und ähnliche, um die derzeit verwendeten, aus Metall oder synthetischen Kunststoffen bestehenden Einsatzstücke zu ersetzen, wo immer, diese nach einer bestimmten Zeitdauer zur Entfernung bestimmt sind. Präparate mit einer tierischen Collagenbasis, die aufgrund ihrer Natur proteinisch sind, haben oftmals unangenehme Nebenwirkungen, wie Entzündungen oder Abstoßung. Im Fall der vernetzten Hyaluronsäureprodukte, selbst wenn diese aus tierischer und nicht aus menschlicher Hyaluronsäure gemacht werden, besteht diese Gefahr nicht, weil keine Unverträglichkeit zwischen den Polysacchariden verschiedener Tierarten besteht.
Eine weitere Anwendung berücksichtigt ihre Verwendung zur Vergrößerung und Korrektur von Schäden im Weichgewebe: lange Zeit bestand ein dringender Bedarf an sicheren und wirksamen, biologischen Materialien, mit welchen sich verlorene oder beschädigte Weichgewebe ersetzen lassen. Um verlorene Weichgewebe zu ersetzen, wurden viele Materialien, wie Paraffin, Teßonpaste, Silicon und Rindercollagen verwendet. Jedoch waren diese Materialien mit unerwünschten und dauerhaften Hautveränderungen, mit in situ-Migration der Implantate und nachteiligen Wechselwirkungen verknüpft. Aus diesem Grund besteht in der Medizin ein ständiger Bedarf an vielseitigem biologischem Material. Die vernetzten Hyaluronsäureprodukte können in sicherer Weise verwendet werden, um solche Schäden des Weichgewebes, wie Aknenarben, postchirurgische, atropische Unregelmäßigkeiten, Moh's Chemochirurgie, Rissnarben der Lippe und Altersfalten, zu korrigieren.
Teil der Anwendungen der Hyaluronsäurederivate in den Bereichen der Medizin und der Chirurgie sind Präparate, die aus expandierendem Material bestehen, insbesondere in Form von Schwämmen, zur Behandlung von Wunden oder verschiedenen Verletzungen.
Für die vernetzten Alginsäureprodukte sollten die industrielle Verwendung und die Haushaltsverwendung sowie Artikel und Nahrungsartikel und deren Verwendung besonders erwähnt werden. Diese, insbesondere in Form von vernetzten partiellen Salzen, möglicherweise weiter verestert mit inerten Alkoholen, wie insbesondere niederaliphatische Alkohole, zur Herstellung von Gelen, die in der Nahrungsmittelindustrie weit verbreitet eingesetzt werden können, zur Herstellung von Eiscremes, Puddingen und vielen anderen Arten von süßen Nahrungsmitteln. Eine weitere Eigenschaft dieser vernetzten Produkte ist ihre Fähigkeit, Wasser zurückzuhalten, wegen welcher sie zum Beispiel zur Konservierung vieler gefrorener Nahrungsmittel verwendet werden können. Eine dritte Eigenschaften ist ihre Fähigkeit zu emulgieren und Emulsionen zu stabilisieren. Auch von diesem Blickpunkt aus sind die vernetzten Alginsäureprodukte in der Nahrungsmittelindustrie wichtig, in der sie bei der Herstellung von Würzmitteln und bei der Stabilisierung von vielen Getränken, wie Bier und Fruchtsaft, Saucen und Sirups, dienen. Als Emulgatoren können die vernetzten Alginsäureprodukte beider Herstellung von Polituren, Schaumverhütungsmitteln, Milchprodukten und als Stabilisatoren · in der Keramik- und Reinigungsmittelindustrie verwendet werden. Sie können auch in der Papierindustrie zur Herstellung von Klebeprodukten, beim Bedrucken und Färben von Textilien verwendet werden.
Im Hinblick auf die physikalischen, pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften sollte die wesentliche Gleichwertigkeit zwischen den gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltenen, vernetzten, sauren Polysaccharidprodukten, die möglicherweise mit den vorstehend genannten Alkoholen verestert sind, und ihren Salzen, wie Metallsalzen, klar sein, so dass die vorstehend hinsichtlich der nicht in Salzform vorliegenden Produkte berichteten Tatsachen auch für die Salze zutreffen.
Die vorliegende Erfindung schließt auch Veränderungen des Herstellungsverfahrens für die neuen vernetzten Produkte und ihrer Salze ein, bei denen ein Verfahren auf einer beliebigen Stufe unterbrochen wird, oder bei denen ein Verfahren mit einem Zwischenprodukt begonnen wird und die verbleibenden Schritte durchgeführt werden, oder bei denen die Ausgangsverbindungen in situ erzeugt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden, erläuternden Beispiele veranschaulicht, ohne dass diese deren Bereich in irgendeiner Weise begrenzen.

