JP2648308B2 - ヒアルロン酸の架橋エステル - Google Patents
ヒアルロン酸の架橋エステルInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景および産業上の利用分野 本発明は、ヒアルロン酸多糖類の２またはそれ以上の
カルボキシ基で多価アルコールをエステル化することに
より得られた、ヒアルロン酸の多価アルコールエステル
に関するものであって、このエステルは、同一または別
個のヒアルロン酸分子のカルボキシ基間に架橋結合が存
在することにより「架橋エステル」と記述され得る。こ
れらの架橋エステルは、完全、または部分的であり、後
者の場合には架橋結合を形成することなく一価または多
価アルコールによってさらにカルボキシ基がエステル化
され得る（以後、このエステルを「単エステル」と記載
する）。いずれのタイプの部分的架橋エステルにおいて
も、エステル化されていないカルボキシ基は遊離の状
態、あるいは金属または有機塩基の塩のいずれであって
もよい。
カルボキシ基で多価アルコールをエステル化することに
より得られた、ヒアルロン酸の多価アルコールエステル
に関するものであって、このエステルは、同一または別
個のヒアルロン酸分子のカルボキシ基間に架橋結合が存
在することにより「架橋エステル」と記述され得る。こ
れらの架橋エステルは、完全、または部分的であり、後
者の場合には架橋結合を形成することなく一価または多
価アルコールによってさらにカルボキシ基がエステル化
され得る（以後、このエステルを「単エステル」と記載
する）。いずれのタイプの部分的架橋エステルにおいて
も、エステル化されていないカルボキシ基は遊離の状
態、あるいは金属または有機塩基の塩のいずれであって
もよい。
また本発明は医薬および化粧品の分野において、衛生
および外科用製品を製造するために、新規なヒアルロン
酸の架橋エステルを生物分解性のプラスチック材料の分
野に利用することに関するものであり、従って、本発明
はそのような分野で同物質から製造される様々な製品を
包含するものである。この新規なエステルの具体的な用
途は、架橋エステル化の程度、即ち上記の多価アルコー
ルによってエステル化されたカルボキシ基の架橋結合し
た基の数、単エステル化された基の数、並びに最終的に
は、、塩化された基の数と関連して考察されるものであ
り、エステル化または塩化の程度はそれ自体、生成物の
溶解度および生成物の粘−弾性に関連している。例え
ば、完全な架橋エステルは実質上、水性溶液に不溶性で
あり、その分子の構造から、プラスチック材料または合
成樹脂の製造に用いる上で、又、それらの物質の添加物
として極めて適している。平均的またはそれ以下のエス
テル化率のエステル、並びにその無機または有機塩基に
よる塩は多少なりとも水性条件下で可溶性であり、化粧
品および医薬の両者、並びに一般的な医療−衛生分野で
有用なゲルの製造に適している。
および外科用製品を製造するために、新規なヒアルロン
酸の架橋エステルを生物分解性のプラスチック材料の分
野に利用することに関するものであり、従って、本発明
はそのような分野で同物質から製造される様々な製品を
包含するものである。この新規なエステルの具体的な用
途は、架橋エステル化の程度、即ち上記の多価アルコー
ルによってエステル化されたカルボキシ基の架橋結合し
た基の数、単エステル化された基の数、並びに最終的に
は、、塩化された基の数と関連して考察されるものであ
り、エステル化または塩化の程度はそれ自体、生成物の
溶解度および生成物の粘−弾性に関連している。例え
ば、完全な架橋エステルは実質上、水性溶液に不溶性で
あり、その分子の構造から、プラスチック材料または合
成樹脂の製造に用いる上で、又、それらの物質の添加物
として極めて適している。平均的またはそれ以下のエス
テル化率のエステル、並びにその無機または有機塩基に
よる塩は多少なりとも水性条件下で可溶性であり、化粧
品および医薬の両者、並びに一般的な医療−衛生分野で
有用なゲルの製造に適している。
ヨーロッパ特許出願第0161887（1985年５月３日、198
5年11月21日公開）には、「多官能性」と記されたエポ
キシ化合物との反応によって得られたヒアルロン酸の架
橋誘導体がいくつか記載されている。上記特許公開にお
いて、「多官能エポキシ化合物」なる語句は、少なくと
も一個のエポキシ官能基を有し、更に、エポキシ官能基
内に転換可能な官能基を有し、エポキシ基を介して架橋
反応が起こり得る炭化水素を意味している。この特許に
おいては、そのような官能基の内、ハロゲンのみが言及
されている。上記特許明細書中には、このような多官能
性エポキシ化合物の内、数例しか挙げられていない。即
ち、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、メチル
エピクロロヒドリン、メチレンエピブロモヒドリン、1,
2−ビス（2,3−エポキシプロポキシ）−エタン、1,4−
ビス（2,3−エポキシプロポキシ）−ブタン、1,6−ビス
（（2,3−エポキシプロポキシ）−ヘキサン、並びにビ
スフェノールＡおよびビスフェノールＦのグリシジルエ
ステルが挙げられている。この特許出願に用いられてい
る製造方法は、特許請求の範囲において、ハロメチルオ
キシランまたはビスエポキシ化合物の使用に限定されて
おり、又、可能な応用例は低エステル化率のヒアルロン
酸の架橋エステルを得ることに限定されている。実際、
この特許出願の実施例によると、エピクロロヒドリンを
反応させた場合（実施例４）、最高４％のエステル化率
が達成され、低溶解性の生成物が得られている。
5年11月21日公開）には、「多官能性」と記されたエポ
キシ化合物との反応によって得られたヒアルロン酸の架
橋誘導体がいくつか記載されている。上記特許公開にお
いて、「多官能エポキシ化合物」なる語句は、少なくと
も一個のエポキシ官能基を有し、更に、エポキシ官能基
内に転換可能な官能基を有し、エポキシ基を介して架橋
反応が起こり得る炭化水素を意味している。この特許に
おいては、そのような官能基の内、ハロゲンのみが言及
されている。上記特許明細書中には、このような多官能
性エポキシ化合物の内、数例しか挙げられていない。即
ち、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、メチル
エピクロロヒドリン、メチレンエピブロモヒドリン、1,
2−ビス（2,3−エポキシプロポキシ）−エタン、1,4−
ビス（2,3−エポキシプロポキシ）−ブタン、1,6−ビス
（（2,3−エポキシプロポキシ）−ヘキサン、並びにビ
スフェノールＡおよびビスフェノールＦのグリシジルエ
ステルが挙げられている。この特許出願に用いられてい
る製造方法は、特許請求の範囲において、ハロメチルオ
キシランまたはビスエポキシ化合物の使用に限定されて
おり、又、可能な応用例は低エステル化率のヒアルロン
酸の架橋エステルを得ることに限定されている。実際、
この特許出願の実施例によると、エピクロロヒドリンを
反応させた場合（実施例４）、最高４％のエステル化率
が達成され、低溶解性の生成物が得られている。
本発明はエステル基が水酸基で置換されていない基を
含んでいる特殊なエステル類（上記エポキシドとヒアル
ロン酸またはその塩との反応生成物の場合）をも含め
て、広範囲におよぶ架橋エステルの組み合わせを提供す
るものである。重要な点としては、本発明は、交差縮合
したエステル基と交差結合していない幾分かのエステル
基とを含有するエステル基の混合物であって、交差結合
している基の割合がヒアルロン酸の二糖類単位全体の10
％以上である、混合エステルを提供するものである。
含んでいる特殊なエステル類（上記エポキシドとヒアル
ロン酸またはその塩との反応生成物の場合）をも含め
て、広範囲におよぶ架橋エステルの組み合わせを提供す
るものである。重要な点としては、本発明は、交差縮合
したエステル基と交差結合していない幾分かのエステル
基とを含有するエステル基の混合物であって、交差結合
している基の割合がヒアルロン酸の二糖類単位全体の10
％以上である、混合エステルを提供するものである。
英国特許出願第2151244A（1984年８月13日、1985年７
月17日公開）および独国特許出願第3434082A1（1984年
９月17日、1985年７月11日公開）には、ホルムアルデヒ
ド、ジメチロールウレア、ジメチロールエチレンウレ
ア、ポリアジリジン、ポリイソシアネート、及びジビニ
ルスルホンをヒアルロン酸に作用させて得られるヒアル
ロン酸の架橋誘導体が幾つか記載されている。そのよう
な誘導体は不溶性であり、その生物適合性の故に、生体
内で用いる心臓弁、または血管クリップ等の形の様々な
補助物質として、あるいはそれら製品の製造に用いられ
る様々な高分子材料に添加して用いることが提唱されて
いる。同じ特許中には、「架橋」を達成するための試薬
としてエチルオキシドを用いることが提案されている
が、その方法は示されておらず、また、得られた生成物
のタイプも明らかにされていない。他の架橋誘導体の構
造は明記されていず、又、架橋を形成している結合のタ
イプについての記載もない。ホルムアルデヒドおよび上
記の置換尿素の場合、セミアセタール構造を有するヒア
ルロン酸のカルボキシ基が関与した誘導体であり、他の
場合は、水酸基のアルキル化産物であることを意味する
といえる。
月17日公開）および独国特許出願第3434082A1（1984年
９月17日、1985年７月11日公開）には、ホルムアルデヒ
ド、ジメチロールウレア、ジメチロールエチレンウレ
ア、ポリアジリジン、ポリイソシアネート、及びジビニ
ルスルホンをヒアルロン酸に作用させて得られるヒアル
ロン酸の架橋誘導体が幾つか記載されている。そのよう
な誘導体は不溶性であり、その生物適合性の故に、生体
内で用いる心臓弁、または血管クリップ等の形の様々な
補助物質として、あるいはそれら製品の製造に用いられ
る様々な高分子材料に添加して用いることが提唱されて
いる。同じ特許中には、「架橋」を達成するための試薬
としてエチルオキシドを用いることが提案されている
が、その方法は示されておらず、また、得られた生成物
のタイプも明らかにされていない。他の架橋誘導体の構
造は明記されていず、又、架橋を形成している結合のタ
イプについての記載もない。ホルムアルデヒドおよび上
記の置換尿素の場合、セミアセタール構造を有するヒア
ルロン酸のカルボキシ基が関与した誘導体であり、他の
場合は、水酸基のアルキル化産物であることを意味する
といえる。
従って、本発明の主たる目的は、ヒアルロン酸と脂肪
族系多価アルコールとの完全、または部分的な架橋エス
テルにあると明言し得る。部分的な架橋エステルにおい
ては、カルボキシ基は脂肪族系、脂環系、芳香性脂肪族
系、または複素環系の一価または多価アルコールによっ
てエステル化されていてよく、部分的エステル中には、
エステル化されていない、無機または有機塩基によって
塩化されたカルボキシ基が存在していてよい、ただし、
ヒアルロン酸へのハロメチルオキシランまたはビスエポ
キシ−化合物の作用によって生成される架橋エステルは
除く。
族系多価アルコールとの完全、または部分的な架橋エス
テルにあると明言し得る。部分的な架橋エステルにおい
ては、カルボキシ基は脂肪族系、脂環系、芳香性脂肪族
系、または複素環系の一価または多価アルコールによっ
てエステル化されていてよく、部分的エステル中には、
エステル化されていない、無機または有機塩基によって
塩化されたカルボキシ基が存在していてよい、ただし、
ヒアルロン酸へのハロメチルオキシランまたはビスエポ
キシ−化合物の作用によって生成される架橋エステルは
除く。
発明の詳しい記載 「ヒアルロン」という語句は文献中ではＤ−グルクロ
ン酸とＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン酸残基からな
る、天然に存在している様々な分子量の酸性多糖類に用
いられており、それは細胞表面、脊椎動物の結合組織の
塩基性細胞外物質、関節の髄液、眼球内液、ヒトさい帯
および鶏のとさか等に存在している。ヒアルロン酸は生
物において、皮膚、けん、筋肉およびい軟骨のごとき多
くの組織細胞の機械的な支持体として重要な役割を担っ
ており、従って、細胞内マトリックスの主成分である
が、それはまた、組織の保湿、潤滑化、および細胞の移
動、細胞機能、および細胞の分化等の他の生物学的プロ
セスにも重要な役割を担っている（例、バラズら（A.Ba
lazs）「コスメチックスおよびトイレッタリース（Cosm
etics and Toiletries）」イタリアンエデイションNo5/
84、p.8−17）。
ン酸とＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン酸残基からな
る、天然に存在している様々な分子量の酸性多糖類に用
いられており、それは細胞表面、脊椎動物の結合組織の
塩基性細胞外物質、関節の髄液、眼球内液、ヒトさい帯
および鶏のとさか等に存在している。ヒアルロン酸は生
物において、皮膚、けん、筋肉およびい軟骨のごとき多
くの組織細胞の機械的な支持体として重要な役割を担っ
ており、従って、細胞内マトリックスの主成分である
が、それはまた、組織の保湿、潤滑化、および細胞の移
動、細胞機能、および細胞の分化等の他の生物学的プロ
セスにも重要な役割を担っている（例、バラズら（A.Ba
lazs）「コスメチックスおよびトイレッタリース（Cosm
etics and Toiletries）」イタリアンエデイションNo5/
84、p.8−17）。
ヒアルロン酸は、上記の天然組織、例えば鶏のとさ
か、あるいはある種の細菌からも抽出し得る。今日で
は、ヒアルロン酸は、微生物学的手法によっても得られ
る。抽出によって得られる全ヒアルロン酸の分子量は約
８−13X106である。しかしながら、この多糖類の分子鎖
は例えば機械的手段、放射線照射の影響下、あるいは加
水分解、酸化または酸素剤等の様々な物理学的および化
学的因子による手段によって極めて容易に分解される。
この理由によって、原抽出物に通常の精製法を適用して
も、分解された分子量の小さい画分（フラクシヨン）が
得られる（バラズら、前出）。
か、あるいはある種の細菌からも抽出し得る。今日で
は、ヒアルロン酸は、微生物学的手法によっても得られ
る。抽出によって得られる全ヒアルロン酸の分子量は約
８−13X106である。しかしながら、この多糖類の分子鎖
は例えば機械的手段、放射線照射の影響下、あるいは加
水分解、酸化または酸素剤等の様々な物理学的および化
学的因子による手段によって極めて容易に分解される。
この理由によって、原抽出物に通常の精製法を適用して
も、分解された分子量の小さい画分（フラクシヨン）が
得られる（バラズら、前出）。
ヒアルロン酸、その分子画分、およびその塩は医薬と
して用いられており、それらを化粧品として用いること
が提唱されている（上記、バルツらの記事、並びに仏特
許第2478468号参照）。治療薬として、ヒアルロン酸お
よびその塩は特に、関節症、例えば獣医学分野で馬の関
節炎の治療に用いられてきた「アクタ・ベタ・スカン
（Acta Vet. Scand.）167、379（1976）］。天然の器官
および組織の補助および代用物質として、ヒアルロン
酸、その分子画分、およびその塩は眼科学の分野で用い
られてきた［バルツ等、「眼科学における近年の問題Mo
ndern Problems in Opthalmomogy）」10、1970、p3、ス
トリエフ（E.B.Strieff）、カーガー（S.Karger）編、
バーセル（Basel）、または「ビスコサージャリーおよ
び小室内レンズ移植術中におけるヒアルロン酸ナトリウ
ムの使用（Viscosurgery and the Ues of Sodium Hyalu
ronate During Intraocular Lens Implantation）」、
眼内移植に関する国際会議及び第１回フィルムフェステ
ィバル（カンヌ、1979）における論文、およびHYの眼科
学における使用に関する文献の要約を含んだ米国特許第
4,328,803、並びに米国特許第4,147,973参照］。EP公開
第0138572A3（1985年４月24日）には例えばヒアルロン
酸分子画分のナトリウム塩を眼内、および関節結合部
に、それぞれ、眼内の眼球内液の代わりとして、又、関
節炎の治療のために用いるのに適していることが記載さ
れている。
して用いられており、それらを化粧品として用いること
が提唱されている（上記、バルツらの記事、並びに仏特
許第2478468号参照）。治療薬として、ヒアルロン酸お
よびその塩は特に、関節症、例えば獣医学分野で馬の関
節炎の治療に用いられてきた「アクタ・ベタ・スカン
（Acta Vet. Scand.）167、379（1976）］。天然の器官
および組織の補助および代用物質として、ヒアルロン
酸、その分子画分、およびその塩は眼科学の分野で用い
られてきた［バルツ等、「眼科学における近年の問題Mo
ndern Problems in Opthalmomogy）」10、1970、p3、ス
トリエフ（E.B.Strieff）、カーガー（S.Karger）編、
バーセル（Basel）、または「ビスコサージャリーおよ
び小室内レンズ移植術中におけるヒアルロン酸ナトリウ
ムの使用（Viscosurgery and the Ues of Sodium Hyalu
ronate During Intraocular Lens Implantation）」、
眼内移植に関する国際会議及び第１回フィルムフェステ
ィバル（カンヌ、1979）における論文、およびHYの眼科
学における使用に関する文献の要約を含んだ米国特許第
4,328,803、並びに米国特許第4,147,973参照］。EP公開
第0138572A3（1985年４月24日）には例えばヒアルロン
酸分子画分のナトリウム塩を眼内、および関節結合部
に、それぞれ、眼内の眼球内液の代わりとして、又、関
節炎の治療のために用いるのに適していることが記載さ
れている。
又、ヒアルロン酸は、ポリウレタン、ポリエステル、
ポリオレフィン、ポリアミド、ポリシロキサン、ビニル
およびアクリルポリマー、及びカーボンファイバー等の
衛生及び外科用製品に用いられる種々の高分子材料の添
加剤として用いると、これら材料の生物への適合作用を
現すことができる。この場合、HYまたはその塩の添加
は、例えば、そのような材料の表面を被覆する、または
そのような材料中に拡散させる等によって、有効に行え
る。そのような材料は様々な衛生及び医療製品、例えば
心臓弁、眼内レンズ、血管クリップ、ペースメーカー、
および同様の製品の製造に用いられる（米国特許第4,50
0,676参照）。
ポリオレフィン、ポリアミド、ポリシロキサン、ビニル
およびアクリルポリマー、及びカーボンファイバー等の
衛生及び外科用製品に用いられる種々の高分子材料の添
加剤として用いると、これら材料の生物への適合作用を
現すことができる。この場合、HYまたはその塩の添加
は、例えば、そのような材料の表面を被覆する、または
そのような材料中に拡散させる等によって、有効に行え
る。そのような材料は様々な衛生及び医療製品、例えば
心臓弁、眼内レンズ、血管クリップ、ペースメーカー、
および同様の製品の製造に用いられる（米国特許第4,50
0,676参照）。
「ヒアルロン酸」という語句は通常、実際上、これま
でに見られるように、Ｄ−グルクロン酸及びＮ−アセチ
ル−Ｄ−グルコサミン酸残基が変化した、分子量の異な
る一連の多糖類の全て、あるいはその分解された画分に
も不正確に用いられているので、「ヒアルロン酸類」
と、複数形で用いるほうがより正確である。しかしなが
ら、本明細書では分子画分の場合も同様に、すべて同じ
この語句で表すこととし、更に、「HY」なる省略形をも
頻繁にも用いる。
でに見られるように、Ｄ−グルクロン酸及びＮ−アセチ
ル−Ｄ−グルコサミン酸残基が変化した、分子量の異な
る一連の多糖類の全て、あるいはその分解された画分に
も不正確に用いられているので、「ヒアルロン酸類」
と、複数形で用いるほうがより正確である。しかしなが
ら、本明細書では分子画分の場合も同様に、すべて同じ
この語句で表すこととし、更に、「HY」なる省略形をも
頻繁にも用いる。
脂肪族アルコール、芳香性脂肪族アルコール、環状脂
肪族アルコールあるいは複素環式アルコールのエステル
の特性は酸性多糖類自身の特性と同様か、またはそれよ
り優れており、それらは上記の用途に一層適していると
言える。そのようなエステル類、及びその製造方法は同
時出願の米国特許第881,454（1986年７月２日出願）に
記載されている。エステル化の程度の高いエステル、と
りわけ完全にエステル化されたエステルは、ヒアルロン
酸と異なり、例えばジメチルスルホキシドのような有機
溶媒に易溶である。従って、例えば、HYのペンジルエス
テルは室温で200mg/ml程度、DMSOに溶解する。このよう
なある種の有機溶媒にたいする溶解性、並びに特別なそ
して著しい粘−弾性により、生理食塩水に不溶性の、特
に好ましい形の衛生、医療および外科材料を得ることが
できる。まず、有機溶媒中でHYエステルの溶液を得、つ
いでこの非常に粘度の高い溶液を最終製品に好ましい形
に成形し、最後に当初の有機溶媒とは混ざり合うが、HY
エステルはそれに溶けることのない他の有機溶媒でその
有機溶媒を抽出する。これらの利点は本発明の架橋化合
物においてより多く認めることができた。
肪族アルコールあるいは複素環式アルコールのエステル
の特性は酸性多糖類自身の特性と同様か、またはそれよ
り優れており、それらは上記の用途に一層適していると
言える。そのようなエステル類、及びその製造方法は同
時出願の米国特許第881,454（1986年７月２日出願）に
記載されている。エステル化の程度の高いエステル、と
りわけ完全にエステル化されたエステルは、ヒアルロン
酸と異なり、例えばジメチルスルホキシドのような有機
溶媒に易溶である。従って、例えば、HYのペンジルエス
テルは室温で200mg/ml程度、DMSOに溶解する。このよう
なある種の有機溶媒にたいする溶解性、並びに特別なそ
して著しい粘−弾性により、生理食塩水に不溶性の、特
に好ましい形の衛生、医療および外科材料を得ることが
できる。まず、有機溶媒中でHYエステルの溶液を得、つ
いでこの非常に粘度の高い溶液を最終製品に好ましい形
に成形し、最後に当初の有機溶媒とは混ざり合うが、HY
エステルはそれに溶けることのない他の有機溶媒でその
有機溶媒を抽出する。これらの利点は本発明の架橋化合
物においてより多く認めることができた。
本発明の架橋エステルは脂肪族系の多価アルコールか
ら得られるが、これらの誘導体は最高８個のアルコール
官能基を有し、特にそのような官能基を４個有する炭素
原子数16までの多価アルコールから導かれるものが好ま
しい。「多価」という語句は、厳密にいえば、一般に３
またはそれ以上の水酸基を有するアルコールを指し「二
価」、または「グリセロール」という語句は一般に２個
の水酸基を有するアルコールを指す。しかしながら、本
明細書では「多価」という語句を２またはそれ以上の水
酸基を有するアルコールを包含するものとして用いる。
従って、「多価」アルコールという語句は二価アルコー
ル、三価アルコール、四価アルコール、五価アルコー
ル、および六価アルコールを意味しうる。これらの内、
グリセリン、３種のエリスライト異性体、ペンタエリス
ライト、４種のキシリトール異性体および10種のダルシ
トール異性体が特記すべきものである。
ら得られるが、これらの誘導体は最高８個のアルコール
官能基を有し、特にそのような官能基を４個有する炭素
原子数16までの多価アルコールから導かれるものが好ま
しい。「多価」という語句は、厳密にいえば、一般に３
またはそれ以上の水酸基を有するアルコールを指し「二
価」、または「グリセロール」という語句は一般に２個
の水酸基を有するアルコールを指す。しかしながら、本
明細書では「多価」という語句を２またはそれ以上の水
酸基を有するアルコールを包含するものとして用いる。
従って、「多価」アルコールという語句は二価アルコー
ル、三価アルコール、四価アルコール、五価アルコー
ル、および六価アルコールを意味しうる。これらの内、
グリセリン、３種のエリスライト異性体、ペンタエリス
ライト、４種のキシリトール異性体および10種のダルシ
トール異性体が特記すべきものである。
新規なエステルにおいて、「架橋結合」は、上記の様
々な多価アルコールから導かれるが、すべての「架橋結
合」が同じ多価アルコールから導かれるようにエステル
を調製することが好ましい。
々な多価アルコールから導かれるが、すべての「架橋結
合」が同じ多価アルコールから導かれるようにエステル
を調製することが好ましい。
最も重要な新規エステルは二価アルコール、即ち、グ
リコール類、から導かれるものである。そのようなグリ
コール類としては、前記の炭素原子数が16個までのも
の、とりわけ８個までのものが好ましく、特にエチレン
グリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコー
ル、及びペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンから
導かれたグリコール類、及びそれらの位置異性体が特に
好ましい。しかしながら、そのようなグリコール類は１
−３個の二重結合を有していてもよい。
リコール類、から導かれるものである。そのようなグリ
コール類としては、前記の炭素原子数が16個までのも
の、とりわけ８個までのものが好ましく、特にエチレン
グリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコー
ル、及びペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンから
導かれたグリコール類、及びそれらの位置異性体が特に
好ましい。しかしながら、そのようなグリコール類は１
−３個の二重結合を有していてもよい。
架橋結合した基に付加的に存在し得る単エステル基は
脂肪族系、芳香性脂肪族系、環状脂肪族系アルコールあ
るいは複素環式アルコールから導かれ、置換された、ま
たは置換されていない、あるいは、飽和または不飽和で
あってもよい。脂肪族系アルコールは例えば、炭素原子
数34までの飽和または不飽和アルコールであってよく、
又、アミノ、ヒドロキシ、アルデヒド、ケト、メルカプ
ト、カルボキシ基のごとき他の遊離の機能的な基または
機能的に修飾された基、あるいはこれらから導かれる
基、例えば、ヒドロカルビルまたはジヒドロカルビルア