Beispiel 1

Herstellung der vernetzten Alginsäure

Produktbeschreibung:

1% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
99% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Natrium vor.
4,17 g Alginsäuretetrabutylammoniumsalz (aus Alginsäure, die aus Laminaria hyperborea erhalten wurde), entsprechend 10 mEq monomerer Einheit, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht, 0,010 g (0,1 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die entstan derie Lösung wird 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von 0,026 g (0,1 mEq) 2-Chlor- 1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Dann wird eine aus 100 ml Wasser und 2,5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein. Niederschlag, der dann filtriert und dreimal mit 100 ml Aceton/Wasser (5 : 1) und dreimal mit 100 ml Aceton gewaschen wird und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet wird.
1,90 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der gesamten Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Beispiel 2:

Herstellung der vernetzten Alginsäure

Produktbeschreibung:

5% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
95% det Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Natrium vor.
4,17 g Alginsäuretetrabutylammoniumsalz (aus Alginsäure, die aus Areophyllum nodosum erhalten wurde), entsprechend 10 mEq monomerer Einheit, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht, 0,051 g (0,5 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 0,128 g (0,5 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Dann wird eine aus 100 ml Wasser und 2,5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der dann filtriert und dreimal mit 100 ml Aceton/Wasser (5 : 1) und dreimal mit 100 ml Aceton gewaschen wird und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet wird.
1,91 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der gesamten Estergruppen wird nach dem in. "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Beispiel 3:

Herstellung der vernetzten Alginsäure

Produktbeschreibung:

10% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
90% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Natrium vor.
4,17 g Alginsäuretetrabutylammoniumsalz (aus Alginsäure, die aus Macrocystis pyrifera erhalten wurde), entsprechend 10 mEq monomerer Einheit; werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht, 0,101 g (0,5 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 0,255 g (1,0 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Dann wird eine aus 100 ml Wasser und 2, 5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der dann filtriert und dreimal mit 100 ml Aceton/Wasser (5 : 1) und dreimal mit 100 ml Aceton gewaschen wird und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet wird.
1,90 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Beispiel 4:

Herstellung der vernetzten Alginsäure

Produktbeschreibung:

25% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
75% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Natrium vor.
4,17 g Alginsäuretetrabutylammoniumsalz (aus Alginsäure, die aus Laminaria hyperborea erhalten wurde), entsprechend 10 mEq monomerer Einheit, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht, 0,253 g (2,5 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 0,639 g (2,5 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten:
Dann wird eine aus 100 ml Wässer und 2,5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der dann filtriert und dreimal mit 100 ml Aceton/Wasser (5 : 1) und dreimal mit 100 ml Aceton gewaschen wird und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet wird.
1,80 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Gröups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Beispiel 5:

Herstellung der vernetzten Alginsäure

Produktbeschreibung:

50% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
50% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Natrium vor.
4,17 g Alginsäuretetrabutylammoniumsalz (aus Alginsäure, die aus Macrocystis pyrifera erhalten wurde), entsprechend 10 mEq monomerer Einheit, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht, 0,506 g (5,0 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 1,280 g (5 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von ·1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Dann wird eine aus 100 ml Wasser und 2,5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der dann filtriert und dreimal mit 100 ml Aceton/Wasser (5 : 1) und dreimal mit 100 ml Aceton gewaschen wird und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet wird.
1,72 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Beispiel 6: '

Herstellung der vernetzten Alginsäure

Produktbeschreibung:

75% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
25% der Carbonsäuregruppen liegen iri der Salzform mit Natrium vor.
4,17 g Alginsäuretetrabutylammoniumsalz (aus Alginsäure, die aus Areophyllum nodosum erhalten wurde), entsprechend 10 mEq monomerer Einheit, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht, 0; 759 g (7,5 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 1,932 g (7,5 mEq) 2-Chlor-limethyipyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Dann wird eine aus 100 ml Wasser und 2,5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der dann filtriert und dreimal mit 100 ml Aceton/Wasser (5 : 1) und dreimal mit 100 ml Aceton gewaschen wird und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet wird.
1,59 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Beispiel 7:

Herstellung der vernetzten Alginsäure

Produktbeschreibung:

100% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
4,17 g Alginsäuretetrabutylammoniumsalz (aus Alginsäure, die aus Laminaria hyperborea erhalten wurde), entsprechend 10 mEq monomerer Einheit, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht, 1,012 g (10 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 2,55 g (10 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Das entstandene Gemisch wird langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, dieser wird filtriert und fünfmal mit 100 ml Aceton gewaschen und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet.
1,52 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt:

Beispiel 8:

Herstellung des partiellen Ethylesters der vernetzten Alginsäure Produktbeschreibung:
25% der Carbonsäuregruppen sind mit Ethanol verestert.
25% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
50% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Natrium vor.
4,17 g Alginsäuretetrabutylammoniumsalz (aus Alginsäure, die aus Areophyllum nodo sum erhalten wurde), entsprechend 10 mEq monomerer Einheit, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht, 0,390 g (2,5 mEq) Ethyliodid werden zugegeben und die Lösung wird 12 Stunden bei 30ºC gehalten. 0,253 g (2,5 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 0,639 g (2,5 mEq) 2-Chlör-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Dann wird eine aus 100 ml Wasser und 2,5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag; der dann filtriert und dreimal mit 100 ml Aceton/Wasser (5 : 1) und dreimal mit 100 ml Aceton gewaschen wird und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet wird.
1,8 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Ethoxygruppen wird nach dem Verfahren von R. H. Cundiff und P. C. Markungs (Anal. Chem. 33 (1961), 1028-1030) durchgeführt. Eine quantitative Bestimmung der gesamten Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4.. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Beispiel 9:

Herstellung des partiellen Ethylesters der vernetzten Alginsäure

Produktbeschreibung:

50% der Carbonsäuregruppen sind mit Ethanol verestert.
25% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
25% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Natrium vor.
4,17 g Alginsäuretetrabutylammoniumsalz (aus Alginsäure, die aus Laminaria hyperborea erhalten wurde), entsprechend 10 mEq monomerer Einheit, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht, 0,78 g (5,0 mEq) Ethyliodid werden zugegeben und die Lösung wird 12 Stunden bei 30ºC gehalten. 0,253 g (2,5 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 0,639 g (2,5 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Dann wird eine aus 100 ml Wasser und 2,5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der dann filtriert und dreimal mit 100 ml Aceton/Wasser (5 : 1) und dreimal mit 100 ml Aceton gewaschen wird und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet wird:
1,78 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Ethoxy gruppen wird nach dem Verfahren von R. H. Cundiff und P. C. Markungs (Anal. Chem. 33 (1961), 1028-1030) durchgeführt. Eine quantitative Bestimmung der gesamten Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Viley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Beispiel 10:

Herstellung des Ethylesters der vernetzten Alginsäure

Produktbeschreibung:

75% der Carbonsäuregruppen sind mit Ethanol verestert.
25% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
4,17 g Alginsäuretetrabutylammoniumsalz (aus Alginsäure, die aus Macrocystis pyrifera erhalten wurde), entsprechend 10 mEq monomerer Einheit, werden bei 25.ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht, 1,17 g (7,5 mEq) Ethyliodid werden zugegeben und die Lösung wird 12 Stunden bei 30ºC gehalten. 0,253 g (2,5 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 0,639 g (2,5 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Das entstandene Gemisch wird langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der anschließend filtriert und dreimal mit 100 ml Aceton gewaschen und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet wird;
1,86 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Ethoxygruppen wird nach dem Verfahren von R. H. Curidiff und P. C. Markungs (Anal. Chem. 33 (1961), 1028-1030) durchgeführt. Eine quantitative Bestimmung der gesamten Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Beispiel 11:

Herstellung von vernetztem Carboxymethylchitin

Produktbeschreibung:

1% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
99% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Natrium vor.
10 mEq Natriumsalz von Carboxymethylchitin mit einem Substitutionsgrad von 0,99, das gemäß Trujillo (Carbohydrate Res. 7 (1968), 483) hergestellt wurde, entsprechend 2,85 g trockene Verbindung, werden in 300 ml destilliertem Wasser löslich gemacht. Die Lösung wird anschließend durch eine auf 4ºC regulierte, thermostatische Säule, die 15 ml Sulfonharz (Dowex 50 · 8) in Form von Tetrabutylammonium enthält, geleitet.
5,05g Tetrabutylammoniumsalz von Carboxymethylchitin mit einem Substitutionsgrad von 0,99, entsprechend 10 mEq Carbonsäuregruppen, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht, 0,01 g (0,1 mEq) Triethylamin werden hinzugefügt und die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 0,026 g (0,1 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Dann wird eine aus 100 ml Wasser und 2,5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der dann filtriert und dreimal mit 100 ml Aceton/Wasser (5 : 1) und dreimal mit 100 ml Aceton gewaschen und schließlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet wird.
2,78 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups"; 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Beispiel 12:

Herstellung von vernetztem Carboxymethylchitin

Produktbeschreibung:

5% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
95% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Natrium vor.
5,05 g Tetrabutylammoniumsalz von Cärboxymethylchitin mit einem Substitutionsgrad von 0,99, entsprechend 10 mEq Carbonsäuregruppen, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht, 0,051 g (0,5 mEq) Triethylamin werden hinzugefügt und die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von. 0,128 g (0,5 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Dann wird eine aus 100 ml Wasser und 2,5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der dann filtriert und dreimal mit 100 ml Aceton/Wasser (5 : 1) und dreimal mit 100 ml Aceton gewaschen wird und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet wird.
2,74 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Estergruppen wird nach dem in,; Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Beispiel 13:

Herstellung von vernetztem Carboxymethylchitin

Produktbeschreibung:

10% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
90% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Natrium vor.
5,05 g Tetrabutylammoniumsalz von Carboxymethylchitin mit einem Substitutionsgrad von 0,99, entsprechend 10 mEq Carbonsäuregruppen, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht, 0,101 g (1,0 mEq) Triethylamin werden hinzugefügt und die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 0,255 g (1,0 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Eine aus 100 ml Wasser und 2, 5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung wird zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der dann filtriert und dreimal mit 100 ml Aceton/Wasser (5 : 1) und dreimal mit 100 ml Aceton gewaschen wird und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet wird.
2,73 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Estergruppen wird flach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Beispiel 14:

Herstellung von vernetztem Carboxymethylchitin

Produktbeschreibung:

25% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
75% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Natrium vor.
5,05 g Tetrabutylammoniumsalz von Carboxymethylchitin mit einem Substitutionsgrad von 0,99, entsprechend 10 mEq Carbonsäuregruppen, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht. 0,253 g (2,5 mEq) Triethylamin werden hinzugefügt und die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 0,639 g (2,5 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Dann wird eine aus 100 ml Wasser und 2,5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Acetön gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der dann filtriert und dreimal mit 100 ml Aceton/Wasser (5 : 1) und dreimal mit 100 ml Aceton gewaschen und letztlich 24 Stun den bei 30ºC vakuumgetrocknet wird.
2,68 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Beispiel 15:

Herstellung von vernetztem Carboxymethylchitin

Produktbeschreibung:

50% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
50% der Carborisäuregruppen liegen in der Salzform mit Natrium vor.
5,05 g Tetrabutylammoniumsälz von Carboxymethylchitin mit einem Substitutionsgrad von 0,99, entsprechend 10 mEq Carbonsäuregruppen, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht. 0,506 g (5,0 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 1,28 g (5; 0 mEq) 2-Chlor-I-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von I Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Dann wird eine aus 100 ml Wasser und 2,5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der dann filtriert und dreimal mit 100 ml Aceton/Wasser (5 : 1) und dreimal mit 100 ml Aceton gewaschen wird und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet wird.
2,61 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley &c Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Beispiel 16:

Herstellung von vernetztem Carboxymethylchitin

Produktbeschreibung:

75% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
25% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Natrium vor.
5,05 g Tetrabutylammoniumsalz von Carboxymethylchitin mit einem Substitutionsgrad von 0,99; entsprechend 10 mEq Carbonsäuregruppen, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht. 0,759 g (7,5 mEq) Triethylamin werden hinzugefügt und die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 1,932 g (7,5 mEq) 2-Chlor-1-methyipyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Dann wird eine aus 100 ml Wasser und 2,5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der dann filtriert und dreimal mit 100 ml Aceton/Wasser (5 : 1) und dreimal mit 100 ml Aceton gewaschen und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet wird.
2,52 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseiftingsverfahren durchgeführt. ·

Beispiel 17:

Herstellung von vernetztem Carboxymethylchitin

Produktbeschreibung:

100% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
5,05 g Tetrabutylammoniumsalz von Carboxymethylchitin mit einem Substitutionsgrad von 0,99, entsprechend 10 mEq Carbonsäuregruppen, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht. 1,01 g (10 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 2,55 g (10 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Das entstandene Gemisch wird langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, dieser wird filtriert und fünfmal mit 180 ml Aceton gewaschen und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet.
2,42 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseiftingsverfahren durchgeführt.

Beispiel 18:

Herstellung des Ethylesters von vernetztem Carboxymethylchitin

Produktbeschreibung:

25% der Carbonsäuregruppen sind mit Ethanol verestert.
25% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
25% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Natrium vor.
5,05 g Tetrabutylammoniumsalz von Carboxymethylchitin mit einem Substitutionsgrad von 0,99, entsprechend 10 mEq Carbonsäuregruppen, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht. 0,39 g (2,50 mEq) Ethyliodid werden hinzugefügt und die Lösung wird 12 Stunden bei 30ºC gehalten. 0,253 g (2,5 mBq) Triethylamin werden zugegeben und die Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 0,639 g (2,5 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten:
Dann wird eine aus 100 ml Wasser und 2,5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Das entstandene Gemisch wird langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, dieser wird filtriert und fünfmal mit 100 ml Aceton gewaschen und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet. 2,69 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Ethoxygruppen wird nach dem Verfahren von R. H. Cundiff und P. C. Markungs (Anal. Chem. 33 (1961), 1028-1030) durchgeführt. Eine quantitative Bestimmung der gesamten Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4: Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, 5.169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Beispiel 19:

Herstellung des Ethylesters von vernetztem Carboxymethylchitin

Produktbeschreibung:

50% der Carbonsäuregruppen sind mit Ethanol verestert.
25% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
25% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Natrium vor.
5,05 g Tetrabutylammoniumsalz von Carboxymethylchitin mit einem Substitutionsgrad von 0,99, entsprechend 10 mEq Carbonsäuregruppen, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht. 0,78 g (5,0 mEq) Ethyliodid werden hinzugefügt und die Lösung wird 12 Stunden bei 30ºC gehalten. 0,253 g (2,5 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 0,639 g (2,5 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Dann wird eine aus 100 ml Wasser und 2,5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, dieser wird filtriert und fünfmal mit 100 ml Aceton gewaschen und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet.
2,71 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Ethoxygruppen wird nach dem Verfahren von R. H. Cundiff und P. C. Markungs (Mal. Chem. 33 (1961), 1028-1030) durchgeführt. Eine quantitative Bestimmung der gesamten Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Beispiel 20:

Herstellung des Ethylesters von vernetztem Carboxymethylchitin

Produktbeschreibung:

75% der Carbonsäuregruppen sind mit Ethanol verestert.
25% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
5,05 g Tetrabutylammoniumsalz von Carboxymethylchitin mit einem Substitutionsgrad von 0,99, entsprechend 10 mEq Carbonsäuregruppen, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht, 1,71 g (7,5 mEq) Ethyliodid werden hinzugefügt und die Lösung wird 12 Stunden bei 30ºC gehalten. 0,253 g (2,5 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 0,639 g (2,5 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Dann wird eine aus 100 ml Wasser und 2,5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, dieser wird filtriert und fünfmal mit 100 ml Aceton gewaschen und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet.
2,74 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Ethoxygruppen wird nach dem Verfahren von R. H. Cundiff und P. C. Markungs (Anal. Chem. 33 (1961), 1028-1030) durchgeführt. Eine quantitative Bestimmung der gesamten Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Bezugsbeispiel 1:

Herstellung des partiellen Cortisonesters (C21) der vernetzten Hyaluronsäure (HY)

Produktbeschreibung:

20% der Carbonsäuregruppen sind mit Cortison verestert.
25% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
55% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Natrium vor.
6,21 g HY-Tetrabutylammoniumsalz mit einem Molekulargewicht von 70.000, entsprechend 10 mEq monomerer Einheit, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht. 0,85 g (2 mEq) 21-Brom-4-pregnen-17-α-ol-3,11,20-trion werden hinzugefügt und die entstandene Lösung wird 24 Stunden bei 30ºC gehalten. 0,253 g (2,5 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 0,639 g (2,5 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Dann wird eine aus 100 ml Wasser und 2,5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der dann filtriert und dreimal mit 100 ml Aceton/Wasser (5 : 1) und dreimal mit 100 ml Aceton gewaschen wird und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet wird.
4,5 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung des Cortisons, milde alkalische Hydrolyse mit wässriger-alkoholischer Na&sub2;CO&sub3;-Lösung und Extraktion mit Chloroform wird nach B. P. durchgeführt.
Eine quantitative Bestimmung der gesamten Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication; S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Bezugsbeispiel 2:

Herstellung des partiellen, gemischten Ethanol- und Cortisonesters (C21) der vernetzten Hyaluronsäure (HY)

Produktbeschreibung:

20% der Carbonsäuregruppen sind mit Cortison verestert (C21).
25% der Carbonsäuregruppen sind mit Ethanol verestert.
25% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
30% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Natrium vor.
6,21 g HY-Tetrabutylammoniumsalz mit einem Molekulargewicht von 85.000, entsprechend 10 mEq monomerer Einheit, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht. 0,39 g (2,5 mEq) Ethyliodid werden hinzugefügt und die entstandene Lösung wird 12 Stunden bei 30ºC gehalten. 0,85 g (2 mEq) 21-Brom-4-pregnen-17-α-ol-3,11,20-trion werden hinzugefügt und die entstandene Lösung wird 24 Stunden bei 30ºC gehalten. 0,253 g (2,5 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt:
Eine Lösung von 0,639 g (2,5 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Dann wird eine aus 100 ml Wasser und 2,5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der dann filtriert und dreimal mit 100 ml Aceton/Wasser (5 : 1) und dreimal mit 100 ml Aceton gewaschen wird und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet wird.
4,41 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung des Corti sons, milde alkalische Hydrolyse mit wässriger-alkoholischer Na&sub2;CO&sub3;-Lösung und Extraktion mit Chloroform wird nach B. P. durchgeführt.
Eine quantitative Bestimmung der Ethoxygruppen wird nach dem Verfahren von R. H. Cundiffund P. C. Markungs (Anal. Chem. 33 (1961), 1028-1030) durchgeführt. Eine quantitative Bestimmung der gesamten Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseiftingsverfahren durchgeführt.

Bezugsbeispiel 3:

Herstellung des gemischten Ethanol- und Cortisonesters (C21) der vernetzten Hyaluronsäure (HY)

Produktbeschreibung:

20% der Carbonsäuregruppen sind mit Cortison verestert (C21).
70% der Carbonsäuregruppen sind mit Ethanol verestert.
10% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
6,21 g HY-Tetrabutylammoniumsalz mit einem Molekulargewicht von 179.000, entsprechend 10 mEq monomerer Einheit, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht. 1,09 g (7 mEq) Ethyliodid werden hinzugefügt und die entstandene Lösung wird 12 Stunden bei 30ºC gehalten. 0,85 g (2 mEq) 21-Brom-4-pregnen-17-α-ol-3,11,20-trion werden hinzugefügt und die entstandene Lösung wird 24 Stunden bei 30ºC gehalten. 0,101 g (1,0 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 0,255 g (1,0 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird IS Stunden bei 30ºC gehalten.
Das entstandene Gemisch wird langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, dieser wird filtriert und fünfmal mit 100 ml Aceton gewaschen und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet.
4,58 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung des Cortisons, milde alkalische Hydrolyse mit wässriger-alkoholischer Na&sub2;CO&sub3;-Lösung und Extraktion mit Chloroform wird nach B. P. durchgeführt.
Eine quantitative Bestimmung der Ethoxygruppen wird nach dem Verfahren von R. H. Cundiffund P. C. Markungs (Anal. Chem. 33 (1961), 1028-1030) durchgeführt. Eine quantitative Bestimmung der gesamten Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Bezugsbeispiel 4:

Herstellung des partiellen Tetrabutylammoniumsalzes der Hyaluronsäure (HY)

Produktbeschreibung:

25% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Tetrabutylammonium vor. 75% der Carbonsäuregruppen liegen in der Säureform vor.
4,0 g HY-Natriumsalz mit einem Molekulargewicht von 170.000, entsprechend 10 mEq monomerer Einheit, weiden in 400 ml destilliertem H&sub2;O löslich gemacht und passieren dann bei 5ºC eine thermostatische Säule, die 15 ml Sulfonharz (Dowex 50 · 8) in H&spplus;-Form enthält. Das natriumfreie Eluat, das bei einer Temperatur von 5ºC gehalten wird, wird unter ständigem Rühren zu 25 ml einer 0,1 M Tetrabutylammoniumhydroxidlösung gegeben.
Die entstandene Lösung wird eingefroren und gefriergetrocknet.