ミノ基（ここに、又、これ以後「ヒドロカルビル」とい
う語句は、−CnH2n+1タイプの一価の炭化水素基のみな
らず、「アルキレン」、−CnH2n+1−または「アルキリ
デン」、＞CnH2n等の二価または三価の基をも意味する
ものとする）、エーテルまたはエステル基、アセタール
またはケタール基、チオエーテルまたはチオエステル
基、およびエステル化されたカルボキシ基またはカルバ
ミジン基、および１または２個のヒドロカルビル基、ニ
トリル基またはハロゲンによって置換されたカルバミジ
ン基等によって置換されていてもよい。置換アルコール
の内、上記の官能基から選択される１または２個を有す
るアルコールが好ましい。
脂肪族系、芳香性脂肪族系、環状脂肪族系アルコールあ
るいは複素環式アルコールから導かれ、置換された、ま
たは置換されていない、あるいは、飽和または不飽和で
あってもよい。脂肪族系アルコールは例えば、炭素原子
数34までの飽和または不飽和アルコールであってよく、
又、アミノ、ヒドロキシ、アルデヒド、ケト、メルカプ
ト、カルボキシ基のごとき他の遊離の機能的な基または
機能的に修飾された基、あるいはこれらから導かれる
基、例えば、ヒドロカルビルまたはジヒドロカルビルア
ミノ基（ここに、又、これ以後「ヒドロカルビル」とい
う語句は、−CnH2n+1タイプの一価の炭化水素基のみな
らず、「アルキレン」、−CnH2n+1−または「アルキリ
デン」、＞CnH2n等の二価または三価の基をも意味する
ものとする）、エーテルまたはエステル基、アセタール
またはケタール基、チオエーテルまたはチオエステル
基、およびエステル化されたカルボキシ基またはカルバ
ミジン基、および１または２個のヒドロカルビル基、ニ
トリル基またはハロゲンによって置換されたカルバミジ
ン基等によって置換されていてもよい。置換アルコール
の内、上記の官能基から選択される１または２個を有す
るアルコールが好ましい。
上記のヒドロカルビルを含んだ基の内、炭素原子数が
６個までのアルキルのごとき低級脂肪族基のものが好ま
しい。又、そのようなアルコール類は、その炭素原子鎖
が酸素原子、窒素原子、または硫黄原子等のヘテロ原子
によって中断されていてもよい。上記のアルコール群の
内、本発明に限って優先的に用いられるのは、炭素原子
数12、とりわけ６個までのものであって、置換された上
記のヒドロカルビル基、記述のアミノ、エーテル、エス
テル、チオエーテル、チオエステル、アセタール基、炭
素原子数４個までのアルキル基を有するケタール基で置
換されたもの、又、エステル化されたカルボキシ基、置
換されたカルバミジン基でも同様であり、ヒドロカルビ
ル基は同数の炭素原子を有するアルキル、ここに、アミ
ノまたはカルバミジン基は８個までの炭素原子を有する
ものである。これらのアルコールの内、第一にまたは真
先に言及されるべきものはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピルアルコール、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチルアルコール、アミルアルコール、ペンチル、ヘ
キシル、オクチル、ノニルおよびドデシルアルコールの
ような飽和かつ非置換アルコール、特にｎ−オクチル、
ｎ−ドデシルアルコールのような直鎖アルコールであ
る。
６個までのアルキルのごとき低級脂肪族基のものが好ま
しい。又、そのようなアルコール類は、その炭素原子鎖
が酸素原子、窒素原子、または硫黄原子等のヘテロ原子
によって中断されていてもよい。上記のアルコール群の
内、本発明に限って優先的に用いられるのは、炭素原子
数12、とりわけ６個までのものであって、置換された上
記のヒドロカルビル基、記述のアミノ、エーテル、エス
テル、チオエーテル、チオエステル、アセタール基、炭
素原子数４個までのアルキル基を有するケタール基で置
換されたもの、又、エステル化されたカルボキシ基、置
換されたカルバミジン基でも同様であり、ヒドロカルビ
ル基は同数の炭素原子を有するアルキル、ここに、アミ
ノまたはカルバミジン基は８個までの炭素原子を有する
ものである。これらのアルコールの内、第一にまたは真
先に言及されるべきものはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピルアルコール、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチルアルコール、アミルアルコール、ペンチル、ヘ
キシル、オクチル、ノニルおよびドデシルアルコールの
ような飽和かつ非置換アルコール、特にｎ−オクチル、
ｎ−ドデシルアルコールのような直鎖アルコールであ
る。
置換アルコールの内、好ましいのは既述の、さもなけ
れば「架橋結合」の形成に使用されるグリコール類であ
るが、グリセリンのような多価アルコール、タルトロニ
ルアルコールのようなアルデヒドアルコール、乳酸のよ
うなカルボキシアルコール、例えばα−オキシプロピオ
ン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ア
ミノエタノール、アミノプロパノール、ｎ−アミノブタ
ノール等のアミノアルコール類、及びそれらのアミノ基
のジメチルおよびジエチル誘導体、コリン、ピロリジニ
ルエタノール、ピペリジニルエタノール、ピペラジニル
エタノール、並びにｎ−プロピルアルコールまたは、ｎ
−ブチルアルコールの対応する誘導体、モノチオエチレ
ングリコールまたはメルカプト基のエチル誘導体の如
き、そのアルキル誘導体も好ましい。例えば、飽和高級
脂肪族アルコールの内、セチルアルコールやミリチルア
ルコール等が好ましいが、本発明の目的にとって特に好
ましいのは１または２個の二重結合を有する高級不飽和
アルコール、とりわけ、多くの精油に含有されておりシ
トロネロール、ゲラニオール、ネロール、ネロリドー
ル、リナロール、ファルネソール、及びフィトール等の
テルペン類に親和性を有するアルコールである。不飽和
低級アルコールの内、アリルアルコールおよびプロパル
ギルアルコールが有用である。
れば「架橋結合」の形成に使用されるグリコール類であ
るが、グリセリンのような多価アルコール、タルトロニ
ルアルコールのようなアルデヒドアルコール、乳酸のよ
うなカルボキシアルコール、例えばα−オキシプロピオ
ン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ア
ミノエタノール、アミノプロパノール、ｎ−アミノブタ
ノール等のアミノアルコール類、及びそれらのアミノ基
のジメチルおよびジエチル誘導体、コリン、ピロリジニ
ルエタノール、ピペリジニルエタノール、ピペラジニル
エタノール、並びにｎ−プロピルアルコールまたは、ｎ
−ブチルアルコールの対応する誘導体、モノチオエチレ
ングリコールまたはメルカプト基のエチル誘導体の如
き、そのアルキル誘導体も好ましい。例えば、飽和高級
脂肪族アルコールの内、セチルアルコールやミリチルア
ルコール等が好ましいが、本発明の目的にとって特に好
ましいのは１または２個の二重結合を有する高級不飽和
アルコール、とりわけ、多くの精油に含有されておりシ
トロネロール、ゲラニオール、ネロール、ネロリドー
ル、リナロール、ファルネソール、及びフィトール等の
テルペン類に親和性を有するアルコールである。不飽和
低級アルコールの内、アリルアルコールおよびプロパル
ギルアルコールが有用である。
芳香性脂肪族アルコールの内、特記すべきは、唯一個
のベンゼン残基を有し、脂肪鎖の炭素原子数が最高４個
であり、ベンゼン残基が１−３個のメチル基、水酸基ま
たはハロゲン原子、とりわけ塩素、臭素、ヨウ素によっ
て置換されており、脂肪族鎖が遊離のアミノ基、モノま
たはジメチル基、あるいはピロロジニルまたはピペリジ
ニン基から選択される１またはそれ以上の基によって置
換されていることもあるすべてのアルコールである。こ
れらのアルコールの内、ベンジルアルコール及びフェネ
チルアルコールが最も好ましい。
のベンゼン残基を有し、脂肪鎖の炭素原子数が最高４個
であり、ベンゼン残基が１−３個のメチル基、水酸基ま
たはハロゲン原子、とりわけ塩素、臭素、ヨウ素によっ
て置換されており、脂肪族鎖が遊離のアミノ基、モノま
たはジメチル基、あるいはピロロジニルまたはピペリジ
ニン基から選択される１またはそれ以上の基によって置
換されていることもあるすべてのアルコールである。こ
れらのアルコールの内、ベンジルアルコール及びフェネ
チルアルコールが最も好ましい。
環状脂肪族系アルコール（環状脂肪族アルコール−脂
肪族アルコールをも含めて）は、単環または多環系炭化
水素から導かれ、炭素原子数が34個までのものであるこ
とが好ましい。置換アルコールの場合、置換基は脂肪族
アルコールについて述べた置換基であってよい。
肪族アルコールをも含めて）は、単環または多環系炭化
水素から導かれ、炭素原子数が34個までのものであるこ
とが好ましい。置換アルコールの場合、置換基は脂肪族
アルコールについて述べた置換基であってよい。
モノアニュラー（一本輪）環状炭化水素から導かれる
アルコールの内、特記すべきは、炭素原子数12個までで
あって、環炭素原子数が５−７個の、メチル、エチル、
プロピル、またはイソプロピル等の１−３個の低級アル
キル基によって置換されていてよい。このようなアルコ
ール群の内、特に好ましいのは、シクロヘキサノール、
シクロヘキサンジオール、1,2,3−シクロヘキサントリ
オール、1,3,5−シクロヘキサントリオール（フロログ
ルシトール）、およびイノシトールである。複素環アル
コールは、線状または環状鎖が例えば、基：−Ｏ−、−
Ｓ−、−Ｎ＝及び−NH−によって形成される基から選択
される１−３個の異種原子のような１−３個の異種原子
によって中断されており、１またはそれ以上、特に１−
３個の２重結合を有しており、環状脂肪族または環状脂
肪族−脂肪族アルコールから導かれると考えてよく、従
って、芳香環構造を有する複素環化合物に包含される。
それらはフルフリルアルコールのような簡単なアルコー
ル、または多くのアルカロイド誘導体および多くの医薬
に含まれているようなより複雑な構造のアルコールであ
ってよい。
アルコールの内、特記すべきは、炭素原子数12個までで
あって、環炭素原子数が５−７個の、メチル、エチル、
プロピル、またはイソプロピル等の１−３個の低級アル
キル基によって置換されていてよい。このようなアルコ
ール群の内、特に好ましいのは、シクロヘキサノール、
シクロヘキサンジオール、1,2,3−シクロヘキサントリ
オール、1,3,5−シクロヘキサントリオール（フロログ
ルシトール）、およびイノシトールである。複素環アル
コールは、線状または環状鎖が例えば、基：−Ｏ−、−
Ｓ−、−Ｎ＝及び−NH−によって形成される基から選択
される１−３個の異種原子のような１−３個の異種原子
によって中断されており、１またはそれ以上、特に１−
３個の２重結合を有しており、環状脂肪族または環状脂
肪族−脂肪族アルコールから導かれると考えてよく、従
って、芳香環構造を有する複素環化合物に包含される。
それらはフルフリルアルコールのような簡単なアルコー
ル、または多くのアルカロイド誘導体および多くの医薬
に含まれているようなより複雑な構造のアルコールであ
ってよい。
既述の如く、本発明の新規な架橋誘導体は、上記の同
時出願に係る米国特許出願に記載のヒアルロン酸または
その塩、あるいは上記エステルに適した主要な適用例全
てに使用しうる。従って、既に述べたように、この新規
な誘導体は、特に、 １）医薬 ２）医薬の製薬用賦形剤 ３）化粧品及び化粧品用の賦形剤 ４）衛生、医療、及び外科用のプラスティック製品 の製造に有用であり、本発明は、これらのすべてにおけ
る使用例を包含するものである。
時出願に係る米国特許出願に記載のヒアルロン酸または
その塩、あるいは上記エステルに適した主要な適用例全
てに使用しうる。従って、既に述べたように、この新規
な誘導体は、特に、 １）医薬 ２）医薬の製薬用賦形剤 ３）化粧品及び化粧品用の賦形剤 ４）衛生、医療、及び外科用のプラスティック製品 の製造に有用であり、本発明は、これらのすべてにおけ
る使用例を包含するものである。
架橋エステルの型は、明らかに、それがおかれる用途
に応じて選択される。通常、全てのヒアルロン酸がエス
テル化された、高いエステル化率の場合には親和性が増
し、従って水溶性は減少する。治療または化粧品に用い
るためには、充分な水溶性を有するが、ヒアルロン酸ま
たはその塩に比べて親和性に優れているよう、エステル
化の程度を調整することが重要である。通常、エステル
化される成分そのものの分子量は、逆比例関係によって
水への溶解性に影響するので、それを銘記しておくべき
である。医薬への使用に関する限り、親水性または親油
性の程度は、処置すべき組織のタイプとの関連において
考察されるべきであり、例えば、皮膚の場合は、真皮性
医薬である。
に応じて選択される。通常、全てのヒアルロン酸がエス
テル化された、高いエステル化率の場合には親和性が増
し、従って水溶性は減少する。治療または化粧品に用い
るためには、充分な水溶性を有するが、ヒアルロン酸ま
たはその塩に比べて親和性に優れているよう、エステル
化の程度を調整することが重要である。通常、エステル
化される成分そのものの分子量は、逆比例関係によって
水への溶解性に影響するので、それを銘記しておくべき
である。医薬への使用に関する限り、親水性または親油
性の程度は、処置すべき組織のタイプとの関連において
考察されるべきであり、例えば、皮膚の場合は、真皮性
医薬である。
本発明の新規な架橋誘導体は、ヒアルロン酸に固有の
性質に基づいて、例えば、ヒトの医療および獣医学にお
ける関節症の治療薬として用い得る。この場合、それら
は薬理作用がまったく無いか、または無視しうる程度で
ある多価アルコール、特に、炭素原子数２−８個の二価
アルコールから導かれ、また、存在しうる他の単エステ
ルは例えば、炭素原子数８個までの一価脂肪族アルコー
ルの如き薬理作用のないアルコールから導かれる。投与
方法は非経口、より正確には、経関節投与が有効であ
る。
性質に基づいて、例えば、ヒトの医療および獣医学にお
ける関節症の治療薬として用い得る。この場合、それら
は薬理作用がまったく無いか、または無視しうる程度で
ある多価アルコール、特に、炭素原子数２−８個の二価
アルコールから導かれ、また、存在しうる他の単エステ
ルは例えば、炭素原子数８個までの一価脂肪族アルコー
ルの如き薬理作用のないアルコールから導かれる。投与
方法は非経口、より正確には、経関節投与が有効であ
る。
本発明の他の架橋誘導体は、薬理作用のあるアルコー
ルから導かれるものであってよく、このことは特に、そ
れから誘導されている単エステルに関して正しい。それ
らの誘導体は、アルコールと質的に似通った性質を有し
ているが、活性域はより分化されており、バランスのよ
い、一定で規制的な薬理作用が確実なものとなってお
り、通常、著しい「遅延」効果を有している。また、他
の架橋誘導体は、それ自身、薬理作用を有するかまたは
有しない、２またはそれ以上の異なるタイプのアルコー
ルによる単エステルを含有していてもよい。異なるタイ
プのアルコールを適当な割合に処方することにより、ヒ
アルロン酸の特異活性を有さず、薬理学的に活性なアル
コールの所望の活性、及び特性に関する上記の安定性と
生物利用性を有する、薬理活性なアルコールのエステル
を得ることができる。
ルから導かれるものであってよく、このことは特に、そ
れから誘導されている単エステルに関して正しい。それ
らの誘導体は、アルコールと質的に似通った性質を有し
ているが、活性域はより分化されており、バランスのよ
い、一定で規制的な薬理作用が確実なものとなってお
り、通常、著しい「遅延」効果を有している。また、他
の架橋誘導体は、それ自身、薬理作用を有するかまたは
有しない、２またはそれ以上の異なるタイプのアルコー
ルによる単エステルを含有していてもよい。異なるタイ
プのアルコールを適当な割合に処方することにより、ヒ
アルロン酸の特異活性を有さず、薬理学的に活性なアル
コールの所望の活性、及び特性に関する上記の安定性と
生物利用性を有する、薬理活性なアルコールのエステル
を得ることができる。
本明細書に記載の薬理学的に活性なアルコールから導
かれた誘導体において、架橋結合したヒアルロン酸分子
は、基本的には薬理活性な成分の賦形剤として作用する
ので、それらもまた、２）および３）群に分類され得
る。新規な架橋誘導体は２）および３）での使用におい
て、実質的に賦形剤として作用するので、それらはま
た、上記の治療上非活性な多価アルコールから導かれて
いることが好ましく、さらに、一価アルコールから導か
れたエステル基は薬理活性の全く持たないことが好まし
い。活性物質と新規誘導体とを物理的に混合して得られ
る医薬は、通常の医薬製剤に含有されている成分及び賦
形剤をも含有していてよい。一個の活性物質の代わりに
活性物質の会合物（アソシエーション）を用いてもよ
い。この種の医薬の内、特に重要なものは、ヒアルロン
酸誘導体が賦形剤として作用し、局所活性を有する物質
を含有している医薬である。
かれた誘導体において、架橋結合したヒアルロン酸分子
は、基本的には薬理活性な成分の賦形剤として作用する
ので、それらもまた、２）および３）群に分類され得
る。新規な架橋誘導体は２）および３）での使用におい
て、実質的に賦形剤として作用するので、それらはま
た、上記の治療上非活性な多価アルコールから導かれて
いることが好ましく、さらに、一価アルコールから導か
れたエステル基は薬理活性の全く持たないことが好まし
い。活性物質と新規誘導体とを物理的に混合して得られ
る医薬は、通常の医薬製剤に含有されている成分及び賦
形剤をも含有していてよい。一個の活性物質の代わりに
活性物質の会合物（アソシエーション）を用いてもよ
い。この種の医薬の内、特に重要なものは、ヒアルロン
酸誘導体が賦形剤として作用し、局所活性を有する物質
を含有している医薬である。
本発明の新規な誘導体内で架橋結合を形成せずに、カ
ルボキシ基のエステル化に用いられる薬理活性なアルコ
ールは、既述のリストとは別個に、例えば、性ホルモン
およびその合成同族体、特にコルチコステロイド及びそ
の誘導体等のステロイド類の如き脂肪族−環状脂肪族多
価アルコールであり、例えば、エストラジオール及びそ
のメチル誘導体、17位におけるエチニルまたはプロピニ
ル誘導体、17−α−メチル−テストステロン、17−α−
エチニル−テストステロン、１′,1,2−デヒドロ−テス
トステロン、nor−ゲストレル、19−nor−テストステロ
ン、19−nor−17−α−メチル−テストステロンのよう
なテストステロン及びその誘導体、サイプロテロン（cy
proterone）のような抗ホルモン、コルチゾン、ハイゾ
ロコルチゾン、デキサメサゾン、ベタメサゾン、パラサ
メゾン、フルメサゾン、フルオシロノン、クロベタノー
ル、ベクロメサゾン、アルファキソロン、ボラステロン
である。その他の治療上活性なアルコールは、例えば、
アクセロフトール、ビタミンD2及びD3、アノヌリン、ラ
クトフラビン、アスコルビン酸、リボフラビン、チアミ
ン及びパントテン酸等のビタミン類である。複素環アル
コールの内、アトロピン、スコポラミン、シンコニン、
シンコニジンン、キニン、モルフィン、コデイン、ナロ
ルフィン、Ｎ−ブチルスコポールアンモニウムブロミ
ド、アジュマリン；エフェドリン、イソプロテレノー
ル、エピネフィリンのようなフェニルエチルアミン、パ
ーフェナジン、ピポチアジン、カルフェナジン、ホモフ
ェナジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、Ｎ−ヒ
ドロキシエチルプロメタジン クロリドのようなフェノ
チアジン薬物、フルペンチキソール（flupentixol）及
びクロペンチキソールのようなチオキサンテン医薬；メ
プロフェンジオールのような抗けいれん剤、オピプラモ
ールのような抗精神薬、オキシペンジルのような制吐
剤、カルベチジン、フェノピリジンおよびメタドールの
ような鎮痛剤；エトドロキシンのような催眠薬；ベンズ
ヒドロール及びジフェメトキシジンのような食欲減退
剤；ヒドロキシジンのようなマイナートランキライザ
ー；シナメドリン、ジフィリン、メフェネシン、メルカ
ルバモール、クロルフェネシン、2,2−ジエチル,3−プ
ロパンジオール、グアヤフェネシン、ヒドロルアミドの
ような筋弛緩剤；ジピリダモールおよびオキシフェドリ
ンのような冠血管拡張剤；プロパノロール、チモロー
ル、ピンドロール、ブプラノロール、アテノロール、メ
トプロロール、プラクトロールのようなアドレナリン遮
断薬;6−アザウリジン、シタラビン、フロクスウリジン
のような抗新生物剤；クロラムフェニコール、チアンフ
ェニコール、エリスロマイシン、オレアンドマイシン、
リンコマイシンのような抗生物質；ヨードキシウリジン
のような抗ウイルス剤；イソニコチニルアルコールのよ
うな抹消血管拡張剤；スルオカルビレートのような炭酸
脱水酵素阻害剤；チアラミドのような抗喘息および抗炎
症剤;2−ｐ−スルファニルアニリノエタノールのような
ルファ剤をも挙げることができる。
ルボキシ基のエステル化に用いられる薬理活性なアルコ
ールは、既述のリストとは別個に、例えば、性ホルモン
およびその合成同族体、特にコルチコステロイド及びそ
の誘導体等のステロイド類の如き脂肪族−環状脂肪族多
価アルコールであり、例えば、エストラジオール及びそ
のメチル誘導体、17位におけるエチニルまたはプロピニ
ル誘導体、17−α−メチル−テストステロン、17−α−
エチニル−テストステロン、１′,1,2−デヒドロ−テス
トステロン、nor−ゲストレル、19−nor−テストステロ
ン、19−nor−17−α−メチル−テストステロンのよう
なテストステロン及びその誘導体、サイプロテロン（cy
proterone）のような抗ホルモン、コルチゾン、ハイゾ
ロコルチゾン、デキサメサゾン、ベタメサゾン、パラサ
メゾン、フルメサゾン、フルオシロノン、クロベタノー
ル、ベクロメサゾン、アルファキソロン、ボラステロン
である。その他の治療上活性なアルコールは、例えば、
アクセロフトール、ビタミンD2及びD3、アノヌリン、ラ
クトフラビン、アスコルビン酸、リボフラビン、チアミ
ン及びパントテン酸等のビタミン類である。複素環アル
コールの内、アトロピン、スコポラミン、シンコニン、
シンコニジンン、キニン、モルフィン、コデイン、ナロ
ルフィン、Ｎ−ブチルスコポールアンモニウムブロミ
ド、アジュマリン；エフェドリン、イソプロテレノー
ル、エピネフィリンのようなフェニルエチルアミン、パ
ーフェナジン、ピポチアジン、カルフェナジン、ホモフ
ェナジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、Ｎ−ヒ
ドロキシエチルプロメタジン クロリドのようなフェノ
チアジン薬物、フルペンチキソール（flupentixol）及
びクロペンチキソールのようなチオキサンテン医薬；メ
プロフェンジオールのような抗けいれん剤、オピプラモ
ールのような抗精神薬、オキシペンジルのような制吐
剤、カルベチジン、フェノピリジンおよびメタドールの
ような鎮痛剤；エトドロキシンのような催眠薬；ベンズ
ヒドロール及びジフェメトキシジンのような食欲減退
剤；ヒドロキシジンのようなマイナートランキライザ
ー；シナメドリン、ジフィリン、メフェネシン、メルカ
ルバモール、クロルフェネシン、2,2−ジエチル,3−プ
ロパンジオール、グアヤフェネシン、ヒドロルアミドの
ような筋弛緩剤；ジピリダモールおよびオキシフェドリ
ンのような冠血管拡張剤；プロパノロール、チモロー
ル、ピンドロール、ブプラノロール、アテノロール、メ
トプロロール、プラクトロールのようなアドレナリン遮
断薬;6−アザウリジン、シタラビン、フロクスウリジン
のような抗新生物剤；クロラムフェニコール、チアンフ
ェニコール、エリスロマイシン、オレアンドマイシン、
リンコマイシンのような抗生物質；ヨードキシウリジン
のような抗ウイルス剤；イソニコチニルアルコールのよ
うな抹消血管拡張剤；スルオカルビレートのような炭酸
脱水酵素阻害剤；チアラミドのような抗喘息および抗炎
症剤;2−ｐ−スルファニルアニリノエタノールのような
ルファ剤をも挙げることができる。
本明細書に記載の新規な加工誘導体は、当然ながら、
遊離のアルコールと同様の場合にも使用され得る。
遊離のアルコールと同様の場合にも使用され得る。
本発明の特に重要な点は、今日までに得られたものよ
りも安定な医薬を調製しうる点にある。従って、一方で
は、ヒアルロン酸自身に典型的な特徴よって用いられる
架橋誘導体を製造する事ができ、例えば、関節内結合部
のための潤滑剤として作用する架橋誘導体の製造、；遊
離の酸と比べた場合、ヒアルロニターゼにより安定であ
り、著しく作用が遅延されている誘導体の製造である。
他方、上記の誘導体が治療活性なアルコールから導かれ
たエステル基を含有することで「遅延」効果を有する薬
物を得ることができる。これらの医薬において、薬理活
性なアルコールはエステラーゼによって極めてゆっくり
器官中に放出される。前記４）に従って用いるために
は、新規な架橋誘導体を、特に、薬理学的に不活性なア
ルコール、例えば、二価の飽和脂肪族アルコール、特に
炭素原子数２−８個の該アルコール、グリセリンおよび
一価アルコール、とりわけ、脂肪族アルコールから調製
するが、その他、上記の架橋していない、カルボシキ基
の部分的なエステル化のための、一連のアルコールの内
のどれかで調製してもよい。この最後の化合物群の内、
とりわけ重要なのは、例えば、ビニルアルコールまたは
アリルアルコールのような１またはそれ以上の二重結合
を有する不飽和アルコール、およびその縮合誘導体（特
にポリビニルアルコールおよびグリセリン）である。こ
の場合においても、特定の使用目的に応じて混合エステ
ルを用いることができる。シクロペンタンおよびシクロ
ヘキサン、あるいはそれらの、より低級なアルキル、例
えば、炭素原子数１−４個のアルキル、とりわけメチル
基によって置換されている誘導体から導かれる脂環式ア
ルコールも有用である。
りも安定な医薬を調製しうる点にある。従って、一方で
は、ヒアルロン酸自身に典型的な特徴よって用いられる
架橋誘導体を製造する事ができ、例えば、関節内結合部
のための潤滑剤として作用する架橋誘導体の製造、；遊
離の酸と比べた場合、ヒアルロニターゼにより安定であ
り、著しく作用が遅延されている誘導体の製造である。
他方、上記の誘導体が治療活性なアルコールから導かれ
たエステル基を含有することで「遅延」効果を有する薬