Bezugsbeispiel 5:

Herstellung des vernetzten Hyaluronsäuresalzes mit Carteolol

Produktbeschreibung:

25% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
75% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Carteolol vor.
4,39 g partielles Tetrabutylämmoniumsalz (2 5%) der Hyaluronsäure, entsprechend 10 mEq monomerer Einheit, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht, 0,253 g (2,5 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 0,639 g (2,5 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Das entstandene Gemisch wird langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Acetön gegossen: Es bildet sich ein Niederschlag, dieser wird filtriert und fünfmal mit 100 ml. Diaceton gewaschen und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet.
Der Niederschlag wird in 400 ml destilliertem Wasser suspendiert und auf 5ºC abgekühlt.
2,19 g (7,5 mEq) basisches Carteolol werden zugegeben und das Ganze wird 30 Minuten gerührt. Das entstandene Gemisch wird gefriergetrocknet.
5,8 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.
Die analytische Bestimmung des Carteolols wird nach dem Verfahren von S. Y. Chu [J. Pharmac. Sci. 67 (1978), 1623] durchgeführt.

Bezugsbeispiel 6:

Herstellung des Salzes einer vernetzten Hyaluronsäure mit Kanamycin

Produktbeschreibung:

25% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
75% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Kanamycin vor.
4,39 g partielles Tetrabutylammoniumsalz (25%) der Hyaluronsäure, entsprechend 10 mEq monomerer Einheit, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht, 0,253 g (2,5 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 0,639 g (2,5 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stünde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Das entstandene Gemisch wird langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag; dieser wird filtriert und fünfmal mit 100 ml Diaceton gewaschen und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet.
Der Niederschlag wird in 400 ml destilliertem Wasser suspendiert und auf 5ºC abgekühlt, wonanch eine Lösung zugegeben wird, die durch Löslichmachen von 1,1 g Kanamycinsulfat (7,5 mEq) in 25 ml destilliertem H&sub2;O und Eluieren in einer Säule, die 15 ml quartäres Ammoniumharz (Dowex 1 · 8) in OH&supmin;-Form enthält, erhalten wird, während 30 Minuten ständig gerührt wird. Das entstandene Gemisch wird gefriergetrocknet.
4,6 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.
Eine quantitative, mikrobiologische Bestimmung des Kanamycins wird an B. subtilis 6633, im Vergleich zu Standard-Kanamycin, durchgeführt.

Bezugsbeispiel 7:

Herstellung des Salzes einer vernetzten Hyaluronsäure mit Amikacin

Produktbeschreibung:

25% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
75% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Amikacin vor.
4,39 g partielles Tetrabutylammoniumsalz (25%) der Hyaluronsäure, entsprechend 10 mEq monomerer Einheit, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht, 0,253 g (2,5 mEq) Triethylamin werden zugegeben und die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 0,639 g (2,5 mEq) 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid in 60 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 15 Stunden bei 30ºC gehalten.
Das entstandene Gemisch wird langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, dieser wird filtriert und fünfmal mit 100 ml Acetylaceton gewaschen und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet.
Der Niederschlag wird in 400 ml destilliertem Wasser suspendiert und auf 5ºC abgekühlt.
1; 1 g (7,5 mEq) basisches Amikacin werden unter ständigem Rühren während 30 Minuten zugegeben. Das entstandene Gemisch wird gefriergetrocknet.
4,8 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.
Eine quantitative Bestimmung des Amikacins wird mikrobiologisch an S. aureus 29737, im Vergleich zu Standard-Amikacin, durchgeführt.

Bezugsbeispiel 8:

Herstellung des partiellen Ethylesters der vernetzten Hyaluronsäure (HY)

Produktbeschreibung:

50% der Carbonsäuregruppen sind mit Ethanol verestert.
10% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
40% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Natrium vor.
6,21 g HY-Tetrabutylammoniumsalz mit einem Molekulargewicht von 85.000, entsprechend 10 mEq monomerer Einheit, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht, 0,780 g (5,0 mEq) Ethyliodid werden hinzugefügt und die Lösung wird 12 Stunden bei 30ºC gehalten. 0,118 g (1 mEq) Pyridinchlorid werden zugegeben und. die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 0,16 g (1 mEq) N-Benzyl-N'-ethylcarbodiimid in 20 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 45 Stunden bei 30ºC gehalten.
Dann wird eine aus 100 ml Wasser und 2,5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung zugegeben und das entstandene Gemisch wird anschließend langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der dann filtriert und dreimal mit 100 ml Aceton/H&sub2;O (5 : 1) und dreimal mit 100 ml Aceton gewaschen wird und letztlich 24 Stunden bei 30ºC vakuumgetrocknet wird.
3,85 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der Ethoxygruppen wird nach dem Verfahren von R. H. Cundiff und P. C. Markungs (Anal. Chem. 33 (1961), 1028-1030) durchgeführt. Eine quantitative Bestimmung der gesamten Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.

Bezugsbeispiel 9:

Herstellung der vernetzten Hyaluronsäure (HY)

Produktbeschreibung:

10% der Carbonsäuregruppen werden zur inneren Veresterung verwendet.
90% der Carbonsäuregruppen liegen in der Salzform mit Natrium vor.
6,21 g HY-Tetrabutylammoniumsalz mit einem Molekulargewicht von 170.000, entsprechend 10 mEq monomerer Einheit, werden bei 25ºC in 248 ml DMSO löslich gemacht, 0,118 g (1 mEq) Pyridinchlorid werden zugegeben und die entstandene Lösung wird 30 Minuten gerührt.
Eine Lösung von 0,16 g (1 mEq) N-Benzyl-N'-ethylcarbodiimid in 20 ml DMSO wird langsam innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde zugetropft und das Gemisch wird 45 Stunden bei 30ºC gehalten.
Eine aus 100 ml Wasser und 2,5 g Natriumchlorid erzeugte Lösung wird zugegeben und das entstandene Gemisch wird langsam unter ständigem Rühren in 750 ml Aceton gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der dann filtriert und dreimal mit 100 ml Aceton/H&sub2;O (5 : 1) und dreimal mit 100 ml Aceton gewaschen wird und schließlich 24 Stunden bei einer Temperatur von 30ºC vakuumgetrocknet wird.
3,9 g der Titelverbindung werden erhalten. Eine quantitative Bestimmung der gesamten Estergruppen wird nach dem in "Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups", 4. Ausgabe, John Wiley & Sons Publication, S. 169-172, beschriebenen Verseifungsverfahren durchgeführt.
Die vorstehenden Herstellungsbeispiele sind nur beispielhaft für die verschiedenen, erfindungsgemäßen, vernetzten Polysaccharide. Andere spezifisch gewünschte Produkte können durch Befolgen der vorstehend beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz durch geeignete, andere Ausgangsmaterialien und/oder Reaktanten hergestellt werden, um das gewünschte, vernetzte Produkt zu ergeben. Demzufolge können beispielsweise vernetzte Derivate, die auf Carboxymethylcellulose basieren, hergestellt werden, indem die in den vorstehenden Beispielen 21 bis 30 angegebenen Schritte befolgt weiden, aber in diesen Beispielen Carboxymethylchitin durch alternative Ausgangsmaterialien, basierend auf Carboxymethylcellulose oder Carboxymethylstärke, ersetzt wird.
Wie vorstehend diskutiert sind die gemäß der Erfindung erhaltenen Polysaccharidester · bei der Herstellung pharmazeutischer Formulierungen und neuer medizinischer Artikel nützlich. Die Folgenden sind besonders beispielhafte pharmazeutische Präparate.

Bezugsformulierung 1

In 100 ml cortisonhaltigem Collirium sind enthalten:
- partielle und gemischte Cortison- und Ethylester der Hyaluronsäure (Bsp. 32) 0,308 g
- Ethyl-p-hydroxybenzoat 0,010 g
- Methyl-p-hydroxybenzoat 0,058 g
- Natriumchlorid 0,900 g
- Wasser für injizierbare Präparate/q.b.a.. 100 ml

Bezugsformulierung 2

In 100 ml Creme; die einen partiellen Ethylester der Hyaluronsäure enthält, sind enthalten:
- partieller Ethylester der Hyaluronsäure (Bsp. 9) 0,2 g
- Polyethylenglykol-monostearat 400 10,000 g
- Cetiol V 5,000 g
- Lanette SX 2,000 g
Methyl-paraoxybenzoat 0,075 g
- Propyl-paraoxybenzoat 0,050 g
- Natriumdihydroacetat 0,100 g
- Glycerin F. U. 1,500 g
- Sorbitol 70 1,500 g
- Testcreme 0,050 g
- Wasser für injizierbare Präparate/q.b.a. 100,00 g

Formulierung 3

In 100 ml Creme, die einen partiellen Ethylester von Carboxymethylchitin mit Ethylalkohol enthält, sind enthalten:
- partieller Ester von Carboxymethylchitin (Beispiel 29) mit Ethylalkohol 0,2 g
- Polyethylenglykol-monostearat 400 10,000 g
- Cetiol V 5,000 g
- Lanette SX 2,000 g
- Methyl-paraoxybenzoat 0,075 g
- Propyl-paraoxybenzoat 0,850 g
- Natriumdihydroacetat 0,100 g
- Glycerin F. U. 1,500 g
- Sorbitol 70 1,500 g
Testcreme 0,050 g
- Wasser für injizierbare Präparate/q.b.a: 100,00 g
Die folgenden Präparate veranschaulichen erfindungsgemäße, medizinische Artikel, welche die Alginsäureester enthalten.

Beispiel 21:

Herstellung von Folien, unter Verwendung von vernetzten Estern von Carboxymethylcellulose

Eine Lösung des vernetzten n-Pröpylesters von Carboxymethylcellulose in Dimethylsulfoxid wird hergestellt.
Mittels eines Schichtbildners wird eine dünne Schicht der Lösung auf einer Glasplatte verteilt; die Dicke muss 10mal größer sein als die Enddicke der Folie. Die Glasplatte wird in Ethanol eingetaucht, welches das Dimethylsulfoxid absorbiert, aber nicht den Carboxymethylcelluloseester löslich macht, der fest wird. Die Folie wird von der Glasplatte gelöst, wiederholt mit Ethanol, anschließend mit Wasser und dann wieder mit Ethanol gewaschen.
Die entstandene Folie wird in einer Presse 48 Stunden bei 30ºC getrocknet.

Beispiel 22:

Herstellung von Fäden, unter Verwendung von vernetztenEstern von Carboxymethylcellulose

Eine Lösung des vernetzten Benzylesters von Carboxymethylcellulose in Dimethylsulfoxid wird hergestellt. Die so erhaltene Lösung wird mittels einer Pumpe durch eine Fadenmaschine mit 0,5-mm-Löchern gepresst.
Die Fadenmaschine wird in Ethanol/Dimethylsulfoxid (80 : 20) eingetaucht (diese Konzentration wird durch kontinuierliche Zugabe von Ethanol konstant gehalten); wenn die Lösung in Dimethylsulfoxid in dieser Weise durchtränkt wird, verliert sie in der Regel das meiste Dimethylsulfoxid und der Faden verfestigt sich.
Der Faden wird, während er noch einen Gehalt an Dimethylsulfoxid besitzt, gestreckt, wird anschließend wiederholt gestreckt und mit Ethanol gewaschen. Der Faden wird im Stickstoffstrom getrocknet.