物を得ることができる。これらの医薬において、薬理活
性なアルコールはエステラーゼによって極めてゆっくり
器官中に放出される。前記４）に従って用いるために
は、新規な架橋誘導体を、特に、薬理学的に不活性なア
ルコール、例えば、二価の飽和脂肪族アルコール、特に
炭素原子数２−８個の該アルコール、グリセリンおよび
一価アルコール、とりわけ、脂肪族アルコールから調製
するが、その他、上記の架橋していない、カルボシキ基
の部分的なエステル化のための、一連のアルコールの内
のどれかで調製してもよい。この最後の化合物群の内、
とりわけ重要なのは、例えば、ビニルアルコールまたは
アリルアルコールのような１またはそれ以上の二重結合
を有する不飽和アルコール、およびその縮合誘導体（特
にポリビニルアルコールおよびグリセリン）である。こ
の場合においても、特定の使用目的に応じて混合エステ
ルを用いることができる。シクロペンタンおよびシクロ
ヘキサン、あるいはそれらの、より低級なアルキル、例
えば、炭素原子数１−４個のアルキル、とりわけメチル
基によって置換されている誘導体から導かれる脂環式ア
ルコールも有用である。
化粧品に用いるには、上記の衛生、医療、及び外科的
使用のために挙げた、エステル化された基と実質上同様
な化合物で架橋された誘導体を用いることが好ましい。
また、上記のテルペンアルコール類についても考慮すべ
きであり、特に、香料あるいは匂い入りのクリームを製
造するためには、芳香を有するアルコールについて考慮
すべきである。
使用のために挙げた、エステル化された基と実質上同様
な化合物で架橋された誘導体を用いることが好ましい。
また、上記のテルペンアルコール類についても考慮すべ
きであり、特に、香料あるいは匂い入りのクリームを製
造するためには、芳香を有するアルコールについて考慮
すべきである。
本発明にかかる全ての架橋誘導体において、「架橋結
合」されていない、またはエステル化されていないカル
ボキシ基は、遊離または塩化されていてよい。塩は、例
えば、カリウムおよびとりわけナトリウムの如きアルキ
ル金属およびアンモニウム カルシウムの如きアルカリ
土類金属、又はマグネシウムおよびアルミニウム塩の如
き無機塩基を含んでいるか、あるいは有機塩基、とりわ
け、アゾ化された（azotatet）塩基類、従って、例えば
脂肪族アミン、芳香性脂肪族アミン、環状脂肪族アミ
ン、又は複素環式アミンを含有していてよい。これらの
塩は、治療上許容し得るが、不活性なアミン、または治
療活性を有するアミンから導かれ得る。
合」されていない、またはエステル化されていないカル
ボキシ基は、遊離または塩化されていてよい。塩は、例
えば、カリウムおよびとりわけナトリウムの如きアルキ
ル金属およびアンモニウム カルシウムの如きアルカリ
土類金属、又はマグネシウムおよびアルミニウム塩の如
き無機塩基を含んでいるか、あるいは有機塩基、とりわ
け、アゾ化された（azotatet）塩基類、従って、例えば
脂肪族アミン、芳香性脂肪族アミン、環状脂肪族アミ
ン、又は複素環式アミンを含有していてよい。これらの
塩は、治療上許容し得るが、不活性なアミン、または治
療活性を有するアミンから導かれ得る。
前者の内、特に考慮されるべきものは、脂肪族アミ
ン、例えば、炭素原子数18個までのアルキル基を有する
モノ、ジ、およびトリ−アルキルアミン、または、脂肪
族部分に同数の炭素原子を有するアリールアルキルアミ
ンであって、ここに、アリールとは、１−３個のメチル
基、ハロゲン原子または水酸基によって置換されている
こともあるベンゼン基を意味する。塩形成のための生物
学的に不活性な塩基は、環が窒素、酸素、硫黄からなる
群から選択される異種原子によって中断されていること
もある炭素原子数４−６個の環からなる単環式アルキレ
ンアミンの如き環状化合物、例えば、ピペリジン、ピペ
ラジン、またはモルホリンであってよく、あるいは、ア
ミノエタノール、エチレンジアミン、エフェドリンまた
はコリンのようなアミノまたは水酸基によって置換され
ていてもよい。
ン、例えば、炭素原子数18個までのアルキル基を有する
モノ、ジ、およびトリ−アルキルアミン、または、脂肪
族部分に同数の炭素原子を有するアリールアルキルアミ
ンであって、ここに、アリールとは、１−３個のメチル
基、ハロゲン原子または水酸基によって置換されている
こともあるベンゼン基を意味する。塩形成のための生物
学的に不活性な塩基は、環が窒素、酸素、硫黄からなる
群から選択される異種原子によって中断されていること
もある炭素原子数４−６個の環からなる単環式アルキレ
ンアミンの如き環状化合物、例えば、ピペリジン、ピペ
ラジン、またはモルホリンであってよく、あるいは、ア
ミノエタノール、エチレンジアミン、エフェドリンまた
はコリンのようなアミノまたは水酸基によって置換され
ていてもよい。
又、部分エステルの４級アンモニウム塩、例えば、上
記炭素原子数のテトラアルキルアンモニウム塩でもよ
く、この場合第４級アルキル基の炭素原子数が１−４
個、例えばメチルである同タイプの塩が好ましい。
記炭素原子数のテトラアルキルアンモニウム塩でもよ
く、この場合第４級アルキル基の炭素原子数が１−４
個、例えばメチルである同タイプの塩が好ましい。
治療活性を利用し得るそれらの生物学的に活性なアミ
ンには次に示す化合物群に含まれる、アゾ化された、お
よび塩基性の薬物がある。アルカロイド、ペプチド、フ
ェノチアジン、ベンゾジアゼピン、チオキサンテン、ホ
ルモン、ビタミン、抗けいれん剤、抗精神薬、制吐剤、
麻酔薬、催眠薬、食欲減退剤、トランキライザー、筋弛
緩剤、冠血管拡張剤、抗新生物剤、抗生物質、抗菌剤、
抗ウイルス剤、抗マラリア剤、炭酸脱水酵素阻害剤、非
ステロイド系抗炎症剤、血管収縮剤、コリン作動薬、コ
リン拮抗物質、アドレナリン作動薬、アドレナリン遮断
薬、ナルコチン拮抗物質。
ンには次に示す化合物群に含まれる、アゾ化された、お
よび塩基性の薬物がある。アルカロイド、ペプチド、フ
ェノチアジン、ベンゾジアゼピン、チオキサンテン、ホ
ルモン、ビタミン、抗けいれん剤、抗精神薬、制吐剤、
麻酔薬、催眠薬、食欲減退剤、トランキライザー、筋弛
緩剤、冠血管拡張剤、抗新生物剤、抗生物質、抗菌剤、
抗ウイルス剤、抗マラリア剤、炭酸脱水酵素阻害剤、非
ステロイド系抗炎症剤、血管収縮剤、コリン作動薬、コ
リン拮抗物質、アドレナリン作動薬、アドレナリン遮断
薬、ナルコチン拮抗物質。
本明細書に記載したこれらの塩基性のアゾ化された基
を有する薬物はすべて、エステルの使用例であると言い
得る。エステル化されていないカルボキシ基の、治療上
活性な塩基による塩化は、治療上活性なアルコールによ
るエステル化で得られる新規な架橋誘導体の賦形剤機能
を置き換え、あるいは強化し、従って、２）の治療用賦
形剤としての本発明の新規化合物の他の特別な使用例を
示す。活性な塩基類は、化学量論量の塩基を付加するこ
とによって得られる中性塩、過剰量の塩基を付加するこ
とによって得られる塩基性塩、および不足量の塩基を付
加することによっって得られる酸類の両方、のいずれに
よっても、賦形剤化される。
を有する薬物はすべて、エステルの使用例であると言い
得る。エステル化されていないカルボキシ基の、治療上
活性な塩基による塩化は、治療上活性なアルコールによ
るエステル化で得られる新規な架橋誘導体の賦形剤機能
を置き換え、あるいは強化し、従って、２）の治療用賦
形剤としての本発明の新規化合物の他の特別な使用例を
示す。活性な塩基類は、化学量論量の塩基を付加するこ
とによって得られる中性塩、過剰量の塩基を付加するこ
とによって得られる塩基性塩、および不足量の塩基を付
加することによっって得られる酸類の両方、のいずれに
よっても、賦形剤化される。
本発明に係る新規なヒアルロン酸誘導体は、局所また
は局部への使用に有用であり、とりわけ、眼科的な使用
において、角膜上皮への適合性に優れているので、感作
作用を示す事なく、非常に良く耐容さ、殊に有用であ
る。更に、医薬を、粘−弾性を有する濃縮溶液、または
固形物の状態で医薬を投与すると、角膜上皮に、ホモジ
−ニアスで安定な、完璧な透過性と完全な吸着性を有す
る膜（フィルム）が得られるので、薬物の生物学的利用
の延長が保証され、そのために、遅延効果を有する優れ
た製剤が得られることになる。
は局部への使用に有用であり、とりわけ、眼科的な使用
において、角膜上皮への適合性に優れているので、感作
作用を示す事なく、非常に良く耐容さ、殊に有用であ
る。更に、医薬を、粘−弾性を有する濃縮溶液、または
固形物の状態で医薬を投与すると、角膜上皮に、ホモジ
−ニアスで安定な、完璧な透過性と完全な吸着性を有す
る膜（フィルム）が得られるので、薬物の生物学的利用
の延長が保証され、そのために、遅延効果を有する優れ
た製剤が得られることになる。
これらの眼科用薬物は、今日、獣医学において、化学
物質を含有している専門的な薬物がないので、獣医学分
野において極めて価値がある。実際には、ヒトへの使用
を意図した製品を動物に適用しており、これらの作用域
は常に明確に保証されているとは限らす、特に投与すべ
き情況の下でも、投与することが不適当な場合がある。
そのような例は、通常、牛、羊、および山羊を襲う感染
症である感染性角結膜炎、急性伝染性結膜炎またはIBK
の治療の場合である。おそらく、これらの３種において
は、特異的な病因学的因子が存在しており、更に詳しく
は、牛において関連する主な微生物は、モラキセラ ボ
ビズ（Moraxella bovis）である［しかし、羊マイコプ
ラズマにおけるライノトラキティス・ウィルス（Rhinot
racheitis virus）、山羊リケッチアにおけるリケッチ
アおよびクラミディアの如き他のウイルス起源の物質も
除外すべきでない］。これらの疾患は急性症状を呈し、
迅速に進行する：初期症状は眼痙攣と過剰の流涙を特徴
とし、ついで、膿排出、結膜炎および角膜炎に進み、そ
れにはしばしば発熱、食欲減退および乳生産の減少を伴
なうことが多い。特に深刻なのは角膜炎であって、最終
段階では角膜穿孔自身に至ることもある。臨床経過は数
日から数週間に及ぶ。
物質を含有している専門的な薬物がないので、獣医学分
野において極めて価値がある。実際には、ヒトへの使用
を意図した製品を動物に適用しており、これらの作用域
は常に明確に保証されているとは限らす、特に投与すべ
き情況の下でも、投与することが不適当な場合がある。
そのような例は、通常、牛、羊、および山羊を襲う感染
症である感染性角結膜炎、急性伝染性結膜炎またはIBK
の治療の場合である。おそらく、これらの３種において
は、特異的な病因学的因子が存在しており、更に詳しく
は、牛において関連する主な微生物は、モラキセラ ボ
ビズ（Moraxella bovis）である［しかし、羊マイコプ
ラズマにおけるライノトラキティス・ウィルス（Rhinot
racheitis virus）、山羊リケッチアにおけるリケッチ
アおよびクラミディアの如き他のウイルス起源の物質も
除外すべきでない］。これらの疾患は急性症状を呈し、
迅速に進行する：初期症状は眼痙攣と過剰の流涙を特徴
とし、ついで、膿排出、結膜炎および角膜炎に進み、そ
れにはしばしば発熱、食欲減退および乳生産の減少を伴
なうことが多い。特に深刻なのは角膜炎であって、最終
段階では角膜穿孔自身に至ることもある。臨床経過は数
日から数週間に及ぶ。
化学物質の局所投与（しばしばステロイド系抗炎症剤
を併用する）、および全身投与、例えば、オキシテトラ
サイクリンのようなテトラサイクリン類、クロキサシリ
ンやベンジルペニシリンのようなペニシリン類、サルフ
ァ剤、ポリミキシンＢ（ミコナゾールおよびプレゾニゾ
ロンを併用する）、クロラムフェニコール、タイロシン
およびクロロマイセチン等の投与、の両者を含む膨大な
範囲に及ぶ化学物質を用いた治療が採用されている。疾
患の局所治療は見掛け上単純であるが、今日までに用い
られている眼科用製剤は１つのまたは別の理由から、涙
分泌液中に治療有効濃度の抗生物質またはサルファ剤を
得ることができないので、依然として公然の問題を有す
している。このことは溶液の場合、上記の動物における
頭部の位置が著しく傾いていることから容易に理解し得
るが、半固形製剤の場合であっても、その中に通常用い
られている賦形剤は角膜表面に付着するに必要な性質を
有していないので同様のことがいえる。このことは、通
常、それらの活性成分濃度が、充分に高くないので、活
性成を完全に分布させることができないことによる［分
布勾配（グラディエント）の存在］。これらの従来の眼
科用液剤の問題点は例えば、スラッターら（Slatte
r］、「Austr.vet.J」、1982、59（３）、p.69−72」に
よって記述されている。本発明のエステルによればこれ
らの問題点を克服することができる。実際、眼科用製剤
中にヒアルロン酸の賦形剤として存在さると、活性成分
の濃度勾配のない、従って、完全にホモジ−ニアスで透
過性の、角膜上皮への付着性を有する感作作用の無い、
活性成分と一緒になって、優れた賦形剤として作用し、
遅延効果をも有する優れた製剤を製造することができ
る。眼科治療に用いられる新規な誘導体を含有する薬物
は主として縮瞳、傷の治癒、抗炎症、抗−微生物／抗生
物質作に関連している。抗生物質の例としては、アミノ
グルコシッド、マクロライド、テトラサイクリンおよび
ペプチド、のような塩基性または非塩基性抗生物質、例
えば、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイ
シン、ジヒドロストレプトイマイシン、カナマイシン、
アミカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、エ
リスロマイシン、オレアンドマイシン、カルボマイシ
ン、スピラマイシン、オキシテトラサイクリン、ロリテ
トラサイクリン、バシトラシン、ポリミキシンＢ、グラ
ミシジン、コリスチン、クロラムフェニコール、リンコ
マイシン、バンコマイシン、ノボビオシン、リストセチ
ン、クリンダマイシン、アンフォテリシンＢ、グリセオ
ファルビン、ニスタチン、並びにそれらの硫酸塩や硝酸
塩等の塩、更には、同一内または相互間での会合物、あ
るいは下記の如き他の活性物質との会合物を挙げること
ができる。
を併用する）、および全身投与、例えば、オキシテトラ
サイクリンのようなテトラサイクリン類、クロキサシリ
ンやベンジルペニシリンのようなペニシリン類、サルフ
ァ剤、ポリミキシンＢ（ミコナゾールおよびプレゾニゾ
ロンを併用する）、クロラムフェニコール、タイロシン
およびクロロマイセチン等の投与、の両者を含む膨大な
範囲に及ぶ化学物質を用いた治療が採用されている。疾
患の局所治療は見掛け上単純であるが、今日までに用い
られている眼科用製剤は１つのまたは別の理由から、涙
分泌液中に治療有効濃度の抗生物質またはサルファ剤を
得ることができないので、依然として公然の問題を有す
している。このことは溶液の場合、上記の動物における
頭部の位置が著しく傾いていることから容易に理解し得
るが、半固形製剤の場合であっても、その中に通常用い
られている賦形剤は角膜表面に付着するに必要な性質を
有していないので同様のことがいえる。このことは、通
常、それらの活性成分濃度が、充分に高くないので、活
性成を完全に分布させることができないことによる［分
布勾配（グラディエント）の存在］。これらの従来の眼
科用液剤の問題点は例えば、スラッターら（Slatte
r］、「Austr.vet.J」、1982、59（３）、p.69−72」に
よって記述されている。本発明のエステルによればこれ
らの問題点を克服することができる。実際、眼科用製剤
中にヒアルロン酸の賦形剤として存在さると、活性成分
の濃度勾配のない、従って、完全にホモジ−ニアスで透
過性の、角膜上皮への付着性を有する感作作用の無い、
活性成分と一緒になって、優れた賦形剤として作用し、
遅延効果をも有する優れた製剤を製造することができ
る。眼科治療に用いられる新規な誘導体を含有する薬物
は主として縮瞳、傷の治癒、抗炎症、抗−微生物／抗生
物質作に関連している。抗生物質の例としては、アミノ
グルコシッド、マクロライド、テトラサイクリンおよび
ペプチド、のような塩基性または非塩基性抗生物質、例
えば、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイ
シン、ジヒドロストレプトイマイシン、カナマイシン、
アミカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、エ
リスロマイシン、オレアンドマイシン、カルボマイシ
ン、スピラマイシン、オキシテトラサイクリン、ロリテ
トラサイクリン、バシトラシン、ポリミキシンＢ、グラ
ミシジン、コリスチン、クロラムフェニコール、リンコ
マイシン、バンコマイシン、ノボビオシン、リストセチ
ン、クリンダマイシン、アンフォテリシンＢ、グリセオ
ファルビン、ニスタチン、並びにそれらの硫酸塩や硝酸
塩等の塩、更には、同一内または相互間での会合物、あ
るいは下記の如き他の活性物質との会合物を挙げること
ができる。
本発明に用いるのに有用な他の眼科用薬物はつぎの通
りである：ジエチルカルバミジン、メベンダゾール、サ
ルファセタミド、サルファジアジン、スルフイソキサゾ
ール等のサルファ剤のような他の抗感染症剤；ヨードデ
オキシウリジン、アデニンアラビノシッド、トリフルオ
ロチミジン、アシクロバー、エチルデオキシウリジン、
ブロモビニルデオキシウリジン、５−ヨード−５′−ア
ミノ−２′,5′−ジデオキシウリジンのような抗ウイル
スおよび抗腫瘍剤；デキサメサゾン、ヒドロコーチゾ
ン、プレゾニゾロン、フルオロメソロン、メドリソンお
よびりん酸エステル等のそれらのエステルのようなステ
ロイド系抗炎症剤；インドメタシン、オキシフェンブタ
ゾン、フルルビプロフェンのような非ステロイド系抗炎
症剤；上皮性成長ホルモンEGFのような傷治療剤；ベノ
キシナート、プロパラカインおよびその塩等の局所麻酔
剤；ピロカルピン、メタコリン、カリバミルコリン、ア
セクリジン、フィソスチグミン、ネオスチグミン、デカ
メリウムおよびその塩等のコリン作動薬；アトロピンお
よびその塩のようなコリン遮断薬；ノルアドレナリン、
アドレナリン、ナファドリン、メトキサミンおよびその
塩等のアドレナリン作動薬；プロパノール、チモロー
ル、ピンドロール、ブウラノロール、アテノロール、メ
トプロロール、オキシプレノロール、プラクトロール、
ブトキサミン、ソタロール、ブタドリン、ラベタロール
およびその塩等のアドレナリン遮断薬。
りである：ジエチルカルバミジン、メベンダゾール、サ
ルファセタミド、サルファジアジン、スルフイソキサゾ
ール等のサルファ剤のような他の抗感染症剤；ヨードデ
オキシウリジン、アデニンアラビノシッド、トリフルオ
ロチミジン、アシクロバー、エチルデオキシウリジン、
ブロモビニルデオキシウリジン、５−ヨード−５′−ア
ミノ−２′,5′−ジデオキシウリジンのような抗ウイル
スおよび抗腫瘍剤；デキサメサゾン、ヒドロコーチゾ
ン、プレゾニゾロン、フルオロメソロン、メドリソンお
よびりん酸エステル等のそれらのエステルのようなステ
ロイド系抗炎症剤；インドメタシン、オキシフェンブタ
ゾン、フルルビプロフェンのような非ステロイド系抗炎
症剤；上皮性成長ホルモンEGFのような傷治療剤；ベノ
キシナート、プロパラカインおよびその塩等の局所麻酔
剤；ピロカルピン、メタコリン、カリバミルコリン、ア
セクリジン、フィソスチグミン、ネオスチグミン、デカ
メリウムおよびその塩等のコリン作動薬；アトロピンお
よびその塩のようなコリン遮断薬；ノルアドレナリン、
アドレナリン、ナファドリン、メトキサミンおよびその
塩等のアドレナリン作動薬；プロパノール、チモロー
ル、ピンドロール、ブウラノロール、アテノロール、メ
トプロロール、オキシプレノロール、プラクトロール、
ブトキサミン、ソタロール、ブタドリン、ラベタロール
およびその塩等のアドレナリン遮断薬。
それ自身で、または活性な他の物質と一緒に皮膚科学
において用いられる活性物質の例はつぎの通りである：
抗感染症剤、抗生物質、抗微生物剤、抗炎症剤、制細胞
製剤、細胞毒素、抗ウイルス剤および麻酔薬のような治
療薬、および遮光（サンシールド）剤、脱臭剤、防腐剤
および殺菌剤のような防御用物質。
において用いられる活性物質の例はつぎの通りである：
抗感染症剤、抗生物質、抗微生物剤、抗炎症剤、制細胞
製剤、細胞毒素、抗ウイルス剤および麻酔薬のような治
療薬、および遮光（サンシールド）剤、脱臭剤、防腐剤
および殺菌剤のような防御用物質。
眼科学および皮膚科学に関して述べられている例から
類推して、本発明の医薬が、耳喉頭学、婦人科学、脈管
学、神経学その他、直腸への作用の如く、局部の局所適
用によって処置されるべき型の内器官の病理学等の様々
な医療分野で用いるのに適していると考えるのは合理的
である。本発明の新規な誘導体を用いて非経口投与に適
した、治療活性な物質の会合（アソシェーション）物を
調製することができることはもちろんである。後者の場
合、注射用の水溶液を得るために、低レベルに架橋さ
れ、かつ／またはエステル化されたヒアルロン酸誘導体
を選択する必要がある。極く僅かしか水に溶けないか、
全く不溶の誘導体は、例えば油性溶液のような有機物質
の溶液として投与する、活性物質含有会合物を形成する
のに用いることができる。
類推して、本発明の医薬が、耳喉頭学、婦人科学、脈管
学、神経学その他、直腸への作用の如く、局部の局所適
用によって処置されるべき型の内器官の病理学等の様々
な医療分野で用いるのに適していると考えるのは合理的
である。本発明の新規な誘導体を用いて非経口投与に適
した、治療活性な物質の会合（アソシェーション）物を
調製することができることはもちろんである。後者の場
合、注射用の水溶液を得るために、低レベルに架橋さ
れ、かつ／またはエステル化されたヒアルロン酸誘導体
を選択する必要がある。極く僅かしか水に溶けないか、
全く不溶の誘導体は、例えば油性溶液のような有機物質
の溶液として投与する、活性物質含有会合物を形成する
のに用いることができる。
本明細書に記載した局所投与型の医薬は唯２種の成分
を混合物として、あるいは別個に含有する凍結乾燥粉末
の如く固型の剤形で局所的に用いることができる。その
様な固型剤形の薬物と処置すべき上皮との接触に際し、
予めインビトロで調製され、特定の上皮と同様の特性を
有する溶液で多少の濃縮液を形成する。このことはまた
本発明のもう一つの重要な点を示している。その様な溶
液は蒸留水または滅菌食塩水の溶液であることが好まし
く、また、ヒアルロン酸エステル、またはその塩以外の
薬学的賦形剤を含有していないことが好ましい。その様
な溶液の濃度も広い制限域内で変化し得るものであり、
例えば、２成分の個々について、並びにそれらの混合物
または塩について、0.01〜75％の範囲とすることができ
る。特に好ましいのは、既述の弾粘性を有する液体であ
り、例えば、薬物またはその構成成分を10〜90％含有す
る溶液である。このタイプの薬物の内特に重要なもの
は、眼科的な使用のために、特別な殺菌性物質または賦
形剤その他として作用する鉱物の塩の如き付加物あるい
は補助物質を含有していることもある、無水剤形（凍結
乾燥粉末）、並びに濃縮液または水または生理食塩水中
の希釈液の剤形のものである。
を混合物として、あるいは別個に含有する凍結乾燥粉末
の如く固型の剤形で局所的に用いることができる。その
様な固型剤形の薬物と処置すべき上皮との接触に際し、
予めインビトロで調製され、特定の上皮と同様の特性を
有する溶液で多少の濃縮液を形成する。このことはまた
本発明のもう一つの重要な点を示している。その様な溶
液は蒸留水または滅菌食塩水の溶液であることが好まし
く、また、ヒアルロン酸エステル、またはその塩以外の
薬学的賦形剤を含有していないことが好ましい。その様
な溶液の濃度も広い制限域内で変化し得るものであり、
例えば、２成分の個々について、並びにそれらの混合物
または塩について、0.01〜75％の範囲とすることができ
る。特に好ましいのは、既述の弾粘性を有する液体であ
り、例えば、薬物またはその構成成分を10〜90％含有す
る溶液である。このタイプの薬物の内特に重要なもの
は、眼科的な使用のために、特別な殺菌性物質または賦
形剤その他として作用する鉱物の塩の如き付加物あるい
は補助物質を含有していることもある、無水剤形（凍結
乾燥粉末）、並びに濃縮液または水または生理食塩水中
の希釈液の剤形のものである。
本発明の医薬は、それを適用すべき環境に適した酸性
度、即ち、生理的に耐容可能なpHのものを場合に応じて
選択すべきである。pHは、例えば、上記のヒアルロン酸
エステルの塩基性活性物質による塩では、多糖類、その
塩、および塩基性物質自身の量を調整することにより調
節される。従って、例えば、塩基性部物質によるヒアル
ロン酸エステルの塩の酸性度が高すぎるときには、過剰
の遊離の塩基を上記無機塩基（例、ナトリウムまたはカ
リウム、またはアンモニウム水）によって中和する。
度、即ち、生理的に耐容可能なpHのものを場合に応じて
選択すべきである。pHは、例えば、上記のヒアルロン酸
エステルの塩基性活性物質による塩では、多糖類、その
塩、および塩基性物質自身の量を調整することにより調
節される。従って、例えば、塩基性部物質によるヒアル
ロン酸エステルの塩の酸性度が高すぎるときには、過剰
の遊離の塩基を上記無機塩基（例、ナトリウムまたはカ
リウム、またはアンモニウム水）によって中和する。
本発明のHYエステルの製造方法 本発明の新規な架橋誘導体は、カルボン酸類のエステ
ル化に関する既知の方法によって製造することができ、
例えば、遊離のヒアルロン酸を強い無機酸または酸型の
イオン交換体等の触媒の存在下、上記の多価アルコール
で処理するか、あるいは、無機または有機塩基の存在
下、所望のアルコール残基を導入し得るエーテル化剤で
処理することにより、製造され得る。エーテル化剤とし
ては、文献に指示されているものを用いることができる
が、特に、様々な無機酸または有機スルホン酸のエステ
ル、水素酸、ヨウ化メチル、その他上記二価アルコール
の基礎となっているアルキル基のハロゲン化アルキル等
を用いる。
ル化に関する既知の方法によって製造することができ、
例えば、遊離のヒアルロン酸を強い無機酸または酸型の
イオン交換体等の触媒の存在下、上記の多価アルコール
で処理するか、あるいは、無機または有機塩基の存在
下、所望のアルコール残基を導入し得るエーテル化剤で
処理することにより、製造され得る。エーテル化剤とし
ては、文献に指示されているものを用いることができる
が、特に、様々な無機酸または有機スルホン酸のエステ
ル、水素酸、ヨウ化メチル、その他上記二価アルコール
の基礎となっているアルキル基のハロゲン化アルキル等
を用いる。
反応は、適当な溶媒、例えばアルコール、好ましくは
カルボキシ基に導入すべきアルキル基に相当するアルコ
ールの中で行われるが、ジオキサンの様なケトンやエー
テル、あるいはジメチルスルホキシドの如き中性溶媒中
でも進行し得る。塩基としては、例えば、アルカリ金
属、アルカリ土類金属またはマグネシウムの水和物、銀
の酸化物、またはこれらの金属のあるものの塩基性の塩
（炭酸塩）、並びに有機塩基、ピリジンまたはコリジン
の如き４級アゾ化塩基等を用いることができる。塩基の
代りに、塩基型のイオン交換体を用いてもよい。
カルボキシ基に導入すべきアルキル基に相当するアルコ
ールの中で行われるが、ジオキサンの様なケトンやエー
テル、あるいはジメチルスルホキシドの如き中性溶媒中
でも進行し得る。塩基としては、例えば、アルカリ金
属、アルカリ土類金属またはマグネシウムの水和物、銀
の酸化物、またはこれらの金属のあるものの塩基性の塩
（炭酸塩）、並びに有機塩基、ピリジンまたはコリジン
の如き４級アゾ化塩基等を用いることができる。塩基の
代りに、塩基型のイオン交換体を用いてもよい。
他のエステル化法は、金属塩、あるいはアンモニウム
または置換アンモニウム塩のような有機アゾ化塩基の塩
類を用いる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩
を用いることが好ましいが、他の金属塩を用いることが
できる。上記のエーテル化剤はこの場合も適用され、溶
媒についても同様のことがいえる。ジメチルスルホキシ
ドおよびジメチルホルムアミドのような中性溶媒を用い
るの好ましい。これらのエステル化法は、当然、上記の
単エステルの製造にも用いられる。
または置換アンモニウム塩のような有機アゾ化塩基の塩
類を用いる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩
を用いることが好ましいが、他の金属塩を用いることが
できる。上記のエーテル化剤はこの場合も適用され、溶
媒についても同様のことがいえる。ジメチルスルホキシ
ドおよびジメチルホルムアミドのような中性溶媒を用い
るの好ましい。これらのエステル化法は、当然、上記の
単エステルの製造にも用いられる。
前記の同時出願の米国特許出願に記載した新規な、初
めての方法では、ヒアルロン酸の単エステルに関し、こ
れらのエステルは、ヒアルロン酸の４級アンモニウム塩
とエーテル化剤とを、ジアルキルスルホキシド、ジアル
キルカルボキシルアミド、特に低級アルキルのジアルキ
ルスルホキシド、とりわけジメチルスルホキシド、並び
に下級脂肪酸の低級アルキルジアルキルアミド、例えば
ジメチルまたはジエチルホルムアミドあるいはジメチル
またはジエチルアセトアミドのような中性溶媒中で反応
を開始することにより好都合に製造される。反応は、温
度約０゜〜100゜、とりわけ、約25゜〜75゜、例えば約3
0゜で行うのが好ましい。エステル化は、記載した溶媒
の１つ、例えばジメチルスルホキシドに溶かした上記の
アンモニウム塩にエステル化剤を徐々に加えることによ
って行うことが好ましい。
めての方法では、ヒアルロン酸の単エステルに関し、こ
れらのエステルは、ヒアルロン酸の４級アンモニウム塩
とエーテル化剤とを、ジアルキルスルホキシド、ジアル
キルカルボキシルアミド、特に低級アルキルのジアルキ
ルスルホキシド、とりわけジメチルスルホキシド、並び
に下級脂肪酸の低級アルキルジアルキルアミド、例えば
ジメチルまたはジエチルホルムアミドあるいはジメチル
またはジエチルアセトアミドのような中性溶媒中で反応
を開始することにより好都合に製造される。反応は、温
度約０゜〜100゜、とりわけ、約25゜〜75゜、例えば約3
0゜で行うのが好ましい。エステル化は、記載した溶媒
の１つ、例えばジメチルスルホキシドに溶かした上記の
アンモニウム塩にエステル化剤を徐々に加えることによ
って行うことが好ましい。
本発明の代表的な架橋エステルの製造に同一の方法を
採用することができる。即ち、上記の多価アルコールか
ら導かれるヒアルロン酸の４級アンモニウム塩に対する
エーテル化剤により、２つのカルボキシ間に架橋結合が
形成される。出発物質の４級アンモニウム塩としては、
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基の、低級なテト
ラアルキル化アンモニウム類を用いることが好ましい。
ヒアルロン酸テトラブチルアンモニウムが使用に最適で
ある。これらの４級アンモニウム塩は、ヒアルロン酸の
金属塩、好ましくは上記の金属塩の内の１つ、特にナト
リウムまたはカリウム塩を水溶液中で、４級アンモニウ
ム塩によって塩化されたスルホン系樹脂と反応させるこ
とにより製造される。ヒアルロン酸テトラアルキルアン
モニウムは溶出液を凍結乾燥することによって得られ
る。
採用することができる。即ち、上記の多価アルコールか
ら導かれるヒアルロン酸の４級アンモニウム塩に対する
エーテル化剤により、２つのカルボキシ間に架橋結合が
形成される。出発物質の４級アンモニウム塩としては、
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基の、低級なテト
ラアルキル化アンモニウム類を用いることが好ましい。
ヒアルロン酸テトラブチルアンモニウムが使用に最適で
ある。これらの４級アンモニウム塩は、ヒアルロン酸の
金属塩、好ましくは上記の金属塩の内の１つ、特にナト
リウムまたはカリウム塩を水溶液中で、４級アンモニウ
ム塩によって塩化されたスルホン系樹脂と反応させるこ
とにより製造される。ヒアルロン酸テトラアルキルアン
モニウムは溶出液を凍結乾燥することによって得られ
る。
低級アルキルから導かれるヒアルロン酸テトラアルキ
ルアンンモニウム、特に炭素原子数が１〜６個のアルキ
ル基からなるものは新規であり、これもまた本発明の目
的である。予想外なことに、その様な塩は上記の中性溶
媒に可溶性であることが分かり、従って、上記の新規な
方法によるヒアルロン酸のエステル化はが極めて容易で
あり、収量は大きい。従って、その様な方法によっての
み、エステル化すべきヒアルロン酸のカルボキシ基の数
を正確に割当てることができる。
ルアンンモニウム、特に炭素原子数が１〜６個のアルキ
ル基からなるものは新規であり、これもまた本発明の目
的である。予想外なことに、その様な塩は上記の中性溶
媒に可溶性であることが分かり、従って、上記の新規な
方法によるヒアルロン酸のエステル化はが極めて容易で
あり、収量は大きい。従って、その様な方法によっての
み、エステル化すべきヒアルロン酸のカルボキシ基の数
を正確に割当てることができる。
前に詳述した方法の１つの変法は、ジメチルスルホキ
シドの如き適当な溶媒に懸濁したヒアルロン酸のナトリ
ウムまたはカリウム塩を、触媒量のヨウ化テトラブチル
アンモニウムの如き４級アンモニウム塩の存在下、適当
なエーテル化剤と反応させることからなる。本発明の新
規なエステルの製造には、例えば、鶏のとさかのような
上記の天然の供給源から抽出した酸の如く、どのような
起源のヒアルロン酸を用いてもよい。その様な酸の製造
は文献に記載されている。精製されたヒアルロン酸を用
いることが好ましい。本発明においては、分子量が非常
に異なる、有機材料からの抽出で直接得られた、完全な
酸の分子量の、例えば、約90〜80％から0.2％の間で大
きく変化している分子量の分子画分、、好ましくは５％
〜0.2％の間の分子画分を含むヒアルロン酸を用いるこ
とが好ましい。これらの画分は、文献記載の様々な方
法、即ち、加水分解、酸化または酵素試薬、あるいは機
械的な手法や照射の如き物理的な方法により得ることが
でき、従って、これらの精製工程中に始原的（primordi
al）抽出物が形成されることが多い［前記の文献、バル
ツら、「コスメティックス・アンド・トイレッタリー
ズ」参照］。得られた分子画分の分離および精製は、例
えば、分子濾過のような既知の方法で行われる。
シドの如き適当な溶媒に懸濁したヒアルロン酸のナトリ
ウムまたはカリウム塩を、触媒量のヨウ化テトラブチル
アンモニウムの如き４級アンモニウム塩の存在下、適当
なエーテル化剤と反応させることからなる。本発明の新
規なエステルの製造には、例えば、鶏のとさかのような
上記の天然の供給源から抽出した酸の如く、どのような
起源のヒアルロン酸を用いてもよい。その様な酸の製造
は文献に記載されている。精製されたヒアルロン酸を用
いることが好ましい。本発明においては、分子量が非常
に異なる、有機材料からの抽出で直接得られた、完全な
酸の分子量の、例えば、約90〜80％から0.2％の間で大
きく変化している分子量の分子画分、、好ましくは５％
〜0.2％の間の分子画分を含むヒアルロン酸を用いるこ
とが好ましい。これらの画分は、文献記載の様々な方
法、即ち、加水分解、酸化または酵素試薬、あるいは機
械的な手法や照射の如き物理的な方法により得ることが
でき、従って、これらの精製工程中に始原的（primordi
al）抽出物が形成されることが多い［前記の文献、バル
ツら、「コスメティックス・アンド・トイレッタリー
ズ」参照］。得られた分子画分の分離および精製は、例
えば、分子濾過のような既知の方法で行われる。
本発明に用いるのに適した精製HY画分の１つは、例え
ば、パルツによってリーフレット「ヘアロン（Healo
n）」−眼外科にそれを用いるための指針−ミラー（D.M
iller）およびステッグマン（R.Stegmann）編、ジョー
ンウィリー・アンド・ソン（John Wiley ＆ Sons）、NY
81983:p.5に記載されている「非炎症性ヒアルロン酸ナ
トリウム−NIF−NaHA」と命名されたものである。本発
明のエステルを得る出発物質として特に重要なものは、
ヒアルロン酸から得られる２つの精製画分であり、その
タイプの例は、鶏のとさかから抽出された「ヒアラスチ
ン（Hyalastine）」と「ヒアレクチン（Hyalectin）」
と名付けられたものである。ヒアラスチン画分の平均の
分子量は約50,000から100,000の間であるのに対し、ヒ
アレクチンの平均分子量は約500,000から730,000の間で
ある。これらの２画分と一緒になった１つの画分も単離
されており、平均分子量が約250,000から350,000である
と特性化された。この一緒になった画分は特定の出発物
質から得られる全ヒアルロン酸の収率（80％に匹敵）で
得られるが、ヒアレクチン画分は出発物質HYの30％の収
率で、また、ヒアラスチン画分は50％の収率で得られ
る。これらの画分の製造は実施例38および40に記載され
ている。
ば、パルツによってリーフレット「ヘアロン（Healo
n）」−眼外科にそれを用いるための指針−ミラー（D.M
iller）およびステッグマン（R.Stegmann）編、ジョー
ンウィリー・アンド・ソン（John Wiley ＆ Sons）、NY
81983:p.5に記載されている「非炎症性ヒアルロン酸ナ
トリウム−NIF−NaHA」と命名されたものである。本発
明のエステルを得る出発物質として特に重要なものは、
ヒアルロン酸から得られる２つの精製画分であり、その
タイプの例は、鶏のとさかから抽出された「ヒアラスチ
ン（Hyalastine）」と「ヒアレクチン（Hyalectin）」
と名付けられたものである。ヒアラスチン画分の平均の
分子量は約50,000から100,000の間であるのに対し、ヒ
アレクチンの平均分子量は約500,000から730,000の間で
ある。これらの２画分と一緒になった１つの画分も単離
されており、平均分子量が約250,000から350,000である
と特性化された。この一緒になった画分は特定の出発物
質から得られる全ヒアルロン酸の収率（80％に匹敵）で
得られるが、ヒアレクチン画分は出発物質HYの30％の収
率で、また、ヒアラスチン画分は50％の収率で得られ
る。これらの画分の製造は実施例38および40に記載され
ている。
新規なヒアルロン酸の架橋エステルにおいて、エステ
ル化されていないカルボキシ基は遊離状態か、塩化され
ているか、あるいは部分的に塩化されていてよく、従っ
て、様々な形の架橋産物が得られる。即ち、残余のカル
ボキシ基は遊離しているか塩化されているか、残余のカ
ルボキシ基は完全にエステル化されているか、または部
分的にエステル化されているかであり、この後者の場
合、さらに残余の基は遊離であるか、または塩化されて
いよい。この様に、物性、特に、酸性度、粘弾性、およ
びゲル形成能に関する物性において異なる、あらゆる範
囲の生産物を得ることができる。特定のpHの薬物を調製
するためには、遊離状態に保つべき酸残基の数が重要で
あろう。
ル化されていないカルボキシ基は遊離状態か、塩化され
ているか、あるいは部分的に塩化されていてよく、従っ
て、様々な形の架橋産物が得られる。即ち、残余のカル
ボキシ基は遊離しているか塩化されているか、残余のカ
ルボキシ基は完全にエステル化されているか、または部
分的にエステル化されているかであり、この後者の場
合、さらに残余の基は遊離であるか、または塩化されて
いよい。この様に、物性、特に、酸性度、粘弾性、およ
びゲル形成能に関する物性において異なる、あらゆる範
囲の生産物を得ることができる。特定のpHの薬物を調製
するためには、遊離状態に保つべき酸残基の数が重要で
あろう。
新規な誘導体の塩の製造は、例えば、ヒアルロン酸誘
導体に、塩基としての計算量のアルカリ性水和物等、ま
たはアルカリ金属の塩基性の塩（炭酸塩または重炭酸
塩）を作用することにより行うことができる。このこと
は、まず、ヒアルロン酸誘導体の水溶液と塩基の水溶液
を調製し、これらの物質をイオン交換体を用いてそれら
の塩の水溶液から除去し、２溶液を低温で保ち（例、０
゜〜20゜）、得られた塩が水に易溶の場合には凍結乾燥
するが、難溶性の塩の場合には遠心、濾過またはデカン
テーションによって分離した後、乾燥することができ
る。有機塩基の場合、新規な架橋誘導体を賦形剤とし
て、その様な塩基と新規な誘導体との塩として得られる
薬物は、塩基を化学量論量を加えるか、あるいは塩基が
不足か過剰であるかによって中性、酸性または塩基性で
ある。
導体に、塩基としての計算量のアルカリ性水和物等、ま
たはアルカリ金属の塩基性の塩（炭酸塩または重炭酸
塩）を作用することにより行うことができる。このこと
は、まず、ヒアルロン酸誘導体の水溶液と塩基の水溶液
を調製し、これらの物質をイオン交換体を用いてそれら
の塩の水溶液から除去し、２溶液を低温で保ち（例、０
゜〜20゜）、得られた塩が水に易溶の場合には凍結乾燥
するが、難溶性の塩の場合には遠心、濾過またはデカン
テーションによって分離した後、乾燥することができ
る。有機塩基の場合、新規な架橋誘導体を賦形剤とし
て、その様な塩基と新規な誘導体との塩として得られる
薬物は、塩基を化学量論量を加えるか、あるいは塩基が
不足か過剰であるかによって中性、酸性または塩基性で
ある。
また本発明によれば、特に、既に得られた塩（精製さ
れ、無定形等の無水状態であるかもしれない）を出発物
質として、処置すべき組織に接触させるときに、ゼラチ
ン状の物性の、粘稠な、弾性を有する濃厚な水溶液を構
成する上記のタイプの薬物を調製することができる。こ
れらの性質はより大きく希釈されても維持されており、
これを、賦形剤、およびpHおよび浸透圧を調整するため
の他の鉱物塩等の添加物を加えて水または生理食塩水
の、多少濃縮された溶液として、上記の無水塩の代りに
用いることができる。塩を用いて、ゲル、挿入体、クリ
ームまたは軟膏を、これらの医薬製剤の通常の製造に用
いられる賦形剤や成分を含有せしめて調製しることは当
然である。
れ、無定形等の無水状態であるかもしれない）を出発物
質として、処置すべき組織に接触させるときに、ゼラチ
ン状の物性の、粘稠な、弾性を有する濃厚な水溶液を構
成する上記のタイプの薬物を調製することができる。こ
れらの性質はより大きく希釈されても維持されており、
これを、賦形剤、およびpHおよび浸透圧を調整するため
の他の鉱物塩等の添加物を加えて水または生理食塩水
の、多少濃縮された溶液として、上記の無水塩の代りに
用いることができる。塩を用いて、ゲル、挿入体、クリ
ームまたは軟膏を、これらの医薬製剤の通常の製造に用
いられる賦形剤や成分を含有せしめて調製しることは当
然である。
本発明の新規な生産物の内、上記のエステルおよびそ
の塩並びに以下の例示的な実施例に示した化合部は特定
の事例であり、本発明を限定するものではない。
の塩並びに以下の例示的な実施例に示した化合部は特定
の事例であり、本発明を限定するものではない。
本発明はまた新規なエステルおよびその塩の製造方法
の改良法であって、その方法はどの段階で途切れてもよ
く、または、中間体を出発物質として行う場合には、残
りの段階が有効であり、あるいは、出発物質を系中で形
成して行うことをも含む。
の改良法であって、その方法はどの段階で途切れてもよ
く、または、中間体を出発物質として行う場合には、残
りの段階が有効であり、あるいは、出発物質を系中で形
成して行うことをも含む。
本発明を以下の実施例により説明するが、これらは本
発明の範囲を制限するものでなく、実施例中、DSMOはジ
メチルスルホキシドを表わす、実施例に記載した生成物
は多価アルコールによってエステル化された、ある割合
のヒアルロン酸のカルボキシルを有し、残余の塩化さ
れ、かつ／または一価アルコールでエステル化されたカ
ルボキシル基を有する本発明の架橋エステルを含有す
る。表１は、実施例１〜37で得られた様々な生成物を示
すものであって、明記した多価アルコールでエステル化
されたカルボキシル基の数、およびナトリウム／または
明記した一価アルコールでエステル化されたカルボキシ
ル基の数が記載されている。
発明の範囲を制限するものでなく、実施例中、DSMOはジ
メチルスルホキシドを表わす、実施例に記載した生成物
は多価アルコールによってエステル化された、ある割合
のヒアルロン酸のカルボキシルを有し、残余の塩化さ
れ、かつ／または一価アルコールでエステル化されたカ
ルボキシル基を有する本発明の架橋エステルを含有す
る。表１は、実施例１〜37で得られた様々な生成物を示
すものであって、明記した多価アルコールでエステル化
されたカルボキシル基の数、およびナトリウム／または
明記した一価アルコールでエステル化されたカルボキシ
ル基の数が記載されている。
実施例１ エタノールにより部分的にエステル化され、
1,3−プロパンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HYの製造）． 窒素雰囲気下、高度に除湿した条件下かつ遮光下、25
℃の温度で、HY（10mEq（ミリ当量））のテトラブチル
アンモニウム塩6.21gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化
エチル0.078gを加え（0.5mM）、得られた溶液を30℃で1
5時間撹拌する。１−３ジヨードプロパン0.074gを加え
（0.25mM、0.5mEqに相当）、均一にした後、この溶液を
30℃で24時間放置する。
1,3−プロパンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HYの製造）． 窒素雰囲気下、高度に除湿した条件下かつ遮光下、25
℃の温度で、HY（10mEq（ミリ当量））のテトラブチル
アンモニウム塩6.21gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化
エチル0.078gを加え（0.5mM）、得られた溶液を30℃で1
5時間撹拌する。１−３ジヨードプロパン0.074gを加え
（0.25mM、0.5mEqに相当）、均一にした後、この溶液を
30℃で24時間放置する。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.01gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフ（Cundiff）らの方
法［アナリチカル・バイオケミストリー（Anal.Bioche
m）33、1028、1962］に従って行ない、得られた化合物
にはエタノールが0.56％（w/w）含まれていることが分
かった（理論値は0.574％）。過剰量の0.1N NaOHを用い
て50℃で30分間ケン化反応を行ない、全エステル基の分
析を行う。過剰量のNaOHは、指示薬としてフェノールフ
タレインを用いた0.1N HClによる滴定によって測定す
る。この方法によれば、全エステル基の測定が可能であ
り、その含有量は0.24mEq/gである（理論値は0.25）。
法［アナリチカル・バイオケミストリー（Anal.Bioche
m）33、1028、1962］に従って行ない、得られた化合物
にはエタノールが0.56％（w/w）含まれていることが分
かった（理論値は0.574％）。過剰量の0.1N NaOHを用い
て50℃で30分間ケン化反応を行ない、全エステル基の分
析を行う。過剰量のNaOHは、指示薬としてフェノールフ
タレインを用いた0.1N HClによる滴定によって測定す
る。この方法によれば、全エステル基の測定が可能であ
り、その含有量は0.24mEq/gである（理論値は0.25）。
実施例２ エタノールにより部分的にエステル化され、
１−３プロパンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、高度に除湿した条件下かつ遮光下、25
℃の温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム
塩6.21gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.078g
を加え（0.5mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌す
る。１−３ジヨードプロパン0.148gを加え（0.5mM、1mE
qに相当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放
置する。
１−３プロパンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、高度に除湿した条件下かつ遮光下、25
℃の温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム
塩6.21gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.078g
を加え（0.5mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌す
る。１−３ジヨードプロパン0.148gを加え（0.5mM、1mE
qに相当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放
置する。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物3.99gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが0.56％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は0.574
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。この方法によれば、
全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.36mE
q/gである（理論値は0.374）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが0.56％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は0.574
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。この方法によれば、
全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.36mE
q/gである（理論値は0.374）。
実施例３ エタノールにより部分的にエステル化され、
１−３プロパンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、高度に除湿した条件下かつ遮光下、25
℃の温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム
塩6.21gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.078g
を加え（0.5mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌す
る。１−３ジヨードプロパン0.296gを加え（1mM、2mEq
に相当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置
する。
１−３プロパンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、高度に除湿した条件下かつ遮光下、25
℃の温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム
塩6.21gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.078g
を加え（0.5mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌す
る。１−３ジヨードプロパン0.296gを加え（1mM、2mEq
に相当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置
する。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物3.98gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが0.56％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は0.574
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。この方法によれば、