Beispiel 23:

Herstellung eines schwammartigen Materials, das aus vernetzten Estern von Carboxymethylchitin besteht

Der vernetzte Benzylester von Carboxymethylchitin, bei dem alle Carbonsäuregruppen verestert sind, wird in Dimethylsulfoxid gelöst. Zu jeweils 10 ml der hergestellten Lösung wird ein Gemisch von 31,5 g Natriumchlorid mit einem Körnigkeitsgrad, der 300 u entspricht, 1,28 g Natriumbicarbonat und 1 g Citronensäure gegeben und das Ganze wird in einem Mischer homogenisiert.
Das pastöse Gemisch wird auf verschiedenen Wegen zu Schichten geformt, beispielsweise mittels einer Mangel, die aus zwei gegenläufigen Walzen mit einem einstellbaren Abstand zwischen beiden besteht. Unter Regulieren dieses Abstands wird die Paste zwischen den Walzen zusammen mit einem Streifen Siliconpapier, das als Träger für die so erzeugte Schicht der Paste wirkt, durchgeleitet. Die Schicht wird auf die gewünschten Längen- und Breitenabmessungen zugeschnitten, vom Silicon genommen, in Filterpapier gewickelt und in ein geeignetes Lösungsmittel, wie Wasser, getaucht. Die so erhaltenen Schwämme werden mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, gewaschen und möglicherweise mit γ-Strahlen sterilisiert.

Beispiel 24:

In der in Beispiel 42 beschriebenen Weise ist es möglich, schwammartige Materialien mit anderen Carboxymethylchitinestern herzustellen. Anstelle von Dimethylsulfoxid kann, falls gewünscht, ein beliebiges anderes Lösungsmittel verwendet werden, das den gewählten Ester lösen kann. Anstelle von Natriumchlorid kann eine beliebige andere feste Verbindung eingesetzt werden, die in Lösungsmittel, das zum Lösen des Carboxymethylchitinesters verwendet wird, unlöslich ist, aber die dennoch in einem Lösungsmittel, das zum Lösen des Carboxymethylchitinesters nach der vorstehend erwähnten mechanischen Behandlung verwendet wird, löslich ist und das schließlich den korrekten Körnigkeitsgrad besitzt, um den im Schwammmaterial gewünschten Porentyp zu erhalten.
Anstelle von Natriumbicarbonat und Citronensäure können andere Paare von vergleichbaren Verbindungen eingesetzt werden, das heißt, Verbindungen, die in Suspension oder Lösung des Lösungsmittels, das zum Lösen von Carboxymethylchitin verwendet wird, derart miteinander reagieren, dass ein Gas erzeugt wird, wie Kohlendioxid, welches den Effekt hat, dass ein weniger kompaktes, schwammartiges Material entsteht. Auf diese Weise ist es möglich, anstelle von Natriumbicarbonat andere Bicarbonate von Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonaten und anstelle von Citronensäure andere Säuren in fester Form, wie Weinsäure, zu verwenden.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von vernetzten Polysaccharid-Produkten, wobei das Polysaccharid ausgewählt ist aus Alginsäure, Carboxymethylcellulose und Carboxymethylchitin, wobei das Verfahren umfaßt:

(a) Behandeln des Polysaccharids mit einem aktivierenden Mittel, um ein aktiviertes Zwischenderivat des Polysaccharids zu bilden, in welchem die Hydroxylgruppe der Carboxylfunktion durch eine Gruppe, die stärker elektronenziehend ist, ersetzt wird und

(b) Hitze- oder Strahlungsbehandlung des aktivierten Zwischenderivats, um das vernetzte Polysaccharid herzustellen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei zumindest ein Teil der Carboxygruppen des Polysaccharids als Salz vorliegt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei zumindest ein Teil der Carboxygruppen als Salz eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder als quartäres Ammoniumsalz vorliegt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Behandlung mit einem aktivierenden Mittel in der Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das aktivierende Mittel ein Carbodiimid, Ethoxyacetylen, Woodwards Reagenz oder Chloracetonitryl ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das aktivierende Mittel ein 2-Halogen-N-alkylpyridiniumsalz ist, in welchem das Halogen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlor und Brom und der Alkylrest maximal 6 Kohlenstoffatome hat.

7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das aktivierende Mittel ein Chlorid des 2- Chlor-N-methylpyridins ist und mit einem Tetrabutylammoniumsalz des Polysaccharids in der Gegenwart einer tertiären Aminbase umgesetzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das aprotische Lösungsmittel ein Dialkylsulfoxid oder ein Dialkylamid eines niederen aliphatischen Alkohols ist, wobei der Alkylrest maximal 6 Kohlenstoffatome hat.

9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel verwendet wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1, in welchem die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt wird.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei anschließend an die Vernetzungsreaktion zumindest ein Teil der verbleibenden freien Carboxygruppen in dem vernetzten Polysaccharid als Salz Vorliegt oder mit einem mono- oder polyvalenten Alkohol verestert ist.