全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.61mE
q/gである（理論値は0.623）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが0.56％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は0.574
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。この方法によれば、
全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.61mE
q/gである（理論値は0.623）。
実施例４ エタノールにより部分的にエステル化され、
１−３プロパンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、高度に除湿した条件下かつ遮光下、25
℃の温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム
塩6.21gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.156g
を加え（1mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌す
る。１−３ジヨードプロパン0.296gを加え（1mM、2mEq
に相当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置
する。
１−３プロパンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、高度に除湿した条件下かつ遮光下、25
℃の温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム
塩6.21gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.156g
を加え（1mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌す
る。１−３ジヨードプロパン0.296gを加え（1mM、2mEq
に相当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置
する。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.00gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが1.08％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は1.15
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
0.735mEq/gである（理論値は0.747）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが1.08％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は1.15
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
0.735mEq/gである（理論値は0.747）。
実施例５ エタノールにより部分的にエステル化され、
１−３プロパンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.312gを加
え（2mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−３ジヨードプロパン0.296gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−３プロパンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.312gを加
え（2mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−３ジヨードプロパン0.296gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.01gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが2.18％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は2.29
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
0.98mEq/gである（理論値は0.995）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが2.18％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は2.29
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
0.98mEq/gである（理論値は0.995）。
実施例６ エタノールにより部分的にエステル化され、
１−３プロパンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、高度に除湿した条件下かつ遮光下、25
℃の温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム
塩6.21gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.624g
を加え（4mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌す
る。１−３ジヨードプロパン0.296gを加え（1mM、2mEq
に相当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置
する。
１−３プロパンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、高度に除湿した条件下かつ遮光下、25
℃の温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム
塩6.21gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.624g
を加え（4mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌す
る。１−３ジヨードプロパン0.296gを加え（1mM、2mEq
に相当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置
する。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.00gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが4.5％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は4.57
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
1.43mEq/gである（理論値は1.49）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが4.5％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は4.57
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
1.43mEq/gである（理論値は1.49）。
実施例７ エタノールにより部分的にエステル化され、
１−３プロパンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.934gを加
え（6mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−３ジヨードプロパン0.296gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−３プロパンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.934gを加
え（6mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−３ジヨードプロパン0.296gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.03gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが6.74％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は6.83
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
1.96mEq/gである（理論値は1.98）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが6.74％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は6.83
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
1.96mEq/gである（理論値は1.98）。
実施例８ エタノールにより部分的にエステル化され、
１−３プロパンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル1.170gを加
え（7.5mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
１−３ジヨードプロパン0.296gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−３プロパンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル1.170gを加
え（7.5mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
１−３ジヨードプロパン0.296gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.02gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが8.46％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は8.52
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
2.28mEq/gである（理論値は2.34）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが8.46％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は8.52
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
2.28mEq/gである（理論値は2.34）。
実施例９ エタノールにより部分的にエステル化され、
１−３プロパンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.624gを加
え（4mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−３ジヨードプロパン0.592gを加え（2mM、4mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−３プロパンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.624gを加
え（4mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−３ジヨードプロパン0.592gを加え（2mM、4mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物3.99gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが4.42％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は4.57
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
1.96mEq/gである（理論値は1.99）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが4.42％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は4.57
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
1.96mEq/gである（理論値は1.99）。
実施例10 エタノールにより部分的にエステル化され、
１−４ブタンジオールにより部分的に架橋されたヒアル
ロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.312gを加
え（2mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−３ジヨードプロパン0.310gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−４ブタンジオールにより部分的に架橋されたヒアル
ロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.312gを加
え（2mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−３ジヨードプロパン0.310gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.02gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが2.3％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は2.28
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
0.97mEq/gである（理論値は0.99）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが2.3％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は2.28
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
0.97mEq/gである（理論値は0.99）。
実施例11 エタノールにより部分的にエステル化され、
１−４ブタンジオールにより部分的に架橋されたヒアル
ロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.624gを加
え（4mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−４ジヨードブタン0.310gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−４ブタンジオールにより部分的に架橋されたヒアル
ロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.624gを加
え（4mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−４ジヨードブタン0.310gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物3.95gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが2.25％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は2.28
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
1.41mEq/gである（理論値は1.48）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが2.25％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は2.28
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
1.41mEq/gである（理論値は1.48）。
実施例12 エタノールにより部分的にエステル化され、
１−４ブタンジオールにより部分的に架橋されたヒアル
ロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.936gを加
え（6mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−４ジヨードブタン0.310gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−４ブタンジオールにより部分的に架橋されたヒアル
ロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.936gを加
え（6mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−４ジヨードブタン0.310gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物3.98gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが6.69％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は6.81
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
1.91mEq/gである（理論値は1.97）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが6.69％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は6.81
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
1.91mEq/gである（理論値は1.97）。
実施例13 エタノールにより部分的にエステル化され、
１−６ヘキサンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.312gを加
え（2mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−６ジブロモヘキサン0.244gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−６ヘキサンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.312gを加
え（2mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−６ジブロモヘキサン0.244gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.05gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが2.18％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は2.27
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
0.96mEq/gである（理論値は0.985）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが2.18％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は2.27
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
0.96mEq/gである（理論値は0.985）。
実施例14 エタノールにより部分的にエステル化され、
１−６ヘキサンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.624gを加
え（2mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−６ジブロモヘキサン0.244gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−６ヘキサンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.624gを加
え（2mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−６ジブロモヘキサン0.244gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.02gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが4.46％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は4.52
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
1.43mEq/gである（理論値は1.47）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが4.46％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は4.52
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
1.43mEq/gである（理論値は1.47）。
実施例15 エタノールにより部分的にエステル化され、
１−６ヘキサンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.934gを加
え（6mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−６ジブロモヘキサン0.244gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−６ヘキサンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.934gを加
え（6mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−６ジブロモヘキサン0.244gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.00gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが6.68％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は6.76
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
1.91mEq/gである（理論値は1.96）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが6.68％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は6.76
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
1.91mEq/gである（理論値は1.96）。
実施例16 エタノールにより部分的にエステル化され、
１−８オクタンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.078gを加
え（0.5mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
１−８ジブロモオクタン0.068gを加え（0.25mM、0.5mEq
に相当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置
する。
１−８オクタンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.078gを加
え（0.5mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
１−８ジブロモオクタン0.068gを加え（0.25mM、0.5mEq
に相当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置
する。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物3.99gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが0.54％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は0.571
％）。過剰量の1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反
応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.
23mEq/gである（理論値は0.25）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが0.54％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は0.571
％）。過剰量の1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反
応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.
23mEq/gである（理論値は0.25）。
実施例17 エタノールにより部分的にエステル化され、
１−８オクタンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.078gを加
え（0.5mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
１−８ジブロモオクタン0.136gを加え（0.5mM、1mEqに
相当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−８オクタンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.078gを加
え（0.5mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
１−８ジブロモオクタン0.136gを加え（0.5mM、1mEqに
相当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物3.97gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフ等の方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが0.55％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は0.569
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
0.35mEq/gである（理論値は0.37）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが0.55％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は0.569
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
0.35mEq/gである（理論値は0.37）。
実施例18 エタノールにより部分的にエステル化され、
１−８オクタンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.078を加え
（0.5mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−８ジブロモオクタン0.272gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−８オクタンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.078を加え
（0.5mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−８ジブロモオクタン0.272gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.05gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが0.55％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は0.564
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
0.60mEq/gである（理論値は0.61）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが0.55％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は0.564
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
0.60mEq/gである（理論値は0.61）。
実施例19 エタノールにより部分的にエステル化され、
１−８オクタンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.156gを加
えて（1mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
１−８ジブロモオクタン0.272gを加えて（1mM、2mEqに
相当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−８オクタンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.156gを加
えて（1mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
１−８ジブロモオクタン0.272gを加えて（1mM、2mEqに
相当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.01gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが1.09％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は1.13
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
0.70mEq/gである（理論値は0.73）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが1.09％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は1.13
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
0.70mEq/gである（理論値は0.73）。
実施例20 エタノールにより部分的にエステル化され、
１−８オクタンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.312gを加
え（2mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−８ジブロモオクタン0.272gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−８オクタンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.312gを加
え（2mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−８ジブロモオクタン0.272gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.05gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが2.05％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は2.25
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
0.96mEq/gである（理論値は0.98）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが2.05％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は2.25
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
0.96mEq/gである（理論値は0.98）。
実施例21 エタノールにより部分的にエステル化され、
１−８オクタンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.624gを加
えて（4mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
１−８ジブロモオクタン0.272gを加え（1mM、2mEqに相
当し）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−８オクタンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.624gを加
えて（4mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
１−８ジブロモオクタン0.272gを加え（1mM、2mEqに相
当し）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物3.99gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが4.39％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は4.49
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステルの分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は1.
43mEq/gである（理論値は1.46）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが4.39％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は4.49
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステルの分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は1.
43mEq/gである（理論値は1.46）。
実施例22 エタノールにより部分的にエステル化され、
１−８オクタンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.934gを加
えて（6mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
１−８ジブロモオクタン0.272gを加え（1mM、2mEqに相
当し）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−８オクタンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.934gを加
えて（6mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
１−８ジブロモオクタン0.272gを加え（1mM、2mEqに相
当し）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.10gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが6.66％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は6.72
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
1.89mEq/gである（理論値は1.94）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが6.66％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は6.72
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
1.89mEq/gである（理論値は1.94）。
実施例23 エタノールにより部分的にエステル化され、
１−８オクタンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル1.170gを加
え（7.5mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
１−８ジブロモオクタン0.272gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−８オクタンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル1.170gを加
え（7.5mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
１−８ジブロモオクタン0.272gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.03gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法（既述）に
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが8.27％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は8.38
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
2.05mEq/gである（理論値は2.3）。
従って行ない、得られた化合物にはエタノールが8.27％
（w/w）含まれていることが分かった（理論値は8.38
％）。過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化
反応を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNa
OHは、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N
HClによる滴定によって測定する。このような方法に従
えば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は
2.05mEq/gである（理論値は2.3）。
実施例24 エタノールにより部分的にエステル化され、
１−８オクタンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.624gを加
えて（4mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
１−８ジブロモオクタン0.544gを加え（1mM、2mEqに相
当し）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−８オクタンジオールにより部分的に架橋されたヒア
ルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.624gを加
えて（4mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
１−８ジブロモオクタン0.544gを加え（1mM、2mEqに相
当し）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.15gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法に従って行
ない、得られた化合物にはエタノールが4.36％（w/w）
含まれていることが分かった（理論値は4.42％）。過剰
量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反応を行な
い、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOHは、指示
薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N HClによる
滴定によって測定する。このような方法に従えば、全エ
ステル基の測定が可能であり、その含有量は1.90mEq/g
である（理論値は1.92）。
ない、得られた化合物にはエタノールが4.36％（w/w）
含まれていることが分かった（理論値は4.42％）。過剰
量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反応を行な
い、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOHは、指示
薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N HClによる
滴定によって測定する。このような方法に従えば、全エ
ステル基の測定が可能であり、その含有量は1.90mEq/g
である（理論値は1.92）。
実施例25 エタノールにより部分的にエステル化され、
１−10デカンジオールにより部分的に架橋されたヒアル
ロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.312gを加
え（2mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−10ジブロモデカン0.300gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−10デカンジオールにより部分的に架橋されたヒアル
ロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.312gを加
え（2mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−10ジブロモデカン0.300gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.12gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法に従って行
ない、得られた化合物にはエタノールが2.12％（w/w）
含まれていることが分かった（理論値は2.24％）。過剰
量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反応を行な
い、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOHは、指示
薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N HClによる
滴定によって測定する。このような方法に従えば、全エ
ステル基の測定が可能であり、その含有量は0.94mEq/g
である（理論値は0.97）。
ない、得られた化合物にはエタノールが2.12％（w/w）
含まれていることが分かった（理論値は2.24％）。過剰
量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反応を行な
い、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOHは、指示
薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N HClによる
滴定によって測定する。このような方法に従えば、全エ
ステル基の測定が可能であり、その含有量は0.94mEq/g
である（理論値は0.97）。
実施例26 エタノールにより部分的にエステル化され、
１−10デカンジオールにより部分的に架橋されたヒアル
ロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.624gを加
え（4mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−10ジブロモデカン0.300gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−10デカンジオールにより部分的に架橋されたヒアル
ロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.624gを加
え（4mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−10ジブロモデカン0.300gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.10gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法に従って行
ない、得られた化合物にはエタノールが4.36％（w/w）
含まれていることが分かった（理論値は4.46％）。過剰
量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反応を行な
い、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOHは、指示
薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N HClによる
滴定によって測定する。このような方法に従えば、全エ
ステル基の測定が可能であり、その含有量は1.43mEq/g
である（理論値は1.45）。
ない、得られた化合物にはエタノールが4.36％（w/w）
含まれていることが分かった（理論値は4.46％）。過剰
量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反応を行な
い、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOHは、指示
薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N HClによる
滴定によって測定する。このような方法に従えば、全エ
ステル基の測定が可能であり、その含有量は1.43mEq/g
である（理論値は1.45）。
実施例27 エタノールにより部分的にエステル化され、
１−10デカンジオールにより部分的に架橋されたヒアル
ロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.934gを加
え（6mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−10ジブロモデカン0.300gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
１−10デカンジオールにより部分的に架橋されたヒアル
ロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.934gを加
え（6mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。１
−10ジブロモデカン0.300gを加え（1mM、2mEqに相
当）、均一にした後、この溶液を30℃で24時間放置す
る。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.12gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法に従って行
ない、得られた化合物にはエタノールが6.5％（w/w）含
まれていることが分かった（理論値は6.67％）。過剰量
の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反応を行な
い、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOHは、指示
薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N HClによる
滴定によって測定する。このような方法に従えば、全エ
ステル基の測定が可能であり、その含有量は1.87mEq/g
である（理論値は1.93）。
ない、得られた化合物にはエタノールが6.5％（w/w）含
まれていることが分かった（理論値は6.67％）。過剰量
の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反応を行な
い、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOHは、指示
薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N HClによる
滴定によって測定する。このような方法に従えば、全エ
ステル基の測定が可能であり、その含有量は1.87mEq/g
である（理論値は1.93）。
実施例28 エタノールにより部分的にエステル化され、
α，α′−パラキシレンジオールにより部分的に架橋さ
れたヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.624gを加
え（4mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
α，α′−ジブロモ−ｐ−キシレン0.264gを加え（1m
M、2mEqに相当）、均一にした後、この溶液を30℃で24
時間放置する。
α，α′−パラキシレンジオールにより部分的に架橋さ
れたヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ化エチル0.624gを加
え（4mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
α，α′−ジブロモ−ｐ−キシレン0.264gを加え（1m
M、2mEqに相当）、均一にした後、この溶液を30℃で24
時間放置する。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.04gが得られる。
エトキシル基定量法をクンディフらの方法に従って行
ない、得られた化合物にはエタノールが4.4％（p/p）含
まれていることが分かった（理論値は4.5％）。過剰量
の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反応を行な
い、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOHは、指示
薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N HClによる
滴定によって測定する。このような方法に従えば、全エ
ステル基の測定が可能であり、その含有量は1.36mEq/g
である（理論値は1.47）。
ない、得られた化合物にはエタノールが4.4％（p/p）含
まれていることが分かった（理論値は4.5％）。過剰量
の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反応を行な
い、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOHは、指示
薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N HClによる
滴定によって測定する。このような方法に従えば、全エ
ステル基の測定が可能であり、その含有量は1.36mEq/g
である（理論値は1.47）。
実施例29 ベンジルアルコールより部分的にエステル化
され、１−８オクタンジオールにより部分的に架橋され
たヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。臭化ベンジル0.342gを加
え（2mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。ジ
ブロモオクタン0.272gを加え（1mM、2mEqに相当）、均
一にした後、この溶液を30℃で24時間放置する。
され、１−８オクタンジオールにより部分的に架橋され
たヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。臭化ベンジル0.342gを加
え（2mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。ジ
ブロモオクタン0.272gを加え（1mM、2mEqに相当）、均
一にした後、この溶液を30℃で24時間放置する。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.15gが得られる。
過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反応
を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.
93mEq/gである（理論値は0.95）。
を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.
93mEq/gである（理論値は0.95）。
実施例30 ベンジルアルコールにより部分的にエステル
化され、α，α′−パラキシレンジオールにより部分的
に架橋されたヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。臭化ベンジル0.342gを加
え（2mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
α，α′−ジブロモ−ｐ−キシレン0.264gを加え（1m
M、2mEqに相当）、均一にした後、この溶液を30℃で24
時間放置する。
化され、α，α′−パラキシレンジオールにより部分的
に架橋されたヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。臭化ベンジル0.342gを加
え（2mM）、得られた溶液を30℃で15時間撹拌する。
α，α′−ジブロモ−ｐ−キシレン0.264gを加え（1m
M、2mEqに相当）、均一にした後、この溶液を30℃で24
時間放置する。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.11gが得られる。
過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反応
を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.
92mEq/gである（理論値は0.95）。
を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.
92mEq/gである（理論値は0.95）。
実施例31 １−３プロパンジオールにより部分的に架橋
されたヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。１−３ジヨードプロパン
0.296gを加え（1mM、2mEqに相当）、均一にした後、こ
の溶液を30℃で24時間放置する。
されたヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。１−３ジヨードプロパン
0.296gを加え（1mM、2mEqに相当）、均一にした後、こ
の溶液を30℃で24時間放置する。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物3.98gが得られる。
過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反応
を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.
47mEq/gである（理論値は0.499）。
を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.
47mEq/gである（理論値は0.499）。
実施例32 １−３プロパンジオールにより部分的に架橋
されたヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。１−３ジヨードプロパン
0.740gを加え（2.5mM、5mEqに相当）、均一にした後、
この溶液を30℃で24時間放置する。
されたヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。１−３ジヨードプロパン
0.740gを加え（2.5mM、5mEqに相当）、均一にした後、
この溶液を30℃で24時間放置する。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物3.89gが得られる。
過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反応
を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は1.
21mEq/gである（理論値は1.25）。
を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は1.
21mEq/gである（理論値は1.25）。
実施例33 １−３プロパンジオールにより部分的に架橋
されたヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、高度に除湿した条件下かつ遮光下、25
℃の温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム
塩6.21gを、DMSO248mlに溶解する。１−３ジヨードプロ
パン1.184gを加え（4mM、8mEqに相当）、均一にした
後、この溶液を30℃で24時間放置する。
されたヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、高度に除湿した条件下かつ遮光下、25
℃の温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム
塩6.21gを、DMSO248mlに溶解する。１−３ジヨードプロ
パン1.184gを加え（4mM、8mEqに相当）、均一にした
後、この溶液を30℃で24時間放置する。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物3.87gが得られる。
過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反応
を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は1.
97mEq/gである（理論値は2.00）。
を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は1.
97mEq/gである（理論値は2.00）。
実施例34 １−４ブタンジオールにより部分的に架橋さ
れたヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。１−４ジヨードブタン0.3
10gを加え（1mM、2mEqに相当）、均一にした後、この溶
液を30℃で24時間放置する。
れたヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。１−４ジヨードブタン0.3
10gを加え（1mM、2mEqに相当）、均一にした後、この溶
液を30℃で24時間放置する。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.00gが得られる。
過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反応
を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.
492mEq/gである（理論値は0.497）。
を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.
492mEq/gである（理論値は0.497）。
実施例35 １−６ヘキサンジオールにより部分的に架橋
されたヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。テトラブチルアンモニウ
ム・ヨウ化物塩0.370gを加え（1mM）、得られた溶液を2
0℃で１時間撹拌する。１−６ジブロモヘキサン0.224g
を加え（1mM、2mEqに相当）、均一にした後、この溶液
を30℃で24時間放置する。
されたヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。テトラブチルアンモニウ
ム・ヨウ化物塩0.370gを加え（1mM）、得られた溶液を2
0℃で１時間撹拌する。１−６ジブロモヘキサン0.224g
を加え（1mM、2mEqに相当）、均一にした後、この溶液
を30℃で24時間放置する。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.01gが得られる。
過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反応
を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.
486mEq/gである（理論値は0.494）。
を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.
486mEq/gである（理論値は0.494）。
実施例36 １−８オクタンジオールにより部分的に架橋
されたヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。テトラブチルアンモニウ
ム・ヨウ化物塩0.370gを加え（1mM）、得られた溶液を2
0℃で１時間撹拌する。１−８ジブロモオクタン0.272g
を加え（1mM、2mEqに相当）、均一にした後、この溶液
を30℃で24時間放置する。
されたヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。テトラブチルアンモニウ
ム・ヨウ化物塩0.370gを加え（1mM）、得られた溶液を2
0℃で１時間撹拌する。１−８ジブロモオクタン0.272g
を加え（1mM、2mEqに相当）、均一にした後、この溶液
を30℃で24時間放置する。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.02gが得られる。
過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反応
を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.
478mEq/gである（理論値は0.490）。
を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.
478mEq/gである（理論値は0.490）。
実施例37 １−10デカンジオールにより部分的に架橋さ
れたヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ素0.369gを加え（1m
M）、得られた溶液を20℃で１時間撹拌する。１−10ジ
ブロモデカン0.300gを加え（1mM、2mEqに相当）、均一
にした後、この溶液を30℃で24時間放置する。
れたヒアルロン酸（HY）の製造． 窒素雰囲気下、完全な乾燥条件下かつ遮光下、25℃の
温度で、HY（10mEq）のテトラブチルアンモニウム塩6.2
1gを、DMSO248mlに溶解する。ヨウ素0.369gを加え（1m
M）、得られた溶液を20℃で１時間撹拌する。１−10ジ
ブロモデカン0.300gを加え（1mM、2mEqに相当）、均一
にした後、この溶液を30℃で24時間放置する。
残ったテトラブチルアンモニウム・カルボキシル基を
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
ナトリウム塩に変換するため、この溶液に、水／氷浴を
用いて外側から冷却しながら、蒸留水100mlにNaCl2.5g
を溶かした水溶液を加える。
アセトン500mlを加え、濾過して沈澱物を分離し、ア
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
セトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100mlで３回
洗浄し、次いで減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物3.99gが得られる。
過剰量の0.1N NaOHを用いて50℃で30分間ケン化反応
を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.
476mEq/gである（理論値は0.487）。
を行ない、全エステル基の分析を行う。過剰量のNaOH
は、指示薬としてフェノールフタレインを用いた0.1N H
Clによる滴定によって測定する。このような方法に従え
ば、全エステル基の測定が可能であり、その含有量は0.
476mEq/gである（理論値は0.487）。
実施例37A オクタンジオールおよびコルチゾンにより
混同して部分的に架橋されたヒアルロン酸（HY）［オク
タンジオールによりエステル化されたカルボキシル基40
％、コルチゾン（C21）によりエステル化されたカルボ
キシル基20％、塩化されたカルボキシル基40％］の製
造． HYのテトラブチルアンモニウム塩（分子量125,000）
の単量体6.2g（10mEqに対応）を、ジメチルスルホキシ
ド310mlに温度25℃にて溶解し、１−８ジブロモオクタ
ン1.09g（4mEq）を加え、得られた溶液を30℃にして24
時間放置する。21−ブロモ−４−プレグネン−17α−１
−3,11,20−トリオン0.85g（2mEq）を加え、この溶液を
30℃にて24時間放置する。
混同して部分的に架橋されたヒアルロン酸（HY）［オク
タンジオールによりエステル化されたカルボキシル基40
％、コルチゾン（C21）によりエステル化されたカルボ
キシル基20％、塩化されたカルボキシル基40％］の製
造． HYのテトラブチルアンモニウム塩（分子量125,000）
の単量体6.2g（10mEqに対応）を、ジメチルスルホキシ
ド310mlに温度25℃にて溶解し、１−８ジブロモオクタ
ン1.09g（4mEq）を加え、得られた溶液を30℃にして24
時間放置する。21−ブロモ−４−プレグネン−17α−１
−3,11,20−トリオン0.85g（2mEq）を加え、この溶液を
30℃にて24時間放置する。
次いで、塩化ナトリウム5gの水溶液（100ml）を加
え、得られた混合物を、一定速度で撹拌させながらアセ
トン2,000mlにゆっくりと注加する。濾過して得た沈澱
物を、アセトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100m
lで３回洗浄し、最後に30℃で８時間減圧乾燥する。
え、得られた混合物を、一定速度で撹拌させながらアセ
トン2,000mlにゆっくりと注加する。濾過して得た沈澱
物を、アセトン／水（5:1）100mlで３回、アセトン100m
lで３回洗浄し、最後に30℃で８時間減圧乾燥する。
これにより、標題に示した化合物4.5gが得られる。
Na2CO3の水性アルコール溶液を用いて穏やかにアルカ
リ性加水分解を行い、クロロホルムで抽出した後、ブリ
ティッシュ・ファーマコピア（British Pharmacopea）
［1980、224頁］に従ってコルチゾンの定量を行った。
リ性加水分解を行い、クロロホルムで抽出した後、ブリ
ティッシュ・ファーマコピア（British Pharmacopea）
［1980、224頁］に従ってコルチゾンの定量を行った。
実施例38 炎症作用を持たないヒアラスチン画分とヒア
レクチン画分との混合物を得る方法 新鮮な、または凍結した鶏のとさか（300g）をミンサ
ーで刻んだ後、機械的なホモジナイザーで注意深くホモ
ジナイズする。この様にして得られたペーストをAISIス
テンレス鋼製の容器またはグラスに入れ、10容量の無水
アセトンで処理する。全体を50rpmで６時間撹拌する。1
2時間放置して分離させた後、アセトンを吸い上げて除
去する。捨てたアセトンの湿度が適正になるまでアセト
ン抽出を繰り返す（カール・フイッシャー法）。次い
で、全体を遠心し、適当な温度で５〜８時間減圧乾燥す
る。かくして鶏とさかの乾燥粉末約500〜600gが得られ
る。
レクチン画分との混合物を得る方法 新鮮な、または凍結した鶏のとさか（300g）をミンサ
ーで刻んだ後、機械的なホモジナイザーで注意深くホモ
ジナイズする。この様にして得られたペーストをAISIス
テンレス鋼製の容器またはグラスに入れ、10容量の無水
アセトンで処理する。全体を50rpmで６時間撹拌する。1
2時間放置して分離させた後、アセトンを吸い上げて除
去する。捨てたアセトンの湿度が適正になるまでアセト
ン抽出を繰り返す（カール・フイッシャー法）。次い
で、全体を遠心し、適当な温度で５〜８時間減圧乾燥す
る。かくして鶏とさかの乾燥粉末約500〜600gが得られ
る。
乾燥粉末300gを、りん酸バッファーで緩衝化した水性
溶媒中で、適量の塩酸システィンの存在下、パパイン
（0.2g）により酵素消化する。60〜65℃の定温におい
て、60rpmで24時間撹拌する。次いで、全体を25℃に冷
却してセライト（CeliteR）（60g）を加え、更に１時間
撹拌を続ける。得られた混合物を、透明な液体が得られ
るまで濾過する。この透明な液体を分子排除限界30,000
のメンブランで分子限外濾過することにより、メンブラ
ン上に分子量30,000以上の分子を得る。
溶媒中で、適量の塩酸システィンの存在下、パパイン
（0.2g）により酵素消化する。60〜65℃の定温におい
て、60rpmで24時間撹拌する。次いで、全体を25℃に冷
却してセライト（CeliteR）（60g）を加え、更に１時間
撹拌を続ける。得られた混合物を、透明な液体が得られ
るまで濾過する。この透明な液体を分子排除限界30,000
のメンブランで分子限外濾過することにより、メンブラ
ン上に分子量30,000以上の分子を得る。
限外濾過される生成物に蒸留水を連続的に加えなが
ら、元の体積の５〜６倍容量を限外濾過する。水の添加
を保留し、元の体積の1/3に減少されるまで限外濾過を
続ける。塩化ナトリウムを加えて残りの液体を0.1M塩化
ナトリウムとし、温度を50℃にする。60rpmで撹拌しな
がらセチルピリジニウム・クロライド45gを加える。60
分間撹拌した後、CeliteR50gを加える。撹拌下、全体の
温度を25℃にし、析出した沈澱を遠心して集める。得ら
れた沈澱を0.5％セチルピリジニウム・クロライドを含
んだ0.01M塩化ナトリウム溶液（５）に懸濁する。こ
れを50℃で60分間撹拌する。次いで温度を25℃にして沈
澱を遠心する。３回洗浄を行い、最後に、0.5％セチル
ピリジニウム・クロライドを含んだ0.05M塩化ナトリウ
ム溶液３の入った容器に集める。
ら、元の体積の５〜６倍容量を限外濾過する。水の添加
を保留し、元の体積の1/3に減少されるまで限外濾過を
続ける。塩化ナトリウムを加えて残りの液体を0.1M塩化
ナトリウムとし、温度を50℃にする。60rpmで撹拌しな
がらセチルピリジニウム・クロライド45gを加える。60
分間撹拌した後、CeliteR50gを加える。撹拌下、全体の
温度を25℃にし、析出した沈澱を遠心して集める。得ら
れた沈澱を0.5％セチルピリジニウム・クロライドを含
んだ0.01M塩化ナトリウム溶液（５）に懸濁する。こ
れを50℃で60分間撹拌する。次いで温度を25℃にして沈
澱を遠心する。３回洗浄を行い、最後に、0.5％セチル
ピリジニウム・クロライドを含んだ0.05M塩化ナトリウ
ム溶液３の入った容器に集める。
60rpmで60分間撹拌し、温度を２時間、25℃の定温に
保つ。上清を遠心して除く。0.05％セチルピリジニウム
・クロライドを含んだ0.1M塩化ナトリウム溶液を用いて
数回、この工程を繰り返す。混合物を遠心し、上清を捨
てる。沈澱を0.5％セチルピリジニウム・クロライドを
含んだ0.30M塩化ナトリウム溶液（３）に分散させ
る。この混合物を撹拌し、沈澱を透明な液体の両者を集
める。沈澱につては、同一の水溶液0.5づつを用いて
３回抽出を繰り返す。
保つ。上清を遠心して除く。0.05％セチルピリジニウム
・クロライドを含んだ0.1M塩化ナトリウム溶液を用いて
数回、この工程を繰り返す。混合物を遠心し、上清を捨
てる。沈澱を0.5％セチルピリジニウム・クロライドを
含んだ0.30M塩化ナトリウム溶液（３）に分散させ
る。この混合物を撹拌し、沈澱を透明な液体の両者を集
める。沈澱につては、同一の水溶液0.5づつを用いて
３回抽出を繰り返す。
最後に、残渣沈澱を捨て、１個の容器に透明な液体を
とる。撹拌しながら液体の温度を50℃にする。次いで、
液体を塩化ナトリウムで、0.23Mにする。セチルピリジ
ニウム・クロライド1gを加え、12時間撹拌を続ける。
とる。撹拌しながら液体の温度を50℃にする。次いで、
液体を塩化ナトリウムで、0.23Mにする。セチルピリジ
ニウム・クロライド1gを加え、12時間撹拌を続ける。
混合物を25℃に冷却した後、まずCeliteRで、次にフ
ィルターで濾過する。次いで、分子排除限界30,000のメ
ンブランで分子限外濾過し、0.33M塩化ナトリウムを加
えて初期容量の３倍の容量で限外濾過する。塩化ナトリ
ウム溶液の添加を中止して容量を1/4に減少する。この
ようにして濃縮した溶液を３容量のエタノール（95％）
と一緒に25℃で撹拌（60rpm）すると沈澱が析出する。
遠心して沈澱を集め、上清を捨てる。沈澱を0.1M塩化ナ
トリウム溶液１に溶かし、３容量の95％エタノールで
沈澱を繰り返す。沈澱を採取し、まず75％エタノールで
３回、次いで無水エタノールで３回、最後に無水アセト
ンで３回洗浄する。
ィルターで濾過する。次いで、分子排除限界30,000のメ
ンブランで分子限外濾過し、0.33M塩化ナトリウムを加
えて初期容量の３倍の容量で限外濾過する。塩化ナトリ
ウム溶液の添加を中止して容量を1/4に減少する。この
ようにして濃縮した溶液を３容量のエタノール（95％）
と一緒に25℃で撹拌（60rpm）すると沈澱が析出する。
遠心して沈澱を集め、上清を捨てる。沈澱を0.1M塩化ナ
トリウム溶液１に溶かし、３容量の95％エタノールで
沈澱を繰り返す。沈澱を採取し、まず75％エタノールで
３回、次いで無水エタノールで３回、最後に無水アセト
ンで３回洗浄する。
このようにして得られる生成物（ヒアラスチン＋ヒア
レクチン）の平均分子量は250,000〜350,000である。
レクチン）の平均分子量は250,000〜350,000である。
HYの収率は最初の新鮮な組織に対して0.6％に相当す
る。
る。
実施例39 実施例38に記載の方法で得られた混合物から
ヒアラスチン画分を得る方法 実施例38に記載の方法で得られた混合物を発熱物質不
含の蒸留水に、水1mlについて生成物10mgの割合で溶か
す。得られた溶液を分子排除限界200,000のフィルター
メンブランを用い、メンブランの頂部から水を加えるこ
となく、濃縮法で分子濾過する。分子排除限界200,000
のメンブランで限外濾過を行うと、この間に、200,000
以上の分子量を持つ分子は通過することができないが、
それにより小さい分子は水と一緒にメンブランを通過す
る。濾過工程の間、メンブランの頂部に水を加えないの
で、その結果、容量が減少し、分子量200,000以上の分
子の濃度が増大する。メンブランの頂部の容量が初期容
量の10％に減少されるまで限外濾過を続ける。２容量の
発熱物質不含の蒸留水を加え、元の容量の1/3に減少さ
れるまで限外濾過を続ける。さらに２回操作を繰り返
す。メンブランを通過した溶液を塩化ナトリウムで0.1M
にし４容量の95％エタノールにより沈澱させる。沈澱を
75％エタノールで３回洗浄した後、減圧乾燥する。
ヒアラスチン画分を得る方法 実施例38に記載の方法で得られた混合物を発熱物質不
含の蒸留水に、水1mlについて生成物10mgの割合で溶か
す。得られた溶液を分子排除限界200,000のフィルター
メンブランを用い、メンブランの頂部から水を加えるこ
となく、濃縮法で分子濾過する。分子排除限界200,000
のメンブランで限外濾過を行うと、この間に、200,000
以上の分子量を持つ分子は通過することができないが、
それにより小さい分子は水と一緒にメンブランを通過す
る。濾過工程の間、メンブランの頂部に水を加えないの
で、その結果、容量が減少し、分子量200,000以上の分
子の濃度が増大する。メンブランの頂部の容量が初期容
量の10％に減少されるまで限外濾過を続ける。２容量の
発熱物質不含の蒸留水を加え、元の容量の1/3に減少さ
れるまで限外濾過を続ける。さらに２回操作を繰り返
す。メンブランを通過した溶液を塩化ナトリウムで0.1M
にし４容量の95％エタノールにより沈澱させる。沈澱を
75％エタノールで３回洗浄した後、減圧乾燥する。
このようにして得られる生成物（ヒアラスチン画分）
の平均分子量は50,000,100,000である。
の平均分子量は50,000,100,000である。
HYの収率は最初の出発物質である新鮮な組織につい
て、0.4％に相当する。
て、0.4％に相当する。
実施例40 ヒアレクチン画分を得る方法 実施例39の如くにして分子排除限界200,000の限外濾
過メンブランの頂部にある容器に採取した濃縮液を、グ
ルクロン酸の用量に基づく定量分析測定によって5mg/ml
ヒアルロン酸含有溶液が得られるまで水で希釈する。
過メンブランの頂部にある容器に採取した濃縮液を、グ
ルクロン酸の用量に基づく定量分析測定によって5mg/ml
ヒアルロン酸含有溶液が得られるまで水で希釈する。
溶液を塩化ナトリウムで0.1Mにし、次いで、４容量の
95％エタノールで沈澱させる。沈澱を75％エタノールで
３回洗浄した後、減圧乾燥する。
95％エタノールで沈澱させる。沈澱を75％エタノールで
３回洗浄した後、減圧乾燥する。
このようにして得られた生成物（ヒアレクチン画分）
の分子量は500,000〜730,000である。これは分子鎖測定
値が約2,500〜3,500糖単位の精製度の高い、特定のヒア
ルロン酸画分に対応する。HYの収率は元の新鮮な組織出
発物質の0.2％に相当する。
の分子量は500,000〜730,000である。これは分子鎖測定
値が約2,500〜3,500糖単位の精製度の高い、特定のヒア
ルロン酸画分に対応する。HYの収率は元の新鮮な組織出
発物質の0.2％に相当する。
実施例41 ヒアルロン酸の架橋誘導体、および様々なア
ルコールによる部分的エステル化誘導体のフィルムの調
製 実施例６〜15、19〜20および37のようにして全成分を
加えた後、ホモジナイズして得たDMSO溶液をガラス皿に
所望の厚みで重層し、窒素雰囲気下、完全な除湿条件
下、遮光して24時間おく。
ルコールによる部分的エステル化誘導体のフィルムの調
製 実施例６〜15、19〜20および37のようにして全成分を
加えた後、ホモジナイズして得たDMSO溶液をガラス皿に
所望の厚みで重層し、窒素雰囲気下、完全な除湿条件
下、遮光して24時間おく。
このようにして得られた架橋し、エステル化されたヒ
アルロン酸誘導体のフィルムであって、テトラブチルア
ンモニウム・カルボキシ基が存在しているフィルムを、
まず、１％NaCl、次いで蒸留水に対し、溶液を定期的に
交換しながら４℃で透析する。上記の架橋誘導体のナト
リウム塩を含んだフィルムを次に、２枚のセロファン膜
の間に挾み、スラブドライヤー中、37℃で減圧乾燥す
る。
アルロン酸誘導体のフィルムであって、テトラブチルア
ンモニウム・カルボキシ基が存在しているフィルムを、
まず、１％NaCl、次いで蒸留水に対し、溶液を定期的に
交換しながら４℃で透析する。上記の架橋誘導体のナト
リウム塩を含んだフィルムを次に、２枚のセロファン膜
の間に挾み、スラブドライヤー中、37℃で減圧乾燥す
る。
薬物製品および医薬製剤 本発明の新規な架橋誘導体およびその塩を活性物質と
する医薬製剤は、その架橋誘導体がさらに治療活性なア
ルコールでエステル化されており、さらに／または塩化
されていてもよく、HYそのものの特徴と同じ目的のも
の、および、治療活性なアルコールのエステルの場合に
は、そのアルコールの特徴に相当する用途を意図してい
るもの、のいずれの場合であっても、通常の賦形剤を含
有し、経口、経直腸、非経口、皮下、局部、皮内、ある
いは局所的に用いられる。従って、それらは丸剤、錠
剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、座薬、軟ゼラチ
ンカプセル剤等の固形または半固形の剤形をとる。非経
口および皮下投与のためには、筋肉内または皮内投与の
ための剤形、あるいは注入、または静注に適した剤形を
用いることができる。従って、本発明の活性物質を、溶
液または凍結乾燥粉末として、活性化合物を薬学的に許
容しうる１またはそれ以上の賦形剤または希釈剤（生理
的な液体に適合した浸透圧型を有する）とプールしてお
くと、上記の使用に便利である。局部使用については、
鼻スプレーのようなスプレー製剤をも考慮すべきであ
り、硬膏剤の局所使用のためのクリームまたは軟膏は、
皮内投与用に適切に製造され得る。
する医薬製剤は、その架橋誘導体がさらに治療活性なア
ルコールでエステル化されており、さらに／または塩化
されていてもよく、HYそのものの特徴と同じ目的のも
の、および、治療活性なアルコールのエステルの場合に
は、そのアルコールの特徴に相当する用途を意図してい
るもの、のいずれの場合であっても、通常の賦形剤を含
有し、経口、経直腸、非経口、皮下、局部、皮内、ある
いは局所的に用いられる。従って、それらは丸剤、錠
剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、座薬、軟ゼラチ
ンカプセル剤等の固形または半固形の剤形をとる。非経
口および皮下投与のためには、筋肉内または皮内投与の
ための剤形、あるいは注入、または静注に適した剤形を
用いることができる。従って、本発明の活性物質を、溶
液または凍結乾燥粉末として、活性化合物を薬学的に許
容しうる１またはそれ以上の賦形剤または希釈剤（生理
的な液体に適合した浸透圧型を有する）とプールしてお
くと、上記の使用に便利である。局部使用については、
鼻スプレーのようなスプレー製剤をも考慮すべきであ
り、硬膏剤の局所使用のためのクリームまたは軟膏は、
皮内投与用に適切に製造され得る。
本発明の製剤はヒトまたは動物への投与を目的とする
ものである。それらは、溶液、スプレー、軟膏およびク
リームの場合には活性物質を0.01−10％、固形剤形の場
合には１〜100％、好ましくは５−50％含有している。
投与すべき用量は、所望の効果および選択された投与経
路に関する指示に従って変化しうる。そのような製剤の
１日当たりの用量は、例えばヒトまたは馬に対する、関
節炎の治療等の対応する治療におけるヒアルロン酸の使
用、並びにその活性を利用すべき治療活性なアルコール
の両者について、既知の対応する製剤における使用から
推測しうる。従って、例えば、コーチゾンを併ったヒア
ルロン酸エステルの用量は、そのエステル中の含有量お
よび既知の医薬製剤中の通常の用量から導かれる。
ものである。それらは、溶液、スプレー、軟膏およびク
リームの場合には活性物質を0.01−10％、固形剤形の場
合には１〜100％、好ましくは５−50％含有している。
投与すべき用量は、所望の効果および選択された投与経
路に関する指示に従って変化しうる。そのような製剤の
１日当たりの用量は、例えばヒトまたは馬に対する、関
節炎の治療等の対応する治療におけるヒアルロン酸の使
用、並びにその活性を利用すべき治療活性なアルコール
の両者について、既知の対応する製剤における使用から
推測しうる。従って、例えば、コーチゾンを併ったヒア
ルロン酸エステルの用量は、そのエステル中の含有量お
よび既知の医薬製剤中の通常の用量から導かれる。
化粧品製品においては、本発明の新規な架橋誘導体お
よびその塩を、当該技術分野で通常用いられている賦形
剤、例えば既に医薬製剤に関して列挙したもの、と混合
する。特に、局所使用のためのクリーム、軟膏、ローシ
ョンは、プレグネノロンのようなステロイド、または上
記の活性物質等の活性な化粧品用物質を付加して構成さ
れ得る。これらの製品中での本発明の新規な架橋誘導体
は、既述の低級脂肪族アルコールのような化粧品活性を
有しないアルコールのエステルであることが望ましい。
これらの製品においては、化粧品効果は、遊離のヒアル
ロン酸またはその塩の場合のように、多糖類の本来の性
質によっている。
よびその塩を、当該技術分野で通常用いられている賦形
剤、例えば既に医薬製剤に関して列挙したもの、と混合
する。特に、局所使用のためのクリーム、軟膏、ローシ
ョンは、プレグネノロンのようなステロイド、または上
記の活性物質等の活性な化粧品用物質を付加して構成さ
れ得る。これらの製品中での本発明の新規な架橋誘導体
は、既述の低級脂肪族アルコールのような化粧品活性を
有しないアルコールのエステルであることが望ましい。
これらの製品においては、化粧品効果は、遊離のヒアル
ロン酸またはその塩の場合のように、多糖類の本来の性
質によっている。
しかしながら、化粧品製品はヒアルロン酸の作用とは
異なる特異的な作用を有する物質、例えば、殺菌剤、遮
光剤、防水剤、または再生性物質、しわ防止剤または発
香性物質に基づいていてもよい。この場合、本発明の新
規な架橋誘導体はそれ自身が活性物質であって、それら
の性質を有するアルコールから導かれたもの、例えば香
水の場合、高級脂肪酸アルコールまたはテルペンアルコ
ールから導かれるものであるか、あるいは、特に、それ
に伴っている、そのような性質を有する性質のための賦
形剤として機能するものであってよい。従って、特に重
要なのは、前記の薬剤において、薬学的に活性な成分を
化粧品学的な因子で置き換えた、薬物類似の化粧品組成
物である。
異なる特異的な作用を有する物質、例えば、殺菌剤、遮
光剤、防水剤、または再生性物質、しわ防止剤または発
香性物質に基づいていてもよい。この場合、本発明の新
規な架橋誘導体はそれ自身が活性物質であって、それら
の性質を有するアルコールから導かれたもの、例えば香
水の場合、高級脂肪酸アルコールまたはテルペンアルコ
ールから導かれるものであるか、あるいは、特に、それ
に伴っている、そのような性質を有する性質のための賦
形剤として機能するものであってよい。従って、特に重
要なのは、前記の薬剤において、薬学的に活性な成分を
化粧品学的な因子で置き換えた、薬物類似の化粧品組成
物である。
香料工業において用いられているアルコールから導か
れる上記エステルの使用は、発香成分の緩慢かつ一定し
た、遅延された放出を可能にするので、技術の重要な進
歩である。
れる上記エステルの使用は、発香成分の緩慢かつ一定し
た、遅延された放出を可能にするので、技術の重要な進
歩である。
本発明の重要な応用の１つは既述の衛生および外科用
製品、その製造および方法に係る。従って本発明は、市
場化されている、ヒアルロン酸含有製品と同様の製品で
あるが、遊離の酸またはその塩の代わりに本発明の架橋
誘導体をも含有している製品、例えば挿入体または眼科
用レンズ等を包含する。
製品、その製造および方法に係る。従って本発明は、市
場化されている、ヒアルロン酸含有製品と同様の製品で
あるが、遊離の酸またはその塩の代わりに本発明の架橋
誘導体をも含有している製品、例えば挿入体または眼科
用レンズ等を包含する。
本発明の完全に新規な衛生および外科用製品は、シー
トまたは糸状に形成しうる適当な有機溶媒によってその
ように再生し、外科用のフィルム、シートおよび糸に形
成し、火傷後の皮膚の深刻な損傷の場合における皮膚補
助または代用品、あるいは外科的な縫合用の糸を得る。
特に本発明はこれらの使用法およびこれらの製品の１つ
の製造方法であって、（ａ）ヒアルロン酸またはその塩
の１つを、ケトン、エステル、またはカルボン酸アミ
ド、特に１−５個の炭素原子を有し、炭素原子数１−６
個のアルキル基から導かれた脂肪族酸のジアルキルアミ
ド、特に、有機スルホキシドからえられるもの即ち、炭
素原子数６個までのアルキル基を有するジアルキルスル
ホキシド、特にジメチルスルホキシド、ジメチルスルホ
キシド、のような中性溶媒、更にまた第一に、低沸点の
フッ化溶媒、特にヘキサフルオロイソプロパノール等の
適当な有機溶媒中溶液とし、（ｂ）この溶液をシート又
は糸状に成形し、（ｃ）第１の溶媒とは混ざり合うが、
その中にヒアルロン酸エステルが溶けることのない別の
有機または水性溶媒、特に、エチルアルコールのような
低級脂肪族アルコール（湿式紡績、Wet spinnig）と接
触させることにより有機溶媒を除く、または、ヒアルロ
ン酸誘導体の溶液を調製するのに左程高くない沸点の溶
媒を用いたときにはこの溶媒をガス気流により、特に適
当に過熱した窒素の存在下で除去する（乾式紡績法、Dr
y spinnig）。
トまたは糸状に形成しうる適当な有機溶媒によってその
ように再生し、外科用のフィルム、シートおよび糸に形
成し、火傷後の皮膚の深刻な損傷の場合における皮膚補
助または代用品、あるいは外科的な縫合用の糸を得る。
特に本発明はこれらの使用法およびこれらの製品の１つ
の製造方法であって、（ａ）ヒアルロン酸またはその塩
の１つを、ケトン、エステル、またはカルボン酸アミ
ド、特に１−５個の炭素原子を有し、炭素原子数１−６
個のアルキル基から導かれた脂肪族酸のジアルキルアミ
ド、特に、有機スルホキシドからえられるもの即ち、炭
素原子数６個までのアルキル基を有するジアルキルスル
ホキシド、特にジメチルスルホキシド、ジメチルスルホ
キシド、のような中性溶媒、更にまた第一に、低沸点の
フッ化溶媒、特にヘキサフルオロイソプロパノール等の
適当な有機溶媒中溶液とし、（ｂ）この溶液をシート又
は糸状に成形し、（ｃ）第１の溶媒とは混ざり合うが、
その中にヒアルロン酸エステルが溶けることのない別の
有機または水性溶媒、特に、エチルアルコールのような
低級脂肪族アルコール（湿式紡績、Wet spinnig）と接
触させることにより有機溶媒を除く、または、ヒアルロ
ン酸誘導体の溶液を調製するのに左程高くない沸点の溶
媒を用いたときにはこの溶媒をガス気流により、特に適
当に過熱した窒素の存在下で除去する（乾式紡績法、Dr
y spinnig）。
本発明除新規な架橋誘導体から得られた糸は、傷また
は外科の医療に用いるリントの製造に有用である。その
ようなリントを用いると、それが含有している酵素の作
用によって器官内で生物分解を受けるので極めて好都合
である。これらの酵素はエステルを、ヒアルロン酸と対
応するアルコールおよび既に期間内に存在している化合
物、あるいは、アルコールのような無害な化合物とに分
解する。従って、そのようなリント、および上記の糸
は、該分解作用によって、徐々に吸収されるので、それ
を術後も生体内に残しておくことができる。
は外科の医療に用いるリントの製造に有用である。その
ようなリントを用いると、それが含有している酵素の作
用によって器官内で生物分解を受けるので極めて好都合
である。これらの酵素はエステルを、ヒアルロン酸と対
応するアルコールおよび既に期間内に存在している化合
物、あるいは、アルコールのような無害な化合物とに分
解する。従って、そのようなリント、および上記の糸
は、該分解作用によって、徐々に吸収されるので、それ
を術後も生体内に残しておくことができる。
上記の衛生および外科用製品の製造において、機械的
特性を促進する（糸の場合には、絡まりにたいする抵抗
を増強する）ために可塑剤を加えると好都合である。こ
れらの可塑剤は例えば、脂肪酸のアルカリ塩、例えば、
ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、多
数の炭素原子を有する有機酸のエステル等である。
特性を促進する（糸の場合には、絡まりにたいする抵抗
を増強する）ために可塑剤を加えると好都合である。こ
れらの可塑剤は例えば、脂肪酸のアルカリ塩、例えば、
ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、多
数の炭素原子を有する有機酸のエステル等である。
本発明の新規な架橋誘導体の生物分解性を生物内に存
在しているエステラーゼを介して利用する他の応用例
は、医薬の皮下埋め込み用のカプセルの製造、または皮
下または筋肉内注射等のためのマイクロカプセルの製造
である。皮下薬物を徐々に放出し、「遅延」作用をもっ
て適用するために、今日までシリコン材料のカプセルが
用いられてきたが、そのようなカプセルは器官内を移動
しやすく、回収が不可能であるという不利益を有してい
た。本発明の新規な架橋誘導体に、このようなおそれの
ないことは明らかである。又、本発明の新規な架橋誘導
体を含有するマイクロカプセルは今日までその使用を極
めて制限されていた、その使用に伴う問題点を回避して
いるという点で重要である。この製剤は、注射による
「遅延」効果が得られる、という適用の全く新しい境地
を拓くものである。
在しているエステラーゼを介して利用する他の応用例
は、医薬の皮下埋め込み用のカプセルの製造、または皮
下または筋肉内注射等のためのマイクロカプセルの製造
である。皮下薬物を徐々に放出し、「遅延」作用をもっ
て適用するために、今日までシリコン材料のカプセルが
用いられてきたが、そのようなカプセルは器官内を移動
しやすく、回収が不可能であるという不利益を有してい
た。本発明の新規な架橋誘導体に、このようなおそれの
ないことは明らかである。又、本発明の新規な架橋誘導
体を含有するマイクロカプセルは今日までその使用を極
めて制限されていた、その使用に伴う問題点を回避して
いるという点で重要である。この製剤は、注射による
「遅延」効果が得られる、という適用の全く新しい境地
を拓くものである。
更に本発明の新規な架橋誘導体の医療および外科の分
野での応用例は、プレート、ディスクおよびシート等の
様々な固形挿入体の製造にあり、これらは今日用いられ
ている合成プラスチック材料を含んだ金属性のもの（こ
の場合、ある期間の経過後、関連の挿入体を除去するこ
とを意図して用いる）の代わりとなる。動物のコラーゲ
ンを含有する製剤はそれがタンパク性であるために炎症
や拒絶反応のような不快な反応を引き起こす。本発明の
新規な架橋誘導体の場合、ヒトヒアルロン酸でなく、動
物起源であっても、種々の動物種で多糖類に関しては不
適合が存在しないので、このような危険性は生じない。
野での応用例は、プレート、ディスクおよびシート等の
様々な固形挿入体の製造にあり、これらは今日用いられ
ている合成プラスチック材料を含んだ金属性のもの（こ
の場合、ある期間の経過後、関連の挿入体を除去するこ
とを意図して用いる）の代わりとなる。動物のコラーゲ
ンを含有する製剤はそれがタンパク性であるために炎症
や拒絶反応のような不快な反応を引き起こす。本発明の
新規な架橋誘導体の場合、ヒトヒアルロン酸でなく、動
物起源であっても、種々の動物種で多糖類に関しては不
適合が存在しないので、このような危険性は生じない。
もう１つの用途は軟組織の損傷の修正および増加であ
る。除去された、または損傷された軟組織の代替とな
る、安全かつ有効な生物材料の必要性が時折感じられて
いた。パラフィン、テフロンペースト、シリコンおよび
ウシコラーゲン等の多くの同種移植形成術用材料が、失
われた軟組織の代わりに用いられていた。しかしなが
ら、これらの材料は、その場所で動き、負の反応を伴
い、皮膚組織に望ましくない、永久的な変化をもたら
す。。従って、医療分野で多方面に用いられる生物材料
への要望は根強い。本発明の新規な架橋誘導体は丘疹、
術後の萎縮性異常、モー（Mohs）の化学的外科、口唇の
裂傷、加令によるしわ等の損傷を修正するために用いて
安全かつ有効である。
る。除去された、または損傷された軟組織の代替とな
る、安全かつ有効な生物材料の必要性が時折感じられて
いた。パラフィン、テフロンペースト、シリコンおよび
ウシコラーゲン等の多くの同種移植形成術用材料が、失
われた軟組織の代わりに用いられていた。しかしなが
ら、これらの材料は、その場所で動き、負の反応を伴
い、皮膚組織に望ましくない、永久的な変化をもたら
す。。従って、医療分野で多方面に用いられる生物材料
への要望は根強い。本発明の新規な架橋誘導体は丘疹、
術後の萎縮性異常、モー（Mohs）の化学的外科、口唇の
裂傷、加令によるしわ等の損傷を修正するために用いて
安全かつ有効である。
本発明の新規な架橋誘導体の医療および外科分野への
適用には、様々な性質の傷または病巣の医療のための膨
張性材料からなる製剤、特にスポンジ状の製剤が含まれ
る。
適用には、様々な性質の傷または病巣の医療のための膨
張性材料からなる製剤、特にスポンジ状の製剤が含まれ
る。
以下に製剤例を挙げ、本発明の代表的な製剤を示す。
製剤例１ コーチゾンを含有するコリリウム（Colliriu
m）成分 100ml中 ヒアルロン酸のコーチゾンおよびオクタンジ オールとの部分的かつ混合エステル 0.300g （実施例37A） ｐ−オキシ安息香酸エチル 0.010g ｐ−オキシ安息香酸メチル 0.050g 塩化ナトリウム 0.900g 注射製剤用の水/g.b.a. 100.00ml 製剤例２ ヒアルロン酸と1,3−プロパンジオールとの
部分エステルを含有するクリーム成分 g/100g ヒアルロン酸と1,3−プロパンジオールと の部分エステル 0.2 （実施例31） モノステアリン酸ポリエチレングリコール 400 10.000 セチオールＶ 5.000 ラネッテSX 2.000 パラオキシ安息香酸メチル 0.075 パラオキシ安息香酸プロピル 0.050 ジヒドロ酢酸ナトリウム 0.100 グリセリンF.U 1.500 ソルビトール70 1.500 テストクリーム 0.050 注射製剤用の水/g.b.a. 100.00
m）成分 100ml中 ヒアルロン酸のコーチゾンおよびオクタンジ オールとの部分的かつ混合エステル 0.300g （実施例37A） ｐ−オキシ安息香酸エチル 0.010g ｐ−オキシ安息香酸メチル 0.050g 塩化ナトリウム 0.900g 注射製剤用の水/g.b.a. 100.00ml 製剤例２ ヒアルロン酸と1,3−プロパンジオールとの
部分エステルを含有するクリーム成分 g/100g ヒアルロン酸と1,3−プロパンジオールと の部分エステル 0.2 （実施例31） モノステアリン酸ポリエチレングリコール 400 10.000 セチオールＶ 5.000 ラネッテSX 2.000 パラオキシ安息香酸メチル 0.075 パラオキシ安息香酸プロピル 0.050 ジヒドロ酢酸ナトリウム 0.100 グリセリンF.U 1.500 ソルビトール70 1.500 テストクリーム 0.050 注射製剤用の水/g.b.a. 100.00
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｌ 15/16 Ａ６１Ｌ 27/00 Ｄ 27/00 Ｃ０８Ｌ 5/08 ＬＡＸ Ｃ０８Ｌ 5/08 ＬＡＸ Ａ６１Ｌ 15/01 (56)参考文献 特開 昭60−233101（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−16780（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−52189（ＪＰ，Ａ) 欧州公開193510（ＥＰ，Ａ１)
Claims (36)
- 【請求項１】ヒアルロン酸と脂肪族多価アルコールとの
完全なまたは部分的な架橋エステル、並びに、そのよう
な部分的架橋エステルの無機または有機塩基の塩（ただ
し、該架橋エステルは、ヒアルロン酸とアロメチルオキ
シラン又はビスエポキシ化合物との架橋エステルではな
い）。 - 【請求項２】該脂肪族多価アルコールが二価アルコール
である第１項記載の架橋エステル。 - 【請求項３】該脂肪族多価アルコーが２−16個の炭素原
子を有する第１項記載の架橋エステル。 - 【請求項４】該二価アルコールがエチレングリコール、
プロピレングリコール、ブチレングリコールおよびペン
タン、ヘキサン、ヘプタンおよびオクタンから導かれる
グリコール、並びにそれらの位置異性体からなる群から
選択される第２項記載の架橋エステル。 - 【請求項５】脂肪族多価アルコールが、グリセリン、エ
リスライトおよびペンタエリスライトからなる群から選
択される第１項記載の架橋エステル。 - 【請求項６】該ヒアルロン酸の架橋結合していないカル
ボキシ基の少なくとも一個が、炭素原子数34個までの脂
肪族アルコールであって、アミノ、ヒドロキシ、メルカ
プト、アルデヒド、ケト、カルボキシ、ヒドロカルビル
およびジヒドロカルビルアミノ基、エーテル、エステ
ル、チオエーテル、チオエステル、アセタール、ケター
ル、カルバルコキシ、カルバミド基および１または２個
のアルキル基によって置換されている置換カルバミド
基、これら機能的に修飾された基のヒドロカルビル残基
の炭素原子数は最高６個である、によって置換されてい
ることもあり、その脂肪族アルコールの炭素原子鎖が、
酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される異種原
子によって中断されていることもある脂肪族アルコール
によってエステル化されている第１項−第５項のいずれ
か１項に記載の架橋エステル。 - 【請求項７】該脂肪族アルコールがエチルアルコール、
プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブ
チルアルコール、イソブチルアルコール、tert−ブチル
アルコール、アミルアルコール、ペンチルアルコール、
ヘキシルアルコール、またはオクチルアルコールである
第６項記載の架橋エステル。 - 【請求項８】該ヒアルロン酸の架橋結合していないカル
ボキシ基の少なくとも一個が唯一個のベンゼン残基を有
する芳香性脂肪族アルコールであって、その脂肪鎖の炭
素原子数は最高４個であり、ベンゼン残基は１−３個の
メチルまたはヒドロキシ基、又はハロゲン原子で置換さ
れていることもあり、脂肪鎖は、遊離の、またはモノ−
メチルアミノ基、ジ−エチルアミノ基、ピロリジン基お
よびピペリジン基からなる群から選択される１またはそ
れ以上の機能的な基で置換されていることもある、芳香
性脂肪族アルコールによってエステル化されている第１
項−第５項のいずれか１項に記載の架橋エステル。 - 【請求項９】該ヒアルロン酸の架橋結合していないカル
ボキシ基の少なくとも一個が、炭素原子数34個までの単
環式または多環式炭水化物から導かれる環状脂肪族アル
コールまたは脂肪族−環状脂肪族アルコールであって、
アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルデヒド、ケト、
カルボキシ、ヒドロカルビルアミノおよびジヒドロカル
ビルアミノ基、エーテル、エステル、チオエーテル、チ
オエステル、アセタール、ケタール、カルバルコキシ、
カルバミド基および１またはそれ以上のアルキル基によ
って置換されている置換カルバミド基、これらの機能的
に修飾された基のヒドロカルビル基の炭素原子数は最高
６個である、によって置換されていることもあり、更
に、炭素原子鎖が酸素、硫黄および窒素からなる群から
選択される異種原子によって中断されていることもあ
り、また、１またはそれ以上の芳香性結合を有している
こともあるアルコールによってエステル化されている第
１項−第５項のいずれか１項に記載の架橋エステル。 - 【請求項１０】該架橋結合していないカルボキシ基の少
なくとも一個がコーチゾン、ヒドロコーチゾン、プレド
ニゾン、プレドニゾロン、フルオロコーチゾン、デキサ
メサゾン、ベータメサゾン、コルチコステロン、デオキ
シコルチコステロン、パラメサゾン、フルメサゾン、フ
ルシノロンおよびそのアセトニド、フルプレドニリデ
ン、クロベタゾールおよびベクロメサゾンからなる群か
ら選択されるアルコールによってエステル化されている
第９項記載の架橋エステル。 - 【請求項１１】該架橋エステルと、アルカリまたはアル
カリ土類金属、マグネシウムまたはアルミニウムとの塩
である第１項−第10項のいずれか１項に記載の部分的エ
ステルの塩。 - 【請求項１２】ナトリウムまたはアンモニウム塩である
第11項記載の架橋エステルの塩。 - 【請求項１３】アンモニウム、芳香性脂肪族、環状肪族
または複素環基から導かれる、第１項−10項のいずれか
１項に記載の部分的エステル。 - 【請求項１４】ヒアルロン酸と脂肪族多価アルコールと
の完全なまたは部分的な架橋エステル、または、そのよ
うな部分的架橋エステルの無機または有機塩基の塩（た
だし、該架橋エステルは、ヒアルロン酸とアロメチルオ
キシラン又はビスエポキシ化合物との架橋エステルでは
ない）を含有する衛生、医療、または外科用器具材料。 - 【請求項１５】ヒアルロン酸と脂肪族多価アルコールと
の完全なまたは部分的な架橋エステル、または、そのよ
うな部分的架橋エステルの無機または有機塩基の塩（た
だし、該架橋エステルは、ヒアルロン酸とアロメチルオ
キシラン又はビスエポキシ化合物との架橋エステルでは
ない）をビヒクルとし、薬学的に活性な物質と混合して
なる医薬組成物。 - 【請求項１６】ヒアルロン酸と脂肪族多価アルコールと
の完全なまたは部分的な架橋エステル、または、そのよ
うな部分的架橋エステルの無機または有機塩基の塩（た
だし、該架橋エステルは、ヒアルロン酸とアロメチルオ
キシラン又はビスエポキシ化合物との架橋エステルでは
ない）であって、 （１）該ヒアルロン酸の架橋結合していないカルボキシ
基の少なくとも一個が唯一個のベンゼン残基を有する芳
香性脂肪族アルコールであって、その脂肪鎖の炭素原子
数は最高４個であり、ベンゼン残基は１−３個のメチル
またはヒドロキシ基、又はハロゲン原子で置換されてい
ることもあり、脂肪鎖は、遊離の、またはモノ−メチル
アミノ基、ジ−エチルアミノ基、ピロリジン基およびピ
ペリジン基からなる群から選択される１またはそれ以上
の機能的な基で置換されていることもある、芳香性脂肪
族アルコールによってエステル化されている架橋エステ
ルまたはその塩であるか、または （２）該ヒアルロン酸の架橋結合していないカルボキシ
基の少なくとも一個が、炭素原子数34個までの単環式ま
たは多環式炭水化物から導かれる環状脂肪族アルコール
または脂肪族−環状脂肪族アルコールであって、アミ
ノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルデヒド、ケト、カル
ボキシ、ヒドロカルビルアミノおよびジヒドロカルビル
アミノ基、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエ
ステル、アセタール、ケタール、カルバルコキシ、カル
バミド基および１またはそれ以上のアルキル基によって
置換されている置換カルバミド基、これらの機能的に修
飾された基のヒドロカルビル基の炭素原子数は最高６個
である、によって置換されていることもあり、更に、炭
素原子鎖が酸素、硫黄および窒素からなる群から選択さ
れる異種原子によって中断されていることもあり、ま
た、１またはそれ以上の芳香性結合を有していることも
あるアルコールによってエステル化されている架橋エス
テルまたはその塩を含有する医薬組成物であって、該架
橋結合していないカルボキシ基でエステル化されたアル
コールが、薬学的に活性なアルコールである医薬組成
物。 - 【請求項１７】ヒアルロン酸と脂肪族多価アルコールと
の完全なまたは部分的な架橋エステル、または、そのよ
うな部分的架橋エステルの無機または有機塩基の塩（た
だし、該架橋エステルは、ヒアルロン酸とアロメチルオ
キシラン又はビスエポキシ化合物との架橋エステルでは
ない）を活性成分とする化粧品。 - 【請求項１８】ヒアルロン酸と脂肪族多価アルコールと
の完全なまたは部分的な架橋エステル、または、そのよ
うな部分的架橋エステルの無機または有機塩基の塩（た
だし、該架橋エステルは、ヒアルロン酸とアロメチルオ
キシラン又はビスエポキシ化合物との架橋エステルでは
ない）を化粧品用ビヒクルとして含有する化粧品。 - 【請求項１９】ヒアルロン酸と脂肪族多価アルコールと
の完全なまたは部分的な架橋エステル、または、そのよ
うな部分的架橋エステルの無機または有機塩基の塩（た
だし、該架橋エステルは、ヒアルロン酸とアロメチルオ
キシラン又はビスエポキシ化合物との架橋エステルでは
ない）を含有する衛生、医療または外科用製品。 - 【請求項２０】治療上不活性なアルコールから導かれる
架橋エステルのフィルムを含有する第19項記載の衛生、
医療または外科用製品。 - 【請求項２１】治療上不活性なアルコールから導かれる
架橋エステルの糸を含有する第19項記載の衛生、医療ま
たは外科用製品。 - 【請求項２２】ヒアルロン酸と脂肪族多価アルコールと
の完全なまたは部分的な架橋エステル、または、そのよ
うな部分的架橋エステルの無機または有機塩基の塩（た
だし、該架橋エステルは、ヒアルロン酸とアロメチルオ
キシラン又はビスエポキシ化合物との架橋エステルでは
ない）を含有する薬物用のカプセルまたはマイクロカプ
セル。 - 【請求項２３】ヒアルロン酸と脂肪族多価アルコールと
の完全なまたは部分的な架橋エステル、または、そのよ
うな部分的架橋エステルの無機または有機塩基の塩（た
だし、該架橋エステルは、ヒアルロン酸とアロメチルオ
キシラン又はビスエポキシ化合物との架橋エステルでは
ない）を人工の皮膚として皮膚科学において用いるため
のフィルムの製造に使用する方法。 - 【請求項２４】ヒアルロン酸と脂肪族多価アルコールと
の完全なまたは部分的な架橋エステル、または、そのよ
うな部分的架橋エステルの無機または有機塩基の塩（た
だし、該架橋エステルは、ヒアルロン酸とアロメチルオ
キシラン又はビスエポキシ化合物との架橋エステルでは
ない）を外科手術に用いるために、縫合糸の製造に使用
する方法。 - 【請求項２５】中性溶媒中でヒアルロン酸のカリウム、
ナトリウムまたは４級アンモニウム塩とエーテル化剤と
を反応させることからなる完全または部分的なヒアルロ
ン酸の架橋エステルの製造方法。 - 【請求項２６】ヒアルロン酸の該塩がナトリウムまたは
カリウム塩であり、反応を触媒量の４級アンモニウム塩
の存在下で行うことからなる第25項記載の方法。 - 【請求項２７】該４級アンモニウム塩がヨウ化テトラブ
チルアンモニウムである第26項記載の方法。 - 【請求項２８】該中性溶媒がジアルリルスルホキシド、
ジアルキルカルボキシルアミド、低級脂肪酸の低級アル
キルのジアルキルアミドである第25項−第27項のいずれ
か１項に記載の方法。 - 【請求項２９】該多価アルコールが脂肪族多価アルコー
ルであり、該エーテル化剤が脂肪族多価アルコールのア
ルキルハロゲン化物である第25項−第28項のいずれか１
項に記載の方法。 - 【請求項３０】該脂肪族多価アルコールが二価アルコー
ルである第29項記載の方法。 - 【請求項３１】該脂肪族多価アルコールがエチレングリ
コール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、
およびペンタン、ヘキサン、ヘプタンおよびオクタンか
ら導かれるグリコール類およびそれらの位置異性体、グ
リセリン、エリスライトおよびペンタエリスライトから
なる群から選択されるものである第29項記載の方法。 - 【請求項３２】該ヒアルロン酸またはヒアルロン酸の該
部分的架橋エステルの架橋結合していないカルボキシ基
を脂肪族、芳香性脂肪族または環状脂肪族アルコールで
エステル化する第25項−第31項のいずれか１項に記載の
方法。 - 【請求項３３】該架橋結合していないカルボキシ基でエ
ステル化されたアルコールが薬理学的に活性なアルコー
ルである第32項記載の方法。 - 【請求項３４】少なくとも一個の遊離のカルボキシ基を
有する該部分的架橋エステルがアルカリ金属またはアル
カリ土類金属、マグネシウムまたはアンモニウムで塩化
されている第25項−第33項のいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項３５】該ヒアルロン酸が平均分子量50,000−73
0,000の画分であり、実質上、平均分子量30,000以下の
ヒアルロン酸を含有しないものである第25項−第34項の
いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項３６】ヒアルロン酸画分の平均分子量が50,000
−100,000、250,000−350,000、または500,000−730,00
0である第35項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48546/86A IT1198449B (it) | 1986-10-13 | 1986-10-13 | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
| IT48546A/86 | 1986-10-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63105003A JPS63105003A (ja) | 1988-05-10 |
| JP2648308B2 true JP2648308B2 (ja) | 1997-08-27 |
Family
ID=11267232
Family Applications (1)
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